Atodip 10mg/20mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi
ATODİP 10 mg/20 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATIF BİLEŞİM Etkin madde:
13,86 mg (10 mg amlodipine eşdeğer) 20,72 mg (20 mg atorvastatine eşdeğer)
Amlodipin besilat Atorvastatin kalsiyum
Laktoz monohidrat DC Lesitin (soya) (E322)
Yardımcı maddeler için 6.1 .'e bakınız.
Pembe, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletlerdir.
ATODİP (amlodipin ve atorvastatin) hipertansiyon veya anjina ile dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de atorvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir.
Kronik stabil anjina: Kronik stabil anjinanın semptomatik tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.
Vazospastik ya da Prinzmetal Anjina: Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir.
Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.
ATODİP'in dozajı her hasta için, etkinlik ve tolerans temelinde, hipertansiyon/anjina ve hiperlipidemi tedavisindeki her bir bileşeni için bireyselleştirilmelidir.
Opsiyonel ATODİP başlangıç dozu
Tedavi hedefine göre titre edilmelidir.
Amlodipin (Hipertansiyon veya anjina):
ATODİP'in amlodipin bileşeninin dozajı her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. Genelde titrasyon, doktorun hastanın her bir doz seviyesine vereceği yanıtı iyice değerlendirebilmesi için 7 ila 14 güne yayılmalıdır. Klinik olarak gerekiyorsa amlodipinin titrasyonu daha hızlı ilerleyebilir, ancak klinik açıdan garanti edilmesi için hastanın sık sık değerlendirilmeye alınması şarttır.
Amlodipin ile beraber tiazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde doz ayarlanması gerekmez. Diğer bir kalsiyum kanal blokörü ilaçla veya diğer bir statin grubu ilaçla birlikte kullanılmamalıdır. ATODİP'in kronik stabil veya vazospastik anjina için tavsiye edilen amlodipin bileşeni dozu 5-10 mg olup, yaşlılarda veya hepatik yetmezliği olan hastalarda düşük doz tavsiye edilir.
Çoğu hastada, yeterli bir etki için 10 mg gerekir.
Atorvastatinin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 ila 20 mg'dır. LDL-K düzeylerinde yüksek bir düşüş gereken hastalarda tedaviye günde bir kez 40 mg ile başlanabilir. Hasta atorvastatin tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti atorvastatin tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg'dır. Atorvastatin günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. Atorvastatin ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıt gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda yapılan bir çalışmada, hastaların çoğu 80 mg'lık atorvastatin dozuna %15'in üzerinde bir LDL-K düşmesi ile yanıt vermiştir (Bkz. Bölüm
5.1. Farmakodinamik özellikler).
ATODİP daha önce doz titrasyonu yapılmış her bir bileşenin yerine uygulanabilir. Hastalara eşit dozda ATODİP verilebileceği gibi, ek bir antianjinal etki, kan basıncında veya lipit düzeyinde daha fazla bir düşüş sağlamak için amlodipin, atorvastatin veya her ikisi için arttırılmış dozlarda da uygulanabilir.
ATODİP, iki bileşeninden birini kullanmakta olan hastalara, tedavi edici ek bir etki sağlamak amacı ile uygulanabilir. Bir endikasyon için başlangıç tedavisi ve diğer endikasyon için idame tedavisinde, ATODİP'in önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan idame tedavisindeki bileşene göre ve diğer bileşen için, bu bileşenin önerilen başlangıç dozuna göre seçilmelidir.
ATODİP, hiperlipidemisi olan ve hipertansiyonu veya anjinası olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak uygulanabilir. ATODİP'in başlangıç dozu, bileşenleri için tek ilaç olarak uygulandıklarında önerilen dozlara göre, bu dozların kombinasyonu olarak belirlenmelidir.
ATODİP'in amlodipin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 10 mg'dır. Atorvastatin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 80 mg'dır.
ATODİP, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde uygulanabilir.
ATODİP için: Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K'yı düşürmesi üzerinde etkisi yoktur, bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).
Atorvastatin için: Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).
ATODİP karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Amlodipin için: 6-17 yaşlar arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda önerilen antihipertansif oral doz günde bir kez 2,5-5 mg'dır. Günde 5 mg'ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler ve 5.2. Farmakokinetik özellikler). Amlodipinin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.
Atorvastatin için: (10 - 17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi: Atorvastatin tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır, tavsiye edilen maksimum dozu 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombine tedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.
ATODİP için: Çocuklarda ve adölesanlarda ATODİP'in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle bu popülasyonda ATODİP kullanımı önerilmemektedir.
Amlodipin için: Yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir; fakat doz artırımı dikkatle yapılmalıdır.
Atorvastatin için: Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.
ATODİP için: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı:
Aditif etki sağlamak için atorvastatin, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile fıbratların (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, İskelet Kasma Etkileri ve Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj:
Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, atorvastatin ile tedaviden kaçınılmalıdır. Lopinavir ile ritonavir kombinasyonu alan hastalarda ATODİP reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu kullanan HIV'li hastalarda, atorvastatin ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. Nelfınavir alan HIV'li hastalarda atorvastatin ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, İskelet Kasına Etkileri ve Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
ATODİP, aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir:
 Dihidropiridinlere (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokörüdür), etkin madde amlodipin ve atorvastatine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,
 Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarda normal üst limitin 3 kat üzerinde açıklanamayan sürekli yükselmeler,
 Gebelik ve emzirme (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon),
 Ciddi hipotansiyon,
 Kardiyojenik şoku içeren şok,
 Sol ventrikülün dışarı akış kanalının tıkanması (örn. yüksek dereceli aortik stenoz),
 Miyokard infarktüsü (MI) sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği.
ATODİP'in atorvastatin bileşeni diğer statinlerle olduğu gibi nadiren kreatin fosfakinaz değerlerinde normal üst limitin (NÜS) 10 katından fazla artış ile seyreden ağrısı ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden olur. Siklosporin ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçların atorvastatinin yüksek dozları ile birlikte kullanılması miyopati/ rabdomiyoliz riskini artırır.
Bahsi geçen ürünlerle eşzamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır. Yaygın miyalji, kas hassasiyeti veya güçsüzlüğü veya kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinde belirgin artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önüne alınmalıdır. Hastalar, özellikle kırıklık veya ateş ile birlikte görülen nedeni olmayan kas ağrısı, hassasiyeti veya güçsüzlüğünü acilen bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir. Belirgin olarak artmış CPK değerleri gözlendiğinde veya miyopati teşhisi konduğunda veya miyopatiden şüphelenildiğinde ATODİP tedavisine son verilmelidir.
Statin tedavisi sırasında siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, ritonavir-sakinavir kombinasyonu veya lopinavir-ritonavir kombinasyonu, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungalleri birlikte uygulandığında miyopati riski artar. ATODİP'i fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, ritonavir-sakinavir kombinasyonu, lopinavir- ritonavir kombinasyonu, tipranavir darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungaller, veya niasinin lipid düşürücü dozları ile kombine olarak kullanmayı düşünen hekimler; potansiyel yarar ve riskleri dikkatle değerlendirmeli ve özellikle tedavinin ilk aylarında ve herhangi bir ilacın artan doz titrasyonunda olmak üzere hastaları kas ağrısı, hassasiyeti veya güçsüzlüğünün herhangi bir belirti veya semptomu açısından izlemelidir. Yukarıda belirtilmiş ilaçlarla birlikte kullanıldığında atorvastatinin daha düşük başlangıç ve idame dozları düşünülmelidir. Bu durumlarda periyodik CPK ölçümleri düşünülebilir; fakat bu izlemenin şiddetli miyopati oluşumunu önleyeceğinin garantisi yoktur.
ATODİP, rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalara reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisine başlanmadan CPK değeri ölçülmelidir:
 Yaşlılık (> 70 yaş)
 Bir fıbrat veya statin ile geçmiş kas toksisitesi hikayesi
Bu durumlarda, tedavi riski olası yarara bağlı olarak düşünülmelidir ve klinik gözlem tavsiye edilir.
Eğer taban CPK değerleri belirgin olarak yüksekse (NÜS'nin 5 katından fazla), tedaviye başlanmamalıdır.
Kreatin fosfokinaz ölçümü:
CPK, yorucu egzersiz sonrası veya CPK artışının herhangi bir olası alternatif nedeni bulunduğunda değer yorumlamada güçlük yaratacağından ölçülmemelidir. Eğer taban CPK değerleri belirgin olarak artmışsa (NÜS'nin 5 katından fazla), sonuçları teyid etmek için 5 ila 7 gün içinde değerler sistematik olarak yeniden ölçülmelidir. Eğer taban CPK değerlerinin NÜS'nin 5 katından yüksek olduğu doğrulanırsa tedaviye başlanmamalıdır.
 Hastalardan, açıklanamayan kas ağrısı, kas krampı veya güçsüzlüğü özellikle malazi ve ateş ile seyrederse acilen bildirmeleri istenmelidir.
 Bu semptomlar hasta tedaviye devam ederken oluşursa CPK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer bu değerler belirgin olarak yüksekse (NÜS'nin 5 katından fazla) tedavi durdurulmalıdır.
 CPK değerleri <5 x NÜS'ye yükselmiş olsa bile, eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.
 Eğer semptomlar geçerse ve CPK değerleri normale dönerse, yakın takip ile ATODİP tedavisine yeniden başlanabilir.
ATODİP'in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıf ilaçlarla görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Aynı sınıfa dahil diğer lipit düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (NÜS) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik araştırmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.
Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında iki veya daha fazla kez sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve % 2.3 olmuştur. Klinik araştırmalarda ATODİP'in atorvastatin bileşenini alan hastalarda şunlar gözlenmiştir: Bir hastada sarılık görülmüştür. Diğer hastalardaki karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar sarılıkla ya da diğer klinik semptom ve bulgularla ilişkili olmamıştır. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere veya yaklaşık değerlere sekelsiz olarak dönmüştür.
Tedavinin başlatılmasından önce; başlatılmasından ve doz ayarlamalarından 12 hafta sonra ve periyodik olarak (örn. yılda 2 kez) karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer hasarını düşündüren belirti ya da semptom gelişen hastalara karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer enzim değişiklikleri genellikle atorvastatin tedavisinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Artan transaminaz seviyeleri olan hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. ALT veya AST'de normal üst sınırın 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde doz azaltılması veya ilacın kesilmesi önerilir.
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Anjina ve/veya miyokard enfarktüsünde artma:
Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, anjina veya akut miyokard enfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkinin mekanizması açıklanamamıştır.
Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.
Beta blokörlerin kesilmesi:
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini etkiler ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG- KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla dikkatli kullanılmalıdır.
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir.
Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım:
Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansını anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Yakın zamanlı inme veya geçici iskemik atak:
analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33, %1.4 plaseboya karşı 55, %2.3 atorvastatin). Ölümcül hemorajik inme insidansı tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur (sırasıyla atorvastatin ve plasebo grupları için 17'ye karşı 18). Ölümcül olmayan hemorajik inme insidansı plasebo (16, %0.7) ile karşılaştırıldığında atorvastatin (38, %1.6) grubunda anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Çalışma başlangıcındaki hemorajik ve laküner inmeyi de içeren bazı özellikler, atorvastatin grubundaki daha yüksek hemorajik inme insidansı ile ilişkilendirilmiştir.
Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavi ile çok seyrek interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Belirtiler dispne, non-prodüktif öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Eğer bir hastada interstisyel akciğer hastalığı geliştiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.
Eş zamanlı ilaçlar:
ATODİP'in dantrolen (inftizyon), gemfıbrozil ve diğer fıbratlar ile kombinasyonu önerilmemektedir.
Statin grubundaki diğer ilaçlarla olduğu gibi ATODİP; siklosporin gibi immunosupresanlar; eritromisin ve klaritromisin gibi makrolid antibiyotikleri; itrakonazol ve ketokonazol gibi azol antifungalleri: Nefazodon; niasinin lipid dönüştürücü dozları; gemfıbrozil; diğer fıbrik asit türevleri veya HlV-proteaz inbibitörleri gibi atorvastatin in plazma konsantrasyonlarını artırabilecek belli ilaçlarla birlikte uygulandığında rabdomiyoliz ve miyopati riski artar (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
ATODİP 10 mg/20 mg film kaplı tablet her dozunda 225,42 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal laktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Lesitin (soya) uyarısı:
ATODİP soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.
Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks* %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA'sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: % 109-127) oranında artmıştır.
Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, ATODİP ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.
Tiazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, digoksin, varfarin, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli bir şekilde kullanılmıştır. Bunlar amlodipinin antihipertansif etkisini arttırdığından dikkatli kullanılmalıdır.
Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 ınL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4'ün genetik polimorfizminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle, amlodipinin ve diğer dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistlerinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı;
bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.
Tavsiye edilmeyen kombinasyon:
Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda i.v. yolla verapamil ve dantrolen uygulandığında buna bağlı olarak fatal ventriküler fibrilasyon vakaları gözlenmiştir. Buradan yola çıkarak, amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılması önerilir.
CYP3A4 indükleyicileri (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon gibi antikonvülzan ajanlar, rifampin): Bu indükleyiciler yoluyla karaciğer metabolizmasında artış olması nedeniyle, kalsiyum kanalı blokörlerinin plazma düzeylerinde azalma riski vardır. Klinik gözlem yapılmalıdır. Bu indükleyicilerle tedavi sırasında amlodipin dozu ayarlanmalı ve daha sonra gerekli olursa, amlodipin tedavisi sonlandırılmalıdır.
Ürolojide alfa-1 blokörler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): Hipotansif etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.
Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezliği riski (beta blokörlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, ilaca bağlı olarak
değişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamik etki durumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.
Kortikosteroid, tetrakozaktid: Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Amlodipinin başka bir antihipertansif ilaçla (beta-blokör, anjiyotensin II reseptör blokörü. diüretik, ADE inhibitörü) eş zamanlı kullanılması, amlodipinin hipotansif etkisini arttırabilir. Nitratlar veya diğer vazodilatörlerle tedavi dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.
Sildenafıl: Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg'lık tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafıl birlikte kullanıldığında, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisini göstermiştir.
Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatin in kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.
Etanol (alkol): 10 mg'Iık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir.
HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri, niasinin lipit modifiye edici dozları veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, İskelet kasına etkileri).
İtrakonazol, ketokonazol: Rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (atorvastatinin karaciğer metabolizmasında azalma) (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Telitromisin: Rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (atorvastatinin karaciğer metabolizmasında azalma) (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Gemfıbrozil ve diğer fıbratlar: Rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 yoluyla metabolize edilir. Atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (örneğin bağışıklık baskılayıcı ilaçlar örn. siklosporin; makrolid antibiyotikler örn. eritromisin ve klaritromisin; nefazodon, azol antifungaller ve HIV proteaz inhibitörleri) ile birlikte uygulanması durumunda etkileşim meydana gelebilir. Eş zamanlı uygulama atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu nedenle, atorvastatin bu tip tıbbi ajanlarla kombinasyon şeklinde uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir.
Transporter (taşıyıcı) inhibitörleri: Atorvastatin ve metabolitleri, siklosporin gibi eş zamanlı ilaçlar tarafından inhibe olabilen ve böylece atorvastatinin biyoyararlanımmı arttıran taşıyıcıların substratlarıdır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı uygulanması, atorvastatine maruz kalma düzeyinde 7.7 kat artışa neden olmuştur (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımı zorunlu olduğunda, atorvastatin dozu 10 mg'ı geçmemelidir.
Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri: Atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 indükleyicileri (örn. efavirenz, rifampin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifabutin veya sarı kantaron) ile eş zamanlı uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında farklı azalmalara neden olabilir. Bu azalma, rifampin ile %80 şeklinde maksimum değere ulaşabilir. Etkinliğin sağlanması için kolesterol düzeyleri izlenmelidir.
Varfarin: Atorvastatinin eş zamanlı uygulanması, varfarinin antikoagülan etkisini arttırabilir ve kanama riskine yol açabilir. Oral antikoagülan dozunun ayarlanması gerekebileceğinden, hastalar sık şekilde izlenmelidir.
Niasin: HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında, niasinin lipid modifıye edici dozlarının eş zamanlı uygulanması miyopati riskini arttırmakta ve nadiren, miyoglobinüriye sekonder olarak gelişen böbrek disfonksiyonu ile birlikte rabdomiyolize neden olmaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkatli şekilde değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm
Oral kontraseptifler: Atorvastatin ile bir oral kontraseptifın birlikte uygulanması, noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlara neden olmuştur. Bu artan konsantrasyonlar, oral kontraseptif dozları belirlenirken dikkate alınmalıdır.
Digoksin: Atorvastatin 10 mg ve çoklu dozlarının birlikte uygulanması, kararlı durumdaki plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin kullanan hastalar dikkatle gözlenmelidir.
Diltiazem HCI: 40 mg atorvastatin ve 240 mg diltiazemin birlikte uygulanması, atorvastatine maruz kalma düzeyinde %51 artış ile sonuçlanmıştır.
Fenazon: Atorvastatin ve fenazonun çoklu dozlarının eş zamanlı uygulanması, fenazonun klerensinde çok az etki göstermiş veya saptanabilir bir etki sergilememiştir.
NSAID'ler, antibiyotikler, hipoglisemik ajanlar, simetidin ve digoksin ile etkileşim gözlenmemiştir.
Fusidik Asit: Atorvastatin ve fusidik asit için etkileşim çalışması yapılmamıştır, fakat pazarlama sonrası deneyimde bu kombinasyonla rabdomiyoliz gibi ciddi kas sorunları rapor edilmiştir.
Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Atorvastatin çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.
ATODİP, atorvastatin bileşeni nedeniyle gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır.
ATODİP, atorvastatin bileşeni nedeniyle gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, yeterli doğum kontrol önlemi almalıdır. ATODİP sadece gebe kalma ihtimali olmayan ve potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmiş kadınlara uygulanmalıdır.
Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid-düşürücü ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun-dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezinin diğer ürünleri, fetal gelişimin önemli bileşenleridir (steroid ve hücre membranlarının sentezi dahil). HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türeyen biyolojik olarak etkin aktif maddelerin sentezini azalttığından gebe kadınlara uygulandıklarında fetüse zarar verebilirler. Bu nedenle, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gebelik sırasında ve laktasyonda kontrendikedir. Eğer hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, tedavi kesilmeli ve hasta, fetüsle ilgili potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.
ATODİP, amlodipin veya atorvastatinin, gebe kadınlarda, gebelik sonu veya doğum üzerindeki veya gebelik sonu veya doğum sırasında anne veya fetüs üzerindeki etkisiyle ilgili bir çalışma yapılmamıştır.
ATODİP'in, atorvastatin bileşeni anne sütüne geçtiğinden emzirme sırasında kontrendikedir. Anneleri atorvastatin alan emzirilen sıçan yavrularının plazma ve karaciğer seviyeleri sırasıyla annelerinin sütündekinin %50 ve %40'ı kadardır. Anne sütü alan bebeklerde advers reaksiyon meydana gelme potansiyeli nedeniyle, ATODİP alan anneler emzirmemelidir.
Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri
ATODİP'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisini belirlemek için çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, ATODİP'in amlodipin bileşeninin farmakodinamik özellikleri temelinde, araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi oluşabileceği dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Amlodipin + atorvastatin ile yapılan, çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda eş zamanlı hipertansiyon ve dislipidemi için tedavi alan 1092 hastada güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Genel olarak, amlodipin + atorvastatin ile tedavi oldukça iyi tolere edilmiştir. Büyük bölümü için, yan etkiler hafif ila orta şiddetlidir. Amlodipin + atorvastatin ile yapılan klinik çalışmalarda, bu kombinasyona özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar, daha önce amlodipin ve/veya atorvastatin için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıda ilgili advers olay tablolarına bakınız).
Aşağıdaki bilgiler amlodipin + atorvastatin ile olan klinik deneyime dayanmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda, klinik advers olaylar veya laboratuvar anormallikleri nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4.0'ına kıyasla amlodipin ve atorvastatinin her
ikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5.1 'i için gerekli olmuştur.
Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fıbrilasyon dahil)
Bağırsak alışkanlıklarında değişimler
Artralji, miyalji (Bkz. Bölüm 4.4.)
Miyozit (Bkz. Bölüm 4.4.)
Rabdomiyoliz^ (Bkz. Bölüm 4.4.)
Miyopati (Bkz. Bölüm 4.4.)
CPK düzeylerinde artış (Bkz. Bölüm 4.4.)
idrarda pozitif beyaz kan hücreleri
ATODİP'in amlodipin bileşeni:
Amlodipin U.S. ve diğer ülkelerdeki klinik çalışmalarda 11.000'den fazla hastada güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Genel olarak, günde 10 mg'a kadar olan dozlarda amlodipin tedavisi iyi tolere edilmiştir. Amlodipin ile tedavi sırasında raporlanan yan etkilerin çoğu hafif ila orta şiddettedir. Direkt olarak 10 mg'a kadar amlodipini (N=1730) plasebo (N= 1250^ ile karşılaştıran klinik çalışmalarda hastaların sadece % 1.5'inde yan etkilere bağlı olarak amlodipin ile tedaviye devam edilmemesi istenmiştir ve bu oran plasebo ile gözlenenden (yaklaşık % 1) belirgin olarak farklı değildir. En sık gözlenen yan etkiler baş ağrısı ve ödem olmuştur.
Aşağıdaki olaylar kontrollü çalışmalarda, diğer durumlarda veya pazarlama deneyimlerinde amlodipin ile tedavi edilen hastaların <%0.1'inde gözlenmiştir: Kardiyak yetmezlik, atım düzensizliği, ekstrasistol, ciltte renk bozukluğu, cilt kuruluğu, ürtiker, dermatit, kas güçsüzlüğü, seğirme, ataksi, hipertoni, migren, soğuk ve nemli cilt, dizüri, ajitasyon, amnezi, poliüri, parosmi, iştah artması, öksürük, nezle, tat bozuklukları, akomodasyon bozukluğu.
ATODİP'in atorvastatin bileşeni:
Aşağıdaki yan etkiler; ürün bilgilerinin diğer bölümlerinde detaylı olarak anlatılmıştır:
Rabdomiyoliz ve miyopati: Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri  İskelet kasına etkileri
Karaciğer enzim anormallikleri: Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri  Karaciğere etkileri
Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur, 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin'e karşı 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları atorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
İnsanlarda ATODİP doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Amlodipinle ilgili olarak, insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimleri kısıtlıdır. Yüksek miktarlardaki doz aşımı, aşırı periferik vazodilatasyona ve ardından belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyona yol açabilir. Amlodipin doz aşımına bağlı herhangi bir hipotansiyon, kardiyolojik yoğun bakım ünitesinde gözetim gerektirir. Vasküler tonusun ve kan basıncının düzeltilmesinde bir vazokonstriktör yararlı olabilir. Amlodipin diyalize edilemez.
Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CPK düzeyleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine bağlanan yüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli derecede iyileştirmesi beklenmemektedir.
Farmakoterapötik grup: HMG CoA redüktaz inhibitörü ve dihidropiridin türevi kalsiyum antagonisti kombinasyonu (atorvastatin ve amlodipin).
ATODİP ikili etki mekanizmasına sahiptir; amlodipinin (dihidropiridin türevi) kalsiyum antagonistik etkisi ve atorvastatinin HMG-CoA redüktaz inhibisyonu etkisi birliktedir. ATODİP'in amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasına transmembranal girişini inhibe etmektedir. ATODİP'in atorvastatin bileşeni, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A'yı kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olan mevalonata dönüştüren bir enzim olan HMG-CoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Bu reaksiyon hız sınırlayıcı bir basamaktır.
Tek başına amlodipinle kıyaslandığında, ATODİP ile amlodipinin sistolik kan basıncı üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.
Aynı şekilde tek başına atorvastatine kıyasla, ATODİP ile atorvastatinin LDL-C üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.
Toplam 19,257 hastada plaseboya kıyasla 10 mg atorvastatin eklenmesinin ölümcül olan ve olmayan koroner olaylar üzerindeki etkisinin karşılaştırıldığı Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması (ASCOT) çalışmasında amlodipinin atorvastatinle kombinasyonu, ölümcül KKH ve ölümcül olmayan MI birleşik birincil sonlamın noktasında anlamlı risk azalması sağlamıştır:
Oral uygulama sonrasında, iki belirgin pik plazma konsantrasyonu gözlenmiştir: Birincisi, atorvastatine bağlı olarak uygulamadan sonra 1-2 saat içinde, İkincisi amlodipine bağlı olarak uygulamadan sonra 6-12 saat içinde gözlenmektedir. ATODİP'teki amlodipin ve atorvastatin emiliminin hızı ve derecesi (biyoyararlanım), amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikte uygulanmasından elde edilen amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımından anlamlı bir fark göstermemektedir.
ATODİP'in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinlerin, ATODİP bileşimindeki atorvastatinin emilim hızını ve miktarını, Cmaks ve EAA (eğri altında kalan alan) yoluyla değerlendirildiğinde, sırasıyla yaklaşık %32 ve %11 oranlarında azaltmasına karşın atorvastatinle tok durumda, plazma konsantrasyonlarında benzer azalmalar LDL-C etkisinde bir azalma olmaksızın gözlenmiştir (aşağıya bakınız).
Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral olarak uygulanmasının ardından emilimle, doz sonrası 6-12 saatler arasında pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kararlı durum plazma düzeylerine, ardışık doz uygulamasıyla 7-8 gün sonra ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım % 64-80 arasında hesaplanmıştır. Gıda ile alınması, amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.
Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30-50 saattir. Amlodipin ana bileşiğinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.
Hızlı şekilde absorbe edilen atorvastatin in maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde oluşur. Emilim miktarı, atorvastatin dozuna orantılı şekilde artar. Atorvastatinin (ana ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yaradanım, gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. CmakS ve EAA ile değerlendirildiğinde, gıdalar ilaç emil iminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemeklerle birlikte veya ayrı verilmesi durumunda LDL-C azalması benzerdir. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, sabah kullanıma göre ilacın akşam kullanılması durumunda daha düşüktür (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Bununla birlikte, LDL-C azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
B i votransformasyon:
Atorvastatin karaciğerde büyük oranda orto- ve parahidroksilli türevlere ve çeşitli betaoksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-CoA redüktazın orto- ve parahidroksile metabolitlerle
inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz için dolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.
Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safra ile elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyona uğramadığı görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü insanlarda yaklaşık 14 saattir ancak HMG-CoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanma ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20-30 saattir. Oral uygulamanın ardından atorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.
Amlodipinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde, azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarılanma ömründeki artışlar, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur. Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere göre sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) daha yüksektir (CmakS için yaklaşık %40 ve EAA için %30). Klinik veriler, genç yetişkinlere göre yaşlı popülasyonda atorvastatinin herhangi bir dozunun daha yüksek düzeyde LDL düşürücü etkisi olduğunu öne sürmektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kadınlarda atorvastatin konsantrasyonları, erkeklere göre farklıdır (CmakS için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşük). Bu farklar klinik açıdan önemli değildir ve kadınlar ile erkekler arasında anti-lipit etkilerinde klinik olarak önemli farklara neden olmaz.
Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda böbrek hastalığı, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-C düşürücü aktivitesi üzerinde etki göstermemiştir; bu nedenle böbrek disfonksiyonu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA'da yaklaşık %40-60 artış olmaktadır. Atorvastatine terapötik yanıt, orta ila şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda etkilenmez ancak ilaca maruz kalma düzeyi büyük oranda artar. Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, kronik alkolik karaciğer hastalığı (Childs-Pugh B) olan hastalarda belirgin şekilde (Cmaks'ta yaklaşık 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır.
Atorvastatin, sıçanlarda genotoksik
(in vitroin vivo)
ya da karsinojenik bulunmamıştır. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatoselüler adenom ve dişilerde hepatoselüler karsinom insidansları, EAA(o-24) temelinde sistemik maruziyetin insanlardaki en yüksek dozdan 6-11 kat daha yüksek olduğu maksimum dozda artmıştır. Hayvan çalışmalarında, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüs gelişimini etkileyebildiği yönünde kanıtlar elde edilmiştir. Ana hayvanlara 20 mg/kg/gün'den yüksek dozlarda (klinik sistemik maruziyet) atorvastatin uygulanması sırasında sıçan yavrusunun gelişimi gecikmiş ve post-natal sağkalım azalmıştır. Sıçan sütünde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin konsantrasyonu, ana hayvanın plazmasındakine neredeyse eşit olmuştur. Atorvastatin, 175 ve 225 mg/kg/gün dozlara kadar, sırasıyla erkek veya dişi fertilitesini etkilememiştir ve teratojenik etki göstermemiştir.
Atorvastatin çalışmaları: 3 ay boyunca 120 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda atorvastatin kalsiyum ile tedavi edilen dişi bir köpekte beyin kanaması görülmüştür. Atorvastatin kalsiyumun, en fazla 280 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer 11 haftalık artan dozlarından sonra, ölmek üzereyken sakrifıye edilmiş başka bir dişi köpekte, beyin kanaması ve optik sinir vakuolizasyonu görülmüştür. 120 mg/kg dozda atorvastatin, maksimum 80 mg/gün insan dozuna göre, insan plazmasında eğri altındaki alanın yaklaşık 16 katı (EAA, 0-24 saat) sistemik maruziyete yol açmıştır. 2 yıllık bir çalışmada, 2 erkek köpekte (biri 10 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda, diğeri ise 120 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda atorvastatin kalsiyum ile tedavi edilmiş) tek tonik konvülsiyon görülmüştür. Farelerde, en fazla 400 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer veya sıçanlarda, en fazla 100 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer atorvastatin kalsiyum dozlarında, en fazla 2 yıllık kronik tedavi sonrasında MSS lezyonu gözlenmemiştir. Bu dozlar, atorvastatinin önerilen 80 mg/gün maksimum insan dozuna göre, insan EAA'sının (0-24) 8 ila 16 katı (sıçan) ve 6 ila 11 (fare) katıdır.
HMG-CoA redüktaz sınıfının diğer üyeleriyle tedavi edilmiş köpeklerde, perivasküler kanamalar, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infıltrasyonu ile karakterize edilen merkezi sinir sisteminde damarsal lezyonlar gözlenmiştir.
Normal köpeklere bu sınıfta bulunan kimyasal açıdan benzer bir ilaç, en yüksek dozu alan insanlarda saptanan ortalama plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 30 katı daha yüksek plazma ilaç düzeyleri oluşturan bir dozda uygulandığında; doza bağımlı biçimde, optik sinir dejenerasyonu (retinogenikulat liflerin Wallerian dejenerasyonu) oluşturmuştur.
Mikrokristalin selüloz Laktoz monohidrat DC Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Krospovidon Magnezyum stearat Lesitin (soya) (E322)
Makrogol/PEG 3350 Talk
ATODİP, 30 ve 90 film kaplı tablet içeren, Alü/Alü blister ambalajlarda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen artakalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'Merine uygun olarak imha edilmelidir.
İlk ruhsat tarihi: 09.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
Atodip 10mg/20mg Film Kaplı Tablet
Atodip 10mg/20mg Film Kaplı Tablet-KUB
Atodip 10mg/20mg Film Kaplı Tablet-KT
Atodip 10 Mg/20 Mg 30 Film Kaplı Tablet