b'\n_START_ARTICLE_\nZaviralci ciklooksigenaze\n_START_SECTION_\nSinteza prostaglandinov, COX-1, COX-2 ter COX-3\n_START_PARAGRAPH_\nProstanglandini (PG) so kon\xc4\x8dni produkt presnove ma\xc5\xa1\xc4\x8dobnih kislin preko COX. Prekurzor je arahidonska kislina (AA), ki je sestavni del celi\xc4\x8dne membrane. Po sprostitvi iz membrane s fosfolipazo A2 se z delovanjem ciklooksigenaze, lipooksigenaze (LOX) in citokroma P450 pretvori v razli\xc4\x8dne lipidne posrednike (mediatorje). COX katalizira oksidacijo arahidonske kisline v prostaglandin G2 (PGG2), nato pa ga peroksidaza (POX) reducira v PGH2. Ta je nato na razli\xc4\x8dne na\xc4\x8dine pretvorjen v kon\xc4\x8dne produkte, ki slu\xc5\xbeijo kot sekundarni prena\xc5\xa1alci signalov. Med njimi sta tudi prostaciklin (PGI2) in tromboksan A2 (TxA2).\n_START_SECTION_\nKonstitutivna in inducibilna COX\n_START_PARAGRAPH_\nCOX-1 in COX-2 se nahajata na membrani endoplazemskega retikuluma in na jedrni membrani. Na prvi pogled sta si zelo podobni, vendar so med njima dolo\xc4\x8dene razlike. COX-1 je konstitutivna ciklooksigenaza, kar pomeni, da v telesu ves \xc4\x8das nastaja - v telesu je ves \xc4\x8das dolo\xc4\x8den nivo COX-1. Izra\xc5\xbea se v endoteliju, v monocitih, trombocitih ter ledvi\xc4\x8dnih (renalnih) tubulih. \xc5\xa0tudije ka\xc5\xbeejo, da naj bi se preko COX-1 sintetiziral predvsem TxA2. COX-2 se izra\xc5\xbea predvsem inducibilno, deloma tudi konstitutivno. Inducibilna COX-2 ne nastaja ves \xc4\x8das, temve\xc4\x8d samo ob vnetju. Njeno delovanje tako aktivirajo razli\xc4\x8dni posredniki vnetja (npr. lipopolisaharidi, interlevkin-1 in dejavnik tumorske nekroze alfa, TNF\xce\xb1). Takrat COX-2 katalizira sintezo PGE2 in PGI2. Inducibilno se COX-2 izra\xc5\xbea v celicah \xc5\xbeilnega endotelija, osteoklastih, monocitih in makrofagih. COX-2, ki se izra\xc5\xbea konstitutivno, ima specifi\xc4\x8dno funkcijo pri razmno\xc5\xbeevanju, fiziologiji ledvic, kostni resorpciji in prenosu signala. COX-1 in COX-2 se razlikujeta tudi v dostopu do aktivnega mesta, ki je pri COX-1 delno blokiran. To pomeni, da so molekule, ki delujejo specifi\xc4\x8dno inhibitorno na COX-2, lahko ve\xc4\x8dje molekule, ki nimajo dostopa do aktivnega mesta COX-1.\n_START_SECTION_\nCOX-3\n_START_PARAGRAPH_\nLeta 2002 so pri psih odkrili nov izomer COX-1 in ga poimenovali COX-3. Znan analgetik in antipiretik paracetamol, ki povzro\xc4\x8di \xc5\xa1ibko inhibicijo COX-1 in COX-2, mo\xc4\x8dno inhibira COX-3. Znanstveniki so sprva odkritje sprejeli z navdu\xc5\xa1enjem, saj naj bi bila COX-3 nova tar\xc4\x8da protivnetnih zdravil, ki ne bi imela stranskih u\xc4\x8dinkov (na prebavila in sr\xc4\x8dno\xc5\xbeilni sistem), ki spremljajo inhibicijo COX-2 in COX-1. Kasneje so ugotovili, da ima \xc4\x8dlove\xc5\xa1ki COX-3 popolnoma druga\xc4\x8dno zaporedje aminokislin kot COX-2 in COX-1 in posledi\xc4\x8dno nima ciklooksigenazne aktivnosti.\n_START_SECTION_\nInhibitorji ciklooksigenaz \xe2\x80\x93 zdravila\n_START_PARAGRAPH_\nPoznamo neselektivne inhibitorje ciklooksigenaz (NSAID), ki inhibirajo vse izomerne oblike, ter selektivne inhibitorje, ki inhibirajo COX-2 (koksibi). Nastanek prostanglandinov PGE2 in PGI2, ki spodbujata vnetni odgovor, katalizira COX-2. Zato je inhibicija COX-2 pri vnetnem odzivu za\xc5\xbeelena, saj deluje protivnetno, protibole\xc4\x8dinsko in antipireti\xc4\x8dno (zni\xc5\xbeuje povi\xc5\xa1ano telesno temperaturo). Tako poznamo NSAID, ki popolnoma inhibirajo obe izomeri (zdravila: aspirin, ibuprofen, diklofenak, indometacin, naproksen, piroksikam ...), NSAID, ki inhibirajo COX-2 z nizko selektivnostjo (zdravila: etodolak, nimesulid, celekoksib, meloksikam) ter NSAID, ki inhibirajo COX-2 z visoko selektivnostjo (zdravila: rofekoksib, NS-398). Obstajajo tudi NSAID, ki inhibirajo oba izomera, ampak je inhibicija \xc5\xa1ibka (zdravila: nabumetom, sulfasalazin, 5-aminosalicilna kislina, natrijev salicitat). Problem pri dalj\xc5\xa1i uporabi NSAID so \xc5\xa1kodljivi u\xc4\x8dinki na prebavila.\n_START_SECTION_\nAspirin\n_START_PARAGRAPH_\nMed najbolj znanimi in uporabljanimi NSAID je aspirin, ki ireverzibilno inhibira COX-1 v trombocitih, tako da acetilira njihov serinski preostanek. S tem inhibira sintezo tromboksanov in prepre\xc4\x8duje strjevanje krvi. V nizkih odmerkih deluje pozitivno, saj \xc5\xa1\xc4\x8diti bolnike pred ishemi\xc4\x8dnimi dogodki in se zato zelo pogosto uporablja za prepre\xc4\x8devanje sr\xc4\x8dno\xc5\xbeilnih (kardiovaskularnih) bolezni. Tako je potrebna previdnost pri odmerjanju aspirina, saj ve\xc4\x8dji odmerki inhibirajo tudi endotelijski COX-2. S tem je inhibirano tudi nastajanje prostaciklinov, kar pa ugoden u\xc4\x8dinek aspirina izni\xc4\x8di.\n_START_SECTION_\nRofekoksib (Vioxx)\n_START_PARAGRAPH_\nRofekoksib (Vioxx) je nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID), ki inhibira COX-2 z visoko selektivnostjo. S trga je umaknjen od leta 2004. Uporabljali so ga za zdravljenje osteoartritisa in akutnih bole\xc4\x8dinskih stanj, njegova uporaba je bila zelo raz\xc5\xa1irjena. Umaknili so ga zaradi povi\xc5\xa1ane mo\xc5\xbenosti sr\xc4\x8dnega napada in kapi. V petih letih je do\xc5\xbeivelo sr\xc4\x8dni napad med 88.000 in 140.000 bolnikov, ki so jemali zdravilo Vioxx.\n_START_SECTION_\nVnetni odziv\n_START_PARAGRAPH_\nMed vnetnim odgovorom se aktivnost COX-1 ne pove\xc4\x8da, saj katalizira sintezo TxA2, ki povzro\xc4\x8da vazokonstrikcijo (pokr\xc4\x8denje \xc5\xbeil) in agregacijo trombocitov, kar pri vnetju ni ugodno. COX-2 spro\xc5\xbei sintezo prostaglandinov E2 in I2, ki pove\xc4\x8data obseg vnetja, katerega katerega inducirajo drugi mediatorji vnetja (histamin, bradikinin), ki pripeljejo do pove\xc4\x8dane prepustnosti \xc5\xbeil in edema. Pove\xc4\x8dano izra\xc5\xbeanje COX-2 je bilo dokazano pri bolnikih s kroni\xc4\x8dnimi vnetnimi obolenji: revmatoidni artritis, gastritis, ulcerozni kolitis, Chronova bolezen. PGE2 povzro\xc4\x8di sintezo bole\xc4\x8dinskih receptorjev, kar posledi\xc4\x8dno vodi do pove\xc4\x8dane ob\xc4\x8dutljivosti na bole\xc4\x8dino. Tako je kon\xc4\x8dni rezultat vnetja oteklina, rde\xc4\x8dica in bole\xc4\x8dina. Uporaba NSAID zmanj\xc5\xa1a produkcijo COX-2, s tem pa tudi vnetje.\n_START_SECTION_\nPrebavila\n_START_PARAGRAPH_\nHomeostaza \xc5\xbeelod\xc4\x8dne sluznice je vzdr\xc5\xbeevana tako, da ohranja ravnote\xc5\xbeje med agresivnimi (HCl, pepsin) in za\xc5\xa1\xc4\x8ditnimi dejavniki. Ko agresivni dejavniki prevladajo nad za\xc5\xa1\xc4\x8ditnimi, pride do po\xc5\xa1kodb \xc5\xbeelod\xc4\x8dne sluznice v obliki razjed (ran na \xc5\xbeelodcu). Homeostazo vzdr\xc5\xbeujejo tudi konstitutivne COX-1, ki so v \xc5\xbeelodcu aktivnej\xc5\xa1e od COX-2. COX-1 omogo\xc4\x8dijo sintezo PGE2 in PGI2, ki imata pomembno vlogo pri za\xc5\xa1\xc4\x8diti \xc5\xbeelod\xc4\x8dne in dvanajstnikove mukoze. Prostaglandini \xc5\xa1\xc4\x8ditijo prebavila pred \xc5\xa1kodljivimi spojinami (alkohol, kisline, aspirin, NSAID, \xc5\xbeol\xc4\x8dne kisline). Sluznico za\xc5\xa1\xc4\x8ditijo tako, da stimulirajo izlo\xc4\x8danje HCO3\xe2\x81\xbb (ti nato ve\xc5\xbeejo protone od kisline), stimulirajo izlo\xc4\x8danje sluzi, pospe\xc5\xa1ijo proliferacijo epitelija in, kar je najpomembnej\xc5\xa1e, vzdr\xc5\xbeujejo oskrbo \xc5\xbeelod\xc4\x8dne stene s krvjo. Do problema pride, \xc4\x8de pacient jemlje zdravila, ki inhibirajo COX-1 (npr. aspirin), saj to pomeni, da je zmanj\xc5\xa1ana sinteza prostaglandinov in so tako mo\xc5\xbene po\xc5\xa1kodbe prebavil ve\xc4\x8dje. Aspirin in ostali NSAID pa po\xc5\xa1kodujejo \xc5\xbeelod\xc4\x8dno sluznico tudi neposredno, saj po\xc5\xa1kodujejo epitelij ter zvi\xc5\xa1ajo prepustnost celi\xc4\x8dne membrane za Na\xe2\x81\xba in H\xe2\x81\xba ione, kar spro\xc5\xbei zmanj\xc5\xa1anje razlike membranskih potencialov ter tako oslabijo stabilnost membrane. Zdravila, ki inhibirajo COX-2, ohranijo protivnetne lastnosti, ki jih omogo\xc4\x8dajo COX-1, in po\xc5\xa1kodba \xc5\xbeelod\xc4\x8dne sluznice je tako zmanj\xc5\xa1ana. Vendar pa je konstitutivnega COX-2 udele\xc5\xbeena pri celjenju razjed na \xc5\xbeelodcu in se po\xc5\xa1kodbe \xc5\xbeelod\xc4\x8dne sluznice po jemanju zaviralcev COX-2 te\xc5\xbeko popravljajo. Klini\xc4\x8dne \xc5\xa1tudije ka\xc5\xbeejo, da je jemanje NSAID za \xc4\x8dasovno kraj\xc5\xa1e terapije sprejemljivo, pri dalj\xc5\xa1ih terapijah pa je zaradi zgoraj na\xc5\xa1tetih ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov ustreznost \xc5\xbee vpra\xc5\xa1ljiva.\n_START_SECTION_\nLedvice\n_START_PARAGRAPH_\nProstaglandini v ledvicah uravnavajo \xc5\xbeilni tonus in preto\xc4\x8dnost \xc5\xbeil, kar pomeni, da imajo glavno vlogo vzdr\xc5\xbeevalca ledvi\xc4\x8dnih funkcij. Klini\xc4\x8dne \xc5\xa1tudije so pokazale, da ima pri tem primarno vlogo PGE2. Konstitutivna COX-1 je stalno prisotna v \xc5\xbeilnem endoteliju, zbiralnih kanalih in vzpenjajo\xc4\x8dem delu Henlejeve zanke, medtem ko je manj\xc5\xa1a koli\xc4\x8dina konstitutivne COX-2 prisotna v maculi densi in intersticijskih celicah ledvi\xc4\x8dne papile. COX-2 je vklju\xc4\x8dena tudi v normalni ledvi\xc4\x8dni razvoj. Selektivna inhibicija COX-2 povzro\xc4\x8da vazokonstrikcijo arteriol in s tem zadr\xc5\xbeevanje vode, kalija in natrija v telesu. Posledica so edemi, ki lahko posredno vodijo do povi\xc5\xa1anega krvnega tlaka. Inhibicijo COX-1 pa povezujejo z zmanj\xc5\xa1ano glomerulno filtracijo in tako z okvarjeno funkcijo ledvic.\n_START_SECTION_\nSrce in o\xc5\xbeilje\n_START_PARAGRAPH_\nKonstitutivna COX-1 v trombocitih katalizira sintezo TxA2. TxA2 je vazokonstriktor ter odgovoren za agregacijo trombocitov. COX-2 nasprotno katalizira sintezo PGI2, ki ima vlogo vazodilatatorja in zaviralca agregacije trombocitov. V normalnem stanju je koli\xc4\x8dina TxA2 in PGI2 v ravnovesju, ne prihaja do tromboz (ve\xc4\x8d TxA2) in niti do red\xc4\x8denja krvi (ve\xc4\x8d PGI2). Zaviralci COX-2 pove\xc4\x8dajo vsebnost TxA2, saj zavrejo sintezo PGI2, torej pove\xc4\x8dajo nevarnost za nastanek tromboze. Ker je TxA2 tudi vazokonstriktor, je pri uporabi zaviralcev COX-2 lahko prisoten tudi povi\xc5\xa1an krvni tlak. Vse to pa vodi do ve\xc4\x8dje nevarnosti sr\xc4\x8dnega infarkta. Aspirin ireverzibilno inhibira COX-1, zavira sintezo TxA2 in tako zmanj\xc5\xa1uje mo\xc5\xbenost nastanka krvnega strdka (tromboze), ter posledi\xc4\x8dno sr\xc4\x8dnega infarkta. Zato se aspirin v manj\xc5\xa1ih odmerkih uporablja pri pacientih, pri katerih bi radi prepre\xc4\x8dili mo\xc5\xbeni sr\xc4\x8dni infarkt.\n_START_SECTION_\nOsrednje \xc5\xbeiv\xc4\x8devje\n_START_PARAGRAPH_\nOdkar Alzheimerjevo bolezen povezujemo z vnetjem mo\xc5\xbeganov, se je pojavila nova mo\xc5\xbenost zdravljenja te bolezni \xe2\x80\x93 z NSAID. Najbolj smiselno zdravilo bi bil selektivni zaviralec COX-2. Vendar pa so pri raziskavah pri\xc5\xa1li do nasprotujo\xc4\x8dih si rezultatov. Pri eni \xc5\xa1tudiji selektivni zaviralec COX-2 ni upo\xc4\x8dasnil napredovanja Alzheimerjeve bolezni, pri drugi \xc5\xa1tudiji pa je izbolj\xc5\xa1al sinapti\xc4\x8dno plasti\xc4\x8dnost in izbolj\xc5\xa1al spomin. Selektivne zaviralce COX-2 bi na\xc4\x8deloma lahko uporabljali v terapiji Alzheimerjeve bolezni, saj bi zavirala sintezo PGE2 v sinapsah, vnetje pa bi se zmanj\xc5\xa1alo. Vendar je uporaba tovrstnih zdravil vpra\xc5\xa1ljiva, zaradi ne\xc5\xbeelenega u\xc4\x8dinka na kardiovaskularni sistem. Parkinsonova bolezen je nevrodegenerativna bolezen, kar pomeni, da propada \xc5\xbeiv\xc4\x8devje. Pri tem odsotnost dopaminskega prena\xc5\xa1anja (dopamin je odgovoren za prenos signala po \xc5\xbeivcih) vodi v togost, po\xc4\x8dasno odzivanje in motoriko, na koncu pa v smrt. Napredovanje Parkinsonove bolezni vodi v vnetje, ta pa ponuja mo\xc5\xbenost zdravljenja z NSAID. \xc5\xa0tudije na mi\xc5\xa1ih so namre\xc4\x8d pokazale, da ima COX-2 pomembno vlogo pri degeneraciji dopaminergi\xc4\x8dnih nevronov. Tako bi s selektivnimi inhibitorji COX-2 lahko prepre\xc4\x8dili, oziroma upo\xc4\x8dasnili degeneracijo dopaminergi\xc4\x8dnih nevronov.\n_START_SECTION_\nRak\n_START_PARAGRAPH_\nUgotovili so, da NSAID izkazujejo tudi protirakavo aktivnost. \xc5\xa0tudije so pokazale, da se COX-2 izra\xc5\xbea v velikih koli\xc4\x8dinah v najrazli\xc4\x8dnej\xc5\xa1ih rakavih tkivih: prsih, debelem \xc4\x8drevesu, prostati, trebu\xc5\xa1ni slinavki. Tako so bili zaviralci COX-2 tar\xc4\x8da \xc5\xa1tevilnih raziskav. V rakavi celici prisotna COX-2 poru\xc5\xa1i adhezijo celic, zavira apoptozo in inducira angiogenezo, ki skrbi za oskrbo tumorja s hranilnimi snovmi. Celekoksib, selektivni zaviralec COX-2, inducira apoptozo rakavih celic prostate, v katerih je izra\xc5\xbeen COX-2, tako da blokira aktivacijo kinaze Akt. Drugi mehanizem selektivnih inhibitorjev COX-2 za prepre\xc4\x8devanje tumorske rasti pa je prepre\xc4\x8devanje nastajanja novih krvnih \xc5\xbeil v tumorjih (antiangiogenska aktivnost). Zdravljenje raka z inhibitorji COX-2 (rofekoksib, celekoksib) ni sprejeto, saj ima ne\xc5\xbeelene stranske u\xc4\x8dinke na kardiovaskularni sistem.'