Kök Hücre ve Rejeneratif Tıp Alanında Dünya ve Türkiye’deki Gelişmeler | |Anahtar
Dünya nüfusu yaşlanmakta ve kronik hastalıkların görülme sıklığı giderek artmaktadır. Bu durum, yeni tedavi yöntemlerine ve yaklaşımlarına olan ihtiyacı beraberinde getirmektedir. Yapılan araştırmalar, kalp ve damar hastalıkları, kanser, diyabet ve solunum yolu hastalıkları başta olmak üzere birçok kronik hastalığın 2020 yılına kadar dünya genelinde ölümlerin %70'inden fazlasına neden olacağını göstermektedir. Bu hastalıklara ilâve olarak, altmış yaşın üzerindeki nüfusta yaşa bağlı ortaya çıkan görme ve duyma kayıpları, bunama ve osteoartrit gibi hastalıklar yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir.
Dünyada bilim ve teknoloji alanındaki ilerlemeler, hastalıkların daha etkin olarak tedavi edilmesine, işlev kayıplarının engellenmesine, zarar gören doku ve organların onarılmasına yönelik etkili ve güvenli yaklaşımların geliştirilmesine hız kazandırmaktadır. Bu çerçevede, rejeneratif (yenileyici) tıp ve kök hücre teknolojileri büyük potansiyel taşımakta ve giderek daha çok uygulamada yerini almaktadır. Bu durum beklentileri arttırmakta, kök hücre turizmi ve organ nakli turizmi gibi olguları da beraberinde getirmektedir. Bu nedenlerle, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), insan kaynaklı tıbbî ürünlerin üretimini önemli bir küresel görev olarak kabul etmektedir.
Ülkemizin ve gelişmiş ülkelerin sağlık vizyon ve öngörü raporlarında kök hücre ve rejeneratif tıp araştırmalarının önemi vurgulanmaktadır. Özellikle belirli tür kanserlerin (lösemi, lenfoma veya miyeloma gibi) tedavisinde kök hücre nakillerinin başarılı sonuçlar vermesi, rejeneratif tıp alanındaki çalışmalara itici bir güç olmuştur. Mezenkimal kök hücrelerin GVH hastalığında hücresel immünoterapi ürünü olarak kullanılması, kıkırdak hasarlarında hücresel tedavilerin uygulanması, Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) ileri tedavi tıbbi ürünü olarak limbal kök hücreleri tavsiye kararı alması gibi gelişmeler, klinik-öncesi deneyimlerin klinik evreye aktarılmakta olduğunu ve bu alanda sürmekte olan küresel ilerlemeyi işaret etmektedir. Doku mühendisliği teknolojileri ile işlevsel doku biyogreftlerinin geliştirilmesi ve uyarılmış pluripotent kök hücrelere dayalı kişiye-özel tedavi yaklaşımının gündeme gelmesi, kök hücre ve rejeneratif tıp alanının insan sağlığı üzerindeki potansiyelini göstermektedir.
Dünyada Kök Hücre Nakilleri
Günümüzde dünya genelinde en çok hematopoetik kök hücre nakilleri gerçekleştirilmektedir. Hematopoetik nakiller yaklaşık yarım yüzyıl önce deneysel kemik iliği nakli ile başlatılan bir süreçtir. Hematopoetik kök hücreler önceleri kemik iliğinden izole edilirken, sonraları periferik kandan elde edilmeye başlanmıştır. Uluslararası Kan ve İlik Nakli Dairesi (IBMT) ve Avrupa Kan ve İlik Nakli Dairesi (EBMT) gibi kuruluşlar, kendilerine bağlı merkezleri akredite etmekte ve yakından izlemektedir. Akreditasyon standartlarıyla kalitenin artırılması hedeflenmektedir. Günümüzde kanser hastalarının yaşam sürelerinin uzatılmasına yönelik olarak edinilen tecrübeler tüm ülkeler arasında paylaşılmaktadır. Uluslararası Kök Hücre Araştırmaları Derneği (ISSCR) ve Uluslararası Hücresel Tedavi Derneği (ISCT), dünya genelinde kök hücre ve rejeneratif tıp alanının gelişimine yön vermekte olan saygın kuruluşlardır.
Hematopoetik nakillerde edinilen deneyim, geçmişteki hatalardan yola çıkılarak diğer kök hücrelerin ve hücresel ürünlerin uygulanmasında başarı şansını arttırılabilecek bir rehber durumuna gelmiştir. Dünya Sağlık Örgütü’nce tanınan Dünya Kan ve Kemik İliği Transplantasyonu Ağı (WBMT) bir sivil toplum kuruluşu olarak hematopoetik kök hücre nakli konusunda dünya genelinde yardım ve rehberlik görevini üstlenmektedir. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakillerinin uygulandığı endikasyonlar incelendiğinde, nakillerin önemli bir bölümünün akut miyeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi, miyelodisplastik sendromlar ve non-Hodgkin lenfoma gibi kanser vakalarından oluştuğu görülmektedir. Otolog nakillerde ise en sık başvurulan endikasyonun ise plazma hücreli miyeloma, non-Hodgkin lenfoma ve Hodgkin lenfoma olduğu rapor edilmektedir. Otolog nakillerin az bir bölümü ise germ hücreli tümörler ve nöroblastoma veya Ewing sarkoma gibi solid tümörlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Tüm bu endikasyonlara ek olarak otolog hematopoietik kök hücrelerin sınırlı sayıda otoimmün bozukluğun tedavisinde kullanıldığı rapor edilmektedir. EBMT verileri gözönüne alındığında Türkiye dâhil birçok Avrupa ülkesinde ve dünya genelinde nakil sayılarının son on yıl içerisinde katlanarak artması dikkat çekmektedir.
Bir diğer hematopoietik kök hücre kaynağı olan umblikal kordon kanı, önceleri doğum sonrası imha edilen bir doku iken, zamanla hastaların tedavisi için değerli bir ürün durumuna gelmiştir. Kordon kanı kök hücreleri bu zamana kadar malin veya malin-olmayan (hemoglobinopatiler, Krabbe, kronik granülomatöz vb.) pediatrik vakalarda uygulanmaktadır. Kordon kanı kök hücreleriyle ilgili klinik tedavi denemeleri ve gelişmeler halen devam etmektedir.
Rejeneratif Tıp ve İmmünoterapide Mezenkimal Kök Hücreler
Mezenkimal kök hücreler (MKH), perivasküler hücrelerden köken alan ve kemik iliği, yağ dokusu, dental dokular, kordon kanı, kordon gibi çok çeşitli kaynaklardan elde edilip çoğaltılabilen, kemik, kıkırdak ve yağ hücresi gibi mezodermal, sinir hücresi gibi ektodermal ve karaciğer hücresi gibi endodermal soya farklılaşma yeteneğine sahip hematopoetik olmayan multipotent kök hücre tipidir. MKH’ler son yıllarda biyolojik özelliklerine bağlı olarak rejeneratif tıp ve immünoterapi alanlarında oldukça önemli bir yer edinmeye başlamıştır. Bu kök hücreler vücutta gerçekleşen doku hasarı sonrası inflamasyon bölgesine göç ederek doku yenilenmesini hızlandıran faktörleri salgılamaları, farklı hücre tiplerine dönüşebilmeleri, immün-düzenleyici ve immün-baskılayıcı özellikleri ile klinikte birçok kronik veya akut hastalıkta kullanım için önemli avantajlar sunmaktadır. Halen dünya genelinde her biri farklı klinik evrede bulunan beşyüze yakın kayıtlı MKH temelli klinik araştırmanın devam etmekte olduğu ClinicalTrials.gov websitesinden duyurulmaktadır. MKH’lerin etkinliğini araştıran bu çalışmalar otoimmün hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar, karaciğer yetmezliği, osteoartrit, GVH, solunum bozukluğu, omurilik hasarı, böbrek yetmezliği gibi çok çeşitli hastalıkların tedavisine yönelik olarak sürdürülmektedir. Bu gelişmelerin yanısıra, doku mühendisliği teknolojileri ile kök hücre temelli işlevsel doku biyogreftlerinin nefes borusu, mesane ve yüz-çene cerrahisi gibi alanlarda kullanım potansiyeli tartışılmaya başlanmıştır.
Pluripotent Kök Hücreler ve Kişiye-Özel Tedavi Yaklaşımları
Embriyonik kök hücreler (EKH) ve uyarılmış pluripotent kök hücreler (uPKH) pluripotent kök hücre çeşitleridir.
Embriyonik kök hücreler, erken dönem implantasyon öncesi embriyonun iç hücre kütlesi hücrelerinden türetilen ve vücudun tüm hücre tiplerine dönüşebilme yeteneği olan kök hücrelerdir. Bu nedenle, J. Thomson tarafından elde edildikleri 1998 yılından itibaren (insan EKH’leri) rejeneratif tıp uygulamaları için büyük ilgi uyandırmış ise de, biyoetik çekinceler ve ortaya çıkan belirsizlikler nedeniyle kullanımına yönelik yoğun tartışmaların konusu olmuş ve engellerle karşılaşmıştır. Günümüzde sınırlı sayıdaki araştırmalarda özelliklerinin ve etkinliklerinin daha iyi anlaşılmasına çalışılmaktadır.
uPKH’ler ise özelleşmiş vücut hücrelerinin yeniden (geriye) programlanması yöntemiyle, embriyon kullanılmadan elde edilebilmektedir. Bu buluş (fare uPKH’leri 2006; insan uPKH’leri 2007) S. Yamanaka’ya çok kısa bir sürede Nobel ödülünü (2012) kazandırırken, kök hücre alanında çalışan bilim insanlarının bakış açılarında önemli değişikliklere de yol açmıştır. Bu yöntemin başlıca üstünlüğü, hastadan alınan hücrelerle kişiye özel pluripotent hücrelerin üretilebilmesidir. Bu teknoloji, nadir hastalıkların incelenmesine yönelik ilaç tarama ve ilaç geliştirme çalışmalarında kullanılabilmekte, kişiye özel toksisite testlerinin yapılmasını ve hastalık modellerinin geliştirilmesine imkân vermektedir. uPKH’lerin ilk klinik uygulaması Japonya’da makula dejenerasyonuna yönelik olarak 2014 yılı sonlarında başlatılmış ise de, bu hücrelerin taşıdığı kabul edilen potansiyel nedeniyle şimdiden ilaç endüstrisinin ve araştırma merkezlerinin büyük ilgisini çekmektedir.
Ülkemizde Kök Hücre Nakilleri
Ülkemizde erişkinlerde gerçekleştirilen kemik iliği/hematopoetik kök hücre nakillerinin sayısı ikibini aşmıştır. Bu nakillerin uygulanma şekilleri ve standartları Sağlık Bakanlığı’nın 1 Şubat 2012 tarihli Organ ve Doku Nakli Hizmetleri Yönetmeliği ile belirlenmiştir. Erişkinlerde kemik iliği/hematopoetik kök hücre nakilleri lenfoma, miyeloma, lösemi ve Sağlık Bakanlığı tarafından onaylanan diğer bazı endikasyonlarda rutin olarak uygulanmaktadır. Çocuklarda kök hücre nakillerinin sayısı ise ülkemizde altıyüze yaklaşmış olup, bu nakiller çoğunlukla hematoloji ve onkoloji hastalarına yapılmaktadır. Benzer nüfus yapısına sahip gelişmiş Avrupa ülkelerindekilerle karşılaştırıldığında, ülkemizdeki (allojeneik veya otolog) kök hücre nakil sayılarının henüz yeterli seviyelere ulaşmadığı görülmektedir. Ülkemizde solid tümörler için uygulanan otolog nakiller, germ hücreli tümörler, meme kanseri, nöroblastoma, Ewing sarkomu, osteosarkoma ve diğer solid tümörler oluşturmaktadır. Bunun yanısıra, otoimmün hastalıklarda uygulanmakta olan kök hücre nakilleri bugün için deneysel kabul edilmektedir.
Yine ülkemizde, eklem kıkırdağı hasarlarında, iskemik perifer damar hastalığında, iskemik kardiyomiyopatide, yaşa bağlı retinopatilerde, ALS’de (amiyotrofik lateral sikleroz), yanıklarda, endokrin hastalıklarında vb. kök hücre uygulanması şeklinde ortak bir tedavi endikasyonu bulunmamakta ise de, bu hastalıklara yönelik sınırlı sayıda klinik kök hücre araştırmasının devam etmekte olduğu bilinmektedir. Ülkemizde, Sağlık Bakanlığı Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü tarafından erişkin ve pediatrik hematopoetik kök hücre nakli endikasyon listesi belirli dönemlerde güncellenerek yayınlanmaktadır.
Dünyada Kök Hücre ve Rejeneratif Tıp Alanının Durumu
Dünya genelinde kök hücre nakil sayılarının arttırılmasına yönelik faaliyetler yoğun şekilde sürmektedir. Diğer yandan, kök hücre kaynaklarının ve hücresel ürünlerin çeşitlendirilmesi, tedavilerde etkinliğin arttırılması ve yeni rejeneratif tıp yaklaşımlarının geliştirilmesini konu alan çok çeşitli araştırmalar devam etmektedir. Kök hücre ve yenileyici tıp alanında yapılan bu araştırmaların ve araştırmacıların sayılarının hızla arttığı, bu alana ayrılan bütçelerin büyüdüğü görülmektedir. Dünya genelinde 1996 yılında binikiyüz civarında araştırmacı bu alanda çalışırken, bu sayı günümüzde yaklaşık yirmibeşbine ulaşmıştır. 2007 ve 2012 yıllarında Fizyoloji ve Tıp alanındaki Nobel ödülleri, sırasıyla embriyonik kök hücreler ve uyarılmış pluripotent kök hücreler ile ilgili araştırmalar için verilmiştir. Bu gelişmeler, kök hücre ve yenileyici tıp alanında yeni ilerlemelere ve daha çok kaynağın bu alandaki araştırmalara aktarılmasına yol açmıştır. Kaliforniya Rejeneratif Tıp Enstitüsü (CIRM) 2004 yılından itibaren on yıllık süre boyunca yaklaşık 3 milyar dolarlık fonu kök hücre ve rejeneratif tıp alanlarındaki araştırmalara ayırmıştır. ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), 2016 yılı için belirlediği fonun büyük bölümünü embriyonik kaynaklı olmayan kök hücre araştırmalarına ayırmıştır. İkibin yılı sonrasında özel sektörün bu alana yaptığı yatırım 20 milyar doları aşmıştır. Halen kök hücre ve yenileyici tıp alanının dünya genelindeki pazar büyüklüğü yaklaşık 6 milyar dolar olup yüzelli civarında şirket bu alanda faaliyet yapmaktadır. Pazar büyüklüğünün 2018 yılında 11 milyar doları aşması beklenmektedir.
Mevzuat yönünden bakıldığında, kök hücre araştırmaları ile ilgili Kuzey Amerika ve çoğu Avrupa ülkelerindeki kısıtlayıcı düzenlemeler ve baskılar özellikle 2000’li yıllarda ilerlemeleri sınırlandırırken, daha serbest bir yaklaşım ortaya koyan Doğu Asya Ülkelerinde (Çin, Güney Kore ve Japonya) önemli ilerlemeler sağlanmıştır. Bu kapsamda, Japonya’dan S. Yamanaka’nın geliştirdiği “yeniden programlama/uyarılmış pluripotent kök hücre” teknolojisi günümüzde alanın büyük potansiyele sahip açılımı durumuna gelmiştir. Bu alanda dikkat çeken Doğu Asya ülkelerinde sadece özel kaynaklardan 2015 yılında yaklaşık 1,7 milyar dolarlık bir bütçenin kök hücre araştırmalarına ayrıldığı bilinmektedir. Bu kapsamda, Japonya’dan Riken ve Kyoto Üniversitesi ile Güney Kore’den Seul Ulusal Üniversitesi önde gelen kurumlardır. ABD’den Harvard, Stanford, California, Mayo Clinic ve Johns Hopkins Üniversiteleri ile Kanada’dan Toronto ve McMaster Üniversiteleri kök hücre araştırmalarına öncülük etmektedir. Avrupa’da ise kök hücre araştırmaları alanında Avrupa Birliği destekli birçok merkez bulunmaktadır. Bunlar arasında INSERM (Fransa), Heidelberg Araştırma Enstitüleri (Almanya) ve Karolinska Enstitüsü (İsveç) dikkat çekmektedir.
Ülkemizde Kök Hücre ve Rejeneratif Tıp Alanının Durumu
Klasik hücresel (kemik iliği/hematopoietik kök hücre) tedaviler bakımından ülkemizde uluslararası standartları sağlayan uzmanlaşmış merkezler ve deneyimli hekimler bulunmakla birlikte bunların sayıları ülkemizin ölçüleri gözönüne alındığında sınırlı sayılarda kalmaktadır. Diğer yandan, ülkemizde kök hücre ve rejeneratif tıp alanında faaliyet gösteren bir Enstitü ve beş Ar-Ge merkezi bulunmaktadır. Bunun yanısıra, hücresel tedavi ürünü üretim ruhsatı bulunan ikisi kamu, üçü özel toplam beş merkez, ayrıca bankacılık alanında ruhsatlı yedi merkez mevcut olup bunlara yenileri eklenmektedir. Bu merkezlerin varlığı ümit verici olup, yakın gelecekte ülkemizde yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinde daha önemli roller üstlenecekleri öngörülebilir. Bu kurum ve kuruluşlar arasındaki iletişimin arttırılması ve işbirliği yöntemlerinin geliştirilmesi ile verimliliklerinin de artması beklenebilir. Hücresel tedaviler alanındaki klinik araştırmaları kayıt altına alan bir ulusal veri bankamız henüz yapılanmamış olmakla birlikte, kök hücre/hücresel tedaviler alanında ülkemizde halen on ila yirmi arasında klinik araştırmanın devam etmekte olduğu tahmin edilmektedir.
Kök hücre ve rejeneratif tıp alanı bilim insanlarımızın ve endüstrinin dikkatini çekmekte ise de, bu alanda öne çıkan ülkelerle karşılaştırıldığında henüz uzun bir yolumuzun olduğu açıktır. Ülkemizin başlıca araştırma fonlama kuruluşu TÜBİTAK’ın destek verdiği öncelikli alanlar arasında “kök hücre ve rejeneratif tıp” yer almakta olup belirli dönemlerde proje çağrıları yapmaktadır. Diğer yandan, proje çağrı ve değerlendirmelerinde ilgili kurumlar arasında daha yakın işbirliklerine ihtiyaç duyulmaktadır. Türkiye’de genel olarak araştırmaları ve araştırma altyapılarını fonlayan TÜBİTAK, Üniversiteler, Kalkınma Bakanlığı, Sağlık Bakanlığı, Bilim Sanayi ve Teknoloji Bakanlığı, TÜBA ve son olarak TÜSEB gibi kurum ve kuruluşlar arasındaki işbirliği ve eşgüdümün arttırılmasına ihtiyaç olduğu değerlendirmesi genel kabul görmektedir.
Kuzey Amerika, Avrupa ve Doğu Asya’daki gelişmelerin dışında, ülkemizin bulunduğu coğrafyada kök hücre ve rejeneratif tıp alanında gerçekleştirilmekte olan nitelikli araştırma ve uygulamaların büyük ölçüde İran ve İsrail gibi ülkelerle sınırlı kaldığı da dikkat çekmektedir. Bu bakımdan, uygulanacak akılcı politikalar, yapılacak gerçekçi düzenlemeler ve nitelikli araştırmacıların önünün açılması ile ülkemizin ilk aşamada bölge ülkeleri arasında bu alanda öncü konuma gelme şansının yüksek olduğu öngörülebilir.
TÜBA Kök Hücre Çalışma Grubu
Türkiye Bilimler Akademisi Konseyi, 2005 yılında kök hücre araştırmalarının taşıdığı önemi göz önüne alarak “TÜBA Kök Hücre Çalışma Grubu (KHÇG)” adı altında, bünyesinde farklı disiplinlerden gelen üyelerin bulunduğu, bilim insanlarının katılımına açık bir grup oluşturmuştur. TÜBA Kök Hücre Çalışma Grubu, kök hücre çalışmalarının insan sağlığı konusundaki değerinin farkındalığıyla; ülkemizin bilim alanındaki birikimini ülke ve toplum hizmetine yöneltecek girişimlerde bulunmak, ülkemizin bilim ve kültürü için büyük önem taşıyan ve ancak Akademi öncülüğünde gerçekleştirebilecek olan konularda etkinlikleri yaşama geçirme görevini üstlenmiştir.
TÜBA Kök Hücre Çalışma Grubu’nun sorumluluk alanı içinde; kök hücreler konusundaki gelişmeleri ve bilgi birikimini güncel olarak izlemek, kök hücrelerin araştırma ve uygulamalarına yönelik ulusal ve uluslararası yasal, biyoetik ve diğer düzenlemeleri yakından takip etmek, bilgi ve deneyimlerini ilgili disiplinlerin konuyla ilgili tüm paydaşlarıyla eşgüdüm içinde paylaşmak, kurum-içi, ulusal ve uluslararası benzer gruplarla işbirliğine öncelik vererek, ümit veren yeni yaklaşımları içeren araştırma projelerinin hazırlanmasını desteklemek, karşılıklı etkileşim içinde olunan bir ortamın gelişmesine katkı sağlamak, bu konuda konferans, seminer ve sempozyum düzenlemek ve yayınlarda bulunmak ve ulusal kurumlarımıza bu konuda danışmanlık hizmeti sunmak gibi amaçları bulunmaktadır. Bu çerçevede, ulusal politikaların oluşturulmasına yönelik çalıştaylar düzenlemekte ve raporlar hazırlamaktadır.
Atala A, Murphy S. JAMA, 313: 1413-1414 (2015).
Baker KF, Issacs JD. Curr Opin Rheumatol, 26: 219-227 (2014).
Ballen KK et al. Biol Blood Marrow Transplant, 14(s): 2-7 (2008).
Barker JN et al. Biol Blood Marrow Transplant, 16: 1541-1548 (2010).
Bruno B et al. N Engl J Med, 356(11): 1110-1120 (2007).
California Institute of Regenerative Medicine, Press Release (http://www.cirm.ca.gov/PressRelease_061809; Accessed Jan 24, 2016).
Euro Stem Cell, Stem Cell Research Trends and Perspective on the Evolving International Landscape (http://www.eurostemcell.org/).
European Medicines Agency First Stem-Cell Therapy Recommended for Approval in EU. (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/12/news_detail_002239.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1; Accessed October 15, 2015).
Gratwohl A et al. Lancet Haematol, 2(3): e91-e100 (2015).
Koreth J et al. JAMA, 301(22): 2349-2360 (2009).
Linden PK. Crit Care Clin, 25: 165-184 (2009).
Mounier N et al. Biol Blood Marrow Transplant, 18(5): 788-793 (2012).
Mozaffarian D et al. Circulation, 131: e29-e322 (2015).
National Institutes of Health, Report.nih.gov, “NIH Categorical Spending -NIH Research Portfolio Online Reporting Tools (Report)”. 2016. Web. 26 Jan.2016.
Passweg JR. Swiss Med Wkly, 142: w13696 (2012).
Passweg JR et al. Bone Marrow Transplant, 50(4): 476-482 (2015).
Ratcliffe E et al. Br Med Bull, 108: 73-94 (2013).
Sleeboom-Faulkner M. Nature, 495: 47 (2013).
Takahashi K, Yamanaka S. Cell 126: 663-676 (2006).
Thomson JA et al. Science 282: 1145-1147 (1998).
Terzic A et al. Stem Cells Transl Med, 4(12): 1373-1379 (2015).
Trounson A, DeWitt ND. Nature Rev Mol Cell Biol, 17: 194-200 (2016).
Trounson A, McDonald C. Cell Stem Cell, 17: 11-22 (2015).
Türkiye Bilimler Akademisi Raporları: “Kök Hücre Araştırmalarında Güncel Kavramlar”, TÜBA, Ankara (2004).
Türkiye Bilimler Akademisi Raporları: “Kök Hücre Biyolojisi ve Klinik Uygulamalar”, TÜBA, Ankara (2009).
Türkiye Bilimler Akademisi Raporları: “Ulusal Kök Hücre Politikaları”, TÜBA, Ankara (2014).
Türkiye Bilimler Akademisi Raporları: “Kök Hücre Araştırmaları ve Biyoetik”, TÜBA, Ankara (hazırlanıyor, 2016)
U.S. Dept. Health and Human Services 2020. A New Vision–A Future for Regenerative Medicine. (http://medicine.osu.edu/regenerativemedicine/documents/2020vision.pdf. Accessed October 15, 2015).
United Nations Population Fund Ageing in the Twenty-First Century: A Celebration and a Challenge ( http://unfpa.org/ageingreport; Accessed October 15, 2015).
Warwick RM et al. Bull World Health Organ, 91: 314-314A (2013).
Wei X et al. Acta Pharmacol Sin, 34: 747-754 (2013).
World Health Organization Global Status Report on Noncommunicable Diseases (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/148114/1/9789241564854_eng.pdf?ua=1; Accessed October 15, 2015).