b'\n_START_ARTICLE_\nRacionalno na\xc4\x8drtovanje u\xc4\x8dinkovin\n_START_PARAGRAPH_\nRacion\xc3\xa1lno na\xc4\x8drtov\xc3\xa1nje u\xc4\x8dinkov\xc3\xadn je ra\xc4\x8dunalni\xc5\xa1ko podprt postopek na\xc4\x8drtovanja zdravilnih u\xc4\x8dinkovin, pri katerem se uporabljajo podatki o trirazse\xc5\xbeni strukturi receptorskega mesta, pridobljeni s kristalografijo, s \xc5\xa1tudijami z jedrsko magnetno resonanco ali sorodnimi metodami, oziroma podatki o naravnih ligandih. Ra\xc4\x8dunalnik nato izbere tiste molekule, ki bodo najverjetneje tvorile interakcije z receptorjem. Gre torej za na\xc4\x8drtovanje nove u\xc4\x8dinkovine na osnovi poznavanja biolo\xc5\xa1ke tar\xc4\x8de.\n_START_SECTION_\nOzadje\n_START_PARAGRAPH_\nU\xc4\x8dinkovine kot nosilke zdravilnega u\xc4\x8dinka zdravila so obi\xc4\x8dajno male organske molekule, ki bodisi aktivirajo bodisi zavrejo dolo\xc4\x8deno biolo\xc5\xa1ko molekulo, imenovano biolo\xc5\xa1ka tar\xc4\x8da (ki je po strukturi obi\xc4\x8dajno beljakovina), kar pa nato izzove terapevtski u\xc4\x8dinek pri bolniku. Pri racionalnem na\xc4\x8drtovanju u\xc4\x8dinkovin gre za iskanje ustrezne male molekule, ki se po obliki in glede na elektri\xc4\x8dni naboj prilega biolo\xc5\xa1ki tar\xc4\x8di in se nanjo ve\xc5\xbee.\n_START_SECTION_\nNa\xc4\x8drtovanje na osnovi ligandov\n_START_PARAGRAPH_\nNa\xc4\x8drtovanje u\xc4\x8dinkovin na osnovi ligandov (ali posredno na\xc4\x8drtovanje u\xc4\x8dinkovin) temelji na poznavanju drugih molekul (ligandov), ki se ve\xc5\xbeejo na preu\xc4\x8devano biolo\xc5\xa1ko tar\xc4\x8do. S pomo\xc4\x8djo znanih ligandov raziskovalci ugotavljajo, katere strukturne zna\xc4\x8dilnosti molekule (farmakofori) so nujne za vezavo na tar\xc4\x8do. Z drugimi besedami, raziskovalci ugotavljajo model biolo\xc5\xa1ke tar\xc4\x8de na osnovi poznavanja spojin, ki se nanjo ve\xc5\xbeejo (in ne poznavanju strukture same tar\xc4\x8dne molekule). S pridobljenimi podatki lahko izpeljejo kvantitativno razmerje med strukturo in delovanjem (QSAR), torej povezavo med izra\xc4\x8dunanimi lastnostmi molekule in njeno eksperimentalno dolo\xc4\x8deno biolo\xc5\xa1ko aktivnostjo. S poznavanjem kvantitativnega razmerja med strukturo in delovanjem pa lahko nato napovedo aktivnost novih molekulskih analogov le na poznavanju njihove strukture.\n_START_SECTION_\nNa\xc4\x8drtovanje na osnovi strukture tar\xc4\x8de\n_START_PARAGRAPH_\nNa\xc4\x8drtovanje u\xc4\x8dinkovin na osnovi strukture tar\xc4\x8de (ali neposredno na\xc4\x8drtovanje u\xc4\x8dinkovin) temelji na poznavanju terciarna struktura|terciarne strukture nbiolo\xc5\xa1ke tar\xc4\x8de, ki jo ugotovijo z rentgensko kristalografijo ali jedrsko magnetno resonanco. \xc4\x8ce je trirazse\xc5\xbena struktura tar\xc4\x8de znana, sledi virtualno re\xc5\xa1etanje \xe2\x80\x93 ra\xc4\x8dunalni\xc5\xa1ko iskanje biolo\xc5\xa1ko aktivnih molekul v ob\xc5\xa1irnih podatkovnih knji\xc5\xbenicah sintetiziranih in/ali virtualnih spojin. Pri poznavanju strukture tar\xc4\x8de je najve\xc4\x8dkrat uporabljena metoda virtualnega re\xc5\xa1etanja sidranje molekul v aktivno mesto receptorja in ocena vezavne afinitete sidranih konformacij.\n_START_SECTION_\nPrimeri u\xc4\x8dinkovin\n_START_PARAGRAPH_\nPrvo registrirano zdravilo z u\xc4\x8dinkovino, pridobljeno s pomo\xc4\x8djo racionalnega na\xc4\x8drtovanja, velja zaviralec ogljikove anhidraze dorlozamid, ki je prejel dovoljenje za promet leta 1995. Sledila so mnoga zdravila; med pomembnej\xc5\xa1imi so na primer zaviralci HIV-proteaze (nelfinavir, amprenavir in lopinavir), nevraminidaze (zanamivir in oseltamivir), trombina (ksimelagatran in dabigatran) ter imatinib (u\xc4\x8dinkovina za zdravljenje kroni\xc4\x8dne mieloidne levkemije).'