Anasayfa / Hastalıklar / Lösemiler
8.1.2015 12:58:27 0 Yorum
Lösemi normal meyelodi ve lenfoid hücrelerinin gelişiminin bir noktada duraklaması ve o evreden itibaren hücrelerin klonal olarak çoğalması sonucunda ortaya çıkan malin bir hastalıktır. %97'sini akut lösemiler, %3'ünü ise kronik lösemiler oluşturur. Akut lösemilerin %75'ini akut lenfoblastik lösemi (ALL), %20'sini ise akut myeloblastik lösemi (AML) meydana getirir. Kronik lösemiler ise Ph+ kronik myeloid lösemi ve jüvenil myelomonositik lösemi (JMML) olarak ikiye ayrılır.
ALL 100.000 beyaz çocukta 3-4 sıklıkta görülürken AML görülme sıklığı ALL'nin dörtte biri kadardır.
Löseminin en sık görüldüğü yaş 2-5 yaş arasındadır. Lösemiler tüm çocukluk çağı kanserlerinin %25-30'unu oluştururlar.
Lösemiye neden olduğu bilinen faktörler arasında çevresel faktörler, virüsler ve ilaçlar sayılabilir. Çevresel faktörler denince akla iyonizan radyasyon ve AML nin oluşumunda suçlanan benzen ve türevleri gelmektedir. Virüslerden en çok bilineni Ebstein Barr Virüsüdür (EBV) . Bu virüs olgun B hücreli lösemi ve lenfomaya neden olabilen bir virüstür. İlaçlar ise kanser tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Bunlardan epipodofilotoksinler ve alkilleyici ajanlar uzun dönemde AML'ye neden olabilirler. Löseminin nedenleri arasında genetik etkilerin olduğunu gösteren bazı durumlar saymak mümkündür. Örneğin tek yumurta ikizlerinden birinde yaşamının ilk 5 yılı içinde lösemi gelişirse diğerinde gelişme riski %20dir. Lösemili bir çocuğun kardeşinde lösemi gelişme şansı genel toplumunkine göre 4 kat fazladır. Genetik kromozom bozuklukları ile karakterize olan Down Sendromu, Fanconi anemisi ve Bloom Sendromu gibi hastalıklarda lösemi gelişme riski artmaktadır. Yine genetik olarak oluştuğu bilinen kongenital agamaglobulinemia, Shwachman-Diamond sendromu, Ataxia telengiectasia, Li-Fraumeni sendromu, Neurofibromatis, Diamond Blackfan anemisi ve Kostmann hastalığı gibi hastalıklar lösemiye yatkınlık oluşturmaktadırlar.
Hastalık en sık 4 yaş civarında ortaya çıkar. Beyaz ırkta siyah ırka göre daha fazla görülür, ancak hastalığın prognozu beyaz ve siyah ırk arasında fark göstermemektedir.. erkeklerde kızlardan daha fazla görülmektedir. Kuzey Afrika ve Ortadoğuda ALL ender görülürke lenf kanseri olan lenfoma daha sık görülmektedir. ALL endüstrileşmesini tamamlamış batı ülkelerinde diğer ülkelere göre daha fazladır. Hindistan ve Çinde batıdan daha az görülür.
ALL, kendini yenileyerek sonsuz çoğalma kapasitesine sahip tek anormal bir öncül hücrenin malin özellik kazanması sonucu oluşan bir hastalıktır. Öncül hücreler normal gelişimleri sırasında spontan mutasyon geliştirme riskiyle karşı karşıya kalmaktadırlar. ALL'nin oluşabilmesi için tek bir mutasyon yeterli olabileceği gibi birden fazla mutajenik olay da gerekebilir. En sık görülen sitogenetik bozukluk kromozomlar arası translokasyondur. Ayrıca kromozomlardan bazı parçaların kopması (delesyon) ve DNA mutasyonları da saptanabilir.
Ateş , halsizlik, iştahsızlık, güçsüzlük, kanama, dirençli enfeksiyonlar hatalığın başlangıç bulguları arasında sayılabilir. Başlangıç sinsi olabilir. Fizik muayenede solukluk ,ciltte peteşi adı verilen kanamalar, ekimoz adı verilen morluklar, enfeksiyon, karaciğer ve dalakta büyüme ve lenf bezlerinde büyüme göze çarpar. Birçok hastalığı taklit edebilir. Eklem ve kemik eğrıları nedeniyle akut romatizmal ateş ile, karaciğer, dalak ve lenf bezlerinde büyüme nedeni ile enfeksiyöz mononükleoz ile, peteşi ve ekimozlar nedeni ile immün trombositopenik purpura ile, yüksek lökosit sayısı nedeni ile boğmaca ile, tüm kan hücrelerinde azalma nedeni ile aplastik anemi ile karışabilir. Hastalar özellikle AML'nin bir alt grubu olan M3 (APL) de olmak üzere kanama bulguları ile gelebilir. Böbreklerin tutulması nedeniyle idrarda kan görülmesi, hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gelişebilir. Meningeal tutulum olduğunda başağrısı, kusma ve göz dibinde ödem meydana gelir.
Öncelikle detaylı bir öykü alınmalı ve detaylı bir fizik inceleme yapılmalıdır. Tam kan sayımı, kan biyokimyası,kanama pıhtılaşma ile ilgili testler, hepatit testleri, viral serolojik testler ve tüberküloz deri testi yapılmalıdır. Tanı için kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi gerekmektedir. Alınan kemik iliği materyali patolojide incelenmeli ayrıca inceleme için akım sitometre, sitogenetik ve moleküler genetik laboratuarlarına da kemik iliği gönderilmelidir. Mediastinal tutulum olup olmadığını anlamak için de akciğer filmi çekilmesi uygun olur. Merkezi sinir sistemi tutulumunu ekarte etmek için hastaya lomber ponksiyon yapılmalı ve alınan beyin omurilik sıvısı hücresel açıdan incelenmelidir. Ateş olması durumunda tüm kültürler alınıp geniş spektrumlu antibiyotik başlanmalıdır. Hastaya kemoterapi başlanmadan önce diş ve göz muayenesi yapılmalıdır.
Anemi, lökosit ayısında artma veya azalma, nötrofil ve trombosit sayısında azalma, periferik kan yaymasında lösemi hücreleri görülür. Serum ürik asit düzeylerinde, potasyum, kalsiyum ve fosfor süzeylerinde artış görülür. serum LDH düzeyleri artar, Hastaların %30 kadarında immünglobülin düzeyleri düşmüştür. Serum PT ve aPTT düzeyleri artar ve biyokimyasal tetkiklerde bozukluk görülür.
İlk geliş lökosit sayısının <50.000/mm3 olması iyi prognoz işaretidir. Yaşın >1 yaş ve <10 yaş olması iyi prognoz işaretidir. 1 yaş altındaki bebeklerde prognoz kötüdür. Hastalığın köken aldığı hücre tipinin prognozda önemi vardır. Erken pre B iyi prognoz, olgun T hücresi daha kötü pronozugösterir. Olgun B hücresi de kötü prognostik bir işarettir. Günümüzde kullanılan modern tedavi protokolleri sayesinde hücre tipinin önemi giderek azalmaktadır. Hücrelerin DNA indeksinin>1.16 olması, hücrelerdeki kromozom sayısının normalin üzerinde olması da iyi prognoz göstergeleridir. Lösemi hücrelerinde görülen genetik anormalliklerin bir kısmı iyi, bir kısmı da kötü prognoz göstergesidir: 11q23 anomalisi, t(4;11), t(11;19), t(9;22) kötü prognoz gösteren anormalliklerdir. t(12;21), ve t(8;14) anomalileri ise iyi bir prognoz sağlarlar. Kemoterapiye erken cevap (tedavinin 7. ve 14. günlerinde yapılan kemik iliği incelemesindeki lösemi hücresi yüzdesi) prognoz belirleyicidir. Tedavi sırasında vücutta geride kalan lösemi hücre miktarı (Minimal residüel hastalık) prognoz belirleyicidir. (29. gün MRH) Başlancıçta merkezi sinir sistemi tutulumu olması kötü prognostik işarettir. Karaciğer ve dalak büyüklüğü, lenf bezlerinin büyümesi, trombosit sayısı, immünoloijk alt gruplar, karışık hücre tipli lösemi gibi özelliklerin artık prognostik önemi kalmamıştır.
Lösemi mi Lenfoma mı?
Hastalar bazen çok büyük karaciğer ve dalak, büyük lenf bezleri ve göğüs boşluklarında kitle ile gelirler. Bu durumda hastanın lenf bezi kanseri (lenfoma) mı yoksa lösemi mi olduğunu anlamak için kemik iliğindeki lösemi hücrelerinin sayısına bakılır. Eğer lösemi hücreleri tüm hücrelerin %25'inden fazla ise tablo lösemi, aksi taktirde lenfoma olarak adlandırılır.
Merkezi sinir sistemi lösemisi
Merkezi sinir sisteminin (MSS) tutulumu bazı belirtilerle kendini gösterir. Kafa içindeki basınç artışı sabah baş ağrıları, kusma, göz dibi ödemi ve 6. kafa siniri felci ile bulgu verir. Beyin dokusunun lösemi hücreleri ile tutulması sonucunda kafa sinirlerine ait felçler, kol ve bacaklarda felçler, konvülsiyon, yürüme bozukluğu ve el denge bozukluğu meydana gelir. Hipotalamik sendrom çok yemek yeme ve aşırı kilo alma, yüzde vevücutta kıllanma ile kendini belli eder. Arka hipofiz bezi tutulumu sonucunda diabetes insipidus meydana gelir Omurilik tutulumu sonucu sırt ve bacak ağrıları, zayıflık ve uyuşmalar görülür. Merkezi sinir sisteminde kanamalar meydana gelebilir.
Testislerin birinde veya ikisinde birden ağrısız şişlik görülür Tedavi sırasında testisden nüks hastaların %10-23'ünde görülür. Tanı her iki testisten yapılan biyopsi ile konur. Biyopsi %10 hastada yalancı negatiflikle sonuçlanabilir. İlk lökosit sayısının >20.000/mm3 olması, T hücreli lösemi, göğüs boşluğunda kitle olması, belirgin lenf bezi, karaciğer ve dalak büyüklüğü testis lösemisi şansını artırır. Fizik incelemede şüphelenilmemesi durumunda biyopsi yapmaya gerek yoktur.
Lösemi tedavisinin remisyon indüksiyonu, MSS önleyici tedavisi, konsolidasyon, intensifikasyon ve idame gibi aşamaları vardır. tedavide amaç klinik ve hematolojik remisyon sağlamak ve bunu devam ettirmektir. Remisyon dendiğinde hastalığa atfedilebilecek ateş, kemik ağrısı vb. gibi bulguların olmaması, karaciğer, dalak ve lenf bezi büyümelerinin veya residüel löseminin klinik bulgularının düzelmesi, periferik kan bulgularının normale dönmesi, diğer açılardan normale dönmüş bir kemik iliğinde lösemi hücrelerinin %5'in altında olması ve merkezi sinir sistemi veya başka bir organda lösemi olmaması anlaşılır. MSS tedavisi için intratekal (IT) kemoterapi uygulanır ve tedavi süresince devam ettirilir. Tedavi Metotreksat veye metotreksat-hidrokortizon ve sitozin arabinosid'den oluşan 3 lü ilaç ile yapılır. IT metotreksat baş ağrısı, bulantı ve kusma ile karakterize araknoidit yapabilir. Bu tablo sıklıkla kendiliğinden iyileşir. Başlangıçta MSS lösemisi olan veya kemoterapiye erken cevap vermeyen hastalara radyoterapi de verilmektedir. Modern tedavi protokollerinde lösemi tedavisi 2.5-3.5 yıl arasında sürer. Kızlarda tedavi erkellerden daha kısadır. Tedavi bittikten sonra nüks olması durumunda prognoz tedavi sırasında nüks olmasına göre daha iyidir. Olgun B hücreli lösemi tedavisi diğer tiplere göre daha kısadır.
Kemik iliği transplantasyonu (KİT) rutinde ikinci remisyondaki hastalara uygulanmaktadır. Remisyona girdikten 30 aydan daha uzun bir süre sonra nüks eden hastalar tekrar kemoterapi ile tedavi edilirler. KİT daha sonraki nüksler için saklanır. Yüksek riskli sitogenetik anomaliler taşıyan bazı lösemi hastalarına ve daha ilk remisyondayken KİT yapılmalıdır.
Testis ve MSS nüksü tedavisi
Tedavi sırasında oluşan MSS ve testis nüksünde prognoz kötüdür. Agresif kemoterapi ve radyoterapi ile tedavi edilmeye çalışılmalıdır.
1960'lı yıllarda akut lösemiden 5 yıllık sağ kalım %3 civarında iken bu oran günümüzde %88'e kadar yükselmiştir.
Hastalığın kendisi ve tedavide kullanılan ilaçlar nedeniyle oluşan anemi ve trombositopeni eritrosit ve trombosit verilerek tedavi edilir. Nötropenik ateşler sırasında geniş kapsamlı antibiyotikler kullanılmalıdır. Pnömosistis Jiroveci enfeksiyonuna karşı trimetoprim-sulfomataksazol kemoprofilaksisi kullanılmaktadır. Su çiçeği virüsü ile karşılaşılması durumunda 72-96 saat içinde varisella zoster immünoglobülini verilmelidir. Tedavi başlangıcında lösemi hücrelerinin parçalanması ile ortaya çıkan tümör lizis sendromuna dikkat edilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.
Çocukluk çağı lösemilerinin %15-20sini AML oluşturur. ALL'den farklı olarak AML'de tam tedavi şansı %40-50 kadardır. Yenidoğan lösemilerinin büyük bir kısmı AML'dir. Sıklığı doğumdan 10 yaşına kadar stabil bir seyir göstermekle birlikte yenidoğan döneminde ve ergenlik döneminde artışlar saptanmaktadır. Tüm etnik gruplarda eşit derecede görülmekle birlikte hispaniklerde anlamlı derecede fazla raslanmaktadır. Özellikle türk çocuklarında gözden kaynaklanan AML görülmektedir. Erkek ve kızlarda eşit sıklıkla görülmektedir.
AML'ye yatkınlık yaratan faktörler
Radyason ve benzen bilinen en önemli iki çevresel faktördür. Elektromanyetik radyasyon'un etkisi tartışmalıdır. Annenin hamilelikte esrar kullanması fetusta AML riskini artırır. Kanser tedavisinde kullanılan kemotarapi ilaçlarından bir kısmı tedaviden kısa süre bir kısmı da 4-5 yıl sonra AML meydana getirebilir. Tek yumurta ikizlerinin birinde AML meydana gelmesi durumunda diğerinde de AML oluşma şansı neredeyse %100'dür. Fankoni aplastik anemisi olan hastalarda 40 yaşına kadar %50 oranda AML gelişebilir. Bloom sendromu, Diamond-Blackfan anemisi, Kostmann sendromu AML'ye yatkınlık yaratan hastalıklardandır. En sık yatkınlık yaratan hastalık 14 kat risk artışıyla Down sendromudur. Neurofibromatosis tip 1 hastalarında da AML riski artar. Myelodisplastik sendrom (MDS) ve myeloproliferatif sendrom AML'ye dönüşme riski olan hastalıklardır (sekonder AML).
M1: olgunlaşma olmayan AML (<%10 polimorfonükleer lökosit)
M2: olgunlaşma olan AML (>%10 polimorfonükleer lökosit)
M3: akut promyelositik lösemi (APL)
M4: akut myelomonositik lösemi
M5a: akut monoblastik lösemi
M5b: akut monositik lösemi
M6: akut eritrolösemi
AML tanısı koymak için kemik iliğinde %20 ve üzerinde lösemi hücresi olması gerekmektedir.
FAB sınıflaması son yıllarda yerini WHO sınıflamasına bırakmaktadır.
WHO sınıflaması: - Tekrarlayan genetik anomalilerle birlikte AML
- t(8;21)(q22;q22) (AML1/ETO)
- kemik iliğinde artmış eosinofiller ve inv(16) (p13q22) veya t(16;16)(p13q22) (CBF beta MYH11)
- 11q23 (MLL) anomalisi
- birden fazla seride displazi ile birlikte AML
- MDS'i takiben
- MDS olmaksızın ama 2den fazla seride %50'den fazla hücrede displazi
- tedaviye bağlı AML
- alkilleyici ajanlar/radyasyona bağlı olan AML
- topoisomeraz inhibitörüne bağlı AML
- sınıflamaya girmeyen AML
Monosomy 5 veya 7 veya delesyon 5q kötü prognostik sitogenetik anomalilerdir. t(8;212), t(15;17) ve inv(16) iyi prognostik sitogenetik anomalilerdir. Tedaviye cevap da prognozu belirleyen bir faktördür. Erken cevap iyi prognoz gecikmiş cevap kötü prognoz göstergesidir. FLIT3-ITD (İnternal tandem duplication) bulunması kötü prognoz gösterir. FLIT3 geninde aktive edici mutasyonların bulunması bağımsız hücre çoğalmasına neden olur. Bu mutasyonun varlığında AML sıklığı yaştan bağımsız olarak artar. AML hastalarının %12'sinde FLT3-ITD görülmektedir. Bu mutasyon daha çok yaşı büyük ve yüksek lökosit sayısı olan hastalarda görülmektedir ve sağ kalımı büyük oranda düşürmektedir Tedavinin 28. gününde kemik iliğindeki lösemi hücre oranı <%20 ise prognoz iyi aksi taktirde prognoz kötüdür. Minimal residüel hastalığın varlığı prognozu kötüleştirirken olmaması iyi prognoz göstergesidir.
Klinik ve laboratuar özellikleri
ALL'ye benzerdir. Yenidoğanlarda görülen AML'nin ilk belirtisi sıklıkla cilt bulgularıdır. Ciltte mavi mor renkte lösemik hücre toplulukları görülür. M3 tipi AML'de kanama eğilimi görülme şansı yüksektir. Hastaların ¼'ünde ilk geliş lökosit sayısı 100.000/mm3 üzerindedir. Hastaların %50'sinden fazlasında karaciğer ve dalak büyümesi görülür. Hastaların %25'den azında büyük lenf bezleri saptanır (özellikle M4 ve M5 alt gruplarında). Kemiklerde ve yumuşak dokuda veya göz etrafında kloroma denen lösemik hücre toplulukları özellikle M4 ve M5 aml de görülür. Testis lösemisi ALL'ye göre daha seyrektir. MSS lösemisi sıklığı %5-15'dir.
İlk geliş lökosit sayısının >100.000/mm3 olması, sekonder AML veya MDS sonrası gelişen AML, monosomy 7 kromozom anomalisinin bulunması, FLIT-ITD pozitif bulunması ve remisyon indüksiyonu sonunda minimal residüel hastalık kalması kesin kötü prognostik faktöler arasında sayılmaktadır. İyi prognoz sağladığı kesin olan faktörler ise t(8;21), t(15;17), t(9;11/M3 tipi) ve inv16/M4eo sitogenetik anomalilerinin bulunmasıdır
Kanamayı önlemek için trombosit sayısı>20.000/mm3 tutulmalıdır.
Nötropenik ateşli dönemlerde empirik geniş kapsamlı antibiyotikler kullanılmalıdır.
Tümör lizis sendromu hidrasyon, alkalinizasyon ve allopürinol ile tedavi edilmelidir.
Lökosit sayısının çok arttığı durumlarda lökoferez veya kan değişimi işlemleri uygulanmalıdır.
Hastalar çok merkezli uluslararası protokollere göre tedavi edilmelidir. Yeni protokollerin büyük kısmı remisyon indüksiyonu tedavisini iki kez uygulamaktadır.
Hastaların %15-20'sinde remiyon sağlanamaz. Hastaların %10'dan azı kemoterapiye bağlı veya kanamadan erken kaybedilir. Remisyona girmeyen hastalar diğer aktif kemoterapi ilaçları ile tedavi edilirler. Remisyona giren hastalardan uygun vericisi olanlara kemik iliği nakli uygulanır. İyi prognostik kriterler taşıyan hastalarda tedaviye kemoterapi ile de devam edilmesi uygundur. Eğer remisyon sağlanamazsa bir yıllık sağ kalım şansı %10 kadardır.
AML'nin monoklonal antikor ile hedef tedavisi
Gemtuzuzumab ozogamisin (mylotarg) AML tedavisinde yeni kullanılmaya başlayan bir anti CD33 ilaçtır. Bu ilaç bir antitümör antibiyotik olan calicheamicin ile birleştirilmiş bir monoklonal antikordur. Dirençli veya nüks eden AML hastalarının remisyon indüksiyonu tedavisinde kullanılır. Ateş, titreme, uzamış pansitopeni, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma ve bazı hastalarda venooklüzif hastalık meydana getirir.
Doğumdan sonra ilk 6 hafta içinde saptanan lösemidir. Trisomy 21, Turner sendromu, mozaik trisomy 9, mosaik monosomy 7 anomalileri ile birlikte görülür. Klinikte lökemia kutis adı verilen mavimsi deri döküntüleri ön plandadır. Hastalarda hepatosplenomegali, beslenme bozukluğu, hipotoni, deride kanama bulguları ve solunum sıkıntısı saptanır. Genellikle M5b tip AML görülür. bazen de pre B tipi ALL saptanır. Eğer hastada Down Sendromu varsa veya lösemi hücrelerinde genetik anomaliler saptanamamışsa tedaviye başlamak için acele edilmemelidir zira hastalık kendiliğinden iyileşebilir. Eğer hastalık ilerlerse veya genel durum bozulursa uygun kemoterapi başlanmalıdır. Lösemi hücrelerinde sitogenetik anomaliler saptanan hastalarda ise kemoterapiye hemen başlanmalıdır.
1.S: Lösemi nedir?
2.S: Çocuklukta Lösemi görülür mü?
3.S: Lösemi çocuklarda en sık hangi yaşlarda ortaya çıkar?
4.S: Çocuklarda Lösemiye neden olan faktörler nelerdir?
5.S: Löseminin belirtileri nelerdir? Bir ebeveyn hangi durumlarda Lösemiden şüphelenmelidir?
6.S: Lösemi ölümcül bir hastalık mıdır? Bu hastalıkta sağ kalma oranı nedir?
7.S: Lösemi tedavisi için yurtdışına gitmek gerekir mi, yoksa tedavi olanakları ülkemizde de mevcut mudur?
8.S: Lösemi oluşmasında yiyeceklerin bir rolü var mıdır?
9.S: Lösemi oluşmasında ebeveynin ihmali söz konusu mudur?
10.S: Lösemi tedavisi her hastanede yapılabilir mi?