b'\n_START_ARTICLE_\nAvtofagija\n_START_PARAGRAPH_\nAvtofag\xc3\xadja (gr\xc5\xa1ko autos - sam + phage\xc3\xaen - jesti, po\xc5\xbeirati), tudi citoplazemska celi\xc4\x8dna smrt, je kataboli\xc4\x8den proces razgradnje celici lastnih sestavin s pomo\xc4\x8djo lizosomov, katere lahko celica ponovno uporabi in s tem pridobi nujno potrebna hranila. Je natan\xc4\x8dno uravnavan proces, ki ima pomembno vlogo med rastjo celice in pri ohranjanju celi\xc4\x8dnega ravnovesja med sintetskimi in razgradnimi procesi. Evolucijsko gledano se je proces razvil kot odgovor na stradanje, torej zaradi pre\xc5\xbeivetja celice v okolju oz. pogojih brez hranil._NEWLINE_Proces lahko spro\xc5\xbeijo tako notranji dejavniki (npr. kopi\xc4\x8denje po\xc5\xa1kodovanih organelov) kot tudi zunanji dejavniki (npr. oku\xc5\xbeba). Obstajajo tri vrste avtofagije, in sicer makroavtofagija, s katero se razgrajujejo beljakovine in organeli, mikroavtofagija ter avtofagija s \xc5\xa1aperoni. Je lahko tudi del oz. poseben pomo\xc5\xbeni mehanizem pri apoptozi._NEWLINE_Nezadostna avtofagna aktivnost je povezana s \xc5\xa1tevilni \xc4\x8dlove\xc5\xa1kimi obolenji, kot so mi\xc5\xa1i\xc4\x8dna obolenja, bolezni \xc5\xbeiv\xc4\x8devja in rakava obolenja, sicer pa je povezana tudi z nalezljivimi boleznimi, saj lahko nekateri znotrajceli\xc4\x8dni patogeni mikrobi sami vplivajo na potek avtofagije in jo izkoristijo sebi v prid.\n_START_SECTION_\nOsnove procesa\n_START_PARAGRAPH_\nAvtofagija je razgradni proces celici lastnih sestavin, ki so odve\xc4\x8dne ali po\xc5\xa1kodovane. Le-te se kon\xc4\x8dno razgradijo z lizosomskimi encimi do organskih molekul, ki jih lahko celica ponovno uporabi in s tem pridobi nujno potrebne hranilne snovi za vzdr\xc5\xbeevanje biosintetskih reakcij (gre torej za proces recikliranja materialov). Z evolucijskega vidika se je proces razvil kot glavni odgovor celic na stradanje oz. zaradi pre\xc5\xbeivetja celic v ekstremnih pogojih brez hranil._NEWLINE_Proces je natan\xc4\x8dno uravnavan (reguliran) in ima pomembno vlogo med rastjo celice ter pri ohranjanju celi\xc4\x8dnega ravnovesja (homeostaze) med sintetskimi in razgradnimi procesi, \xc5\xa1e posebej v mi\xc5\xa1icah, jetrih in vranici._NEWLINE_Spro\xc5\xbeijo jo lahko bodisi znotrajceli\xc4\x8dni (intracelularni) signali, kot so kopi\xc4\x8denje po\xc5\xa1kodovanih organelov in odve\xc4\x8dnih beljakovin v citosolu, bodisi zunajceli\xc4\x8dni (ekstracelularni) signali, kot so pomanjkanje hranil, hipoksija (pomanjkanje kisika), hipertermija in oku\xc5\xbeba z mikrobi.\n_START_SECTION_\nVrste avtofagije in funkcije\n_START_PARAGRAPH_\nObstajajo tri vrste avtofagije, vsem pa je skupno to, da poteka kon\xc4\x8dna razgradnja celi\xc4\x8dnih sestavin v lizosomih.\n_START_SECTION_\nPotek makroavtofagije\n_START_PARAGRAPH_\nPri makroavtofagiji spro\xc5\xbeilni signali povzro\xc4\x8dijo nastanek avtofagnih vakuol. Tvorba le-teh je kompleksnen proces, za katerega trenutno nista v celoti znana niti izvor niti mehanizem nastanka membrane vakuole. Sprva se izoblikuje t. i. izolacijska membrana oz. fagofor, za katero je domnevano, da je bodisi poseben celi\xc4\x8dni organel bodisi izvira iz membrane endoplazemski retikuluma (ER). Pri glivah nastane fagofor iz t. i. pre-avtofagosomske strukture (PAS), ki predstavlje za\xc4\x8detno mesto zbiranja in urejanja dolo\xc4\x8denih beljakovin, ki sodelujejo pri nastanku avtofagosoma. To torej pomeni, da pri glivah nastanejo vsi avtofagosomi iz ene PAS, medtem ko lahko pri sesalcih nastanejo avtofagosomi kjer koli v citosolu._NEWLINE_V postopnem podalj\xc5\xa1evanju fagofora, s katerim se postopoma obdaja sestavine, namenjene razgradnji, koordinirano sodelujeta dva konjugacijska beljakovinska sistema: prvi sistem vklju\xc4\x8duje \xc5\xa1tiri beljakovine (Atg 5, Atg 7, Atg 10 in Atg 12), drugi konjugacijski sistem pa pri glivah predstavljajo skupki beljakovine Atg 8 (analogna LC3 pri sesalcih) ter fosfatidil etanolamina. LC3 se nahaja na membranah avtofagosomov in je zato specifi\xc4\x8dni ozna\xc4\x8devalec tovrstnih vakuol v celici. Poleg teh dveh sistem sodelujeta tudi encim fosfatidilinozitol-3-fosfatna kinaza in kompleks iz molekul Beclin-1 (pri glivah Atg 6), Ambra (ang. activating molecule in Beclin 1-regulated autophagy), UVRAG (ang. ultraviolet irradiation resistence-associated gene) in Bif-1 (ang. endophilin B-1)._NEWLINE_Po sklenitvi membrane nastane z dvojno membrano obdan me\xc5\xa1i\xc4\x8dek, imenovan avtofagosom ali zgodnja avtofagna vakuola s povpre\xc4\x8dnim premerom od 0,3-1,0 \xce\xbcm. Avtofagosom se nato zlije z lizosomom, pri \xc4\x8demer nastane avtolizosom, sestavine pa se razgradijo do osnovnih gradnikov polimernih organskih molekul (aminokisline, monosaharidi, ma\xc5\xa1\xc4\x8dobne kisline itd.) in preidejo skozi membrano avtolizosoma v citosol, kjer so lahko celici na voljo za ponovno uporabo. V primeru, da se avtofagosom zlije z endosomom ali multivezikularnim telescem, nastane amfisom ali pozna avtofagna vakuola, ki \xc5\xa1ele po zlitju z lizosomom tvori avtolizosom.\n_START_SECTION_\nMikroavtofagija\n_START_PARAGRAPH_\nMikroavtofagija je proces, pri katerem se del citoplazme obda z na novo nastalo dvojno membrano in s tem nastane avtofagosom, katerega vsebina se razgradi po zdru\xc5\xbeitvi z lizosomom.\n_START_SECTION_\nAvtofagija s \xc5\xa1aperoni\n_START_PARAGRAPH_\nAvtofagija s \xc5\xa1aperoni oz. molekulskimi spremljevalci je zelo izbirna (selektivna), saj se z njeno pomo\xc4\x8djo razgrajujejo le citosolne beljakovine, ki imajo dolo\xc4\x8deno signalno zaporedje.\n_START_SECTION_\nStaranje\n_START_PARAGRAPH_\nZna\xc4\x8dilnost celic, ki se starajo, je kopi\xc4\x8denje spremenjenih beljakovin in po\xc5\xa1kodovanih organelov, saj s staranjem celic in tkiv pride do morfolo\xc5\xa1kih sprememb lizosomov, sprememb v njihovi vsebini in delovanju ter sprememb v aktivnosti avtofagije. Tako u\xc4\x8dinkovitost makroavtofagije in avtofagije s \xc5\xa1aperoni upada, posledi\xc4\x8dno pa se v celici kopi\xc4\x8dijo organeli, homeostaza celic se poru\xc5\xa1i in obramba pred mikrobi ter drugimi \xc5\xa1kodljivimi zunanjimi vplivi se zmanj\xc5\xa1a. To je \xc5\xa1e posebej nevarno za celice, ki se ne delijo ve\xc4\x8d (npr. nevroni in sr\xc4\x8dne mi\xc5\xa1i\xc4\x8dne celice)._NEWLINE_Pri makroavtofagiji se torej tvorba novih avtofagni vakuol in njihovo zdru\xc5\xbeevanje z lizosomi zmanj\xc5\xa1ata, poleg tega pa se v lizosomih kopi\xc4\x8di tudi lipofuscin. Le-ta ovira delovanje omenjenih organelov preko zmanj\xc5\xa1anja koli\xc4\x8dine lizosomskih encimov, ki bi bili lahko na voljo avtolizosomov, saj se encimi neprestano transportirajo zlasti v lizosome z lipofuscinom, ki je nerazgradljiv. Avtofagna aktivnost tako upade, kopi\xc4\x8dijo se po\xc5\xa1kodovani in stari mitohondriji, ki prepu\xc5\xa1\xc4\x8dajo ione in tako povzro\xc4\x8dijo nastanek reaktivnih kisikovih spojin, tipov prostih radikalov (angle\xc5\xa1ko reactive oxygen species, ROS). Ti so vzrok za razne spremembe v celici, kot so po\xc5\xa1kodbe DNK, peroksidacija lipidov v membranah, tvorbe pre\xc4\x8dnih vezi med proteini in kopi\xc4\x8denje dolihola.\n_START_SECTION_\nRakava obolenja\n_START_PARAGRAPH_\nTako spro\xc5\xbeitev kot tudi zaustavitev avtofagije omogo\xc4\x8da tumorskim oz. rakavim celicam pre\xc5\xbeivetje. V za\xc4\x8detnih fazah razvoja tumorja je proces avtofagije blokiran, zato sinteza beljakovin prevladuje nad njihovo razgradnjo, celice pa hitro in nemoteno rastejo. Z nadaljnjo rastjo postanejo celice v notranjosti tumorja slabo prekrvavljene in imajo s tem omejen dostop do kisika in hranil, zato preklopijo celice iz anabolne presnove (metabolizma) v katobolno presnovo, s \xc4\x8demer dobijo potrebna hranila. Poleg tega jim avtofagija daje dodatno prednost v smislu odpornosti na obsevanje in kemoterapijo, saj lahko sproti odstranjujejo po\xc5\xa1kodovane organele._NEWLINE_Po drugi strani lahko avtofagna aktivnost vodi tudi v celi\xc4\x8dno smrt, npr. zaradi okvare kaspaz ali delovanja zdravil, kot je rapamicin._NEWLINE_Trenutno edini znani tumor-supresorski gen, udele\xc5\xbeen v tvorbi avtofagosomov, je Beclin-1, in je pomemben predvsem za odstranjevanje po\xc5\xa1kodovanih organelov, zlasti mitohondrijev. Mutacije vodijo v kopi\xc4\x8denje prostih kisikovih radikalov v citosolu in jedru, ki lahko povzro\xc4\x8dijo spremembe v genomu in tako prispevajo k razvoju obolenja. Mutacije, natan\xc4\x8dneje monoalelne delecije gena, so prisotne v 40-75\xc2\xa0% rakavih obolenj plju\xc4\x8d, dojk, jajcevodov in prostate.\n_START_SECTION_\nNalezljive bolezni\n_START_PARAGRAPH_\nAvtofagija v splo\xc5\xa1nem predstavlja u\xc4\x8dinkoviti obrambni mehanizem odstranjevanja raznih bakterij, kot so Mycobacterium tuberculosis in rodovi Shigella, Salmonella in Listeria, ter virusov in parazitov (npr. Toxoplasma gondii v oku\xc5\xbeenih celicah gostitelja._NEWLINE_Kljub temu so se nekateri mikrobi prilagodili na tak\xc5\xa1en na\xc4\x8din, da lahko sami vplivajo na proces avtofagijo in jo izkoristijo sebi v prid. Primeri takih mikrobov so Brucella abortus, Legionella pneumophila in Porphyromonas gingivalis, ki spremenijo in prilagodijo avtofagosome v svoje "zaveti\xc5\xa1\xc4\x8de" pred obrambnim sistemo gostitelja, vsebina avtofagosomov pa jim slu\xc5\xbei kot vir hranil. Obstajajo tudi drugi posebni na\xc4\x8dini, kot je npr. pri virusu herpesa simpleksa, ki izlo\xc4\x8da posebne beljakovine za inhibicijo aktivacije avtofagije, ter pri [[HIV|virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki pri CD4\xe2\x81\xba limfocitih T (tj. pri celicah pomagalkah) spro\xc5\xbei intenzivno avtofagijo ter tako povzro\xc4\x8di oslabitev imunskega sistema, torej aktivirani imunski deficitni sindrom (AIDS).\n_START_SECTION_\nBolezni \xc5\xbeiv\xc4\x8devja\n_START_PARAGRAPH_\nPri mnogih nevrodegenerativnih boleznih sta bili odkriti dve skupni zna\xc4\x8dilnosti okvarjenih nevronov, in sicer prisotnost beljakovinskih skupkov v citosolu ter spremenjena proteoliti\xc4\x8dna aktivnost celic. Spremenjene, tj. mutirane ali napa\xc4\x8dno zvite beljakovine spro\xc5\xbeijo lastno razgradnjo le-teh s pomo\xc4\x8djo \xc5\xa1aperonov ali proteaz, kar zadostuje v za\xc4\x8detnih fazah obolenj, v poznej\xc5\xa1ih fazah pa omenjena mehanizma ne zadostujeta zaradi vedno ve\xc4\x8djega kopi\xc4\x8denja teh beljakovin. Tako je edina mo\xc5\xbenost odstranitve avtofagija, ki pa lahko v kon\xc4\x8dni fazi privede tudi do avtofagne celi\xc4\x8dne smrti._NEWLINE_Znani primeri tega so Alzheimerjeva bolezen (pove\xc4\x8dano nastajanje lizosomov in pove\xc4\x8dana sinteza lizosomskih hidrolaz), Huntingtonova bolezen (kopi\xc4\x8denje mutirane beljakovine huntingtin) ter Parkinsonova bolezen (kopi\xc4\x8denje mutirane beljakovine \xce\xb1-sinuklein v dopaminergi\xc4\x8dnih nevronih \xc4\x8drne substance v srednjih mo\xc5\xbeganih).\n_START_SECTION_\nMi\xc5\xa1i\xc4\x8dna obolenja\n_START_PARAGRAPH_\nDedna mi\xc5\xa1i\xc4\x8dna obolenja, pri katerih se kopi\xc4\x8dijo avtofagosomi, so v osnovi posledica okvar v delovanju lizosomov. Najbolj znano obolenje je Danonova bolezen, ki je vezana na X-spolni kromosom.'