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马兜铃酸
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毒性
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马兜铃酸被认为是多瑙河地区性家族性肾病（DEFN）和类似的疾病——“中草药肾病”（Chinese herbs nephropathy）的致病原。其表现为肾脏进行性快速纤维化并伴随肾萎缩。现已证实，暴露于高马兜铃酸环境与尿路上皮癌变的高发病率相关。马兜铃酸的接触也与肝癌有关。_NEWLINE_马兜铃酸的致癌机制是与DNA形成加合物：马兜铃酸在体内经简单代谢过程，其胺离子将被硝基还原酶还原为环内酰胺离子（cyclic N-acylnitrenium ion），代谢产物的一部分被还原为马兜铃内酰胺，进入肾小管上皮细胞、蓄积于细胞质内发挥毒性作用，而另一部分则与DNA中嘌呤核苷酸的环外氨基共价结合形成特异性的AA-DNA加合物，进而使RAS基因和p53基因发生突变。有实验表明，在使用具有细胞毒性的马兜铃酸处理肾小管细胞后，DNA链断裂频率增加，细胞对DNA损伤的相应、DNA修复基因的调节、细胞凋亡以及细胞周期的调控都将出现显著变化，此外，诸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的基因表达皆被下调。_NEWLINE_1964年常州市第一人民医院吴松寒医生在《江苏中医》上发表论文《木通所致急性肾功能衰竭二例报告》，首次报告了两例因服用大剂量关木通（含马兜铃酸）导致急性肾功能衰竭。_NEWLINE_1993年，比利时发生妇女服用香港进口含防己和厚朴的减肥中药，发生肾衰竭，105名女患者中有70个病人需要肾移植或透析治疗，引起医学界注意。北京中日友好医院也在1999-2001年间共收治了近70例服用含马兜铃酸的中药制剂引起的急慢性肾功能衰竭患者。医学界称此类肾病为中草药肾病（英语：Chinese Herb Nephropathy，CHN），中草药肾病在一些资料中也称马兜铃酸肾病（英语：Aristolochic Acid Nephropathy, AAN）。此后，澳大利亚、德国、埃及、委内瑞拉、英国、日本等许多国家和地区相继出现相关报道。同时也有研究表明，马兜铃酸还可导致输尿管癌、肾盂癌、膀胱癌等，具有较强的致癌作用。_NEWLINE_2001年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份消费者安全警报，用以提醒使用含有马兜铃酸的“传统药方”或膳食补充剂等植物提取物产品对健康造成的危害。该机构警示称使用含马兜铃酸的产品“可能导致永久性的肾损害，并可能引发需要通过透析或肾移植方能治疗的肾衰竭”。此外，FDA还提到某些病人因服用此类产品罹患癌症，尤其是发生在尿路的癌症。台湾卫生署要求加注警语，但未禁用相关药材。_NEWLINE_中国直到2002年，国家药品监督管理局发布的内部通知“药品不良反应信息通报”中才提及马兜铃酸，但并未禁止和通报，有关药品继续流通。_NEWLINE_台湾自2003年因马兜铃酸事件，引发中西医论战。卫生署中医药委员会于11月正式禁用关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃等五种含马兜铃酸中药材，并注销含有马兜铃酸中药制剂的五十张药证，包括补肺阿胶散、治嗽散、运功散等。香港卫生署在2004年，宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中药材及制剂。_NEWLINE_2003年，中国新华社系列报道了大量服用龙胆泻肝丸导致肾脏损害的病例，之后国家药监局发出正式通知，取消了关木通、青木香、广防己的用药标准，但是还有多种含马兜铃酸的药物依然在使用。_NEWLINE_因为马兜铃酸具有致突变性，国际癌症研究机构于2008年利用马兜铃属植物制作的草药列为1类致癌物，并将马兜铃酸类物质的天然混合物列入2A类致癌物。_NEWLINE_《中国药典》2005年版起，已不再收录关木通、广防己、青木香等含有马兜铃的中药方，并使用其他品种替代。此外，对于其他含马兜铃酸生药的药用部位也进行了更改。如在2000年版以前的《中国药典》中细辛的药用部位均为“全草”，但后来考虑到细辛地上部分马兜铃酸含量较高，且古代中医一直仅使用根部，及《日本药局方》也仅用“根和根茎”，所以2005年起《中国药典》亦将药用部位修订为根和根茎。《中国药典》2010年版进一步规定，依照高效液相色谱法测定，按干燥品计算细辛中马兜铃酸Ⅰ的含量不得过0.001%。