Combisar 5/160mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi
Sanmsı-kahverengi renkli, oblong, bikonveks, bir yüzünde '160' diğer yüzünde '5' yazılı film kaplı tabletler.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekii
Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygun olduğunda doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.
Uyum için ayn tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlannı içeren COMBİSAR'a geçebilirler.
Hangi dozda COMBİSAR kullanılacağı hekimin karanna bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.
COMBİSAR, aç veya tokken alınabilir. COMBİSAR'ın bir miktar su ile alınması önerilir.
Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde COMBİSAR kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır (bkz. bölüm 4.4.). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde COMBİSAR kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle COMBİSAR'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullamiması önerilmez.
Yaşlı ya da genç hastalarda benzer dozlarda kullanıldıklan zaman kombinasyonun her iki bileşeni de eşit düzeyde iyi tolere edildiği için normal doz rejimleri önerilir. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda doz artınmı esnasında dikkatli olunmalıdır.
 Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <30 mL/dak./1.73 m^] ve diyaliz hastalannda,
Plasebo kontrollü çalışmalarda, kompiikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipin/valsartan ile tedavi edilen hastalann % 0.4'ünde aşın hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlarda diüretikler alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. COMBİSAR uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya da tedavinin başında yakın tıbbi takip önerilir.
COMBİSAR ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa i.v. olarak normal serum fizyolojik infiizyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceye kadar tedaviye devam edilebilir.
Potasyum kalkılan, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da potasyum düzeylerini artırabilen başka ilaçlaria (heparin vb.) biriikte kullanımı dikkatle ve potasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.
Beta-blokör kullammının bırakılması:
Amlodipin bir beta-blokör değildir ve bu nedenle aniden beta-blokör kullammının bırakılmasının yaratacağı tehlikelere karşı koruyucu değildir. Beta-blokör kullanımı, dozun kademeli bir şekilde azaltılması ile bırakılmalıdır.
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu, tek bir böbrekte stenoz bulunan hastalarda COMBİSAR kullanımıyla ilgili veri yoktur.
Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. COMBİSAR, karaciğer yetmezliği ya da obstrüktif safra bozukluklan bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.
Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlannda değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi, oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Valsarteın ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.
İskemik olmayan etiyolojiye sahip NYHA (New York Kalp Birliği Smıflaması) III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), plasebo ile karşılaştınidığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (% 4.5) kıyasla amlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplgınnda biraz daha yüksek kan üre nitrojeni saptanmıştır.
Birlikte kullammlan sırasında dikkat edilmesi gerekenler:
Yaşlı hastalarla yapılan bir çalışma, diltiazemin muhtemelen CYP3A4 aracılığıyla amlodipin metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir (plazma konsantrasyonu yaklaşık % 50 yükselir ve amlodipinın etkisi artar). Daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (Öm. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) plazma amlodipin konsantrasyonlannı diltiazemden daha fazla miktarda arttırma olasılıklan göz önünde bulundurulmalıdır.
Birlikte kullammlan göz önünde bulundurulacaklar:
ADE inhibitörleriyle birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlannda geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ve lityumun birlikte kullanımına dair deneyim olmasa da bu kombinasyon önerilmez. Eğer birlikte kullanımlan gerekirse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4.).
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkılan, potasyum içeren tuz katkılan ve potasyum seviyelerini artırabilecek diğer maddeler:
Seçici C0X-2 inhibitörleri, aseti İsal i silik asit (3 g/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve seçici olmayan NSAİİ'ler:
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Aynca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİ'lerin birlikte kullanılması böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanın uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.
Anjiyotensin II antagonisilerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya da ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektif verilerde, ADE inhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası bir doğum haşan riski ile ilişkilidir.
Gebe kadınlar kazayla valsartan aldıklannda spontan düşük, oligohidramnios ve yenidoğanda böbrek disfonksiyonu bildirilmiştir. RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi COMBİSAR da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) ya da gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilacı reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanlann gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdırlar. Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa COMBİSAR mümkün olan en kısa sürede bırakılmalıdır.
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler açısmdan çalışma yapılmamıştır. Araba sürerken ya da makine kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkate alınmalıdır. Doktorlann, hastalan bu yönde uyarmalan gerekir.
Amlodipin/valsartanm güvenliliği, 2.613'ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5.175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Yaygın: Nazofarenjit, infiuenza.
Solunum, göğfis bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağn sı, artralji.
Seyrek: Poİlakiüri, poliüri.
Seyrek: Erekti! disfonksiyon.
Periferik ödem yaşayan hastaların %*si
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlannda başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (%4.5) ile karşılaştınldığmda kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az daha yüksek olmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile %5.5 ve valsartanm tek başına kullanımı ile %5.5.
Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, amlodipin/valsartanın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.
Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapi siyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:
Yaygın olmayan advers olaylar; alopesi, değişen bağırsak alışkanlıkları, dispepsi, dispne, rinit, gastrit, gingiva hiperplazisi, jinekomasti, hiperglisemi, empotans, idrar yapma sıklığında artış, lökopeni, keyifsizlik, ruh halinde değişiklikler, miyalji, periferal nöropati, pankreatit, hepatit, trombositopeni, vaskülit, anjiyoödem ve eri tema multiforme olmuştur.
Seyrek olarak görülen yan etkiler; Aritmi, miyokard infarktüsü ya da artmış anjina riski: Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda doz artınldığında ya da kalsiyum kanal blokörü tedavisine başlandığı zaman seyrek olarak anjina ya da akut miyokard infarktüsü sıklığında, süresinde ve şiddetinde artış gelişmiştir. Aynca kalsiyum kanal blokörü tedavisi ile aritmi de (ventriküler taşikardi ve atriyal fıbrilasyon dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Bu istenmeyen etkiler altta yatan hastalığın doğal hikayesinden ayırt edilmeyebilir.
iskemik olmayan bir etiyolojiye sahip NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE-2), plasebo ile karşılaştınldığmda kalp yetmezliğinin kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Klinik çalışmalarda hipertansiyonda valsartan monoterapi siyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:
Sıklığı bilinmeyen advers olaylar olarak, hemoglobin düzeyinde düşüş, hematokrit düzeyinde düşüş, nötropeni, trombositopeni, serum potasyum düzeyinde artış, serum bilirubin düzeyinde artışı da içeren karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi, böbrek yetmezliği ya da bozukluğu.
serum kreatininde yükselme, anjiyoödem, miyalji, vaskülit, serum hastalığmı da içeren aşın duyarlılık gelişebilir.
Valsartan ile tedavi edilen hastaların %1.9'una karşılık bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalann %1.6'sında nötropeni gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 3.9'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 0.9'unda kreatininde % 50'nin üzerinde artışlar gözlenmiştir. Miyokard infarktüsü sonrası hastalarında valsartan ile tedavi edilen hastalann % 4.2'sinde ve kaptopriİ ile tedavi edilen hastalann % 3.4'ünde serum kreatinin ikiye katlandığı gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % lO'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 5.Tinde, serum potasyımıunda % 20'den fazla artışlar gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalarında, valsartan ile tedavi edilen hastalann % I6.6'smda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 6.3'ünde, BUN'da % 5O'den fazla artışlar gözlenmiştir.
Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyaniması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Aşırı COMBİSAR dozuna bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuvar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği düşündürür. Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. intravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin 11 antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlar
COMBİSAR, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir: amlodipin, kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II) antagonisti sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her bir bileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.
COMBISAR'ın amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarmm membranlardan kalp ve damar düz kaslanna girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kasmda doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da peri ferik vasküler direncin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlanna bağlandığını düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyum iyonlannın spesifik iyon kanallan aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.
Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anjinası olan hastalara beta blokörlerle kombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografik parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.
Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensİn II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensİn Il'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alttipi üzerinde etkili olur. Valsartan ile ATı reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensİn II düzeyleri, ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünü uyarabilir. Valsartan,
reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz ve AT2 reseptörüne kıyasla AT 1 reseptörü için daha güçlü bir afiniteye (yaklaşık 20.000 kat) sahiptir.
Valsartan, anjiyotensİn I'i anjiyotensİn 11'ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı ve bradikinin ya da P maddesinde artış olmadığı için, anjiyotensİn II antagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştınIdığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p <0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9'a karşı % 2.6). ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin % 19.5'i ve bir tiyazid diüretiği alanların % 19'u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5 olmuştur (p <0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başka hormon reseptörlerine veya iyon kanallanna bağlanmaz ya da onlan bloke etmez.
Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadan sonra antihipertansif etki
saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi bir dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etki uzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın ani kesilmesi rebound hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.
İki plasebo kontrollü çalışmada, 1.400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez amlodipin/valsartan almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat boyunca sürmüştür. Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <110 mmHg) katılmıştır. Yüksek kardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıf kontrol altında tip II diyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü) hariç tutulmuştur. Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat süreyle devam etmiştir.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 75'inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin ise % 62'sinde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 53 olduğunu göstermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalan hastalarla karşılaştınidığında, amlodipin 10 mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 6.0/4.8 mmHg ve 3.9/2.9 mmHg azalma sağlamıştır.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 78'inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 67 olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'da kalan hastalarla karşılaştınidığında, valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 2.9/2.1 mmHg azalma sağlamıştır.
Amlodipin/valsartan, ayrıca diyastolik kan basıncı >110 mmHg ve <120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada (başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir amlodipin/valsartan doz rejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artıniması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHg azaltırken, 10 mg/12.5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mg olarak artınlması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.
İki uzun süreli takip çalışmasında amlodipin/valsartanın etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. Amlodipin/valsartanın aniden kesilmesi kan basıncında hızlı bir artışa neden olmamıştır.
COMBİSAR, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlanna sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaktadır. COMBİSAR'in emilim hızı ve miktan tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlammına eşdeğerdir.
Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın % 64 ile % 80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımmdan etkilenmez.
Valsartan, tek başma terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür. Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (tı/2 aifa <1 saat ve
beta yaklaşık 9 saat). Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonlan benzer olsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (E A A ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazma konsantrasyonunu (Cmaks) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.
intravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartamn dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-% 97).
Valsartan, yüksek düzeyde transforme olmaz ve dozun sadece % 20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin % 10'undan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.
Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık % 83'ü) ve değişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. intravenöz uygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saat ve renal klerensi 0.62 L/saat (toplam klerensin yaklaşık % 30'u) düzeyindedir. Valsartanın yanlanma ömrü 6 saattir.
Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ile ölçülen) ile valsartana manıziyet (EAA ile ölçülür) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bu nedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmış başlangıç dozunu alabilirler (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).
Pedivatrik popülasvon (18 yasından küçükler):
Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlı hastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (bkz. bölüm 4.2.). Doz artınmmda dikkatli olunmalıdır.
Yaş, cinsiyet ve ırk COMBlSAR'a yanıtı etkilememektedir.
Hayvan çalışmalannda gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır: Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlanmn yaklaşık 1.9 (valsartan) ve 2.6 (amlodipin) katı maruziyette glandular mide enflamasyonuna ilişkin histopatolojik belirtiler görülmüştür. Daha yüksek maruziyetlerde, hem dişiler hem de erkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişiklikler tek başına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg'hk klinik valsartan dozunun 8.5- 11.0 katı maruziyet).
160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlanmn 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin) katı maruziyette artmış insidans ve şiddette renal tübüler bazofili/hiyalinizasyon, dilatasyon ve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfosit enflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofı bulunmuştur. Tek başına valsartan grubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8.5- 11.0 katı maruziyet).
Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlanmn yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) katı maruziyetlerde artmış dilate üreter, malforme stemebra ve kemikleşmemiş ön pati falankslan not edilmiştir. Dilate üreter aynı zamanda tek başına valsartan grubunda da bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmada matemal toksisite açısından sadece orta şiddette belirtiler görülmüştür (vücut ağırlığında orta şiddette azalma). Gelişimsel etkiler için etki gözlenmeyen düzey klinik maruziyetin 3 (valsartan) ve 4 (amlodipin) katıdır (EAA'ya dayalı olarak).
6.1. Yardımcı maddelerin üstesi Çekirdek Tablet
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmelik"Ierine uygun olarak imha edilmelidir.
İlk ruhsat tarihi: 17.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi: