b'\n_START_ARTICLE_\nABC-prena\xc5\xa1alec\n_START_PARAGRAPH_\nABC-transporterji ali ABC-prena\xc5\xa1alci so aktivne membranske \xc4\x8drpalke oziroma najve\xc4\x8dja dru\xc5\xbeina membranskih beljakovin. V prokariontski in evkariontskih celicah so do sedaj odkrili \xc5\xbee ve\xc4\x8d kot 100 predstavnikov te dru\xc5\xbeine membranskih prena\xc5\xa1alcev. V medicini najpomembnej\xc5\xa1i predstavnik dru\xc5\xbeine ABC-prena\xc5\xa1alcev je produkt gena, odgovornega za cisti\xc4\x8dno fibrozo.\n_START_SECTION_\nSplo\xc5\xa1no\n_START_PARAGRAPH_\nIme izhaja iz angle\xc5\xa1kega poimenovanja ATP-binding cassettes (ATP-vezavne kasete).  Za prenos molekul v eno smer (preko membrane ali med posameznimi kompartmenti znotraj celice) vsi ABC-prena\xc5\xa1alci porabljajo energijo, ki jo pridobijo s hidrolizo ATP. V bakterijah ve\xc4\x8dina ABC-prena\xc5\xa1alcev prena\xc5\xa1a v celico \xc5\xa1irok izbor hranil, vklju\xc4\x8dujo\xc4\x8d ione, sladkorje in aminokisline. V evkariontskih celicah odna\xc5\xa1ajo toksi\xc4\x8dne substance iz celice. Prvi ABC-prena\xc5\xa1alec v evkariontih je bil odkrit kot produkt gena (multidrug resistance - mdr gen), ki povzro\xc4\x8di odpornost kancerogenih celic proti razli\xc4\x8dnim zdravilom, ki se uporabljajo v kemoterapiji. Do zdaj so identificirali dva MDR-transporterja. Po navadi so izra\xc5\xbeeni v celicah, kjer je njihova funkcija odstranjevanje potencialnih toksi\xc4\x8dnih tujih spojin. Primer je MDR-transporter v kapilarnih endotelnih celicah mo\xc5\xbeganov, ki ima pomembno vlogo pri obrambi mo\xc5\xbeganov pred toksi\xc4\x8dnimi snovmi. \xc5\xbdal je ta skupina transporterjev pogosto izra\xc5\xbeena v velikih koli\xc4\x8dinah v rakastih celicah, kjer prepoznajo razli\xc4\x8dna zdravila in jih odna\xc5\xa1ajo iz celice, s tem pa napravijo celice odporne proti \xc5\xa1irokemu spektru kemoterapevtskih u\xc4\x8dinkovin in predstavljajo veliko oviro za uspe\xc5\xa1no zdravljenje raka._NEWLINE_Naslednji medicinsko pomemben predstavnik dru\xc5\xbeine ABC-transporterjev je produkt gena, ki je odgovoren za cisti\xc4\x8dno fibrozo. To je regulator transmembranske prevodnosti pri cisti\xc4\x8dni fibrozi (CFTR \xe2\x80\x93 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ki deluje kot \xc4\x8drpalka za kloridne ione v epitelnih celicah. Motnja pri transportu teh ionov se izrazi kot bolezen. Ta transporter je poseben tudi zaradi dejstva, da za odprtje kanal\xc4\x8dka potrebuje tako hidrolizo ATP kot tudi od cAMP odvisno fosforilacijo. Ve\xc4\x8dina primerov cisti\xc4\x8dne fibroze je posledica to\xc4\x8dkaste mutacije, ki vodi v nepravilno zvijanje beljakovine in posledi\xc4\x8dno moten transport kloridnih ionov.\n_START_SECTION_\nStruktura\n_START_PARAGRAPH_\nSkupna zna\xc4\x8dilnost vseh ABC-prena\xc5\xa1alcev je, da so sestavljeni iz \xc5\xa1tirih lo\xc4\x8denih domen, dveh transmembranskih (TMD \xe2\x80\x93 transmembrane domain) in dveh domen, ki ve\xc5\xbeeta nukleotide (NBD \xe2\x80\x93 nucleotide-binding domain). V nekaterih primerih so vse te domene v enem samem dolgem polipeptidu. Drugi so sestavljeni iz dveh podenot, kjer vsaka prispeva eno domeno NBD in eno domeno iz \xc5\xa1estih transmembranskih vija\xc4\x8dnic. Domena TMD je poznana tudi kot v membrano segajo\xc4\x8da domena (MSD \xe2\x80\x93 membrane-spanning domain) ali integralna membrana (IM). Sestavljena je iz alfavija\xc4\x8dnic, vgrajenih v membranski dvosloj. Prepozna lahko razli\xc4\x8dne substrate in se konformacijsko spremeni ter tako prenese subtrat preko membrane. Zaporedje te domene je variabilno in odra\xc5\xbea kemijsko raznolikost substratov, ki jih lahko prenesejo. Domene NBD oziroma ABC pa se nahajajo v citoplazmi in imajo podobno zaporedje in trirazse\xc5\xbenostno strukturo v vseh ABC-prena\xc5\xa1alcih. Imajo vezavno mesto za ATP. Ve\xc4\x8dina ABC-prena\xc5\xa1alcev se nahaja v plazemski membrani, nekateri pa v endoplazemskem retikulumu in v membranah mitohondrijev in lizosomov. Ve\xc4\x8dina jih deluje kot \xc4\x8drpalke, nekateri pa kot ionski kanal\xc4\x8dki, ki se odpirajo in zapirajo s pomo\xc4\x8djo hidrolize ATP.\n_START_SECTION_\nMehanizem delovanja\n_START_PARAGRAPH_\nATP-odvisno zaprtje oziroma dimerizacija citosolne domene NBD zagotovi energijo, da domena TMD spremeni konformacijo. Tako ni ve\xc4\x8d obrnjena navznoter, temve\xc4\x8d navzven. Tako proteini, ki odna\xc5\xa1ajo snovi iz celice (eksporterji), kot tudi tisti, ki jih prina\xc5\xa1ajo v celico (importerji), delujejo po istem osnovnem mehanizmu. Substrat se ve\xc5\xbee z visoko afiniteto. Ve\xc4\x8dina evkariontskih ABC-prena\xc5\xa1alcev je heterodimerov, z dvema homologoma, vendar neenakima polovicama. ATP-azne podenote so v tridimenzionalni strukturi enako oddaljene od membrane.\n_START_SECTION_\nPomen pri detoksifikaciji\n_START_PARAGRAPH_\nTelo je odporno na nekatera zdravila, ki so njemu tuje substance ali ksenobiotiki. Te z detoksifikacijo izlo\xc4\x8di in tako \xc5\xa1\xc4\x8diti organizem. Glavni razlog za tak\xc5\xa1no odpornost na zdravila je prisotnost P-glikoproteinov ali Pgp (ozna\xc4\x8duje se jih tudi kot MDR1 ali ABCB1). Ta vrsta integralnih proteinov, ki je sestavljena iz 12 transmembranskih in dveh NBD segmentov, se nahaja v epitelijskih celicah, jetrih, ledvicah, trebu\xc5\xa1ni slinavki, tankem in debelem \xc4\x8drevesu, mo\xc5\xbeganih, testisih in v membrani rakavih celic ter \xc4\x8drpa aktivirane kemoterapevtike iz notranjosti rakavih celic v zunajceli\xc4\x8dni prostor, kjer ne morejo delovati proti tumorjem. S prepre\xc4\x8devanjem kopi\xc4\x8denja zdravil znotraj rakavih celic Pgp \xc4\x8drpalke resno ogrozijo u\xc4\x8dinkovitost zdravljenja. Te\xc5\xbeava je tudi v tem, da niso selektivne in tako izlo\xc4\x8dijo ve\xc4\x8dino kemoterapevtikov. S tem pride do selekcije pre\xc5\xbeivelih rakavih celic. Ohranijo se predvsem tiste s prekomerno vsebnostjo Pgp \xc4\x8drpalk, zaradi \xc4\x8desar postane organizem odporen na kemoterapijo. _NEWLINE_Ta lastnost Pgp \xc4\x8drpalk pa naj bi imela po nekaterih raziskavah pozitiven u\xc4\x8dinek pri oku\xc5\xbeenih z virusom HIV. Pri obolelih, kjer so odkrili povi\xc5\xa1ano koncentracijo teh transporterjev v organizmu, naj bi se ob\xc4\x8dutno zni\xc5\xbeala produkcija tega virusa. Pgp naj bi namre\xc4\x8d zni\xc5\xbeal dovzetnost \xc4\x8dlove\xc5\xa1kih celic CD41 za HIV z vplivom na virusno fuzijo. _NEWLINE_V odpornosti na zdravila v tumorjih sodelujeta tudi ABC transporterja MRP1 (ABCC1) in MXR/BCRP (ABCG2).\n_START_SECTION_\nPoddru\xc5\xbeine ABC-prena\xc5\xa1alcev\n_START_PARAGRAPH_\nTrenutno je poznanih 49 humanih ABC transporterjev, ki so razdeljeni v 7 poddru\xc5\xbein, v katere so bili razvr\xc5\xa1\xc4\x8deni s filogenetsko analizo, torej analizo razvojne poti v evoluciji._NEWLINE_V ABCA poddru\xc5\xbeino spada nekaj najve\xc4\x8djih transporterjev, ki so dolgi preko 2100 aminokislin. 5 od teh se jih nahaja na 17. kromosomu (17q24). Odgovorni so za transport holesterola in lipidov. _NEWLINE_V ABCB poddru\xc5\xbeino so uvr\xc5\xa1\xc4\x8deni \xc5\xa1tirje popolni transporterji in 7 polovi\xc4\x8dnih. Nekateri se nahajajo v krvno-mo\xc5\xbeganski pregradi, jetrih, mitohondrijih in so prena\xc5\xa1alci peptidov in \xc5\xbeol\xc4\x8da. Sodelujejo tudi pri detoksifikaciji telesa, predvsem glikoprotein P (ABCB1)._NEWLINE_V ABCC poddru\xc5\xbeino spada 12 popolnih transporterjev. Pomembni so v ionskem transportu, receptorji na celi\xc4\x8dni povr\xc5\xa1ini in pri izlo\xc4\x8danju toksinov. Sem spada tudi CFTR protein (cisti\xc4\x8dna fibroza ob nepravilnem delovanju). _NEWLINE_V ABCD poddru\xc5\xbeini najdemo 4 nepopolne oziroma polovi\xc4\x8dne transporterje. Vsi so pomembni v peroksisomih. ABCD1 transporter, najpomembnej\xc5\xa1i predstavnik te poddru\xc5\xbeine, prena\xc5\xa1a ma\xc5\xa1\xc4\x8dobne kisline v peroksisome. _NEWLINE_En transporter iz poddru\xc5\xbeine ABCE in trije iz poddru\xc5\xbeine ABCF pravzaprav niso transporterji, vendar imajo ATP-vezavno domeno, ki je bila pridobljena iz ABC dru\xc5\xbeine, nimajo pa transmembranske domene. Ti proteini uravnavajo predvsem sintezo in ekspresijo beljakovin. _NEWLINE_ABCG poddru\xc5\xbeina je sestavljena iz 6 \xe2\x80\x9cpovratnih\xe2\x80\x9d polovi\xc4\x8dnih transporterjev. Pomembni so pri prena\xc5\xa1anju lipidov, \xc5\xbeol\xc4\x8da, holesterola in drugih steroidov ter pri detoksifikaciji telesa.\n_START_SECTION_\n\xc4\x8clove\xc5\xa1ki ABC-prena\xc5\xa1alci, ki sodelujejo v transportu lipidov\n_START_PARAGRAPH_\nV transportu lipidov sodelujejo predstavniki dveh poddru\xc5\xbein: ABCA in ABCG.\n_START_SECTION_\nABCG poddru\xc5\xbeina ("bela" poddru\xc5\xbeina)\n_START_PARAGRAPH_\n\xc4\x8clani ABCG poddru\xc5\xbeine so \xe2\x80\x9cpovratni\xe2\x80\x9d polovi\xc4\x8dni ABC proteini. Sestavljata jih le ena TMD domena iz 6 transmembranskih segmentov in ena NBD domena na N-terminalnem koncu. Za aktivacijo membranskega transporterja je potrebna dimerizacija._NEWLINE_Prvi odkrit prena\xc5\xa1alec iz te skupine, ABCG1, je bil opisan kot \xc4\x8dlove\xc5\xa1ki homolog prena\xc5\xa1alca bele vinske mu\xc5\xa1ice, zato se poddru\xc5\xbeina imenuje tudi \xc2\xbbbela poddru\xc5\xbeina\xc2\xab. ABCG1 je pri sesalcih vklju\xc4\x8den v transport holesterola in fosfolipidov v makrofagih. Uravnava celi\xc4\x8dno lipidno homeostazo v drugih vrstah celic. Po funkciji in razvoju je soroden ABCA1, vendar pa \xc5\xa1e vedno niso odkrili vpliva mutacije gena za ta transporter. _NEWLINE_ABCG2 je poznan tudi kot BCRP ali MXR in je pomemben tudi pri odpornosti na zdravila v rakastih celicah kot ksenobioti\xc4\x8dni transporter. Pred kratkim so znanstveniki odkrili, da poleg organskih anionov prena\xc5\xa1a tudi klorofilne metabolite in steroide, kot so holesterol, estradiol, progesteron in testosteron. _NEWLINE_Do sedaj \xc5\xa1e niso odkrili gena za ABCG3 transporter pri \xc4\x8dloveku, so pa ga na\xc5\xa1li pri mi\xc5\xa1ih, kjer se mo\xc4\x8dneje izra\xc5\xbea v pri\xc5\xbeeljcu in vranici, kar ka\xc5\xbee na morebitno vlogo pri transportu specifi\xc4\x8dnih peptidov in hidrofobnih spojin iz limfocitov. Podobno neraziskan ostaja tudi transporter ABCG4. _NEWLINE_ABCG5 in ABCG8 sodelujeta v transportu sterolov. Oba se nahaja na drugem kromosomu. Njuna naloga je omejevanje absorpcije v \xc4\x8drevesju in spodbujanje izlo\xc4\x8danja sterolov v \xc5\xbeol\xc4\x8du. Mutacija genov teh dveh transporterjev povzro\xc4\x8di bolezen sitosterolemijo, redko avtosomno recesivno metaboli\xc4\x8dno motnjo, ki se ka\xc5\xbee v kitastih in gr\xc4\x8dastih ksantomih, to je rumenih vozli\xc4\x8dih iz histiocitov, polnih lipidov, artritisu in starostno prezgodnjih koronarnih in aortnih aterosklerozah. Oboleli lahko absorbirajo in hranijo rastlinske sterole in sterole \xc5\xa1koljk, niso pa zmo\xc5\xbeni izlo\xc4\x8dati sterolov in holesterola v \xc5\xbeol\xc4\x8d.\n_START_SECTION_\nBolezni\n_START_PARAGRAPH_\nNajpogostej\xc5\xa1i bolezni, ki sta povezani z motnjami ABC-prena\xc5\xa1alcev, sta cisti\xc4\x8dna fibroza in Tangierska bolezen.'