b'\n_START_ARTICLE_\nBromelain\n_START_PARAGRAPH_\nBromelain je surov ekstrakt iz ananasa in vsebuje vrsto razli\xc4\x8dnih proteinaz. Ima vrsto razli\xc4\x8dnih u\xc4\x8dinkov, predvsem pa antiedemi\xc4\x8dno, antiinflamatorno, antitromboti\xc4\x8dno in fibrinoliti\xc4\x8dno aktivnost._NEWLINE_Aktivne substance v bromelainu \xc5\xa1e niso v celoti raziskane, vendar se je bromelain zaradi u\xc4\x8dinkovitega zdravljena po peroralni uporabi in malo\xc5\xa1tevilnih neza\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkih uveljavil med pacienti kot fitoterapevtsko zdravilo. Pripisujejo mu \xc5\xa1irok spekter terapevtske uporabe in se ga uporablja za reverzibilno inhibicijo agregacije trombocitov, zdravljenje angine pectoris, bronhitisa, sinuzitisa, postoperacijskih travm, tromboplebitisa prav tako pa povzro\xc4\x8da pove\xc4\x8dano absorbcijo antibiotikov ob hkratnem jemanju. Farmakolo\xc5\xa1ke lasnoste bromelaina so delno posledica proteliti\xc4\x8dnega delovanja, prisoten pa je vpliv neproteinskih faktorjev._NEWLINE_Nedavne \xc5\xa1tudije so preu\xc4\x8devale protitumorno delovanje bromelaina. Deluje kot imunomodulator, tako da izbolj\xc5\xa1a imunotoksi\xc4\x8dnost monocitov v boju s tumornimi celicami in s spodbujevanjem proizvodnje razli\xc4\x8dnih citokinov (tumor nekroti\xc4\x8dni faktor a, interlevkini 1b, 6, 8)\n_START_SECTION_\nProteoliti\xc4\x8dni encimi bromelaina\n_START_PARAGRAPH_\nBromelain spada v skupino proteoliti\xc4\x8dnih encimov, ki se uporabljajo v zdravilih za peroralno sistemsko zdravljenje inflamatornih, malignih bolezni in te\xc5\xbeav povezanih s strjevanjem krvi. Poleg bromelaina in papaina spadata v to skupino tudi tripsin in kimotripsin. Ti encimi imajo \xc5\xa1irok spekter terapevtskega delovanja. In vitro in vivo \xc5\xa1tudije so potrdile antiedemi\xc4\x8dno, antiinflamatorno, antitromboti\xc4\x8dno in fibrinoliti\xc4\x8dno delovanje. Prav tako nadzorujejo adhezijo molekul na krvne in endotelijske celice in nadzirajo ter aktivirajo razli\xc4\x8dne imunske celice in citokine.\n_START_SECTION_\nAntiedemi\xc4\x8den u\xc4\x8dinek\n_START_PARAGRAPH_\nRazli\xc4\x8dne raziskave na \xc5\xbeivalskih modelih so potrdile, da bromelain zmanj\xc5\xa1uje edeme, kot tudi prepre\xc4\x8duje njihovo nastajanje. V \xc5\xa1tudiji kjer so primerajali antiedemi\xc4\x8den u\xc4\x8dinek razli\xc4\x8dnih u\xc4\x8dinkovin (indometacin, acetilsalicilna kislina, aescin, oksifenbutazon...) in bromelaina, so ugotovili, da ima slednji najmo\xc4\x8dneje izra\xc5\xbeeno delovanje. To je bilo izra\xc5\xbeeno tako pri peroralni kot tudi intraperitonealni aplikaciji. Bromelain pove\xc4\x8duje tkivno permeabilnost s fibrinolizo in spodbuja reabsorbcijo edemske teko\xc4\x8dine v krvni obtok. Ob peroralni aplikaciji bromelaina pride po 12 urah do bistvenega zmanj\xc5\xa1anja edema, medtem ko je pri intravenozni aplikaciji to zmanj\xc5\xa1anje najve\xc4\x8dje v prvih urah.\n_START_SECTION_\nSpodbujevanje absorbcije\n_START_PARAGRAPH_\nBromelain pove\xc4\x8duje permeabilnost tkiv za peniciline in tetracikline, ki jih apliciramo peroralno. Posledi\xc4\x8dno se pove\xc4\x8da absorbcija in difuzija po subkutani ali intramuskularni aplikaciji antibiotikov. S tem dose\xc5\xbeemo vi\xc5\xa1je serumske in tkivne koncentracije, neza\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki pa so manj\xc5\xa1i. Pri bolnikih, ki so imeli te\xc5\xbeje zdravstvene te\xc5\xbeave (plju\xc4\x8dnica, bronhitis, infekcijo s stafilokoki, tromboplebitis itd...) se je izkazala kombinirana terapija antibiotikov z bromelainom za bolj uspe\xc5\xa1no kot terapija s samim antibiotikom.\n_START_SECTION_\nVpliv na strjevanje krvi in fibrinolizo\n_START_PARAGRAPH_\n\xc5\xa0tudije, ki so preu\xc4\x8devale antiedemi\xc4\x8den u\xc4\x8dinek bromelaina predpostavljajo, da so za to odgovorni hemostati\xc4\x8dni procesi, npr. podalj\xc5\xa1anje protrombinskega \xc4\x8dasa, delno tromboplastinskega \xc4\x8dasa in zmanj\xc5\xa1anje krvne koncetracije fibrinogena.\n_START_SECTION_\nVpliv na agregacijo trombocitov\n_START_PARAGRAPH_\nOralna apliakcija bromelaina pri zdravih ljudeh v izvedeni \xc5\xa1tudiji je povzro\xc4\x8dila zmanj\xc5\xa1anje ADP- inducirane agregacije trombocitov. Inkubacija trombocitov z bromelainom prepre\xc4\x8di agregacijo le teh.\n_START_SECTION_\nProtitumorno delovanje bromelaina\n_START_PARAGRAPH_\nBromelain inhibira proliferacijo razli\xc4\x8dnih tumorskih celic in vitro. Inhibitorni efekt ni povezan s proteoliti\xc4\x8dno, peroksidazno ali inhibitorno agregacijsko aktivnostjo bromelaina. Ugotovljeno je bilo , da je protitumorni u\xc4\x8dinek pogojen s koncentracijo bromelaina in najbr\xc5\xbe tudi z indukcijo diferenciacije levkemi\xc4\x8dnih celic, ki jo povzro\xc4\x8da in vitro. Posledica same diferenciacije je apoptoza tumornih celic. Na tem principu deluje veliko citostatikov\n_START_SECTION_\nAntitromboti\xc4\x8dno in antimetastati\xc4\x8dno delovanje bromelaina\n_START_PARAGRAPH_\nBolniki z malignimi obolenji ali okultnim rakom imajo pove\xc4\x8dano tveganje za razvoj tromboz, prav tako je pove\xc4\x8dan pojav tromboze pri bolnikih z visceralnim rakom. Tumorne celice ob stiku s trombociti sprostijo razli\xc4\x8dne faktorje (PDGF, TGF-b, trombin, trombospondin, prostaglandine, katepsin...), ki spodbudijo agregacijo trombocitov. prav tako lahko po\xc5\xa1kudujejo vaskularne stene in spro\xc5\xbeijo zastoje, ki posledi\xc4\x8dno povzro\xc4\x8dijo koagulacijo. Trombociti lahko tvorijo agregate s tumornimi celicami, ki se adhezirajo na endotelij in stimulirajo procese metastaze._NEWLINE_Bromelain deluje kot antikoagulant in potencialno kot antimetastatik. 1. V eni izmed opravljenih preklini\xc4\x8dnih \xc5\xa1tudij je bromelain, ki so ga dajali mi\xc5\xa1im, predhodno oku\xc5\xbeenim s tumornimi celicami, zmanj\xc5\xa1al sprejem le teh za 77 do 98\xc2\xa0%, vzrok za to pa je zgolj v sami koncentraciji bromelaina, ne pa v njegovem proteoliti\xc4\x8dnem ali peroksidaznem u\xc4\x8dinku._NEWLINE_2.V in vitro \xc5\xa1tudiji so mi\xc5\xa1je melanoma celice inkubirali v bromelainu, posledi\xc4\x8dno pa se je zmanj\xc5\xa1ala masa prej nastalega plju\xc4\x8dnega metastati\xc4\x8dnega tumorja za trikrat. Kljub tej ugotovitvi, bromelain ne prispeva k pove\xc4\x8danju kon\xc4\x8dnih mo\xc5\xbenosti za pre\xc5\xbeivetje in ozdravitvi._NEWLINE_Metastazirane tumorne celice, ki prehajajo skozi \xc5\xbeile, nosijo CD 44 adhezijske molekule na svoji povr\xc5\xa1ini, s katerimi se adhezirajo na endotelijske celice s hialuronskim ligandom. Bromelain cepi CD 44 molekule na podlagi svojega proteoliti\xc4\x8dnega efekta in tako inhibira enega od prvih korakov pri razvoju metastaz. Metastazirane tumorne celice nosijo receptor (uPAR) za urokinazni aktivator plazminogena(uPa), ki proizvaja plazmin iz plazminogena._NEWLINE_Plazmin razgrajuje ekstracelularni matriks, ki je sestavljen iz kolagena tipa 4, laminina in fibronektina. Tumorne celice izlo\xc4\x8dajo tudi metaloproteinaze, ki jim olaj\xc5\xa1ajo prehod skozi ekstracelularni matriks. Bromelain zmanj\xc5\xa1uje uPAR ekspresijo in uPa aktivnost ter posledi\xc4\x8dno inhibira invazivni korak metastaze._NEWLINE_Nedavne \xc5\xa1tudije so raziskovale interakcije med tumornimi celicami in trombociti v detajlih, potekajo pa na ve\xc4\x8d nivojih: intravazalna distribucija, adhezija na endotelijske celice , invazija in ekstravazacija. Trombociti se ve\xc5\xbeejo direktno na tumorne celice, ob spro\xc5\xa1\xc4\x8danju razli\xc4\x8dnih faktorjev kot npr. trombocitni faktor 4, trombospondin, trombin in gelatinaza A, ki olaj\xc5\xa1ajo tromboti\xc4\x8dno formacijo._NEWLINE_TGF-b faktor, ki ga proizvajajo tumorne celice in trombociti, igra pomembno vlogo. Inducira sintezo ekstracelularno matri\xc4\x8dnih proteinov in stimulira aktivnost uPa in angiogeneze. Neravnovesje v krvnem obtoku lahko pripelje do formacije strdkov, zaradi agregacije trombocitov in tumornih celic. Bromelain ima sposobnost inhibiranja trombocitne agregacije in vitro kot tudi in vivo kot tudi inhibicije invazije tumornih celic._NEWLINE_Funkcija bromelaina pri adheziji na celi\xc4\x8dno povr\xc5\xa1ino_NEWLINE_V eni izmed \xc5\xa1tudij so ugotovili, da bromelain pri zdravljenju T limfocitov odstranjuje povr\xc5\xa1inske celi\xc4\x8dne molekule in s tem izbolj\xc5\xa1a CD-2 uravnavano T celi\xc4\x8dno stimulacijo. Adhezijska molekula CD 44 je vzbudila veliko zanimanje za raziskave, ko so ugotovili, da deluje kot marker za celice v obtoku, \xc5\xa1e posebno metastazirajo\xc4\x8de tumorne celice. Bromelain zmanj\xc5\xa1uje CD 44 ekspresijo pri Molt 4/8 levkemiji in pri SK-Mel 28 melanoma celicah, \xc5\xa1e posebej je za ta efekt odgovorna frakcija bromelina F9, z visoko proteoliti\xc4\x8dno aktivnostjo. V primerjavi s kimotripsinom, tripsinom ali papainom je bromelain pri zmanj\xc5\xa1evanju CD 44 ekspresije bolj u\xc4\x8dinkovit. Zdravljenje \xc4\x8dlove\xc5\xa1kih limfocitov z bromelainom F9 zmanj\xc5\xa1a ekspresijo CD 44 molekul, na molekule CD 11a pa nima vpliva, zmanj\xc5\xa1a pa se adhezija na endotelijske \xc5\xbeile. Kljub vsem \xc5\xa1tudija zaenkrat obstaja vpra\xc5\xa1anja ali je modulacija CD 44 molekul predpogoj za antimetastati\xc4\x8dno delovanje bromelaina._NEWLINE_V izpeljani \xc5\xa1tudiji so peroralno dajali 3000 FIP enot bromelaina dnevno (10 dni), kar je povzro\xc4\x8dilo zmanj\xc5\xa1anje CD 44 ekspresije na limfocitih sesalca s tumorjem. Eskpresija na CD 11a in CD 62L pa je bila malo zvi\xc5\xa1ana, CD 16 molekule so ostale nespremenjene._NEWLINE_Bromelain modulira funkcijo imunskih celic_NEWLINE_Bromelain in papain in vitro stimulirata monojedrne krvne levkocite, da proizvedejo ve\xc4\x8dje koli\xc4\x8dine TNF-ja (tumor nekrotizirajo\xc4\x8di faktor), interlevkinov IL-1b in IL-6, \xc5\xa1e posebej je to zna\xc4\x8dilno za monocite. Nastanek teh citokinov je pove\xc4\x8dan tudi po peroralni aplikaciji poliencimske droge, ki vsebuje bromelain. Prav tako granulociti reagirajo na zdravilo z bromelainom, tako da proizvedejo reakitvne kisikove radikale, ki pove\xc4\x8dajo antimikrobni in antitumorni inhibitorni efekt. Pre\xc4\x8di\xc5\xa1\xc4\x8dena frakcija bromelaina f9 pove\xc4\x8da in vitro, ob suboptimalni koncentraciji interlevkina IL-2, s strani limfocitov posredovano inhibicijo proliferacijo razli\xc4\x8dnih tumornih celic._NEWLINE_V izpeljani \xc5\xa1tudiji s 15 zdravimi donorji in 15 pacienti s tumorjem je bromelain po peroralni aplikaciji (3000 FIP enot dnevno 10 dni) dvakrat pove\xc4\x8dal sposobnost pacientovih krvnih monocitov, da ubijejo tumorne celice in vitro._NEWLINE_Bromelain bla\xc5\xbei posledice opeklin_NEWLINE_Zdravilni u\xc4\x8dinek bromelaina pri opeklinah 3. stopnje, bistveno zmanj\xc5\xa1a obolevnost in smrtnost pri pacientih. Prav tako izbolj\xc5\xa1a nastajanje nove ko\xc5\xbee in zmanj\xc5\xa1a probleme s sepsami ter izbolj\xc5\xa1a okrevanje. Kemi\xc4\x8dna depigmentacija za razliko od kirur\xc5\xa1ke depigmentacije selektivno odstrani ope\xc4\x8deno denaturirano ko\xc5\xbeo. Topikalno nane\xc5\xa1en bromelain ( 35\xc2\xa0% v lipofilni fazi) povzro\xc4\x8di popolno depigmentacijo na opeklinah v 2 dneh, v primerjavo z kolagenazo, ki je dosegla isti efekt v 10 dneh, brez neza\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov ali po\xc5\xa1kodb na tkivu.\n_START_SECTION_\nFarmakokinetika bromelaina\n_START_PARAGRAPH_\nV \xc5\xa1tudiji izvedeni na zajcih so ugotovili, da bromelain po peroralni aplikaciji pove\xc4\x8da serumsko koncentracijo plazmina in podalj\xc5\xa1a protrombinski in antitrombinski \xc4\x8das._NEWLINE_40\xc2\xa0% ,z izotopom I-125 ozna\xc4\x8denega, bromelaina se absorbira v visoko molekularni obliki. Ve\xc4\x8d \xc5\xa1tudij je potrdilo dejstvo, da se bromelain absorbira iz \xc4\x8drevesja. Podobni encimi, kot npr. kalikrein, znan po tem da zmanj\xc5\xa1a arterijski krvni pritisk, in ve\xc4\x8d citokinov (IL-2, IL-5, IL-6) so dosegli farmakolo\xc5\xa1ki efekt po peroralni aplikaciji, kar nakazuje na \xc4\x8drevesno absorbcijo._NEWLINE_Vpra\xc5\xa1anje, ki se pojavlja je\xc2\xa0: Koliko bromelaina se absorbira in v kak\xc5\xa1ni obliki se nahaja v krvnem obtoku? Proteinaze, ki so po strukturi podobne bromelainu tvorijo komplekse z antiproteinazami, najve\xc4\x8d z a2-makroglobulini aN+nd a1-antitripsinom. Kvantitativna detekcija bromelaina v serumu je zato ote\xc5\xbeena.Posledi\xc4\x8dno, ohranjenost bromelaina variira, glede na uporabljeno metodo. Za\xc5\xa1\xc4\x8ditni\xc5\xa1ke molekule AMG ohranijo proteoliti\xc4\x8dno aktivnost bromelaina, ki pa je malo zni\xc5\xbeana. \xc4\x8ce apliciramo 8,6g bromelaina peroralno, bo po 3 dneh od\xc4\x8ditan razpolovni \xc4\x8das 6-9 ur, plazemska koncentracija pa 2,5 - 4\xc2\xa0ng/mL._NEWLINE_AMG,ki je glavni kompleksirajo\xc4\x8di faktor za bromelain v krvi, se izlo\xc4\x8da izmakrofagov in je sestavljen iz 4 enakih podenot, ki sestavljajo tako imenovano po\xc4\x8dasno obliko. Po vezavi na bromelaina pride na po\xc4\x8dasni obliki do konformacijskih sprememb in do nastanka hitre AMG oblike, ki ima ve\xc4\x8djo afiniteto do LDL in drugih AMG receptorjev, vendar ohrani proteoliti\xc4\x8dno aktivnost. Plazemski razpolovno \xc4\x8das se pri pretvorbi iz po\xc4\x8dasne v hitro obliko zni\xc5\xbea iz 8 dni na 10-30 min. Slednja oblika lahko interagira z razli\xc4\x8dnimi citokini (IL-1, IL-6, IFNg, TNFa, TGFb, PDGF itd.) in hormoni in je poznana kot aktivirajo\xc4\x8di AMG ._NEWLINE_V izpeljani \xc5\xa1tudiji po vseh standardih dobre klini\xc4\x8dne prakse (randomizirana, dvojno slepa navzkri\xc5\xbena \xc5\xa1tudija)so dolo\xc4\x8devali biolo\xc5\xa1ko u\xc4\x8dinkovitost poliencimske u\xc4\x8dinkovine (kombinacija bromelaina, tripsina, rutozida) v 21 zdravih mo\xc5\xa1kih. Po peroralni aplikaciji 400\xc2\xa0mg in 800\xc2\xa0mg tabler 4 krat dnevno v 4 dneh, so dolo\xc4\x8devali specifi\xc4\x8dno aktivnost bromelaina in tripsina v plazmi. Aktivnosti in AUC vrednosti so bile premo sorazmerne s koli\xc4\x8dino zau\xc5\xbeite u\xc4\x8dinkovine. To so potrdile tudi kvantitativne \xc5\xa1tudije z dolo\xc4\x8ditvijo vsebnosti encimov in z Westrn blot analizo. Rezultati potrjujejo dejstvo, da se encimi absorbirajo iz gastrointestinalnega trakta v fukncionalno delujo\xc4\x8di obliki. Relativno visoke doze, ki so jih prejeli testiranci v \xc5\xa1tudiji, niso vplivale na zdravje, neza\xc5\xbeeleni u\xc4\x8dinki, ki so se pojavili so bili redki (gosto blato, napenjanje in ob\xc4\x8dutek polnosti).\n_START_SECTION_\nToksikologija bromelaina\n_START_PARAGRAPH_\nAkutna toksi\xc4\x8dnost LD 50 toksi\xc4\x8dnosti pri mi\xc5\xa1ih, zajcih in podganah pri dozah do 10g/kg v izvedeni \xc5\xa1tudiji ni bilo mogo\xc4\x8de zaznati. Letalna doza po intravenski aplikaciji za mi\xc5\xa1e je 30\xc2\xa0mg/kg, za zajce pa 20\xc2\xa0mg/kg. Dane doze so veliko vi\xc5\xa1je kot sicer uporabljene doze pri ljudeh._NEWLINE_Kroni\xc4\x8dna toksi\xc4\x8dnost_NEWLINE_V izvedeni \xc5\xa1tudiji so podganam peroralno dajali 500\xc2\xa0mg bromelaina dnevno, kar pa ni povzro\xc4\x8dilo sprememb v vnosu hrane, rasti, histologiji srca, ledvic, vranici in hematolo\xc5\xa1kih parametrih._NEWLINE_Pri \xc4\x8dloveku jemanje 3000 FIP enot dnevno v 10 dneh ni povzro\xc4\x8dilo signifikantih sprememb pri strjevanju krvi._NEWLINE_Varnost u\xc4\x8dinkovine_NEWLINE_V 12 placebo kontroliranih \xc5\xa1tudijah je bilo opaznih zelo malo ne\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov. V 1. \xc5\xa1tudiji so dolo\xc4\x8dili 1,8\xc2\xa0% pojavnost diareje, navzeje, ob\xc4\x8dasnih \xc5\xbeelod\xc4\x8dnih motenj in alergijske reakcije._NEWLINE_Bromelain je na\xc4\x8deloma netoksi\xc4\x8den in brez neza\xc5\xbeelenih u\xc4\x8dinkov, zato se ga lahko uporablja v \xc5\xa1irokem razponu dnevne doze (200\xc2\xa0mg do 2000\xc2\xa0mg) tudi dalj\xc5\xa1i \xc4\x8das. Terapevtski u\xc4\x8dinek bromelaina se je pokazal tudi pri dozah 160\xc2\xa0mg, vendar najbolj\xc5\xa1i u\xc4\x8dinek dose\xc5\xbeemo z dozami nad 750\xc2\xa0mg dnevno. Priporo\xc4\x8deno je, da ga zau\xc5\xbeijemo 1 uro pred obrokom. Tablete z bromelainom morajo biti gastroretistente, da se izognejo prezgodnjemu metabolizmu in razpadu.\n_START_SECTION_\nZakaj rastline proizvajajo in rabijo bromelain?\n_START_PARAGRAPH_\nNajbolj optimalna razlaga do sedaj temelji na dejstvu, da karnivorske rastline pridobivajo zaloge du\xc5\xa1ika in fosforja iz razgradnje organskega materiala(insekti, mikrobi) z uporabo visoko aktivnih proteinaz in ostalih prebavnih encimov. V tropski d\xc5\xbeungli je ananas epifitska rastlina, ki raste na rastlinju, z nizko vsebnostjo mineralov. Listi ananasa tvorijo rezervoar, ki zadr\xc5\xbeuje vodo in minerale, \xc5\xa1e posebej du\xc5\xa1ik in fosfor. Nedavne raziskave potrjujejo, da rastline reagirajo na mehansko stimulacijo s tvorbo proteinkinaz, npr. rastlina Sarracenia purpurea reagira na razli\xc4\x8dne kemijske signale s sekrecijo hidroliti\xc4\x8dnih encimov. V zgodovini so rastline razvile encime z namenom prebaviti \xc4\x8dim ve\xc4\x8d proteinov iz ostankov insektov in mikroorganizmov.\n_START_SECTION_\nBromelain zmanj\xc5\xa1a izra\xc5\xbeanje CD25 pri aktivaciji CD+4 in vitro\n_START_PARAGRAPH_\nBromelain, ekstrakt ananasa s cisteinsko proteazno aktivnostjo se uporablja v protivnetni terapiji._NEWLINE_\xc5\xa0tudija je temeljila na tem, da bi dokazali u\xc4\x8dinek bromelaina na aktivacijo CD+4 celic, specifi\xc4\x8dno izra\xc5\xbeanje CD25 in vitro. Dokazano je bilo, da bromelain zmanj\xc5\xa1a aktivirane CD+4 celice in ima terapevtsko vlogo pri albuminsko prek zraka spro\xc5\xbeeni alergi\xc4\x8dni reakciji na glodalcih. \xc5\xa0tudijo so izvedli na mi\xc5\xa1ih._NEWLINE_Izra\xc5\xbeanje CD25 je regulirano prek aktivacije T celic. Najdemo ga kot topljena frakcija (sCD25) in je terapevtska tar\xc4\x8da vnetja, avtoimunskih reakcij, alergij._NEWLINE_U\xc4\x8dinek bromelaina je odvisen od proteazne aktivnosti, ker v primeru dodatka E64 (cisteinski proteazni inhibitor) se u\xc4\x8dinek zmanj\xc5\xa1a. Koncentracija sCD25 naraste v supernatantih aktiviranih CD+4 zdravljenih z bromelainom v primerjavi s slepo kontrolo. Iz tega so sklepali, da bromelain proteazno cepi CD25 s celi\xc4\x8dne povr\xc5\xa1ine._NEWLINE_V prej\xc5\xa1njih \xc5\xa1tudijah so dokazali, da naj bi bil znak mnogih imunsko povzro\xc4\x8denih okvar je motnja v regulaciji aktivacije T celic. Aktivacija T celice poteka tako, da najprej poteka predstavitev antigena prek antigen predstavljajo\xc4\x8dih celic (APC) T celicam s povi\xc5\xa1anim signalom CD80 in CD86 na APC celicah. Sledi specifi\xc4\x8dna interakcija T celi\xc4\x8dnih zaznamovalcev kot je CD25 z visoko afinitetno \xce\xb1-verigo IL-2 receptorja. Vezava spro\xc5\xbei signalno kaskado , katere rezultat je razmno\xc5\xbeevanje T celic in v nadaljevanju \xc5\xa1e produkcija IL-2._NEWLINE_CD25 izra\xc5\xbeajo CD+4, CD25, Foxp3+ T regulatorne celice, od odzivu na antigen se izra\xc5\xbeajo CD25 CD+4 T celic in frakcija le teh je lahko v topni obliki._NEWLINE_Serumska stopnja sCD25 naraste skladno z IL-2 receptorji in je splo\xc5\xa1ni bioozna\xc4\x8devalec za raziskovanje alergij in astme. Raziskave so pokazale, da te bolezni povzro\xc4\x8dene prek T celic nastanejo zaradi spremembe povr\xc5\xa1inskih receptorjev celic._NEWLINE_Veliko naravnih produktov je odkritih, ki naj bi imeli vpliv na aktivacijo in izra\xc5\xbeanje T celic npr. esencialne ma\xc5\xa1\xc4\x8dobne kisline, ekstrakt ginka, kurkum, bromelain. Bromelain je skupek proteinov, ki vsebuje cistein proteazno aktivnost. Bromelain pove\xc4\x8da izra\xc5\xbeanje CD11c in CD86 oz. prepre\xc4\x8di izra\xc5\xbeanje drugih povr\xc5\xa1inskih ozna\xc4\x8devalcev (CD44, B7-1 in CD80). Bromelain lahko uravnava T celi\xc4\x8dno produkcijo vnetnih citokinov IL-4, IFN-\xce\xb3 in IL-13 in s tem zmanj\xc5\xa1a vnetni odgovor pri vnetnih \xc4\x8drevesnih boleznih na \xc5\xbeivalskih modelih, eksperimentalni alergi\xc4\x8dni encefalopatijo in alergi\xc4\x8dne reakcije, ki se \xc5\xa1irijo prek zraka._NEWLINE_Pred to \xc5\xa1tudijo je bilo narejenih \xc5\xbee veliko, vendar so dale zelo razli\xc4\x8dne rezultate in to\xc4\x8den mehanizem ni bil poznan. Kar je bilo verjetno posledica razli\xc4\x8dnih eksperimentalnih oblik na trgu. Za to \xc5\xa1tudijo pa so vzeli marketin\xc5\xa1ko dostopen in kakovostno preverjen bromelain. Testiran je bil je neodvisnih laboratorijih. Testirali so \xc4\x8distost, kvaliteto, encimsko stabilnost in stopnjo degradacije. Bromelain naj bi poleg uravnavanja izra\xc5\xbeanja povr\xc5\xa1inskih celi\xc4\x8dnih ozna\xc4\x8devalcev, vplival tudi na migracijo levkocitov in inhibicijo MAP kinaz in delovanje T celi\xc4\x8dnih receptorjev._NEWLINE_Bromelain naj bi bil fiziolo\xc5\xa1ki regulator vnetnega odgovora primarno prek spremembe meje aktivacije T celic. CD25 so bili odkriti kot terapevtska tar\xc4\x8da v stanjih kot so rak, avtoimunske reakcije, astma.\n_START_SECTION_\nZdravljenje z bromelainom zmanj\xc5\xa1a izlo\xc4\x8danje provnetnih citokinov in kemokinov z biopsijo debelega \xc4\x8drevesja IN VITRO (metoda: biopsija = odvzem vzorcev tkiva iz \xc5\xbeivega organizma za mikroskopsko preiskavo)\n_START_PARAGRAPH_\nOralni bromelain naj bi po dolo\xc4\x8denih \xc5\xa1tudijah zmanj\xc5\xa1al vnetje pri \xc4\x8drevesno vnetnih boleznih. Proteoliti\xc4\x8dno aktiven bromelain je znan, da zni\xc5\xbea izra\xc5\xbeanje mRNA kodirajo\xc4\x8dih provnetnih citokinov \xc4\x8dlove\xc5\xa1kih levkocitov in vitro._NEWLINE_Za raziskavo dolo\xc4\x8danja u\xc4\x8dinkovitosti in delovanja bromelaina na \xc4\x8drevesno sluznico, ki izlo\xc4\x8da citokine pri \xc4\x8drevesni vnetni bolezni so uporabili endoskopsko \xc4\x8drevesno biopsijo. Vzorci so bili odvzeti pacientom z ulceroznim kolitisom, kronovo boleznijo in pacientom brez vnetne \xc4\x8drevesne bolezni._NEWLINE_In vitro so merili izlo\xc4\x8danje provnetnih citokinov (topne beljakovine, ki delujejo kot medceli\xc4\x8dni mediatorji, spro\xc5\xa1\xc4\x8dajo jih monociti, limfociti T in tudi nekatere druge celice) in kemokinov (skupina majhnih citokinov, ki primarno delujejo kot aktivatorji in kemotakti\xc4\x8dni dejavniki za specifi\xc4\x8dne vrste levkocitov, vezani so na luminalni strani endotelijskih celic ter z vezavo specifi\xc4\x8dnih receptorjev na levkocitih v vneti\xc5\xa1\xc4\x8de selektivno privabljajo potreben nabor levkocitov)._NEWLINE_Pri vnetem tkivu so zaznali nara\xc5\xa1\xc4\x8danje naslednjih citokinov in kemokinov: granulocitne kolonije stimulirajo\xc4\x8di faktor G-CSF, interferon INF-\xce\xb3, interlevkini IL-1\xce\xb2, IL-6, tumor nekrotizirajo\xc4\x8di faktor TNF v primerjavi s tkivom brez vnetja._NEWLINE_Kronova bolezen in ulcerozni kolitis sta hipoteti\xc4\x8dno rezultat odklonskega delovanja imunskega sistema na komponente \xc4\x8drevesnih bakterij, kar naj bi bilo \xc5\xbee gensko predispozirano. Rezultat te imunolo\xc5\xa1ke reakcije so neravnovesje med Th1 (IFN-\xce\xb3, IL-2, limfotoksini) in Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-11) citokini. TNF je bolj izra\xc5\xbeen pri obeh, pri ulceroznem kolitisu kot pri kronovi bolezni._NEWLINE_Provnetni citokini vplivajo na integriteto \xc4\x8drevesne sluznice s spremenjenim izra\xc5\xbeanjem rastnih faktorjev in metaloproteaz, provnetni kemokini pa na pove\xc4\x8danje migracije in akumulacije levkocitov. Akumulacija in aktivacija vnetnih celic znotraj \xc4\x8drevesne sluznice vodi v tkivo po\xc5\xa1kodbo, ki je zna\xc4\x8dilna za \xc4\x8drevesno vnetno bolezen. Klini\xc4\x8dni simptomi pa so krvava diareja in abdominalna bole\xc4\x8dina._NEWLINE_Dokazano je, da bromelain odstrani povr\xc5\xa1inske celi\xc4\x8dne molekule, ki vplivajo na migracijo in aktivacijo levkocitov ter ostrani povr\xc5\xa1inske molekule, ki so pomembne za vezavo \xc4\x8drevesnih bakterij. S tem zmanj\xc5\xa1a izpostavljenost imunskih celic bakterijskim antigenom kar bi v nasprotnem primeru stimuliralo vnetni odgovor._NEWLINE_Za bromelainski protivnetni u\xc4\x8dinek je potrebna proteolitska aktivnost, ker zdravljenje z neaktivnim bromelainom ni dalo pozitivnih rezultatov. Za \xc5\xa1tudijo je bila uporabljena tudi mnogokratna fluorescenta imunometoda, ki dolo\xc4\x8di isto\xc4\x8dasno koli\xc4\x8dino posameznih citokinov. V \xc5\xa1tudiji so spremljali izlo\xc4\x8danje G-CSF, INF-\xce\xb3, MIP-1\xce\xb2 pri vseh skupinah pacientov, izlo\xc4\x8danje GM-CSF pri pacientih z ulceroznim kolitisom in TNF pri pacientih z ulceroznim kolitisom in kronovo boleznijo. MCP-1 pa so opazovali pri normalem in nevnetem IBD (vnetna \xc4\x8drevesna bolezen) tkivu._NEWLINE_Z \xc5\xa1tudijo in vitro so ugotovili, da bromelain zmanj\xc5\xa1a G-CSF, GM-CST, IFN-\xce\xb3, CCL4/makrofag inhibitorni protein (MIP)-1\xce\xb2 in TNF v vnetem tkivu ter vpliva na izra\xc5\xbeanje T celic IL-2, IL-4, INF-\xce\xb3. Ovira ERK-2 (protein kinaza) posredovanje signala transdukcije v levkocitih in \xc4\x8drevesno epiteljskih celicah in vitro. To so dokazali brez dodatka eksogenih stimulansov. Prisotna je bila tudi razli\xc4\x8dna bakterijska flora med vzorci, ki je odra\xc5\xbeala razliko med pacient brez oz. s \xc4\x8drevesno vnetno boleznijo in, ki je prisotna in vivo._NEWLINE_INF-\xce\xb3 je provnetni citokin, ki proizvajajo aktivirane T in NK celice. Povi\xc5\xa1ane vrednosti INF-\xce\xb3 so znak za kronovi bolezen. INF-\xce\xb3 pove\xc4\x8dajo mukozno permeabilnost z vplivom na epiteljske tesne stike in spro\xc5\xbeijo celi\xc4\x8dno adhezijo. Pove\xc4\x8dana permeabilnost lahko pove\xc4\x8da izpostavljenost imunskega sistema \xc4\x8drevesnim antigenom. Indukcija adhezije molekul na endotelij in imunske celice pove\xc4\x8dajo sposobnost nevtrofilcev, monocitov in limfocitov prilepiti se na steno krvnih \xc5\xbeil in vdreti v vneto tkivo._NEWLINE_TNF je vnetni citokin, ki je klju\xc4\x8den pri vnetni kaskadi \xc4\x8drevesne vnetne kaskade. To podpira podatke o uporabi anti-TNF terapije pri obeh oblikah \xc4\x8drevesne vnetne bolezni._NEWLINE_Kemokin MIP-1\xce\xb2 proizvajajo T celice in makrofagi in omogo\xc4\x8dajo kemotakso monocitov, aktiviranih T celic, NK celic in nezrelih dendriti\xc4\x8dnih celic do ustreznih receptorjev. \xc5\xa0tudija ni pokazala povi\xc5\xa1ane vrednosti tega kemokina pri vseh pacientih, vendar je zdravljenje z bromelainom kljub temu izrazito zmanj\xc5\xa1al pri vseh preiskovanih vzorcih._NEWLINE_Kemokin MCP-1 naj bi bil po \xc5\xa1tudijah pove\xc4\x8dan ob vnetni reakciji pri ulceroznem kolitisu. Proizvajali naj bi ga fibroblasti in gladke mi\xc5\xa1ice, endotelij, epitelij in aktivirane mononuklearne celice v periferni krvi. Ve\xc5\xbeejo se na CCR2 receptorje in stimulirajo migracijo monocitov in makrofagov, eozinofilcev in limfocitov v vneto tkivo. Pri na\xc5\xa1i \xc5\xa1tudiji ni bilo zna\xc4\x8dilnih sprememb med normalnimi in vnetimi vzorci. G-CSF stimulira proizvodnjo in pre\xc5\xbeivetje nevtrofilcev. Povi\xc5\xa1ana vrednost je bila zabele\xc5\xbeena pri pacientih s \xc4\x8drevesno vnetno boleznijo. G-CSF prepre\xc4\x8di apoptozo nevtrofilcev in pove\xc4\x8dana aktivnost omogo\xc4\x8da akumulacijo nevtrofilcev v mukoznem tkivu IBD pacientov. To ka\xc5\xbee na to, da je kronova bolezen povezana z nevtropenijo in \xc5\xa1kodljivo migracijo nevtrofilcev. Dokazali so, da bromelain zmanj\xc5\xa1a izlo\xc4\x8danje G-CSFja. Verjetno je, da celoten u\xc4\x8dinek bromelaina na \xc4\x8drevesno vnetje povezano z vsoto vseh u\xc4\x8dinkov na citokinsko okolje in ne u\xc4\x8dinkov na vsak posamezni citokin._NEWLINE_Th2 naj bi bil tudi pove\xc4\x8dan pri IBD, predvsem pri pacientih z ulceroznim kolitisom, vendar ni bilo opaznega povi\xc5\xa1anja pri pacientih z IBD. Ena od razlag pravi, da okolje okrog tkivne kulture ni moglo opona\xc5\xa1ati imunske stimulacije kot je in vivo, vendar me\xc4\x8de slabo lu\xc4\x8d na to \xc5\xa1tudijo._NEWLINE_Vedeti pa moramo, da veliko \xc5\xa1tudij govori v nasprotju s to \xc5\xa1tudijo.'