b'\n_START_ARTICLE_\nPenicilini\n_START_PARAGRAPH_\nPenicilini so skupina antibiotikov, ki so naravni produkti nekaterih gliv (iz rodu \xc4\x8dopi\xc4\x8dastih plesni (Penicillium)) ali pa so polsinteti\xc4\x8dnega izvora. Delujejo predvsem na grampozitivne bakterije. Protibakterijski u\xc4\x8dinek je posledica zaviranja pre\xc4\x8dnega povezovanja peptidoglikanov v celi\xc4\x8dnih stenah rasto\xc4\x8dih bakterij. Gre za prve u\xc4\x8dinkovine, za katere so ugotovili u\xc4\x8dinkovitost proti ve\xc4\x8dini prej \xc5\xbeivljenjsko ogro\xc5\xbeajo\xc4\x8dih bakterijskih bolezni (sifilis, stafilokokne oku\xc5\xbebe ...). Tudi v sedanjosti so pogosto uporabljene u\xc4\x8dinkovine, vendar pa so se pojavile \xc5\xa1tevilne bakterije, ki so razvile odpornost proti penicilinom. Penicilini spadajo med betalaktamske antibiotike.\n_START_SECTION_\nKemijska struktura\n_START_PARAGRAPH_\nMolekulska formula penicilinov je R-C\xe2\x82\x89H\xe2\x82\x81\xe2\x82\x81N\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x84S, kjer je R spremenljiva stranska veriga._NEWLINE_Penicilini imajo obi\xc4\x8dajno molsko maso med 313 in 334 g/mol (slednja vrednost velja za penicilin G). Pri penicilinskih antibiotikih z ve\xc4\x8djo stransko verigo pa je lahko molekulska masa tudi okrog 500. Na primer, kloksacilin ima molsko maso 476 g/mol in dikloksacilin 492 g/mol.\n_START_SECTION_\nBiosinteza\n_START_PARAGRAPH_\nPri biosintezi penicilina G (benzilpenicilina) so tri poglavitne stopnje:_NEWLINE_1. V prvi stopnji pride do kondenzacije treh aminokislin L-\xce\xb1-aminoadipinske kisline, L-cisteina in L-valina, pri \xc4\x8demer nastane tripeptid. Pred nastankom tripeptida se L-valin pretvori v D-valin. Nastali tripeptid se imenuje  \xce\xb4-(L-\xce\xb1-aminoadipil)-L-cistein-D-valin, okraj\xc5\xa1ano kot ACV. Za reakcijo je potrebna prisotnost encima ACVS (\xce\xb4-(L-\xce\xb1-aminoadipil)-L-cistein-D-valin sintetaza), ki omogo\xc4\x8di aktivacijo aminokislin in epimerizacijo L-valina v D-izoobliko._NEWLINE_2. V naslednji stopnji pote\xc4\x8de reakcija, s katero se ACV pretvori v izopenicilin N, pri tem pa sodeluje encim izopenicilin N sintetaza. Tripeptid se oksidira in pride do tvorbe obro\xc4\x8dnega sistema. Izopenicilin N ne izkazuje antibioti\xc4\x8dnega u\xc4\x8dinka. _NEWLINE_3. V zadnjem koraku pride do zamenjave stranske verige in iz izopenicilina N naposled nastrane penicilin G. Koencim izopenicilin N aciltransferaza katalizira odstranitev \xce\xb1-aminoadipilne stranske verige iz molekule izopenicilina N; na to mesto se pripne fenilacetilna skupina. Omenjeni encim je zapisan na genu penDE.\n_START_SECTION_\nUporaba v zdravstvu\n_START_PARAGRAPH_\nLeta 1930 je Cecil George Paine, patolog v bolni\xc5\xa1nici v Sheffildu, poskusil uporabiti penicilin pri zdravljenju stafilokokne oku\xc5\xbebe lasnih me\xc5\xa1i\xc4\x8dkov na bradi (sycosis barbae), vendar neuspe\xc5\xa1no. Vzrok neu\xc4\x8dinkovitega zdravljenja je bil verjetno ta, da penicilin ne prodre dovolj globoko v ko\xc5\xbeo. Prvo uspe\xc5\xa1no zdravljenje je dosegel pri oftalmiji novorojen\xc4\x8dkov (gonokokna oku\xc5\xbeba veznice pri novorojen\xc4\x8dkih) novembra 1930. Nato je s penicilinom pozdravil \xc5\xa1e 4 bolnike (1 odraslega in 3 dojen\xc4\x8dke) z oku\xc5\xbebami o\xc4\x8di; pri petem pa zdravljenje ni bilo u\xc4\x8dinkovito._NEWLINE_Leta 1939 je avstralski znanstvenik Howard Florey z ekipo razikovalcev (Ernst Boris Chain, A. D. Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing in G. Sanders) na oksfordski univerzi dosegel znaten napredek pri dokazovanju baktericidnega u\xc4\x8dinka penicilina in vivo. Sicer so bili poskusi zdravljenja bolnikov zaradi premajhnih koli\xc4\x8din penicilina neuspe\xc5\xa1ni, vendar so dokazali ne\xc5\xa1kodljivost in u\xc4\x8dinkovitost pri mi\xc5\xa1ih._NEWLINE_Nekatere od prvih raziskav penicilina so potekale v oksfordski bolni\xc5\xa1nici Radcliffe Infirmary; nekateri viri navajajo te raziskave kot prve, ki so ugotavljale uspe\xc5\xa1nost zdravljenja s penicilinom, vendar so Painove raziskave potekale prej. 14. marca 1942 sta John Bumstead in Orvan Hess re\xc5\xa1ila \xc5\xbeivljenje umirajo\xc4\x8demi bolniku, tako da sta mu dala penicilin.\n_START_SECTION_\nMno\xc5\xbei\xc4\x8dna proizvodnja\n_START_PARAGRAPH_\nKemijsko zgradbo penicilina je v za\xc4\x8detku 40-ih let dolo\xc4\x8dila Dorothy Hodgkin. Penicilin je postal najbolj pogosto uporabljan antibiotik in \xc5\xa1e danes se uporablja za \xc5\xa1tevilne oku\xc5\xbebe z grampozitivnimi bakterijami. Delovna skupina oksfordskih raziskovalcev, na \xc4\x8delu z Avstralcem Howardom Floreyjem (sodelovala sta tudi Ernst Boris Chain in Norman Heatley), je razvila postopek za mno\xc5\xbei\xc4\x8dno proizvodnjo zdravila. Florey in Chain sta za svoje delo leta 1945 prejela Nobelovo nagrado za medicino (skupaj s Flemingom). Po drugi svetovni vojni je Avstralija postala prva dr\xc5\xbeava, ki je dala penicilin tudi na razpolago civilnem prebivalstvu. Kemik John C. Sheehan je na Tehnolo\xc5\xa1kem in\xc5\xa1titutu v Massachusettsu v zgodnjih 50-ih prvi razvil celoten sintezni postopek za pridobivanje penicilina G in nekaterih njegovih analogov, ampak postopek ni bil dovolj u\xc4\x8dinkovit za mno\xc5\xbei\xc4\x8dno proizvodnjo. _NEWLINE_14. marca 1942 je prvi bolnik (imel je streptokokno septikemijo) prejel penicilin ameri\xc5\xa1kega podjetja Merck & Co. Polovica celotne koli\xc4\x8dine proizvedenega penicilina v tistem \xc4\x8dasu je bila porabljena za tega bolnika. Junija 1942 je koli\xc4\x8dina pridobljenega penicilina zado\xc5\xa1\xc4\x8dala \xc5\xbee za 10 bolnikov. Leta 1943 so v svetovni raziskavi ugotovili, da plesniva melona iz Illinoisa vsebuje najbolj\xc5\xa1i in najkakovostnej\xc5\xa1i penicilin. To odkritje in rezultati raziskav fermentacije koruzne omakalne vodice (angl. corn steep liquor) prav tako v Illinoisu so omogo\xc4\x8dili, da so v ZDA spomladi 1944, v \xc4\x8dasu napada na Normandijo, lahko proizvedli 2,3 milijona odmerkov penicilina. Zares mno\xc5\xbei\xc4\x8dno proizvodnjo je omogo\xc4\x8dila kemi\xc4\x8darka Margaret Hutchinson Rousseau, ki je razvila fermentacijo v globokih rezervoarjih._NEWLINE_G. Raymond Rettew je s tehnologijo proizvodnje komercialnih koli\xc4\x8din penicilina prispeval znaten dele\xc5\xbe k ameri\xc5\xa1kim voja\xc5\xa1kim trudom tistega \xc4\x8dasa._NEWLINE_Med drugo svetovno vojno je penicilin pomembno vplival na \xc5\xa1tevilo smrti in amputacij zaradi oku\xc5\xbeenih ran med vojaki zavezni\xc5\xa1kih dr\xc5\xbeav. Zaradi te\xc5\xbeav pri proizvodnji velikih koli\xc4\x8din in potrebi po pogostem odmerjanju penicilina, ker se hitro izlo\xc4\x8da iz telesa, je bila razpolo\xc5\xbeljivost zdravila zelo omejena. Penicilin se iz telesa aktivno izlo\xc4\x8da in okoli 80\xc2\xa0% odmerka se izlo\xc4\x8di \xc5\xbee po 3 do 4 urah po aplikaciji. Na za\xc4\x8detku uporabe penicilina so zaradi nezadostnih koli\xc4\x8din, ki so bile na voljo, celo zbirali se\xc4\x8d bolnikov, ki so prejemali penicilin, ter ga iz njega izolirali in ponovno uporabili._NEWLINE_Ker na obzorju \xc5\xa1e vedno ni bilo zadovoljive re\xc5\xa1itve, so znanstveniki pri\xc4\x8deli z iskanjem na\xc4\x8dina, da bi upo\xc4\x8dasnili izlo\xc4\x8danje penicilina iz telesa. Iskali so molekulo, ki bi se vezala na prena\xc5\xa1alno beljakovino, ki je odgovorna za aktivno izlo\xc4\x8danje penicilina v se\xc4\x8d, in bi zasedla te prena\xc5\xa1alne beljakovine in s tem prepre\xc4\x8dila, da bi se sam penicilin izlo\xc4\x8dal tako hitro. Kot primerna se je izkazala urikozuri\xc4\x8dna u\xc4\x8dinkovina probenecid. Pri so\xc4\x8dasni uporabi probenecida in penicilina je prvi kompetitivno zavrl izlo\xc4\x8danje penicilina in koncentracija penicilina v krvi ter \xc4\x8das njegovega delovanja sta se podalj\xc5\xa1ala. Uporaba probenecida je upadla, ko so razvili zmogljivej\xc5\xa1e tehnike za mno\xc5\xbei\xc4\x8dno proizvodnjo penicilina ter odkrili polsintetske penicilinske u\xc4\x8dinkovine. Vendar je probenecid \xc5\xa1e vedno uporabljan, in sicer pri dolo\xc4\x8denih oku\xc5\xbebah, ki zahtevajo posebej visoke krvne koncentracije penicilina.\n_START_SECTION_\nNadaljnji razvoj penicilinskih u\xc4\x8dinkovin\n_START_PARAGRAPH_\nKer je bil obseg oku\xc5\xbeb, ki jih je bilo mo\xc5\xbeno zdraviti s prvotnimi naravnimi penicilini (zlasti penicilinom G), in zaradi sorazmerno slabega delovanja peroralno u\xc4\x8dinkovitega fenoksimetilpenicilina (penicilina V) so raziskovalci iskali derivate penicilina, ki bi delovali na \xc5\xa1ir\xc5\xa1i spekter oku\xc5\xbeb. Izolacija 6-aminopenicilanske kisline (6-APA), ki predstalja osrednjo strukturo penicilinov, je omogo\xc4\x8dila razvoj polsinteznih penicilinov, ki so izkazovali bolj\xc5\xa1e lastnosti kot naravni penicilin G (benzilpenicilin); tako so izbolj\xc5\xa1ali biorazpolo\xc5\xbeljivost, spekter delovanja, obstojnost in prena\xc5\xa1anje penicilinov._NEWLINE_Prvi ve\xc4\x8dji dose\xc5\xbeek je pomenila sinteza ampicilina, ki ima \xc5\xa1ir\xc5\xa1i spekter delovanja od naravnih penicilinov (penicilina G in V). Z nadaljnjjimi raziskavami so odkrili peniciline, odporne na betalaktamazo (flukloksacilin, dikloksacilin, meticilin). To je bilo bistvenega pomena za zdravljenje oku\xc5\xbeb z bakterijami, ki proizvajajo betalaktamazo, niso pa u\xc4\x8dinkoviti proti na meticilin odpornemu S. aureusu, ki se je kasneje pojavil._NEWLINE_Naslednji dose\xc5\xbeek je bil razvoj penicilinskih antibiotikov, u\xc4\x8dinkovitih proti psevdomonasu (karbenicilin, tikarcilin, piperacilin). Z njimi so spekter delovanja raz\xc5\xa1irili tudi na gramnegativne bakterije. _NEWLINE_Betalaktamsko strukturo so ohranili tudi pri novej\xc5\xa1ih antibiotikih: mecilinamih, karbapenemih in cefalosporinih.\n_START_SECTION_\nNe\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki\n_START_PARAGRAPH_\nPogosti ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki, ki se pojavijo pri ve\xc4\x8d kot 1\xc2\xa0% bolnikov, zdravljenih s penicilinskimi antibiotiki, so driska, preob\xc4\x8dutljivost, siljenje na bruhanje, izpu\xc5\xa1\xc4\x8daj, nevrotoksi\xc4\x8dnost, koprivnica, naknadna oku\xc5\xbeba (superinfekcija) \xe2\x80\x93 vklju\xc4\x8dno s kandidozo. Ob\xc4\x8dasni ne\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki (pri 0,1\xe2\x80\x931\xc2\xa0% bolnikov) so vro\xc4\x8dina, bruhanje, eritem (rde\xc4\x8dina), dermatitis, angioedem, kr\xc4\x8di (zlasti pri bolnikih z bo\xc5\xbejastjo) in psevdomembranski kolitis._NEWLINE_Pri parenteralni uporabi (v \xc5\xbeilo) se pogosto na mestu injiciranja pojavita tudi bole\xc4\x8dina in vnetje (zlasti pri benzilpenicilinu in benzatinbenzilpenicilinu, v manj\xc5\xa1em obsegu pri prokainpenicilinu)._NEWLINE_\xc4\x8ceprav \xc5\xa1e vedno poro\xc4\x8dajo o preob\xc4\x8dutljivostni reakciji na peniciline kot o najpogostej\xc5\xa1i alergijski reakciji, ima le 20\xc2\xa0% ljudi, ki verjamejo, da so preob\xc4\x8dutljivi na peniciline, zares alergijo nanje. \xc5\xa0e vedno pa so penicilini najpogostej\xc5\xa1e zdravilo, ki povzro\xc4\x8di hude alergijske reakcije._NEWLINE_Alergijska reakcija na kateri koli betalaktamski antibiotik se pojavi pri 10\xc2\xa0% bolnikov, ki prejmejo to zdravilo. Gre za preob\xc4\x8dutljivostno reakcijo tipa I. Anafilaksija (huda preob\xc4\x8dutljivostna reakcija, ki lahko ogrozi \xc5\xbeivljenje) se pojavi pri 0,01\xc2\xa0% bolnikov. V preteklosti je veljalo, da je navzkri\xc5\xbena ob\xc4\x8dutljivost na penicilinske derivate, cefalosporine in karbapeneme 10-odstotna; razlog je v tem, da vse te u\xc4\x8dinkovine vsebujejo betalaktamski obro\xc4\x8d. Novej\xc5\xa1a dognanja so pokazala, da pri cefalosporinih druge generacije in pri novej\xc5\xa1ih cefalosporinih tveganje za navzkri\xc5\xbeno ob\xc4\x8dutljivost ni pove\xc4\x8dano. Za navzkri\xc5\xbeno ob\xc4\x8dutljivost pri cefalosporinih prve generacije in penicilinih naj bi bila odgovorna podobna struktura stranskih verig in ne betalaktamski obro\xc4\x8d.'