b'\n_START_ARTICLE_\nRak (bolezen)\n_START_SECTION_\nEtimologija\n_START_PARAGRAPH_\nTermin "rak" izhaja izhaja iz gr\xc5\xa1ke besede karkinos (angle\xc5\xa1ko cancer). Najverjetneje je besedo prvi uporabil Hipokrat, gr\xc5\xa1ki anti\xc4\x8dni zdravnik, ki je med zdravljenjem naletel na \xc5\xa1tevilne primere rakastih tvorb, ki so ga zaradi \xc5\xa1tevilnih \xc5\xbeil spominjale na kle\xc5\xa1\xc4\x8de raka.\n_START_SECTION_\nStari Egipt in antika\n_START_PARAGRAPH_\nNajstarej\xc5\xa1i dokumentirani primeri rakastih obolenj segajo v \xc4\x8das Starega Egipta, med letoma 3000 in 1500 pr. n. \xc5\xa1t. Primeri so bili zapisani na \xc5\xa1tevilnih papirusih, med katerimi sta najbolj znana \xc2\xbbEdwin Smith\xc2\xab\xc2\xa0in \xc2\xbbGeorge Ebers\xc2\xab, ki vsebujeta poglobljene zapise o tumorjih in ulceracijah dojk. Kljub temu se znanstveniki strinjajo, da bolezen verjetno obstaja \xc5\xbee od samega pojava \xc4\x8dloveka, kar med drugim dokazuje odkritje ostankov malignega tumorja (verjetno Burkitovega limfoma) v fosilnih ostankih \xc4\x8dlove\xc4\x8dnjaka iz poznega terciarja ali zgodnjega kvartarja, ki ga je leta 1932 odkril kenijski arheolog Louis Leakey. Najstarej\xc5\xa1i primerek \xc4\x8dlove\xc5\xa1kega tumorja izvira iz \xc5\xbeelezne dobe iz lobanje \xc5\xbeenskega osebka, sledi malignega melanoma pa naj bi odkrili tudi v mumificiranih truplih Egip\xc4\x8danov in Inkov, starih ve\xc4\x8d tiso\xc4\x8d let._NEWLINE_Zdravljenje je bilo dolga obdobja omejeno na verske obrede in uporabo naravnanih sestavin, \xc4\x8deprav so zdravniki v Starem Egiptu priporo\xc4\x8dali iz\xc5\xbeiganje (kavterizacijo) rakastih tvorb. Poleg tega so znali razlikovati med benignim in malignim tipom tumorja. V \xc4\x8dasu Konstantinopla je bila splo\xc5\xa1no sprejeta teorija, da povzro\xc4\x8da raka prevelika koli\xc4\x8dina \xc2\xbb\xc4\x8drnega \xc5\xbeol\xc4\x8da\xc2\xab.\n_START_SECTION_\nRenesansa\n_START_PARAGRAPH_\n\xc5\xa0ele v \xc4\x8dasu renesanse so rak za\xc4\x8deli zdraviti klini\xc4\x8dno, najpogosteje s kremami, ki so vsebovale arzen, vendar se je teorija o \xc4\x8drnem \xc5\xbeol\xc4\x8du obdr\xc5\xbeala do 16. stoletja, dokler je ni ovrgel Gaspare Asseli, italijanski zdravnik, z odkritjem limfnega sistema. Domneval je, da so glavni vzrok za nastanek raka nepravilnosti v limfnem sistemu. Francoski zdravnik Claude Gendron je predlagal teorijo, po kateri se rak pojavi kot trda, rasto\xc4\x8da masa, ki se je ne da pozdraviti z zdravili, zaradi \xc4\x8desar mora biti kirur\xc5\xa1ko odstranjena "z vsemi svojimi filamenti". Podobnega mnenja je bil njegov sodobnik v 18. stoletju John Hunter, \xc5\xa1kotski kirurg.\n_START_SECTION_\n18. stoletje in moderna doba\n_START_PARAGRAPH_\nZa\xc4\x8detke eksperimentalne onkologije predstavlja delo dveh francoskih zdravnikov, Jean Astruca in Claude Bernarda, ki je predstavljalo temelj za poznej\xc5\xa1e diagnoze in zdravljenje, prvo avtopsijo \xc5\xbertve raka pa je opravil leta 1761 Giovanni Morgani._NEWLINE_Odkritje anestezije, Leeuwenhoekove izbolj\xc5\xa1ave mikroskopa in Virchowove patolo\xc5\xa1ke raziskave rakastih tkiv so pripomogle k bolj\xc5\xa1i diagnozi in kirur\xc5\xa1kem odstranjevanju. Kljub vsemu pa je \xc5\xa1tevilo rakastih obolenj znatno naraslo \xc5\xa1ele v 20. stoletju; do takrat so bile glavni vzrok za smrt nalezljive bolezni, kot so bakterijske plju\xc4\x8dnice in tuberkoloza. Leta 1911 je Francis Peyton Rous odkril virus, ki povzro\xc4\x8da raka, pozneje pa je bilo odkritih \xc5\xa1e veliko kemi\xc4\x8dnih in fizikalnih karcinogenov. Pozneje v 20. stoletju so raziskave raka pripomogle k razumevanju mehanizmov celi\xc4\x8dne delitve in diferenciacije.\n_START_SECTION_\nEpigenetske spremembe\n_START_PARAGRAPH_\nEpigenetski mehanizmi delujejo v osnovi spreminjajo dostopnost kromatina do transkripcijske regulacije preko modifikacije DNK in nastajanja heterokromatina, natan\xc4\x8dneje preko post-translacijskih kovalentnih modifikacijah histonov oziroma preureditve nukleosomov. Modifikacije DNK slonijo na metilaciji dolo\xc4\x8denih genov, kjer so pomembne metilacije citozinov, zaradi \xc4\x8desar nastanejo 5-metilcitozini, ki imajo vi\xc5\xa1ji mutageni potencial od citozinov. Pri post-translacijskih spremembah sta pomembni acetilacija, ki je nasplo\xc5\xa1no povezana s pove\xc4\x8dano aktivacijo genov, ter deacetilacija, ki je povezana s kondenzacijo kromatina in posledi\xc4\x8dno z zmanj\xc5\xa1anim izra\xc5\xbeanjem genov. Poleg acetilacije so pomembne tudi metilacija, fosforilacija, ADP-ribozilacijo, ubikvitinacija in sumolizacija dolo\xc4\x8denih aminokislinskih ostankov._NEWLINE_Z izjemo nadzorovanega preurejevanja genoma, kot npr. imunoglobulinskih genov in genov T-celi\xc4\x8dnih receptorjev, so vsi drugi diferenciacijski procesi aktivirani ali vzdr\xc5\xbeevani preko epigenetskih procesov. Velika dinamika v epigenetskih modifikacijah se ka\xc5\xbee pri genih za proteine nadzornih to\xc4\x8dk celi\xc4\x8dnega cikla ter genih, ki so direktno stimulirani zaradi zunajceli\xc4\x8dnih rastnih faktorjev ali stikih med celicami, zato lahko napake v modifikacijah oziroma uti\xc5\xa1anje dolo\xc4\x8denih genov vodijo v nastanek raka. Inhibicija epigenetskih mehanizmov predstavlja tudi pomemben vidik pri zdravljenju obolenja.\n_START_SECTION_\nMikro RNK\n_START_PARAGRAPH_\nTudi mikro RNK ali miRNK, enoveri\xc5\xbene RNK molekule, dolge 21-23 nukleotidov, predstavljajo pomemben \xc4\x8dlen pri kancerogenezi, saj uravnavajo izra\xc5\xbeanje genov preko vezave na informacijsko RNK (mRNK) in s tem delujejo kot klasi\xc4\x8dni tumor-supresorji ali pa kot onkogeni. Primeri miRNK, ki delujejo kot klasi\xc4\x8dni tumor-supresorji, so miR-15 in miR-16, ki zavirajo izra\xc5\xbeanje anti-apoptoti\xc4\x8dnega gena Bcl-2, ter let-7, ki pa uravnava ras gen. Primer miRNK, ki deluje kot klasi\xc4\x8dni onkogen, je miR-155, ki vpliva na izra\xc5\xbeanje genov za zaviranje celi\xc4\x8dne delitve.\n_START_SECTION_\nAvtofagija\n_START_PARAGRAPH_\nTako spro\xc5\xbeitev kot tudi zaustavitev avtofagije omogo\xc4\x8da tumorskim oz. rakavim celicam pre\xc5\xbeivetje. V za\xc4\x8detnih fazah razvoja tumorja je proces avtofagije blokiran, zato sinteza beljakovin prevladuje nad njihovo razgradnjo, celice pa hitro in nemoteno rastejo. Z nadaljnjo rastjo postanejo celice v notranjosti tumorja slabo prekrvavljene in imajo s tem omejen dostop do kisika in hranil, zato preklopijo celice iz anabolne presnove (metabolizma) v katobolno presnovo, s \xc4\x8demer dobijo potrebna hranila. Poleg tega jim avtofagija daje dodatno prednost v smislu odpornosti na obsevanje in kemoterapijo, saj lahko sproti odstranjujejo po\xc5\xa1kodovane organele.\n_START_SECTION_\nDejavniki pri kancerogenezi\n_START_PARAGRAPH_\nRazvoj malignega tumorja oziroma raka je torej zapleteni ve\xc4\x8dstopenjski proces, zato na nastanek vpliva ve\xc4\x8d faktorjev, verjetno pa tudi na nadaljnjji razvoj bolezni. Kancerogeneza je tako mo\xc4\x8dno povezana mutagenezo, tj. z nastankom genskih sprememb zaradi kemi\xc4\x8dnih, fizikalnih ali biolo\xc5\xa1kih dejavnikov.\n_START_SECTION_\nTumorski virusi\n_START_PARAGRAPH_\nNekatere vrste virusov lahko tudi direktno povzro\xc4\x8dijo rakasta obolenja. Glavni vzrok za rak na jetrih so hepatitis B in C virusi. Oba specifi\xc4\x8dno oku\xc5\xbeita hepatocite (jetrne celice), kar lahko vodi v kroni\xc4\x8dno oku\xc5\xbebo jeter, s tem pa se pove\xc4\x8da mo\xc5\xbeno za nastanek raka. Pri kroni\xc4\x8dno oku\xc5\xbeenih bolnikih s hepatitis B virusom se v 10-20\xc2\xa0% razvije rak na jetrih, pri hepatitisu C pa v 5\xc2\xa0%._NEWLINE_V dru\xc5\xbeini papilomavirusov je pribli\xc5\xbeno 60 vrst, ki povzro\xc4\x8dajo tako benigne kot maligne tumorje, predvsem na podro\xc4\x8dju vrata in zunanjih spolovilih. Pomembni so tudi herpesvirusi, med katerimi sta najbolj znana virus Epstein-Barr, ki povzro\xc4\x8da Burkittov limfom in Kaposijev sarkom-asociiran virus ter retrovirusi, med katerimi sta najbolj znana virus Rousovega sarkoma in HTLV-I, ki povzro\xc4\x8da levkemijo T-celic pri odraslih.'