b'\n_START_ARTICLE_\nLinezolid\n_START_SECTION_\nZgodovina\n_START_PARAGRAPH_\n\xc5\xbde od 50-ih let pre\xc5\xa1njega stoletja je znano, da so oksazolidinoni zaviralci monoaminske oksidaze. Njihovo protimikrobno delovanje so odkrili v 70-ih. Leta 1978 je dru\xc5\xbeba DuPont patentirala niz oksazolidinonskih derivatov kot u\xc4\x8dinkovite spojine proti bakterijskim in glivi\xc4\x8dnim oku\xc5\xbebam rastlin, leta 1984 pa so z novim patentom za\xc5\xa1\xc4\x8ditili njihovo uporabo pri bakterijskih oku\xc5\xbebah pri sesalcih. Leta 1987 so pri DuPontu predstavili podroben opis oksazolidinonov kot nove skupine antibiotikov s svojstvenim mehanizmom delovanja. Zgodnje spojine so izkazale hepatotoksi\xc4\x8dne u\xc4\x8dinke in nadaljnji razvoj se je zato zaustavil._NEWLINE_Podjetje Pharmacia & Upjohn je v 90-ih za\xc4\x8dela s svojim raziskovanjem oksazolidinonov. \xc5\xa0tudije razmerja med strukturo in delovanjem so vodile do razvoja ve\xc4\x8d podskupin oksazolidinonskih derivatov z razli\xc4\x8dnimi varnostnimi profili in protimikrobno u\xc4\x8dinkovitostjo. Dve spojini sta postali kandidatki za u\xc4\x8dinkovino: eperezolid in linezolid. V predklini\xc4\x8dnih \xc5\xa1tudijah sta potencialni u\xc4\x8dinkovini izkazovali podobno varnost in protimikrobno u\xc4\x8dinkovitost, zato sta obe pre\xc5\xa1li v fazo I klini\xc4\x8dnih raziskav, da bi ugotovili razlike v farmakokinetiki. Tako so ugotovili farmakokneti\xc4\x8dno prednost pri linezolidu zaradi potrebe po le dvakrat dnevni aplikaciji, medtem ko je bilo treba dajati eperezolin trikrat dnevno, da so dosegli podobno izpostavljenost zdravilu. Zato je v nadaljnje raziskovanje pre\xc5\xa1el linezolid. Ameri\xc5\xa1ki Urad za prehrano in zdravila (FDA) je izdalo dovoljenje za tr\xc5\xbeenje zdravila v ZDA 18. aprila 2000. Zdravilo je nato dobilo dovoljenje za promet v Braziliji junija 2000, v Veliki Britaniji januarja 2001, na Japonskem in v Kanadi aprila 2001, v Evropi (v razli\xc4\x8dnih mesecih leta 2001, odvisno od dr\xc5\xbeave), in nato \xc5\xa1e v drugih dra\xc5\xbevah latinske Amerike in Azije._NEWLINE_Zaenkrat je linezolid edini oksazolidinonski antibioti na tr\xc5\xbei\xc5\xa1\xc4\x8du, vendar so nekatere druge u\xc4\x8dinkovine v fazi razvoja, npr. posizolid (AZD2563), ranbezolid (RBx 7644), torezolid (TR-701) in radezolid (RX-1741).\n_START_SECTION_\nSpekter delovanja\n_START_PARAGRAPH_\nLinezolid je u\xc4\x8dinkovit proti vsem klini\xc4\x8dno pomembnim grampozitivnim bakterijam (le-te so obdane z debelim peptidoglikanskim slojem in so brez zunanje membrane), tudi proti Enterococcus faecium in Enterococcus faecalis (vklju\xc4\x8dno s proti vankomicinu odpornimi enterokoki), Staphylococcus aureus (vklju\xc4\x8dno s proti meticilinu odpornim Staphylococcus aureus, MRSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, alfahemoliti\xc4\x8dnim streptokokom, Listeria monocytogenes in korinebakterijam (slednje so med najob\xc4\x8dutljivej\xc5\xa1imi na linezolid z minimalno inhibitorno koncentracijo manj kot 0,5\xc2\xa0mg/L). V raziskavah in vitro izkazuje linezolid tudi visoko u\xc4\x8dinkovitost proti nekaterim mikobakterijam. Podatki ka\xc5\xbeejo, da je zelo u\xc4\x8dinkovit proti bakterijam iz rodu nokardij, vendar avtorji zaradi visokih stro\xc5\xa1kov in potencialnih resnih ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov priporo\xc4\x8dajo kombiniranje z drugimi antibiotiki oziroma uporabo v primerih, ko druge oblike antibioti\xc4\x8dnega zdravljenja niso uspe\xc5\xa1ne._NEWLINE_Linezolid naj bi deloval bakteriostati\xc4\x8dno na ve\xc4\x8dino bakterij (zavre njihovo rast in razmno\xc5\xbeevanje, vendar jih ne ubije), proti streptokokom pa izkazuje tudi delno baktericidni u\xc4\x8dinek (jih ubije). Nekateri avtorji navajajo, da se linezolid kljub bakteriostati\xc4\x8dnemu u\xc4\x8dinku v raziskavah in vitro obna\xc5\xa1a v in vivo razmerah kot baktericidni antibiotik, ker zavre proizvodnjo stafilokoknih in streptokoknih toksinov. Izkazuje tudi postantibioti\xc4\x8dni u\xc4\x8dinek, ki za ve\xc4\x8dino bakterij zna\xc5\xa1a eno uro. To pomeni, da je ta \xc4\x8das bakterijska rast zavrta, \xc4\x8deprav so v krvi koncentracije antibiotika zelo nizke.\n_START_SECTION_\nGramnegativne bakterije\n_START_PARAGRAPH_\nLinezolid nima klini\xc4\x8dno pomembnega u\xc4\x8dinka na ve\xc4\x8dino gramnegativnih bakterij; na primer psevdomonasi in enterobakterije niso ob\xc4\x8dutljive. In vitro je u\xc4\x8dinkovit proti Pasteurella multocida, Fusobacterium, Moraxella catarrhalis, Legionella, Bordetella, in Elizabethkingia meningoseptica ter zmerno u\xc4\x8dinkovit (z minimalno inhibitorno koncentracijo 8\xc2\xa0mg/L za 90\xc2\xa0% sevov) proti Haemophilus influenzae. Zaradi u\xc4\x8dinkovitega delovanja se je linezolid uporabljal kot zdravilo druge izbire pri zdravljenju oku\xc5\xbeb s Capnocytophaga.\n_START_SECTION_\nPrimerljivi antibiotiki\n_START_PARAGRAPH_\nSpekter delovanja linezolida proti grampozitivnim bakterijam je podoben kot pri glikopeptidnih antibiotikih (predvsem vankomicin, ki je dolgo veljal za standard v zdravljenju oku\xc5\xbeb z MRSA); pogoste so primerjave med linezolidom in vankomicinom. Drugi primerljivi antibiotiki so teikoplanin (prav tako glikopeptidni antibiotik), kvinupristin/dalfopristin (kombinacija dveh streptograminov, neu\xc4\x8dinkovita proti E. faecalis) in daptomicin (lipopeptid); nekateri so \xc5\xa1e v fazi razvoja, npr. ceftobiprol, dalbavancin in telavancin. Linezolid je edini, ki se lahko uporablja peroralno (z zau\xc5\xbeitjem). V prihodnosti bi lahko predstavljala oritavancin in iklaprim uporabni alternativni u\xc4\x8dinkovini za peroralno uporabo, vendar sta oba \xc5\xa1e v zgodnjih fazah klini\xc4\x8dnega razvoja.\n_START_SECTION_\nTerapevtska uporaba\n_START_PARAGRAPH_\nGlavna indikacija linezolida je zdravljenje hudih oku\xc5\xbeb z grampozitivnimi bakterijami, ki so odporne proti drugim antibiotikom; ne sme se uporabljati pri oku\xc5\xbebah, ki so ob\xc4\x8dutljive na antibiotike z o\xc5\xbejim spektrom delovanja, kot so penicilini in cefalosporini. Linezolid je tako v poljudnem tisku kot strokovnih \xc4\x8dlankih pogosto opisan kot rezervni antibiotik, torej antibiotik, se uporablja preudarno, da bakterije ne razvijejo odpornosti._NEWLINE_V ZDA je Urad za prehrano in zdravila (FDA) odobril naslednje indikacije: oku\xc5\xbebe s proti vankomicinu odpornimi enterokoki, z invazijo bakterij v krvni obtok ali brez nje; bolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dne plju\xc4\x8dnice in zunajbolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dne plju\xc4\x8dnice, ki jih povzro\xc4\x8data S. aureus ali S. pneumoniae; zapletene oku\xc5\xbebe ko\xc5\xbee in ko\xc5\xbenih struktur, ki jih povzro\xc4\x8dajo na linezolid ob\xc4\x8dutljive bakterije, vklju\xc4\x8dno z oku\xc5\xbebami diabeti\xc4\x8dnega stopala, razen \xc4\x8de pride pride do zapleta z osteomielitisom (oku\xc5\xbeba kostnine in kostnega mozga); druge oku\xc5\xbebe ko\xc5\xbee ali mehkih tkiv, ki jih povzro\xc4\x8data S. pyogenes ali S. aureus. V Zdru\xc5\xbeenem kraljestvu so plju\xc4\x8dnice in zapletene oku\xc5\xbebe ko\xc5\xbee in ko\xc5\xbenih struktur edine predpisane indikacije. Po podatkih je linezolid varno in u\xc4\x8dinkovito zdravilo za uporabo pri otrocih in novorojen\xc4\x8dkih, prav tako kot pri odraslih. Enake indikacije ima zdravilo tudi v Sloveniji.\n_START_SECTION_\nOku\xc5\xbebe ko\xc5\xbee in mehkih tkiv\n_START_PARAGRAPH_\nObse\xc5\xbena metaanaliza randomiziranih nadzorovanih raziskav je pokazala, da je linezolid pri zdravljenju oku\xc5\xbeb ko\xc5\xbee in mehkih tkiv z grampozitivnimi bakterijami u\xc4\x8dinkovitej\xc5\xa1i od glikopeptidnih antibiotikov (npr. vankomicin ali teikoplanin) ali betalaktamskih antibiotikov. Manj\xc5\xa1e \xc5\xa1tudije ka\xc5\xbeejo tudi na prednost pred teikoplaninom pri vseh hudih grampozitivnih oku\xc5\xbebah._NEWLINE_Pri zdravljenju diabeti\xc4\x8dnega stopala se je linezolid izkazal kot cenej\xc5\xa1i in u\xc4\x8dinkovitej\xc5\xa1i od vankomicina. Leta 2004 je neslepa \xc5\xa1tudija pokazala, da je linezolid nasploh enako u\xc4\x8dinkovit kot ampicilin/sulbaktam ali koamoksiklav in veliko u\xc4\x8dinkovitej\xc5\xa1i pri bolnikih z razjedami na stopalu in brez osteomielitisa, vendar je tudi pogostnost ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov znatno ve\xc4\x8dja. Metaanaliza iz leta 2008, ki je upo\xc5\xa1tevala 18 randomiziranih nadzorovanih raziskav, pa je pokazala, da je zdravljenje z linezolidom neu\xc4\x8dinkovito v enakem obsegu kot pri drugih antibiotikih, ne glede na to, ali je pri bolniku prisoten osteomielitis._NEWLINE_Nekateri avtorji dajejo prednost uporabi kombinacije cenej\xc5\xa1ih in stro\xc5\xa1kovno u\xc4\x8dinkovitej\xc5\xa1ih zdravil (na primer kotrimoksazol in rifampicin ali klindamicin) pri oku\xc5\xbebah ko\xc5\xbee in mehkih tkiv, \xc4\x8de to omogo\xc4\x8da ob\xc4\x8dutljivost povzro\xc4\x8ditelja.\n_START_SECTION_\nPlju\xc4\x8dnica\n_START_PARAGRAPH_\nPri zdravljenju plju\xc4\x8dnice ni dokazov, da bi obstajale znatne razlike v uspe\xc5\xa1nosti zdravljenja z linezolidom, glikopeptidi ali ustreznimi betalaktamskimi antibiotiki. Smernice za zdravljenje zunajbolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dne plju\xc4\x8dnice, ki sta jih razvila Ameri\xc5\xa1ko torakalno zdru\xc5\xbeenje in Ameri\xc5\xa1ko dru\xc5\xa1tvo za nalezljive bolezni, priporo\xc4\x8dajo linezolid kot rezervni antibiotik za primere, ko je MRSA dokazano povzro\xc4\x8ditelj bolezni ali \xc4\x8de obstaja sum na MRSA na osnovi klini\xc4\x8dnih znakov. Smernice Britanskega torakalnega dru\xc5\xa1tva ne priporo\xc4\x8dajo linezolida kot zdravilo prvega izbora, temve\xc4\x8d kot alternativo vankomicinu. Linezolid je tudi sprejemljiva oblika zdravljenje zunajbolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dnih plju\xc4\x8dnic, ki jih povzro\xc4\x8dajo pnevmokoki, odporni proti penicilinom._NEWLINE_Za bolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dne plju\xc4\x8dnice, povzro\xc4\x8dene z MRSA, ameri\xc5\xa1ke smernice priporo\xc4\x8dajo kot zdravilo prvega izbora bodisi linezolid bodisi vankomicin. Nekatere \xc5\xa1tudije so pokazale, da ima linezolid pri zdravljenju bolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dnih plju\xc4\x8dnic prednost pred vankomicinom, zlasti pri z respiratorjem povezani plju\xc4\x8dnici, povzro\xc4\x8deni z MRSA, najbr\xc5\xbe zato, ker linezolid prehaja v veliko ve\xc4\x8dji meri v bronhialno teko\xc4\x8dino kot vankomicin. Vendar so se porodila dolo\xc4\x8dena vpra\xc5\xa1anja v zvezi s temi \xc5\xa1tudijami, ki postavljajo pod vpra\xc5\xa1aj rezultate, ki dajejo prednost linezolidu. Vsekakor ima linezolid dve prednosti: biolo\xc5\xa1ko uporabnost (omogo\xc4\x8da enostaven preklop na peroralno zdravljenje) in da je primeren tudi za bolnike s slabim ledvi\xc4\x8dnim delovanjem (medtem ko je pri vankomicinu v takih primerih te\xc5\xbeavno dolo\xc4\x8diti pravo odmerjanje).\n_START_SECTION_\nNenamenska uporaba\n_START_PARAGRAPH_\nVelja, da se tako imenovane\xc2\xa0\xc2\xbbgloboke\xc2\xab\xc2\xa0oku\xc5\xbebe, kot sta osteomielitis in bakterijski endokarditis, zdravijo z baktericidnimi in ne bakteriostati\xc4\x8dnimi antibiotiki. Vendar pa so bile izvedene predklini\xc4\x8dne \xc5\xa1tudije, ki so vrednotile u\xc4\x8dinkovitost linezolida pri teh vrstah oku\xc5\xbeb; tudi v klini\xc4\x8dni praksi je bilo zdravilo uporabljano uspe\xc5\xa1no. Zgleda, da je linezolid primeren za zdravljenje bakterijskega endokarditisa, ki ga povzro\xc4\x8dajo ve\xc4\x8dkratno odporne grampozitivne bakterije, \xc4\x8deprav ni na voljo visokokakovostnih dokazov, ki bi podpirali to uporabo. Izidi zdravljenja enterokoknega endokarditisa so bili razli\xc4\x8dni; v nekaterih primerih je bilo zdravljenje uspe\xc5\xa1no, v drugih primerih pa odziva na zdravljenje ni bilo._NEWLINE_Obstajajo tudi nizko- do srednjekakovostni dokazi o uporabi linezolida pri oku\xc5\xbebah kosti in sklepov, vklju\xc4\x8dno s kroni\xc4\x8dnim osteomielitisom, vendar v primeru, da je potrebno dolgotrajno zdravljenje, znatne zadr\xc5\xbeke predstavljajo ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki._NEWLINE_V kombinaciji z drugimi zdravili so linezolid uporabili tudi za zdravljenje tuberkuloze. Optimalno odmerjanje za to uporabo ni dolo\xc4\x8deno. Pri odraslih so z dobrimi izidi uporabili tako enkrat kot dvakrat dnevno odmerjanje. Po navadi je potrebnih ve\xc4\x8d mesecev zdravljenja in ne glede na odmerjanje je pojavnost ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov visoka. Na voljo ni dovolj zanesljivih dokazov o u\xc4\x8dinkovitosti in varnosti, ki bi podpirali omenjeno indikacijo v rutinskem zdravljenju._NEWLINE_Raziskovali so tudi vlogo linezolida kot alternativo vankomicinu pri zdravljenju febrilne nevtropenije pri rakavih bolnikih s sumom na grampozitivno oku\xc5\xbebo. Gre tudi za enega redkih antibiotikov, ki se razporeja v o\xc4\x8desno steklovino in bi se lahko potencialno u\xc4\x8dinkovito uporabljal pri zdravljenju endoftalmitisa (vnetja notranjosti zrkla), ki ga povzro\xc4\x8dajo ob\xc4\x8dutljive bakterije. Vendar je tudi primeru tovrstne uporabe le malo dokazov, saj se bakterijski endoftalmitis na splo\xc5\xa1no u\xc4\x8dinkovito zdravi z apliciranjem vankomicina neposredno v oko.\n_START_SECTION_\nOku\xc5\xbebe osrednjega \xc5\xbeiv\xc4\x8devja\n_START_PARAGRAPH_\nRaziskave na \xc5\xbeivalih z meningitisom, povzro\xc4\x8denim s Streptococcus pneumoniae, so pokazale, da linezolid dobro prodira v cerebrospinalno teko\xc4\x8dino, vendar je bila u\xc4\x8dinkovitost slab\xc5\xa1a kot pri drugih antibiotikih. Na voljo ni dovolj visokokakovostnih dokazov, ki bi podpirali rutinsko uporabo linezolida pri zdravljenju bakterijskega meningitisa. Vendar se kljub temu uspe\xc5\xa1no uporablja v veliko primerih oku\xc5\xbeb osrednjega \xc5\xbeiv\xc4\x8devja, ki jih povzro\xc4\x8dajo ob\xc4\x8dutljive bakterije, in predlagan je kot smiselna izbira pri indikacijah, kjer so druge oblike zdravljenja omejene ali kjer drugi antibiotiki niso u\xc4\x8dinkoviti. Smernice Ameri\xc5\xa1kega zdru\xc5\xbeenja za infekcijske bolezni priporo\xc4\x8dajo linezolid kot zdravilo prve izbire za meningitis, povzro\xc4\x8den z VRE, in kot alternativo vankomicinu pri zdravljenju meningitisa, povzro\xc4\x8denega z MRSA. Linezolid se je izkazal kot prednostno zdravilo pred vankomicinom pri zdravljenju nebolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dnih oku\xc5\xbeb osrednjega \xc5\xbeiv\xc4\x8devja z MRSA, vendar je bilo do leta 2009 objavljenih zelo malo primerov takih oku\xc5\xbeb.\n_START_SECTION_\nS katetri povzro\xc4\x8dene oku\xc5\xbebe\n_START_PARAGRAPH_\nMarca 2007 je FDA objavila rezultate randomizirane, nadzorovane, neslepe klini\xc4\x8dne raziskave faze III, v kateri so linezolid primerjali z vankomicinom pri zdravljenju oku\xc5\xbebe obto\xc4\x8dil, povzro\xc4\x8dene s centralnim venskim katetrom. Bolnike, zdravljene z vankomicinom, so lahko preklopili na zdravljenje z oksacilinom ali dikloksacilinom v primeru, da je bila povzro\xc4\x8diteljska bakterija ob\xc4\x8dutljiva na ta dva antibiotika, in tako pri linezolidu kot pri vankomicinu so bolniki lahko prejemali tudi ustrezno zdravilo proti gramnegativnim bakterijam, \xc4\x8de je bilo potrebno. Sama \xc5\xa1tudija je bila objavljena januarja 2009._NEWLINE_Pri linezolidu je bila smrtnost statisti\xc4\x8dno zna\xc4\x8dilno vi\xc5\xa1ja napram primerjanim antibiotikom. Ob upo\xc5\xa1tevanju izidov pri vseh bolnikih se je izkazalo, da je umrlo 21,5\xc2\xa0% bolnikov, zdravljenih z linezolidom, in 16\xc2\xa0% tistih, ki so prejemali vankomicin (oziroma v nadaljevanju oksacilin/dikloksacilin). Razlika naj bi bila posledica slab\xc5\xa1e u\xc4\x8dinkovitosti linezolida pri zdravljenju gramnegativnih oku\xc5\xbeb ali me\xc5\xa1anih gramnegativno-grampozitivnih oku\xc5\xbeb. Pri bolnikih, pri katerih je bila oku\xc5\xbeba posledica le grampozitivnih bakterij, je bil linezolid enako u\xc4\x8dinkovit in varen kot vankomicin. Posledi\xc4\x8dno je FDA obvestila zdravstvene strokovnjake, da linezolid ni odobren za zdravljenje s katetri povezanih oku\xc5\xbeb ali oku\xc5\xbeb, ki jih povzro\xc4\x8dajo gramnegativne bakterije, ter da je treba izbrati primernej\xc5\xa1e zdravljenje, \xc4\x8de je potrjena gramnegativna oku\xc5\xbeba ali \xc4\x8de obstaja sum nanjo.\n_START_SECTION_\nNe\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki\n_START_PARAGRAPH_\nPri kratkotrajni uporabi je linezolid relativno varno zdravilo. Pogosti ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki (pojavijo se pri ve\xc4\x8d kot 1\xc2\xa0% bolnikov) linezolida so driska (pri 3\xe2\x80\x935\xc2\xa0% bolnikov v klini\xc4\x8dnih raziskavah), glavobol (1\xe2\x80\x9311\xc2\xa0%), siljenje na bruhanje (3\xe2\x80\x9310\xc2\xa0%), bruhanje (1\xe2\x80\x934\xc2\xa0%), izpu\xc5\xa1\xc4\x8daj (2\xc2\xa0%), zaprtje (2\xc2\xa0%), moteno oku\xc5\xa1anje (1\xe2\x80\x932\xc2\xa0%) in obarvanost jezika (0,2\xe2\x80\x931\xc2\xa0%). Pojavijo se lahko glivi\xc4\x8dne oku\xc5\xbebe, kot sta kandidoza ustne votline ali vaginalna kandidoza, saj linezolid zavira normalno bakterijsko floro in tako naredi prostor za raz\xc5\xa1iritev glivic (t. i. antibioti\xc4\x8dna kandidoza). Redkej\xc5\xa1i, a potencialno huj\xc5\xa1i ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki so preob\xc4\x8dutljivostna reakcija, pankreatitis in povi\xc5\xa1ane vrednosti transaminaz, ki lahko ka\xc5\xbeejo na jetrno okvaro. Za razliko od nekaterih drugih antibiotikov, kot so kinoloni in eritromicin, linezolid ne vpliva na interval QT, ki je merilo elektri\xc4\x8dne prevodnosti srca. Adverse effects in children are similar to those that occur in adults._NEWLINE_Kot skorajda vsi antibiotiki se tudi linezolid povezuje s povzro\xc4\x8danjem driske zaradi oku\xc5\xbebe s Clostridium difficile in psevdomembranskega kolitisa, vendar slednji ni pogost, v klini\xc4\x8dnih raziskavah se pojavlja pri okoli enemu na dva tiso\xc4\x8d bolnikov. Zgleda, da je C. difficile v razmerah in vitro ob\xc4\x8dutljiv na linezolid in linezolid je bil celo predlagan za zdravljenje s to bakterijo povezane driske._NEWLINE_Od leta 2009 je v Zdru\xc5\xbeenem kraljestvu linezolid ozna\xc4\x8den s \xc4\x8drnim trikotnikom, kar pomeni, da ga Komisija za humano medicino britanske agencije za zdravila intenzivno preu\xc4\x8duje v klini\xc4\x8dnih raziskavah po utr\xc5\xbeenju.\n_START_SECTION_\nDolgotrajna uporaba\n_START_PARAGRAPH_\nPri zdravljenju se lahko pojavi zavrto delovanje kostnega mozga, ki se ka\xc5\xbee zlasti kot trombocitopenija (zni\xc5\xbeano \xc5\xa1tevilo krvnih plo\xc5\xa1\xc4\x8dic); to je edini ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinek, ki se ka\xc5\xbee znatno pogosteje pri linezolidu kot pri glikopeptidnih ali betalaktamskih antibiotikih. Redko se pojavi pri bolnikih, ki prejemajo linezolid 14 dni ali manj, pogosteje pa pri dolgotrajnej\xc5\xa1i uporabi ali pri bolnikih z ledvi\xc4\x8dno odpovedjo. Poro\xc4\x8dilo primera iz leta 2004 navaja, da naj bi piridoksin (oblika vitamina B\xe2\x82\x86) pomagal pri prepre\xc4\x8devanju slabokrvnosti in trombocitopenije, ki ju povzro\xc4\x8da linezolid, vendar pa kasnej\xc5\xa1e obse\xc5\xbenej\xc5\xa1e raziskave niso potrdile tega za\xc5\xa1\xc4\x8ditnega u\xc4\x8dinka._NEWLINE_Dolgotrajno uporabo linezolida povezujejo tudi s periferno nevropatijo in nevropatijo vidnega \xc5\xbeivca, ki se pojavita predvsem po ve\xc4\x8dmese\xc4\x8dni uporabi in sta lahko nepovratni. \xc4\x8ceravno mehanizem po\xc5\xa1kodbe ni pojasnjen, kot vzrok predpostavljajo mitohondrijsko toksi\xc4\x8dnost; linezolid ima \xc5\xa1kodljive u\xc4\x8dinke na mitohondrije najbr\xc5\xbe zaradi podobnosti mitohondrijskih in bakterijskih ribosomov. Tudi lakti\xc4\x8dna acidoza, potencialno \xc5\xbeivljenjsko ogro\xc5\xbeajo\xc4\x8de nastajanje mle\xc4\x8dne kisline v telesu, naj bi bila posledica mitohondrijske toksi\xc4\x8dnosti. Zaradi teh ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov pri dolgotrajni uporabi proizvajalec priporo\xc4\x8da med zdravljenjem z linezolidom tedensko spremljanje krvne slike, s \xc4\x8dimer se ugotavlja morebitno zaviranje kostnega mozga, ter odsvetuje uporabo, dalj\xc5\xa1o od 28 dni._NEWLINE_Ob\xc5\xa1irnej\xc5\xa1i protokol o spremljanju hudo bolnih bolnikov, ki prejemajo linezolid, z namenom zgodnjega ugotavljanja \xc5\xa1kodljivih u\xc4\x8dinkov je razvila in predlagala ekipa raziskovalcev iz avstralskega Melbourna. Protokol vklju\xc4\x8duje dvakrat tedensko spremljanje krvne slike in jetrnih testov (dolo\xc4\x8danje koncentracije mle\xc4\x8dne kisline v serumu za zgodnje ugotavljanje lakti\xc4\x8dne acidoze), pregled vseh zdravil, ki jih bolnik uporablja, ter prekinitev uporabe tistih zdravil, ki lahko izkazujejo interakcije z linezolidom, in redne o\xc4\x8desne in nevrolo\xc5\xa1ke preglede bolnikov, ki prejemajo linezolid ve\xc4\x8d kot 4 tedne._NEWLINE_Ne\xc5\xbeelene u\xc4\x8dinke pri dolgotrajni uporabi so ugotovili \xc5\xa1ele v raziskavah po utr\xc5\xbeenju (4. faza klini\xc4\x8dnega presku\xc5\xa1anja). Zaviranja delovanja kostnega mozga niso ugotovili v 3. fazi klini\xc4\x8dnega presku\xc5\xa1anja, kjer trajanje zdravljenja ni presegalo 21 dni. \xc4\x8ceprav se je pri nekaterih posameznikih v zgodnjih raziskavah pojavila trombocitopenija, se je le-ta izkazala za povrnljivo in se ni pojavljala znatno pogosteje kot v kontrolni skupini (v kateri bolniki niso prejemali linezolida). V raziskavah po utr\xc5\xbeenju so se pojavila tudi poro\xc4\x8dila o kr\xc4\x8dih ter julija 2008 tudi en primer Bellove pareze (omrtvelost obraznega mi\xc5\xa1i\xc4\x8dja) in nefrotoksi\xc4\x8dnosti.\n_START_SECTION_\nKemizem\n_START_PARAGRAPH_\nPri fiziolo\xc5\xa1kem pH-ju se linezolid nahaja v nenabitem stanju. Je zmerno vodotopen (okoli 3\xc2\xa0mg/mL), z vrednostjo logP 0,55._NEWLINE_Oksazolidinski farmakofor, ki je bistven za protimikrobno delovanje, sestoji iz 1,3-oksazolidin-2-onske strukturne enote z arilno skupino na polo\xc5\xbeaju 3 in S-metilno skupino ter nanjo dodatno pripetim substituentom na polo\xc5\xbeaju 5 (R-enantiomeri vseh oksazolidinonov so odgovorni za antibioti\xc4\x8dno delovanje). Poleg te jedrne strukture vsebuje molekula \xc5\xa1e druge strukturne prvine, ki izbolj\xc5\xa1ujejo u\xc4\x8dinkovitost in varnost. Acetamidni substituent na 5-metilni skupini je optimalna struktura glede protibakterijske u\xc4\x8dinkovitosti in je vklju\xc4\x8den v vse doslej razvite aktivne oksazolidinone. Fluorov atom na mestu 3\xe2\x80\xb2 podvoji u\xc4\x8dinkovitost tako in vitro kot in vivo, elektron donorski du\xc5\xa1ikov atom v morfolinskem obro\xc4\x8du pa pomaga ohranjati visoko protibakterijsko u\xc4\x8dinkovitost in sprejemljiv varnostni profil molekule._NEWLINE_Antikoagulant rivaroksaban (Xarelto) ima podobno kemijsko zgradbo; obe u\xc4\x8dinkovini sestavlja oksazolidinonski farmakofor \xe2\x80\x93 razlike so le na treh mestih (dodatna keton in klorotiofen ter odsoten fluorov atom). Kljub strukturni podobnosti delovanje klini\xc4\x8dno ni podobno.\n_START_SECTION_\nSinteza\n_START_PARAGRAPH_\nLinezolid je popolnoma sintezno pridobljen; ne pojavlja se v naravi (v nasprotju na primer z eritromicinom in \xc5\xa1tevilnimi drugimi antibiotiki) in ga tudi niso pridobili z nadgradnjo strukture, ki je prisotna v naravi (kot so razvili ve\xc4\x8dino betalaktamskih antibiotikov). Za sintezo oksazolidinov je na voljo veliko pristopov in v literaturi je bilo opisanih ve\xc4\x8d sinteznih poti za pridobivanje linezolida. Izvorna metoda pridobivanja, ki jo je razvil Upjohn za pilotno proizvodno, ima sicer dobre izkoristke, a je dolgotrajna in zahteva drage kemikalije, kot sta paladij in ogljik, ter zelo ob\xc4\x8dutljiva reagenta metansulfonil klorid in n-butillitij ter se izvaja pri nizkih temperaturah. Velik del visoke cene linezolida je bil zato posledica dragega pridobivanja. Nekoliko kraj\xc5\xa1o in stro\xc5\xa1kovno u\xc4\x8dinkovitej\xc5\xa1o metodo pridobivanja, ki je primerna tudi za pridobivanje ve\xc4\x8djih koli\xc4\x8din u\xc4\x8dinkovine, je patentiral Upjohn leta 1998._NEWLINE_Kasnej\xc5\xa1e sintezne poti so vklju\xc4\x8dile atomsko gospodarno metodo za pridobivanje linezolida iz D-manitola; to sintezo je razvila indijska farmacevtska dru\xc5\xbeba Dr. Reddy\'s in jo objavila leta 1999. Druga pot, ki jo je razvila skupina raziskovalcev z univerze v kitajskem mestu Hunan, izkori\xc5\xa1\xc4\x8da kot vhodno snov (S)-gliceraldehid acetonid (pripravljen iz vitamina C)._NEWLINE_25. junija 2008 je Pfizer na 12. letni konferenci za zeleno kemijo in in\xc5\xbeenirstvo v New Yorku objavil razvoj sinteze druge generacije; gre za konvergentno, zeleno sintezo, ki omogo\xc4\x8da pridobivanje linezolida iz (S)-epiklorohidrina z vi\xc5\xa1jimi izkoristki in 56-odstotnim zmanj\xc5\xa1anjem skupne izgube.\n_START_SECTION_\nFarmakokinetika\n_START_PARAGRAPH_\nEna od prednosti linezolida je visoka biolo\xc5\xa1ka razpolo\xc5\xbeljivost (skoraj 100\xc2\xa0%) po peroralni aplikaciji: celotni odmerek dose\xc5\xbee krvni obtok, enako kot pri intravenski poti uporabe. To pomeni, da lahko bolniki iz intravenskega prejemanja linezolida preidejo na peroralno u\xc5\xbeivanje, \xc4\x8dim jim razmere to dovoljujejo, medtem ko je treba primerljive antibiotike (npr. vankomicin ali kvinupristin/dalfopristin) ves \xc4\x8das aplicirati intravensko. Jemanje linezolida so\xc4\x8dasno s hrano nekoliko upo\xc4\x8dasni absorpcijo (vsrkanje skozi stene prebavil), vendar to ne vpliva na povr\xc5\xa1ino pod krivuljo._NEWLINE_Vezava na plazemske beljakovine je okoli 31\xc2\xa0%, vendar mo\xc4\x8dno variira, navidezni volumen porazdelitve pa v ravnovesju zna\xc5\xa1a okoli 40\xe2\x80\x9350\xc2\xa0litrov. Maksimalne serumske koncentracije (C\xe2\x82\x98\xe2\x82\x90\xe2\x82\x93) se dose\xc5\xbeejo 1 do 2 uri po aplikaciji zdravila. Linezolid se porazdeljuje po vseh tkivih, razen v kostnino in ma\xc5\xa1\xc4\x8devje. V sluzi, ki obdaja epitel spodnjih dihalnih poti, je koncentracija linezolida vsaj tolik\xc5\xa1na kot v serumu, pogostoma pa celo vi\xc5\xa1ja (nekateri avtorji poro\xc4\x8dajo o do 4-krat vi\xc5\xa1jih vrednosti v bronhialni teko\xc4\x8dini napram koncentracijam v serumu). To naj bi bilo pomembno dejstvo za u\xc4\x8dinkovitost zdravila proti plju\xc4\x8dnicam. Koncentracije v mo\xc5\xbegansko-hrbtenja\xc4\x8dni teko\xc4\x8dini se razlikujejo; maksimalne koncentracije so ni\xc5\xbeje kot v serumu zaradi po\xc4\x8dasnega prehajanja skozi krvno-mo\xc5\xbegansko pregrado, minimalne koncentracije pa so zaradi istega razloga vi\xc5\xa1je. Povpre\xc4\x8dni razpolovni \xc4\x8das zna\xc5\xa1a 3 ure pri otrocih, 4 ure pri mladostnikih in 5 ur pri odraslih._NEWLINE_Linezolid se presnavlja v jetrih, in sicer pride do oksidacije morfolinskega obro\xc4\x8da (brez sodelovanja citokromskega sistema P450). Ta presnovna pot vodi do dveh poglavitnih neaktivnih presnovkov (eden predstavlja okoli 45\xc2\xa0%, drugi pa okoli 10\xc2\xa0% izlo\xc4\x8denega odmerka v ravnote\xc5\xbenem stanju), in ostalih presnovkov, ki pa predstavljajo majhne dele\xc5\xbee izlo\xc4\x8denega odmerka. O\xc4\x8distek je odvisen od starosti in spola; vi\xc5\xa1ji je pri otrocih (posledica je kraj\xc5\xa1i razpolovni \xc4\x8das), pri \xc5\xbeenskah pa je 20\xc2\xa0% vi\xc5\xa1ji kot pri mo\xc5\xa1kih.\n_START_SECTION_\nUporaba pri posebnih skupinah bolnikov\n_START_PARAGRAPH_\nPri odraslih in otrocih, starej\xc5\xa1ih od 12 let, se linezolid obi\xc4\x8dajno daje vsakih 12 ur, bodisi peroralno bodisi intravensko. Mlaj\xc5\xa1im otrokom in dojen\xc4\x8dkom se daje vsakih 8 ur. Pri starostnikih, bolnikih z blago do zmerno motnjo delovanja jeter ali bolnikih z motenim ledvi\xc4\x8dnim delovanjem prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih na hemodializi je potrebna previdnost, da se linezolid aplicira po opravljeni hemodializi, saj se z njo sicer odstrani 30\xe2\x80\x9340\xc2\xa0% odmerka; pri bolnikih na hemofiltraciji prilagajanje odmerka ni potrebno, vendar je v nekaterih primerih potrebno pogostnej\xc5\xa1e odmerjanje. Ena \xc5\xa1tudija je pokazala, da naj bi bilo bolnikom z opeklinami, ki prizadenejo ve\xc4\x8d kot 20\xc2\xa0% telesne povr\xc5\xa1ine, potrebno aplicirati linezolid pogosteje kot pri normalnih bolnikih zaradi pove\xc4\x8danega neledvi\xc4\x8dnega o\xc4\x8distka zdravila._NEWLINE_Linezolid spada v nose\xc4\x8dnostno kategorijo C (v ZDA), kar pomeni, da ni bilo opravljenih ustreznih \xc5\xa1tudij varnosti uporabe pri nose\xc4\x8dnicah in \xc4\x8deprav so raziskave na \xc5\xbeivalih pokazale blago toksi\xc4\x8dnost na plod, morajo pri\xc4\x8dakovane koristi pretehtati tveganja zdravljenja. Linezolid prehaja v materino mleko, vendar klini\xc4\x8dna pomembnost tega dejstva ni znan.\n_START_SECTION_\nMehanizem delovanja\n_START_PARAGRAPH_\nOksazolidinoni so zaviralci sinteze beljakovin, in sicer motijo prevajanje sporo\xc4\x8dilne RNK (mRNK), ki poteka na ribosomih in je pomemben korak pri sintezi beljakovin. S tem ustavijo rast in razmno\xc5\xbeevanje bakterij. \xc4\x8ceprav mehanizem delovanja ni dokon\xc4\x8dno pojasnjen, naj bi linezolid deloval na prvi stopnji sinteze beljakovin, torej na iniciacijo, in ne na elongacijo (podalj\xc5\xa1evanje nastajajo\xc4\x8de beljakovinske molekule), kot je zna\xc4\x8dilno za ve\xc4\x8dino drugih zaviralcev sinteze beljakovin._NEWLINE_Linezolid torej prepre\xc4\x8di tvorbo iniciacijskega kompleksa, ki ga sestavljajo ribosomski podenoti 30S in 50S, prena\xc5\xa1alna RNK (tRNK) ter mRNK. Linezolid se ve\xc5\xbee na podenoto 50S, in sicer na predel 23 S, ki je nosilec peptidiltransferazne aktivnosti. To vezavno mesto se nahaja blizu vezavnih mest za kloramfenikol, linkomicin in druge antibiotike. Zaradi tega edinstvenega mehanizma delovanja je navzkri\xc5\xbena odpornost bakterij proti linezolidu in drugim zaviralcem sinteze beljakovin zelo redka oziroma morda sploh ne obstaja._NEWLINE_Leta 2008 je ekipi raziskovalcev z Univerze Yale uspelo pojasniti kristalno strukturo linezolida, vezanega na ribosomsko podenoto 50S pri arheji Haloarcula marismortui, in bila je dodana v podatkovno zbirko beljakovin (Protein Data Bank). Druga skupina raziskovalcev je dolo\xc4\x8dila strukturo linezolida, vezanega na podenoto 50S bakterije Deinococcus radiodurans. Avtorji so predlagali izpopolnjeno razlago modela mehanizma delovanja oksazolidinonov: linezolid zasede mesto A ribosomske podenote 50S in povzro\xc4\x8di konformacijsko spremembo, kar prepre\xc4\x8di vezavo tRNK na to mesto in povzro\xc4\x8di, da se tRNK lo\xc4\x8di od ribosoma.\n_START_SECTION_\nBakterijska odpornost\n_START_PARAGRAPH_\nO pridobljeni odpornosti proti linezolidu so poro\xc4\x8dali \xc5\xbee leta 1999 pri dveh bolnikih s hudo oku\xc5\xbebo z ve\xc4\x8dkrat odpornim Enterococcus faecium, ki sta prejemala zdravilo v okviru programa so\xc4\x8dutne uporabe. Proti linezolidu odporni Staphylococcus aureus so prvi\xc4\x8d osamili leta 2001._NEWLINE_V ZDA spremljajo odpornost bakterij proti linezolidu od leta 2004, in sicer s pomo\xc4\x8djo programa LEADER, ki so ga do leta 2007 uvedli v 60 zdravstvenih ustanovah po vsej dr\xc5\xbeavi. Odpornost ostaja zelo nizka (pri manj kot 0,5\xc2\xa0% osamljenih bakterij in manj kot 0,1\xc2\xa0% vzorcih S. aureus)._NEWLINE_Podoben mednarodni program "Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study" ali ZAAPS je bil uveden \xc5\xbee leta 2002. Do leta 2007 je zna\xc5\xa1ala skupna odpornost proti linezolidu v 23 dr\xc5\xbeavah manj kot 0,2\xc2\xa0%, pri streptokokih pa o njej sploh niso poro\xc4\x8dali. Odpornost so odkrili le v Braziliji, Na Kitajskem, Irskem in v Italiji, in sicer pri na koagulazo negativnih stafilokokih (odpornih je bilo 0,28\xc2\xa0% vzorcev), enterokokih (0,11\xc2\xa0%) in S. aureus (0,03\xc2\xa0%). v Zdru\xc5\xbeenem kralljestvu in na Irskem ni bilo med letoma 2001 in 2006 nobenega primera odpornih bakterij pri bolnikih z bakteremijo, poro\xc4\x8dali pa so o odpornih enterokokih. Nekateri avtorji predvidevajo, da bo odpornost pri E. faecium pogostnej\xc5\xa1a, \xc4\x8de se bo linezolid v prihodnosti uporabljal v takem ali celo ve\xc4\x8djem obsegu, kot se sedaj.\n_START_SECTION_\nMehanizem\n_START_PARAGRAPH_\nIntrinzi\xc4\x8dna odpornost ve\xc4\x8dine gramnegativnih bakterij proti linezolidu je posledica delovanja izlivnih \xc4\x8drpalk, ki aktivno izplavljajo linezolid iz celic s hitrostjo, ki onemogo\xc4\x8da kopi\xc4\x8denje zdravila v celici._NEWLINE_Grampozitivne bakterije obi\xc4\x8dajno razvijejo odpornost proti linezolidu zaradi to\xc4\x8dkovne mutacije, imenovane G2576T, pri \xc4\x8demer se v 2576. baznem paru v genu za RNK ribosomske regije 23S timin nadomesti z gvaninom. Ta mehanizem je najpogostej\xc5\xa1i pri stafilokokih in doslej edini poznani pri osamljenih sevih E. faecium. Pri Streptococcus pneumoniae so identificirali tudi druge mehanizme odpornosti (vklju\xc4\x8dno z mutacijo na RNK-metiltransferazi, ki metilira G2445 ribosomske RNK 23S, in mutacijami, ki povzro\xc4\x8dijo pove\xc4\x8dano izra\xc5\xbeanje genov za membranski prena\xc5\xa1alec ABC. Prav tako so razli\xc4\x8dne mehanizme odpornosti odkrili pri Staphylococcus epidermidis.\n_START_SECTION_\nInterakcije\n_START_PARAGRAPH_\nLinezolid je \xc5\xa1ibek zaviralec monoaminske oksidaze (MAO), zato se ne sme so\xc4\x8dasno uporabljati z drugimi zaviralci MAO, ve\xc4\x8djimi koli\xc4\x8dinami hrane, bogate s tiraminom (kot so svinjina, starani siri, alkoholne pija\xc4\x8de, prekajeno ali nasoljeno meso) ali serotonergi\xc4\x8dnimi zdravili. V raziskavah po utr\xc5\xbeenju so poro\xc4\x8dali o serotoninskem sindromu, \xc4\x8de je bil linezolid apliciran skupaj s serotonergi\xc4\x8dnimi zdravili ali takoj po prekinitvi zdravljenja z njimi (zlasti pri zaviralcih ponovnega privzema serotonina, kot sta paroksetin in sertralin). Lahko pride tudi do izrazitej\xc5\xa1ega pove\xc4\x8danja krvnega tlaka pri so\xc4\x8dasni uporabi simpatomimeti\xc4\x8dnih zdravil, kot sta psevdoefedrin in fenilpropanolamin. V nobenem primeru se ne sme dajati so\xc4\x8dasno s petidinom (meperidinom) zaradi nevarnosti serotoninskega sindroma._NEWLINE_Linezolid ne inducira ali zavira citokromskega sistema P450, ki je pomemben pri presnovi \xc5\xa1tevilnih u\xc4\x8dinkovin, zato ne povzro\xc4\x8da interakcij, povezanih s citokromskim sistemom.\n_START_SECTION_\nEkonomski vidiki\n_START_PARAGRAPH_\nLinezolid je sorazmerno drago zdravilo; cikel zdravljenja z zdravilom lahko stane ve\xc4\x8d tiso\xc4\x8d ameri\xc5\xa1kih dolarjev \xe2\x80\x93 poleg tega so \xc5\xa1e drugi stro\xc5\xa1ki, na primer bolni\xc5\xa1ni\xc4\x8dna oskrba. Vendar pa linezolid omogo\xc4\x8da enostaven preklop iz parenteralnega na peroralno zdravljenje, ne da bi bila pri tem ogro\xc5\xbeena u\xc4\x8dinkovitost zdravila, zato so lahko bolniki sorazmerno zgodaj napoteni iz bolni\xc5\xa1nice v doma\xc4\x8do oskrbo. Parenteralno apliciranje zdravil na domu je namre\xc4\x8d neprakti\xc4\x8dno. Skraj\xc5\xa1anje \xc5\xa1tevila dni hospitalizacije tako zni\xc5\xbea skupne stro\xc5\xa1ke zdravljenja, vendar naj bi bila cena \xc5\xa1e vedno vi\xc5\xa1ja kot pri primerljivih antibiotikih.'