Radyofarmasötik Nedir? | Medikal Fizik
Tanım: Hastalıkların teşhis ve tedavisinde kullanılan radyonüklid ve bileşiklerine radyofarmasötik denir. Radyofarmasötiklerin yapımı, kontrolü ve uygulanması ile uğraşan bilim dalına da radyofarmasi adı verilir. Nükleer tıp uygulamalarında kullanılan radyofarmasötiklerin %95’i tanı amacına yöneliktir. Radyofarmasötikler, genellikle radyoaktif ve farmasötik olmak üzere iki komponetten oluşan tıbbi ürünlerdir. Tanı amacıyla kullanılan miktarlar eser düzeydedir. Bu nedenle herhangi bir farmakolojik etki oluşturmaları beklenmez.
İdeal radyofarmasötik özellikleri:
1-Kolay elde edilebilirlik.
2-Uygun fiziksel ve efektif yarı ömür: Herhangi bir radyonüklidin başlangıçtaki aktivitesinin yarıya inmesi için geçen süre fiziksel yarı ömür olarak tanımlanır ve TP veya T1/2 şeklinde sembolize edilir. Radyofarmasötik uygulandıktan sonra biyolojik sistemden fekal, üriner, respirasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla temizlenir. Buna biyolojik bozunma denir. Sembolü ise TB şeklindedir. Fiziksel bozunma ile ve biyolojik eliminasyon ile kaybedilen aktivitenin net efektif oranı, TE = TP ´TB / TP -TB.
3-Radyasyon tipi ve enerjisi: Tanı için kullanılan radyonüklidlerde tek bir gama ışını ve 100-300 kev arasında enerji istenir.
4-Yüksek ‘‘hedef/hedef dışı’’ aktivite oranı: Hedef organdaki yapısal değişiklikleri detaylı olarak belirleyebilmek için, radyofarmasötik istenilen organda istenilen süre lokalize olabilmelidir.
5-Metabolik uygunluk: Radyofarmasötik, araştırılması istenilen organ veya sistemin incelenmesini engelleyecek nitelikte in vivo metabolizasyona uğramamalıdır. Bunun yanısıra bazı testlerde radyofarmasötiğin, araştırılacak organ ya da sistemin metabolizmasına girmesi istenir.
6-Stabilite: Radyofarmasötik, amaçlanan çalışma için gerek in vitro ve gerekse in vivo kararlılığını korumalıdır.
7-Farmasötik özellikler: Farmasötik özellikler başlığı altında özetlenebilecek olan sterilite, apirojenite ve toksik olmama, yan etkisi bulunmama gibi özellikler de radyofarmasötik seçiminde vazgeçilemeyecek niteliklerdir.
Radyofarmasötiklerin hazırlanması: İstenilen nitelikte radyofarmasötiğin hazırlanabilmesi için ilk etap radyonüklidin üretilmesidir. Radyonüklid üretim yöntemleri daha önce jeneratörler kullanılır. Jeneratör sistemlerinde temel prensip, fiziksel veya kimyasal bir yöntemle, daha uzun yarıömürlü ana radyonüklidden (Mother veya Parent) daha kısa yarıömürlü ürün (Kız veya doughter) radyonüklid elde etmektir. Mo-99/Tc-99m jeneratörü, bugün bütün nükleer tıp merkezlerinde en çok kullanılan jeneratördür.Radyofarmasötiklerin hazırlanmasındaki ikinci etap ise hazır haldeki kimyasal substansı veya çeşitli yöntemler ile hazırlanan bileşiği veya biyolojik bir materyali radyonüklid ile işaretlemekdir. İşaretleme yöntemleri, radyonüklidin kimyasal özelliklerine ve işaretlenecek maddenin yapısına bağlıdır.
Exchange reaksiyonları (radyonüklidin yer değiştirmesi): halojen ihtiva eden bileşiklerde kararlı izotop, radyoaktif olan ile yer değiştirir. Bu işlemi hızlandırmak için uygun bir katalizör kullanılır.
Moleküle yabancı bir radyonüklid kullanarak işaretleme: bu yöntemde radyonüklid moleküle kimyasal yol ile bağlanır. radyonüklid, molekülle kovalent veya koordine kovalent bağ yaparak birleşir.
Bifonksiyonel ajanlarla işaretleme: EDTA, DTPA gibi bifonksiyonal şelatla birleştirildikten sonra uygun bir radyonüklid ile işaretlenir.
Biyosentez ve kimyasal sentez: biyosentez yönteminde, mikroorganizma içeren kültür ortamına radyonüklid konularak ürün içerisinde metabolize olması sağlanır.
Doz kontrolü: herbir hasta için hazırlanan doz öncelikle kontrol edilmelidir. Doz miktarı, doz kalibratörü adı verilen aygıtta ölçülür.
Radyonüklid saflık:radyofarmasötikte bulunması istenen radyonüklid aktivitesinin, radyofarmasötikteki bütün radyoaktiviteye oranıdır.
Kimyasal saflık: bu tür saflık radyofarmasötiğin içerisinde bulunması istenen kimyasal formların dışındaki kimyasalların bulunması veya oluşması ile ilişkilidir.
Radyokimyasal saflık: kimyasal komponent ile işaretli radyoaktivitenin, radyofarmasötik içindeki total radyoaktiviteye oranıdır. Yani kimyasal komponent ile radyoaktif komponentin bağlanma yüzdesidir. Bu kriter, günlük uygulamada en çok dikkat edilmesi gereken ve kontrol edilen kriterdir. Radyokimyasal saflık, kromatografi yöntemi ile kontrol edilir. Kromatografik materyal olarak ince tabaka kromatografisi (TLC) veya kağıt kromatografisi (PC) kullanılır. Genel olarak radyofarmasötiklerin bağlanma verimi % 95’in altına düşmemelidir.
Stabilite (kararlılık). Sterilite. Pirojenite.
Radyofarmasötiklerin lokalizasyon mekanizmaları:
1.Dilüsyon: Tek bir kompartman içerisinde radyofarmasötiğin dilüe olarak dağılımı esasına dayanır. Örnek: Tc-99m RBC ile yapılan karaciğer kan havuzu çalışmaları.
2.Difüzyon (Pasif transport): Bazı radyofarmasötikler pasif taşınım, yani basit diffüzyon ile birkaç kompartmana geçebilirler. Örnek: Tc-99m perteknetat veya Tc-99m DTPA ile yapılan beyin sintigrafileri.
3.Aktif transport: Bir maddenin konsantrasyon gradiyentine karşı enerji harcanarak herhangi bir vücut kompartmanında lokalize olması mekanizmasına aktif transport denir. Örnek: Tl-201 ‘in kalp ve vücut kaslarında birikmesi, Tc-99m DMSA’nın böbrek tübüllerinde akümüle olması, Tc-99m perteknetatın tiroid ve gastrik mukozada tutulması.
4.Metabolik yola giriş: Bazı radyofarmasötikler aktif transport mekanizması ile dokularda akümüle olduktan sonra, o doku veya organın metabolizmasına girerler. Örnek: I-131, I-123 gibi iyotun radyoaktif izotopları aktif transport ile tiroid dokusu tarafından tutulduktan sonra bu organın metabolizmasına girerek hormon sentezine katılması.
5.Fagositoz: Retiküloendotelyal sistem hücreleri fagositoz yeteneğine sahiptir. Örnek: Tc-99m colloid partikülleri RES hücreleri tarafından fagosite edilmeleri.
6.Sekestrasyon: Dalak, anormal eritrositleri tanıyarak yok etme özelliğine sahip bir organdır. Örnek: Isı ile harabedilmiş ve Tc-99m ile işaretlenmiş eritrositlerin dalakta tutulmaları.
7.Kapiller blokaj: Çapları 10-50 mikron gibi büyük olan radyoaktif partiküller İ.V. olarak uygulandığı zaman geçemedikleri kapillerlerde tutunurlar. Örnek: Tc-99m MAA ile yapılan akciğer perfüzyon sintigrafisi.
Radyofarmasötiklerin in vitro davranış mekanizmaları genel ve klasik olarak yukarıda sıralanan başlıklar altında incelenmekte ise de bugün bu tanımlar yetersiz kalmaktadır. Çünkü her yeni gün yeni radyofarmasötikler geliştirilerek kullanım alanına girmektedir. Dolayısıyla yeni lokalizasyon mekanizmaları açıklamak gereksinimi ortaya çıkmaktadır. Özellikle pozitron görüntüleme yöntemindeki gelişmeler ve monoklonal antikorların hem görüntüleme ve hem de tedavi amaçları için kullanımı böyle bir gereksinimi daha da kuvvetlendirmektedir.
Nükleer tıp’ta çok kullanilan bazı önemli radyofarmasötikler:
Nükleer tıpta en çok kullanılan radyonüklidler I-131 ve Tc-99m’dir. İşaretli bileşiklerin % 80’ini Tc-99m işaretli olanlar, % 15’ini ise I-131 ve diğer radyonüklidlerle işaretli olan bileşikler oluşturur. Bugün için Tc-99m ile işaretlenebilecek bileşikler steril, apirojen ve kullanıma hazır halde kit şekline getirilmişlerdir. Bu kitleri kullanarak Tc-99m işaretli bileşikleri oluşturmak son derece kolay ve emniyetlidir
Teknesyum-99m-Perteknetat: Yarıömrü 6 saat, enerjisi 140 keV olan tek bir gama ışınına sahip, steril-apirojen-carrier free olarak Mo-99/Tc-99m jeneratöründen elde edilebilen, ucuz, birçok farmasötik ile kararlı bileşik oluşturabilen, görüntüleme için ideal bir radyonükliddir. Teknesyum-99m perteknetat insana oral veya İ.V. yolla verilebilir. Enjeksiyondan hemen sonra % 70-80 oranında proteine bağlanır. Mide, Tc-99m perteknetat’ı klor anyonu gibi algılar. Asit üreten paryetal hücreler tarafından perteknik asit şeklinde mide içeriğine sekrete edilir. Tükrük bezleri Tc-99m perteknetat’ı akümüle eden bir diğer sistemdir. Tiroid ise Tc-99mO4-’ü, iyotta olduğu gibi kandan hızla alır. Bu işlem, tiroidin asinar hücrelerinin yüzeyinde gerçekleşir ve bir konsantrasyon gradiyentine karşı, yani aktif transport şeklindedir. 20’inci dakikadan sonra yüksek bir tiroid/kan oranı oluşur. Ancak perteknetat anyonu tiroidde daha fazla bir işleme uğramaz ve tekrar kana döner. Beyinde ventriküllerin iç yüzeyinde bulunan ve serebrospinal sıvıyı salgılayan Choroid Plexus da perteknetatı akümüle eder, fakat serebrospinal sıvıya salgılamaz. Böbrekler, perteknetat iyonunu glomerular filtrasyon yoluyla ekskrete ederler. Bu ekskresyon böbreğe gelen miktar ile orantılıdır ve bir kısmı da tübüler reabsorbsiyona uğrar.
İyot: I-123: yarı ömrü 13 saat, tek gama enerjisi ise 159 keV’dir. Görüntüleme için ideal özelliklere sahiptir. Fakat siklotrondan elde edildiği için çok pahalı ve yarı ömrü kısa olduğu için taşınma zorluğu vardır.
I-125: 60 gün yarı ömrü ve 27-35 keV’lik gama enerjisi vardır. İn vivo değil in vitro olarak kullanılır.
I-131: yarı ömrü 8 gündür. Gama enerjisi 364 keV’tir. Ancak bu radyonüklidin beta (-) ışını vardır ve bu nedenle in vivo görüntüleme için kötü bir radyofarmasötikdir. Bununla birlikte kolay temini ve ucuzluğu yanısıra yarıömrünün 8 gün olması nedeniyle tiroid uptake çalışmaları, uzun süre gerektiren metabolik ve immünolojik (I-131 MIBG, I-131-AntiCEA antikor vs) görüntüleme çalışmalarında kullanılmaktadır. Beta (-) radyasyonu, yarıömrü ve biyolojik özellikleri nedeniyle hipertiroidi ve tiroid kanseri olgularında sodyum tuzu şeklinde, nöroblastoma ve malign feokromastoma olgularında I-131 MIBG şeklinde, radyoimmünoterapi gereksinimlerinde ise ilgili monoklonal antikor ile bağlı şekilde uygulanmaktadır.
Galyum: Nükleer tıp uygulamalarında Ga-67 sitrat ve Ga-68 EDTA formları kullanılır.
Ga-68:çok kısa yarıömürlü ve pozitron yayan bir radyonükliddir. PET kameraları için uygundur.
Ga-67: ise yarıömrü 3.24 gün olan ve gama ışını enerjileri 184, 93, 296 keV olarak bilinen bir radyofarmasötikdir. Tümör-apse belirleyici bir ajan olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Ga-67 sitrat, İ.V. olarak enjeksiyonundan sonra %30’u plazmada, öncelikle transferrin olmak üzere proteinlere bağlanır. Geri kalan kısım hemen hücre dışı kompartmana diffüze olur ve böbrekler tarafından yavaş bir hızla atılır. 24.’üncü saatte dozun % 15’i böbreklerden atılmış, %10’u ise kanda dolaşır haldedir.
Talyum-201: 73 saat yarıömrü ve 69-83 keV enerjileri arasında gama ışını olan orta derecede pahalı bir radyonükliddir. Clorür bileşiği şeklinde kullanılır. Talyum iyonu potasyum analoğu olan bir maddedir ve vücut içerisinde potasyum gibi davranarak hücre içerisinde lokalize olur. İ.V. enjeksiyonundan sonra kısa bir süre içerisinde (T1/2 = 4 dakika) vasküler kompartmanı terkeder. Organlardaki akümülasyonu kan akımı ve bu organlardaki Na-K pompası kullanan doku kütlesi ile orantılıdır. Enjeksiyon sonrası 15-20 dakika içerisinde, enjekte edilen dozun % 4’ü myokard’da, % 12 ‘si karaciğerde, % 4’ ü böbreklerde akümüle olur. Beyinde ise tutulmaz. Geri kalan kısım vücut kaslarında dağılır.
İndium: Nükleer tıpta kullanılan radyoaktif formları In-113m ve In-111’dir.
In-113: elde edilmesi çok kolaydır. Çünkü, ana radyonüklidi Sn-113 olan jeneratör şekline getirilmiştir. Ancak In-113m’in 99.4 dakikalık çok kısa yarıömrü ve 392 keV enerjideki gama ışını nedeniyle görüntüleme açısından ideal bir radyonüklid değildir.
In-111: ise siklotronda, zenginleştirilmiş gümüş ve kadmium’un bombardımanı ile üretilir. Yarıömrü 2.81 gündür. 173 ve 247 keV’lik iki gama ışını vardır. In-111 Clorür formu şeklinde İ.V. olarak enjekte edilirse eritropoetik kemik iliğinde yerleşir. In-111 DTPA ise BOS dolaşımı çalışmalarında kullanılmaktadır. In-111’in çok kullanıldığı diğer uygulamalar ise radyoimmünosintigrafi çalışmalarıdır.
Radyofarmasötiklerde yeni yönelimler: Nükleer tıp’ta bugün kullanılan bileşiklerden daha duyarlı ve spesifik bir yaklaşım getiren yeni radyofarmasötiklerin geliştirilmesine çalışılmaktadır. Radyoaktif biyolojik ürünler ve sentetik ajanlarla deneyler devam etmektedir. Ancak hormon, enzim ve ilaçların direkt olarak nitelikleri görüntüleme için iyi olan radyonüklidlerle bağlanmalarında problemler bulunmaktadır. İyot radyoizotopları ile işaretli amfetamin türevleri kullanarak beyin perfüzyon ve fonksiyonunun incelenmesi; In-111, I-123 ve Tc-99m ile monoklonal antikorların işaretlenmesi yoluyla kanser ve bazı organların spesifik hastalıklarının görüntülenmesi; In-111 ve Tc-99m işaretli porfirin türevlerinden yararlanarak kanser lokalizasyonu; F-18 işaretli glukoz türevleri yardımı ile beyin ve kalbin bölgesel metabolizmasının incelenmesi gibi çalışmalar halen uygulanmaktadır. Öte yandan organik maddelerdeki kararlı izotoplarla yer değiştirmek suretiyle stable bir işaretleme olanağı veren bir çok pozitron yayıcı radyonüklid (C-11, N-13, O-15 gibi) in vivo biyokimyayı görüntüleme olanağı sağlamaktadır. Özetlemek gerekirse, radyofarmasötik araştırmaları fonksiyon, metabolizma, biyokimyasal düzeyde görüntü elde etmek ve spesifik olayları spesifik olarak görüntülemeyi hedeflemektedir. Ayrıca daha etkin tedavi olanağı sağlayacak, istediğimiz hedefe selektif olarak gidebilen ve sadece alfa radyasyonu yayabilen, uygun yarıömürlü radyonüklidlerin oluşturulmasına çalışılmaktadır.