b'\n_START_ARTICLE_\nApoptoza\n_START_PARAGRAPH_\nApoptoza (gr\xc5\xa1ko \xce\xac\xcf\x80\xcf\x8c\xcf\x80\xcf\x84\xcf\x89\xcf\x83\xce\xb9\xcf\x83: ap\xc3\xb3 \xe2\x80\x93 \xc2\xbbod, iz\xc2\xab\xc2\xa0+ ptosis \xe2\x80\x93 \xc2\xbbpadanje\xc2\xab) je eden od tipov programirane celi\xc4\x8dne smrti. Znana je tudi kot celi\xc4\x8dna smrt tipa I ali fiziolo\xc5\xa1ka celi\xc4\x8dna smrt. Ker gre za uravnavan proces, govorimo tudi o celi\xc4\x8dnem samomoru. V nasprotju z nekrozo, tj. patolo\xc5\xa1ko celi\xc4\x8dno smrtjo, ne privede do vnetnega procesa._NEWLINE_Proces apoptoze lahko spro\xc5\xbeijo zunanji dejavniki (aktivatorji), ki se ve\xc5\xbeejo na membranske receptorje, ali pa znotrajceli\xc4\x8dni signali, ki delujejo na mitohondrije. Tako lo\xc4\x8dimo ekstrinzi\xc4\x8dno (zunanjo) pot in intrinzi\xc4\x8dno (notranjo) pot apoptoze. Za ve\xc4\x8dino celi\xc4\x8dnih u\xc4\x8dinkov je klju\xc4\x8dno delovanje proteinaz kaspaz, ki razgrajujejo celi\xc4\x8dne komponente, pomembni regulatorji pa so pripadniki dru\xc5\xbeine beljakovin bcl-2._NEWLINE_Kaskada biokemi\xc4\x8dnih reakcij privede do morfolo\xc5\xa1kih sprememb, vidnih tudi pod mikroskopom. Celica se skr\xc4\x8di, na povr\xc5\xa1ini se pojavijo mehur\xc4\x8dkasti izrastki, jedro in mitohondriji se razgradijo, DNK pa se razre\xc5\xbee na kraj\xc5\xa1e fragmente. V kon\xc4\x8dni stopnji celotne apoptozne celice ali apoptotska telesca, ki nastanejo iz njih, po\xc5\xberejo imunske celice v procesu fagocitoze._NEWLINE_Za normalno delovanje organizma je apoptoza nujno potrebna, saj se s tem odstranjujejo celice, ki so oku\xc5\xbeene, imajo po\xc5\xa1kodovan DNK, so rakasto spremenjene ali so odve\xc4\x8dne (npr. pri razvoju organov pri zarodku).\n_START_SECTION_\nPotek apoptoze\n_START_PARAGRAPH_\nProces apoptoze lahko v splo\xc5\xa1nem razumemo kot zaporednje \xc5\xa1tirih posameznih procesov. Apoptozo spro\xc5\xbeijo razli\xc4\x8dni signali (aktivatorji), ki so lahko zunajceli\xc4\x8dni (ekstracelularni) ali znotrajceli\xc4\x8dni (intracelularni). Nadzor nad procesom izvajajo dolo\xc4\x8dene beljakovine, ki lahko \xc2\xbbpotrdijo\xc2\xab\xc2\xa0nadaljevanje procesa k izvedbi uni\xc4\x8denja celice, lahko pa ga tudi prekinejo. Sledijo katabolne reakcije, ki jih izvajajo posebne proteaze, imenovane kaspaze, od Mg\xc2\xb2\xe2\x81\xba in Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba odvisne endonukleaze ter transglutaminaza, ki navzkri\xc5\xbeno povezuje topne citoplazemske beljakovine in citoskeletne beljakovine v kovalentno povezane ovoje, ki razpadejo na apoptotska telesca. Celice v procesu apoptoze in njihovi deli imajo na svoji povr\xc5\xa1ini posebne ozna\xc4\x8devalne molekule, ki pospe\xc5\xa1ijo njihov privzem in odstranitev preko sosednjih celic ali fagocitov.\n_START_SECTION_\nSpro\xc5\xbeitev apoptoze s signali\n_START_PARAGRAPH_\nZunajceli\xc4\x8dni aktivatorji oz. signali so lahko hormoni, rastni dejavniki, du\xc5\xa1ikov oksid (NO), toksini ali citokini, ki morajo preiti skozi celi\xc4\x8dno membrano (plazmalemo) ali se vezati na membranski receptor za prevajanje signala. Signal lahko spro\xc5\xbei apoptozo, kar imenujemo pozitivna indukcija, lahko pa zavira oz. inhibira apoptozo, kar imenujemo negativna indukcija._NEWLINE_Nepopravljive po\xc5\xa1kodbe DNK ali drugih pomembnih struktur zaradi visoke temperature, radioaktivnosti, visokoenergetskega elektromagnetnega valovanja (ultravijoli\xc4\x8dna svetloba, rentgenski \xc5\xbearki), pomanjkanja hranilnih snovi in hipoksije ter virusna oku\xc5\xbeba, rakasta transformacija, pove\xc4\x8dana koncetracija kalcijevih ionov (npr. zaradi po\xc5\xa1kodbe plazmaleme) in vezava glukokortikoidov na jedrne receptorje lahko spro\xc5\xbeijo sprostitev znotrajceli\xc4\x8dnih aktivatorjev apoptoze.\n_START_SECTION_\nIntrinzi\xc4\x8dna pot signalizacije\n_START_PARAGRAPH_\nZnotrajceli\xc4\x8dni signali za apoptozo so v bistvu razne po\xc5\xa1kodbe DNK in drugih celi\xc4\x8dnih komponent, rakaste transformacije, virusne oku\xc5\xbebe in stresne razmere, kot je pomanjkanje hranil in kisika. Tako sta ob po\xc5\xa1kodbi DNK, npr. zaradi ultravijoli\xc4\x8dne svetlobe, aktivirani beljakovini ATM, ki zazna dvojne prelome, in ATR, ki zazna enojne prelome, pa tudi nepodvojeni del DNK v primeru napake pri podvajanju. Poleg tega, da aktivirata dolo\xc4\x8dene kinaze (CHK1 in CHK2), ki fosforilirajo od ciklina odvisne kinaze (Cdk) in s tem prepre\xc4\x8dijo nadaljevanje celi\xc4\x8dnega cikla, ATM preko CHK2 stabilizira beljakovino p53, ki v danem primeru deluje kot trankripcijski faktor za proapoptoti\xc4\x8dne beljakovine dru\xc5\xbeine bcl-2, kot sta PUMA in Noxa (p53 sicer navadno deluje kot trankripcijski faktor za beljakovino p21, ki inhibira kompleks Cdk2/ciklin B). Beljakovino p53 lahko tako obravnavamo kot znotrajceli\xc4\x8dni senzor celi\xc4\x8dnih po\xc5\xa1kodb.\n_START_SECTION_\nVloga kaspaz in pripadnikov bcl-2 dru\xc5\xbeine\n_START_PARAGRAPH_\nKlju\xc4\x8dni izvajalci apoptoze so encimi, kolektivno imenovani kaspaze. Signalne poti aktivirajo t. i. iniciatorske kaspaze, npr. kaspaze-8 in kaspaze-9, ki aktivirajo efektorske kaspaze, npr. kaspaze-3, kaspaze-6 in kaspaze-7. Efektorske kaspaze razgrajujejo preko 100 razli\xc4\x8dnih beljakovin v celici. Klju\xc4\x8dni substrati kaspaz so zaviralec encima DNaza, ki je ob aktivaciji odgovoren za fragmentacijo DNK, jedrni lamini, katerih razgradnja vodi v fragmentacijo jedra in beljakovine citoskeleta, katerih razgradnja vodi v destabilizacijo celi\xc4\x8dne membrane in fragmentacijo celice._NEWLINE_Osrednjo regulacijsko vlogo v apoptozi imajo pripadniki dru\xc5\xbeine bcl-2. Obstajata dva osnovna tipa beljakovin te dru\xc5\xbeine, in sicer proapoptoti\xc4\x8dne beljakovine (npr. bak in bax), ki neposredno inducirajo apoptozo ob aktivaciji, ter antiapoptoti\xc4\x8dne beljakovine (npr. bcl-2), ki inhibirajo proapoptoti\xc4\x8dne proteine. Po prejetju ugodnega signala dolo\xc4\x8deni pripadniki dru\xc5\xbeine bcl-2 delujejo kot antagonisti na antiapoptoti\xc4\x8dne beljakovine, kar aktivira proapoptoti\xc4\x8dne beljakovine._NEWLINE_Bak in bax tvorita oligomere v zunanju membrani mitohondrija, ki delujejo kot kanali, skozi katere lahko prehajajo snovi, pomembne za proces. Izjemen pomen ima citokrom c, ki je navadno prisoten v medmembranskem prostoru mitohondrija in je vklju\xc4\x8den v dihalno verigo: citokrom c se ve\xc5\xbee na Apaf-1 (angle\xc5\xa1ko Apoptotic peptidase activating factor 1), na katerega se ve\xc5\xbeejo tudi kaspaze-9. Skupaj tvorijo t. i. apoptosom, kar je potrebno za aktivacijo kaspaz-9 in s tem za za\xc4\x8detek apoptoze. Pri sesalcih poleg citokroma c iz medmembranskega prostora izhajata \xc5\xa1e dve beljakovini, imenovani Smac/Diablo in Omi/Htr2, ki delujeta kot antagonista inhibitorjev apoptoze (IAP). IAP-ji zavirajo apoptoze preko neposredne inhibicije kaspaz ali pa slednje ozna\xc4\x8dijo za ubikvitinacijo in posledi\xc4\x8dno razgradnjo v proteasomih. Z antagoniziranjem delovanja IAP Smac/Diablo in Omi/Htr2 torej promovirata delovanje kaspaz in s tem apoptozo.\n_START_SECTION_\nPregled apoptotskih signalnih poti\n_START_PARAGRAPH_\nKer je apoptoza proces, ki prakti\xc4\x8dno vodi v smrt celice, je logi\xc4\x8dno, da obstajajo \xc5\xa1tevilne signalne poti z mnogimi komponentami, ki uravnavajo pri\xc4\x8detek procesa. Zaradi zapletenosti so vse glavne poti prikazane v spodnjem shematskem pregledu.\n_START_SECTION_\nUni\xc4\x8denje potencialno \xc5\xa1kodljivih celic\n_START_PARAGRAPH_\nApoptoza ima izreden pomen pri odstranjevanju celic, ki so po\xc5\xa1kodovane preko sprejemljivih mej za popravilo, rakasto transformiranih celic in virusno oku\xc5\xbeenih celic. Odsotnost apoptoze pri odstranjevanju tovrstnih celic vodi v razli\xc4\x8dna obolenja: tako npr. oku\xc5\xbebe s papilomavirusi, ki motijo delovanje beljakovine p53, vodijo v nastanek raka materni\xc4\x8dnega vratu.\n_START_SECTION_\nEmbrionalni razvoj\n_START_PARAGRAPH_\nProgramirana celi\xc4\x8dna smrt je sestavni del v razvoju tkiv in organov v \xc5\xbeivalih in rastlinah. Vsaki razvoj le-teh je v za\xc4\x8detku karakteriziran z obse\xc5\xbeno proliferacijo celic dolo\xc4\x8denega tipa, zaradi \xc4\x8desar je potrebno nastalo maso \xc2\xbboblikovati\xc2\xab\xc2\xa0v pravilno obliko preko apoptoze._NEWLINE_Tako se npr. odstrani do 50\xc2\xa0% vseh nastalih nevronov v embrionalnem razvoju. Preostali nevroni tvorijo dolo\xc4\x8dene povezave oz. sinapse z drugimi celicami (sinapse) in izlo\xc4\x8dajo rastne faktorje, ki promovirajo pre\xc5\xbeivetje celic. Zna\xc4\x8dilen primer je tudi diferenciacija prstov na okon\xc4\x8dinah.\n_START_SECTION_\nNadzor imunskega sistema\n_START_PARAGRAPH_\nOdziv na antigen se ka\xc5\xbee kot proizvodnja ogromnega \xc5\xa1tevila protiteles. Zaradi tega limfociti B z neu\xc4\x8dinkovitimi protitelesi propadejo, saj bi sicer lahko napadli normalne telesne celice. V limfocitih T je apoptoza pri\xc4\x8deta z umikom signalov za pre\xc5\xbeivetje celice. Limfociti T, ki se nahajajo v periferiji telesa, predstavljajo le 10\xc2\xa0% vseh limfocitov T, ki so v za\xc4\x8detni fazi \xc5\xa1li skozi proces selekcije; neustrezne celice so tako nadzorovano propadle._NEWLINE_Citotoksi\xc4\x8dni limfociti T (Tc) lahko sicer neposredno inducirajo apoptozo v tar\xc4\x8dnih celicah. V celi\xc4\x8dni membrani ustvarijo pore s perforinom, skozi katere prehajajo granule, ki vsebujejo grancim B. Le-ta je proteaza, ki aktivira \xc5\xa1tevilne kaspaze v tar\xc4\x8dni celici in s tem spro\xc5\xbei proces apoptoze.\n_START_SECTION_\nVpletenost v patofiziolo\xc5\xa1ke procese\n_START_PARAGRAPH_\nApoptoza je v svojem bistvu proces z mnogimi zaporednimi dogodki, ki vsebujejo veliko \xc5\xa1tevilo razli\xc4\x8dnih biokemi\xc4\x8dnih komponent. Vsaka odstranitev ali modifikacija katerekoli komponente zato privede do spremembe v drugi komponenti (vzro\xc4\x8dno-posledi\xc4\x8dno razmerje), kar lahko v \xc5\xbeivem bitju povzro\xc4\x8di katastrofalen u\xc4\x8dinek, pogosto v obliki bolezni ali neke druge nepravilnosti. Z drugimi besedami, nepravilnosti v procesu lahko popolnoma onemogo\xc4\x8dijo apoptozo, zaradi \xc4\x8desar lahko celice pre\xc5\xbeivijo svoj \xc2\xbbrok uporabnosti\xc2\xab\xc2\xa0in so se zmo\xc5\xbene podvojevati, kar pove\xc4\x8da mo\xc5\xbenost za njeno rakasto ali kak\xc5\xa1no drugo bolezensko spremembo.\n_START_SECTION_\nApoptoza v rastlinah\n_START_PARAGRAPH_\nProgramirana celi\xc4\x8dna smrt v rastlinah je na molekularnem nivoju podobna apoptozi v \xc5\xbeivalih, vendar se v glavnem razlikuje v prisotnosti celi\xc4\x8dne stene in odsotnosti imunskih celic, ki bi odstranjevale ostanke mrtvih celic. Namesto tega pote\xc4\x8de v celicah avtoliza ostankov, tj. celi\xc4\x8dne komponente se razgradijo v vakuolah z razli\xc4\x8dnimi encimi. Poleg tega je prisotna tudi avtofagija, kjer se celi\xc4\x8dne komponente z izjemo jedra razgradijo v avtofagosomih. Do sedaj niso bili odkriti encimi, homologni kaspazam, vendar so vklju\xc4\x8dene druge, kaspazam nesorodne beljakovine, predvsem metakaspaze ter razli\xc4\x8dni vakuolni encimi, prav tako pa niso bile odkrite druge beljakovine, povezane z apoptozo. Po drugi strani so bile te beljakovine po vstavitvi genov v rastlinski genom dejavne, kar nakazuje na to, da so dolo\xc4\x8deni deli apoptotske poti prisotni v rastlinah, drugi deli pa so se pri razli\xc4\x8dnih skupinah organizmov v evoluciji razvijali neodvisno.\n_START_SECTION_\nZgodovina in raziskovanje\n_START_PARAGRAPH_\nTemelje apoptoze je opisal nem\xc5\xa1ki znanstvenik Carl Vogt leta 1842, podrobnej\xc5\xa1i opis procesa pa je podal Walther Flemming leta 1885. Minilo je skorajda stoletje, preden je postala apoptoza zopet predmet zanimanja. Med raziskovanjem tkiva pod elektronskim mikroskopom je John Foxton Ross Kerr uspel razlikovati med apoptozo in celi\xc4\x8dno smrtjo zaradi po\xc5\xa1kodbe. Po objavi \xc4\x8dlanka so Kerr, Alastair R. Currie in Andrew Wyllie nadaljevali z raziskavami. Na za\xc4\x8detku so proces poimenovali kot programirana celi\xc4\x8dna nekroza, pozneje pa so s pomo\xc4\x8djo Jamesa Cormacka, profesorja gr\xc5\xa1\xc4\x8dine, uvedli termin apoptoza. Za opis procesa je Kerr leta 2002 prejel Nagrado Paula Ehrlicha in Ludwiga Darmstaedtera. Leta 2000 so Sydney Brenner, Robert Horvitz in John E. Sulston prejeli Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za njihovo delo v zvezi z apoptozo.'