b'\n_START_ARTICLE_\nWilsonova bolezen\n_START_SECTION_\nZgodovina\n_START_PARAGRAPH_\nBolezen je poimenovana po britanskem nevrologu Samuelu Wilsonu, ki je leta 1912 prvi opisal simptome motnje ter patolo\xc5\xa1ke spremembe jeter in mo\xc5\xbeganov. John N. Cumings je leta 1948 povezal kopi\xc4\x8denje bakra s po\xc5\xa1kodbami jeter in mo\xc5\xbeganov. Prvo uspe\xc5\xa1no terapijo z dimerkaprolom sta leta 1951 izvedla Cummings in Denny-Brown, kasneje, leta 1956, pa je britanski nevrolog J. Walshe uvedel penicilamin. Genetsko ozadje bolezni je bilo pojasnjeno v 80-ih in 90-ih letih 20. stoletja.\n_START_SECTION_\nGenetsko ozadje\n_START_PARAGRAPH_\nGen ATP7B, katerega mutacija je vzrok bolezni, se nahaja na 13. kromosomu (13 q14-q21) in se pove\xc4\x8dini izra\xc5\xbea v jetrih, ledvicah ter posteljici (placenti). Gen nosi zapis (kodira) za ATPazo tipa P, ki prena\xc5\xa1a bakrove ione v \xc5\xbeol\xc4\x8d in jih vgradi v ceruloplazmin. Mutacije omenjenega gena se lahko zazna pri 90\xc2\xa0% vseh obolelih, pri \xc4\x8demer je 60\xc2\xa0% obolelih homozigotnih za mutacijo (tj. imajo oba alela okvarjena), 30\xc2\xa0% obolelih pa je heterozigotnih za mutacijo (okvarjen imajo samo en alel)._NEWLINE_Normalna varianta gena PRNP lahko vpliva na potek bolezni tako, da se za\xc4\x8dnejo simptomi izra\xc5\xbeati pozneje kot obi\xc4\x8dajno in v druga\xc4\x8dnih oblikah. Gen nosi zapis za prionsko beljakovino (PrP), ki je prisotna v mo\xc5\xbeganih ter drugih tkivih in je verjetno udele\xc5\xbeena pri prenosu bakrovih ionov. Domnevano je, da naj bi na potek bolezni vplival tudi ApoE gen._NEWLINE_Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Navadno je za izra\xc5\xbeanje bolezni potrebno, da imata oba star\xc5\xa1a vsaj en okvarjen alel. Osebe z enim okvarjenim alelom so prena\xc5\xa1alci, simptomi nenormalne presnove (metabolizma) pa so blagi in subklini\xc4\x8dni._NEWLINE_Wilsonova bolezen je najpogostej\xc5\xa1a bolezen v skupini dednih presnovnih motenj, ki povzro\xc4\x8dijo kopi\xc4\x8denje bakra v jetrih, za vse pa je zna\xc4\x8dilno, da povzro\xc4\x8dijo cirozo v zgodnjih letih. Druge bolezni te skupine so indijska otro\xc5\xa1ka ciroza (ICC), idiopati\xc4\x8dna bakrova toksikoza in endemi\xc4\x8dna tirolska otro\xc5\xa1ka ciroza (angle\xc5\xa1ko endemic Tyrolean infantile cirrhosis). Omenjene bolezni niso povezane z mutacijami gena ATP7B: ICC je npr. povezana z mutacijami genov KRT8 in KRT18.\n_START_SECTION_\nPatofiziologija\n_START_PARAGRAPH_\nOrganizem potrebuje baker za mnoge funkcije, predvsem v vlogi kofaktorja \xc5\xa1tevilnih encimov, kot so ceruloplazmin, citokrom c-oksidaza, dopamin \xce\xb2-hidroksilaza, superoksid-dizmutaza in tirozinaza._NEWLINE_Baker vstopi v telo preko prebavnega trakta. Prena\xc5\xa1alna beljakovine na povr\xc5\xa1ini enterocitov, membranski prena\xc5\xa1alec bakra 1 (CMT1), prenese bakrove ione v notranjost celic, kjer se ve\xc5\xbeejo bodisi na metalotionein bodisi na ATOX1. Slednji prenese ione na trans Golgijevo omre\xc5\xbeje. Kot odziv na pove\xc4\x8dano koncentracijo encim ATP7A prenese ione na bazalno stran celi\xc4\x8dne membrane (plazmaleme) in jih sprosti v portalno veno, po kateri se s krvjo prenesejo do jeter. CMT1 je prisoten tudi v hepatocitih. Nadaljnji potek transporta je podoben, le da vlogo ATP7A prevzame podobna beljakovina, ATP7B, ki ve\xc5\xbee ione na ceruloplazmin, nato pa kompleks sprosti v krvni obtok, preostalo koli\xc4\x8dino ionov pa sprosti v \xc5\xbeol\xc4\x8d. Pri Wilsonovi bolezni sta obe funkciji okvarjeni, zato se baker kopi\xc4\x8di v jetrih, ceruloplazmin pa se sicer \xc5\xa1e vedno izlo\xc4\x8da v obtok, vendar v obliki brez vezanega bakra, tj. kot apoceruloplazmin. Sinteza apoceruloplazmina je torej normalna, bolezen pa tako ni posledica pomanjkanja ceruloplazmina, kot je trdila nekdaj veljavna teorija._NEWLINE_Ko koli\xc4\x8dina bakra v jetrih prese\xc5\xbee koli\xc4\x8dino, ki se je sposobna vezati na razne beljakovine, le-ta povzro\xc4\x8di oksidativni stres preko t. i. Fentonove reakcije, pri kateri nastanejo reaktivni prosti radikali. Oksidativni stres vodi do kroni\xc4\x8dnega aktivnega hepatitisa, fibroze in ciroze. Baker se v prosti obliki izlo\xc4\x8da tudi v krvni obtok in se kopi\xc4\x8di v razli\xc4\x8dni tkivih oz. organih, \xc5\xa1e posebej v ledvicah, o\xc4\x8deh in mo\xc5\xbeganih. V mo\xc5\xbeganih se odlaga v bazalne ganglije, natan\xc4\x8dneje v le\xc4\x8dasto jedro (nucleus lentiformis). Jedro je pomembno za koordinacijo gibov ter za nevrokognitivne procese, kot sta procesiranje dra\xc5\xbeljajev in uravnavanje razpolo\xc5\xbeenja, zato po\xc5\xa1kodbe zaradi oksidativnega stresa privedejo do zna\xc4\x8dilnih nevropsihiatri\xc4\x8dnih simptomov._NEWLINE_Pri bolezni pride tudi do hemolize, natan\xc4\x8den vzrok pa je \xc5\xa1e vedno predmet razprav. Kljub temu obstajajo dokazi, da naj bi ioni povzro\xc4\x8dili neposredno oksidacijo hemoglobina, inhibicijo encimov, ki dajejo energijo eritrocitom, ali pa neposredno po\xc5\xa1kodbo plazmaleme eritrocitov.\n_START_SECTION_\nKlini\xc4\x8dni znaki in simptomi\n_START_PARAGRAPH_\nGlavni mesti kopi\xc4\x8denja bakra sta jetra in mo\xc5\xbegani, zato so jetrna bolezen in nevropsihiatri\xc4\x8dni simptomi najpomembnej\xc5\xa1i za diagnozo bolezni, sicer pa se bolezen lahko poka\xc5\xbee tudi z znaki krvne in ledvi\xc4\x8dne bolezni. Bolezen se najve\xc4\x8dkrat poka\xc5\xbee med 5. in 35. letom starosti. Bolniki z okvarami jeter navadno prej poi\xc5\xa1\xc4\x8dejo zdravni\xc5\xa1ko pomo\xc4\x8d (tj. v obdobju otro\xc5\xa1tva in najstni\xc5\xa1tva) kot pa tisti z nevropsihiatri\xc4\x8dnimi simptomi, ki so v povpre\xc4\x8dju stari 20 let ali ve\xc4\x8d. Nemalokrat so bolniki s tovrstno boleznijo odkriti zaradi sorodnikov, pri katerih je bil prav tako diagnosticirana Wilsonova bolezen.\n_START_SECTION_\nJetrna bolezen\n_START_PARAGRAPH_\nJetrna bolezen se lahko manifestira kot utrujenost, nagnjenost h krvavitvam ali zmedenost (zaradi portokavalne encefalopatije) in portalna hipertenzija (zvi\xc5\xa1an krvni tlak v sistemu portalne vene. Slednje vodi do nastanka ezofagealnih varic, preko katerih se lahko pojavi smrtno nevarna krvavitev v po\xc5\xbeiralnik, ter v splenomegalijo (pove\xc4\x8dana vranica) in ascites (nabiranje serozne teko\xc4\x8dine v trebu\xc5\xa1ni votlini). Pri pregledu se lahko odkrije tudi druge znake jetrne bolezni, kot je pajkasti nevus na prsih (vaskularni nevus z \xc5\xbearkasto potekajo\xc4\x8dimi \xc5\xbeilicami, podobnimi pajkovim nogam). Kroni\xc4\x8dni aktivni hepatitis povzro\xc4\x8di cirozo jeter, kljub temu pa je tveganje za nastanek hepatocelularnega karcinoma pri Wilsonovi bolezni majhno, kar je v nasprotju pri drugih vzrokih ciroze._NEWLINE_Okoli 5\xc2\xa0% vseh bolnikov je diagnosticiranih \xc5\xa1ele po akutni jetrni odpovedi, pogosto v zvezi s hemoliti\xc4\x8dno anemijo. Odpoved vodi do nepravilnosti v sintezi beljakovin, kar se izra\xc5\xbea npr. kot motnje v strjevanju krvi, ter do motenj presnove (metabolizma) jeter. Le-to vodi do kopi\xc4\x8denja odpadnih produktov v krvnem obtoku, kot so amonijevi ioni. Omenjeni ioni so toksi\xc4\x8dni predvsem za mo\xc5\xbegane, kar lahko povzro\xc4\x8di zmedenost, komatozno stanje in oteklino mo\xc5\xbeganov.\n_START_SECTION_\nNevropsihiatri\xc4\x8dni simptomi\n_START_PARAGRAPH_\nPri pribli\xc5\xbeno polovici bolnikov so prisotni nevrolo\xc5\xa1ki in psihiatri\xc4\x8dni simptomi, ki se najpogosteje pojavijo med 8. in 18. letom starosti. V za\xc4\x8detnih fazah gre v ve\xc4\x8dini primerov za blage kognitivne motnje, okornost in spremembe v vedenju. Pozneje se lahko pojavi parkinsonizem z ali brez tremorja rok, prikrita obrazna mimika, nerazlo\xc4\x8dno govorjenje, ataksija (motnje v koordinaciji gibov) ali distonija. Pogosto se pojavita migrena in epilepti\xc4\x8dni napad._NEWLINE_Psihiatri\xc4\x8dni simptomi vklju\xc4\x8dujejo ve\xc4\x8dinoma spremembe vedenja, depresijo, tesnoba (anksioznost) in psihozo.\n_START_SECTION_\nLaboratorijske preiskave\n_START_PARAGRAPH_\nWilsonovo bolezen se lahko dokaj verjetno diagnosticira na osnovi omenjenih znakov oz. simptomov ali pa v primeru, da je bolezen prisotna vsaj pri enem bli\xc5\xbenjem sorodniku, vendar jo lahko zaradi raznolikosti simptomov in znakov zagotovo doka\xc5\xbeemo \xc5\xa1ele s kombinacijo preiskav. Pri ve\xc4\x8dini bolnikov so testi delovanja jeter nenormalni, kot so pove\xc4\x8dane koli\xc4\x8dine aspartat transaminaze (AST), alanin transaminaze (ALT) in bilirubina. Pri ve\xc4\x8djih okvarah jeter je koli\xc4\x8dina albumin zmanj\xc5\xa1ana, saj so jetra glavno mesto sinteze te beljakovine, iz istega razloga pa je zmanj\xc5\xa1ana sinteza koagulacijskih faktorjev, posledi\xc4\x8dno pa je protrombinski \xc4\x8das podalj\xc5\xa1an. Koli\xc4\x8dina alkalne fosfataze je zmanj\xc5\xa1ana pri bolnikih z akutno jetrno odpovedjo. V primeru nevrolo\xc5\xa1kih simptomov se obi\xc4\x8dajno opravi slikanje z magnetno resonanco (MRI) mo\xc5\xbeganov, ki poka\xc5\xbee hiperintenzitete v bazalnih ganglijih na obmo\xc4\x8dju T\xe2\x82\x82 (spinsko-spinskem relaksacijskem \xc4\x8dasu)._NEWLINE_V resnici ne obstaja popolni test za diagnosticiranje Wilsonove bolezni, kljub temu pa je dolo\xc4\x8danje koli\xc4\x8din cerulopazmina in bakra v krvi ter koli\xc4\x8dine izlo\xc4\x8denega bakra v urinu v \xc4\x8dasu 24 ur dober nakazovalec bolezni. Zlati standard oz. najbolj idealen test je biopsija jeter.\n_START_SECTION_\nCeruloplazmin\n_START_PARAGRAPH_\nV 80-95\xc2\xa0% primerov je koli\xc4\x8dina cerulopazmina nenormalno nizka, tj. manj od 0,2 g/L. Kljub temu je lahko pri bolnikih z vnetjem koli\xc4\x8dina normalna, saj je ceruloplazmin beljakovina akutne faze. Nizke koli\xc4\x8dine so sicer prisotne tudi pri Menkesovi bolezni in acerulopazminemija._NEWLINE_Kombinacija nevrolo\xc5\xa1kih simptomov, Kayser-Fleisherjevih obro\xc4\x8dev in nizkih koli\xc4\x8din ceruloplazmina zadostuje za dolo\xc4\x8ditev Wilsonove bolezni. Kljub temu so pogosto potrebni \xc5\xa1e drugi testi.\n_START_SECTION_\nKoli\xc4\x8dine bakra v serumu in urinu\n_START_PARAGRAPH_\nSerumski baker je paradoksno nizek, vendar so koli\xc4\x8dine v urinu pove\xc4\x8dane. Pri koli\xc4\x8dinah, ve\xc4\x8djih od 100\xc2\xa0\xce\xbcg/24h (1,6\xc2\xa0\xce\xbcmol/24h) se lahko zagotovo potrdi bolezen, koli\xc4\x8dine, ve\xc4\x8dje od 40\xc2\xa0\xce\xbcg/24h (0,6\xc2\xa0\xce\xbcmol/24h) pa mo\xc4\x8dno nakazujejo na bolezen. Visoke koli\xc4\x8dine v urinu so sicer lahko prisotne tudi pri avtoimunem hepatitisu in holestazi._NEWLINE_Pri otrocih se lahko izvede test s penicilaminom. 500\xc2\xa0mg zdravila se aplicira oralno, nato pa se zbere urin v \xc4\x8dasu 24 ur. V primeru koli\xc4\x8din ve\xc4\x8djih od 1600\xc2\xa0\xce\xbcg (25\xc2\xa0\xce\xbcmol) je verjetnost za bolezen visoka.\n_START_SECTION_\nBiopsija jeter\n_START_PARAGRAPH_\nIdealen test za dokaz Wilsonove bolezni je biopsija jeter, tj. odvzem vzorca tkiva jeter iz \xc5\xbeivega telesa za mikroskopsko preiskavo. V glavnem se dokazujejo stopnji steatoze (\xc4\x8dezmernega nabiranje ma\xc5\xa1\xc4\x8dob) in ciroze, imunohistokemi\xc4\x8dne zna\xc4\x8dilnosti ter koli\xc4\x8dine bakra. Koli\xc4\x8dina 250\xc2\xa0\xce\xbcg bakra na gram suhega tkiva jeter dokazuje bolezen. Ob\xc4\x8dasno so prisotne ni\xc5\xbeje koli\xc4\x8dine, kar pomeni, da se mora kombinirati izvide biopsije z drugimi testi za potrditev bolezni._NEWLINE_V zgodnjih fazah so tipi\xc4\x8dno prisotne steatoze, zvi\xc5\xa1ane koli\xc4\x8dine glikogena v jedrih in podro\xc4\x8dja nekroze, tj. odmrlih celic. V poznej\xc5\xa1ih stopnjah so spremembe podobne tistim v primeru avtoimunega hepatitisa, kot so infiltracije vnetnih celic in fibroze. Pri akutni jetrni odpovedi sta vidna degeneracija hepatocitov in propad (kolaps) same strukture jetrnega tkiva.\n_START_SECTION_\nGenetsko testiranje\n_START_PARAGRAPH_\nZa dolo\xc4\x8ditev bolezni se lahko opravi \xc5\xa1e analizo mutacij gena ATP7B kot tudi drugih genov, povezanih s kopi\xc4\x8denjem bakra. Po potrditvi mutacije se lahko izvede genetsko presejanje dru\xc5\xbeinskih \xc4\x8dlanov za namen genetskega svetovanja.\n_START_SECTION_\nZdravljenje\n_START_PARAGRAPH_\nZa zdravljenje Wilsonove bolezni je na voljo ve\xc4\x8d razli\xc4\x8dnih na\xc4\x8dinov. Nekatera zdravila pospe\xc5\xa1ijo izlo\xc4\x8danje bakra iz telesa, druga pa prepre\xc4\x8dujejo absorpcijo bakra iz hrane v \xc4\x8drevesju. V splo\xc5\xa1nem je priporo\xc4\x8dena dieta z majhno vsebnostjo bakra, kot so gobe, le\xc5\xa1niki, \xc4\x8dokolada, suho sadje in meso \xc5\xa1koljk._NEWLINE_V prvi vrsti se kot zdravilo uporablja penicilamin. Le-ta je kelator bakrovih ionov (jih ve\xc5\xbee nase), nastali kompleks pa se nato izlo\xc4\x8di v urin. Zdravilo ima v 20\xc2\xa0% primerov sicer stranske u\xc4\x8dinke, kot so npr. lupus (vnetna, kroni\xc4\x8dno potekajo\xc4\x8da dermatoza, najpogosteje na obrazu) in penicilamin-inducirana miastenia. Pri bolnikih z nevropsihiatri\xc4\x8dnimi simptomi se stanje pogosto popravi, \xc5\xa1e posebej v primeru pravo\xc4\x8dasnega za\xc4\x8detka zdravljenja, \xc4\x8deprav se pri polovici bolnikov stanje paradoksno \xc5\xa1e poslab\xc5\xa1a. Poslab\xc5\xa1anje je indikacija za prekinitev zdravljenja s penicilaminom ter za\xc4\x8detek sekundarnega zdravljenja z drugimi zdravili. Pri tem je u\xc4\x8dinkovit trietilentetramin, tetratiomolibdat pa je v fazah raziskovanja._NEWLINE_Po uravnovesenju koli\xc4\x8din bakra se za\xc4\x8dne aplicirati cink, navadno v obliki cinkovega acetata. Le-ta stimulira metalotioneine, ki ve\xc5\xbeejo med drugim tudi baker in tako prepre\xc4\x8dijo absorpcijo in prenos v jetra. V redkih primerih, kjer nobeden od zgoraj na\xc5\xa1tetih na\xc4\x8dinov ni u\xc4\x8dinkovit (\xc5\xa1e posebej pri nevrolo\xc5\xa1kih simptomih), se ob\xc4\x8dasno uporabi dimerkaprol, ki se ga ve\xc4\x8dkrat injicira intramuskularno (v mi\xc5\xa1ico) v presledku ve\xc4\x8d tednov, navkljub \xc5\xa1tevilnim stranskim u\xc4\x8dinkom, kot je bole\xc4\x8dina.\n_START_SECTION_\nTransplantacija jeter\n_START_PARAGRAPH_\nTransplantacija oz. presaditev jeter je edino\xc2\xa0\xc2\xbbzdravilo\xc2\xab, ki popolnoma ozdravi Wilsonovo bolezen, vendar se jo opravi v dolo\xc4\x8denih pogojih zaradi \xc5\xa1tevilnih tveganj in mo\xc5\xbenosti komplikacij pri samem posegu. Ve\xc4\x8dinoma se jo opravi pri bolnikih z akutno jetrno odpovedjo, ki se odzivajo na obi\xc4\x8dajna zdravila ali pri bolnikih z napredovano kroni\xc4\x8dno jetrno boleznijo. Pri bolnikih s hudimi nevropsihiatri\xc4\x8dnimi simptomi se posega ne opravi, saj se stanje po posegu ne izbolj\xc5\xa1a.\n_START_SECTION_\nWilsonova bolezen pri \xc5\xbeivalih\n_START_PARAGRAPH_\nDedno kopi\xc4\x8denje bakra je bilo opisano pri Bedlingtonskih terierjih, pri katerih so v glavnem prizadeta le jetra. Vzrok bolezni je mutacija gena COMMD1 (oz. MURR1). Pri bolnikih, kjer vzrok kopi\xc4\x8denja bakra ni mutacija gena ATP7B (npr. Indijska otro\xc5\xa1ka ciroza), je bilo odkrito, da mutacije gena COMMD1 niso prisotne, kar pomeni, da terierji ne predstavljajo ustreznega \xc5\xbeivalskega modela za medicinske raziskave.'