Abdülhamid Han, Recep Tayyip Erdoğan ve Türkiye’nin Milli Aşı Hamlesi
Gönderi tarihi 12 Temmuz 2018 28 Kasım 2018 ME Danışmanlık tarafından
Merhaba Değerli Bağlantılarım, Meslektaşlarım
Aşı Üretimi konusunda hazırlamış olduğum ilk yazımı sizler ile paylaşmaktan duyduğum mutluluğu ifade etmek isterim.
Bildiğiniz gibi gerek Global çapta gerekse Ülkemizde Aşı üretimi, muhafazası ve tedarik edilmesi gündemin en sıcak konularının başında geliyor.
Son yirmi yılda kamu sağlığı ve iş dünyasındaki değişiklikler, aşı tedarikçileri için önemli yeni zorluklar ve fırsatlar yaratmıştır.
Kamu sağlığı alanında, bir çok kurumun çabaları, aşıların sunduğu fırsatların ve mevcut durumun getirdiği avantajların ortaya çıkmasında karşılaşılan güçlüklerin anlaşılmasına katkı sağlamaktadır.
Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 22 milyondan fazla çocuğun her yıl aşıya ulaşamadığını (WHO, 2014) ve 5 yaşından küçük olan 2 milyondan fazla çocuğun, bugün mevcut olan aşılarla önlenebilir hastalıklardan ötürü her yıl öldüğünü tahmin etmektedir.
Aşı üretiminin Global devleri Pfizer, GSK ve Astra-Zeneca tarafından elde edilen yüksek profilli satın alımlar, büyük ilaç şirketlerinin aşılara uyum sağlamasının önemini bir kez daha vurgulamaktadır.
Son yıllardaki satın alımlara bakıldığında Astra-Zeneca’nın 15.6 milyar dolarlık Medimmune’ü satın alması, aşı tarihinin en büyük birleşmesi olarak kabul edilmektedir.
Aşı Ürünlerinin tedarik sıkıntısı, mevcut olanların ise güvenliğinin sürekli sorgulanması otoriteyi, sağlık profesyonellerini, üreticileri ve son kullanıcıları yakından ilgilendirirken, basınımızda ve sosyal medyada yoğun olarak vurgulanmakta olan “Milli Aşı – Yerli Aşı” kavramı büyük bir hedefin ilk adımları olarak tarih sayfalarındaki yerini almaya başladı.
Aşı Üretimi, Teknik Bilgi, Beceri, Donanım hakkında spesifik konulara geçmeden önce müsaade ederseniz Ülkemizin Aşı tarihçesine çok önemli aktörler ile beraber kısaca göz atmakta yarar görüyorum.
Osmanlı İmparatorluğu 34. Padişahı Cennet Mekan Abdülhamid Han bilim ve teknolojiye son derece önem veren, öngörüsü çok yüksek bir Padişahtı. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Rektörü Sayın Prof. Dr. Cevdet Erdöl’ün beyanına göre Padişahlığı döneminde Türk Tıbbı için çok yararlı adımlar atılmış, bugün Aşı denildiğinde ilk akla gelen isimlerden olan Pasteur’u Ülkemize davet etmiş, Mecidi Nişanı vermiştir. Başlatmış olduğu öncü çalışmalar sonraki yıllarda maalesef yanlış uygulamalar, politikalar neticesinde sekteye uğratılmış ve Ülkemiz aslında Aşı Geliştiren, Üreten, Satan bir konumda olması gerekirken ithal eden durumuna düşmüştür.
Kendilerini Rahmetle ve Minnetle anıyoruz.
12.Cumhurbaşkanımız ve Yeni Sistemin 1. Devlet Başkanı Sayın Recep Tayyip Erdoğan’ın ifade etmiş oldukları gibi:“ Yerli Aşı alanında yapılacak yatırımlarla Türkiye, aşı ithal eden ülke konumundan aşı ihraç eden ülke konumuna getirilecek”
Dünya’da Aşı Üretimi
Resim 1: Şarbona karşı hayvan bağışıklığı: Pasteur doğumunun yüzüncü yıldönümünü anısına. Damblans’ın çizimi (Le Pèlerin, 5 Kasım 1922 tarihli)
Resim 2: 1886’da kuduz hayvanlar tarafından ısırılan insanlar tedavi edilmek umudu ile birçok bölgeden gelmişlerdi ancak çoğu Avrupalıydı. Pasteur’un bürosunda, Doktor Grancher bir yardımcısı tarafından tutulan bir hastayı inoküle ediyor. Pasteur hasta listesini ve her tedavinin kaydını titizlikle tutuyordu. Sağda, hastalar inokülasyonlarını bekliyorlar; Vücudunun küçük bir kısmında, inoküle edildikleri hipokondriyum. Resmin solunda, Pasteur tarafından inokülasyonları izlemek üzere davet edilen seyirciler.
Resim 3: Berkeley’deki Edward Jenner’ın evinin yakınındaki “Aşı Evi” İngiltere’de çiçek hastalığını kırsaldaki fakir binlerce kişiye uyguladı.
Biyolojik Tıbbi Ürün üretimi gerçekleştirmekte olan kuruluşlar, ve sağlık otoriteleri aşı üretimine yapılan yatırımları olmazsa olmaz bağışıklama ve olası herhangi bir salgına spontan yanıt için değerlendirmektedirler.
Ancak aşı üretimiyle ilgili karmaşıklığın ve maliyet faktörlerinin yeterince anlaşılması ile verilecek olan kararlar çok kritik öneme sahiptir.
Uzun yıllardır milyar dolarlık Ar & Ge yatırımları yapan lider biyolojik tıbbi ürün üreticisi global şirketlere baktığımızda sahip oldukları avantajların Yerli Yatırımcılarımız tarafından dikkate alınması gerektiği açıktır;
Karmaşık üretim süreçleri
Yatırım için yüksek teknoloji ve Ar-Ge
Aşı üretimi ile ilgili diğer maliyetler
Yerli Yatırımcılarımızın da bu kritik 3 madde hakkında detaylı bir anlayışa sahip olmaları gerekiyor.
Hepimizin bildiği gibi önde gelen büyük ekonomilerde üretim gerçekleştiren aşı üreticilerinin pazarda mutlak bir hakimiyetleri bulunuyor.
Ancak düşük ve orta gelirli ülkeler değerlendirildiğinde bu tür ülkelerin kendi aşılarını üretmek ve tedarik etmek istemelerinde bir çok faktör önemli olabilmektedir;
Üretim planlaması ve sürdürülebilirliği üzerinde kontrol
Ortaya çıkan bulaşıcı hastalıklar dahil olmak üzere yerel salgınlara hızlı yanıt.
Aşı Üretim Prosesi
Farmasötik ve Biyofarmasötik üretim proseslerine göz atıldığında aşı üretiminin en zorlu proseslerden birisi olduğu kolayca fark edilebilir. Bkz Tablo 1
Öyle ki bir aşının yaşam döngüsü boyunca güvenli, etkili ve tutarlı bir şekilde üretilmesi için gerekli olan en temel üretim adımlarının bile uygulanmasında zaman zaman ciddi zorluklar meydana gelmektedir.
Biyolojik Tıbbi Ürün üreticisi firmanın aşı üretimi prosesi sonuçları bir çok değişken nedeni ile geniş ölçüde değişebilmektedir.
Temel başlangıç ​​malzemelerindeki biyolojik değişkenliğin neredeyse sonsuz kombinasyonları
Mikrobiyal kültürün çevresel durumu
Üretim personelinin bilgisi ve deneyimi
Saflaştırma işlemlerinde yer alan adımlar
Karmaşıklığı daha da arttırmak mı? Evet prosesi daha da zorlaştırmak mümkündür.
Aşı üretiminden kaynaklanan biyolojik prosesleri ve antijenleri analiz etmek için kullanılan yöntemler sıklıkla yüksek oranda değişkenliğe sahip olabilmektedir.
Sıralamaya çalıştığım tüm bu risk faktörlerinin kendi içinde ve birbiri ile etkileşimlerinin doğru ve zamanında yönetilememesi aşı üreticisini büyük mali yükler anlamına gelen ürün geri çekmeler ile karşı karşıya getirebildiği gibi, aynı zamanda tedarik sözleşmelerini de yerine getirememesi anlamına gelecek ve otorite tarafından üretimi geçici ya da sürekli olarak durdurulacak, üretim yeri izni ve GMP belgeleri de geçerliliğini kaybedecektir.
Bana kalırsa en kritik sonuçlardan birisi hiç kuşkusuz rutin olarak uygulanmakta olan aşılama programlarını sekteye uğratabilir ve milli halk sağlığı sonuçlarını olumsuz yönde etkileyebilir.
Karar veren, onaylayan, düzenleyen otoriteler biyolojik tıbbi ürün ruhsatı verirken yalnızca sözü edilen biyolojik ürünü değil, aynı zamanda bu ürünün hangi amaçla üretildiğini, test edildiğini ve kullanıma sunulduğunu da onaylamaktadır.
Dolayısı ile aşı üretim prosesindeki minör bir farklılık dahi bitmiş ürünü değiştirebilir ve saflığını, güvenliğini veya etkinliğini kritik oranda etkileyebilir.
Ayrıca, ürünü serbest bırakmak için gerekli olan in vitro analizler, proseste bir değişiklik tespit edemez ve yeni bir prosesi valide etmek ve bir ürünün lisansını muhafaza etmek için bir klinik deneye ihtiyaç duyulabilir. Bu karmaşık biyolojik ve fiziksel değişkenlik riski, aşı üretimini, tipik küçük moleküllü ilaçlara göre daha zor hale getirir ve aşı üretimindeki başarısızlıkların ve tedarik eksikliklerinin yüksek oranının temel nedenidir.
Bu durum aşıya olan yüksek talebin karşılanamamasına rağmen yine de aşı üreticisi sayısının sınırlı kalması anlamına gelmektedir.
Diğer bir önemli faktör ise küçük moleküllü farmasötik ürünlerden farklı olarak, patentlerin süresi bittikten sonra bile aşı fiyatlarının her zaman düşüş göstermemesidir.
Proses Geliştirme ve Yönetim
Aşı üretimi için yeni tesislere ihtiyaç duyulması, üretim ekipmanı veya hammaddede meydana gelenler gibi üretim prosesindeki önemli değişiklikler, tipik olarak klinik denemeler dahil olmak üzere yeni ruhsatlandırma gereksinimlerini gündeme getirecektir.
Bu gereksinimleri karşılayabilmek aslında aşının hala etkili ve orijinal aşı prosesi ile üretilen ürün ile karşılaştırılabilir olduğunu ve orijinal klinik çalışmalarda çalışıldığını teyit edecektir.
Aşı üreticileri için sürekli proses iyileştirme ve modernizasyon önemli bir engeldir. Dolayısı ile aşı ürününün geliştirme aşamasında, ticari ölçekte nasıl bir hal alacağının öngörülebilmesi en uygun seçenek olarak değerlendirilmektedir. Böylece aşı ürünü yaşam döngüsü için optimal olmayan bir üretim sürecinin sürdürülmek zorunda kalınmaması anlamına gelmektedir.
Aşı Ürünleri Yaşam Döngüsü
Aşı pazarına göz attığımızda çoğu aşının uzun bir yaşam döngüsüne sahip olduğunu gözlemleyebiliriz.
Günümüzde kullanılmakta olan bazı aşılar 1940’larda ve 1950’lerde geliştirilmiş ve neredeyse değişmeden kalmıştır. Bu durum farmasötik endüstrisini ve etrafında gelişen ekosistem dinamiklerini iyi okuyabilen uzmanlar için şaşırtıcı değildir. Tıpkı küçük moleküllü kimyasal ilaçlarda olduğu gibi bir aşının yaşam döngüsünü en üst düzeye çıkarmak için, hammadde ve bileşenlerin, sarf malzemelerinin başlangıçtan itibaren aynı kompozisyonda ve tutarlılıkta olması en önemli ön koşuldur.
Aşı üretim proseslerinin optimize edilmesi ve verimli ve etkili proses geliştirme için uluslararası geçerliliğe sahip sertifikalı, yetkin ve deneyimli GMP denetçilerinin denetiminden geçmiş ve onaylanmış güvenilir tedarikçilerden sürekli olarak kaliteli hammadde temin edilmesi gerekmektedir.
Burada dikkat edilmesi gereken bir nokta var
Aynı malzemeler için farklı endüstrilerden, işletmelerden gelen rekabet baskısı. Bu baskı maliyeti artırabilir ve hammadde tedarikini kesebilir.
Aşı partisi üretim süresi, birkaç aydan (örn., grip aşısı) üç yıla kadar değişir ve aşı raf ömrü genellikle 1-3 yıl arasında olabilir.
Aşı, üretim ve depolama süresi için serbest bırakma özellikleriyle uyumlu olmalıdır ve ürünün stabilitesi, uzun vadeli stabilite çalışmaları ile doğrulanmalıdır. Önemli bir hatırlatma;
Aşılar lisanslı olsa bile, yapılan her türlü değişikliğin zararlı bir etkisi olmadığından emin olmak için her yıl stabilite için birkaç parti test edilir. Stabilizasyon, uygun tampon preparasyonları ile pH’ın veya bazı canlı viral aşılar gibi doğal olarak stabil olmayan ürünlerin sudan arındırılması için liyofilizasyon (dondurarak kurutma) ile gerçekleştirilebilir. Liyofilizasyon, bozulma olasılığı daha az olan ve kullanımdan kısa bir süre önce yeniden sulandırılabilen kuru bir form oluşturur. Aşırı durumlarda, tek başına formülasyon gereksinimleri maliyetleri birkaç kat artırabilir ve liyofilizasyon durumunda, önemli ölçüde sermaye ve işletme maliyeti eklerken kapasiteyi önemli ölçüde azaltabilir.
Üretim Tesisleri – Ekipmanları
Günümüzde aşı üretimi için kullanımda olan farklı birçok üretim platformu bulunmaktadır. Şekil 1, çeşitli aşıların ve aşı tiplerinin aralığını ve karşılaştırmalı üretim karmaşıklığını göstermektedir. Bir ucunda, canlı attenüe oral çocuk felci aşısı, diğer taraftan son derece kompleks pnömokok konjugat aşısı iken, maliyet daha düşüktür.
Biyoreaktörler, filtrasyon ve kromatografi, doldurma ve liyofilizasyon ekipmanı gibi platformlarda ortak ekipman olsa da, her bir ürün için proses sırası ve özel döngü değişkenlik gösterir. Ek olarak ürünlerin birbirlerinden farklı olması tek tip bir platform geliştirmenin zorluklarını da bize göstermektedir. Çoğu durumda, her ürün (veya bir ürün ailesi içindeki ürünlerin grubu) kendi özel tesisine ve üretim ekibine sahiptir. Bu özel emek ve ekipman, öngörülemeyen talebi karşılamak için esneklik sağlar, ancak maliyetleri artırmaya eğilimlidir.
Aşı Üretimi Maliyetleri
Aşıların yatırımını, gelişimini ve fiyatlandırmasını etkileyen birçok maliyet vardır ve hesaplama karmaşık olabilir.
Başlıca maliyet kategorilerini sıralamak gereki ise;
Tesisler ve Bakım
Yetişmiş İnsan Gücü
Hammaddelerin, bileşenlerin, işçiliğin, analitik testler ve sonuçlarının, prosesin dokümante edilmesinin maliyeti, aşı üretiminin doğrudan maliyetlerini içerir. Dolaylı maliyetler arasında kalite sistemlerinin oluşturulması ve yönetimi, üretim planlaması, kalite kontrol planlaması, depolama ve dağıtım, envanter yönetimi ve düzenleme, satış, pazarlama ve yönetim gibi fonksiyonlar sayılabilir. “GMP Uyumlu Tesislerde Kalite Maliyetleri” yazımı kısa zaman sonra yayımlayacağım.
Aşı geliştirme için klinik şartlar genellikle iyi bilinir, ancak bunlar hastalık hedefine göre değişir. Gereksinimler, yenilikçi bir aşı tipi veya yeni hastalık alanı için özellikle zorlayıcı olabilir; çünkü geliştirici aşı için kesin etki mekanizması hakkında çok az bilgiye sahip olabilir.
Tesisler, tasarım, otomasyon, kamu hizmetleri ve kontaminasyon kontrollerinin yüksek karmaşıklığına ve antijen başına 50-500 Milyon ABD Dolarına mal olabilir. Alanların maliyeti yaklaşık olarak 6500-7.000 dolar / m2 aralığındadır.
Temiz odalar ve korunma odaları daha da pahalıya mal olabilir.
Örnek vermek gerekirse; 3 adet farklı aşı üretim tesisinin 25 yılık yaşam döngüsü maliyeti yaklaşık olarak 1,56 Milyar ABD dolarıdır ve ticari üretimi tasarlamak, inşa etmek, onaylamak ve başlatmak için 7 yıla ihtiyaç olduğu tahmin edilmektedir.
Bu tahmin, yüksek gelirli ülkeler için geçerlidir ve düşük gelirli ülkelerde gerçek tesis maliyeti çok daha düşük olabilir. Ancak, üzerinde durmaya çalıştığım aşağıdaki diğer birçok maliyetin düşük gelirli ülkelerde daha yüksek olması beklenebilir, bunun farklı sebepleri olabileceği gibi en kritik olanlar birçok malzemenin maalesef ve maalesef ithal edilmek zorunda olması ve yine maalesef yetişmiş bazı kilit personelin Ülkemizde yeterli sayıda mevcut olmaması neticesinde yabancı ülkelerden işgücü ithal edilme zorunluluğudur.
Proses ve Kalite Sistemlerini korumak için Üretim ve Kalite personelini işe alma, eğitme ve geliştirme becerisi, çok deneyimli üreticiler için bile zorlu bir iştir. En son teknolojiler ve küresel düzenleyici otorite gereksinimleri hakkında detaylı bilgi zorunlu olduğu için teknik yeterlilik çok önemlidir. Bu durum yalnızca ülkemiz koşulları için geçerli değildir Küresel olarak, aşı endüstrisinin ihtiyaç duyduğu gerekli beceri ve uzmanlığa sahip personel azlığı en çok konuşulan konuların başında gelmektedir.
Aşı üretimi demek, serbest bırakılan verilerde saptanamayan biyolojik bir sürecin gönderebileceği ince sinyalleri anlamak ve saptamak için derin bir bilimsel bilgi ve sürekli bir merak demektir bir bakıma.
Deneyimli işçiler, proseslerde veya tesislerdeki değişiklikler veya ekipman arızasına yanıt verirken dikkatli olmak zorundadır. Aşı üretiminin sürdürülmesi, bilimsel, teknik, ürüne özel üretim ve kalite kontrol sistemi bilgisinin güçlü bir temelini geliştirmekle mümkün olabilmektedir.
Dikkatle incelememiz gereken Hindistan, Brezilya ve Çin gibi geniş nüfusa sahip ve sağlam teknik ve bilimsel eğitim sistemleri olan ülkeler, son derece ayrıntılı olan aşı imalatının sürdürülebilirliği için uygun vasıflı işçiler yetiştirmeyi başardı. Düşük ve orta gelirli ülkelerdeki ortalama bir aşı tesisi için şayet yetişmiş kalifiye işgücüne sahip değil ise tipik personel kadrosu, ithal çalışanları içerecektir. Çoğu ithal personel, yerli çalışanlardan daha yüksek toplam tazminat ve yan menfaatler talep edecek, genel işgücü maliyetini artıracak ve yerel istihdam fırsatlarını azaltacaktır.
Hammadde & Tedarikçiler
Aşılar genellikle biyolojik üretim prosesleri (örneğin maya özütü, doğal veya rekombinant enzimler) tarafından üretilen ham malzemeler kullanılarak gerçekleştirilir. Bu malzemeler, üretim veya analitik proseslere doğal değişkenlik katmaktadır. Özel bilgi ve beceri gerektirmeleri nedeniyle, bu hammaddeler tedarikte kısıtlı olabilir ve tedarikçiler üretkenliği arttırmak için yöntemlerini değiştirdikçe bir takım eksikliklere ya da proses değişikliklerine maruz kalabilirler. Ayrıca, ürünler hayvansal kaynaklı materyallerden elde edildiğinde, potansiyel olarak üretim prosesini kontamine edebilecek olan adventif maddeler riskini taşırlar.
Arz ve talebin normal dinamikleri nedeniyle kısa sürede tedarik edilen malzemeler genellikle pahalıdır.
Bir Aşı Üreticisi kritik malzeme için birden çok tedarikçi ile sözleşme yaparak arz riskini azaltırsa, her bir tedarikçiden sipariş edilen miktarlar azalacak, bu da daha yüksek fiyatlara neden olacaktır. Ancak, yerel olarak üretildiğinde, sarf malzemeleri düşük gelirli ülkelerdeki aşı üreticileri için maliyet tasarrufu alanı olabilir ve fiyatları yüksek gelirli ülkelerdeki oranların % 15-25 kadar düşük olduğu tahmin edilmektedir.
Gelecek yazımda “Aşı Üretim Tesislerinin Risk Odaklı Kurulumu- Aşı Üretmek Kolay ve Ucuz mudur?” konusuna değinmek istiyorum İnşaAllah.
Sağlıklı, Başarılı, Huzurlu Günler Dilerim
Plotkin’s Vaccines, 7e 7th Edition by Stanley A. Plotkin MD and Walter Orenstein MD DSc
Vaccines: What Everyone Needs to Know 1st Edition
Vaccine Development and Manufacturing (Wiley Series in Biotechnology and Bioengineering) 1st Edition
Development of Vaccines: From Discovery to Clinical Testing 1st Edition
Danzon P.M., Nicholson S. Osford University Press; Oxford: 2012. The Oxford handbook of the economics of the pharmaceutical industry; p. 537.
WHO vaccine preventable diseases: monitoring system, 2010 global summary; 2010. <http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/70535/1/WHO_IVB_2010_eng.pdf&gt; [accessed 17.02.07]
Milstien J., Batson A., Meaney W. A systematic method for evaluating the potential viability of local vaccine producers. Vaccine. 1997;15:1358–1363
Médecins Sans Frontières. The Right Shot: Bringing down barriers to affordable and adapted vaccines, 2nd ed.; 2015 <http://cdn.doctorswithoutborders.org/sites/usa/files/attachments/the_right_shot_2nd_edition.pdf&gt; [accessed 17.02.07].
Vidor E., Soubeyrand B. Manufacturing DTaP-based combination vaccines: industrial challenges around essential public health tools. Exp Rev Vaccines. 2016;15(12):1575–1582
Pisano G.P. Harvard Business School Press; Cambridge MA: 1996. The development factory: unlocking the potential of process innovation.
Gomez PL, Robinson JM, Rogalewicz JA. Vaccine Manufacturing. Vaccines, 6th ed. In: Plotkin S, Orenstien W, Offit P. Orlando, editors. WB Saunders Company; 2013. p. 44–57
New York Times: The price of prevention: vaccine costs are soaring; 2014, July 2
[Vaccine Development CMC Benchmarking Study]. Unpublished survey data of 16 global vaccine manufacturers; 2014
André F.E. How the research-based industry approaches vaccine development and establishes priorities. Dev Biol (Basel) 2002;110:25–29
Monoklonal Antikor Saflaştırma Metotları -I
GMP ve İlaç Üretimi