Von Hippel Lindau Sendromu Hakkında Bilgiler » Bilgiustam
Von Hippel-Lindau sendromu (VHL) kalıtımsal ve birden fazla organı etkileyen bir rahatsızlıktır. VHL adındaki bir tümör baskılayıcı gendeki mutasyonlar, bu sendroma neden olur. VHL geninde meydana gelen kalıtılabilir mutasyonlar; bireylerin merkezi sinir sisteminde, böbrek, pankreas ve üreme organları gibi iç organlarında iyi huylu (büyümeyen ve metastaz yapmayan) ya da kötü huylu (metastaz yapan) tümör geliştirme riskini arttırır. VHL ile ilişkili en yaygın tümörler; beyni, omuriliği, retinayı ve iç kulağı etkileyen hemangiom isimli tümörlerdir. Bu sendrom, 36,000 doğumda bir görülür ve belirtileri, genellikle yaşamın ikinci yarısında ortaya çıkar. VHL’nin en yaygın belirtisi beyin tümörleridir. Hastaların yaşam süreleri ise genellikle 40-52 yaş arasıdır.
VHL geni 3. kromozomun kısa kolunda yer alır. Bu gendeki parça kayıpları ve mutasyonlar VHL sendromuyla sonuçlanır. Çoğu VHL vakası kalıtsal mutasyon taşırken, vakaların %20’si sonradan gelişen mutasyondan kaynaklıdır. Hastada bir mutasyonlu VHL geni ile mutasyon içermeyen VHL geni olduğu durumda da hastalığı gösterir. Tümör dokusu gelişimi sırasında, tümör hücrelerinde genin normal olan kopyası da mutasyona uğramaya eğilimlidir. Bu eğilimin nedeni, tümör hücrelerinde DNA onarım mekanizmaları çalışmadığı için yeni mutasyonların DNA’da birikmeye başlamasıdır. Böylece VHL, Knodsun’ın retinablastoma kalıtımsal tümöründe kullandığı çift vuruş hipotezini takip eder.
VHL geninin ürünü olan VHL proteini; transkripsiyon faktörü (belli genlerin aktivasyonunu sağlayan faktörler) olan HIF aracılığıyla hipoksi (oksijen azlığı) yolağının düzenlenmesinde önemli rolü vardır. VCB-CUL2 protein kompleksinin bir parçası olan VHL proteini HIF’ın ubikitine bağlı olarak parçalanması ile ilgilidir ve VHL’nin tümör baskılayıcı etkisi HIF’in parçalanmasıyla bağlantılıdır. Oksijen seviyesinin normal olduğu koşullarda VCB-CUL2 kompleksi, HIF’in alfa alt birimine bağlanır ve HIF’E ubikitin isimli bir kimyasal grup ekler. Ubikitini tanıyan proteinler de HIF’i parçalar. VHL geni mutasyona uğrarsa VHL proteinin kaybı nedeniyle normal oksijen koşullarında da HIF parçalanmaz ve hücre hipoksi koşullarındaymış gibi davranır. Hücrede bulunan HIF damarlanmayı arttırarak tümör oluşumuna katkıda bulunabilen, VEGF, PDGF, eritropoietin, ve TGF alfa gibi tümör öncesi faktörlerin sentezlenmesini teşvik eder. VHL’ye ilişkin tümör oluşumunun HIF’ten bağımsız mekanizmaları; hücreler arası matriksin düzenlenmesi apoptoz, transkripsiyon ve mikrotübüllerin stabilizasyonudur.
Merkezi Sinir Sistemi (CNS) Hemangioblastomları
CNS hemangioblastomları, VHL hastalarının %60-80’ini etkileyen en yaygın tümörlerdir. Ortalama olarak görülme yaşı 33’tür. Bu tümörler iyi huyludur ama CNS kısımlarına yakınlığı nedeniyle bir ölüm nedeni olabilir. Bu hemangioblastomlar; serebellumda, beyin sapında ve omurilikte bulunabilir. Tümörün merkezi sinir sistemine yaptığı baskı nedeniyle bazı klinik bulgular ortaya çıkabilir.
VHL hastalarında sıklıkla ortaya çıkar. Hastaların %60’ında görülür. Bu belirti, ortalama olarak 21 yaşında ortaya çıkar. Hastaların, %5-8’inde ciddi görme bozuklukları ve körlük ile sonuçlanır. Perifer ya da optik sinirlerde ortaya çıkabilir.
Hamilelik durumunda, ebeveynlerden en az birinde VHL sendromu varsa, genetik tanı ve genetik danışma hizmeti verilmelidir. VHL tanısı koyulan hastaların yaklaşık %80’inde, hastaların ebeveynlerinden biri bu sendromdan etkilenmiştir. Ailesinde VHL olmayan bireylerin de yaklaşık %20’sinde mutasyon sonradan ortaya çıkmıştır. Bu durumda da genetik test yapılmalıdır. Eğer mutasyon hastanın üreme hücrelerinde de varsa, çocuğuna da sendromu geçirebilir. Hamilelik durumunda, bebeğinde sendromdan etkilenip etkilenmeyeceğini belirlemek için, anne karnında fetüsün içinde olduğu sıvıdan örnek alınarak (amniyosentez yöntemi) alınarak genetik test yapılmalıdır. Genetik danışmada; sendromun doğacak çocuklarda görülme riskinin hangi oranda olacağı açıklanır. Ayrıca sendromdan etkilenmiş ya da risk altında olan genç yetişkin hastalar için de genetik test yapılması uygundur.
VHL, çoğunlukla CNS ve birkaç iç organı etkileyen ve dolayısıyla birden fazla sistemi etkisi altına alan bir kanser sendromudur. Etkilenmiş kişilerdeki mutasyonları belirleme ve genetik testler alanındaki ilerlemeler sayesinde, hastalara erken müdahale etmek ve ölüm oranını düşürmek mümkündür. VHL vakalarında tümörlerin ilerleyişini görmek için rutin gözetim yapılır ve tümörler için bir tedavi uygulanır. Hemangioblastomların cerrahi yolla çıkarılması etkili bir yaklaşımdır. VHL sendromunun altında yatan moleküler biyolojik mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla, VEGF gibi VHL ile ilişkili proteinlerin hedeflenmesi gibi tedavi yöntemleri mevcuttur. Gelecekte bu sendrom ile ilgili yapılabilecek çalışmalar; sendromla ilişkili olan moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılması ve yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesidir.
Varshney ve ark. A Review of Von Hippel-Lindau Syndrome. Journal of Kidney Cancer and VHL 2017; 4(3): 2029
hemangioblastom, HIF, mutasyon, VHL