b'\n_START_ARTICLE_\nPrion\n_START_PARAGRAPH_\nPrion (iz angle\xc5\xa1kih besed proteinaceous in infectious, s kon\xc4\x8dnico -on zaradi analogije z besedo virion, tj. infektivni delec) je domnevni prenosljivi povzro\xc4\x8ditelj spongiformnih encefalopatij, ki je v celoti sestavljen iz napa\xc4\x8dno zvitega prionskega proteina. Natan\xc4\x8dneje gre za protein z oznako PrPSc, ki je napa\xc4\x8dno zvita oblika endogenega prionskega proteina z oznako PrPC in je odgovoren za tvorbo amiloidnih plo\xc5\xa1\xc4\x8d, kar vodi do nevrodegeneracije. PrPC je sicer normalno prisoten v \xc5\xa1tevilnih tkivih, v membranah celic, njegova vloga pa ni povsem pojasnjena, znano pa je, da dobro ve\xc5\xbee bakrove ione._NEWLINE_Prioni so vpleteni v \xc5\xa1tevilne bolezni sesalcev, kot so bovina spongiformna encefalopatija (BSE, znana tudi kot bolezen norih krav) pri govedu in Creutzfeldt-Jakobova bolezen (CJD) pri \xc4\x8dloveku. Vse domnevne prionske bolezni napadejo mo\xc5\xbegane ali drugo \xc5\xbeiv\xc4\x8dno tkivo in vse so trenutno neozdravljive ter smrtne._NEWLINE_Vsi znani prioni naj bi povzro\xc4\x8dali nastanek amiloidnih zvitkov, kjer se proteini polimerizirajo v agregat tesno zvitih beta konformacij. Agregat se akumulira v oku\xc5\xbeenem tkivu, kar povzro\xc4\x8di smrt celic in s tem po\xc5\xa1kodbo tkiva. Je izjemno stabilen, saj je odporen proti denaturaciji zaradi mnogih kemi\xc4\x8dnih snovi in obsevanja, zaradi \xc4\x8desar je izolacija in odstranitev teh agregatov zelo te\xc5\xbeka._NEWLINE_Proteine, ki ka\xc5\xbeejo prionske podobnosti, lahko najdemo tudi v nekaterih glivah, zaradi \xc4\x8desar so pomembni za razumevanje sesalskih prionov. V nasprotju s slednjimi pa prioni v glivah ne pozro\xc4\x8dajo bolezni in so po nekaterih teorijah celo evolucijska pridobitev kot mehanizem dedovanja na proteinski osnovi.\n_START_SECTION_\nIzoforme\n_START_PARAGRAPH_\nProtein, iz katerega so sestavljeni tudi prioni, se nahaja v \xc5\xa1tevilnih tkivih, tudi pri zdravih ljudeh in \xc5\xbeivalih. Poglavitni razliki med normalnim proteinom in prionom sta njun razli\xc4\x8dni vzorec zvijanja in dejstvo, da je prion odporen proti proteazam, encimom, ki razgrajujejo proteine. Normalno obliko proteina se ozna\xc4\x8duje kot PrPC, infektivna oblika pa kot PrPSc; C se pri tem nana\xc5\xa1a na celi\xc4\x8dni ali obi\xc4\x8dajni, Sc pa na praskavko (angle\xc5\xa1ko scrapie), prionsko bolezen, za katero zbolevajo ovce, sama okraj\xc5\xa1ava PrP pa dobesedno pomeni proteazno odporni protein (ang. proteaze resistant protein). Medtem, ko so izoforme PrPC strukturno dobro definirane, so izoforme PrPSc dokaj raznolike. In vitro se lahko PrP vzpodbudi k tvorbi razli\xc4\x8dnih izoform, njihova povezava s patogenimi izoformami in vivo pa ni znana.\n_START_SECTION_\nPrPC\n_START_PARAGRAPH_\nPrPC je normalni protein, ki se nahaja v membranah celic. \xc4\x8clove\xc5\xa1ki PrPC je sestavljen iz 209 aminokislin, ki so ve\xc4\x8dinoma urejene v alfa vija\xc4\x8dnice, in ima eno disulfidno vez, njegova molekulska masa pa zna\xc5\xa1a 35-36 kDa. Obstaja ve\xc4\x8d oblik, in sicer dve transmembranski, ki prebadata membrano po vse dol\xc5\xbeini, ter ena lipidno-vezana oblika, ki je povezana z membrano preko kovalentne vezi z membranskim glikolipidom. \xc4\x8clove\xc5\xa1ki gen PRNP, ki nosi zapis za prionsko beljakovino, se nahaja na 20. kromosomu._NEWLINE_Funkcija PrPC ni popolnoma znana, ima pa veliko afiniteto za vezavo bakrovih ionov (Cu\xc2\xb2\xe2\x81\xba); pomembnost slednjega prav tako ni znana, najverjetneje pa je povezano s samo strukturo proteina ali njegovo funkcijo. PrPC razgrajuje proteinaza K, v in vitro razmerah pa se ga lahko s celi\xc4\x8dne povr\xc5\xa1ine izolira s pomo\xc4\x8djo fosfoinozitid fosfolipaze C (PI-PLC), ki cepi glikofosfatidilinozitol (GPI sidro). Verjetno sodeluje tudi pri prenosu \xc5\xbeiv\xc4\x8dnega vzburjenja.\n_START_SECTION_\nPrPSc\n_START_PARAGRAPH_\nInfektivna izoforma PrPC, znana kot PrPSc, lahko spremeni normalne PrPC proteine v infektivno izoformo preko spreminjanja njihovih konformacij ali oblik. \xc4\x8ceprav natan\xc4\x8dna 3D struktura PrPSc ni znana, oku\xc5\xbeene celice ka\xc5\xbeejo akumulacijo proteinov, zgrajenih ve\xc4\x8dinoma iz beta ploskev, na mestih, kjer so obi\xc4\x8dajno proteini, zgrajeni ve\xc4\x8dinoma iz alfa vija\xc4\x8dnic. Agregacije nenormalnih proteinov tvorijo amiloidna vlakna, te pa amiloidne plo\xc5\xa1\xc4\x8de. Konca vsakega vlakna delujeta kot mesti, na kateri se lahko ve\xc5\xbeejo prosti proteini. Razlike v aminokislinskem zaporedju so vzrok za strukturne zna\xc4\x8dilnosti povr\xc5\xa1ine amiloidnih vlaken: posledica tega je, da se na konca lahko ve\xc5\xbeejo le tisti prosti proteini, ki so identi\xc4\x8dni dolo\xc4\x8denim prionskim proteinom._NEWLINE_Patogena oblika je odporna na razli\xc4\x8dne fizikalne in kemi\xc4\x8dne u\xc4\x8dinke. V skladu s tem so odporni na navadne postopke razku\xc5\xbeevanja (dezinfekcije) in sterilizacije, zato je potrebno uporabiti podalj\xc5\xa1ano avtoklaviranje (sterilizacija z visoko temperaturo in tlakom) ali ve\xc4\x8durno namakanje v raztopini natrijevega hipoklorita (NaOCl) ali natrijevega hidroksida (NaOH).\n_START_SECTION_\nPatogeneza\n_START_PARAGRAPH_\nPo heterodimernem modelu se prioni razmno\xc5\xbeujejo tako, da se patogene oblike, tj. PrPSc, pove\xc5\xbeejo z normalnimi, nepatogenimi oblikami (PrPC) in katalizirajo njihovo pretvorbo v nepatogene oblike, ta cikel pa se nato ponavlja enako pri drugih prionih. Pri tem najverjetneje sodelujejo kaperonske molekule. Prioni se nabirajo v lizosomih, kar verjetno privede do njihovega razlitja, posledi\xc4\x8dno pa do vakuolizacije in propada nevronov. Zaradi tega postane mo\xc5\xbegansko tkivo luknji\xc4\x8dasto, kasneje pa spu\xc5\xbevasto (spongiformna degeneracija). V osrednjem \xc5\xbeiv\xc4\x8devju se po\xc4\x8dasoma nabira med seboj trdno povezanih prionov, ki tvorijo amiloidne plake. Odmiranje nevronov spremlja astrocitoza, tj. razra\xc5\xa1\xc4\x8danje in aktivacija astrocitov. Glede na to, da je osnova patogeneze konformacijska sprememba telesu lastne beljakovine, ni imunskega in vnetnega odziva._NEWLINE_Raziskave so pokazale, da se prionska bolezen pojavi samo takrat, kadar obstaja zapis za normalno prionsko beljakovino; odsotnost izra\xc5\xbeanja (ekspresija) prionskih beljakovin prepre\xc4\x8di oku\xc5\xbeb. Iz tega se lahko sklepa, da so prionske bolezni posledica kopi\xc4\x8denja PrPSc in ne zaviranja PrPC._NEWLINE_Nekatere dedne oblike \xc4\x8dlove\xc5\xa1kih prionskih bolezni, kot so dru\xc5\xbeinska CJB, Gerstmann-Str\xc3\xa4usler-Scheinkerjeva bolezen (GSS) in smrtonosna dru\xc5\xbeinska nespe\xc4\x8dnost (FFI) povzro\xc4\x8dajo mutacije gena PRNP._NEWLINE_Oku\xc5\xbeba s prioni druge \xc5\xbeivalske vrste pove\xc4\x8dini ni u\xc4\x8dinkovita. \xc4\x8cim ve\xc4\x8dja je razlika v zaporedju aminokislin prionov, tem manj\xc5\xa1a je verjetnost medvrstnega prenosa in razvoja bolezni. Glede na to da se BSE, ki je sicer bolezen doma\xc4\x8dega goveda, lahko prenese na \xc4\x8dloveka, je domnevano, da je za specifi\xc4\x8dno interakcijo med prioni razli\xc4\x8dnih vrst organizmov bistvena podobnost v dolo\xc4\x8denih aminokislinskih odsekih.'