b'\n_START_ARTICLE_\nKodein\n_START_SECTION_\nZgodovina\n_START_PARAGRAPH_\nKodein je alkaloid, ki se nahaja v opiju in makovih glavicah, vrste Papaver bracteatum in iranski mak, v koncentracijah od 0.3 do 3.0 procentov. Kodein je lahko ekstrahiran iz opija, ve\xc4\x8dinoma pa ga pridobivajo s sintezo iz morfina, s procesom metilacije. Kodein je prvi\xc4\x8d izoliral Jean-Pierre Robiquet,leta 1832 v Franciji._NEWLINE_Kot posledica Nixonove vojne proti drogam v ZDA okrog leta 1972, se je pojavilo pomanjkanje nedovoljenih in dovoljenih opiatov, naravnega opija, makovih glavic in drugih naravnih virov alkaloidov. Zato so bili proti koncu leta 1972 prisiljeni pove\xc4\x8dati zalogo medicinskih opijatov. Ameri\xc5\xa1ki znanstvenik so hitro poiskati re\xc5\xa1itev. Odkrili so sintezno pot kodeina in njegovih derivatov ter prekurzorjev iz petroleja in katrana. Proces so odkrili na Nacionalnih in\xc5\xa1titutih za zdravje v ZDA. Med raziskovanjem kodeina, so pripravili tudi \xc5\xa1tevilne kodeinove soli. \xc5\xa0e danes se najbolj pogosto uporabljajo hidrokloridi, fosfati, sulfati in citrati.\n_START_SECTION_\nFarmakologija\n_START_PARAGRAPH_\nKodein postane aktiven po tem, ko vstopi v metabolizem. In vivo in se razgradi na aktivne komponente:morfin in codeine-6-glucuronide. Pribli\xc5\xbeno 5-10% kodeina se preoblikuje v morfin, preostanek pa v konjugirano obliko kodein-6-glukuronida (~70%), ali v norkodein (~10%) oziroma hidromorfon (~1%). Kodein, ki je \xc5\xa1ibkej\xc5\xa1i od morfina in ima temu ustrezno ni\xc5\xbejo stopnjo povzro\xc4\x8danja odvisnosti.  Kot pri vseh opijatih, kontinuirana uporaba kodeina povzro\xc4\x8da fizi\xc4\x8dno in psiholo\xc5\xa1ko odvisnost. Spremljajo\xc4\x8di simptomi so relativno blagi in posledi\xc4\x8dno kodein velja za opiat, ki v primerjavi z drugimi drogami povzro\xc4\x8da manj\xc5\xa1o odvisnost._NEWLINE_Ena doza kodeina - 200\xc2\xa0mg (oralno) povzro\xc4\x8da pribli\xc5\xbeno enak analgeti\xc4\x8dni u\xc4\x8dinek kot 30\xc2\xa0mg (oralno) morfija. (Rossi, 2004). Posamezna doza kodeina navadno ne presega 60\xc2\xa0mg (ne ve\xc4\x8d kot 240\xc2\xa0mg v 24 urah) . Ko je za\xc5\xbeeljena ve\xc4\x8dja lokalna analgezija uporabijo mo\xc4\x8dnej\xc5\xa1e opiate, kot je [hidrokodon]] ali oksikodon. Ker je potrebna metabolna razgradnja kodeina, zato da pride do aktivne oblike, je zgornja meja vnosa okrog 400-450\xc2\xa0mg, kar je precej nizko meja in zato uvr\xc5\xa1\xc4\x8damo kodein med droge, ki povzro\xc4\x8dajo manj\xc5\xa1o odvisnost. Zgornja meja je lahko natan\xc4\x8dneje dolo\xc4\x8dena, z uporabo razmerja 7\xc2\xa0mg na 1\xc2\xa0kg telesne mase za mo\xc5\xa1ke in 6\xc2\xa0mg na 1\xc2\xa0kg telesne mase za \xc5\xbeenske, \xc4\x8de upo\xc5\xa1tevamo ITM od 18.5 do 25. Pri prekora\xc4\x8denju zgornje meje vnosa pride do zatekanja genitalij, lic, rok in nog, podobno kot pri alergijskih reakcijah. S \xc4\x8dasom od vzema prekomerne doze kodeina se znaki umirijo.\n_START_SECTION_\nFarmakokinetika\n_START_PARAGRAPH_\nPretvorba kodeina v morfin se vr\xc5\xa1i v jetrih in je katalizirana z citokrom P450 encimom CYP2D6. CYP3A4 proizvaja norkodein in UGT2B7 konjugira kodein, norkodein in morfin v ustrezne 3- in 6- glukuronide. Pribli\xc5\xbeno 6\xe2\x80\x9310% Kavkazijske populacije, 2% of Azijcev, in 1% Arabcev  ima slabo presnovo kodeina, ker imajo malo CYP2D6. Zato je kodein pri teh pacientih manj efektiven analgetik (Rossi, 2004). Nasprotno 0.5-2% populacije, ki prekomerno presnavljaja kodein velja, da imajo multiple kopije gena 2D6 in proizvajajo ve\xc4\x8d CYP2D6, zato presnavljajo droge po tej poti hitreje kot ostali. Nekatera zdravila so inhibitorji CYP2D6 in zmanj\xc5\xa1ajo ali popolnoma blokirajo pretvorbo kodeina v morfin. Najbolj poznana zdravila, inhibitorja sta paroxetine (Paxil) in fluoxetine (Prozac), pa tudi antidepresivi, buproprion (Wellbutrin, Zyban). Ostala zdravila kot so rifampicin in dexamethasone, inducirajo CYP450 isocim in povi\xc5\xa1ajo nivo pretvorbe.\n_START_SECTION_\nPrimerjava glede na druge opijate\n_START_PARAGRAPH_\nKodein je izhodna substanca za izdelavo ve\xc4\x8d blagih do srednje mo\xc4\x8dnih opioidov kot na primer: hidrokodon, dihidrokodein in njegovih derivatov kot je nikokodein. Izokodein in njegove derivate so razvili v Nem\xc4\x8diji okrog leta 1920. Kodeinu sorodni so kodein-N-oksid (Genocodeine), nitrogen morphinski derivati, kot sta kodein metobromid, and heterokodein, ki je \xc5\xa1est krat mo\xc4\x8dnej\xc5\xa1i od morfina in 72 krat mo\xc4\x8dnej\xc5\xa1i od kodeina zaradi majhne spremembe v molekuli (metilna skupina na mestu 6 namesto na mestu 3 morfinskega obro\xc4\x8da). U\xc4\x8dinkovine, ki delujejo podobno kot kodein zaradi strukturne podobnosti imajo variacije na metilni skupini na mestu 3: etilmorphin t.im. kodetilin (Dionine) in benzilmorfin (Peronine). \xc4\x8ceprav sam nima narkoti\xc4\x8dnih lastnosti se tebain, pomemben opioidni prekurzor, od kodeina le rahlo razlikuje po strukturi. Pseudokodein in nekatere druge podobne alkaloide, ki se trenutno ne uporabljajo v medicini, lahko najdemo v sledovih v opiju.\n_START_SECTION_\nNeza\xc5\xbeeljeni u\xc4\x8dinki\n_START_PARAGRAPH_\nGlavni u\xc4\x8dinki kodeina poleg analgeti\xc4\x8dnega u\xc4\x8dinka so: evforija, srbenje, slabost, bruhanje, zaspanost, suha usta, zo\xc5\xbeene zenice, ortostatska hipotenzija, retencija urina, depresija, zaprtje.  Pogosta stranska u\xc4\x8dinka sta zmanj\xc5\xa1an libido ter erektilna disfunkcija. Mo\xc5\xbena je alergi\xc4\x8dna reakcija na kodein, ki se ka\xc5\xbee z oteklinami ko\xc5\xbee in srbe\xc4\x8dico._NEWLINE_Toleranca na kodein se razvije pri dolgotrajni uporabi in vklju\xc4\x8duje terapevtske u\xc4\x8dinke kot tudi stranske u\xc4\x8dinke._NEWLINE_Potencialno nevaren stranski u\xc4\x8dinek, kot pri drugih opioidih je respiratorna depresija. Povezana je z doziranjem in ima lahko usodne posledice pri predoziranju. Kodein se metabolizira v morfin, le-ta pa prehaja v materino mleko; znani so smrtni primeri zaradi depresije dihanja pri doje\xc4\x8dih otrocih.\n_START_SECTION_\nOdtegnitveni u\xc4\x8dinki\n_START_PARAGRAPH_\nTako kot pri drugih opiatnih analgetikih, lahko dolgotrajna uporaba kodeina povzro\xc4\x8di fizi\xc4\x8dno odvisnost. Ko se razvije fizi\xc4\x8dna odvisnost, se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi, \xc4\x8de odvisnik nenadoma prenaha z zdravljenjem. Odtegnitveni simptomi so: mo\xc4\x8dna \xc5\xbeelja po drogi, zama\xc5\xa1en nos, zehanje, potenje, nespe\xc4\x8dnost, oslabelost, kr\xc4\x8di v trebuhu, slabost, bruhanje, diareja, kr\xc4\x8di v mi\xc5\xa1icah, mrzlica, razdra\xc5\xbeenost in bole\xc4\x8dine. Da bi zmanj\xc5\xa1ali odtegnitvene u\xc4\x8dinke, bi morali uporabniki, ki so dlje \xc4\x8dasa u\xc5\xbeivali kodein, postopoma zmanj\xc5\xa1evati doziranje pod zdravni\xc5\xa1kim nadzorom._NEWLINE_V nekaterih dr\xc5\xbeavah se sirupi in tablete proti ka\xc5\xa1lju, ki vsebujejo kodein izdajajo brez recepta; znani so primeri zasvojencev, ki kupujejo kodeinske preparate v razli\xc4\x8dnih lekarnah, da ne bi vzbudili suma. Zasvojenci s heroinom lahko uporabijo kodein da se izognejo odtegnitvenemu sindromu._NEWLINE_Demetiliranje kodeina s piridinom se uporablja pri nezakoniti sintezi morfina. Piridin je toksi\xc4\x8den in potencialno karcinogen, zato je tako pridobljen morfin (potencialno onesna\xc5\xbeen s piridinom) zelo nevaren. Kodein lahko pretvorimo v \xce\xb1-klorodid, ki se uporablja pri nezakoniti sintezi dezomorfina. Kodein lahko z razli\xc4\x8dnimi kemikalijami in opremo pretvorimo v mo\xc4\x8dnej\xc5\xa1e derivate: dihidrokodein in hidrokodon'