Sağlık Bilgileri: 19.May.2011
Faktör 4 Geni Mutasyon TipleriHemofili B hastalığının fenotipi faktör IX'un eksikliği veya disfonksiyonel olması sebebiyle meydana gelmektedir. Bu olay faktör IX'un pıhtılaşma mekanizmasındaki etkileşimlerini geciktirir veya önler.Hemofili B hastalığı, faktör IX genindeki mutasyonlar sebebiyle meydana gelmekte olup, hastalığın şiddeti gendeki mutasyonun lokalizasyonu ve yapısıyla yakından ilgilidir. Hemofili B hastahğı'nın moleküler temeli heterojenite göstermektedir. Faktör IX geninin, 1985 yılında dizilenmesinin ardından, 1713 hemofili B hastasında mutasyonlar bildirilmiş ve 652 moleküler olay tanımlanmıştır. Faktör IX proteininin komplex bir süreçten geçmesi ve multipl fonksiyonel alanlara sahip olması, hemofili B hastalığında gözlenen moleküler defektlerin heterojenitesini açıklamaktadır. 1990 yılında bir veri tabam oluşturulup, dünyadaki bir çok hemofili merkezinden toplanmış hemofili B olgu serilerinin analizi ile, günümüze kadar bir çok mutasyon bildirilmiştir. İnternette oluşturulan hemofili B veri tabanında (http://www.umds.ac.uk/molgen) 1713 hemofili B hastasının fenotipine ait ayrıntılar ve ilgili mutasyonlar sıralanmıştır.Hemofili B hastalığına neden olan moleküler defektlerin 1/3'ü de novo mutasyonlardır. Büyük delesyonlar, mikro delesyonlar, insersiyonlar, missens ve nonsens nokta mutasyonlannın hepsi tanımlanmıştır. Hastalığın % 85'ine neden olan mutasyonlar tek baz değişimlerinden kaynaklanırken, büyük ve kompleks gen yeniden düzenlenmeleri nadirdir.Faktör IX genindeki büyük delesyonlar antijen-negatif hemofili B'ye neden olur Bu delesyonlar faktör IX mutasyonlannın % 6'sını oluşturmakla birlikte içlerinden bazıları ardışık pürin - pirimidin segmentlerinin büyük hair-loop yapısı oluşturmasından kaynaklanır. Büyük delesyonlar komplet ve parsiyel gen delesyonlanm içermektedir. Ancak günümüze kadar hiçbir komşu gen sendromu tanımlanmamıştır
Faktor IX Geninin Yapisi
Faktör IX Geninin YapısıFaktör IX, K vitaminine bağımlı bir plazma proteini olup kan koagülasyonun orta aşamalarında işlev görür. Bu faktör, bir serin proteazm zimojeni olarak kanda dolaşan tek zincirli bir glikoproteindir56.000 molekül ağırlığında olan bu plazma proteini kanın pıhtılaşmasına orta düzeyde katkı sağlar (16). Faktör IX, Ca2+'un varlığında faktör XIa tarafından serin proteaza yani faktör IXa'ya aktiflenmektedir. Bu da sonra 2-zincirli serin proteaz yani faktör Xa'yı üretmek için faktör X'daki Arg-Il'e bağını parçalar. Faktör Xa, intrinsik ve ekstrİnsik yolların aynı noktaya yaklaştıkları ve kan koagülasyonun ortak sonlanma yoluna yöneldikleri konumda bulunur.Faktör IX, 12 6-karboksiglutamik asit rezidüsü ile proteinin amino terminal bölgesinde yer alan (3- hidroksiaspartik asidin bir rezidüsünü içerir.İnsan koagülasyon faktörlerinden birisi olan faktör IX'u kodlayan gen, sığır faktör IX amino asit sekansı kullamlarak ilk kez 1982 yılında klonlanmıştır. 1984 yılında ise X kromozomonun uzun kolunun distal bölümüne lokalize edilmiştir. Genin komple dizilemesi 1985 yılında tanımlanmıştır.Faktör IX geni, 34 kb uzunlukta olup 8 ekzon ve 7 intron içeren bir gendir. Bu gen X kromozomonun uzun kolunda Xq27.1 bandında yer almaktadır. Bütün genin uzunluğu 34 kb olmakla birlikte mRNA'nm uzunluğu sadece 1.4 kb'dır. İntronlar genin yaklaşık % 95'ini oluşturur.Ekzon uzunlukları 25 bp ile 1935 bp arasında değişmektedir. Promoter bölgesi çok iyi bilinmemekle birlikte, transkripsiyon faktörlerinden karaciğer nükleer faktör 1(NF1-L) ve CCAAT/enhancer-bağlanma proteinleri(C/EBP)'nin sırasıyla 99 dan - 76 ve +1 den +18'e kadar olan nükleotidlere bağlandıkları bilinmektedir.Faktör IX geninde bulunan 8 ekzon, faktör IX'un 6 majör alanım kodlamaktadır. Ekzon 1, sinyal peptidini kodlar. Ekzon 2, faktör DC'un Gla alanını ve propeptidi kodlar. Ekzon 3, Gla proteinlerinin heterodimerizasyonunu kolaylaştıran kısa bir hidrofobik alam kodlar (35). Ekzon 4 ve 5 tarafından iki epidermal büyüme faktörü (EGF)'ne benzer alan kodlanır. Bunlardan ilki tip (B), Ca2+ bağlanma alanına yüksek afiniteye sahip olup p - hidroksilasyon yoluyla post-translasyonel olarak modifiye olan Asp 64'ü içerir. 35 residü peptid içeren ekzon 6, aktif peptidi ve onu kuşatan dizinleri kodlar.Bu alandaki amino asitlerin % 23'ü jeneriktir, % 37'si ise faktör IX özelliğindedir. Bu sayılar aktif peptidin K vitaminine bağlı serin proteazlar ve 8 memeli türünün faktör IX genleri arasında en az korunan alan olduğunu göstermektedir. Ekzon 7 ve 8, katalitik alam birlikte kodlar. Burada katalitik alam beş ekzonun kodladığı protrombinin tersine iki ekzon kullanılmaktadır. Bu zıtlık, faktör IX geninin, protrombinin bir prekürsöründen atasal olarak türediğini düşündürmektedir. Bu katalitik alan % 69 jenerik olup, % 34 faktör IX'a spesifik amino asit rezidülerini içerir. Katalitik alanın amino asit rezidüleri Ca2+, fosfolipid ve faktör Villa varlığında faktör X'un aktivasyonu için gereklidir
Hemofili B Hastaligi Hakkinda
Hemofili B NedirHemofili Hastalığı HakkındaHemofili hastahğı'nın tarihçesi M.Ö.2000 yıllarma kadar dayanmakla birlikte 19.yüzyılda hastalığm cinsiyete bağlı bir kalıtım gösterdiği bildirilmiştir.1939 yılında hastalığın antihemofilik faktör (AHF) olarak adlandırılan bir maddenin eksikliğinden kaynaklandığı düşünülmüştür.Ancak 1952'de bir hemofili hastasının plazmasında AHF 'den farklı olarak "Plazma Thromboplastin Component" (PTC) denilen bir maddenin eksik olduğu gözlenmiş olup, daha sonra bu faktöre "Faktör DC'ismi verilmiştir. PTC komponentinin tanımlanmasının ardından PTC eksikliği olan bir aile bildirilmiş ve ailenin soyadına dayanarak hastalığa "Christmas" hastalığı adı verilmiştir. Yine bu tarihlerde hemofilinin Hemofili A ve Hemofili B olmak üzere iki tipinin olduğu kabul edilmiştir.1980'li yılların başından itibaren gelişen moleküler teknolojiyle birlikte insan ve sığır faktör IX'u kodlayan cDNA'mn karakterizasyonu ve izolasyonu bir çok araştırmacı tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu gelişmelerin hemen ardından Davie ve Anson, faktör IX geninin izole edildiğini bildirmiş ve parsiyel karakterizasyonunu yapmıştır. Chace, Boyd ve Comerino ise, geni X kromozomunun uzun kolunun distal bölgesine (Xq26-27.3) lokalize etmiştir. Genin tümünün dizilenmesi ise 1985 yılında tamamlanmıştır.Hemofili B Hastalığı'nın Klinik Özellikleri ve TanısıHemofili A (Faktör VIII eksikliği) ve hemofili B (Faktör IX eksikliği), X kromozomuna bağlı resesif geçiş gösteren kalıtsal hastalıklardır. Hemofilinin görülme sıklığı (A ve B birlikte) milyonda 80-110 arasında değişir. Buna göre ülkemizde 5000-7000 arasında hemofili hastasının olması beklenmektedir. Hemofili B ise 1/25.000 -1/30.000 erkekte görülmekle birlikte, ancak çok nadir durumlarda kadınlarda görülürHastalığın kadınlarda görülmesine sebep olan bu nadir durumlar şunlardır;1. Turner Sendromu (45, XO) gibi kromozomal bir bozukluğun hastada bulunması,2. Taşıyıcı anne ve hasta babanın kız çocuğunda hastalığın ortaya çıkması,3. Uniparental dizomi,4. Ekstrem lyonizasyon.Babası şiddetli hemofili B hastası olan bir kadında faktör IX aktivitesinin % 1 olduğu belirlenmiş, ancak DNA analizi ile mutasyon saptanamamıştır. Metilasyon paternlerinin analiz edilmesiyle, bu hastada hemofili B'nin ekspresyonunun sebebinin non- random X inaktivasyonu olduğu anlaşılmıştırKanamaların şiddetini, vücudun yapısal özellikleri ve fiziki kondüsyon önemli oranda etkiler. Hastalık erken çocukluk çağında oral kanamalarla kendini belli eder, daha sonra diz, ayak bileği ve dirsek eklemleri başta olmak üzere eklem boşluklarında tekrarlayan kanamalar olur. Uygun tedavi almayan hastalarda tekrarlayan kanamalarla sinovit denen kronik enflamasyona, kıkırdak ve kemik yıkılımına, deformitelere ve fonksiyon kaybına neden olur. Eklem kanamalarmdan başka kas içinde, gastrointestinal, üriner, sinir sistemleri ile solid organlarda da kanamalar görülebilir. Travmalarda ve cerrahi girişimlerden saatler veya günler sonra ortaya çıkan gecikmiş kanamalar hemofili için tipiktir; bunları kontrol etmek son derece güçtür.