Mutsuzluk depresyonun en önemli tanı koydurucu belirtilerinden birisidir. Ancak her mutsuzluk bir depresyon belirtisi olarak düşünülmemelidir. Her insan yaşadığı bazı olaylar nedeniyle zaman zaman kendisini mutsuz hisseder. Depresyon söz konusu olmaksızın yaşanan mutsuzluk belli bir konu ya da olayla sınırlıdır. Süreklilik göstermez, olumlu bir şeyler yaşandığında ortadan kalkar. Fakat kişi ne yaparsa yapsın mutsuzluğunu aşamıyorsa, eski neşesine dönemiyorsa tedavi gerektirecek düzeyde depresyon yaşıyor olabileceğini düşünmelidir.
Depresyonun başlangıç döneminde hastalar kendilerini eskisine göre daha mutsuz hissederler. Olumlu etkilenecekleri bir şey yaptıklarında ya da yaşadıklarında eskisi kadar olmasa da biraz neşelenirler. Bu aşamada destek ve içini rahatlatma girişimleri, hastada geçici bir düzelme yaratabilir fakat depresyon ağırlaştıkça bu durum giderek zorlaşır, hiç bir şey hastanın rahatlamasını ve içinde bulunduğu ruhsal durumdan kısmen de olsa uzaklaşmasını sağlayamaz. Hasta kendisini sürekli mutsuz, elemli ve kederli hisseder.