b'\n_START_ARTICLE_\nNeposredno delujo\xc4\x8da protivirusna u\xc4\x8dinkovina\n_START_PARAGRAPH_\nNeposredno delujo\xc4\x8de protivirusne u\xc4\x8dinkovine (angl. direct-acting antiviral agents, DAA) so skupina u\xc4\x8dinkovin za zdravljenje hepatitisa C, ki delujejo na specifi\xc4\x8dno stopnjo replikacijskega cikla virusa hepatitisa C (VHC)._NEWLINE_Do nedavnega je za standardno zdravljenje bolnikov s kroni\xc4\x8dnim hepatitisom C veljala kombinacija pegiliranega interferona \xce\xb1 in ribavirina. Zdravljenje s to kombinacijo traja od 24 do 48 tednov, odvisno od genotipa VHC. Pri bolnikih, oku\xc5\xbeenih z genotipom 1, ki je najpogostej\xc5\xa1i genotip v Evropi in Severni Ameriki, ta kombinacija zagotavlja trajni virolo\xc5\xa1ki odziv le v 50\xc2\xa0% primerov. Veliko spremembno v zdravljenju kroni\xc4\x8dne oku\xc5\xbebe s VHC genotipa 1 pa je prinesla odobritev dveh ketoaminskih zaviralcev, boceprevirja in telaprevirja, ki delujeta na virusno serinsko proteazo NS3/4A in sta tako postali prvi neposredno delujo\xc4\x8di protivirusni u\xc4\x8dinkovini na tr\xc5\xbei\xc5\xa1\xc4\x8du. Zdravljenje s pegiliranim interferonom \xce\xb1 in ribavirinom namre\xc4\x8d temelji na spodbujanju bolnikovega imunskega sistema, da se sam spopade z virusom, omenjene nove u\xc4\x8dinkovine pa delujejo neposredno na virus. Odobrena boceprevir in telaprevir se uporabljata v tritirnemu zdravljenju, skupaj z interferonom in ribavirinom. Sledile so \xc5\xa1tevilne nove neposredno delujo\xc4\x8de skupine; nekatere za uporabo v kombinaciji z interferonom in ribavirinom, druge pa samostojno. Veljavne smernice za zdravljenje hepatitisa C odsvetujejo uporabo shem zdravljenja, ki vklju\xc4\x8dujejo interferon.\n_START_SECTION_\nProteazni zaviralci\n_START_PARAGRAPH_\nBoceprevir in telaprevir sta proteazna zaviralca, ki delujeta na serinsko proteazo NS3/4A. Dednina virusa hepatitisa C je en odprt bralni okvir, ki zapisuje poliproteinski prekurzor z okoli 3.000 aminokislinami. Sintetizirani poliprotein se nato cepi na 4 strukturne (beljakovina sredice, E1, E2 in p7) in 6 nestrukturnih beljakovin (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A in NS5B). Serinska proteaza NS3/4A je nekovalenten heterodimerni kompleks, zgrajen iz serinske proteaze domene NS3 in aktivacijske podenote kofaktorja NS4A, in je odgovorna za proteolizo poliproteina, da se iz njega sprostita NS5A in NS5B, nujna za \xc5\xbeivljenjski cikel virusa. Telaprevir in boceprevir sta kovalentna zaviralca serinske proteaze NS3/4A._NEWLINE_Boceprevir in telaprevir sta u\xc4\x8dinkovini prve generacije proteaznih zaviralcev. Kljub izbolj\xc5\xa1anju verjetnosti odziva na zdravljenje imata oba \xc5\xa1tevilne pomanjkljivosti. Uporabljata se za zdravljenje oku\xc5\xbebe z virusom HCV genotipa 1, in sicer v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. \xc5\xa0tevilni bolniki, oku\xc5\xbeeni z genotipom 1, tudi s temi novej\xc5\xa1imi zdravili ne dose\xc5\xbeejo trajnega virolo\xc5\xa1kega odziva. Na primer, 75\xc2\xa0% bolnikov, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje, tudi na kombinaciji z boceprevirjem ali telaprevirjem ne bodo dosegli trajnega odziva. Novej\xc5\xa1i proteazni zaviralci so simeprevir, asunaprevir, paritaprevir, grazoprevir ... Uporabljajo se v kombinaciji z drugimi zdravili.\n_START_SECTION_\nPolimerazni zaviralci\n_START_PARAGRAPH_\nGre za nukleozidne in nenukleozidne polimerazni zaviralce NS5B: beljakovina NS5B ima vlogo od RNK odvisne RNK-polimeraze in je odgovorna za sintezo komplementarne negativne verige RNK na osnovi pozitivne genomske virusne RNK. Nukleozidni polimerazni zaviralci NS5B interagirajo s katalitskim mestom na NS5B, se vgradijo v podalj\xc5\xa1ujo\xc4\x8do se verigo virusne RNK in tako povzro\xc4\x8dijo zaklju\xc4\x8ditev verige, nenukleozidni zaviralci pa se ve\xc5\xbeejo beljakovino NS5B in spremenijo konfiguracijo njenega aktivnega mesta, kar prepre\xc4\x8di nastanek intaktne virusne RNK. V to skupino u\xc4\x8dinkovin spadata sofosbuvir in dasabuvir. Tar\xc4\x8da sofosbuvira je visoko konzervirana virusna polimeraza, zato je za razliko od proteaznih zaviralcev u\xc4\x8dinkovit pri vseh genotipih virusa. Uporablja se v kombinaciji s standardno terapijo peginterferona in ribavirina ali v kombinaiji z drugimi protivirusnimi zdravili.\n_START_SECTION_\nZaviralci NS5A\n_START_PARAGRAPH_\nZaviralci NS5A za razliko od zgornjih dveh skupin u\xc4\x8dinkovin ne delujejo na virusni encim, pa\xc4\x8d pa na kompleks, ki nastane med replikacijo virusa. V to skupino u\xc4\x8dinkovin spadajo daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir, ombitasvir, elbasvir ...'