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嚴島之戰
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背景
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1551年，大内氏大内义隆遭到陶隆房（后来改名为晴贤）推翻，并推举大内义长为大内氏当主，虽然最初陶晴贤仍表示与毛利家友好，但毛利氏决定不理会，更解除了与大内氏的联盟关系。后来陶晴贤开始与毛利军交战，毛利军占了上风，毛利军在折敷畑之战大败陶军，使大内氏失去了安艺国的控制权。_NEWLINE_一方面，本属大内家的津和野城主吉见正赖，因陶晴贤反逆弑君一事深感不满，于是在居城举兵声讨陶晴贤。两方持续对峙，战况陷入胶着。毛利元就则于此时与吉见正赖结为同盟，互相呼应之外，更两方施展反间计，先是引发新宫党事件，使尼子国久与其子尼子诚久等遭到主公尼子晴久的肃清，此举无疑重伤了尼子家的军力，使元就解除了一个后顾之忧；另一方面，借陶晴贤之手，除掉了自身颇为忌惮的大内家名将江良房荣，至此元就开始逐步策划打败陶晴贤的战略。_NEWLINE_1555年初，毛利氏在严岛筑起宫尾城，目的是引诱陶晴贤前来进攻。_NEWLINE_为了吸引陶晴贤前往严岛，毛利元就想了多个对策，他安排陶晴贤叛将己斐直之和新里宫内少辅驻守。也假装感叹宫尾城是个失误，故意漏出风声如果晴贤前来进攻的话，必定会被攻下。加上安排家臣桂元澄假装向陶晴贤串通，合作攻击宫尾城。此时毛利元就更盘算陶晴贤一定会前来攻打宫尾城。_NEWLINE_此外，元就更派遣使者向驻守于能岛的伊予水军头领村上武吉、来岛通康请求援军，元就提出“只借兵一天”的条件，顺利地说服了村上武吉参战。目的是封锁濑户内海，阻止陶晴贤逃离严岛。
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战争
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陶晴贤在战前的军议主张海战，而家臣弘中隆兼提议由陆路进攻，三浦房清则提议海路。最后决定接纳海路的提议。9月21日（10月6日），陶晴贤在严岛上岸，兵力约2、3万左右，并包围宫尾城，大本营在塔冈，毛利元就则在附近草津城集结，兵力约四五千多左右。为了打败陶晴贤，毛利元就想到了迂回作战的方法，在伊予及来岛水军协助下，派遣一队船队冒着暴风雨之下在夜晚上岸，除了毛利元就乘座的船只外，其他船只不燃点任何灯火，最终成功抵达严岛，而小早川隆景队则假装成宗像及秋月的援军，在岛的北部严岛神社附近上岸。_NEWLINE_10月1日凌晨，当毛利元就估计陶晴贤在那天发动总攻击时，毛利军开始进行奇袭，无法估计毛利军上岸的陶晴贤大军陷入混乱状态，陶晴贤尝试逃离严岛，但是海路已经被毛利军封锁，在找不到船只下在混战中自尽身亡。而战事也维持数天，直到10月4日家臣弘中隆兼在龙窟抗战失败身亡，战事到此结束。10月5日毛利军离开严岛，返回樱尾城凯旋回归。
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影响
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失去了陶晴贤大内氏实力被大幅削弱，1557年毛利元就于防长经略中派兵包围且山城，大内氏大名大内义长（大友义镇的同父异母弟，本名大友晴英）自尽身亡。而毛利氏后来曾与义长的实父大友氏 交锋，不分胜负。