b'\n_START_ARTICLE_\nVankomicin\n_START_SECTION_\nBiosinteza\n_START_PARAGRAPH_\nBiosinteza vankomicina poteka s pomo\xc4\x8djo razli\xc4\x8dnih neribosomskih protein-sintaz (NRPS). Encimi dolo\xc4\x8dijo aminokislinsko zaporedje tekom njihovega zdru\xc5\xbeevanja v 7 modulov. Pred zdru\xc5\xbeitvijo aminokislin v molekulski zdru\xc5\xbeek se le-te modificirajo; L-tirozin se pretvori v \xce\xb2-hidroksiklorotirozinski (\xce\xb2-hTyr) in 4-hidroksifenilglicinski (HPG) ostanek. S pomo\xc4\x8djo acetata pa nastane 3,5-dihidroksifenilglicinski obro\xc4\x8d (3,5-DPG)._NEWLINE_Neribosomska sinteza peptida poteka preko nastanka lo\xc4\x8denih modulov, ki se lahko med seboj zdru\xc5\xbeujejo v ve\xc4\x8djo peptidno strukturo. Vsak modul zna\xc4\x8dilno sestoji iz adenilacijske (A) domene, domene peptidil prena\xc5\xa1alne beljakovine (angl. peptidyl carrier protein = PCP) ter kondenzacijske (C) ali elongacijske domene._NEWLINE_Aktivirana domena A ima kot kofaktor vezan 4\xe2\x80\x99fosfopantetein (ki se ve\xc5\xbee na domeno s pomo\xc4\x8djo reakcije tiosterifikacije), in ta kompleks se prenese do domene PCP, pri \xc4\x8demer se odcepi molekula AMP. Domena PCP nato uporabi vezano 4\xe2\x80\x99fosfopanteteinsko prosteti\xc4\x8dno skupino pri podalj\xc5\xa1evanju peptidne verige. Slika 1 prikazuje organiziranost modulov v sintetizirani molekuli vankomicina. Prisotne so tudi dodatno modificirane domene, npr. epimerizacijska (E) domena, ki omogo\xc4\x8da prehajanje enega stereoizomera aminokisline v drugega, in tioesterazna (TE) domena, ki katalizira ciklizacijo ter odcep tioestra._NEWLINE_Niz multiencimov (peptid-sintaza CepA, CepB in CepC) je odgovornih za zdru\xc5\xbeevanje posameznih peptidnih enot v heptapeptid (slika 2)._NEWLINE_Po tvorbi linearne heptapeptidne molekule so potrebne \xc5\xa1e nadaljnje posttranslacijske modifikacije, kot so oksidativno premre\xc5\xbeenje in glikozilacija, pri \xc4\x8demer sodelujejo razli\xc4\x8dni encimi. \xc5\xa0ele tako nastane biolo\xc5\xa1ko aktivni vankomicin (slika 3).\n_START_SECTION_\nFarmakolo\xc5\xa1ke in kemijske lastnosti\n_START_PARAGRAPH_\nVankomicin je razvejan tricikli\xc4\x8dni glikoziliran neribosomski peptid, ki jih s pomo\xc4\x8djo procesa vrenja proizvajajo aktinobakterije vrste Amycolatopsis orientalis (staro ime Nocardia orientalis)._NEWLINE_Vankomicin deluje tako, da zavre sintezo celi\xc4\x8dne stene pri grampozitivnih bakterijah. Zaradi razlik v mehanizmih tvorbe celi\xc4\x8dne stene in drugih dejavnikov, ki vklju\xc4\x8dujejo prehajanje snovi skozi zunanjo membrano, vankomicin ni u\xc4\x8dinkovit proti gramnegativnim bakterijam (izvzem\xc5\xa1i nekatere negonokokne vrste rodu najserij)._NEWLINE_Natan\xc4\x8dneje, vankomicin prepre\xc4\x8di vgrajevanje N-acetilmuraminske kisline (NAM) in N-acetilglukozamina (NAG) v peptidoglikansko verigo, ki je glavni gradnik celi\xc4\x8dne stene grampozitivnih bakterij._NEWLINE_Velike hidrofilne molekule lahko tvorijo vodikove vezi s kon\xc4\x8dno D-alanin-D-alaninsko enoto NAM/NAG-peptidov. V normalnih razmerah se pri interakciji hidrofilne molekule in omenjenega dipeptidnega ostanka tvorijo interakcije na petih mestih. Pri vezavi vankomicina na D-alanin-D-alaninski konec peptida se prepre\xc4\x8di vgradnja NAM/NAG-peptidne podnote v nastajajo\xc4\x8do verigo.\n_START_SECTION_\nNe\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki\n_START_PARAGRAPH_\nZ namenom \xc4\x8dim optimalnej\xc5\xa1ega izogibanja ne\xc5\xbeelenim u\xc4\x8dinkom se med zdravljenjem po navadi spremljajo krvne koncentracije vankomicina. Obi\xc4\x8dajno se spremljata najvi\xc5\xa1ja in najni\xc5\xbeja koncentracija, v raziskovalne namene pa tudi povr\xc5\xa1ina pod krivuljo._NEWLINE_Pogosta ne\xc5\xbeelena u\xc4\x8dinka (pri ve\xc4\x8d kot 1\xc2\xa0% bolnikov) sta lokalna bole\xc4\x8dina, ki je lahko huda, in/ali tromboflebitis._NEWLINE_Po\xc5\xa1kodbe ledvic in sluha sta bila ne\xc5\xbeelena u\xc4\x8dinka, ki sta se pojavljala zlasti v za\xc4\x8detnem obdobju uporabe vankomicina, ko so uporabljali ne\xc4\x8disto obliko u\xc4\x8dinkovine. Ugotovili so jih v klini\xc4\x8dnih \xc5\xa1tudijah v sredi 50-ih let prej\xc5\xa1njega stoletja. Kasnej\xc5\xa1e raziskave z uporabo \xc4\x8distej\xc5\xa1ih oblik vankomicina so pokazale, da je nefrotoksi\xc4\x8dnost (\xc5\xa1kodljivost za ledvice) ob\xc4\x8dasen ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinek (pri 0,1 do 1\xc2\xa0% bolnikov), pogosteje pa se pojavlja pri so\xc4\x8dasni uporabi aminoglikozidov._NEWLINE_Redki ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki (pri < 0,1\xc2\xa0% bolnikov) so: anafilaksa, toksi\xc4\x8dna epidermalna nekroliza, multiformni eritem, sindrom rde\xc4\x8dega vratu (glej spodaj), superinfekcija (nadoku\xc5\xbeba), trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, tinitus, omoti\xc4\x8dnost in/ali ototoksi\xc4\x8dnost (glej spodaj)._NEWLINE_Vankomicin lahko pri bolniku inducira protitelesa proti krvnim plo\xc5\xa1\xc4\x8dicam, ki lahko vodijo v hudo trombocitopenijo in posledi\xc4\x8dnih krvavitev (floridne petehijske krvavitve, ekhimoze, vla\xc5\xbena purpura).\n_START_SECTION_\nIntravenska/peroralna pot uporabe\n_START_PARAGRAPH_\nPri sistemskem zdravljenju je treba vankomicin aplicirati intravensko, saj ne prehaja stene prebavil. Gre za veliko hidrofilno molekulo, ki se slabo razporeja skozi sluznico prebavil. Edina indikacija za peroralno uporabo je psevdomembranski kolitis, saj zdravilo z zau\xc5\xbeitjem dose\xc5\xbee mesto oku\xc5\xbebe v debelem \xc4\x8drevesu. Po peroralni uporabi je koncentracija vankomicina v blatu okoli 500\xc2\xa0\xc2\xb5g/mL (za ob\xc4\x8dutljive seve C. difficile je srednja inhibitorna koncentracija \xe2\x89\xa4 2\xc2\xa0\xc2\xb5g/mL)_NEWLINE_Pri nenamenski uporabi se vankomicin daje tudi z inhaliranjem v obliki meglice, in sicer pri razli\xc4\x8dnih oku\xc5\xbebah zgornjih in spodnjih dihal._NEWLINE_Zaradi jedkosti je intravenska uporaba vankomicina s pomo\xc4\x8djo perifernih katetrov tvegana zaradi mo\xc5\xbenosti nastanka tromboflebitisa. Ustreznej\xc5\xa1a je uporaba centralnih venskih katetrov.\n_START_SECTION_\nSpremljanje koncentracij\n_START_PARAGRAPH_\nZa vankomicin se predpostavlja od trajanja odvisno delovanje; protimikrobna u\xc4\x8dinkovitost je torej odvisna od \xc4\x8dasa, ko raven u\xc4\x8dinkovine presega minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) v tar\xc4\x8dnem organizmu. Zato najvi\xc5\xa1je krvne vrednosti ne korelirajo z u\xc4\x8dinkovitostjo ali toksi\xc4\x8dnostjo. Spremljanje koncentracije vankomicina v krvi je potrebno v ve\xc4\x8dini primerov. Potrebno je zlasti pri bolnikih, ki hkrati prejemajo aminoglikozidne u\xc4\x8dinkovine, tistih s spremenjenimi farmakokineti\xc4\x8dnimi parametri, pri bolnikih na hemodializi, pri dolgotrajnem zdravljenju ali uporabi visokih odmerkov in pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic. V teh primerih je treba spremljati predvsem najni\xc5\xbeje koncentracije._NEWLINE_Priporo\xc4\x8dene vrednosti so se skozi \xc4\x8das spreminjali. Zgodnji avtorji so priporo\xc4\x8dali najvi\xc5\xa1je koncentracije v vrednosti 30 do 40\xc2\xa0mg/L in najni\xc5\xbeje koncentracije 5 do 10\xc2\xa0mg/L,, trenutna priporo\xc4\x8dila pa so, da najvi\xc5\xa1jih vrednosti ni treba spremljati in da morajo najni\xc5\xbeje vrednosti pri hudih oku\xc5\xbebah presegati vrednost 15 do 20\xc2\xa0mg/L.\n_START_SECTION_\nToksi\xc4\x8dnost\n_START_PARAGRAPH_\nVankomicin so tradicionalno povezovali z nefrotoksi\xc4\x8dnostjo (\xc5\xa1kodljivost za ledvice) in ototoksi\xc4\x8dnostjo (\xc5\xa1kodljivost za u\xc5\xa1esa), in sicer na podlagi dognanj zgodnjih raziskovalcev. Kasneje se je zaradi raz\xc5\xa1irjenja MRSA v za\xc4\x8detku 70-ih let prej\xc5\xa1njega stoletja uporaba vankomicina pove\xc4\x8dala, vendar niso poro\xc4\x8dali o pri\xc4\x8dakovanem \xc5\xa1tevilu \xc5\xa1kodljivih u\xc4\x8dinkov. To dejstvo so pripisali odstranitvi ne\xc4\x8distot, ki so bile prisotne v zgodnej\xc5\xa1ih pripravkih z vankomicinom, vendar pa teh ne\xc4\x8distot niso nikoli specifi\xc4\x8dno preizkusili na njihovo toksi\xc4\x8dnost.\n_START_SECTION_\nNefrotoksi\xc4\x8dnost\n_START_PARAGRAPH_\nKasnej\xc5\xa1i pregledi zbranih poro\xc4\x8dil o primerih nefrotoksi\xc4\x8dnosti, povezane z vankomicinom, so pokazali, da so mnogi od teh bolnikov prejemali tudi druge nefrotoksine, predvsem aminoglikozide. Pri ve\xc4\x8dini preostalih bolnikov so bili prisotni drugi zapleti ali pa je bilo navedenih premalo podatkov za ugotovitev povezave med vankomicinom in opa\xc5\xbeenimi primeri ledvi\xc4\x8dne disfunkcije._NEWLINE_Leta 1994 je Cantu s sodelavci ugotovil, da je bila jasno dokumentirana monoterapija z vankomicinom le pri 3 od 82 primerov toksi\xc4\x8dnih u\xc4\x8dinkov, opisanih v strokovnem slovstvu. Prospektivne in retrospektivne \xc5\xa1tudije, ki so prou\xc4\x8devale pojavnost z vankomicinom povezanih primerov nefrotoksi\xc4\x8dnosti, so bodisi imele znatne metodolo\xc5\xa1ke pomanjkljivosti ali po so pri\xc5\xa1le do variabilnih rezultatov. Metodolo\xc5\xa1ko najzaneslivej\xc5\xa1e raziskave so pokazale, da je pojavnost nefrotoksi\xc4\x8dnosti, povezane z uporabo vankomicina, okoli 5\xe2\x80\x937-odstotna. Podobno pojavnost ledvi\xc4\x8dne insuficience pripisujejo tudi na primer cefamandolu in benzilpenicilinu, dvema antibiotikoma, ki veljata kot ne\xc5\xa1kodljiva za ledvice._NEWLINE_Nadalje tudi dokazi o povezavi med nefrotoksi\xc4\x8dnostjo in vi\xc5\xa1ino serumskih koncentracij vankomicina niso nesporni. Nekatere \xc5\xa1tudije so pokazale, da obstaja ve\xc4\x8dje tveganje za po\xc5\xa1kodbo ledvic pri minimalnih koncentracijah vankomicina, vi\xc5\xa1jih od 10\xc2\xa0\xc2\xb5g/mL, vendar spet druge tega ne potrjujejo. Nefrotoksi\xc4\x8dnost so opazili tudi pri uporabi terapevtskih koncentracij. Torej tudi ne obstajajo dokazi o tem, da bi ni\xc5\xbeje koncentracije prepre\xc4\x8dile pojav nefrotoksi\xc4\x8dnosti.\n_START_SECTION_\nOtotoksi\xc4\x8dnost\n_START_PARAGRAPH_\nOcenitev pogostnosti z vankomicinom povzro\xc4\x8denih ototoksi\xc4\x8dnih u\xc4\x8dinkov je \xc5\xa1e te\xc5\xbeja zaradi pomanjkanja kakovostnih dokazov. Zaenkrat velja, da so primeri ototoksi\xc4\x8dnosti, jasno povezani z vankomicinom, redki. Tudi povezava med serumskimi koncentracijami vankomicina in ototoksi\xc4\x8dnostjo ni pojasnjena. O primerih ototoksi\xc4\x8dnosti so poro\xc4\x8dali tako pri bolnikih s serumsko vrednostjo vankomicina, vi\xc5\xa1jo od 80\xc2\xa0\xc2\xb5g/mL, kot tudi pri bolnikih s terapevtskimi serumskimi koncentracijami vankomicina. Zato tudi ni dokazov, da bi s spremljanjem koncentracij vankomicina in s tem vzdr\xc5\xbeevanja "terapevtskih koncentracij" lahko prepre\xc4\x8dili ototoksi\xc4\x8dne u\xc4\x8dinke.\n_START_SECTION_\nMedsebojno delovanje z drugimi nefrotoksini\n_START_PARAGRAPH_\nTudi vpra\xc5\xa1anje o tem, ali vankomicin pove\xc4\x8da toksi\xc4\x8dnost drugih nefrotoksinov in \xc4\x8de, v kolik\xc5\xa1ni meri, ostaja sporno in nepojasnjeno. Klini\xc4\x8dne \xc5\xa1tudije so pri\xc5\xa1le do razli\xc4\x8dnih rezultatov, vendar pa \xc5\xbeivalski modeli ka\xc5\xbeejo, da je mo\xc5\xbeno pove\xc4\x8danje nefrotoksi\xc4\x8dnih u\xc4\x8dinkov, \xc4\x8de se vankomicin daje so\xc4\x8dasno z nefrotoksini, kot so aminoglikozidi. Vendar odvisnost tega medsebojnega delovanja od odmerkov oziroma serumskih koncentracij ni bila dolo\xc4\x8dena.\n_START_SECTION_\nIntrinzi\xc4\x8dna odpornost\n_START_PARAGRAPH_\nObstaja nekaj grampozitivnih bakterij, ki so intrinzi\xc4\x8dno odporne proti vankomicinu: npr. vrste Leuconostoc in Pediococcus, vendar le-te redko povzro\xc4\x8dajo bolezni pri \xc4\x8dloveku Tudi ve\xc4\x8dina vrst laktobacilov je odpornih proti temu antibiotiku (izjema so nekateri sevi (vendar ne vsi) vrste L. acidophilus)._NEWLINE_Ve\xc4\x8dina gramnegativnih bakterij je intrinzi\xc4\x8dno odpornih proti vankomicinu, ker njihova zunanja celi\xc4\x8dna membrana ni prehodna za velike glikopeptidne molekule (izjema so nekatere negonokokne vrste najserij).\n_START_SECTION_\nPridobljena odpornost\n_START_PARAGRAPH_\nPridobljena odpornost proti vankomicinu predstavlja \xc4\x8dedalje ve\xc4\x8dji zdravstveni problem, zlasti v zdravstvenih ustanovah, kot so bolni\xc5\xa1nice. Te\xc5\xbeava je zlasti v tem, ker je vankomicin namre\xc4\x8d zdravilo zadnjega izbora pri resnih grampozitivnih oku\xc5\xbebah in zato obstaja mo\xc5\xbenost, da bodo zaradi odpornosti proti vankomicinu take oku\xc5\xbebe zopet postale v veliko primerov smrtne. Proti vankomicinu odporni enterokok se je pojavil leta 1987, po letu 1990 pa so se za\xc4\x8dele pojavljati tudi odporne bakterije, ki so bolj pogoste pri povzro\xc4\x8danju oku\xc5\xbeb pri \xc4\x8dloveku, npr. proti vankomicinu odporni Staphylococcus aureus in proti vankomicinu odporni Clostridium difficile. Oku\xc5\xbeba s proti vankomicinu odpornim enterokokom (VRE) je pere\xc4\x8d problem v bolni\xc5\xa1nicah in geni za odpornost proti vankomicinu se lahko iz VRE \xc5\xa1irijo na druge enterokoke in tudi na druge po grampozitivne koke, npr. Staphylococcus aureus._NEWLINE_Obstaja tudi sum, da je uporaba avoparcina v kmetijstvu, ki je podoben glikopeptidni antibiotik, privedla do pojava proti vankomicinu odpornih bakterij._NEWLINE_Eden od mehanizmov bakterijske odpornosti je sprememba na kon\xc4\x8dnem aminokislinskem preostanku NAM/NAG-peptida, kjer se normalno nahaja D-alanil-D-alaninska enota in na katero se ve\xc5\xbee vankomicin. Pojav enot D-alanil-D-laktat ali D-alanil-D-serin povzro\xc4\x8di, da lahko molekula vankomicina tvori s to podenoto le 4 vodikove vezi. S tem se izgubi torej eno mesto za vezavo vodikove vezi, ki pa pomeni 1000-krat manj\xc5\xa1o afiniteto._NEWLINE_Pri enterokokih pride do te spremembe zaradi izra\xc5\xbeanja encima, ki spremeni omenjeni dipeptidni konec._NEWLINE_Pri novej\xc5\xa1ih antibiotikih, kot sta linezolid in daptomicin, se pri\xc4\x8dakuje manj hiter razvoj bakterijske odpornosti in ne njena prepre\xc4\x8ditev.'