b'\n_START_ARTICLE_\nZaviralci renina\n_START_SECTION_\nZgodovina\n_START_PARAGRAPH_\nLeta 1896 sta finski fiziolog Robert Tigerstedt in \xc5\xa1vedski zdravnik Per Bergman izvedla poskus na kun\xc4\x8djih ledvicah in obto\xc4\x8dilih. Opazila sta, da je pri kuncih krvni tlak narastel, \xc4\x8de so jim bili v jugularno veno injicirali ekstrakt ledvic. Ugotovila sta tudi, da se snov, odgovorna za dvig krvnega tlaka, proizvaja v ledvi\xc4\x8dni skorji ter jo poimenovala renin. Omenjeni poskus je postavil temelje za nadaljnje raziskave renin-angiotenzin-aldosteronski sistem|renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, vendar je v tistem \xc4\x8dasu le malo vplival na znanstveno srenjo. Leta 1934 je renin po\xc5\xbeel zanimanje, ko je Goldblatt objavil \xc4\x8dlanek o ledvi\xc4\x8dni ishemiji, njegova vloga v patogenezi sr\xc4\x8dno-\xc5\xbeilnih bolezni pa je postala bolje razumljena \xc5\xa1ele v 70-ih letih prej\xc5\xa1njega stoletja in \xc5\xa1ele dvajset let po tem so prvi zaviralec renina uporabili v klini\xc4\x8dnih raziskavah._NEWLINE_Prvi odkriti sintezni zaviralec renina je bil pepstatin, ki so ga prvi\xc4\x8d opisali leta 1972, vendar pa zaradi svojih slabih farmakokineti\xc4\x8dnih lastnosti ni pre\xc5\xa1el v raziskave in vivo. Sledila je prva generacija zaviralcev renina, kot je spojina H-142, ki so bili kemijsko analogi angiotenzinogena. Vendar tudi te spojine niso izkazovale ustreznih lastnosti za potencialno uporabo kot u\xc4\x8dinkovin. Bolj obetavni so bili zaviralci renina druge generacije, ki so jih ta\xc4\x8deli razvijati leta 1982. Mednje spadajo peptidom podobne spojine, na primer remikiren, enalkiren in zanikiren. Izkazovali so bolj\xc5\xa1e lastnosti za uporabo v zdravilih kot angiotenzinu podobne molekule prve generacije zaviralcev renina. Leta 1990 so pri\xc4\x8deli s prvimi klini\xc4\x8dnimi raziskavami u\xc4\x8dinkovin iz druge generacije, vendar so jih zaradi pomanjkljivosti kandidatnih u\xc4\x8dinkovin prekinili._NEWLINE_Aliskiren, predstavnik tretje generacije zaviralcev renina, ki strukturno ni soroden beljakovinam, je postal prva u\xc4\x8dinkovina iz te skupine, ki je pre\xc5\xa1la v tretjo fazo klini\xc4\x8dnih presku\xc5\xa1anj. Prvo klini\xc4\x8dno raziskavo so izvedli leta 2000 na zdravih prostovoljcih. Postal je prvo zdravilo iz skupine zaviralcev renina, ki je pridobilo dovoljenje za promet. Ameri\xc5\xa1ki Urad za prehrano in zdravila je aliskiren odobril za zdravljenje povi\xc5\xa1anega krvnega tlaka marca 2007, Evropska agencija za zdravila pa avgusta istega leta. S tem je po ve\xc4\x8d kot desetletju  pri\xc5\xa1lo na trg zdravilo iz nove skupine u\xc4\x8dinkovin za zdravljenje povi\xc5\xa1anega krvnega tlaka.\n_START_SECTION_\nMehanizem delovanja\n_START_PARAGRAPH_\nZaviralci renina se vpletajo v renin-angiotenzinski sistem (RAS). Sistemski dra\xc5\xbeljaj za aktivacijo RAS je padec krvnega tlaka in koncentracije natrijevih ionov v distalnih tubulih ledvic. RAS deluje sinergisti\xc4\x8dno s simpati\xc4\x8dnim \xc5\xbeiv\xc4\x8devjem. Ob aktivaciji se najprej sprosti proteoliti\xc4\x8dni encim renin, ki razgradi plazemski angiotenzinogen_NEWLINE_v angiotenzin I. Nato angiotenzin-pretvarjajo\xc4\x8di encim (ACE) tvori iz angiotenzina I mo\xc4\x8dan vazokontrikcijski hormon angiotenzin II. _NEWLINE_Zaviralci renina se ve\xc5\xbeejo v aktivno mesto renina in prepre\xc4\x8dijo njegovo vezavo na angiotenzinogen, ki je sicer hitrost omejujo\xc4\x8da stopnja v kaskadi renin-angiotenzinskega sistema.Posledi\xc4\x8dno zaviralci renina prepre\xc4\x8dijo nadaljnjo tvorbo angiotenzinogena I in angiotenzinogena II. Renin je visoko selektiven za svoj substrat angiotenzinogen, zato zaviralci renina povzro\xc4\x8dajo le malo ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov, podobno kot zaviralci angiotenzina II. _NEWLINE_Tvorba angiotenzina II deluje v sistemu RAS preko negativne povratne zveze in zavira spro\xc5\xa1\xc4\x8danje renina. Ob zni\xc5\xbeanju ravni angiotenzina II ali ob zavrtju angiotenzinskih receptorjev je ta negativna povratna zveza prav tako zavrta, kar vodi v povi\xc5\xa1anje plazemske koncentracije renina ter njegovo pove\xc4\x8dano plazemsko aktivnost. Pove\xc4\x8dana plazemska aktivnost renina lahko prevlada nad antihipertenzijskim u\xc4\x8dinkom zaviralcev angiotenzin pretvarjajo\xc4\x8dega encima ali zaviralcev angiotenzina II, zaviralci renina pa delujejo zaviralno neposredno na renin in zato je plazemska aktivnost renina zmanj\xc5\xa1ana kljub njegovi pove\xc4\x8dani plazemski koncentraciji.'