KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI. HUMIRA Enjeksiyonluk Çözelti İçeren. (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) Kullanıma Hazır Enjektör
Download "KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI. HUMIRA Enjeksiyonluk Çözelti İçeren. (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) Kullanıma Hazır Enjektör"
1 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI HUMIRA Enjeksiyonluk Çözelti İçeren KISA ÜRÜN BİLGİSİ (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) Kullanıma Hazır Enjektör UYARI Diğer TNF antagonistlerinde olduğu gibi, HUMIRA kullanan hastalarda (klinikte sıklıkla yaygın veya akciğer dışı tutulum gösterenler de dahil) tüberküloz vakaları gözlenmiştir. Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonları). Hastalar tüberkülin deri testi yapılarak inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz enfeksiyonu için tüberkülin deri testi yapılırken, hasta daha önce Bacille Calmette-Guerin (BCG) ile aşılanmış olsa dahi, 5 mm veya daha yüksek indurasyon boyutu pozitif olarak kabul edilmelidir. İnaktif tüberküloz teşhis edilen hastalarda HUMIRA tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir antitüberküloz profilaksisi yapılmalıdır. 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her bir kullanıma hazır enjektör, 40 mg/0.8 ml adalimumab içerir. Adalimumab Chinese Hamster Ovary hücrelerinde eksprese edilen bir rekombinant insan monoklonal antikorudur. Yardımcı maddeler: Sodyum sitrat Disodyum fosfat dihidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Sodyum hidroksit (ph ayarlaması için) mg mg mg mg mg Yardımcı maddeler için bkz FARMASÖTİK FORM Enjeksiyonluk çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar Romatoid Artrit HUMIRA, metotreksat ile kombinasyon halinde, 1
2 - erişkin hastalarda orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde, metotreksat dahil hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar ile tedaviye karşın yeterli cevap alınamadığı durumlarda, endikedir. HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir. Yapısal Hasar: HUMIRA ve metotreksat kombinasyonunun, eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği röntgen ölçümleri yoluyla gösterilmiştir. Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit Metotreksat dahil bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DNARD) karşı yetersiz cevap alınan yaşları arasındaki adelösanlarda HUMIRA, metotreksat ile kombinasyon halinde, orta derecede veya şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde endikedir. HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir (bkz. Bölüm 5.1). Psöriyatik Artrit Hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşın yeterli cevap alınamayan aktif ve progresif psöriyatik artritli erişkin hastalarda endikedir. Röntgen ölçümleri ile HUMIRA nın hastalığın poliartiküler simetrik alt tipleri olan hastalarda periferik eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği gösterilmiştir. Ankilozan Spondilit HUMIRA, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt alınamayan ağır, aktif ankilozan spondilitli erişkinlerin tedavisinde endikedir. Crohn Hastalığı HUMIRA, klasik tedaviye uygun doz ve sürelerde kullanıldığı halde yanıt alınamayan şiddetli Crohn olguları ve/veya fistülize Crohn olgularında endikedir. Ülseratif kolit HUMİRA, kortikosteroidler ve 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi klasik tedavilere yeterli yanıt alınamayan veya intoleransı olan veya bu tür tedavilere kontrendikasyonu olan erişkin hastalarda ağır şiddette aktif ülseratif kolit tedavisinde endikedir. Psöriyazis HUMIRA, siklosporin, metotreksat veya PUVA dahil diğer sistemik terapilere cevap vermeyen veya kontrendike olan veya tolere edemeyen erişkin hastalarda orta dereceli ve ağır kronik plak psöriyazis tedavisinde endikedir. 2
3 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: HUMIRA tedavisi, romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psöriyazisin tanı ve tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir. HUMIRA aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır. Erişkinler: Romatoid Artrit Romatoid artriti olan erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkutan enjeksiyonla 2 haftada bir verilen 40 mg adalimumabtır. HUMIRA ile tedavi sırasında metotreksata devam edilmelidir. HUMIRA tedavisi sırasında, glukokortikoidler, salisilatlar, non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar ya da analjezik ilaçlara devam edilebilir. Metotreksat dışındaki hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların kombinasyonu ile ilgili olarak bölüm 4.4 ve 5.1 e bakınız. HUMIRA ile monoterapi sırasında, tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma meydana gelen bazı hastalarda, adalimumabın doz sıklığının haftada bir defa 40 mg a yükseltilmesi faydalı olabilir. Tedaviye ara verilmesi Ameliyat öncesi veya ciddi bir enfeksiyon oluştuğunda tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Eldeki veriler, tedaviye 70 gün veya daha uzun süre ara verildikten sonra HUMIRA tedavisine tekrar başlanmasının, tedavi kesilmeden önceki aynı klinik yanıt ve benzer güvenlilik profili ile sonuçlandığını göstermektedir. Psöriyatik Artrit ve Ankilozan Spondilit Psöriyatik artrit ya da ankilozan spondiliti olan hastalar için önerilen HUMIRA dozu, 2 haftada bir subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabtır. Yukarıdaki endikasyonların hepsi için, mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam kararı dikkatle değerlendirilmelidir. Crohn Hastalığı Crohn hastalığı için erişkin hastalarda önerilen HUMIRA doz rejimi subkutan enjeksiyon yoluyla 0. haftada 80 mg ve bunu takiben 2. haftadan başlayarak iki haftada bir 40 mg dır. Daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, 0. haftada 160 mg lık bir doz ( bir gün içinde 4 enjeksiyon olarak ya da ardışık iki gün içinde günde 2 enjeksiyon olarak), 2. hafta için 80 mg (2 enjeksiyon) şeklinde indüksiyon dozu sırasındaki yan etki risklerine dikkat edilerek kullanılabilir. İndüksiyon tedavisinden sonra önerilen idame dozu 40 mg iki hafta bir subkutan uygulama şeklindedir. Aminosalisilatlar, kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanlarla (örn., 6- merkaptopürin ve azatiyoprin) tedaviye, HUMIRA tedavisi sırasında devam edilebilir. Tedaviye verdikleri yanıtta azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının haftada 40 mg a yükseltilmesinden yarar görebilir. 3
4 Ülseratif kolit Humiranın ağır şiddette ülseratif kolit bulunan erişkin hastalar için önerilen indüksiyon dozu rejimi, 0. Haftada 160 mg (doz bir günde dört enjeksiyon veya iki ardışık gün boyunca iki enjeksiyon halinde uygulanabilir) ve 2. Haftada 80 mg'dır. İndüksiyon tedavisinden sonra, önerilen doz, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir 40 mg'dır. İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir. Tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının her hafta 40 mg a yükseltilmesinden yarar görebilir. Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 2-8 haftalık tedavi süresi içinde ulaşılmaktadır. Bu süre içinde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmemelidir. Psöriyazis Erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkutan enjeksiyon yoluyla 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir 40 mg dır. 16 haftanın içinde yanıt vermeyen hastalarda tedavi tekrar dikkatle değerlendirilmelidir. Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit 13 yaş ve üzerindeki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları için önerilen HUMIRA dozu, iki haftada bir subkutan enjeksiyon ile tek doz olarak uygulanan 40 mg adalimumab dır. Eldeki veriler, klinik cevabın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir. Bu zaman diliminde cevap vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmesi dikkatli bir şekilde tekrar değerlendirilmelidir. Uygulama şekli: HUMIRA, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibin yapılması koşuluyla ve uygun enjeksiyon tekniği yeterince öğretildikten sonra doktorun karar vermesi durumunda hasta HUMIRA enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik popülasyon: HUMIRA klinik çalışmalarındaki vakaların toplam sayısının yaklaşık %2.5 i 75 yaş ve üzeri iken %12 si 65 yaş ve üzeriydi. Bu vakalar ve genç vakalar arasında etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir. Bu popülasyon için doz ayarlaması gerekmemektedir. Böbrek/Karaciğer yetmezliği: HUMIRA ile bu hasta popülasyonlarında çalışma yapılmamıştır. Doz önerileri yapılamaz. 4.3 Kontrendikasyonlar HUMIRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: 4
5 - Adalimumaba veya ilacın içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalar; - Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar (bölüm 4.4 e bakınız); - Orta dereceli veya şiddetli kalp yetersizliği (NYHA [New York Heart Association] sınıfı III/IV) (bölüm 4.4 e bakınız). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri 65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir. Geriyatrik kullanım HUMIRA ile tedavi edilen 65 yaş üzeri vakalardaki ciddi enfeksiyon sıklığı 65 yaş altındakilere göre daha yüksekti. HUMIRA klinik çalışmalarındaki vakaların toplam sayısının yaklaşık %2.5 i 75 yaş ve üzeri iken %12 si 65 yaş ve üzeriydi. Genellikle yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek olduğu için yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmelidir. Enfeksiyonlar Hastalar HUMIRA tedavisinden önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu 5 aya kadar uzayabildiğinden, izlemeye bu dönem boyunca devam edilmelidir. HUMIRA tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. HUMIRA tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabii tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veya sepsis geliştiğinde HUMIRA uygulaması kesilmelidir ve uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosüpresif ilaçların kullanımı gibi altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlar HUMIRA kullanımı konusunda dikkatli olmalıdır. HUMIRA, fırsatçı fungal enfeksiyonların ortaya çıkması için zemin oluşturabilir. Bu enfeksiyonların bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır. Hastada aktif fungal enfeksiyon veya invazif mantar enfeksiyonu riski varsa yarar/zarar oranı dikkatle tartılmalıdır. Tüberküloza maruz kalan hastalarda veya tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veya blastomikoz) riski yüksek alanlara seyahat eden hastalarda HUMIRA tedavisi başlatılmadan önce yarar/risk oranı dikkatle tartılmalıdır (Bkz. Diğer fırsatçı enfeksiyonlar). Ciddi enfeksiyonlar TNF -alfa blokeri ilaçlarla tedavi olan hastalarda legionella ve listeria'yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal (yaygın veya akciğer dışı histoplazmoz, aspergilloz, oksidiyomikoz), viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır. 5
6 HUMIRA dahil TNF antagonisti kullanan hastalarda, sepsis, kandidiyazis, ve pnömosistiz bildirilmiştir. Ciddi enfeksiyonların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi alan hastalarda görülmüştür. Bu da mevcut hastalıklarına ek olarak enfeksiyonlara karşı yatkınlığa yol açabilmektedir. Klinik çalışmalarda HUMIRA almakta olan hastalarda ciddi enfeksiyon riskinin artmış olduğu gösterilmiştir ve pazarlama sonrası dönemdeki bildirimler de bu bulguyu desteklemektedir. Bunlardan özellikle önem taşıyanları pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi gibi enfeksiyonlardır. Tüberküloz HUMIRA almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz da dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir tüberküloz bildirimleri yapılmıştır. Bu bildirimlerin büyük çoğunluğunda tüberkülozun akciğer ve akciğer dışı (dissemine tüberküloz ) olduğuna dikkat edilmelidir. HUMIRA tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberküloz hikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veya halen sürmekte olan immünosüpresif tedaviler dahil, ayrıntılı bir tıbbi değerlendirme içermelidir. Bütün hastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi ve akciğer röntgeni) yapılmalıdır. (yerel öneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veya bağışıklığı bozulmuş hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonucu alınma riski hatırlatılmalıdır. Tüberküloz prevalansı yüksek olan ülkelerden göç eden veya bu ülkelere seyahat eden hastalarda, veya yakın zamanda aktif tüberküloz hastaları ile teması olan hastalarda, tespit edilemeyen inaktif tüberküloz olasılığı göz önünde tutulmalıdır. Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (bölüm 4.3 e bakınız). Aşağıda belirtilen durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır. İnaktif tüberküloz bulunan hastalarda HUMIRA tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksi tedavisi yapılmalıdır. İnaktif tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli veya belirgin riski bulunan hastalarda, ve yeterli tedavi uygulamasının doğrulanamadığı, önceden geçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda da HUMIRA tedavisine başlanmadan önce profilaktik anti-tüberküloz tedavisi düşünülmelidir. Bu hastalarda anti-tüberküloz tedavisi, inaktif tüberküloz enfeksiyonu riski ve anti-tüberküloz tedavinin riskleri değerlendirildikten sonra başlanmalıdır. Gerektiğinde tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışılmalıdır. 6
7 İnaktif tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda, HUMIRA tedavisine başlanmadan önce antitüberküloz tedavisinin uygulanması, reaktivasyon riskini azaltır. Humira ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz için profilaktik tedavi uygulanmasına karşın tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır.buna rağmen, HUMIRA almakta olan ve inaktif tüberküloz enfeksiyon tarama testleri negatif olan hastalarda aktif tüberküloz gelişmiştir. Daha önce inaktif veya aktif tüberküloz tedavisi görmüş olan bazı hastalarda, TNF bloke eden ajanlarla yapılan tedavi boyunca aktif tüberküloz gelişmiştir. HUMIRA tedavisi gören hastalar, tedavileri boyunca aktif tüberküloz işaretleri ve semptomları bakımından gözlemlenmelidir, çünkü inaktif tüberküloz test sonuçları yanlışlıkla negatif olabilir. Tüberkülin deri testi sonuçlarının yanlışlıkla negatif olma ihtimali, özellikle ağır hasta veya bağışıklığı baskılanmış hastalarda dikkate alınmalıdır. Hastalar HUMIRA ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn. inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşük dereceli ateş) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Diğer fırsatçı enfeksiyonlar HUMIRA uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zaman teşhis edilmemiştir, bunun sonucunda uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal olgulara neden olmuştur. TNF bloke edici ajan uygulanan hastalar, histoplazmoz, koksidiyomikoz, blastomikoz, aspergilloz, kandidiyazis ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyonlara daha yatkındırlar. Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltrasyon veya eşlik eden şok olan veya olmayan diğer ciddi sistemik hastalıklar oluşan hastaların derhal tanısal değerlendirme için doktora başvurmaları gerekmektedir. Mikozların endemik olduğu bölgelerde yaşayan veya bu bölgelere seyahat eden hastalarda, sistemik fungal enfeksiyonu semptomları gösterdiklerinde invazif fungal enfeksiyondan şüphelenilmelidir. Hastalar histoplazmoz ve diğer invasif fungal enfeksiyonların riski altındadır ve klinisyenler, patojen(ler) teşhis edilene kadar ampirik antifungal tedaviyi düşünmelidir. Aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda histoplazmoz için antijen ve antikor testi negatif olabilir. Uygun olduğunda, bu hastalarda ampirik antifungal tedavisinin uygulanmasına invazif fungal enfeksiyon teşhis ve tedavisinde uzmanlığı olan bir hekim görüşü alınarak karar verilmelidir ve şiddetli fungal enfeksiyon riski ve antifungal tedavinin riskleri gözönünde bulundurulmalıdır. Ciddi fungal enfeksiyon oluşan hastaların, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar TNF bloke edici ajan uygulamasını durdurmaları tavsiye edilir. Hepatit B reaktivasyonu HUMIRA dahil, TNF antagonisti kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgular fatal sonuçlanmıştır. Humira tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu pozitif bulunan hastalar, hepatit B tedavisinde uzmanı hekime konsültasyonu önerilmektedir. HUMIRA tedavisine ihtiyaç duyulan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomları bakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF antagonisti tedavisiyle birlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterli 7
8 veri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HUMIRA tedavisi durdurulmalı ve efektif antiviral tedavi ile birlikte uygun bir destek tedavisine başlanmalıdır. Nörolojik olaylar HUMIRA dahil TNF antagonistleri nadir olgularda yeni ortaya çıkan santral sinir sistemi demiyelinizan hastalık (multipl skleroz, ve optik nörit, ve Guillain Barré sendromu dahil periferal demiyelinizan hastalık) ya da bu hastalığın klinik semptomları ve/veya radyografik bulgularının alevlenmesi ile ilişkili bulunmuştur. Hastalarına HUMIRA tedavisi uygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamış santral veya periferal sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HUMIRA kullanmayı düşünürken ihtiyatlı olmalıdırlar. Alerjik reaksiyonlar Klinik çalışmalar sırasında subkütan HUMIRA uygulamasıyla ilişkili ciddi olmayan alerjik reaksiyonlar seyrek olarak bildirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde HUMIRA uygulamasından sonra, çok seyrek olarak anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da başka bir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse HUMIRA uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır. Enjektör iğnesinin koruyucu kılıfı doğal kauçuk (lateks) içermektedir. Bu durum, latekse duyarlı olan hastalarda şiddetli alerjik reaksiyonlara neden olabilir. İmmünosüpresyon HUMIRA ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veya efektör T- ve B-hücrelerinin ve NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmamıştır. Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar TNF antagonistleriyle yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF antagonisti verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla daha fazla sayıda lenfoma dahil malignite olgusu gözlenmiştir. Ancak bunlar ender olarak ortaya çıkmıştır. Ayrıca, uzun bir geçmişe sahip, yüksek derecede aktif, enflamatuar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka planda lenfoma varlığı riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır. Günümüzdeki bilgiler ışığında, bir TNF antagonisti ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma ya da diğer malignitelerin gelişme riski dışlanamamaktadır. TNF bloke eden ajanlar ile tedavi edilen çocuklar ve genç erişkinler arasında, bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısı, Hodgkin s ve Hodgkin s olmayan lenfomalar dahil olmak üzere, lenfomaydı. Diğer vakalar, immünosupresyon ile bağlantılı nadir maligniteler de dahil olmak üzere, çeşitli malignitelerdi. Maligniteler, ortalama 30 günlük tedavi sonucu ortaya çıkmıştır. Hastaların bir çoğuna eş zamanlı immünosupresif tedavi edilmekteydi. Bu vakalar, pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir ve kayıtlar ile spontane pazarlama sonrası raporları gibi çeşitli kaynaklardan elde edilmiştir. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde çok seyrek olarak T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bir tür olan bu T hücreli lenfoma, çok agresif bir seyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. Bu hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için HUMIRA ile eş zamanlı azatiyoprin veya 6- merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. Azatiyoprin veya 6-merkaptopürin ile Humira kombinasyonunun neden olabileceği risk dikkatlice düşünülmelidir. HUMIRA ile 8
9 tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişim riski dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8). Malignite öyküsü olan ya da HUMIRA kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böylesi hastalarda HUMIRA tedavisi gündeme getirilirken daha dikkatli olunmalıdır (bölüm 4.8 e bakınız). HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olan psöriyazis hastaları, non-melanoma cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir. Pazarlama sonrası dönemde, romatoid artrit ve diğer endikasyonlarda TNF bloker kullanımı ile bağlantılı olarak akut ve kronik lösemi bildirilmiştir. Romatoid artritli hastalar, TNF bloke edici tedavi görmeseler bile, lösemi oluşumu bakımından normal popülasyondan daha yüksek risk (iki katına kadar) altında olabilir. Bir başka anti-tnf ajanı olan infliksimab ile yapılan keşif amaçlı bir klinik çalışmada, orta ve ağır dereceli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubunda daha çok akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere maligniteler bildirilmiştir. Bütün hastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle KOAH hastalarında ve yoğun sigara içilmesine bağlı yüksek malignite riski olan hastalarda TNF antagonisti kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Güncel veriler ışığında, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Yüksek displazi veya kolon karsinoması riski olan (örneğin; uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjit hastaları) veya önceden displazi ya da kolon karsinoması geçmişi olan tüm ülseratif kolit hastalarında, tedaviden önce ve hastalık süresince düzenli aralıklarla displaziye yönelik tarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerel önerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecek kolonoskopi ve biyopsileri içermelidir. TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir. Hematolojik reaksiyonlar TNF bloke edici ajanlar ile seyrek olgularda aplastik anemi dahil pansitopeni bildirilmiştir. HUMIRA ile tıbbi açıdan önemli sitopeni (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmak üzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HUMIRA kullanmakta iken kan diskrazilerini düşündürecek bulgu ve semptomlar (örn. inatçı ateş, bereler, kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları öğütlenmelidir. Varlığı doğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HUMIRA tedavisine son verilmesi düşünülmelidir. Aşılamalar Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı benzer antikor yanıtları gözlenmiştir. HUMIRA almakta olan hastalarda canlı aşılar yoluyla enfeksiyonun ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır. Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının, eğer mümkünse, HUMIRA tedavisine başlamadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm aşılarını tamamlamaları önerilmektedir. 9
10 HUMIRA tedavisindeki hastalar, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşı yaptırabilirler. İn utero adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan son adalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı uygulaması önerilmemektedir. Konjestif kalp yetmezliği Başka bir TNF antagonisti ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmiştir. HUMIRA tedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür. HUMIRA, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. HUMIRA, orta dereceli veya şiddetli kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bölüm 4.3 e bakınız). Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda HUMIRA tedavisi kesilmelidir. Otoimmün süreçler HUMIRA ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HUMIRA tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hastada HUMIRA tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündüren semptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, HUMIRA tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (bölüm 4.8 e bakınız). TNF antagonistleri ve biyolojik DMARD ların birlikte uygulanması Anakinra ve başka bir TNF antagonisti olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek bir yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen advers olayların doğası nedeniyle, anakinra ve diğer TNF antagonistlerinin kombinasyonundan benzeri toksisiteler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir. ( bknz. bölüm 4.5) Adalimumabın diğer biyolojik DMARD lerle (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF antagonistleriyle eşzamanlı kullanımı, olası enfeksiyon riski artışı ve diğer farmakolojik etkileşimler nedeniyle önerilmemektedir. ( bknz. bölüm 4.5) Cerrahi HUMIRA tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarı-ömrünün uzun oluşu dikkate alınmalıdır. HUMIRA tedavisinde iken cerrahi gereken bir hasta, enfeksiyonlar yönüyle yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. HUMIRA almakta iken artroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. İnce barsak obstrüksiyonu Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamayan durumlarda, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığı düşünülebilir. Mevcut veriler, HUMIRA nın strikturlara neden olmadığını veya şiddetlendirmediğini düşündürmektedir. Yardımcı maddeler Bu tıbbi ürün her 0.8 ml sinde 1 mmol (23 mg) dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez. 10
11 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri HUMIRA, ya monoterapi olarak ya da metotreksat ile eşzamanlı uygulandığı romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. HUMIRA metotreksat ile birlikte verildiğinde monoterapi şeklinde kullanıma kıyasla antikor oluşumu düşüktür (<%1). HUMIRA nın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikor oluşumunda artış, ayrıca adalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). HUMIRA ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). HUMIRA ve abatacept kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye: Gebelik kategorisi B. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Adalimumabın gebelik sırasında uygulanması önerilmez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için yeterli kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son HUMIRA enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle devam etmeleri kesinlikle önerilmektedir. Gebelik dönemi HUMIRA için gebe kadınlarda kullanıma ilişkin yeterli ve iyi-kontrollü çalışma yoktur. Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnatal toksisitesi ve fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Ancak hayvanlardaki üreme ve gelişimsel çalışmalar, insanlardaki yanıtları öngörebilmek için her zaman yeterli olmayacağı için, çok gerekmedikçe gebelikte HUMIRA kullanılmamalıdır. TNF-α yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Bununla birlikte, adalimumab, gebelik sırasında adalimumab tedavisi alan kadınlarda plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. İn utero adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan son adalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı uygulaması önerilmemektedir. Laktasyon dönemi Adalimumabın insan sütüne geçip geçmediği veya oral alımdan sonra sistemik absorpsiyonu olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak, insan immünoglobulinleri insan sütüne geçtiğinden, anneler bebeklerini son HUMIRA enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle emzirmemelidir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Taşıt veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili çalışma yapılmamıştır. 11
12 4.8 İstenmeyen etkiler Klinik Çalışmalar HUMIRA kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar süreyle 7615 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoid artrit hastaları, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının yanı sıra psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, ankilozan spondilit, radyografik olarak kanıtlanan AS hariç aksiyal spondiloartrit,crohn hastalığı, ülseratif kolit ve psöriyazis hastalarını kapsamaktadır. Advers reaksiyon verileri, pivotal kontrollü çalışmada HUMIRA uygulanan 5124 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan 3132 hastayı kapsayan çalışmalara dayanmaktadır. Pivotal çalışmanın çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, HUMIRA alan hastalar için %5.7 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %4.5 olmuştur. Kontrollü çalışmalardaki en yaygın advers olaylardan birine dayanarak, hastaların yaklaşık %15 ünde enjeksiyon yeri reaksiyonları görülmesi beklenebilir. Hem klinik, hem de laboratuvar pivotal çalışmalarda nedensel olarak en azından olasılıkla adalimumaba bağlı olan advers olaylar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göre gösterilmektedir (çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( 1/1000, <1/100), seyrek ( 1/10000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10000)). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyen olaylar, olayın şiddet düzeyinde azalma sırasına göre listelenmiştir. Aşağıdaki advers reaksiyon listesi, çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansını göstermektedir. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen etkiler bölümlerinde daha fazla bilgi olması durumunda, Sistem Organ Sınıfı başlıklarında asteriks (*) ile belirtilmiştir. Çok yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, sinüzit, faranjit, nazofaranjit ve herpes virüsüne bağlı pnömoni dahil). Yaygın: Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil), deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit ve herpes zoster dahil), kulak enfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpes simpleks, oral herpes ve diş enfeksiyonları dahil), röproduktif sistem enfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), üriner sistem enfeksiyonları (piyelonefrit dahil), fungal enfeksiyonlar, eklem enfeksiyonları. Yaygın olmayan: Fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonu dahil), nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), göz enfeksiyonları, bakteriyal enfeksiyonlar, eklem yeri enfeksiyonları. Selim ve habis neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)* Yaygın: Selim neoplazma, melanom hariç deri kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz deri karsinomu dahil). Yaygın olmayan: Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazma ve tiroid neoplazma dahil), melanom**. 12
13 Kan ve lenfatik sistem bozuklukları* Çok yaygın: Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), anemi. Yaygın: Trombositopeni, lökositoz. Yaygın olmayan: İdiyopatik trombositopenik purpura Seyrek: Pansitopeni İmmün sistem bozuklukları* Yaygın: Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimsel alerji dahil). Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın: Yükselmiş lipid değerleri. Yaygın: Hipokalemi, yükselmiş ürik asit değerleri, anormal kan serum değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfotemi, dehidratasyon Psikiyatrik bozukluklar Yaygın: Mizaç değişikliği (depresyon dahil), anksiyete, insomnia. Sinir sistemi bozuklukları* Çok yaygın: Baş ağrısı. Yaygın: Parestezi (hipoastezi dahil), migren, sinir kökü sıkışması Yaygın olmayan: Tremor, nöropati Seyrek: Multipl skleroz, demiyelinizan hastalıklar (örn : optik nörit, Guillain-Barré sendromu) Göz bozuklukları Yaygın: Görme yetmezliği, konjonktivit, blefarit, göz şişmesi. Yaygın olmayan: Diplopi. Kulak ve labirent bozuklukları Yaygın: Vertigo Yaygın olmayan: Sağırlık, tinitus Kardiyak bozukluklar* Yaygın: Taşikardi. Yaygın olmayan: Aritmi, konjestif kalp yetmezliği. Seyrek: Kardiyak arest. Vasküler bozukluklar 13
14 Yaygın: Hipertansiyon, kızarma, hematom. Yaygın olmayan : Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma. Respiratuar, torasik ve mediyastinal bozukluklar* Yaygın: Öksürük, astım, dispne. Yaygın olmayan: Kronik obstrüktif pulmoner hastalık, interstitisyel akciğer hastalığı, pnömoni. Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın: Abdominal ağrı, bulantı ve kusma. Yaygın: GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu. Yaygın olmayan: Pankreatit, disfaji, yüz ödemi. Hepatobiliyer bozukluklar* Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinin artması. Yaygın olmayan: Kolesistit ve kolelitiyaz, yükselmiş bilirubin değerleri, hepatik steatoz. Seyrek : Otoimmün hepatit, hepatit B nin tekrar reaktivasyonu Bilinmeyen : Karaciğer yetmezliği Deri ve derialtı dokusu bozuklukları Çok yaygın: Raş (eksfolyatif raş dahil). Yaygın: Prurit, ürtiker, bere (purpura dahil), dermatit (ekzema dahil), onikoklaz, hiperhidroz Yaygın olmayan: Gece terlemesi, yaralanma. Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı. Yaygın: Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil). Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, sistemik lupus eritematoz Seyrek: Lupus benzeri sendrom Renal ve üriner bozukluklar Yaygın: Hematüri, renal yetmezlik. Yaygın olmayan: Noktüri Reprodüktif sistem ve meme bozuklukları Yaygın olmayan: Erektil bozukluk. 14
15 Genel bozukluklar ve uygulama yerine özgü tablolar* Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil). Yaygın: Göğüs ağrısı, ödem, pireksi (ateş) Yaygın olmayan: Enflamasyon. Laboratuvar tetkikleri Yaygın: Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive kısmi tromboplastin süresi dahil), pozitif oto antikor testi (Bikatener DNA antikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz. Yaralanma ve zehirlenmeler* Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme. *Daha fazla bilgi için bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen etkiler bölümleri. **Açık etiketli uzatma çalışmalarını da içermektedir. Pediatrik popülasyon Genel olarak, pediatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenlere benzerdi. Enjeksiyon yeri reaksiyonları Pivotal klinik çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların % 13.7 sinde enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrı ya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların % 7.6 sında bu reaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları hafif olarak tanımlanmıştır ve genellikle ilacın kesilmesini gerektirmemiştir. Enfeksiyonlar Pivotal klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.49, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.44 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonra HUMIRA tedavisine devam etmiştir. Ciddi enfeksiyonların insidansı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03 olmuştur. HUMIRA ile yürütülen kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz (miliyer ve akciğer dışı yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. Dissemine histoplazmoz, pneumocystis carinii pnömonisi, aspergilloz ve listeriyoz) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtabilirler. Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında hasta yılına maruz kalan 171 hastada malignite gözlenmemiştir. 15
16 Orta derecede ile şiddetli aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik ankilozan spondilit kanıtı bulunmayan aksiyal spondiloartrit, crohn hastalığı, ülseratif kolit ve psöriyazis hastalarında yürütülen 12 haftalık pivotal HUMIRA çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında, lenfoma ve melanoma-dışı deri kanseri dışındaki maligniteler, HUMIRA tedavisindeki 4622 hastada 1000 hasta yılı başına 7.9 ( 5.2, 12.2) oranında (%95 güven aralığı); buna karşın 2827 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına 5.9 (2.9, 11.8) oranında gözlenmiştir (medyan tedavi süresi HUMIRA için 5.1 ay, kontrol tedavisi hastaları için ise 4.0 ay idi). Melanoma-dışı deri kanserlerinin oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 9.8 (6.7, 14.4), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına 4.4 (2.0, 9.8 ) olmuştur. Bu deri kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2.6 (1.3, 5.5), kontrol hastalarında 1000 hasta yılı başına 0.7 (0.1,5.2) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0.8 (0.2, 3.0), kontrol hastalarında da 1000 hasta yılı başına 1.5 ( 0.4, 5.9 ) olmuştur hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3.2 yıl olan ve hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan ve tamamlanmış açık etiketli çalışmalarda gözlemlenen lenfoma dışı ve melanoma dışı malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 9.2 dir. Gözlemlenen melanoma dışı deri kanseri oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 10.4 dir ve gözlemlenen lenfoma oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1.3 dir. Ocak 2003 ve Aralık 2009 tarihleri arasındaki pazarlama sonrası tecrübelere göre ağırlıklı olarak romatoid artrit hastalarında, raporlanan malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 2.6 dir. Lenfoma ve melanoma dışı malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 0.3 ve 0.2 dir. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Otoantikorlar I-V numaralı romatoid artrit çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %11.9 unda, plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8.1 inde başlangıç döneminde negatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir. Bütün romatoid artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında HUMIRA ile tedavi edilen 3441 hastadan ikisinde yeni başlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya merkez sinir sistemi semptomları gelişmemiştir. Psöriyazis: Yeni oluşum ve kötüleşme HUMIRA dahil, TNF blokerlerin kullanımı ile yeni psoriyazis oluşumu (püstüler psöriyazis ve palmoplantar psöriyazis dahil) ve önceden var olan psöriyazisin kötüleşmesi bildirilmiştir. Bu hastaların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi (örn: MTX, kortikosteroidler) görmekteydi. Bu hastaların bazılarının hastanede tedavi edilmesi gerekmiştir. Hastaların çoğunun psöriyazisi, TNF bloker tedavisinin kesilmesi ile iyileşmiştir. Bazı hastalarda, farklı TNF bloker kullandıklarında tekrar psoriyazis oluşmuştur. Ciddi vakalarda ve topikal tedaviye 16
17 rağmen iyileşme görülmezse veya durum kötüleşirse, HUMIRA tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Hepatobiliyer bozukluklar HUMİRA ile gerçekleştirilen kontrollü Faz 3 çalışmalarında, 4 ile 104 hafta arasında değişen bir kontrol periyodu olan RA'lı ve PsA'lı hastalar arasında, HUMIRA ile tedavi gören hastaların %3.7'sinde ve kontrol tedavisi gören hastaların %1.6'sında 3 x ULN'lik ALT yükselmesi meydana gelmiştir. Kontrollü Faz 3 çalışmalarında, 4 ile 52 hafta arasında değişen bir kontrol periyodu olan Crohn hastaları arasında, HUMIRA ile tedavi gören hastaların %0.9'unda ve kontrol tedavisi gören hastaların %0.9'unda 3 x ULN'lik ALT yükselmesi meydana gelmiştir. HUMIRA ile gerçekleştirilen kontrollü Faz 3 çalışmalarında, 12 ile 24 hafta arasında değişen bir kontrol periyodu olan plak psoriyazisli hastalar arasında, HUMIRA ile tedavi gören hastaların %1.8'inde ve kontrol tedavisi gören hastaların %1.8'inde 3 x ULN'lik ALT yükselmesi meydana gelmiştir. JIA çalışmasında, görülen az miktardaki transaminaz yükselmeleri düşüktür ve plasebo ile adalimumab verilen hastalar arasında benzerdir; bu yükselmeler çoğunlukla metotreksat ile kombinasyonda meydana gelmiştir. Tüm endikasyonlardaki klinik araştırma hastalarında görülen ALT değerlerindeki yükselme asemptomatiktir ve pek çok durumda yükselmeler geçici olup devam eden tedavide ortadan kalkmıştır. Ancak, adalimumab dahil TNF blokerleri alan hastalarda karaciğer yetmezliği dahil şiddetli hepatik reaksiyonlara ait çok nadir pazarlama sonrası bildirimlerde bulunulmuştur. Adalimumab tedavisi ile nedensel bir bağlantı belirsizliğini sürdürmektedir. Adalimumab alan hastalarda pazarlama sonrası dönemdeki verilerde otoimmün hepatitin de dahil olduğu ciddi hepatit reaksiyonları bildirilmiştir. Pazarlama Sonrası Gözlemsel Araştırmalar veya Faz IV Klinik Çalışmalardaki Ek İstenmeyen Etkiler Tablo 1 de verilmekte olan ek advers olaylar, pazarlama sonrası gözlemsel araştırmalar veya Faz IV Klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir. 17
18 Tablo 1 Pazarlama Sonrası Gözlemsel ve Faz IV Klinik Çalışmalardaki İstenmeyen Etkiler Sistem Organ Sınıfı Advers Reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Divertikülit Benign neoplazmalar, kötü huylu ve Hepatosplenik T hücreli lenfoma, lösemi belirlenmemiş (kistler ve polipler dahil) * merkel hücreli karsinomu (cildin nöroendokrin tümörleri) İmmün sistem bozuklukları* Sinir sistemi bozuklukları* Respiratuvar, torasik ve mediyastinal bozukluklar Gastrointestinal bozukluklar* Hepatobiliyer bozukluklar* Deri ve derialtı dokusu bozuklukları Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Kardiyak bozukluklar Genel bozukluklar ve uygulama yerine özgü tablolar Anaflaksi,sarkoidoz Demiyelinizan hastalıklar (örn. optik nörit, Guillan-Barré sendromu), serebrovasküler kaza Pulmoner emboli, plevral efüzyon, pulmoner fibroz İntestinal perforasyon Hepatit B reaktivasyonu, karaciğer yetmezliği Kütanöz vaskülit, Stevens Johnson sendromu, anjiyoödem, psöriyazis yeni oluşumu veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psöriyazis dahil), eritema multiforme, alopesi Lupus benzeri sendrom Miyokard infarktüsü Pireksi (ateş) * Daha fazla bilgi için bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen etkiler bölümleri. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg lık multipl intravenöz dozlardır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Adalimumab, insan tümör nekroz faktörüne karşı spesifik olan rekombinant insan immünoglobülini (IgG1) monoklonal antikorudur. Adalimumab, insan ağır ve kappa hafif zincir değişken bölgeleri ve insan immünoglobülini sabit bölgeleri ile sonuçlanan faj görüntüleme teknolojisi kullanılarak üretilmiştir. 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Tümör nekröz faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB04 Etki mekanizması Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF) ne spesifik olarak bağlanır ve TNF nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu nötralize eder. 18
19 Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüle eder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC 50 değeri 1-2 X M). Farmakodinamik etkiler Romatoid artrit hastalarında HUMIRA tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serum sitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdak hasarından sorumlu olan doku yeniden yapılanması sürecine yol açan matriks metalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de HUMIRA uygulamasından sonra düşmüştür. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojik bulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir. Ülseratif kolit, crohn hastalarında CRP düzeylerinde de hızlı bir azalma gözlemlenmiştir. Buna ek olarak Crohn hastalığı bulunan hastaların kolonundaki insan lökosit antijeni (HLA- DR) ve miyeloperoksidaz (MPO) gibi enflamasyon belirteçleri ve TNF ekspresyonunda belirgin azalma gözlenmiştir. Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında da CRP düzeylerinde hızlı bir azalma gözlemlenmiştir. Klinik Çalışmalar Romatoid Artrit HUMIRA, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000 i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Bazı hastalar 60 ayı geçen sürelerle tedavi edilmiştir. HUMIRA nın romatoid artrit tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör ve iyi kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. I numaralı çalışmada, en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçla tedavide başarısız kalınan ve haftada mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg) metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada mg arasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir, 20, 40 veya 80 mg HUMIRA ya da plasebo dozları verilmiştir. II numaralı çalışmada en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçla tedavide başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Yirmi altı hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda subkütan HUMIRA enjeksiyonu (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmış ve plasebo grubuna aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye edici ilacın kullanılmasına izin verilmemiştir. III numaralı çalışmada haftada mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg) metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada mg arasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 619 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyle her hafta plasebo enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mg HUMIRA uygulanmıştır. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plasebo enjeksiyonları yapılmak üzere iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanmıştır. Hastalar daha sonra, 60 aya varan süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanan açık etiketli bir uzatma fazına kaydedilmiştir. 19
20 IV numaralı çalışmada, 18 yaş ve üstü 636 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla, mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimleri metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir. Hastalar 24 hafta süreyle 2 haftada bir 40 mg HUMIRA veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. V numaralı çalışmada, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artriti olan 799 erişkin hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada bir HUMIRA 40 mg ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir HUMIRA 40 mg monoterapisi ve metotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ve eklem hasarındaki progresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. Çalışma I, II ve III de primer sonlanım noktası ve Çalışma IV de sekonder sonlanım noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. V numaralı çalışmada primer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. III ve V numaralı çalışmaların ilave primer sonlanım noktaları 52. haftada hastalık progresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi olmuştur. Çalışma III de aynı zamanda yaşam kalitesindeki değişimler de primer sonlanım noktası olmuştur. ACR Yanıtı HUMIRA ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşılan hastaların yüzdesi I, II ve III numaralı çalışmalar arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan sonuçlar Tablo 2 de özetlenmektedir. Tablo 2: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi) Yanıt Çalışma I a * Çalışma II a * Çalışma III a * Plasebo/MTX c n=60 HUMIRA b /MTX c n=63 Plasebo n=110 HUMIRA b n=113 Plasebo/MTX c n=200 ACR 20 6 ay 12 ay ACR 50 6 ay 12 ay ACR 70 6 ay 12 ay %13.3 GD %6.7 GD %3.3 GD %65.1 GD %52.4 GD %23.8 GD %19.1 GD %8.2 GD %1.8 GD %46.0 GD %22.1 GD %12.4 GD %29.5 %24.0 %9.5 %9.5 %2.5 %4.5 HUMIRA b /MTX c n=207 a Çalışma I de 24. haftada, Çalışma II de 26. haftada ve Çalışma III te 24 ve 52. haftalarda b İki haftada bir uygulanan 40 mg HUMIRA %63.3 %58.9 %39.1 %41.5 %20.8 %
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI. HUMIRA Enjeksiyonluk Çözelti İçeren. (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) Kullanıma Hazır Enjektör
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI HUMIRA enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) UYARI Diğer TNF antagonistlerinde olduğu gibi, HUMIRA kullanan hastalarda
KISA ÜRÜN BİLGİSİ. HUMIRA Enjeksiyonluk Çözelti İçeren (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) Kullanıma Hazır Enjektör
KISA ÜRÜN BİLGİSİ. HUMIRA 40 mg/ 0.8 ml SC Enjeksiyon İçin Kullanıma Hazır Çözelti İçeren Flakon Steril
KISA ÜRÜN BİLGİSİ. Golimumab, faregillerdeki bir hibridoma hücre sistemi tarafından üretilen bir insan IgG1 κ monoklonal antikorudur.
1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI KISA ÜRÜN BİLGİSİ SIMPONI 50 mg PEN enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Golimumab, faregillerdeki bir hibridoma hücre sistemi
KULLANMA TALİMATI. HUMIRA enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör (Adalimumab 40mg/0.8 ml) Derialtına enjeksiyon yoluyla uygulanır.
KULLANMA TALİMATI HUMIRA enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör (Adalimumab 40mg/0.8 ml) Derialtına enjeksiyon yoluyla uygulanır. Etkin madde: Her kullanıma hazır enjektör, 40 mg/0.8 ml
Ankilozan spondilit (AS) ENBREL erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamayan ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.
KULLANMA TALİMATI HUMIRA PEN (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) KULLANIMA HAZIR ENJEKSİYON KALEMİ Derialtına enjeksiyon yoluyla uygulanır. Etkin madde: Her kullanıma hazır enjektör, 40 mg/0.8 ml adalimumab içerir.
KULLANMA TALİMATI HUMIRA ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) KULLANIMA HAZIR ENJEKTÖR Derialtına enjeksiyon yoluyla uygulanır. Etkin madde: Her kullanıma hazır enjektör, 40 mg/0.8 ml
yaş arası adölesanlarda metotreksata cevap vermeyen veya metotreksatı kullanamayan enthesit ilişkili artritli hastalarda,
KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ. 1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI ENBREL Pen 50 mg Enjeksiyonluk Çözelti Đçin Kullanıma Hazır Kalem
KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ 1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI ENBREL Pen 50 mg Enjeksiyonluk Çözelti Đçin Kullanıma Hazır Kalem 2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: Etanercept...50 mg Yardımcı maddeler: Sukroz...10