b'\n_START_ARTICLE_\nPrionska bolezen\n_START_PARAGRAPH_\nPrionska bolezen je degenerativna bolezen osrednjega \xc5\xbeiv\xc4\x8devja \xc4\x8dloveka in nekaterih drugih sesalcev, ki jo pozvzro\xc4\x8di kopi\xc4\x8denje nenormalnega prionskega proteina v mo\xc5\xbeganih. Bolezni iz te skupine imenujemo tudi prenosljive spongiformne encefalopatije. Kopi\xc4\x8denje netopne beljakovine povzro\xc4\x8di gobasto degeneracijo mo\xc5\xbeganovine, gliozo (pomno\xc5\xbeitev astrocitov) in izgubo nevronov. V\xc4\x8dasih lahko agregacije prionskega proteina vidimo kot amiloidne lehe._NEWLINE_Prionski protein kodira gen na 20. kromosomu. Nenormalni prionski protein (PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c) je izoforma normalnega mo\xc5\xbeganskega proteina (PrP\xe1\xb6\x9c), bolezen se pojavi zaradi nenadzorovane konverzije PrP\xe1\xb6\x9c v PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c. 15\xc2\xa0% primerov prionskih bolezni povzro\xc4\x8da podedovana mutacija PrP\xe1\xb6\x9c gena. Pri ostalih primerih gre bodisi za spontano konverzijo bodisi za iatrogen vzrok (ro\xc5\xbeeni\xc4\x8dni presadki, nevrokirur\xc5\xa1ki instrumenti, injekcije \xc4\x8dlove\xc5\xa1kih hormonov). Pri slednjem prionski protein reagira z izoformo gostitelja in spro\xc5\xbei kaskado konformacijskih sprememb iz PrP\xe1\xb6\x9c v PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c.  PrPSc je protein z identi\xc4\x8dnim zaporedjem kot PrP\xe1\xb6\x9c, le da ima strukturno ve\xc4\x8d \xce\xb2-ploskev. Je odporen na razgradnjo s proteazami, ima manj\xc5\xa1o topnost v vodi in te\xc5\xbei k tvorbi polimerov, vse to pa na kon\xc4\x8dno (po zaenkrat \xc5\xa1e neznanem mehanizmu) privede do omenjene okvare.\n_START_SECTION_\nEpidemiologija prionskih bolezni\n_START_PARAGRAPH_\nLetna incidenca sCJB je ocenjena na 1 na milijon prebivalcev. Pribli\xc5\xbeno 10-15\xc2\xa0% CJB se pojavlja v dedni obliki (fCJB), zaradi mutacij gena PRNP, ki kodira prionski protein. Pove\xc4\x8dana incidenca fCJB je na Slova\xc5\xa1kem in med prebivalci Izraela, ki imajo prednike v Libiji._NEWLINE__NEWLINE_GSS je izjemno redka bolezen z letno incidenco 1 do 2 na 100 milijonov prebivalcev. Najpogosteje nastane zaradi mutacije P102L. To mutacijo so odkrili pri 32 dru\xc5\xbeinah._NEWLINE__NEWLINE_FFI je bila opisana pri dveh dru\xc5\xbeinah, poznanih pa je tudi veliko sporadi\xc4\x8dnih primerov. Do danes je opisanih 405 primerov iCJB. Najve\xc4\x8d teh primerov je povezanih s presadki dure na Japonskem (123 primerov) ter z zdravljenjem s kontaminiranim rastnim hormonom v Franciji (107 primerov)._NEWLINE__NEWLINE_V Papui Novi Gvineji \xc5\xa1e danes opisujejo sporadi\xc4\x8dne primere kuruja, najverjetneje zaradi dolge inkubacijske dobe, ki lahko traja tudi do 56 let._NEWLINE__NEWLINE_Nova razli\xc4\x8dica CJB (vCJB) se je do zdaj pojavila pri 156 primerih v Veliki Britaniji, 17 v Franciji, 3 na Irskem in po posamezen primer v Italiji, Kanadi, na Japonskem, Nizozemskem, Savdski Arabiji in ZDA. Vsi pacienti z vCJB so v \xc4\x8dasu izbruha BSE obiskali Veliko Britanijo. Prihodnost vCJB je te\xc5\xbeko predvideti, z izra\xc4\x8duni menijo, da bi lahko v prihodnosti razvilo vCJB od samo nekaj pa vse do 100.000 posameznikov. Ta \xc5\xa1irok razpon je posledica slabega poznavanja inkubacijske dobe in \xc5\xa1tevila ljudi, ki so bili v stiku z oku\xc5\xbeenim govejim mesom.\n_START_SECTION_\nGenetika\n_START_PARAGRAPH_\nHumani PRNP gen ima omejeno \xc5\xa1tevilo nepatogenih polimorfizmov, ki vklju\xc4\x8dujejo delecijo oktapeptida iz ponavljajo\xc4\x8de regije, Met/Val polimorfizem na 129. kodonu in Gln/Lys polimorfizem na 219. kodonu. Ugotovili so, da so homozigoti z Met/Val polimorfizmom na 129. kodonu bolj podvr\xc5\xbeeni prionskim boleznim kot heterozigoti. Vsi bolniki, umrli zaradi vCJB, in ve\xc4\x8dina pacientov, umrlih zaradi sCJB, so bili Met/Met homozigoti (129. kodon na obeh 20. kromosomih vsebuje zapis za beljakovino metionin)._NEWLINE__NEWLINE_Same mutacije PRNP gena se dedujejo avtosomno dominantno in imajo razli\xc4\x8dno penetranco, ki je odvisna od vrste mutacije in ostalih genetskih lastnosti posameznika. Npr. dolo\xc4\x8dena mutacija (E200K) ka\xc5\xbee zelo visoko penetranco pri nosilcih v Izraelu (penetranca = 89%), a manj\xc5\xa1o pri nosilcih na Slova\xc5\xa1kem in Italiji (54 do 59%). Genetske prionske bolezni so klini\xc4\x8dno zelo raznolike, saj jih povzro\xc4\x8dajo \xc5\xa1tevilne, razli\xc4\x8dne mutacije gena PRNP.\n_START_SECTION_\nBiologija prionskega proteina\n_START_PARAGRAPH_\nPrP\xe1\xb6\x9c se izra\xc5\xbea v razli\xc4\x8dnih tipih celic, najvi\xc5\xa1ji nivo izra\xc5\xbeanja pa dose\xc5\xbee v nevronih osrednjega \xc5\xbeiv\xc4\x8devja. Lociran je na zunanji povr\xc5\xa1ini celice, kjer je zasidran v celi\xc4\x8dno membrano s svojim C-terminalnim koncem. C- terminalni konec vsebuje dve \xce\xb1-vija\xc4\x8dnici: B in C, ki sta med seboj povezani z disuflidnimi vezmi. Na \xce\xb1-vija\xc4\x8dnici sta pripeti dve oligosaharidni verigi, ki \xc5\xa1e dodatno stabilizirata strukturo C-konca. Na C- terminalnem koncu je \xc5\xa1e vezavni protein X, ki igra pomembno vlogo v vzdr\xc5\xbeevanju vija\xc4\x8dne strukture. Zunanji del proteina vsebuje \xc5\xa1e kratek \xce\xb1-vija\xc4\x8dni segment A, ki ga na vsaki strani obdajata dve kratki \xce\xb2-verigi. N-terminalni konec beljakovine se bo\xc4\x8di v ekstracelularni prostor in vsebuje 5 oktapeptidnih ponovitev, znotraj katerih histidinski ostanki ve\xc5\xbeejo baker._NEWLINE_Natan\xc4\x8dna funkcija PrPC je neznana, njegovo pomanjkanje ne privede do ve\xc4\x8djih bolezenskih sprememb. Patolo\xc5\xa1ka oblika PrP\xe1\xb6\x9c je PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c, ki ima ve\xc4\x8djo vsebnost \xce\xb2-lista. Odporen je na proteolizo, se agregira in polimerizira. Konverzija PrP\xe1\xb6\x9c v PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c se lahko pojavi spontano, lahko je inducirana (ob aplikaciji eksogenega PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c) pri ku\xc5\xbenih oblikah, lahko pa se pojavi zaradi mutacij. Najpogostej\xc5\xa1i na\xc4\x8din pretvorbe je spontan._NEWLINE__NEWLINE_Znanstveniki predpostavljajo, da molekula PrP obstaja v dveh oblikah \xe2\x80\x93 PrP\xe1\xb6\x9c in PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c \xe2\x80\x93 in se je sposobna sama spontano razgrniti in ponovno zviti. Nevronski PrP\xe1\xb6\x9c ima razpolovni \xc4\x8das pribli\xc5\xbeno 3 ure. Mehanizmi, ki dr\xc5\xbeijo PrP v nepatogeni obliki, so nejasni. Protein X naj bi vi\xc5\xa1al nivo energije, potrebne za pretvorbo PrP\xe1\xb6\x9c v PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c. Tudi vezava bakra na N-terminalni konec naj bi pove\xc4\x8dala odpornost proti proteinazi in pove\xc4\x8devala vsebnost \xce\xb2-listov._NEWLINE_Zelo pomembna lastnost PrPsc je, da se je sposoben vezati na PrPC in ga spremeniti v PrPSc, kar nato postane kaskadna reakcija._NEWLINE_Mehanizmi prionske toksi\xc4\x8dnosti vklju\xc4\x8dujejo odpornost proti proteinazam in akumulacijo PrPSc, kar vodi v degeneracijo dendritov in sinaps, \xc4\x8demur sledi glioza in propad nevronov. Na celi\xc4\x8dnem nivoju je PrPSc najve\xc4\x8d na celi\xc4\x8dni membrani in endosomsko-lizosomskem sistemu (E-L S); na membrani okvari ravnovesje ionov in vode v celici ter uni\xc4\x8di sinapti\xc4\x8dni prenos, v E-L S pa privede do disfunkcije izlo\xc4\x8danja me\xc5\xa1i\xc4\x8dkov. Spongiformne spremembe nastanejo zaradi otekanja dendritov._NEWLINE__NEWLINE_PrPSc lahko tvori tudi amiloidne depozite, ki se ne pojavljajo pri vseh prionskih boleznih. Zna\xc4\x8dilni so predvsem za vCJB in GSS.\n_START_SECTION_\nNevropatologija\n_START_PARAGRAPH_\nMakroskopska slika mo\xc5\xbeganov pri prionskih boleznih je navadno normalna, pri bolnikih, ki z boleznijo pre\xc5\xbeivijo ve\xc4\x8d let, pa so vidne razli\xc4\x8dne stopnje atrofije mo\xc5\xbeganov._NEWLINE__NEWLINE_Mikroskopska slika poka\xc5\xbee vakuole v nevropilu sivine, ki pravzaprav predstavljajo pre\xc4\x8dni prerez nabreklih dendritov in aksonov. Drugi dve zna\xc4\x8dilnosti sta \xc5\xa1e izguba nevronov in astrocitoza. Vidna je tudi aktivacija celic mikroglije. Opisane spremembe najdemo pri vseh tipih prionskih bolezni._NEWLINE__NEWLINE_Prionske bolezni mikroskopsko lo\xc4\x8dimo po intenziteti lezij, njihovi anatomski razporeditvi in prisotnosti amiloidnih depozitov ali nevrofibrilarnih pentelj._NEWLINE__NEWLINE_Spremembe pri CJB so vidne predvsem v skorji velikih mo\xc5\xbeganov, putamnu, kavdatnem jedru, talamusu in skorji. Samo 10\xc2\xa0% bolnikov s sCJB ima tudi amiloidne lehe v velikih ali malih mo\xc5\xbeganih._NEWLINE__NEWLINE_Za GSS je zna\xc4\x8dilna ob\xc5\xa1irna amiloidoza. Amiloidne lehe so najpogostej\xc5\xa1i v skorji malih mo\xc5\xbeganov, v manj\xc5\xa1i meri pa so prisotne tudi v skorji velikih mo\xc5\xbeganov in v bazalnih ganglijih. Spongiformna degeneracija je lahko minimalna._NEWLINE__NEWLINE_Pri FFI vidimo ob\xc5\xa1irno izgubo nevronov in atrofijo brez spongiformne degeneracije v nekaterih jedrih talamusa. V skorji velikih mo\xc5\xbeganov pa so vidne spongiformne spremembe._NEWLINE__NEWLINE_Pri kuruju so najbolj prizadeti mali mo\xc5\xbegani, sledijo pa jim razli\xc4\x8dna podro\xc4\x8dja bazalnih ganglijev, talamusa in medialni del sen\xc4\x8dnega re\xc5\xbenja. Pri ve\xc4\x8dini primerov najdemo tudi amiloidne depozite, predvsem v malih mo\xc5\xbeganih._NEWLINE__NEWLINE_Najve\xc4\x8dja gostota spongiformne degeneracije in izgube nevronov je vidna pri vCJB. Zna\xc4\x8dilni so tudi \xc5\xa1tevilne amiloidne lehe.\n_START_SECTION_\nCreutzfeldt-Jakobova bolezen (CJB)\n_START_PARAGRAPH_\nCreutzfeldt-Jakobova bolezen lahko nastane sporadi\xc4\x8dno, iatrogeno ali podedovano. _NEWLINE_Zgodovina bolezni_NEWLINE_Hans Creutzfeldt je leta 1920 opisal bolnico, ki je umrla zaradi hitro napredujo\xc4\x8de demence. Pri pregledu mo\xc5\xbeganov je ugotovil propad ganglijskih celic v skorji in subkortikalni sivi mo\xc5\xbeganovini ter pomo\xc5\xbeitev reaktivne astroglije. Leto kasneje je Alfons Jakob opisal \xc5\xa1tiri bolnike s progresivno demenco s smrtnim izidom in bolezen poimenoval spasti\xc4\x8dna psevdoskleroza. Ugotovil je, da so njegovi primeri zelo podobni primeru, ki ga je opisal Creutzfeldt. Tako so odkrili \xc5\xa1e eno degenerativno bolezen \xc4\x8dlovekovega osrednjega \xc5\xbeiv\xc4\x8devja, ki jo danes imenujemo Creutzfeldt-Jakobova bolezen._NEWLINE_Klini\xc4\x8dno se vedno pojavi nespecifi\xc4\x8dna za\xc4\x8detna faza z tesnobo, bolehnostjo, pozabljivostjo in nejasnimi senzornimi simptomi. V 10\xc2\xa0% se bolezen za\xc4\x8dne z ataksijo, pri redkih pacientih pa z izrazitimi vidnimi simptomi.  Zna\xc4\x8dilni za\xc4\x8detni simptom je tudi nenadni mioklonus, ki pa se lahko pojavi tudi \xc5\xa1ele zelo pozno v poteku bolezni.\n_START_SECTION_\nKuru\n_START_PARAGRAPH_\nJe bolezen, ki je danes \xc5\xbee izkoreninjena. Zna\xc4\x8dilno se je pojavljala pri prebivalcih regije Okapa Papue Nove Gvineje. Vrh je dosegla v letih okrog 1960 in povzro\xc4\x8dila ve\xc4\x8d kot 3.000 smri.  Prena\xc5\xa1ala se je preko obrednega kanibalizma. Preiskovali so jo Gajdusek in sodelavci, ki so leta 1966 prikazali princip prenosa prionskih proteinov. Klini\xc4\x8dno se je kazala kot \xc4\x8dustvena labilnost, vedenjske spremembe in progresivna ataksija z demenco, ki se je pojavila pozno v poteku bolezni.\n_START_SECTION_\nNova razli\xc4\x8dica (varianta) CJB (vCJB)\n_START_PARAGRAPH_\nZgodovina in odkritje_NEWLINE_V Veliki Britaniji so leta 1990 uvedli natan\xc4\x8dni nadzor nad CJB. Leta 1993 so podobne sisteme nadzora uvedli tudi v nekaterih drugih evropskih dr\xc5\xbeavah. Namen nadzorovanja je bilo zaznavanje sprememb v CJB, ki bi lahko sovpadale s predhodno izpostavitvijo BSE agensu. V letih 1995 in 1996 so v Veliki Britaniji odkrili \xc5\xa1tevilne primere CJB, ki so se razlikovali od prej\xc5\xa1njih. Do marca leta 1996 so odkrili 10 primerov CJB pri mladih ljudeh, katerih bolezen se je netipi\xc4\x8dno za\xc4\x8dela okoli 29. leta starosti. Povpre\xc4\x8dno trajanje bolezni do smrti je bilo nezna\xc4\x8dilno dalj\xc5\xa1e \xe2\x80\x93 14 mesecev (pri CJB navadno 4,5 mesecev) in tudi sama klini\xc4\x8dna slika je bila druga\xc4\x8dna: v vseh primerih so pacienti utrpeli zgodnje psihiatri\xc4\x8dne simptome (depresija, umikanje od zunanjega sveta) \xc5\xbee nekaj mesecev pred nevrolo\xc5\xa1kimi znaki. Terminalni stadij je bil podoben klasi\xc4\x8dni CJB, a EEG ni pokazal karakteristi\xc4\x8dnih sprememb._NEWLINE_Na povezavo z BSE so posumili, ker se je vCJB pojavila pribli\xc5\xbeno enak \xc4\x8das kot BSE (upo\xc5\xa1tevajo\xc4\x8d \xc4\x8das inkubacije, ki so ga dobili pri preiskavah kuruja). Minimalna inkubacijska perioda je 4,5 let, povpre\xc4\x8den \xc4\x8das inkubacije pa okoli 13 let. Bilo bi torej mo\xc5\xbeno, da se je \xc4\x8dlovek oku\xc5\xbeil ob u\xc5\xbeivanju oku\xc5\xbeenega govejega mesa (ali ostalih \xc5\xbeivil, v katere so se zanesli ti prioni). Izpostavitev \xc4\x8dloveka oku\xc5\xbeenemu mesu se je za\xc4\x8dela okoli 1983, najve\xc4\x8dja pa je bila leta 1989. Pacienti z vCJB prav tako niso imeli nobenega drugega tveganja za prenos prionskega proteina (npr. nevrokiru\xc5\xa1kega posega, presadkov ro\xc5\xbeenice) ali primera prionske bolezni v dru\xc5\xbeini._NEWLINE_Ve\xc4\x8dina primerov bolnikov z vCJB prihaja iz Velike Britanije. _NEWLINE_Mehanizem prenosa_NEWLINE_Natan\xc4\x8dnega mehanizma prenosa \xc5\xa1e ne poznamo. Zaenkrat sumijo na oralen prenos. Najbolj nevarno naj bi bilo u\xc5\xbeivanje inficiranega govejega \xc5\xbeiv\xc4\x8dnega tkiva. Goveji mo\xc5\xbegani niso pri\xc5\xa1li v prehranjevalno verigo \xc4\x8dloveka v ve\xc4\x8dji meri, v ve\xc4\x8dji meri je \xc4\x8dlovek u\xc5\xbeival govejo hrbtenja\xc4\x8do, katere del\xc4\x8dke so na\xc5\xa1li v predelanih mesninah (npr. burgerjih in klobasah)._NEWLINE__NEWLINE_Odgovor na vpra\xc5\xa1anje, koliko primerov vCJB se bo pojavilo v prihodnosti, ostaja neznanka. Napovedi so razli\xc4\x8dne \xe2\x80\x93 vse od nekaj 100 pa do kar 80 000 primerov.\n_START_SECTION_\nGerstmann-Str\xc3\xa4ussler-Scheinker syndrome(GSS)\n_START_PARAGRAPH_\nSimptomatika se navadno pojavi med 3. in 7. dekado \xc5\xbeivljenja. Bolezen v povpre\xc4\x8dju traja 5 let. Incidenca je manj kot 2 na 100 milijonov \xe2\x80\x93 najverjetneje pa je primerov ve\xc4\x8d, vendar se zamenjajo z ostalimi boleznimi (ekstrapiramidnimi ipd.). Klini\xc4\x8dna slika: po\xc4\x8dasi napredujo\xc4\x8d sindrom malih mo\xc5\xbeganov z dodatnimi piramidnimi znaki in manj izrazito demenco v poznem stadiju. Progresija GSS je po\xc4\x8dasnej\xc5\xa1a, navadno napreduje skozi ve\xc4\x8d let.  Ve\xc4\x8dina primerov je dru\xc5\xbeinskih z avtosomnim dominantnim dedovanjem in so v povezani s specifi\xc4\x8dnimi mutacijami PrP gena.\n_START_SECTION_\nSmrtonosna dru\xc5\xbeinska nespe\xc4\x8dnost (angl. familial fatal insomnia \xe2\x80\x93 FFI)\n_START_PARAGRAPH_\nKlini\xc4\x8dna slika: motnje spanja in budnosti (nespe\xc4\x8dnost, stuporozne epizode s halucinacijami med spanjem, zmedenost), spremenjene avtonomne funkcije (sistemska hipertenzija, neredno dihanje, pove\xc4\x8dano znojenje, inkontinenca) in somatomotorne manifestacije (diplopia, dizartrija, disfagija, ataksija, dismetrija, spasti\xc4\x8dnost, mioklonus).\n_START_SECTION_\nPrepre\xc4\x8devanje prenosa prionov\n_START_PARAGRAPH_\nZ obi\xc4\x8dajnimi asepti\xc4\x8dnimi postopki se prioni ne uni\xc4\x8dijo. \xc4\x8ce obstaja sum, da so instrumenti ali ostali predmeti oku\xc5\xbeeni s prioni, naj se zavr\xc5\xbeejo. \xc4\x8ce to ni mogo\xc4\x8de, jih je potrebno avtoklavirati 1 uro pri 135 \xc2\xb0C, \xc4\x8de predmetov ni mo\xc5\xbeno avtoklavirati, pa naj se namakajo 1 uro pri 2M raztopini NaOH. Ni \xc5\xa1e dokazano, da bi vsakdanji kontakt s pacientom povzor\xc4\x8dil oku\xc5\xbebo.\n_START_SECTION_\nZdravljenje\n_START_PARAGRAPH_\nZaenkrat \xc5\xa1e ni zdravljenja, ki bi ustavilo ali upo\xc4\x8dasnilo napredovanje prionskih bolezni. Vse oblike prionskih bolezni so na koncu smrtne. Obstaja pa simptomatsko zdravljenje, ki je odvisno od klini\xc4\x8dne slike posameznika. Pacienti lahko prejemajo antipsihotike, benzodiazepine, L-dopo, agoniste recpetorjev D2, amantadin._NEWLINE__NEWLINE_Zdravljenje v prihodnosti: Raziskuje se vpliv kratkih peptidnih homologov PrP\xe1\xb6\x9c, ki naj bi interagirali s PrPSc in prelomili \xce\xb2 liste. Drug pristop pa poteka tudi preko imunolo\xc5\xa1kih metod \xe2\x80\x93 preu\xc4\x8dujejo protitelesa, ki bi se vezala na PrPC in prepre\xc4\x8dila njegovo pretvorbo v PrP\xcb\xa2\xe1\xb6\x9c.'