Parical 10mcg/2ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren... Kısa Ürün Bilgisi
KISA ÜRÜN BİLGİSİ !İ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI j
PARİCAL 10^g/2ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul j
1 doz (2 mİ)'sinde:
Parikalsitol 10 mikrogram
Propilen glikol %30 h/h i
4.1.Terapötik en d ika sy onlar
PARİCAL kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlemesinde ve tedavisinde endikedir.
Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gi|n aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 ng/kg ile 0.1 |xg/kg (2.8 - 7 jıg) arasındaki bolus dozudur.
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH
ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.
ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere iıitravenöz (IV) bolus tarzında verilir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında |can tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indiıbıek için PARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş iıMravenöz enjeksiyon ile verilmelidir.
Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (fPTH için 150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz fıtrasyonu önemlidir.
Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kalsiyum (Ca) seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. HiperkalsemJ veya 75 mg2/dl2'den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hastaj kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir a [ey a hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt o arak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlanıa bireysel olarak yapılmalıdır.
Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 pg artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, ilajnn dozu azaltılmalıdır.
2-4 |xg artırınız
2-4 fig artırınız
iPTH <150 pg/ml
2-4 |ig azaltınız
Parikalsitol (0.24 jıg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal jkaraciğer fonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.
Şiddetli karaciğer incelenmemiştir.
bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerinde!
Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında PARİCAL alan 40 hastadan 10'u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalard^ 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünde ı farklar gözlenmemiştir.
Parenteral İlaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde] ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya buj urunun içeriklerinden birine karşı hipersensİtivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölünfı 4.4).
Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.
Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kayna bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.
PARİCAL'm akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. E olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.
irir. Doz *er klinik ın kronik <(Ca x P)
PARİCAL'in kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel kritmi konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.
PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşü< döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.
PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma inıakt PTH ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında biyolojik olarak aktif PTH'nin güvenilir biçimde saptanması için ikinci nesil veya ileri PTH miktar tayini önerilir.
PARİCAL 10 pg/2ml Enjeksiyonluk Çözelti içeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkcjl) içerir. Her bir doz 1.3 g'a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.
PARİCAL'ın, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe itmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.
Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına ketokonazolün 200 mgTık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının p kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Kejt varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-oo değeri yakl ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4).
rağmen, ırikalsitol okonazol olarak 9.8 saate
Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbı ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyurjı fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır. j!
Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (öm.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde v :tamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.
Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hipdtrkalsemi riskini arttırabilir.
Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ilet beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli c|lmadıkça kullanılmamalıdır.
Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün in^an sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacjm kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.
4.8. İstenmeyen Etkiler 1
Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastalann %6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir. Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4
oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır \ bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.
Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole rapor bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
olmayan ar dahil)
Anemi, lökopeni, le artmış kanama zamaı
Alerjik reaksiyon, dö
Odem, periferal ö AST (aspartat amin ve kilo kaybı
dem, artmış o transferaz)
Sersemlik hissi Konfuzyon, deli dönmesi, yürüyüş ajitasyon,
depersonalizasyon,h insomnia, miyokloı parestezi, stupor
ium, baş bozukluğu,
pestezi, li, sinirlilik,
Tat duyusunda bozuk Konjonktivit, kulak glokom
Palpitasyon Hipotansiyon, aritı flatter, serebral, serebrovasküler o durması, hipertansiyo
iki, atriyal i iskemi, ay, kalp ı, senkop
Astım, artan öksüı burun kanaması, pulr farenjit ve pnömoni
Gastrointestinal kana Anoreksi, kolit, k diyare, ağız kurulı gastrointestinal bozu rektal hemoraji, sus* kusma, dispepsi
onstipasyon, ığu, disfaji, duk, gastrit, ma, bulantı,
Alopesi, hirsutizm, vezikülöbüllöz döküı
terleme ve tü
Artralji, miyalji, ek] ve seyirme
Impotans, meme meme ağrısı, vajinit
Baş ağnsı, üşüme, kö
Enjeksiyon bölgefe ağn,asteni, sırt aş ağrısı, ateş, grip; enfeksiyon, kırıklık, t
inde ağrı, »nsı, göğüs sendromu, iepsis
İmmiin sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık
Anjioödem (yüz ödemi), larenjeal ödem (ağız ödemi), ürtiker, alerjik reaksiyon seyf-ek olarak bildirilmiştir.
PARİCAL'ın aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİCAL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat fdilmeli, elektrokardiyografık anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik ön^m taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulamalıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikpi ıçenr. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz izole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilin glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında bulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.
Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları ATC kodu: Al ICC
Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimleri^ selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aMtif bir D
vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yi, barsaklardaki
artırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye
sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de
upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek İve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdüımek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazmm normal i zasy onu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önjleyebilir veya tedavi edebilir.
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, plasbbo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hiperfbsfatemi insidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de parikalsitol uygulandığında serum fofor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.
çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04 Lıg/kg'da başlanmıştır. İntakt paratiroid hormonu (iPTH) seviyeleri bazal seviyeden en az %30 azalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 jıg/kg'a getirinceye kadar veya iPTH 100 pg/ml'nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca x P ürünü 75'den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl'den daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 (ig/kg arttırılmıştır.
Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30'luk iPTH azalmasını sağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalar j arasında hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu çalışmaların sonuçlan aşağıda yer almaktadır.
Bazal- Final Ortalama (SI
Değerlendirme'de !) değişiklik
Kalsiyum x Fosfor
Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, pa hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç
ikalsitol tez 0.04
jig/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. iPTH seviyeleri bazaldan %30-%60 arasında düşünceye kadar veya iPTH 100 pg/dl'nin altına düşünceye kadar veya Ca >; P ürünü ardışık iki olay için 75'den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum
11.5 mg/dl'den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 ng arttırıldı. Hastalar, dört ardışık ölçüm için iPTH'ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hipejrkalsemi insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladıjlar.
^üvenlilik 'nin PTH
Doz ayarlamalarının ortalama sayısı
a İstatistiksel olarak anlamlı (p=0.0306) b İlk 4 >%30 iPTH azalmasına
164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli çalışması (haftada üç kez 7.5 jıg'lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x P
o t a i « S « 7 * « tc
Parikalsitol'un güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son döneıjı böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin I^'nin bir formunu almıştır. Hastaların %76'sı erkek, %52'si KafkasyalI ve %45'i İAfrikalı-Amerikalrdır. Çalışmada Parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-İp yaşları arasındadır. Parikalsitol'ın başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500 pg/trfl'den az olanlarda haftada üç kez 0.04 jig/kg veya bazal İPTH seviyesi >500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 p,g/kg'dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 ng/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır. iPTİH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14
hasta için 740 pg/ml'dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 ng'dir (aralık: 0 Hg)-
Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastal tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo gri hastaların %21'i, bazal iPTH'ya göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermişti^ arasındaki %95 güven aralığı: - %1, %63). Plasebo hastalarının %71'i iPTH seviy
%14'ü ıbundaki (gruplar derindeki
arın aşırı yükselmelerden (iki ardışık iPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalık tedaviden soma bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir. |
Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyuı|n değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için verij mevcut değildir.
Sekonder hipertiroidizm, yetersiz aktif vitamin D hormon seviyeleri ile ilişkili pjaratiroid hormon (PTH) yükselmesi ile karakterizedir. Vücuttaki vitamin D kaynağı derideki slentez ve diyetsel alımdır. Vitamin D, vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanmak ve aktive etmek için karaciğer ve böbrekte iki ardışık hidroksilasyon gerektirir. Endojen VDR aktivitörü (kalsitriol [l,25(OH)2D3]); paratiroid fonksiyonu ve kalsiyum ve fosfor homeostazım devam jettirmek için paratiroid bezi, bağırsak, böbrek ve kemikte bulunan vitamin D reseptörlerine, jve diğer birçok dokuda (prostat, endotelyum ve immün hücreler) bulunan vitamin D reseptörlerine bağlanan bir hormondur. VDR aktivasyonu, normal kemik oluşumu ve idamesi için gereklidir. Hasta böbrekte PTH artışı ile sonuçlanan ve ardından sekonder hiperparatiroidizme ve kalsiyum ve fosfor homeostazında bozukluklara yol açan bir vitamin D aljtivasyon azalması olmaktadır. Azalmış l,25(OH)2Ö3 seviyeleri ve bunun sonucunda artan PTH seviyeleri (her ikisi de çoğu kez serum kalsiyum ve fosfor anormalliklerine önceöik eder) kemik döngü oranını etkileyebilir ve renal osteodistrofi meydana gelebilir. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında (KBY) PTH azalması kemik spesifik alkali fosfataz, kemik döngüsü ve kemikte fıbrozis ile ilişkilidir. PTH'ın azaltılması ve kemik döngüsünün düzeltilrifiesine ek olarak aktif vitamin D terapisi, vitamin D eksikliğinin diğer sonuçlarını önleyebilir veya tedavi edebilir.
Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (Ki hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 jıg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları h ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-öm lineer biçimde düşme gösterir. Çoğul dozlardan sonra parikalsitol birikimi gözlenmedi
3Y) olan ile 0.24 düşer; irle, log-iştir.
Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalijzi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 p.g/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.
İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu göstermektedir. Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seciyelerde bulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A iıjıhibitörü değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için iki kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.
Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63'ü dışkıdan atılırken yalnızca %19'u idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.04-0.16 jig/kgTık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yffarı ömrü yaklaşık 5-7 saattir.
Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24 ıtg/kg IV B< Dozundan sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD)
Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik:
Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.
CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 jıg /kg dazlarında (14 jxg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 jıg /kg'a eşdeğer dozlarda) ifubkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansmda bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 jag /kg pozunda anlamlı ölçüde farklıdır.
Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 M-g /kg [14 Hg'lık (0.24 fxg/kg) insan dozunun E A A'sının <1-7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokroniositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazım değiştirmesiyle ilgili olabilir.
Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tarh olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımlan ve timik atrofi, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.
Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teıfatojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vi1|amin D preparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksik pozlarda alındığında fetal yaşanabiliri iği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.
Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.
Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [ng/m2] insanda önerilen (14 jag-0.24 ng/kg) c katına eşdeğer olan 20 (ag/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) etkisi yoktur.
ozun 13 Üzerinde
Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [jıg/m ] insanda önerilen 0.24 jıg/kg dozun 0 eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 ng/kg dozun (maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katma eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede
(%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlardı^ haftada 3 defa 20 p,g/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 jj.g/kg dozunun 13 katı) frıatemal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı I bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol teıft edilen dozlarda teratojenik değildir.
Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal rr^tutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya Dır insan lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir m vıvo fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.
Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir eıjeksiyon setinden uygulanmalıdır.
PARİCAL 10 jig/2ml I.V. enjeksiyonluk çözelti, 2 mİ' lik ampullerde (Av. Farm. Tijjı I cam), 5 ampul lük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.
Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde İve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.