Download "Yeni Nesil Oral Antikoagülanların Birinci Basamakta Kullanımı Yeni Nesil Oral Antikoagülanların Birinci Basamakta Kullanımı"
Hazan Esin Sançar
1 Uzm. Dr. Didem Oğuz 1, Doç. Dr. Ayşen Kutan Fenercioğlu 2 1. Kardiyoloji Anabilim Dalı, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Hastanesi 2. Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Hastanesi İletişim Ayşen Kutan Fenercioğlu Başkent Üniversitesi İstanbul Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Oymacı sok. No: Altunizade/İSTANBUL Tel: /1908 ÖZET Atriyal fibrilasyon (AF); inme ve felç riskini yaklaşık 5 kat arttıran bir hastalıktır. Bu nedenle bu hastalarda inme ve sistemik emboli profilaksisi oldukça önemlidir. Yakın zamana kadar uzun dönem oral antikoagülasyon tedavisi olarak vitamin K antogonisti olan varfarin kullanılmaktaydı. Ancak son zamanlarda yeni oral antikoagülanlar (YOAK); dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban pratik kullanıma ve tedavi kılavuzlarına girmiştir. Yapılan son çalışmalara göre yeni nesil antikoagülanlar hemorajik inme ve intrakraniyal kanama riskinde anlamlı olarak azalmaya neden olmuş, majör kanama riskinde belirgin bir artışa sebep olmamıştır. Metaanalizlerin sonuçları da ana çalışmaları destekler niteliktedir, YOAK ile inme veya sistemik emboli ve hemorajik inme açısından belirgin düşüş tespit edilmiştir. Artmış intrakraniyal kanama riski olan hastalarda yeni nesil oral antikoagülanlar daha güvenli gözükürken gastrointestinal kanama riski yüksek veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda varfarin daha ön plana çıkmaktadır. Sonuç olarak yeni nesil oral antikoagülanları daha çok varfarin kullanamayacak veya INR dalgalanmaları olan hastalarda tercih etmeliyiz. Atriyal fibrilasyon dışında bir antikoagülasyon durumu mevcutsa (protez kapak, hiperkoagülabilite gibi) yeni oral antikoagülanların kullanımı şu aşamada kontrendikedir. ABSTRACT Atrial fibrillation (AF) is a disorder that increases the risk of stroke and thromboembolism 5 times more compared to healthy individuals. Therefore, thromboembolism prophylaxis is very important in these patients. Vitamin K antagonist warfarin was the first choice for this purpose until the new oral anticoagulants (NOACs) such as rivaroxaban, dabigatran, and apixaban have been developed and took their place in the guidelines for emboli and stroke prophylaxis. According to recent studies, NOACs showed a lower risk of hemorrhagic stroke or intracranial hemorrhage and did not cause an evident increase in the risk of major bleeding. Meta-analysis are supporting these studies; the risks of stroke and of thromboembolism decreased more with NOACs. NOACs are safer in patients with increased risk of intracranial hemorrhage, and warfarin is more preferable in patients with increased risk of gastrointestinal hemorrhage and/or impaired renal function. In conclusion, we should prefer NOACs in patients who can not use warfarin because of INR fluctuations. For instance, NOACs are contraindicated for any other need of anticoagulation like hypercoagulability and after heart valve replacement. 33
2 Atriyal fibrilasyon (AF); inme ve felç riskini yaklaşık 5 kat arttıran bir hastalıktır. Bu nedenle bu hastalarda inme ve sistemik emboli profilaksisi oldukça önemlidir. Yakın zamana kadar uzun dönem oral antikoagülasyon tedavisi olarak vitamin K antagonisti olan varfarin kullanılmaktaydı. Bu tedavi ile nonvalvular AF hastalarında inme riskinde %60 azalma sağlanmıştır. 1,2 Varfarin, K vitaminine bağlı olan faktör II, VII, IX ve X u inaktive ederek koagulasyon sağlar (şekil 1). Tromboembolik olayların önlenmesi ve tedavisi için kullanılan diğer geleneksel antikoagülanlar heparin ve heparin analoglarıdır. Varfarinin dar terapötik aralığa sahip olması, bireyler arasında son derece değişken doz-cevap ilişkisi, laboratuvar testleri ile izlenme gereksinimi, ilaç-ilaç ve ilaç-besin etkileşimi önemli kullanım kısıtlılıklarıdır. Bu da kullanımı ve takibi kolay, ilaç etkileşimi olmayan yeni moleküllerin arayışına neden olmuştur. Çalışmalar sonucunda yeni oral antikoagülanlar (YOAK); dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban pratik kullanıma ve tedavi kılavuzlarına girmiştir. 2-6 Bunlar varfarinden farklı olarak koagülasyon kaskadının değişik yerlerine etki ederler. (şekil 1). Şekil 1. Yeni Nesil Oral Antikoagülanların Koagülasyon Kaskadı Üzerinde Etki Mekanizması A. Lai, N. Davidson, S. W. Galloway and J. Thachil, Perioperative management of patients on new oral anticoagulants. Br J Surg. 2014;101(7): Birinci Basamakta Oral Antikoagülan Kullanım Pratiği İnme ve felç hastalarının %15inde bulunan AF bu hastalarda mortaliteyi ve morbiditeyi %60 oranında artırmaktadır. 6,7 Antikoagülasyon tedavisi bu riski üçte iki oranında Tablo 1. CHA2DS2-VASc skorlaması CHA, DS,-VASc Skoru Düzeltilmiş stroke oranı, %/ Y Tavsiye olunan terapi (tavsiye düzeyi) 0 0 ASA mg/gün veya ilaçsız terapi (seviye 1B) 1 1,3 Ağızdan antikoagülan (seviye 1A) veya ASA mg/gün (seviye 1B) 2 2,2 Ağızdan antikoagülan (seviye 1A) 3 3,2 4 4,0 5 6,7 6 9,8 7 9,6 8 6,7 9 15,2 Konjestif kalp yetmezliği (CHA) 1 puan, hipertansiyon 1 puan, 75 yaş ve üzeri 2 puan, diabetes mellitus (D)1 puan, hastada inme (S) veya TIA (Geçici İskemik Atak) hikayesi 2 puan, hastada damar hastalığı hikayesi (VAS) (önceki miyokard enfarktüsü, periferal arter hastalığı veya aortada aterom plağı) 1 puan, yaşın arası olması 1 puan ve cinsiyet (erkek/kadın) 1 puan) azaltabilmektedir. Buna rağmen, inme riski olan AF hastalarının sadece %5 i antikoagülasyon tedavi kullanmaktadır. 6,7 Birinci basamakta oral antikoagülan kullanımı için, kılavuzlarda öncelikle inme riski olan AF hastalarının ayırt edilmesi önerilmektedir. İnme riskini tespit etme ve AF hastalarında antitrombotik tedaviye başlarken kılavuzluk etmesi için, Kanada Kardiyovasküler Derneği, Avrupa Kardiyoloji Derneği, Amerikan Göğüs Hastalıkları Uzmanları Koleji tarafından CHA 2 DS 2 -VASc skorlamasının birinci basamakta kullanılması önerilmektedir (tablo 1) 6. En son kılavuzlarda ise inme riskini tespit etmede ve antikoagülasyon tedaviye başlarken modifiye CHADS 2 skorlamasının kullanılabileceği belirtilmektedir. 7,8 Modifiye CHADS 2 kılavuzuna göre konjestif kalp yetmezliği 1 puan, hipertansiyon 1 puan, 75 yaş ve üzeri 2 puan, diabetes mellitus 1 puan, hastada inme veya TIA (Geçici İskemik Atak) hikayesi 2 puan olarak belirtilmiştir. 7,8 Dabigatran Dabigatran etexilate (Pradaxa 150mg kapsül, Boehringer Ingelheim); FDA (ABD gıda ve ilaç dairesi) tarafından onaylanmış ilk oral antitrombin inhibitörüdür. Bir ön ilaç olup karaciğer ve plazmada bir serum esterazı tarafından aktif metaboliti olan dabigatrana dönüşür. Geri dönüşümlü ve kompetitif olarak trombine bağlanıp antikoagülasyon yapar. 9 Dabigatranın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri tablo 1 de özetlenmiştir. Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu CHADS2 skoru bir veya daha fazla olan yetişkin hastalarda inme ve sistemik 34
3 Tablo 2. Avrupa Kalp Ritmi Derneğinin Pratik Yeni Nesil Oral Antikoagülan Kullanım Kılavuzu 19 PT Dabigatran Apixaban Rivaroxaban INR aptt dtt Anti-faktör Xa Henüz veri yok Kantitatif olarak kanama takibinde kullanılabilir ECT PT: Protrombin Zamanı, aptt: aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı, dtt: dilüe Trombin Zamanı, ECT: Ecarin Pıhtılaşma Zamanı. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34(27): embolinin önlenmesinde dabigatran dozu 150 mg günde iki defa olmak üzere 300 mg dır. Böbrek yetmezliği veya 75 yaş üzerinde doz azaltılması önerilmektedir. Kreatinin klerensi 30-60ml/ dk/1,73m 2 arasında 2x110mg kullanılması önerilirken, ülkemizde 30ml/dk/1,73 m 2 nin altında dabigatran kullanımı önerilmez. Buna karşın ABD de 15-30ml/dk/1,73m 2 arasında FDA önerisiyle 2x75 mg kullanılmaktadır. RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy), dabigatran ve varfarinin inme ve sistemik emboli açısından etkinlik ve güvenilirliğinin karşılaştırıldığı randomize prospektif bir çalışmadır. 3 Çalışmada iskemi ve sistemik emboliden korunmada dabigatran 110mg ın varfarin ile arasında fark olmadığı, dabigatran 150mg ın ise varfarinden daha üstün olduğu saptanmıştır. Majör ve ölümcül kanamalar açısından dabigatran 110mg daha güvenli iken 150mg dabigatran varfarin ile benzer riskte bulunmuştur. 3,10 İntrakraniyal kanamalar ise her iki dozda da varfarinden daha düşük oranda gözlenmiştir. Fakat düşük dozda gözlenmeyip yüksek dozda gözlenen önemli bir yan etki artmış gastrointestinal kanamalardır. Rivaroxaban Rivaroxaban (Xarelto 20mg tablet, Bayer Health Care) oral, direkt aktive trombin inhibitörüdür, başlangıç etkisi hızlı başlar. 4 (şekil 1). Rivaroxabanın büyük bir kısmı karaciğerden metabolize edilerek idrar ve gaita yoluyla atılır. Çift kör, randomize, çok merkezli ROCKET-AF çalışmasında nonvalvüler AF hastalarında varfarin ve rivaroxaban kıyaslanmıştır. 4 Bu çalışmada bir grup hastaya kreatinin klerens değerine göre rivaroxaban günde tek doz 20mg veya 15mg, diğer gruba da INR 2-3 arasında tutulacak şekilde varfarin verilmiştir. Primer sonlanım noktası açısından her iki grupta bir fark gözlenmemiştir. Majör kanamalar açısından da belirgin bir fark gözlenmezken gastrointestinal majör kanamaları rivaroxaban grubunda (%3,2) varfarin grubuna (%2,2) kıyasla daha sık gelişmiştir. Rivaroxaban 2011 yılında FDA onayı almıştır. Apixaban Apixaban (Eliquis 5mg tablet, Bristol Myers Squibb); oral yolla alınan direkt ve kompetitif faktör Xa inhibitörüdür. Apixabanın varfarin kullanamayan hastalarda aspirin ile karşılaştırmalı çift kör, randomize AVERROES çalışmasında apixabanın inme ve sistemik embolinin primer erken korunmasında apixabanın üstünlüğü görülmüş, çalışma erken sonlandırılmıştır. 5,8 Ayrıca majör kanama sıklığı açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Apixabanın AF hastalarında varfarin ile kıyaslandığı randomize, çift kör ARISTOTLE çalışmasında bir gruba apixaban 2x5mg, diğer gruba INR 2-3 arasında olacak şekilde varfarin verilmiştir. İnme ve sistemik emboliyi içeren primer sonlanımlarda apixabanın varfarinden üstün olduğu ortaya çıkmıştır. Majör kanama ise varfarin grubunda apixaban grubuna kıyasla daha fazla görülmüştür. 5,11 Alt grup analizlerinde de primer sonlanımdaki üstünlüğü gösterilmiştir. FDA 2012 yılında AF tedavisinde kullanılmak üzere apixabana onay vermiştir. Sonuç Tüm bu çalışmaları değerlendirecek olursak, tüm yeni nesil antikoagülanlar hemorajik inme ve intrakraniyal kanama riskinde anlamlı olarak azalmaya neden olmuş, majör kanama 35
4 riskinde belirgin bir artışa sebep olmamıştır. 2-5 Metaanalizlerin sonuçları da ana çalışmaları destekler niteliktedir, inme veya sistemik emboli ve hemorajik inme açısından belirgin düşüş tespit edilmiştir Çalışmaların subgrup analizlerinde de daha önceden varfarin kullanımı, atriyal fibrilasyonun tipi primer sonuçları değiştirmemiştir CHADS2 veya CHA2DS2VASCc skorlamasına göre alt gruplar tekrar analiz edildiğinde ise inme açısından yüksek riskli grupta yeni oral antikoagülanların daha faydalı olduğu söylenebilir fakat majör kanama riskinde artış olabileceğine dair veriler de tespit edilmiştir. 14,18,19 75 yaş üzerinde dabigatran günde 2 doz 150mg varfarin ile kıyaslandığında majör kanama riskini arttırdığı gösterilmiştir. 15 Apixabanın varfarin kullanamayan hastalarda aspirine üstünlüğü ispatlanmıştır. Yeni nesil antikoagülanları birbiri ile kıyaslayan çalışma henüz yoktur. Bu nedenle hangisinin kullanılacağına karar verirken hasta ile ilişkili faktörler gözönüne alınmalıdır. Kompliyans problemi olan hastalarda günde tek doz rivaroxaban, gastrointestinal kanama açısından riskli hastalarda apixaban uygun seçenek olabilir. Bunun yanında koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü hikayesi olanlarda dabigatran tercih edilmeyebilir. Yemeklerle ve ilaçlarla belirgin etkileşime girmezler, rivaroxaban ile midazolam, digoksin ya da atorvastatin arasında etkileşim yoktur. Buna karşın HIV proteaz inhibitörleriyle (ritonavir gibi) eş zamanlı sistemik tedavi alanlarda rivoraxaban önerilmemektedir. Ayrıca verapamil, amiodaron, kinidin gibi p glikoprotein inhibitörü kullanan hastalarda yeni oral antikoagülanlardan kaçınılmalı veya düşük doz kullanılmalıdır. 16 Dabigatranın emilimi asidik ortamda daha iyi olur, proton pompa inhibitörlerinden pantoprazol dabigatranın biyoyararlanımını azaltırken antiasitleri ve H2 reseptör antagonisti ilaçları etkilemez. 16,17 Varfarin tedavisinden yeni oral antikoagülan tedavisine geçerken INR, 2 nin altına düşene kadar beklenmeli, yine oral antikoagülana geçişte INR 2 oluncaya kadar tedaviye devam edilmelidir. Düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinden yeni oral antikoagülana geçerken bir sonraki heparin dozundan 2 saat önce yeni oral antikoagülan verilmeli, heparin kesilmelidir. 18,19 Düşük molekül ağırlıklı heparine geçerken ise son yeni oral antikoagülan dozundan 12 veya 24 saat sonra heparin yapılır, yeni oral antikoagülan kesilir. Yeni oral antikoagülanlar kullanılırken INR, aptt, PT, Trombin zamanı gibi parametreler rutin kullanılmaz. Sadece kanama durumunda veya ilaç etkinliği ile ilgili kuşku varsa bunlara bakılabilir. Apixaban ve rivaroxaban uzamış protrombin zamanı, dabigatran ise aktive parsiyel tromboplastin zamanının (aptt) uzamasıyla kısmen değerlendirilebilir. 18,19 (tablo 2). Kanamalarda destek tedavisi uygulanabilir fakat bununla ilgili yeterince veri elimizde yoktur. Dabigatran kanamalarında acil yaklaşım aktif kömür sonrasında hemodiyaliz uygulanmaktadır. Yeni oral antikoagülanlarla aspirin veya klopidogrel birlikte kullanımı ile ilgili fayda veya zararlar hakkında veriler henüz yeterli değildir. 17,18 Bunun yanında terapötik plazma seviyesindeyse fibrinolitik tedavi uygulanmamalıdır. Bütün bu çalışmalar ışığında yeni oral antikoagülanları daha çok varfarin kullanamayacak veya INR dalgalanmaları olan hastalarda tercih etmeliyiz. Artmış intrakraniyal kanama riski olan hastalarda yeni oral antikoagülanlar daha güvenli gözükürken gastrointestinal kanama riski yüksek veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda varfarin daha ön plana çıkmaktadır. Atriyal fibrilasyon dışında bir antikoagülasyon durumu mevcutsa (protez kapak, hiperkoagülabilite gibi) yeni oral antikoagülanların kullanımı şu aşamada kontrendikedir. 36
5 Kaynaklar / References 1- Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrilation. Ann Intern Med. 2007;146: A. Lai, N. Davidson, S. W. Galloway and J. Thachil. Perioperative management of patients on new oral anticoagulants. Br J Surg. 2014;101(7): Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroksaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Camm AJ, Lip GYH, Caterina R, et al focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012;33: Valentinis A, Ivers N, Bhatia S, Meshkat N, Leblanc K, Ha A, Morra D. Atrial fibrillation anticoagulation care in a large urban family medicine practice. Canadian Family Medicine 2014;60:e173-e Kosar L, Jin M, Kamrul R, Schuster B. Oral anticoagulation in atrial fibrillation, Balancing the risk of stroke with the risk of bleed. Canadian Family Medicine 2012;58: Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363(19): Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364(9): Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, et al. Nonvitamin-k-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43(12): Flaker G, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation: results from the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study. Journal of the American College of Cardiology 2012;59(9): Oldgren J, Alings M, Darius H, et al. Risks for stroke, bleeding, and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Annals of internal medicine 2011;155(10): Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123(21): Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010;64(7): Wittkowsky AK. New oral anticoagulants: a practical guide for clinicians. Journal of thrombosis and thrombolysis 2010;29(2): Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long- Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation 2013;127(5): Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34(27):