KANSER İLAÇLARI HASTALARIN ÖMRÜNÜ HAKİKATEN UZATIYOR MU? | Klinik Farmakoloji Dosyası
Reçeteli ilaç fiyatları kontroldan çıktı. İlaç fiyatları tavana tırmanıyor (Donald Trump, ABD başkanı)
İlaç endüstrisinin aç gözlülüğü Amerikan halkı için bir halk sağlığı tehlikesidir (Bernie Sanders, Senatör ABD demokratik parti başkan adayı)
Milyonlarca ve milyonlarca Amerikalının sağlığı ve refahı reçeteli ilaçların çirkin ve haksız yüksek fiyatları ile riske atılıyor. (Cory Booker, 2020 ABD başkan adayı)
İlaç fiyatları ve hastalar kimin umurunda? Burası Türkiye!!!! SGK sağ olsun, fiyat önemli değil, yeterki sanayi memnun olsun!!!
Özellikle yeni kanser ilaçlarının faydaları çok yüksek fiyatları yönünden tartışılmaktadır. Son 15-20 yılda keşfedilen kanser ilaçlarının ruhsatları ve etkenlikleri ikincil sonuçlara göre (tümör büyüklüğü ve ya hacmindeki değişiklikler) değerlendirilmiş, buna mukabil yaşam süresini uzatma, yaşam kalitesini iyileştirme gibi birincil sonuçlar (end-point) ölçülmemiştir. Bazı ilaçların yaşam süresini uzattığı tesbit edilmiş olsa da bu süre ortalama 3 ay gibi kısa sürelerdir ve bu uzmanlar tarafından marjinal etki olarak kabul edilir. Bazı ilaçlar ise yüksek toksik riske sahiptir ve bir çok hasta bu sebeple tedaviyi bırakır. Kanser ilaçlarını AR-GE masrafları çok değişken olup, transperan da değildir. Hatalı klinik araştırma ve fırsat (opputunity) maliyetleri de ilave edildiğinde yeni bir ilacın maliyeti 100-150 milyon dolar ile 4-6 milyar dolar arasında değişirse de genel olarak kabul edilen 200 milyon-2.9 milyar civarındadır (DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB144/B144_18-en.pdf
Türkiye de olduğu gibi ABD de de son yıllarda yüksek ilaç fiyatları hastaların ilaç kulanamaz hale gelmesine sebep olmuş, hastalar ölürken ilaç firmaları milyonlarına milyarlar katmaya başlamıştır. Sağlık Bakanlığı ve SGK nın yanlış ilaç politikaları SGK yı iflas noktasına getirmiş, emekli ve çalışanlar her geçen gün daha fazla katkı payı ödemek zorunda kalmıştır. Özellikle kanser tedavisinde kullanılan ilaçlardaki astronomik fiyatlar can almaktadır. İlaç firmaları lobi oyunları ile başka ülkelerde ruhsat alan tüm ilaçların Türkiyede ruhsat almasına ve daha sonra SGK tarafından bedellerinin ödenmesini sağlamaktadırlar. ABD de 1930 dan beri NIH vasıtası ile ilaç araştırmalarına 900 milyar dolar destek vermiş, 2010-2016 yılları arası keşfedilen 210 ilacın AR-GE masrafları bu kurum tarafından desteklenmiş, yani sanayii genellikle üniversiteler tarafından yapılan araştırmaların üzerine konmuştur. Bu yılın ilk çeyreğinde 12 ilaç firmasının karı 29 milyar dolar olmuştur (1). İlaç firmaları her platformda ilaç fiyatlarının yüksek olmasını AR-GE masraflarının çok yüksek olmasına bağlamaktadırlar. İlaç firmalarının kanser ilaçlarındaki net karları %20-30 oranındadır (Tay-Teo). Bunların en büyük destekçisi de ABD Tufts Üniversitesinde JA DiMasi ve grubudur (2). Bu grup tamamen ilaç firmaları tarafından büyük ölçüde desteklenmekte ve bir nevi ilaç firmaları için lobi faaliyetinde bulunmaktadır. Son çalışmalarında 10 firmaya ait 106 ilacın maliyetini hesaplamışlar ve ortalama olarak bir ilacın AR-GE maliyetini 2.87 milyar gibi inanılmaz bir rakam çıkartmışlardır. Firmalar bu rakamlara can simidi gibi sarılmış ve kamuoyunu fahiş ilaç fiyatlarına inandırmaya calışmışlar ve çalışmaktadırlar. Kiu Tay-Teo ve ark yaptıkları çalışmada (3) 1989-2017 yılları arasında FDA tarafından onaylanan kanser ilaçları araştırılmıştır. Bu dönemde FDA tarafından ruhsat alan 156 kanser ilacının total risk ayarlanmış AR-GE maliyeti (tüm risk ve fırsat-oppurtunity maliyeti dahil) ortalama 794 milyon (219-2827 milyon) dolar bulunmuş, buna mukabil harcanan her 1 dolar AR-GE harcaması karşılığı firmalar ortalama 14.5 (3.30-55.10) dolar gelir elde etmişlerdir. Bu dönemde 33 ilacın satış geliri 1 milyardan, 49 ilacın satış geliri ise 5 milyar doların üzerindedir. Pfizer’in 2013 yılındaki karı %42 dir. ABD de ilaç firmalarının karı tüm sektörlerden daha fazladır (4). Bazı ilaçların bu dönemdeki satış gelirleri: rituximab 93.7 milyar dolar, trastuzumab 88.2 milyar dolar, ve vacizumab 83.4 milyar dolar, peglfilgastrim 64 milyar dolar, imatinip 63.8 milyar dolar dır. (Rituximab (MAPTHEREA) Türkiyede 500 mg 4.000 TL ye satılmaktadır. Üç hafta ara ile 8 kez kullanıldığında bir kür 40000 TL tutmakta, ayni ilacın Hindistandaki bir yıllık tedavi maliyeti 6.700 dolardır. Maküler dejeneresyon tedavisinde 3 kürlük bevacizumab (Avastin) tedavi maliyeti 104 TL olurken ayni firmaya ait (Genentek) ranibizumab (Lucentis) 2 kürü 270 TL dir.
Firma total satış AR-GE Pazarlama kar kar marjı (%)
Johnson-Johnson 71.3 8.2 17.5 13.8 19
Novartis 58.8 9.9 14.6 9.2 16
Pfizer 51.6 6.6 11.4 22.0 43
Roche 50.3 9.3 9.0 12.0 24
Sanofi 44.4 6.3 9.1 8.5 11
MSD 44.0 7.5 9.5 4.4 10
GSK 41.4 5.3 9.9 8.5 21
AstraZeneca 25.7 4.3 7.3 2.6 10
Lilly 23.1 5.5 5.7 4.7 20
ORTALAMA 45.6 7.0 10.4 9.5 19.3
Not: Tüm rakamlar milyar dolar olarak verilmiştir (GLOBAL DATA, https://www.bbc.com/news/business-28212223)
Her keşfedilen kanser ilacı hakikaten etkilimidir? Geçen 10-20 yılda keşfedilen birçok kanser ilacının klinik olarak faydalı olabilme olasılığının çok düşük olduğu gözlemlenmiştir. Örneğin, 2008-2012 yılları arasında FDA tarafından onaylanan 54 kanser ilacının ancak üçte biri yaşam süresini uzattığı faz III döneminde gösterilirken ilaç piyasaya çıktıktan sonra ancak 5 tanesinin yaşam süresini anlamlı olarak uzattığı gösterilmiştir (5). FDA tarafından 2002-2014 yılları arasında solid tümörler için onaylanan kanser ilaçlarının yaşam süresini ortalama 2.1 ay kadar uzattığı gösterilmiştir. Bunun yanında yeni ilaçların emniyetleri ve yan etkileri de ciddi olarak ele alınması gereken bir husustur. Niraula ve arkadaşları yaptıkları meta analizde (6) 2000-2010 yılları arasında 38 solid tümör ilacı ile ilgili yapılan randomize klinik araştırmaları zarar oranı ve yaşam süresini değerlendirmişlerdir. Yeni ilaçlarda toksik ölümlerde ve tedaviyi bırakmada plaseboya göre anlamlı artış gözlenmiştir. Avusturyada 2013-2015 Yılları arasında ruhsat alan 53 kanser ilacı incelendiğinde ancak %32 si yaşam süresini 3 aydan fazla uzatmış, %30 u yaşam süresini değiştirmemiş, diğerleri de 3 aydan daha az yaşam süresini etkilemiştir (7).
C Davis ve arkadaşları Avrupa ilaç Ajansı (EMA) tarafından 2009-2013 yıları arasında onay verilen 48 kanser ilacının 68 endikasyonun 5.4-8.1 sene takiplerinde yaşam süresini uzatmaları ve yaşam kalitesine etkileri yönünden incelediler (8). Araştırmada yapılan klinik çalışmalar protokol (randomizasyon, çaprazlama, çift kör), kıyaslanan ilaçlar ve son çıktılar (end point) yönünden değerlendirilerek ilaçların piyasaya çıktıktan sonra yaşam süresi ve yaşam kalitesi üzerindeki etkileri araştırıldı. EMA tarafından kabul edilen 68 endikasyon için yapılan klinik çalışmaların %12 si kontrolsüz çalışmalardır. 24 Endikasyonda (%35) yaşam süresi 1.0-5.8 ay uzamıştır. Yaşam kalitesi ise 68 endikasyonun ancak %10 nunda iyileşme göstermiştir. Bu ilaçların bildirilen kanser endikasyonlarında yaşam süresi ve kalitesini iyileştirici etkisi ciddi bulgulardan yoksun olmaları yanında bildirilen yaşam süresini uzatıcı etkileri tedavide kullanılan diğer ilaçlara veya plaseboya göre de farklı değildir. Avusturalyada 5 senelik kanserli hastaların ortalama yaşam süresi %60’ın üzerindedir. Sitotoksik kanser ilaçlarının buna etkisi çok azdır. Sitotoksik kanser ilaçlarının Avusturalyada yaşam süresinin uzamasına katkısı %2.3, ABD de %2.1 dir. Bu sebeple kanser ilaçlarının yaşam kalitesine etkisi ve maliyet etkenlik analizleri çok ciddi olarak yapılmalıdır (9).
İlaç firmaları tarafından kanser ilaçlarının AR-GE maliyetinin çok yüksek olduğunu ve bu sebeple fahiş (!) fiyatlarla satıldıklarını iddia ederken neden bir çoğunun hastalara önemli bir faydası olmadığını anlatmazlar. Kanser ilaçları acaba nasıl ruhsat alıyor? Ruhsat alma aşamasında acaba bilmediğimiz oyunlar dönüyor mu? Konvensiyonel ilaçlar ruhsat alırken ilacın gerçek son sonuçları dikkate alınır. Yani bir hipertansiyon ilacı değerlendirilirken ilacın kan basıncını ne kadar düşürdüğü son sonuçtur. Bu ilacın kan basıncını düşürürken ortaya çıkan mesela sodyum seviyesini azaltması ‘’surrogate (yerini tutan, yerine geçen) sonuçtur. Kanser ilaçları çoğunlukla ilacın yaşam süresini ne kadar uzattığını, yaşam kalitesini ne kadar düzelttiğini göstereceği yerde 2. 3. Derecede sonuçları (tümörün büyümesinin yavaşlaması gibi) göstererek ruhsat almaktadırlar. FDA tarafından ruhsat verilen 54 yeni kanser ilacının %74’ünün hastaların yaşam süresini uzattığı gösterilmeden ruhsatlandırıldığı bildirilmiştir. Örneğin, böbrek kanserlerinde kullanılan Axitinib (INLYTA) surrogate kriterlerle ruhsatlandırılmış (progression-free survival), bu ilacı kullanan hastalar ortalama 6.7 ay, kontrol grubundaki hastalar ise 4-5 ay tümörleri ilerlemeden yaşamışlar, ama Inlyta alan hastaların yaiam süreleri uzamamıştır. İleri böbrek kanserleri için 2005 den beri 7 ilaç piyasya verilmiş, bunlardan yalnız TORISEL hastaların yaşam süresini anlamlı olarak uzatmıştır (10). Yapılan başka bir araştırmada FDA tarafından 2008-2012 arası onaylanan 54 ilacın 36 tanesi (%67) surrogate sonuçlarla ruhsat almıştır. Bunların 19 unda (%53) ilacın etkenliğ tümör boyutu veya hacmindeki azalma ile değerlendirilmiştir. Hastalar medyan 4.4 sene takip edildiğinde randomize çalışmalarda 5 ilaç tüm yaşam süresini uzatmış, 18 ilaç yaşam süresini etkilemiştir. 13 İlacın yaşam süresine etkisi ise tam olarak bilinmemektedir, bunun anlamı bu 13 ilacın primer ve sekonder sonuçlar üzerinden yaşam süresi üzerine olan etkileri test edilmemiştir. Bütün bu sonuçlar FDA’in ruhsat verdiği çok pahalı ve toksik ilaçların genel yaşam süresini uzatmadığını göstermektedir (11).
SORU 1: KANSERLİ BİR HASTA ÖMRÜNÜ 11 GÜN UZATACAK FAKAT BU SÜREDE HAYATINI ZEHİR EDECEK, YAŞAM KALİTESİNİ BOZACAK BİR İLAÇ TEDAVİSİNE 300.000 DOLAR VERMELİMİDİR?
SORU 2: DÜNYADA SGK DAN BAŞKA ALPHA LİPOİC ACİD’İ ÖDEYEN ÜLKE VAR MI? (bilenler lütfen bildirsin)
JA DiMasi ve ark., Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R-D cost, J. Health Economics, 47: 20-33, 2016
Kiu Tay-Teo ve arki, Comparison of Sales Income and Research and Development Costs for FDA-Approved Cancer Drugs Sold by Originator Drug Companies, JAMA Netw Open. 2019;2(1):e186875
Kim C, Prasad V. Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival: an analysis of 5 years of us food and drug administration approvals. JAMA Intern Med. 2015;175(12):1992-1994.
Niraula S, ve ark., The price we pay for progress: a meta-analysis of harms of newly approved anticancer drugs. J Clin Oncol. 2012;30(24):3012-3019
Davis C ve ark., Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13, BMJ 359: j4530
Morgan G ve ark.,The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5 year survival in adult malignancies, Clin Oncol. 2004: 16: 549-560
Chui K ve ark, Cancer drugs approved on the basis of a surropgate end point and subsequent overoll survival. An analysis of 5 years of US FDA approvals importance, JAMA intern Med., 175: 1992-1994, 2015