b'\n_START_ARTICLE_\nTuberozna skleroza\n_START_SECTION_\nGenetika in patofiziologija\n_START_PARAGRAPH_\nGenetska podlaga bolezni je mutacija gena TSC1 ali TSC2, ki nosita zapis za beljakovini hamartin in tuberin. Beljakovinski kompleks tuberin-hamartin preko znotrajceli\xc4\x8dnega obve\xc5\xa1\xc4\x8devalnega proteina RHEB (\xe2\x80\x98Ras homolog enriched in brain\xe2\x80\x99) zavira encim mTOR (\xe2\x80\x98mamalian target of rapamycin). Mutacija TSC1 ali TSC2 torej posledi\xc4\x8dno povzro\xc4\x8di preveliko aktivnost mTOR poti, ki pa je klju\xc4\x8dna pri uravnavanju delitve celic, prepisovanja beljakovin in odzivanja na celi\xc4\x8dno hipoksijo. Zaradi zmanj\xc5\xa1anega zaviralnega vpliva kompleksa tuberin-hamartin se celice neuravnote\xc5\xbeeno pogosteje delijo. Nastali tumorji so ve\xc4\x8dinoma benigni, vendar je njihov potencial za pretvorbo v maligno ra\xc5\xa1\xc4\x8do ve\xc4\x8dji. Klini\xc4\x8dni sliki TSC1 in TSC2 mutacije sta si sicer podobni, vendar so na\xc4\x8deloma mutacije gena za hamartin (TSC1) milej\xc5\xa1e, zaradi \xc4\x8desar je te bolnike klini\xc4\x8dno tudi te\xc5\xbeje prepoznati. Pri 80% bolnikov pride do mutacije de novo, le 20% jih bolezen podeduje od star\xc5\xa1ev. [1]\n_START_SECTION_\nKlini\xc4\x8dna slika\n_START_PARAGRAPH_\nTuberozna skleroza se ka\xc5\xbee s pestro klini\xc4\x8dno sliko. Ker so prizadeti \xc5\xa1tevilni telesni sistemi, se z boleznijo sre\xc4\x8dujejo zdravniki razli\xc4\x8dnih specialnosti: dru\xc5\xbeinski zdravniki, pediatri, dermatologi, nevrologi, nefrologi in drugi. Najpogosteje sta prizadeta ko\xc5\xbea in \xc5\xbeiv\xc4\x8devje, zaradi \xc4\x8desar bolezen tudi uvr\xc5\xa1\xc4\x8damo med nevrokutane sindrome (fakomatoze), pogosto pa so prisotne tudi spremembe na ledvicah, srcu, plju\xc4\x8dih in o\xc4\x8deh.\n_START_SECTION_\nKo\xc5\xbea\n_START_PARAGRAPH_\nKo\xc5\xbene spremembe so prisotne pri ve\xc4\x8d kot 90% bolnikov. Ve\xc4\x8dinoma ne povzro\xc4\x8dajo resnih zdravstvenih te\xc5\xbeav, so pa v veliko pomo\xc4\x8d pri postavitvi diagnoze. Redko lahko povzro\xc4\x8dijo iznaka\xc5\xbeenje, v teh primerih je potrebno zdravljenje. Najpogostej\xc5\xa1e ko\xc5\xbene spremembe so angiofibromi (adenoma sebaceum), ki imajo obliko papul, razporejenih po licih in nosu v obliki metulja. Pojavijo se v otro\xc5\xa1tvu. Sestojijo se iz vezivnega tkiva in \xc5\xbeilja, vendar so pogosto zmotno progla\xc5\xa1eni za akne. Hipomelanoti\xc4\x8dne makule so bledi predeli ko\xc5\xbee, ki nastanejo zaradi pomanjanka melanina. So edine ko\xc5\xbene spremembe, ki so lahko prisotne \xc5\xbee ob rojstvu. Pri bolnikih, ki so svetlej\xc5\xa1e polti, jih lahko odkrijemo z ultravijoli\xc4\x8dno Woodovo svetilko. Hipomelanoti\xc4\x8dnih makul ne najdemo izklju\xc4\x8dno pri TS; prisotne so lahko tudi pri zdravih posameznikih. Ostale ko\xc5\xbene spremembe so obnohtni fibromi (mesnati tumorji, ki zrastejo pod ali v bli\xc5\xbeini nohtov), \xc4\x8delni fibromi in \xc5\xa1agrinske zaplate (ang \xe2\x80\x9cShagreen patches\xe2\x80\x9d), predeli zadebeljene usnjate ko\xc5\xbee, ki je pigmentirana in nagubana kot pomaran\xc4\x8dna lupina. [2]\n_START_SECTION_\nLedvice\n_START_PARAGRAPH_\n60-80% bolnikov s TS ima tumorje ledvic, imenovane angimiolipomi (AML). Tumorji se sestojijo iz \xc5\xbeilnega (angio-), gladkomi\xc5\xa1i\xc4\x8dnega (-mio-) in ma\xc5\xa1\xc4\x8dobnega (-lip-) tkiva. \xc4\x8ceprav gre za benigne tumorje, so ti lahko zelo nevarni; ob majhnem udarcu ali pa spontano lahko ti tumorji obilno zakrvavijo. AML so pri tuberozni sklerozi multipli in bilateralni, prisotni so tudi pri osebah brez TS, vendar so v tem primeru solitarni. Bolniki s tuberozno sklerozo in AML so kandidati za zdravljenje z everolimusom.\n_START_SECTION_\nPlju\xc4\x8da\n_START_PARAGRAPH_\nPri bolnikih s tuberozno sklerozo zdravo plju\xc4\x8dno tkivo lahko nadomestijo \xc5\xa1tevilne ciste, kar imenujemo limfangiomiomatoza (LAM). Ker je estrogen vpleten v patofiziologijo LAM, te spremembe najdemo predvsem pri \xc5\xbeenskah.\n_START_SECTION_\nSrce\n_START_PARAGRAPH_\nTudi v srcu se lahko pojavijo benigni tumorji, imenujemo jih rabdomiomi. Odkrijemo jih z ultrazvo\xc4\x8dno preiskavo. Pri novorojen\xc4\x8dkih so prisotni v 90%, pri odraslih pa le v 20%; z razvojem se ti tumorji spontano zmanj\xc5\xa1ajo ali celo izginejo. Zaradi mesta rasti lahko povzro\xc4\x8dijo aritmijo ali sr\xc4\x8dni \xc5\xa1um, vendar so te te\xc5\xbeave navadno omejene na obdobje nose\xc4\x8dnosti in prvo leto \xc5\xbeivljenja.\n_START_SECTION_\nO\xc4\x8di\n_START_PARAGRAPH_\nZ oftalmolo\xc5\xa1kim pregledom lahko ugotovimo prisotnost hamartomov mre\xc5\xbenice. Spremembe so pogoste, pomagajo pri postavitvi diagnoze in le izjemoma okvarijo vid.\n_START_SECTION_\nDiagnoza\n_START_PARAGRAPH_\nKlini\xc4\x8dno sliko postavimo na podlagi klini\xc4\x8dnih kriterijev in genetskega testiranja. Diagnosti\xc4\x8dni kriteriji so bili nazadnje posodobljeni leta 2012. [4] Poleg razdelitve glavnih in pomo\xc5\xbenih kriterijev so strokovnjaki poudarili pomen genetskega testiranja bolezni z dokazom mutacije, ki inaktivira TSC1 ali TSC2. Dokaz mutacije zadostuje za diagnozo bolezni, vendar ni nujno potreben; diagnozo lahko postavimo tudi izklju\xc4\x8dno na podlagi klini\xc4\x8dnih kriterijev. Pri 10-25% bolnikov s klin\xc4\x8dno sliko tuberozne skleroza je mutacija v TSC 1 in 2 odsotna. Razli\xc4\x8dni klini\xc4\x8dni znaki, zna\xc4\x8dilni za TS, so razporejeni med glavne in pomo\xc5\xbene kriterije. V primeru prisotnosti 2 glavnih kiterijev ali 1 glavnega in vsaj 2 pomo\xc5\xbenih je diagnoza dokon\xc4\x8dna. \xc4\x8ce je prisoten 1 glaven ali vsaj 2 pomo\xc5\xbena znaka je TS mo\xc5\xbena. [2]\n_START_SECTION_\nZdravljenje\n_START_PARAGRAPH_\nPred pojavom mTOR zaviralca everolimusa je bilo zdravljenje TS simptomatsko, usmerjeno v prepre\xc4\x8devanje zapletov in izbolj\xc5\xa1anje kakovosti \xc5\xbeivljenja bolnikov. V primeru epilepti\xc4\x8dnih napadov se te prepre\xc4\x8duje s protiepilepti\xc4\x8dnimi zdravili, vendar je popolna remisija dose\xc5\xbeena le pri 14%. [1] V primeru refraktarne epilepsije ali rasti subependimalnega gigantoceli\xc4\x8dnega astrocitoma (SEGA) z razvojem hidrocefalusa je mo\xc5\xbeno operativno zdravljenje. Te\xc5\xbeavo pri kirur\xc5\xa1kem zdravljenju lahko predstavlja te\xc5\xbeek dostop do sprememb, zaradi \xc4\x8desar je poseg lahko nevaren. V primeru akutne krvavitve zaradi razpoka ledvi\xc4\x8dnih angiomiolipomov (AML) ali zaradi nevarne rasti AML (> 4 cm) s tveganjem za krvavitev se lahko opravi embolizacija ali delna resekcija ledvice. Ko\xc5\xbene spremembe so nenevarne, a mote\xc4\x8de. Mo\xc5\xbena je u\xc4\x8dinkovita odstranitev z laserskim posegom, vendar se spremembe lahko znova pojavijo. Velik del pozornosti je namenjen nadzorovanju vedenjskih sprememb. S spoznanjem, da je pri TS prekomerno aktivna znotrajceli\xc4\x8dna mTOR obve\xc5\xa1\xc4\x8devalni mehanizem so znanstveniki odkrili u\xc4\x8dinkovito zdravilo, mTOR zaviralec everolimus. V Sloveniji je zdravilo everolimus registrirano pod imenom Votubia\xc2\xae, predpi\xc5\xa1e ga specialist z izku\xc5\xa1njami z zdravljenjem TS. Trenutni terapevtski indikaciji za zdravljenje sta mo\xc5\xbeganski tumor SEGA, ko kirur\xc5\xa1ki poseg ni mo\xc5\xbeen, in ledvi\xc4\x8dni AML, ko so ti bilateralni, multipli in se zaradi njihove velikosti ali anevrizem pri\xc4\x8dakujejo zapleti (krvavitve). Glede na izsledke raziskave EXIST-3 si morda lahko v prihodnosti obetamo dodatno indikacijo, zdravljenje rezsitentne epilepsije. [5]\n_START_SECTION_\nEpidemiologija\n_START_PARAGRAPH_\nIncidenco TS pri novorojen\xc4\x8dkih ocenjujejo na 1:5800, prevalence bolezni pa je 6,8-12,4 na 100 000 ljudi, brez bistvenih razlik glede na spol ali raso. [3]'