b'\n_START_ARTICLE_\nChemioterapia nowotwor\xc3\xb3w\n_START_PARAGRAPH_\nChemioterapia nowotwor\xc3\xb3w \xe2\x80\x93 metoda og\xc3\xb3lnoustrojowego leczenia nowotwor\xc3\xb3w za pomoc\xc4\x85 lek\xc3\xb3w cytostatycznych, zwykle podawanych jako cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 schematu leczniczego. Cz\xc4\x99sto jest \xc5\x82\xc4\x85czona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczeg\xc3\xb3lnie z metodami chirurgicznymi, radioterapi\xc4\x85, hormonoterapi\xc4\x85 i leczeniem ukierunkowanym na konkretne procesy kom\xc3\xb3rki nowotworowej. W chemioterapii mo\xc5\xbce by\xc4\x87 wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub \xe2\x80\x93 znacznie cz\xc4\x99\xc5\x9bciej \xe2\x80\x93 kombinacja wielu lek\xc3\xb3w (polichemioterapia) u\xc5\x82o\xc5\xbcona w program leczniczy przewiduj\xc4\x85cy rodzaje lek\xc3\xb3w, ich dawk\xc4\x99, odst\xc4\x99py mi\xc4\x99dzy dawkami, drog\xc4\x99 podania oraz pomocnicze leki wspieraj\xc4\x85ce leczenie._NEWLINE_Cho\xc4\x87 stosowane leki r\xc3\xb3\xc5\xbcni\xc4\x85 si\xc4\x99 budow\xc4\x85 i mechanizmem dzia\xc5\x82ania, to wszystkie cytostatyki s\xc4\x85 skierowane przeciw szybko dziel\xc4\x85cym si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rkom, jakimi s\xc4\x85 kom\xc3\xb3rki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie maj\xc4\x85 jednak \xc5\x9bci\xc5\x9ble wybi\xc3\xb3rczego charakteru, cho\xc4\x87 ich najintensywniejsze dzia\xc5\x82anie jest obserwowane w nienormalnie szybko dziel\xc4\x85cych si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rkach nowotworowych: wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85 one r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc na inne szybko dziel\xc4\x85ce si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rki, w tym kom\xc3\xb3rki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najcz\xc4\x99stszymi dzia\xc5\x82aniami niepo\xc5\xbc\xc4\x85danymi chemioterapii: zapaleniem b\xc5\x82ony \xc5\x9bluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynno\xc5\x9bci szpiku (powoduj\xc4\x85cym spadek liczby erytrocyt\xc3\xb3w, leukocyt\xc3\xb3w i trombocyt\xc3\xb3w)._NEWLINE_G\xc5\x82\xc3\xb3wn\xc4\x85 przeszkod\xc4\x85 w uzyskaniu klinicznej skuteczno\xc5\x9bci s\xc4\x85 efekty toksyczne w prawid\xc5\x82owych tkankach oraz rozw\xc3\xb3j oporno\xc5\x9bci guza na podawane leki. Obecnie wiele chor\xc3\xb3b nowotworowych jest uleczalnych za pomoc\xc4\x85 chemioterapii samodzielnej lub po\xc5\x82\xc4\x85czonej z innymi metodami leczenia. Cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 z tych chor\xc3\xb3b, szczeg\xc3\xb3lnie choroby rozrostowe uk\xc5\x82adu krwiotw\xc3\xb3rczego i nowotwory wieku dzieci\xc4\x99cego, r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w kt\xc3\xb3rej nie przewiduje si\xc4\x99 ca\xc5\x82kowitego wyleczenia, celem chemioterapii mo\xc5\xbce by\xc4\x87 samo wyd\xc5\x82u\xc5\xbcenie prze\xc5\xbcycia maj\xc4\x85ce szczeg\xc3\xb3lne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami wsp\xc3\xb3\xc5\x82istniej\xc4\x85cymi. Wa\xc5\xbcnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, pozwalaj\xc4\x85ce zmniejszy\xc4\x87 uci\xc4\x85\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 choroby i poprawi\xc4\x87 komfort \xc5\xbcycia.\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nPocz\xc4\x85tek leczenia nowotwor\xc3\xb3w za pomoc\xc4\x85 substancji chemicznych datuje si\xc4\x99 na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadzi\xc5\x82 salwarsan \xe2\x80\x93 pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapocz\xc4\x85tkowa\xc5\x82o to now\xc4\x85 metod\xc4\x99 leczenia chor\xc3\xb3b \xe2\x80\x93 chemioterapi\xc4\x99. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe by\xc5\x82y leczone wy\xc5\x82\xc4\x85cznie chirurgicznie lub za pomoc\xc4\x85 radioterapii, metody te dominowa\xc5\x82y a\xc5\xbc do lat 60. XX wieku. Odkrycie pierwszych skutecznych lek\xc3\xb3w przeciwnowotworowych jest zwi\xc4\x85zane z gazem musztardowym, kt\xc3\xb3ry podczas I wojny \xc5\x9bwiatowej by\xc5\x82 stosowany jako bojowy \xc5\x9brodek truj\xc4\x85cy. W\xc3\xb3wczas lekarze wojskowi zauwa\xc5\xbcyli, \xc5\xbce ofiary stosowania tego gazu cz\xc4\x99sto umiera\xc5\x82y w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego. Prze\xc5\x82omem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi by\xc5\x82 niemiecki nalot na w\xc5\x82oski port Bari, w wyniku kt\xc3\xb3rego dosz\xc5\x82o do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stan\xc3\xb3w Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset os\xc3\xb3b. Stwierdzono, \xc5\xbce u ofiar szpik kostny oraz w\xc4\x99z\xc5\x82y ch\xc5\x82onne by\xc5\x82y znacznie ubo\xc5\xbcsze w limfocyty. W zwi\xc4\x85zku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym ch\xc5\x82oniakiem, kt\xc3\xb3ry w wyniku eksperymentalnego leczenia uleg\xc5\x82 regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekona\xc5\x82 ich do wykonania pr\xc3\xb3by na chorym ch\xc5\x82oniakiem nieziarniczym powoduj\xc4\x85cym niedro\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87 dr\xc3\xb3g oddechowych. Poprawa, cho\xc4\x87 tymczasowa, by\xc5\x82a znakomita. Mimo \xc5\xbce wst\xc4\x99pne badania przeprowadzono jeszcze w roku 1943, ich wynik\xc3\xb3w nie ujawniono do 1946._NEWLINE_Kolejnym wa\xc5\xbcnym wydarzeniem by\xc5\x82o odkrycie antagonist\xc3\xb3w kwasu foliowego. Zauwa\xc5\xbcono, \xc5\xbce brak kwasu foliowego mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 obraz podobny do dzia\xc5\x82ania iperytu azotowego, a jednocze\xc5\x9bnie w\xc3\xb3wczas b\xc5\x82\xc4\x99dnie uwa\xc5\xbcano, \xc5\xbce kwas foliowy mo\xc5\xbce stymulowa\xc4\x87 proliferacj\xc4\x99 klon\xc3\xb3w ostrej bia\xc5\x82aczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracowa\xc5\x82 antagonist\xc4\x99 kwasu foliowego aminopteryn\xc4\x99 oraz metotreksat (amethopterin). Nast\xc4\x99pnie w 1948 roku Farber przetestowa\xc5\x82 antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostr\xc4\x85 bia\xc5\x82aczk\xc4\x99 limfoblastyczn\xc4\x85, uzyskuj\xc4\x85c remisje. Wykaza\xc5\x82 tym samym, \xc5\xbce jest mo\xc5\xbcliwe farmakologiczne leczenie nowotwor\xc3\xb3w. W 1951 metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi, cho\xc4\x87 pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guz\xc3\xb3w litych by\xc5\x82 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkry\xc5\x82, \xc5\xbce niekt\xc3\xb3re kom\xc3\xb3rki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystuj\xc4\x85 uracyl w swoim metabolizmie, i zablokowa\xc5\x82 ten szlak metaboliczny \xe2\x80\x9efa\xc5\x82szywym\xe2\x80\x9d substratem: fluorouracylem. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguanin\xc4\x99 i merkaptopuryn\xc4\x99._NEWLINE_W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomoc\xc4\x85 metotreksatu uzyskali pierwsze ca\xc5\x82kowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosm\xc3\xb3wki. W 1960 do obrotu wszed\xc5\x82 pierwszy alkaloid barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego \xe2\x80\x93 winblastyna \xe2\x80\x93 a w 1963 winkrystyna. Mimo coraz nowszych lek\xc3\xb3w tylko niewielki odsetek pacjent\xc3\xb3w osi\xc4\x85ga\xc5\x82 kr\xc3\xb3tkotrwa\xc5\x82e remisje, co by\xc5\x82o zwi\xc4\x85zane z szybkim rozwojem oporno\xc5\x9bci kom\xc3\xb3rek nowotworowych na stosowane leki. W 1962 Freireich zaproponowa\xc5\x82 po\xc5\x82\xc4\x85czenie czterech lek\xc3\xb3w w pe\xc5\x82nych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowa\xc5\x82o d\xc5\x82u\xc5\xbcszymi i cz\xc4\x99stszymi remisjami. W 1965 przypadkowo odkryto, \xc5\xbce elektroliza platynowymi elektrodami spowodowa\xc5\x82a powstanie rozpuszczalnego zwi\xc4\x85zku platyny, kt\xc3\xb3ry hamowa\xc5\x82 podzia\xc5\x82 bakterii. Zaowocowa\xc5\x82o to opracowaniem cisplatyny. Na pocz\xc4\x85tku lat 70. zacz\xc4\x99to stosowa\xc4\x87 uzupe\xc5\x82niaj\xc4\x85c\xc4\x85 (adiuwantow\xc4\x85) chemioterapi\xc4\x99, a w po\xc5\x82owie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane.\n_START_SECTION_\nLeki alkiluj\xc4\x85ce\n_START_PARAGRAPH_\nHistorycznie jest to najstarsza grupa lek\xc3\xb3w przeciwnowotworowych. Cechuj\xc4\x85 si\xc4\x99 zdolno\xc5\x9bci\xc4\x85 do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do bia\xc5\x82ek, RNA i DNA. Zdolno\xc5\x9b\xc4\x87 do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wi\xc4\x85zania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej nara\xc5\xbcona na wytwarzanie wi\xc4\x85zania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego. Uszkodzona ni\xc4\x87 mo\xc5\xbce ulec z\xc5\x82amaniu podczas mitozy lub pr\xc3\xb3by naprawy, prowadz\xc4\x85c do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej \xc5\x9bmierci kom\xc3\xb3rki). \xc5\x9arodki alkiluj\xc4\x85ce mog\xc4\x85 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc upo\xc5\x9bledza\xc4\x87 czynno\xc5\x9b\xc4\x87 kom\xc3\xb3rek poprzez wi\xc4\x85zanie z grup\xc4\x85 aminow\xc4\x85, karboksylow\xc4\x85, sulfonow\xc4\x85 i fosforanami, powoduj\xc4\x85c uszkodzenie bia\xc5\x82ek i innych substancji istotnych biologicznie. Dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 we wszystkich fazach cyklu kom\xc3\xb3rkowego, jednak ich skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 jest najwy\xc5\xbcsza w szybko dziel\xc4\x85cych si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rkach._NEWLINE_Do grupy nale\xc5\xbc\xc4\x85 pochodne iperytu azotowego (pierwszy i ju\xc5\xbc praktycznie niestosowany zwi\xc4\x85zek chlorometyna, nast\xc4\x99pnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna.\n_START_SECTION_\nAntymetabolity\n_START_PARAGRAPH_\nJest to kilka grup lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3rej cech\xc4\x85 wsp\xc3\xb3ln\xc4\x85 jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolit\xc3\xb3w) i zast\xc4\x99powanie ich nieprawid\xc5\x82owymi. W efekcie powstaj\xc4\x85 niewydolne czynno\xc5\x9bciowo bia\xc5\x82ka o nieprawid\xc5\x82owej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawid\xc5\x82owego DNA, kt\xc3\xb3re nie mo\xc5\xbce ulega\xc4\x87 replikacji. Jest to grupa, kt\xc3\xb3rej dzia\xc5\x82anie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu kom\xc3\xb3rkowego. Leki z tej grupy (poza cytarabin\xc4\x85) cechuj\xc4\x85 si\xc4\x99 wzgl\xc4\x99dnie \xc5\x82agodnym dzia\xc5\x82aniem ematogennym.\n_START_SECTION_\nAnalogi zasad purynowych\n_START_PARAGRAPH_\nJest to grupa lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3rej dzia\xc5\x82anie jest oparte na strukturalnym podobie\xc5\x84stwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analog\xc3\xb3w puryn nale\xc5\xbcy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna._NEWLINE_Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyn\xc4\x85 i guanin\xc4\x85 o fosforybozylotransferaz\xc4\x99 hipoksantynowo-guanylow\xc4\x85 i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), kt\xc3\xb3ry blokuje reakcje zwi\xc4\x85zane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekszta\xc5\x82ca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamuj\xc4\x85 amidotransferaz\xc4\x99 glutamino-5-fosforybozylopirofosforanow\xc4\x85, kt\xc3\xb3ra jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotyd\xc3\xb3w purynowych. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie dzia\xc5\x82a tioguanina._NEWLINE_Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), kt\xc3\xb3ry kompetycyjnie hamuje inkorporacj\xc4\x99 prawid\xc5\x82owego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongacj\xc4\x99 podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotyd\xc3\xb3w i w konsekwencji zaburzenie zar\xc3\xb3wno syntezy, jak i naprawy DNA._NEWLINE_Fludarabina ma podobny mechanizm dzia\xc5\x82ania, w kt\xc3\xb3rym jej metabolit hamuje elongacj\xc4\x99 \xc5\x82a\xc5\x84cucha DNA. W odr\xc3\xb3\xc5\xbcnieniu od innych antymetabolit\xc3\xb3w fludarabina jest aktywna w niedziel\xc4\x85cych si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rkach, poniewa\xc5\xbc prawdopodobnie g\xc5\x82\xc3\xb3wnym mechanizmem dzia\xc5\x82ania leku jest aktywacja apoptozy.\n_START_SECTION_\nAnalogi zasad pirymidynowych\n_START_PARAGRAPH_\nDo analog\xc3\xb3w zasad pirymidynowych zalicza si\xc4\x99 fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)._NEWLINE_Fluorouracyl hamuje aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 syntazy tymidylanowej, kt\xc3\xb3ra syntetyzuje monofosforan tymidyny. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zak\xc5\x82\xc3\xb3ca jego replikacj\xc4\x99. Gemcytabina blokuje przemian\xc4\x99 fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny.\n_START_SECTION_\nInhibitory mitozy\n_START_PARAGRAPH_\nHamowanie podzia\xc5\x82u kom\xc3\xb3rkowego jest mo\xc5\xbcliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, kt\xc3\xb3ry jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosom\xc3\xb3w homologicznych do dw\xc3\xb3ch przeciwnych biegun\xc3\xb3w kom\xc3\xb3rki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, kt\xc3\xb3rych zaburzenie funkcji jest podstaw\xc4\x85 dzia\xc5\x82ania inhibitor\xc3\xb3w mitozy. Do inhibitor\xc3\xb3w mitozy zalicza si\xc4\x99 dwie grupy lek\xc3\xb3w: alkaloidy barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego oraz taksany. Obie grupy lek\xc3\xb3w dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 za pomoc\xc4\x85 ca\xc5\x82kowicie odmiennych mechanizm\xc3\xb3w. Mikrotubule s\xc4\x85 strukturami dynamicznymi podlegaj\xc4\x85cymi ci\xc4\x85g\xc5\x82ej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegaj\xc4\x85 tworzeniu si\xc4\x99 mikrotubul, a taksany uniemo\xc5\xbcliwiaj\xc4\x85 demonta\xc5\xbc mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu kom\xc3\xb3rkowego i pobudzenie procesu apoptozy. S\xc4\x85 to leki swoiste dla fazy M, blokuj\xc4\x85 podzia\xc5\x82 w fazie\xc2\xa0G\xe2\x82\x82 lub M.\n_START_SECTION_\nAlkaloidy barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego\n_START_PARAGRAPH_\nPierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza si\xc4\x99 winkrystyn\xc4\x99, winblastyn\xc4\x99, windezyn\xc4\x99, winorelbin\xc4\x99._NEWLINE_Alkaloidy barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego powoduj\xc4\x85 depolimeryzacj\xc4\x99 mikrotubul. Wykazuj\xc4\x85 wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z kt\xc3\xb3r\xc4\x85 wi\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x85c si\xc4\x99, powoduj\xc4\x85 zmiany konformacyjne prowadz\xc4\x85ce do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podzia\xc5\x82owych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy.\n_START_SECTION_\nTaksany\n_START_PARAGRAPH_\nLek wyizolowano z kory cisa kr\xc3\xb3tkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy nale\xc5\xbc\xc4\x85 paklitaksel i docetaksel. Taksany pocz\xc4\x85tkowo powoduj\xc4\x85 nasilenie tworzenia mikrotubul, nast\xc4\x99pnie wi\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x85 si\xc4\x99 z \xce\xb2-tubulin\xc4\x85 i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamuj\xc4\x85 syntez\xc4\x99 wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemo\xc5\xbcliwiaj\xc4\x85 w\xc4\x99dr\xc3\xb3wk\xc4\x99 chromosom\xc3\xb3w homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy.\n_START_SECTION_\nAntybiotyki cytostatyczne\n_START_PARAGRAPH_\nPewne substancje mimo swojego dzia\xc5\x82ania bakteriob\xc3\xb3jczego nie znajduj\xc4\x85 zastosowania jako antybiotyki ze wzgl\xc4\x99du na swoje w\xc5\x82a\xc5\x9bciwo\xc5\x9bci cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zr\xc3\xb3\xc5\xbcnicowana pod wzgl\xc4\x99dem budowy i mechanizm\xc3\xb3w dzia\xc5\x82ania. Do antybiotyk\xc3\xb3w cytostatycznych zalicza si\xc4\x99 antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna.\n_START_SECTION_\nAntracykliny\n_START_PARAGRAPH_\nAntracykliny to antybiotyki wyizolowane z r\xc3\xb3\xc5\xbcnych gatunk\xc3\xb3w Streptomyces. S\xc4\x85 to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85 na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich dzia\xc5\x82ania dochodzi do nieprawid\xc5\x82owego dwuniciowego p\xc4\x99kni\xc4\x99cia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodnik\xc3\xb3w tlenowych, kt\xc3\xb3re mog\xc4\x85 wywiera\xc4\x87 efekt przeciwnowotworowy. Dzia\xc5\x82anie antracyklin najsilniej jest wyra\xc5\xbcone w fazie\xc2\xa0S.\n_START_SECTION_\nAktynomycyny\n_START_PARAGRAPH_\nDaktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm dzia\xc5\x82ania leku nie jest w pe\xc5\x82ni wyja\xc5\x9bniony. Antybiotyk wbudowuje si\xc4\x99 mi\xc4\x99dzy s\xc4\x85siedni\xc4\x85 guanin\xc4\x99 a cytozyn\xc4\x99, co blokuje topoizomeraz\xc4\x99 II i prowadzi do dwuniciowego p\xc4\x99kni\xc4\x99cia DNA. Drugim mechanizmem mo\xc5\xbce by\xc4\x87 stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemo\xc5\xbcliwiaj\xc4\x85ca jego replikacj\xc4\x99. Rozwa\xc5\xbcanym mechanizmem jest r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc wytwarzanie wolnych rodnik\xc3\xb3w.\n_START_SECTION_\nMitoksantron\n_START_PARAGRAPH_\nDzia\xc5\x82anie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy\xc2\xa0II.\n_START_SECTION_\nBleomycyna\n_START_PARAGRAPH_\nBleomycyna zosta\xc5\x82a wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszanin\xc4\x85 zwi\xc4\x85zk\xc3\xb3w polipeptydowych, g\xc5\x82\xc3\xb3wnie bleomycyny A\xe2\x82\x82 i B\xe2\x82\x82. W wyniku po\xc5\x82\xc4\x85czenia si\xc4\x99 kompleksu bleomycyny z jonem \xc5\xbcelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodnik\xc3\xb3w, a nast\xc4\x99pnie do rozerwania przez nie nici DNA, kt\xc3\xb3re jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych.\n_START_SECTION_\nMitomycyna\n_START_PARAGRAPH_\nMitomycyna zosta\xc5\x82a wyizolowana ze Streptomyces caespitous. Lek w kom\xc3\xb3rce jest metabolizowany do bardzo reaktywnego zwi\xc4\x85zku alkiluj\xc4\x85cego. Jego dzia\xc5\x82anie polega na silnym sieciowaniu DNA.\n_START_SECTION_\nInhibitory topoizomerazy\n_START_PARAGRAPH_\nStruktura podw\xc3\xb3jnej helisy DNA sprawia, \xc5\xbce nici s\xc4\x85 trudne do rozdzielenia, kt\xc3\xb3re jest jednak konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA. Synteza bez du\xc5\xbcego nak\xc5\x82adu energii wymaga udzia\xc5\x82u enzym\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re czasowo i odwracalnie przerywaj\xc4\x85 ni\xc4\x87 DNA (odwracalne nukleazy). Takimi enzymami s\xc4\x85 dwie topoizomerazy. Topoizomeraza I jest dzielona na dwie podklasy. Typ IA i IB, r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc topoizomeraza II jest dzielona na dwie podklasy IIA i IIB. Topoizomeraza I umo\xc5\xbcliwia rozci\xc4\x99cie jednej nici i rozwini\xc4\x99cie skr\xc4\x99conych nici DNA, co jest konieczne do zapocz\xc4\x85tkowania syntezy. Topoizomeraza pozwala na przerwanie obu nici i dodanie superskr\xc4\x99t\xc3\xb3w, u\xc5\x82atwiaj\xc4\x85c przemodelowanie chromatyny._NEWLINE_Do inhibitor\xc3\xb3w topoizomerazy I zalicza si\xc4\x99 topotekan i irynotekan, a do inhibitor\xc3\xb3w topoizomerazy II etopozyd.\n_START_SECTION_\nMechanizm dzia\xc5\x82ania\n_START_PARAGRAPH_\nLeki przeciwnowotworowe wywieraj\xc4\x85 hamuj\xc4\x85cy wp\xc5\x82yw na podzia\xc5\x82 kom\xc3\xb3rkowy, cho\xc4\x87 mechanizm ich dzia\xc5\x82ania jest r\xc3\xb3\xc5\xbcny dla ka\xc5\xbcdej grupy lek\xc3\xb3w. Wi\xc4\x99kszo\xc5\x9b\xc4\x87 cytostatyk\xc3\xb3w dzia\xc5\x82a poprzez hamuj\xc4\x85cy wp\xc5\x82yw na mitoz\xc4\x99 (podzia\xc5\x82 kom\xc3\xb3rki) g\xc5\x82\xc3\xb3wnie poprzez uszkodzenie DNA oraz struktur odpowiedzialnych za podzia\xc5\x82 kom\xc3\xb3rki. Uszkodzenia ostatecznie kieruj\xc4\x85 je w proces apoptozy. Profil dzia\xc5\x82ania ukierunkowuje leki na szybko dziel\xc4\x85ce si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rki, jakimi s\xc4\x85 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc kom\xc3\xb3rki nowotworowe, cho\xc4\x87 jednocze\xc5\x9bnie ich nie selektywno\xc5\x9b\xc4\x87 wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z toksyczno\xc5\x9bci\xc4\x85._NEWLINE_Dzia\xc5\x82anie lek\xc3\xb3w jest zwi\xc4\x85zane z dzia\xc5\x82aniem na cykl kom\xc3\xb3rkowy, kt\xc3\xb3ry sk\xc5\x82ada si\xc4\x99 z 4 faz obejmuj\xc4\x85cy fazy przygotowania do podzia\xc5\x82u. Faza G1 jest faz\xc4\x85 przygotowania kom\xc3\xb3rki do syntezy DNA i podzia\xc5\x82u, faza S obejmuje intensywn\xc4\x85 replikacj\xc4\x99 genomu kom\xc3\xb3rki. Po fazie S kom\xc3\xb3rka wkracza w kr\xc3\xb3tki okres spoczynkowy (G2), po kt\xc3\xb3rym nast\xc4\x99puje faza M, w kt\xc3\xb3rej kom\xc3\xb3rka dzieli si\xc4\x99 na dwie. W prawid\xc5\x82owych warunkach kom\xc3\xb3rka przechodzi w faz\xc4\x99 spoczynkow\xc4\x85 G0, w kt\xc3\xb3rej przez pewien okres nie ulega dalszym podzia\xc5\x82om. Kom\xc3\xb3rki nowotworowe charakteryzuje niepohamowany wzrost, a ich przyrost jest wi\xc4\x99kszy ni\xc5\xbc ubytek._NEWLINE_Podczas ka\xc5\xbcdego cyklu chemioterapii leki nie zabijaj\xc4\x85 wszystkich kom\xc3\xb3rek nowotworowych, lecz tylko okre\xc5\x9blon\xc4\x85 ich cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87, niezale\xc5\xbcnie od absolutnej liczby kom\xc3\xb3rek nowotworowych. Poniewa\xc5\xbc tylko cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 kom\xc3\xb3rek zostaje zniszczona, dawki lek\xc3\xb3w musz\xc4\x85 by\xc4\x87 powtarzane. Wykazano, \xc5\xbce w miar\xc4\x99 rozwoju masy guza zwolnieniu ulega dynamika podzia\xc5\x82\xc3\xb3w kom\xc3\xb3rkowych, zmniejsza si\xc4\x99 zar\xc3\xb3wno wska\xc5\xbanik proliferacji, jak i czas podwojenia. Jest to zwi\xc4\x85zane z pewnym op\xc3\xb3\xc5\xbanieniem rozwoju unaczynienia guza, kt\xc3\xb3re nie nad\xc4\x85\xc5\xbca za szybkim wzrostem jego masy. Prowadzi to do niedotlenienia guza i kom\xc3\xb3rki ulegaj\xc4\x85 zatrzymaniu w fazie G0 lub ulegaj\xc4\x85 nekrozie, staj\xc4\x85c si\xc4\x99 mniej wra\xc5\xbcliwe na cytostatyki. W konsekwencji guzy o ma\xc5\x82ej masie s\xc4\x85 najbardziej wra\xc5\xbcliwe na leki. Leczenie cytoredukcyjne za pomoc\xc4\x85 metod chirurgicznych, radioterapii czy lek\xc3\xb3w nieswoistych dla fazy zmniejszaj\xc4\x85 mas\xc4\x99 guza, zwi\xc4\x99kszaj\xc4\x85c jego wra\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 na leki. Uzasadnia to r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc stosowanie leczenia adiuwantowego, tak\xc5\xbce w przypadku gdy w stadium zaawansowanym s\xc4\x85 uwa\xc5\xbcane za chemiooporne._NEWLINE_Niekt\xc3\xb3re leki dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 tylko w okre\xc5\x9blonej fazie cyklu kom\xc3\xb3rkowego, nazywa si\xc4\x99 je lekami swoistymi dla fazy. W fazie G1 dzia\xc5\x82anie wykazuje asparaginaza. W fazie S, gdzie wyst\xc4\x99puje intensywna synteza DNA, dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 antymetabolity (np. metotreksat, cytarabina, fluorouracyl). W fazie G2 dzia\xc5\x82a bleomycyna i inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, temipozyd). W fazie podzia\xc5\x82u M dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 alkaloidy barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego, taksany oraz inhibitory topoizomerazy I (topotekan, irynotekan). W przypadku lek\xc3\xb3w swoistych dla fazy wyst\xc4\x99puje wa\xc5\xbcne zjawisko synchronizacji. Niskie st\xc4\x99\xc5\xbcenie leku swoistego dla fazy powoduje jedynie zahamowanie cyklu kom\xc3\xb3rkowego w fazie, na kt\xc3\xb3r\xc4\x85 dzia\xc5\x82a ten lek. Kolejna wi\xc4\x99ksza dawka wywiera wp\xc5\x82yw na wi\xc4\x99ksz\xc4\x85 liczb\xc4\x99 kom\xc3\xb3rek, poniewa\xc5\xbc wi\xc4\x99ksza ich ilo\xc5\x9b\xc4\x87 wkracza w cykl kom\xc3\xb3rkowy. Niestety zjawisko dotyczy r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc innych typ\xc3\xb3w kom\xc3\xb3rek, co powoduje du\xc5\xbce nasilenie objaw\xc3\xb3w niepo\xc5\xbc\xc4\x85danych. Leki swoiste dla fazy s\xc4\x85 bardziej skuteczne, gdy kom\xc3\xb3rki nowotworowe intensywnie si\xc4\x99 dziel\xc4\x85. W odr\xc3\xb3\xc5\xbcnieniu od lek\xc3\xb3w swoistych dla fazy, leki nieswoiste dla fazy dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 w ka\xc5\xbcdym etapie cyklu kom\xc3\xb3rkowego i s\xc4\x85 cytotoksyczne nawet dla wolniej dziel\xc4\x85cych si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rek. Przyk\xc5\x82adem takich lek\xc3\xb3w s\xc4\x85 leki alkiluj\xc4\x85ce, pochodne nitrozomocznika i antracykliny. Mog\xc4\x85 spowodowa\xc4\x87 zmniejszenie masy guza, co mo\xc5\xbce przyczyni\xc4\x87 si\xc4\x99 do wzrostu wra\xc5\xbcliwo\xc5\x9bci na leki swoistych dla fazy._NEWLINE_Leki alkiluj\xc4\x85ce wi\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x85 si\xc4\x99 z kwasami karboksylowymi i grupami aminowymi DNA oraz bia\xc5\x82ek. Leki te powoduj\xc4\x85 liczne zmiany strukturalne w obr\xc4\x99bie kwas\xc3\xb3w nukleinowych, a w konsekwencji podzia\xc5\x82 kom\xc3\xb3rki. Antymetabolity wypieraj\xc4\x85 naturalne metabolity i powoduj\xc4\x85 powstawanie nieprawid\xc5\x82owych niefunkcjonalnych bia\xc5\x82ek, w tym r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc enzym\xc3\xb3w. Powoduje to zaburzenie przemian metabolicznych i podzia\xc5\x82u kom\xc3\xb3rek. Antagonisty zasad purynowych i pirymidowych powoduj\xc4\x85 zablokowanie syntezy DNA. Antagonisty kwasu foliowego, blokuj\xc4\x85c przemian\xc4\x99 kwasu foliowego, prowadz\xc4\x85 do zaburzenia syntezy kwas\xc3\xb3w nukleinowych. Inhibitory topoizomerazy powoduj\xc4\x85 zablokowanie wa\xc5\xbcnych enzym\xc3\xb3w odpowiedzialnych za syntez\xc4\x99 DNA umo\xc5\xbcliwiaj\xc4\x85cych rozplecenie podw\xc3\xb3jnej helisy DNA. Powoduj\xc4\x85 one zablokowanie kompleksu topoizomerazy zwi\xc4\x85zanego DNA i trwa\xc5\x82e przerwanie nici, a nast\xc4\x99pnie \xc5\x9bmier\xc4\x87 kom\xc3\xb3rki. Inhibitory mitozy mog\xc4\x85 hamowa\xc4\x87 budow\xc4\x99 wrzeciona kariokinetycznego poprzez wi\xc4\x85zanie si\xc4\x99 z tubulin\xc4\x85. Alkaloidy barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego powoduj\xc4\x85 rozpad mikrotubul, a taksany stabilizuj\xc4\x85c mikrotubule, utrudniaj\xc4\x85 ich depolimeryzacj\xc4\x99, upo\xc5\x9bledzaj\xc4\x85c w\xc4\x99dr\xc3\xb3wk\xc4\x99 chromosom\xc3\xb3w, co ostatecznie blokuje podzia\xc5\x82 kom\xc3\xb3rki. Niekt\xc3\xb3re antybiotyki, opr\xc3\xb3cz dzia\xc5\x82ania przeciwbakteryjnego, wykazuj\xc4\x85 dzia\xc5\x82anie cytostatyczne. Grupa nie znalaz\xc5\x82a zastosowania w leczeniu zaka\xc5\xbce\xc5\x84 bakteryjnych. Antracykliny dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 wielokierunkowo. Ulegaj\xc4\x85 interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania syntezy kwas\xc3\xb3w nukleinowych. Poprzez hamowanie dzia\xc5\x82ania topoizomerazy II i biotransformacj\xc4\x99 do wolnych rodnik\xc3\xb3w powoduj\xc4\x85 rozrywanie \xc5\x82a\xc5\x84cuch\xc3\xb3w DNA. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc wykazuj\xc4\x85 dzia\xc5\x82anie toksyczne dla b\xc5\x82ony kom\xc3\xb3rkowej, zwi\xc4\x99kszaj\xc4\x85c jej p\xc5\x82ynno\xc5\x9b\xc4\x87 i przepuszczalno\xc5\x9b\xc4\x87. Bleomycyna interkaluje z DNA, a jej metabolity poprzez reaktywne formy tlenu rozrywaj\xc4\x85 \xc5\x82a\xc5\x84cuch DNA. Mitomycyna powoduje powstanie wi\xc4\x85za\xc5\x84 poprzecznych mi\xc4\x99dzy ni\xc4\x87mi DNA._NEWLINE_W zwi\xc4\x85zku z profilem dzia\xc5\x82ania lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3ry jest ukierunkowany na szybko dziel\xc4\x85ce si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rki nowotworowe o wysokim wsp\xc3\xb3\xc5\x82czynniku wzrostu guza (np. ostra bia\xc5\x82aczka limfoblastyczna, agresywne ch\xc5\x82oniaki nieziarnicze, ch\xc5\x82oniak Hodgkina), nowotwory o szybszym tempie wzrostu s\xc4\x85 bardziej podatne na chemioterapi\xc4\x99, poniewa\xc5\xbc wi\xc4\x99ksza proporcja kom\xc3\xb3rek przechodzi proces podzia\xc5\x82u kom\xc3\xb3rkowego w danym momencie. Nowotwory o wolniejszym tempie wzrostu (np. ch\xc5\x82oniaki indolentne) zazwyczaj wykazuj\xc4\x85 bardziej umiarkowan\xc4\x85 odpowied\xc5\xba na leczenie.\n_START_SECTION_\nDawkowanie\n_START_PARAGRAPH_\nWa\xc5\xbcnym czynnikiem wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85cym na skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 chemioterapii jest osi\xc4\x85gni\xc4\x99cie skutecznej dawki lek\xc3\xb3w._NEWLINE_Odpowied\xc5\xba guza na leczenie nie jest zale\xc5\xbcno\xc5\x9bci\xc4\x85 liniow\xc4\x85, a raczej krzyw\xc4\x85 sigmoidaln\xc4\x85, kt\xc3\xb3ra w por\xc3\xb3wnaniu do normalnych tkanek wykazuje wyra\xc5\xban\xc4\x85 selektywno\xc5\x9b\xc4\x87 oddzia\xc5\x82ywania w guzie nowotworowym. Cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 liniowa krzywej zwykle jest stroma, co oznacza, \xc5\xbce na tym etapie zmniejszenie dawki leku prowadzi do bardzo znacz\xc4\x85cego spadku skuteczno\xc5\x9bci leczenia, a w praktyce jego niezdolno\xc5\x9b\xc4\x87 do ca\xc5\x82kowitego wyleczenia choroby. Redukcja dawki nawet pojedynczego leku z programu leczniczego mo\xc5\xbce prowadzi\xc4\x87 do nadmiernego wzrostu populacji kom\xc3\xb3rek nowotworowych wra\xc5\xbcliwych na lek, kt\xc3\xb3rego dawk\xc4\x99 zredukowano, a jednocze\xc5\x9bnie opornych na inne leki z kombinacji._NEWLINE_Liczba niszczonych kom\xc3\xb3rek nowotworowych, poza sam\xc4\x85 wielko\xc5\x9bci\xc4\x85 podanej dawki, jest zale\xc5\xbcna r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc od odst\xc4\x99p\xc3\xb3w mi\xc4\x99dzy dawkami, gdy\xc5\xbc lek jest eliminowany z organizmu i musi by\xc4\x87 ponownie podany. Zale\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87 wielko\xc5\x9bci dawki w stosunku do czasu jego podania opisuje intensywno\xc5\x9b\xc4\x87 dawki. Zapewnienie odpowiedniej intensywno\xc5\x9bci dawki ma du\xc5\xbce prze\xc5\x82o\xc5\xbcenie na wyniki leczenia, a jej obni\xc5\xbcenie mo\xc5\xbce by\xc4\x87 przyczyn\xc4\x85 zmniejszonej skuteczno\xc5\x9bci terapii. W zwi\xc4\x85zku z tym cytostatyki podaje si\xc4\x99 w mo\xc5\xbcliwie wysokich dawkach w mo\xc5\xbcliwie kr\xc3\xb3tkich odst\xc4\x99pach czasu, poniewa\xc5\xbc zbyt niskie dawki lub zbyt d\xc5\x82ugie odst\xc4\x99py mi\xc4\x99dzy nimi skutkuj\xc4\x85 zbyt nisk\xc4\x85 intensywno\xc5\x9bci\xc4\x85 dawki. Ograniczeniem wielko\xc5\x9bci dawki i jej intensywno\xc5\x9bci s\xc4\x85 efekty toksyczne. Przerwy mi\xc4\x99dzy kolejnymi cyklami leczenia ogranicza konieczno\xc5\x9b\xc4\x87 poprawy funkcji najbardziej wra\xc5\xbcliwych narz\xc4\x85d\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3rym zwykle jest szpik kostny. W zwi\xc4\x85zku z tym, \xc5\xbce najbardziej nasilony okres uszkodzenia szpiku (nadir) w przybli\xc5\xbceniu przypada na 14 dzie\xc5\x84 po podaniu lek\xc3\xb3w, zwykle stosuje si\xc4\x99 14\xe2\x80\x9328 dniowe odst\xc4\x99py mi\xc4\x99dzy kolejnymi cyklami lek\xc3\xb3w. Po osi\xc4\x85gni\xc4\x99ciu pewnej dawki leku jej dalsze zwi\xc4\x99kszanie nie powoduje zwi\xc4\x99kszenia nasilenia niszczenia kom\xc3\xb3rek nowotworowych, ale mo\xc5\xbce zwi\xc4\x99ksza\xc4\x87 efekty toksyczne._NEWLINE_Konieczno\xc5\x9b\xc4\x87 realizacji skutecznej dawki leku wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z zapewnieniem odpowiedniej intensywno\xc5\x9bci dawki leku. Koncepcja intensywnej dawki wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 ze zwi\xc4\x99kszeniem dawki leku w standardowym czasie jej podania (eskalacja dawki), z kolei koncepcja g\xc4\x99stej dawki oznacza standardow\xc4\x85 dawk\xc4\x99 leku w skr\xc3\xb3conym czasie jej podawania. Wykazano, \xc5\xbce zwi\xc4\x99kszona intensywno\xc5\x9b\xc4\x87 lub g\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 dawki wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z wi\xc4\x99kszym wsp\xc3\xb3\xc5\x82czynnikiem odpowiedzi na leczenie dla wielu typ\xc3\xb3w nowotwor\xc3\xb3w z\xc5\x82o\xc5\x9bliwych._NEWLINE_Standardowo dawka leku jest obliczana w stosunku do pola powierzchni cia\xc5\x82a (BSA), kt\xc3\xb3re z kolei jest wyliczone ze wzoru matematycznego lub nomogramu uwzgl\xc4\x99dniaj\xc4\x85cego wag\xc4\x99 i wzrost. Wz\xc3\xb3r wywodzi si\xc4\x99 z badania z 1916 roku i pierwotnie s\xc5\x82u\xc5\xbcy\xc5\x82 do szacowania dawek u ludzi na podstawie bada\xc5\x84 nad zwierz\xc4\x99tami. Gdy w latach 50. wprowadzono chemioterapi\xc4\x99 do leczenia onkologicznego, przyj\xc4\x99to wz\xc3\xb3r BSA jako oficjalny standard dawkowania chemioterapii wobec braku lepszych opcji._NEWLINE_Wielu autor\xc3\xb3w kwestionuje wiarygodno\xc5\x9b\xc4\x87 tej metody obliczania dawki, poniewa\xc5\xbc nie uwzgl\xc4\x99dnia ona wielu stan\xc3\xb3w wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85cych na farmakokinetyk\xc4\x99 i farmakodynamik\xc4\x99 leku, w tym wieku, p\xc5\x82ci, oty\xc5\x82o\xc5\x9bci, nasilenia metabolizmu leku, funkcji narz\xc4\x85d\xc3\xb3w, interakcji lekowych, czynnik\xc3\xb3w genetycznych i wsp\xc3\xb3\xc5\x82istniej\xc4\x85cych chor\xc3\xb3b. Dawkowanie w oparciu o wz\xc3\xb3r BSA u oty\xc5\x82ych chorych jest bardzo trudne, a dawka cz\xc4\x99sto jest arbitralnie obni\xc5\xbcona i zwykle jest ona zbyt niska. W badaniu 33 lek\xc3\xb3w dawkowanych metod\xc4\x85 BSA pozwala\xc5\x82a ona zmniejszy\xc4\x87 zr\xc3\xb3\xc5\xbcnicowanie osobnicze tylko w przypadku 5 lek\xc3\xb3w. Inne badanie wykaza\xc5\x82o, \xc5\xbce r\xc3\xb3\xc5\xbcnice klirensu (wsp\xc3\xb3\xc5\x82czynnik oczyszczania) zbadanych lek\xc3\xb3w dawkowanych metod\xc4\x85 BSA wynosi\xc5\x82y a\xc5\xbc od 30 do 70%, a zatem metoda cz\xc4\x99sto nie przek\xc5\x82ada si\xc4\x99 na indywidualizacj\xc4\x99 efekt\xc3\xb3w dzia\xc5\x82ania wielu lek\xc3\xb3w._NEWLINE_Wielu leczonych faktycznie nie otrzymuje w\xc5\x82a\xc5\x9bciwej dawki, gdy jest ona wyliczona na podstawie BSA, cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 pacjent\xc3\xb3w otrzymuje zbyt du\xc5\xbc\xc4\x85 dawk\xc4\x99, a cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 zbyt ma\xc5\x82\xc4\x85. W randomizowanym badaniu klinicznym Gamelin i wsp\xc3\xb3\xc5\x82pracownicy wykazali, \xc5\xbce w raku okr\xc4\x99\xc5\xbcnicy leczonym 5-fluorouracylem a\xc5\xbc 85% leczonych nie uzyska\xc5\x82o optymalnej dawki terapeutycznej, kt\xc3\xb3ra w 68% by\xc5\x82a zbyt niska, a w 17% by\xc5\x82a zbyt wysoka._NEWLINE_Wiele bada\xc5\x84 sugeruje, \xc5\xbce dawka powinna by\xc4\x87 indywidualizowana w celu osi\xc4\x85gni\xc4\x99cia optymalnej ekspozycji, co przek\xc5\x82ada si\xc4\x99 na lepsze wyniki leczenia i mniejsze skutki uboczne leczenia. W badaniu Gamelina leczeni 5-fluorouracylem z monitorowaniem st\xc4\x99\xc5\xbcenia leku w surowicy osi\xc4\x85gali prze\xc5\xbcycie ca\xc5\x82kowite d\xc5\x82u\xc5\xbcsze o 6 miesi\xc4\x99cy w por\xc3\xb3wnaniu do leczonych bez monitorowania st\xc4\x99\xc5\xbcenia, czemu r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc towarzyszy\xc5\x82a ni\xc5\xbcsza toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 leczenia. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z terapi\xc4\x85 monitorowan\xc4\x85 farmakokinetycznie w leczeniu raka jelita grubego schematem FOLFOX, gdzie chorzy leczeni z monitorowaniem st\xc4\x99\xc5\xbcenia leku osi\xc4\x85gali d\xc5\x82u\xc5\xbcsze prze\xc5\xbcycia ca\xc5\x82kowite i mniejsz\xc4\x85 toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 leczenia ni\xc5\xbc leczeni w oparciu o metod\xc4\x99 BSA._NEWLINE_Terapia z monitorowaniem st\xc4\x99\xc5\xbcenia lek\xc3\xb3w ma du\xc5\xbcy potencja\xc5\x82 w poprawieniu skuteczno\xc5\x9bci leczenia za pomoc\xc4\x85 \xc5\x9brodk\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re w wi\xc4\x99kszo\xc5\x9bci maj\xc4\x85 skomplikowan\xc4\x85 farmakokinetyk\xc4\x99 oraz w\xc4\x85ski indeks terapeutyczny, gdzie po jego przekroczeniu pojawiaj\xc4\x85 si\xc4\x99 nasilone efekty toksyczne, a zbyt niskie st\xc4\x99\xc5\xbcenie grozi nieskuteczno\xc5\x9bci\xc4\x85 leczenia. Monitorowanie st\xc4\x99\xc5\xbcenia leku jest ju\xc5\xbc rutynowo stosowane podczas leczenia za pomoc\xc4\x85 lek\xc3\xb3w przeciwpadaczkowych, immunosupresyjnych i niekt\xc3\xb3rych antybiotyk\xc3\xb3w._NEWLINE_Ograniczeniem tej metody jest brak ustalonego indeksu terapeutycznego dla wielu lek\xc3\xb3w, a dodatkowo komplikuje bardzo wiele r\xc3\xb3\xc5\xbcnych typ\xc3\xb3w nowotwor\xc3\xb3w, z kt\xc3\xb3rych ka\xc5\xbcdy mo\xc5\xbce mie\xc4\x87 unikaln\xc4\x85 zale\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87 efektu od dawki.\n_START_SECTION_\nDroga podania\n_START_PARAGRAPH_\nWi\xc4\x99kszo\xc5\x9b\xc4\x87 chemioterapeutyk\xc3\xb3w jest podawana do\xc5\xbcylnie, cho\xc4\x87 niekt\xc3\xb3re leki mog\xc4\x85 by\xc4\x87 podane doustnie lub innymi drogami. W niekt\xc3\xb3rych sytuacjach leki musz\xc4\x85 by\xc4\x87 podawane miejscowo, aby pokona\xc4\x87 naturalne bariery utrudniaj\xc4\x85ce penetracj\xc4\x99 leku i zmniejszaj\xc4\x85ce jego skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 w celu unikni\xc4\x99cia nasilonej toksyczno\xc5\x9bci og\xc3\xb3lnoustrojowej. Istotnym problemem jest zapewnienie d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ego dost\xc4\x99pu do\xc5\xbcylnego, kt\xc3\xb3ry umo\xc5\xbcliwia d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82e leczenie do\xc5\xbcylne lekami, kt\xc3\xb3re cz\xc4\x99sto dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 dra\xc5\xbcni\xc4\x85co na ma\xc5\x82e naczynia obwodowe.\n_START_SECTION_\nDroga doustna\n_START_PARAGRAPH_\nLiczba lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re mo\xc5\xbcna podawa\xc4\x87 drog\xc4\x85 doustn\xc4\x85, jest do\xc5\x9b\xc4\x87 ograniczona. Droga doustna odgrywa wi\xc4\x99ksz\xc4\x85 rol\xc4\x99 w chemioterapii paliatywnej, gdzie znacznie wi\xc4\x99ksze znaczenie odgrywa prostota i wygoda przyjmowania lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3ra zwi\xc4\x99ksza jako\xc5\x9b\xc4\x87 \xc5\xbcycia chorych. Jest to podyktowane w\xc5\x82a\xc5\x9bciwo\xc5\x9bciami farmakologicznymi chemioterapeutyk\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re cz\xc4\x99sto nie wch\xc5\x82aniaj\xc4\x85 si\xc4\x99 wystarczaj\xc4\x85co z przewodu pokarmowego i nie osi\xc4\x85gaj\xc4\x85 skutecznego st\xc4\x99\xc5\xbcenia lub leki s\xc4\x85 zbyt dra\xc5\xbcni\xc4\x85ce dla przewodu pokarmowego. Nawet gdy pewne leki s\xc4\x85 dost\xc4\x99pne w formie doustnej, to nie zawsze ta droga jest najodpowiedniejsza dla leczonego, poniewa\xc5\xbc wymioty, biegunki, zaburzenia po\xc5\x82ykania lub wch\xc5\x82aniania stanowi\xc4\x85 ograniczenia dla tej drogi poda\xc5\xbcy lek\xc3\xb3w. Niekt\xc3\xb3re leki (np. kapecytabina) s\xc4\x85 podawane w formie prolek\xc3\xb3w pozbawionych dzia\xc5\x82ania cytostatycznego do czasu przekszta\xc5\x82cenia ich w substancj\xc4\x99 czynn\xc4\x85, co umo\xc5\xbcliwia poda\xc5\xbc w formie doustnej.\n_START_SECTION_\nDroga do\xc5\xbcylna\n_START_PARAGRAPH_\nDroga do\xc5\xbcylna wymaga odpowiedniego dost\xc4\x99pu do \xc5\xbcy\xc5\x82y, do kt\xc3\xb3rej b\xc4\x99d\xc4\x85 podawane leki. Dost\xc4\x99p do\xc5\xbcylny mo\xc5\xbce by\xc4\x87 czasowy na czas podawania chemioterapii za pomoc\xc4\x85 kaniuli do\xc5\xbcylnej (wenflon) lub ig\xc5\x82y z drenem (ig\xc5\x82a typu \xe2\x80\x9emotylek\xe2\x80\x9d) lub sta\xc5\x82y poprzez chirurgicznie zak\xc5\x82adane porty wewn\xc4\x85trznaczyniowe. Rodzaj dost\xc4\x99pu do\xc5\xbcylnego musi by\xc4\x87 starannie wybrany, uwzgl\xc4\x99dniaj\xc4\x85c przewidywany rodzaj i czas leczenia, ze szczeg\xc3\xb3lnym uwzgl\xc4\x99dnieniem rodzaj\xc3\xb3w podawanych lek\xc3\xb3w._NEWLINE_Sta\xc5\x82y dost\xc4\x99p jest znacznym udogodnieniem dla chorych, u kt\xc3\xb3rych przewiduje si\xc4\x99 wielokrotne czy wielogodzinne wlewy lek\xc3\xb3w. Jest on wymagany w przypadku lek\xc3\xb3w dra\xc5\xbcni\xc4\x85cych i ulcerogennych, kt\xc3\xb3re wykazuj\xc4\x85 du\xc5\xbce ryzyko znacznego uszkodzenia tkanek w przypadku ich wynaczynienia. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc jest niezb\xc4\x99dny w sytuacji wyst\xc4\x99powania znacznych odczyn\xc3\xb3w naczyniowych na podawane leki. Dost\xc4\x99p d\xc5\x82ugoterminowy do du\xc5\xbcego naczynia r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc mo\xc5\xbce by\xc4\x87 konieczny w \xc5\xbcywieniu pozajelitowym, nawadnianiu do\xc5\xbcylnym, w przypadku cz\xc4\x99stego podawania produkt\xc3\xb3w krwiopochodnych oraz trudno\xc5\x9bci z uzyskaniem dost\xc4\x99pu do obwodowych \xc5\xbcy\xc5\x82._NEWLINE_D\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82y dost\xc4\x99p do naczynia centralnego mo\xc5\xbce by\xc4\x87 osi\xc4\x85gni\xc4\x99ty za pomoc\xc4\x85 r\xc3\xb3\xc5\xbcnych technik i cewnik\xc3\xb3w. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej stosuje si\xc4\x99 cewniki centralne, cewniki centralne wprowadzone z dost\xc4\x99pu obwodowego (PICC), porty naczyniowe, cewniki tunelizowane (cewniki Broviaca, Hickmana i Groshonga)._NEWLINE_Cewniki centralne s\xc4\x85 stosunkowo proste do za\xc5\x82o\xc5\xbcenia, wymiany lub usuni\xc4\x99cia. Mog\xc4\x85 by\xc4\x87 u\xc5\xbcywane jako jednokana\xc5\x82owe lub wielokana\xc5\x82owe. S\xc4\x85 zak\xc5\x82adane do \xc5\xbcy\xc5\x82y szyjnej wewn\xc4\x99trznej, podobojczykowej lub \xc5\xbcy\xc5\x82y udowej. Mog\xc4\x85 by\xc4\x87 stosowane zar\xc3\xb3wno w intensywnej opiece nad chorym, opiece pooperacyjnej, jak i r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc do d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ego podawania lek\xc3\xb3w lub terapii wspomagaj\xc4\x85cej. Mog\xc4\x85 by\xc4\x87 stosowane przez 7\xe2\x80\x9314 dni i nie nadaj\xc4\x85 si\xc4\x99 do d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ej opieki ani leczenia ambulatoryjnego. Ten typ cewnika charakteryzuje najwi\xc4\x99ksze ryzyko zaka\xc5\xbcenia lub przemieszczenia cewnika. Cewniki tunelizowane s\xc4\x85 zak\xc5\x82adane chirurgicznie, przebiegaj\xc4\x85c w kanale podsk\xc3\xb3rnym, oddalaj\xc4\x85 miejsce wej\xc5\x9bcia do \xc5\xbcy\xc5\x82y od miejsca przej\xc5\x9bcia cewnika przez sk\xc3\xb3r\xc4\x99. Zapobiega to szerzeniu si\xc4\x99 zaka\xc5\xbcenia po zewn\xc4\x99trznej stronie cewnika. Mankiet umieszczony na cz\xc4\x99\xc5\x9bci przechodz\xc4\x85cej przez sk\xc3\xb3r\xc4\x99 umo\xc5\xbcliwia wrastanie tkanki podsk\xc3\xb3rnej, co dodatkowo chroni go przed inwazj\xc4\x85 flory bakteryjnej sk\xc3\xb3ry. Pozwala to na d\xc5\x82u\xc5\xbcsze utrzymywanie cewnika. Cewniki PICC poprzez zastosowanie metody Seldingera mog\xc4\x85 by\xc4\x87 umieszczane do \xc5\xbcy\xc5\x82y centralnej, zwykle \xc5\xbcy\xc5\x82y podobojczykowej, z dost\xc4\x99pu przez \xc5\xbcy\xc5\x82\xc4\x99 obwodow\xc4\x85. Mog\xc4\x85 by\xc4\x87 stosowane do d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ej terapii, jednak zwykle s\xc4\x85 stosowane do kr\xc3\xb3tkiego 2\xe2\x80\x933 tygodniowego leczenia. Ca\xc5\x82kowicie wszczepialne porty naczyniowe posiadaj\xc4\x85 umieszczone pod sk\xc3\xb3r\xc4\x85 zako\xc5\x84czenie umo\xc5\xbcliwiaj\xc4\x85ce wielokrotne podanie lek\xc3\xb3w poprzez samouszczelniaj\xc4\x85c\xc4\x85 si\xc4\x99 silikonow\xc4\x85 membran\xc4\x99. Membrana umo\xc5\xbcliwia wielokrotne przek\xc5\x82uwanie ig\xc5\x82\xc4\x85 i wielokrotn\xc4\x85 poda\xc5\xbc cytostatyk\xc3\xb3w. Zako\xc5\x84czenie portu zwykle jest umieszczane na \xc5\x9bcianie klatki piersiowej. Porty naczyniowe znacz\xc4\x85co upraszczaj\xc4\x85 podawanie lek\xc3\xb3w u chorych wymagaj\xc4\x85cych d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ej chemioterapii lub \xc5\xbcywienia pozajelitowego. Urz\xc4\x85dzenia nie przeszkadzaj\xc4\x85 w wykonaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Porty naczyniowe s\xc4\x85 najlepszym rozwi\xc4\x85zaniem dla pacjent\xc3\xb3w wymagaj\xc4\x85cych d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ego podawania lek\xc3\xb3w, produkt\xc3\xb3w krwiopochodnych lub \xc5\xbcywienia pozajelitowego. Zastosowanie port\xc3\xb3w naczyniowych obecnie jest rutynowym post\xc4\x99powaniem, jednak czynnikiem ograniczaj\xc4\x85cym ich zastosowanie jest ich wysoki koszt._NEWLINE_Cewniki naczyniowe wymagaj\xc4\x85 sta\xc5\x82ej opieki, na kt\xc3\xb3r\xc4\x85 sk\xc5\x82ada si\xc4\x99 profilaktyka powik\xc5\x82a\xc5\x84 infekcyjnych i zamkni\xc4\x99cia \xc5\x9bwiat\xc5\x82a cewnika przez zakrzep. Tunelizowane cewniki wymagaj\xc4\x85 wi\xc4\x99cej opieki od ca\xc5\x82kowicie wszczepialnych urz\xc4\x85dze\xc5\x84 i s\xc4\x85 one ograniczeniem aktywnego trybu \xc5\xbcycia. Wymagaj\xc4\x85 one codziennego p\xc5\x82ukania heparyn\xc4\x85 z sol\xc4\x85 fizjologiczn\xc4\x85. Cewnik powinien by\xc4\x87 zakryty podczas k\xc4\x85pieli. Cewniki PICC wymagaj\xc4\x85 cz\xc4\x99stej zmiany opatrunk\xc3\xb3w i cz\xc4\x99stego p\xc5\x82ukania heparynizowanym roztworem soli fizjologicznej. W czasie podawania lek\xc3\xb3w porty naczyniowe wymagaj\xc4\x85 warunk\xc3\xb3w aseptycznych. P\xc5\x82ukanie heparyn\xc4\x85 musi by\xc4\x87 przeprowadzane co 8\xe2\x80\x9312 tygodni. Pacjenci mog\xc4\x85 si\xc4\x99 k\xc4\x85pa\xc4\x87 ju\xc5\xbc po 24\xe2\x80\x9348 godzin po za\xc5\x82o\xc5\xbceniu, a port nie ogranicza znacz\xc4\x85co aktywno\xc5\x9bci fizycznej.\n_START_SECTION_\nDroga dot\xc4\x99tnicza\n_START_PARAGRAPH_\nPodawanie lek\xc3\xb3w dot\xc4\x99tniczo jest znacznie trudniejsze technicznie do wykonania i obarczone wi\xc4\x99kszym ryzykiem powik\xc5\x82a\xc5\x84 od do\xc5\xbcylnego podawania lek\xc3\xb3w. W zwi\xc4\x85zku z tym ta metoda poda\xc5\xbcy cytostatyk\xc3\xb3w jest stosowana wy\xc5\x82\xc4\x85cznie w leczeniu miejscowym, gdzie podanie dot\xc4\x99tnicze pozwala zastosowa\xc4\x87 znacznie wi\xc4\x99ksze st\xc4\x99\xc5\xbcenia lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re podane og\xc3\xb3lnoustrojowo w ni\xc5\xbcszych dawkach nie s\xc4\x85 wystarczaj\xc4\x85co skuteczne. Celem terapii dot\xc4\x99tniczej jest ekspozycja guza na zwi\xc4\x99kszone st\xc4\x99\xc5\xbcenie lek\xc3\xb3w w obszarze zasilonym przez dan\xc4\x85 t\xc4\x99tnic\xc4\x99, a nast\xc4\x99pnie regresj\xc4\x99 guza, przy jednoczesnym stosowaniu og\xc3\xb3lnoustrojowej terapii do\xc5\xbcylnej lub doustnej. Zmniejszenie og\xc3\xb3lnej toksyczno\xc5\x9bci nie jest g\xc5\x82\xc3\xb3wnym celem dot\xc4\x99tniczej terapii miejscowej, zwykle stosuje si\xc4\x99 dawki maksymalnie w stosunku do maksymalnej toksyczno\xc5\x9bci miejscowej i ustrojowej._NEWLINE_Terapia dot\xc4\x99tnicza wymaga odpowiedniego dost\xc4\x99pu do t\xc4\x99tnicy, kt\xc3\xb3ry mo\xc5\xbce by\xc4\x87 uzyskany chirurgicznie lub metodami radiologii interwencyjnej (przezsk\xc3\xb3rnie pod kontrol\xc4\x85 skopii). Do kr\xc3\xb3tkoterminowej terapii cewnik jest wprowadzany metodami radiologii interwencyjnej do t\xc4\x99tnicy promieniowej lub t\xc4\x99tnicy udowej, a do d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82ej terapii wykorzystuje si\xc4\x99 cewniki wprowadzane chirurgicznie. Jest to zwi\xc4\x85zane z wag\xc4\x85 ryzyka przemieszczenia si\xc4\x99 cewnika, powik\xc5\x82aniami zakrzepowymi, ryzykiem zaka\xc5\xbcenia oraz z obci\xc4\x85\xc5\xbceniem chorego zabiegiem. Metody radiologii interwencyjnej pozwalaj\xc4\x85 precyzyjnie wprowadzi\xc4\x87 cewnik w po\xc5\xbc\xc4\x85dane miejsce przy mniejszym obci\xc4\x85\xc5\xbceniu dla chorego w por\xc3\xb3wnaniu do metody operacyjnej. Z drugiej strony cewniki wprowadzone metod\xc4\x85 chirurgiczn\xc4\x85 wykazuj\xc4\x85 mniejsz\xc4\x85 sk\xc5\x82onno\xc5\x9b\xc4\x87 do przemieszczania si\xc4\x99 w zwi\xc4\x85zku z ruchem chorego, w tym r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc ruchami oddechowymi. Przezsk\xc3\xb3rnie wprowadzone cewniki rzadko utrzymuj\xc4\x85 stabilno\xc5\x9b\xc4\x87 d\xc5\x82u\xc5\xbcej ni\xc5\xbc kilka tygodni. Cewniki wykorzystywane do przezsk\xc3\xb3rnego wprowadzenia maj\xc4\x85 wi\xc4\x99kszy potencja\xc5\x82 do uszkodzenia \xc5\x9bciany t\xc4\x99tnicy i wywo\xc5\x82ania zakrzepu w por\xc3\xb3wnaniu do cewnik\xc3\xb3w wprowadzonych chirurgicznie, kt\xc3\xb3re s\xc4\x85 znacznie mi\xc4\x99ksze i nie maj\xc4\x85 zagi\xc4\x99tej ko\xc5\x84c\xc3\xb3wki. Chirurgicznie wprowadzone cewniki zwykle s\xc4\x85 po\xc5\x82\xc4\x85czone z portem naczyniowym, co zmniejsza ryzyko zaka\xc5\xbcenia. Powa\xc5\xbcnym problemem jest zaka\xc5\xbcenie martwicy leczonego guza, kt\xc3\xb3ry jest szczeg\xc3\xb3lnie podatny na wzrost bakterii. Cewnik dot\xc4\x99tniczy mo\xc5\xbce by\xc4\x87 \xc5\xbar\xc3\xb3d\xc5\x82em czynnik\xc3\xb3w infekcyjnych powoduj\xc4\x85cych zaka\xc5\xbcenie martwych tkanek._NEWLINE_Dot\xc4\x99tniczo cytostatyki mo\xc5\xbcna podawa\xc4\x87 do t\xc4\x99tnicy w\xc4\x85trobowej w paliatywnym leczeniu przerzut\xc3\xb3w raka jelita grubego do w\xc4\x85troby. Terapia dot\xc4\x99tnicza ma uzasadnienie w unikalnym unaczynieniu tego narz\xc4\x85du. Wi\xc4\x99kszo\xc5\x9b\xc4\x87 substancji od\xc5\xbcywczych do prawid\xc5\x82owej tkanki w\xc4\x85troby jest dostarczane przez \xc5\xbcy\xc5\x82\xc4\x99 wrotn\xc4\x85, z kolei guzy s\xc4\x85 w wi\xc4\x99kszo\xc5\x9bci zaopatrywane z t\xc4\x99tnicy w\xc4\x85trobowej. Chemioterapia podana dot\xc4\x99tniczo stwarza szans\xc4\x99 zwi\xc4\x99kszonego wychwytu w guzie i jednoczesnego zaoszcz\xc4\x99dzenia prawid\xc5\x82owej tkanki w\xc4\x85troby. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej stosowanym lekiem w leczeniu przerzut\xc3\xb3w raka jelita grubego jest floksurydyna, kt\xc3\xb3ra jest pochodn\xc4\x85 5-fluorouracylu. Podana dot\xc4\x99tniczo w przerzucie osi\xc4\x85ga 15-krotnie wi\xc4\x99ksze st\xc4\x99\xc5\xbcenie ni\xc5\xbc po podaniu do\xc5\xbcylnym. W randomizowanych badaniach wykazano wzrost odsetka remisji od 20 do 50% w por\xc3\xb3wnaniu ze standardow\xc4\x85 chemioterapi\xc4\x85 og\xc3\xb3lnoustrojow\xc4\x85. Po\xc5\x82\xc4\x85czenie chemioterapii dot\xc4\x99tniczej i og\xc3\xb3lnoustrojowej mo\xc5\xbce by\xc4\x87 korzystne u niekt\xc3\xb3rych chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do w\xc4\x85troby, r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc mo\xc5\xbce by\xc4\x87 zastosowana w leczeniu uzupe\xc5\x82niaj\xc4\x85cym po resekcji przerzut\xc3\xb3w raka jelita grubego do w\xc4\x85troby._NEWLINE_Chemioterapia dot\xc4\x99tnicza bywa wykorzystywana w leczeniu nieoperacyjnych nowotwor\xc3\xb3w g\xc5\x82owy i szyi. Leki s\xc4\x85 podawane do t\xc4\x99tnicy szyjnej zewn\xc4\x99trznej. Cisplatyna wykazuje aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 w tej grupie nowotwor\xc3\xb3w; podczas r\xc3\xb3\xc5\xbcnych bada\xc5\x84 nad jej wykorzystaniem w leczeniu miejscowym uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi u 50\xe2\x80\x9370% leczonych. Wyniki te jednak nie odbiegaj\xc4\x85 od do\xc5\xbcylnego podania cisplatyny i 5-fluorouracylu.\n_START_SECTION_\nIzolowana perfuzja i infuzja\n_START_PARAGRAPH_\nIzolowana terapia lokalna jest metod\xc4\x85 chemioterapii miejscowej, w kt\xc3\xb3rej dan\xc4\x85 cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 cia\xc5\x82a czasowo odcina si\xc4\x99 od kr\xc4\x85\xc5\xbcenia i podaje si\xc4\x99 dot\xc4\x99tniczo du\xc5\xbce dawki chemioterapii. Mimo r\xc3\xb3\xc5\xbcnych potencjalnych anatomicznie miejsc do takiej terapii niemal wy\xc5\x82\xc4\x85cznie znalaz\xc5\x82a ona zastosowanie w terapii ko\xc5\x84czyn, gdzie izolacja od kr\xc4\x85\xc5\xbcenia du\xc5\xbcego nie jest tak problematyczna. Izolowana perfuzja ko\xc5\x84czyny jest metod\xc4\x85, w kt\xc3\xb3rej ko\xc5\x84czyna jest wy\xc5\x82\xc4\x85czona z kr\xc4\x85\xc5\xbcenia du\xc5\xbcego za pomoc\xc4\x85 opaski uciskowej. G\xc5\x82\xc3\xb3wne naczynia s\xc4\x85 pod\xc5\x82\xc4\x85czone do kaniul, przez kt\xc3\xb3re przep\xc5\x82ywa mieszanina krwi pe\xc5\x82nej i soli fizjologicznej, kt\xc3\xb3ra jest dotleniona i ogrzana w uk\xc5\x82adzie pozaustrojowym. Zabieg jest przeprowadzany w warunkach \xc5\x82agodnej hipertermii. Izolowana infuzja do ko\xc5\x84czyny jest technik\xc4\x85 mniej inwazyjn\xc4\x85 od izolowanej perfuzji ko\xc5\x84czyny. Cewniki nie s\xc4\x85 zak\xc5\x82adane chirurgicznie, a za pomoc\xc4\x85 nak\xc5\x82ucia t\xc4\x99tnicy pod kontrol\xc4\x85 skopii. Wlew lek\xc3\xb3w jest przeprowadzany po zaci\xc5\x9bni\xc4\x99ciu opaski uciskowej przez 20\xe2\x80\x9330 minut. Na koniec zabiegu podany roztw\xc3\xb3r jest aktywnie usuwany z krwiobiegu, do kaniuli t\xc4\x99tniczej jest podawany roztw\xc3\xb3r krytaloid\xc3\xb3w, a z kaniuli \xc5\xbcylnej jest on wypompowywany za pomoc\xc4\x85 strzykawki lub pompy. Metoda ze wzgl\xc4\x99du na kr\xc3\xb3tki czas niedokrwienia nie wymaga oksygenatora, nie wymaga r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc kontroli monitoruj\xc4\x85cej ucieczk\xc4\x99 krwi z lekami z odizolowanego kr\xc4\x85\xc5\xbcenia do kr\xc4\x85\xc5\xbcenia du\xc5\xbcego. Nie stosuje si\xc4\x99 hipertermii. Ograniczeniem metody mo\xc5\xbce by\xc4\x87 powstaj\xc4\x85ce niedotlenienie i kwasica, kt\xc3\xb3re nasilj\xc4\x85 lokaln\xc4\x85 toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 oraz brak kontroli przecieku do kr\xc4\x85\xc5\xbcenia og\xc3\xb3lnoustrojowego, co mo\xc5\xbce zwi\xc4\x99ksza\xc4\x87 toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 og\xc3\xb3lnoustrojow\xc4\x85._NEWLINE_Izolowana perfuzja ko\xc5\x84czyny lub izolowana infuzja znalaz\xc5\x82y zastosowanie w leczeniu czerniaka i mi\xc4\x99sak\xc3\xb3w. W leczeniu rozproszonych przerzut\xc3\xb3w in-transit czerniaka mo\xc5\xbce by\xc4\x87 zastosowana izolowana perfuzja ko\xc5\x84czyny albo izolowana infuzja z podaniem melfalanu z lub bez TNF-\xce\xb1. Metaanaliza wykaza\xc5\x82a odsetek odpowiedzi ca\xc5\x82kowitych wynosz\xc4\x85cy oko\xc5\x82o 60% i odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosz\xc4\x85cy 90%. Izolowana perfuzja ko\xc5\x84czyny jest wykorzystywana w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub s\xc5\x82abo kontrolowanego mi\xc4\x99saka jako metoda pozwalaj\xc4\x85ca uchroni\xc4\x87 przed amputacj\xc4\x85 ko\xc5\x84czyny. Stosuje si\xc4\x99 po\xc5\x82\xc4\x85czenie melfalanu i TNF-\xce\xb1. Badano r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc mo\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 izolowanej perfuzji p\xc5\x82uc w celu leczenia niekt\xc3\xb3rych przerzut\xc3\xb3w.\n_START_SECTION_\nChemioterapia dootrzewnowa\n_START_PARAGRAPH_\nChemioterapia dootrzewnowa jest metod\xc4\x85, w kt\xc3\xb3rej leki przeciwnowotworowe zostaj\xc4\x85 podane do jamy otrzewnej, gdzie nowotw\xc3\xb3r jest bardziej eksponowany na dzia\xc5\x82anie lek\xc3\xb3w ze wzgl\xc4\x99du na znacznie wy\xc5\xbcsze st\xc4\x99\xc5\xbcenie leku w por\xc3\xb3wnaniu do podania uk\xc5\x82adowego oraz d\xc5\x82u\xc5\xbcszego czasu dzia\xc5\x82ania. Warunkiem powodzenia terapii tym samym lekiem po cz\xc4\x99\xc5\x9bciowej odpowiedzi jest brak bezwzgl\xc4\x99dnej oporno\xc5\x9bci guza na zastosowane wcze\xc5\x9bniej leczenie, poniewa\xc5\xbc tylko wtedy wy\xc5\xbcsze st\xc4\x99\xc5\xbcenie leku pozwala przezwyci\xc4\x99\xc5\xbcy\xc4\x87 rozwijaj\xc4\x85c\xc4\x85 si\xc4\x99 ca\xc5\x82kowit\xc4\x85 oporno\xc5\x9b\xc4\x87. G\xc5\x82\xc3\xb3wnym problemem tej metody jest spos\xc3\xb3b penetracji leku do guza, kt\xc3\xb3ry odbywa si\xc4\x99 za pomoc\xc4\x85 dyfuzji z otrzewnowej powierzchni guza, a nie za po\xc5\x9brednictwem kapilar. G\xc5\x82\xc4\x99boko\xc5\x9b\xc4\x87 penetracji leku do guza jest stosunkowo p\xc5\x82ytka i wynosi oko\xc5\x82o 1\xe2\x80\x932 mm. Terapia jest skuteczna tylko w przypadku wyst\xc4\x99powania ma\xc5\x82ych (<1\xc2\xa0cm) guzk\xc3\xb3w._NEWLINE_Metoda mo\xc5\xbce by\xc4\x87 zastosowana w leczeniu choroby resztkowej raka jajnika po skutecznym leczeniu og\xc3\xb3lnoustrojowym lub r\xc3\xb3wnoczesnego zastosowania z chemioterapi\xc4\x85 og\xc3\xb3lnoustrojow\xc4\x85 w celu p\xc3\xb3\xc5\xbaniejszej cytoredukcji. Wykazano wyd\xc5\x82u\xc5\xbcenie prze\xc5\xbcycia u chorych, u kt\xc3\xb3rych zastosowano neoadiuwantow\xc4\x85 chemioterapi\xc4\x99 dootrzewnow\xc4\x85 przed operacj\xc4\x85 cytoredukcyjn\xc4\x85._NEWLINE_Chemioterapia dootrzewnowa mo\xc5\xbce by\xc4\x87 u\xc5\xbcyta jako terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa raka \xc5\xbco\xc5\x82\xc4\x85dka u chorych z du\xc5\xbcym ryzykiem nawrotu. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc mo\xc5\xbce by\xc4\x87 zastosowana w leczeniu mi\xc4\x99dzyb\xc5\x82oniaka otrzewnej po operacji cytoredukcyjnej.\n_START_SECTION_\nDroga dokana\xc5\x82owa\n_START_PARAGRAPH_\nOpony m\xc3\xb3zgowo-rdzeniowe stanowi\xc4\x85 naturaln\xc4\x85 barier\xc4\x99, kt\xc3\xb3ra jest trudna do pokonania przez leki cytostatyczne. Przechodzenie lek\xc3\xb3w z krwi do p\xc5\x82ynu m\xc3\xb3zgowo-rdzeniowego jest bardzo ograniczone. W sytuacji, gdy leki musz\xc4\x85 by\xc4\x87 podane do p\xc5\x82ynu m\xc3\xb3zgowo rdzeniowego, stosuje si\xc4\x99 chemioterapi\xc4\x99 dokana\xc5\x82ow\xc4\x85 lub dokomorow\xc4\x85._NEWLINE_Chemioterapia dokana\xc5\x82owa jest to metoda podania lek\xc3\xb3w do p\xc5\x82ynu m\xc3\xb3zgowo-rdzeniowego poprzez nak\xc5\x82ucie l\xc4\x99d\xc5\xbawiowe, polegaj\xc4\x85ce na wprowadzeniu ig\xc5\x82y punkcyjnej w odcinku l\xc4\x99d\xc5\xbawiowym kr\xc4\x99gos\xc5\x82upa do przestrzeni podpaj\xc4\x99czyn\xc3\xb3wkowej, a nast\xc4\x99pnie podaniu lek\xc3\xb3w._NEWLINE_Chemioterapia dokomorowa jest podawana za pomoc\xc4\x85 zak\xc5\x82adanego neurochirurgicznie zbiornika Ommaya, kt\xc3\xb3ry sk\xc5\x82ada si\xc4\x99 z cewnika ko\xc5\x84cz\xc4\x85cego si\xc4\x99 w komorze bocznej oraz zbiornika po\xc5\x82o\xc5\xbconego pod sk\xc3\xb3r\xc4\x85, do kt\xc3\xb3rego za pomoc\xc4\x85 strzykawki podaje si\xc4\x99 leki. Bywaj\xc4\x85 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc wykorzystywane zbiorniki l\xc4\x99d\xc5\xbawiowe, cho\xc4\x87 te s\xc4\x85 mniej skuteczne._NEWLINE_Ograniczeniem tych metod jest niewielka penetracja leku, kt\xc3\xb3ry musi dyfundowa\xc4\x87 do guza i jest ma\xc5\x82o skuteczna w g\xc5\x82\xc4\x99bszych warstwach guza. Ponadto lek, kt\xc3\xb3ry ju\xc5\xbc przeniknie, ulega ucieczce do kr\xc4\x85\xc5\xbcenia przez kapilary guza. Zmiany powy\xc5\xbcej 5 mm nie s\xc4\x85 skutecznie leczone lokalnym podaniem leku. Guz zmniejsza r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc przestrze\xc5\x84 podpaj\xc4\x99czyn\xc3\xb3wkow\xc4\x85, co r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc ogranicza skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 tej terapii._NEWLINE_Chemioterapia dokana\xc5\x82owa i dokomorowa jest wykorzystywana w leczeniu rakowato\xc5\x9bci opon oraz zapobieganiu inwazji OUN przez niekt\xc3\xb3re nowotwory o wysokim ryzyku nacieku, szczeg\xc3\xb3lnie ostrej bia\xc5\x82aczki limfoblastycznej i agresywnych ch\xc5\x82oniak\xc3\xb3w._NEWLINE_W ostrej bia\xc5\x82aczce limfoblastycznej w celu prewencji nacieku OUN dokana\xc5\x82owo podaje si\xc4\x99 metotreksat oraz przeprowadza si\xc4\x99 radioterapi\xc4\x99 ca\xc5\x82ego OUN. U doros\xc5\x82ych takie post\xc4\x99powanie redukuje ryzyko nacieku m\xc3\xb3zgowia z ponad 30% do 11%. W ostrej bia\xc5\x82aczce szpikowej zaj\xc4\x99cie OUN nie jest cz\xc4\x99ste, obecne schematy nie uwzgl\xc4\x99dniaj\xc4\x85 profilaktyki OUN._NEWLINE_W przypadku ch\xc5\x82oniak\xc3\xb3w zwi\xc4\x99kszone ryzyko zaj\xc4\x99cia OUN i nawrotu wyst\xc4\x99puje w przypadku choroby bardziej zaawansowanej klinicznie. Najwi\xc4\x99ksze ryzyko dotyczy ch\xc5\x82oniak\xc3\xb3w nieziarniczych, a czynnikami ryzyka s\xc4\x85 zaawansowane stadium kliniczne choroby, zaj\xc4\x99cie wi\xc4\x99cej ni\xc5\xbc jednego narz\xc4\x85du pozaw\xc4\x99z\xc5\x82owego, zaj\xc4\x99cie szpiku, narz\xc4\x85du mi\xc4\x85\xc5\xbcszowego, sk\xc3\xb3ry, podwy\xc5\xbcszone st\xc4\x99\xc5\xbcenie LDH, fenotyp B, wyst\xc4\x99powanie objaw\xc3\xb3w B (gor\xc4\x85czka, spadek masy cia\xc5\x82a, nocne poty), m\xc5\x82ody wiek i z\xc5\x82y stan kliniczny chorego. Chorzy o wysokim ryzyku nawrotu po osi\xc4\x85gni\xc4\x99ciu remisji powinni otrzymywa\xc4\x87 profilaktyk\xc4\x99 OUN, kt\xc3\xb3r\xc4\x85 mo\xc5\xbce by\xc4\x87 metotreksat podany dokana\xc5\x82owo, na\xc5\x9bwietlenie OUN lub wysoka dawka metotreksatu podawana doustrojowo._NEWLINE_Terapia dokana\xc5\x82owa bywa stosowana w leczeniu paliatywnym niekt\xc3\xb3rych guz\xc3\xb3w litych. Niekt\xc3\xb3re badania wskazuj\xc4\x85 na korzy\xc5\x9bci chemioterapii dokana\xc5\x82owej w leczeniu zaj\xc4\x99cia OUN w raku niedrobnokom\xc3\xb3rkowym p\xc5\x82uc i czerniaku. Dokana\xc5\x82owa poda\xc5\xbc metotreksatu mo\xc5\xbce by\xc4\x87 stosowana w paliatywnym leczeniu b\xc3\xb3lu w przerzutowym raku piersi jako alternatywa poda\xc5\xbcy do\xc5\xbcylnej.\n_START_SECTION_\nLeczenie miejscowe\n_START_PARAGRAPH_\nMiejscow\xc4\x85 chemioterapi\xc4\x99 stosuje si\xc4\x99 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc w leczeniu nieczerniakowych nowotwor\xc3\xb3w sk\xc3\xb3ry.\n_START_SECTION_\nOporno\xc5\x9b\xc4\x87\n_START_PARAGRAPH_\nZdolno\xc5\x9b\xc4\x87 populacji kom\xc3\xb3rek nowotworowych do wytwarzania oporno\xc5\x9bci na ka\xc5\xbcdy dost\xc4\x99pny lek przeciwnowotworowy jest powa\xc5\xbcn\xc4\x85 przeszkod\xc4\x85 w wyleczeniu chorych na nowotw\xc3\xb3r. Wytwarzanie oporno\xc5\x9bci jest zwi\xc4\x85zane z wyst\xc4\x99powaniem losowych mutacji w materiale genetycznym kom\xc3\xb3rek nowotworowych oraz z konieczno\xc5\x9bci\xc4\x85 dostosowania si\xc4\x99 przez kom\xc3\xb3rki nowotworowe do nowych niekorzystnych warunk\xc3\xb3w \xc5\x9brodowiska \xe2\x80\x93 cytostatyk\xc3\xb3w. W wyniku skutecznego dzia\xc5\x82ania lek\xc3\xb3w dochodzi do selekcji na kom\xc3\xb3rki oporne na podane leki oraz na kom\xc3\xb3rki, kt\xc3\xb3re s\xc4\x85 podatne na zastosowane leczenie i s\xc4\x85 w r\xc3\xb3\xc5\xbcnym stopniu eliminowane. Podobne mechanizmy dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 w przypadku selekcji oporno\xc5\x9bci bakterii na antybiotyki._NEWLINE_Rozr\xc3\xb3\xc5\xbcnia si\xc4\x99 oporno\xc5\x9b\xc4\x87 naturaln\xc4\x85 (oporno\xc5\x9b\xc4\x87 samoistna), gdzie linie kom\xc3\xb3rkowe wykazuj\xc4\x85 wysok\xc4\x85 odporno\xc5\x9b\xc4\x87 ju\xc5\xbc od pocz\xc4\x85tku leczenia, bez selekcji linii kom\xc3\xb3rkowych w konsekwencji dzia\xc5\x82ania leku oraz odporno\xc5\x9b\xc4\x87 nabyt\xc4\x85 na cytostatyki, kt\xc3\xb3ra rozwija si\xc4\x99 w miar\xc4\x99 leczenia, gdzie w rezultacie selekcji kom\xc3\xb3rek przez leki dochodzi do powstawania nowych opornych linii kom\xc3\xb3rkowych. Oporno\xc5\x9b\xc4\x87 nabyta prowadzi do braku po\xc5\xbc\xc4\x85danej reakcji na zastosowane leczenie mimo pocz\xc4\x85tkowej odpowiedzi._NEWLINE_Rzadko jest to oporno\xc5\x9b\xc4\x87 absolutna, cz\xc4\x99\xc5\x9bciej jest ona wzgl\xc4\x99dna, gdzie wzrost kom\xc3\xb3rek jest wci\xc4\x85\xc5\xbc hamowany w wy\xc5\xbcszych st\xc4\x99\xc5\xbceniach leku._NEWLINE_Oporno\xc5\x9b\xc4\x87 nie oznacza, \xc5\xbce \xc5\xbcadna kom\xc3\xb3rka nowotworowa nie jest niszczona, oznacza tylko, \xc5\xbce liczba kom\xc3\xb3rek niszczonych jest ni\xc5\xbcsza od wzrostu kom\xc3\xb3rek i w rezultacie nast\xc4\x99puje stopniowy wzrost guza. Je\xc5\x9bli to dzia\xc5\x82anie przynosi op\xc3\xb3\xc5\xbanienie czasu podwojenia guza, to klinicznie mo\xc5\xbce by\xc4\x87 to obserwowane jako przed\xc5\x82u\xc5\xbcenie \xc5\x9bredniego czasu prze\xc5\xbcycia._NEWLINE_Wytwarzanie oporno\xc5\x9bci jest zwi\xc4\x85zane z powstawaniem spontanicznych mutacji w materiale genetycznym kom\xc3\xb3rki nowotworowej, kt\xc3\xb3re w przybli\xc5\xbceniu pojawiaj\xc4\x85 si\xc4\x99 ze sta\xc5\x82ym prawdopodobie\xc5\x84stwem (hipoteza Goldie-Coldman). Mutacja powoduj\xc4\x85ca oporno\xc5\x9b\xc4\x87 na lek pojawia si\xc4\x99 ju\xc5\xbc w bardzo niewielkiej populacji 10\xe2\x81\xb5 kom\xc3\xb3rek nowotworowych. Zgodnie z tym za\xc5\x82o\xc5\xbceniem nale\xc5\xbcy spodziewa\xc4\x87 si\xc4\x99, \xc5\xbce 1 cm guz, kt\xc3\xb3ry zawiera oko\xc5\x82o 10\xe2\x81\xb9 kom\xc3\xb3rek, b\xc4\x99dzie posiada\xc5\x82 klon kom\xc3\xb3rek opornych przynajmniej na jeden lek. Jednak liczba kom\xc3\xb3rek opornych mo\xc5\xbce by\xc4\x87 bardzo ma\xc5\x82a, dlatego guzy pocz\xc4\x85tkowo reaguj\xc4\x85 cz\xc4\x99\xc5\x9bciow\xc4\x85 lub ca\xc5\x82kowit\xc4\x85 remisj\xc4\x85, ale kom\xc3\xb3rki oporne mog\xc4\x85 nawraca\xc4\x87 jako oporny klon, kt\xc3\xb3ry stopniowo b\xc4\x99dzie stanowi\xc5\x82 coraz wi\xc4\x99kszy odsetek guza. T\xc5\x82umaczy to wi\xc4\x99ksz\xc4\x85 skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 wielolekowych program\xc3\xb3w leczniczych, kt\xc3\xb3re maj\xc4\x85 potencja\xc5\x82 do prze\xc5\x82amania oporno\xc5\x9bci na pojedyncze leki._NEWLINE_Zgodnie z modelem Luria-Delbr\xc3\xbcck, gdy losowa mutacja wyst\xc4\x85pi we wczesnym etapie wzrostu populacji, to b\xc4\x99dzie to skutkowa\xc4\x87 wysokim udzia\xc5\x82em w populacji kom\xc3\xb3rek opornych. W niekt\xc3\xb3rych przypadkach mutacja spontaniczna zachodzi p\xc3\xb3\xc5\xbano, czego konsekwencj\xc4\x85 b\xc4\x99dzie ma\xc5\x82y udzia\xc5\x82 kom\xc3\xb3rek opornych w guzie. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc jest mo\xc5\xbcliwe, \xc5\xbce mutacja powstaje p\xc3\xb3\xc5\xbano i w momencie w\xc5\x82\xc4\x85czenia leczenia nie ma w niej kom\xc3\xb3rek opornych._NEWLINE_Ryzyko wyst\xc4\x85pienia mutacji powoduj\xc4\x85cej oporno\xc5\x9b\xc4\x87 na lek jest bezpo\xc5\x9brednio uzale\xc5\xbcnione od prawdopodobie\xc5\x84stwa wyst\xc4\x85pienia pojedynczej mutacji i liczby kom\xc3\xb3rek nowotworowych. Im wi\xc4\x99kszy jest guz, tym wi\xc4\x99ksze jest ryzyko wyst\xc4\x99powania losowych mutacji i spada prawdopodobie\xc5\x84stwo wyleczenia._NEWLINE_W klasycznym modelu cytostatyki bezpo\xc5\x9brednio powoduj\xc4\x85 \xc5\x9bmier\xc4\x87 kom\xc3\xb3rki w rezultacie interakcji dzia\xc5\x82ania leku i jego farmakologicznego punktu uchwytu (miejsca dzia\xc5\x82ania). Obecnie wiadomo, \xc5\xbce taka interakcja jest tylko pocz\xc4\x85tkowym bod\xc5\xbacem, kt\xc3\xb3ry uruchamia kaskad\xc4\x99 enzymatyczn\xc4\x85 prowadz\xc4\x85c\xc4\x85 do apoptozy. Szlak ten jest bardzo skomplikowany i mocno zale\xc5\xbcy od mechanizm\xc3\xb3w dzia\xc5\x82aj\xc4\x85cych w prawid\xc5\x82owych kom\xc3\xb3rkach, z kt\xc3\xb3rych wywodzi si\xc4\x99 nowotw\xc3\xb3r._NEWLINE_Wa\xc5\xbcnym mechanizmem oporno\xc5\x9bci jest inaktywacja bia\xc5\x82ka p53, kt\xc3\xb3re jest wa\xc5\xbcnym bia\xc5\x82kiem supresorowym, ma zdolno\xc5\x9b\xc4\x87 do zatrzymania cyklu kom\xc3\xb3rkowego i jest silnym induktorem procesu zaprogramowanej \xc5\x9bmierci kom\xc3\xb3rki (apoptozy). Mutacja genu p53 jest obserwowana w co najmniej 50% przypadk\xc3\xb3w nowotwor\xc3\xb3w z\xc5\x82o\xc5\x9bliwych. W rezultacie mutacji bia\xc5\x82ka p53 dochodzi do zablokowania procesu niszczenia kom\xc3\xb3rki nowotworowej, mimo potencjalnie letalnych zmian w kom\xc3\xb3rce indukowanych chemioterapi\xc4\x85 lub radioterapi\xc4\x85. Mutacje wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85ce na uk\xc5\x82ad bia\xc5\x82ka p53 lub w jakimkolwiek innym elemencie uk\xc5\x82adu apoptozy mog\xc4\x85 powodowa\xc4\x87 bardzo siln\xc4\x85 oporno\xc5\x9b\xc4\x87 na wiele grup lek\xc3\xb3w przeciwnowotworowych i radioterapi\xc4\x99. Bardzo wysoki stopie\xc5\x84 oporno\xc5\x9bci na wiele lek\xc3\xb3w wykazuj\xc4\x85 mutanty z niedoborem przynajmniej jednej kaspazy (enzymy bezpo\xc5\x9brednio kontroluj\xc4\x85ce apoptoz\xc4\x99). Istniej\xc4\x85 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc inne mechanizmy generowania \xc5\x9bmierci kom\xc3\xb3rki niewymagaj\xc4\x85cej aktywacji bia\xc5\x82ka p53 lub kaspaz do skutecznego dzia\xc5\x82ania, jednak s\xc4\x85 one ma\xc5\x82o poznane. Prawdopodobnie bardzo wysokie dawki lek\xc3\xb3w mog\xc4\x85 powodowa\xc4\x87 uruchomienie innych szlak\xc3\xb3w prowadz\xc4\x85cych do \xc5\x9bmierci kom\xc3\xb3rki, kt\xc3\xb3re s\xc4\x85 niezale\xc5\xbcne od p53. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc mechanizm katastrofy mitotycznej i martwicy nie zale\xc5\xbcy od p53._NEWLINE_Rozw\xc3\xb3j oporno\xc5\x9bci jest w wi\xc4\x99kszym stopniu zwi\xc4\x85zany z niestabilno\xc5\x9bci\xc4\x85 genetyczn\xc4\x85, deregulacj\xc4\x85 kluczowych gen\xc3\xb3w zaanga\xc5\xbcowanych w cykl kom\xc3\xb3rkowy i apoptoz\xc4\x99, ni\xc5\xbc ze spontanicznymi specyficznymi mutacjami powoduj\xc4\x85cymi konkretne biochemiczne mechanizmy oporno\xc5\x9bci na leki._NEWLINE_Klinicznie oporno\xc5\x9b\xc4\x87 zwykle jest wieloczynnikowa. Istniej\xc4\x85 trzy podstawowe mechanizmy oporno\xc5\x9bci na leczenie: oporno\xc5\x9b\xc4\x87 kinetyczna (zale\xc5\xbcna od cyklu kom\xc3\xb3rkowego), biochemiczna i farmakologiczna.\n_START_SECTION_\nOporno\xc5\x9b\xc4\x87 kinetyczna\n_START_PARAGRAPH_\nKom\xc3\xb3rki mog\xc4\x85 wykazywa\xc4\x87 obni\xc5\xbcon\xc4\x85 wra\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 na lek swoisty dla fazy z powodu pozostawania w etapie cyklu kom\xc3\xb3rkowego, w kt\xc3\xb3rym dany lek nie wykazuje dzia\xc5\x82ania. Przewa\xc5\xbcnie jest to zjawisko tymczasowe, je\xc5\x9bli st\xc4\x99\xc5\xbcenie leku pozostanie odpowiednio d\xc5\x82ugo wysokie, to wiele kom\xc3\xb3rek nowotworowych b\xc4\x99dzie w tym czasie ulega\xc5\x82o podzia\xc5\x82owi i wejdzie w faz\xc4\x99 cyklu, w kt\xc3\xb3rej b\xc4\x99d\xc4\x85 wra\xc5\xbcliwe na dzia\xc5\x82anie cytostatyku._NEWLINE_W rzeczywisto\xc5\x9bci jest to model do\xc5\x9b\xc4\x87 uproszczony, poniewa\xc5\xbc zniesienie mechanizm\xc3\xb3w punktu kontrolnego przej\xc5\x9bcia z fazy G0 do podzia\xc5\x82u jest jedn\xc4\x85 z podstawowych zmian, kt\xc3\xb3re wyst\xc4\x99puj\xc4\x85 w kom\xc3\xb3rkach nowotworowych, dlatego koncepcja istnienia fazy G0 w kom\xc3\xb3rkach nowotworowych jest kwestionowana. Kom\xc3\xb3rki nowotworowe mog\xc4\x85 si\xc4\x99 przesta\xc4\x87 dzieli\xc4\x87 w warunkach, w kt\xc3\xb3rych s\xc4\x85 ograniczone sk\xc5\x82adniki od\xc5\xbcywcze i czynniki wzrostu, zostaj\xc4\x85 one zatrzymane w r\xc3\xb3\xc5\xbcnych etapach cyklu kom\xc3\xb3rkowego.\n_START_SECTION_\nOporno\xc5\x9b\xc4\x87 biochemiczna\n_START_PARAGRAPH_\nOporno\xc5\x9b\xc4\x87 uwarunkowana mechanizmami biochemicznymi obejmuje oporno\xc5\x9b\xc4\x87 spowodowan\xc4\x85 brakiem mo\xc5\xbcliwo\xc5\x9bci aktywacji leku do postaci aktywnej, nasilon\xc4\x85 inaktywacj\xc4\x99 leku przez kom\xc3\xb3rki nowotworowe poprzez zwi\xc4\x99kszon\xc4\x85 ekspresj\xc4\x99 enzym\xc3\xb3w degraduj\xc4\x85cych leki, oporno\xc5\x9b\xc4\x87 poprzez zmniejszenie wychwytu leku lub nasilenie usuwania leku (np. P-gp), wewn\xc4\x85trzkom\xc3\xb3rkow\xc4\x85 redystrybucj\xc4\x99, nasilon\xc4\x85 napraw\xc4\x99 DNA oraz poprzez zmiany enzym\xc3\xb3w docelowych (np. zmiany topoizomerazy II)._NEWLINE_Bardzo wa\xc5\xbcnym mechanizmem oporno\xc5\x9bci wielolekowej (MDR) jest czynne usuwanie z kom\xc3\xb3rki wielu rodzaj\xc3\xb3w lek\xc3\xb3w za pomoc\xc4\x85 P-gp (glikoproteina P)._NEWLINE_W rezultacie tych mechanizm\xc3\xb3w dochodzi do zmniejszenia liczby cz\xc4\x85steczek aktywnej formy leku poni\xc5\xbcej minimalnej warto\xc5\x9bci powoduj\xc4\x85cej \xc5\x9bmier\xc4\x87 kom\xc3\xb3rki. Opisano ogromn\xc4\x85 liczb\xc4\x99 mechanizm\xc3\xb3w wytwarzanych przez kom\xc3\xb3rki nowotworowe powoduj\xc4\x85cych brak aktywno\xc5\x9bci lek\xc3\xb3w przeciwnowotworowych.\n_START_SECTION_\nOporno\xc5\x9b\xc4\x87 farmakologiczna\n_START_PARAGRAPH_\nOporno\xc5\x9b\xc4\x87 na leki mo\xc5\xbce wynika\xc4\x87 z niewystarczaj\xc4\x85cego zaopatrzenia w krew guza, zmniejszonego wch\xc5\x82aniania leku, jego nasilon\xc4\x85 degradacj\xc4\x99 lub w efekcie interakcji lekowych. Skutkuje to zmniejszonym st\xc4\x99\xc5\xbceniem leku we krwi, kt\xc3\xb3re na\xc5\x9bladuje rzeczywist\xc4\x85 oporno\xc5\x9b\xc4\x87 na lek. Nie jest to oporno\xc5\x9b\xc4\x87 w \xc5\x9bcis\xc5\x82ym rozumieniu tego poj\xc4\x99cia.\n_START_SECTION_\nDzia\xc5\x82ania niepo\xc5\xbc\xc4\x85dane\n_START_PARAGRAPH_\nChemioterapia niesie ze sob\xc4\x85 wiele mo\xc5\xbcliwych dzia\xc5\x82a\xc5\x84 niepo\xc5\xbc\xc4\x85danych, kt\xc3\xb3re zale\xc5\xbc\xc4\x85 od zastosowanych lek\xc3\xb3w. Cytostatyki dzia\xc5\x82aj\xc4\x85 g\xc5\x82\xc3\xb3wnie na szybko dziel\xc4\x85ce si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rki, jakimi s\xc4\x85 kom\xc3\xb3rki nowotworowe, ale r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85 niekorzystnie na szpik kostny, nab\xc5\x82onek jamy ustnej, \xc5\xbco\xc5\x82\xc4\x85dka i jelit. Toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 zwi\xc4\x85zana z chemioterapi\xc4\x85 mo\xc5\xbce wyst\xc4\x85pi\xc4\x87 natychmiast po podaniu, w ci\xc4\x85gu kilku godzin, dni lub po d\xc5\x82u\xc5\xbcszym okresie od kilku tygodni do kilku lat. W zwi\xc4\x85zku z coraz lepsz\xc4\x85 diagnostyk\xc4\x85 i uleczalno\xc5\x9bci\xc4\x85 chor\xc3\xb3b nowotworowych oraz polepszeniem rokowania, znaczenia nabieraj\xc4\x85 odleg\xc5\x82e powik\xc5\x82ania leczenia.\n_START_SECTION_\nNiedokrwisto\xc5\x9b\xc4\x87\n_START_PARAGRAPH_\nNiedokrwisto\xc5\x9b\xc4\x87 jest to cz\xc4\x99ste powik\xc5\x82anie leczenia przeciwnowotworowego, kt\xc3\xb3re znacznie pogarsza funkcjonowanie i jako\xc5\x9b\xc4\x87 \xc5\xbcycia chorego. Nieleczona prowadzi do pogorszenia stanu og\xc3\xb3lnego, co negatywnie przek\xc5\x82ada si\xc4\x99 na rokowanie._NEWLINE_Ocenia si\xc4\x99, \xc5\xbce dotyczy ona 50% chorych leczonych chemioterapi\xc4\x85, podczas gdy u nieleczonych wyst\xc4\x99puje ona u 33%._NEWLINE_Mo\xc5\xbce ona by\xc4\x87 spowodowana mielosupresj\xc4\x85 zwi\xc4\x85zan\xc4\x85 z chemioterapi\xc4\x85, krwawieniem z guza, hemoliz\xc4\x85 krwinek, niedokrwisto\xc5\x9bci\xc4\x85 chor\xc3\xb3b przewlek\xc5\x82ych (ACD) oraz niedoborami \xc5\xbcywieniowymi. Leczenie polega na poda\xc5\xbcy suplement\xc3\xb3w \xc5\xbcelaza, erytropoetyny lub transfuzji koncentrat\xc3\xb3w krwinek czerwonych. Leczenie erytropoetyn\xc4\x85 mo\xc5\xbce zmniejszy\xc4\x87 zapotrzebowanie na transfuzje.\n_START_SECTION_\nNeutropeniczne zapalenie jelit\n_START_PARAGRAPH_\nNeutropeniczne zapalenie jelit jest to uszkodzenie b\xc5\x82ony \xc5\x9bluzowej przewodu pokarmowego w przebiegu choroby nowotworowej lub leczenia przeciwnowotworowego z wt\xc3\xb3rnym jej zaka\xc5\xbceniem w wyniku neutropenii. Szacunkowa cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 jej wyst\xc4\x99powania w r\xc3\xb3\xc5\xbcnych badaniach waha si\xc4\x99 od 0,8 do 26%, znacznie cz\xc4\x99\xc5\x9bciej wyst\xc4\x99puje u dzieci ni\xc5\xbc u doros\xc5\x82ych. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej dotyczy chorych z bia\xc5\x82aczk\xc4\x85 leczonych agresywn\xc4\x85 chemioterapi\xc4\x85._NEWLINE_Do uszkodzenia b\xc5\x82ony \xc5\x9bluzowej dochodzi na skutek zaburze\xc5\x84 immunologicznych, uszkodze\xc5\x84 b\xc5\x82ony \xc5\x9bluzowej przez stosowan\xc4\x85 chemioterapi\xc4\x99, w wyniku niedokrwienia jelit oraz mikrokrwawienia. Najcz\xc4\x99stszymi zaka\xc5\xbanymi czynnikami etiologicznym s\xc4\x85 bakterie Gram-ujemne. Obraz kliniczny jest niespecyficzny, odr\xc3\xb3\xc5\xbcnienie neutropenicznego zapalenia jelit od uszkodze\xc5\x84 zwi\xc4\x85zanych z cytostatykami lub zaj\xc4\x99cia przewodu pokarmowego przez chorob\xc4\x99 rozrostow\xc4\x85 (szczeg\xc3\xb3lnie przez bia\xc5\x82aczki) mo\xc5\xbce by\xc4\x87 trudne. G\xc5\x82\xc3\xb3wnymi objawami s\xc4\x85 gor\xc4\x85czka, b\xc3\xb3l brzucha i biegunka, mo\xc5\xbcliwe s\xc4\x85 nudno\xc5\x9bci, wymioty. Stwierdzenie pogrubienia \xc5\x9bciany jelita grubego w USG lub tomografii komputerowej jest podstaw\xc4\x85 do rozpoznania._NEWLINE_Podstawow\xc4\x85 metod\xc4\x85 leczenia jest antybiotykoterapia za pomoc\xc4\x85 lek\xc3\xb3w o szerokim spektrum dzia\xc5\x82ania, \xc5\xbcywienie pozajelitowe oraz zwalczanie neutropenii.\n_START_SECTION_\nUszkodzenie przewodu pokarmowego\n_START_PARAGRAPH_\nNajcz\xc4\x99stszym dzia\xc5\x82aniem niepo\xc5\xbc\xc4\x85danym w obr\xc4\x99bie przewodu pokarmowego jest zapalenie b\xc5\x82ony \xc5\x9bluzowej, kt\xc3\xb3re mo\xc5\xbce dotyczy\xc4\x87 ka\xc5\xbcdego jego odcinka, ale najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej jest to jama ustna i prze\xc5\x82yk. B\xc5\x82ona \xc5\x9bluzowa jest zaczerwieniona, obrz\xc4\x99kni\xc4\x99ta, wyst\xc4\x99puj\xc4\x85 miejscowe nad\xc5\xbcerki, owrzodzenia lub martwica. Wyst\xc4\x99puj\xc4\x85 trudno\xc5\x9bci z po\xc5\x82ykaniem pokarm\xc3\xb3w, a czasem nawet po\xc5\x82ykania p\xc5\x82yn\xc3\xb3w. Zapobieganie polega na utrzymaniu w\xc5\x82a\xc5\x9bciwej higieny jamy ustnej i unikaniu dra\xc5\xbcni\xc4\x85cych substancji, w tym r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc alkoholu i nikotyny. Leczenie polega na regularnym p\xc5\x82ukaniu jamy 0,9% roztworem chlorku sodu i podawaniu lidokainy lub sukralfatu w formie zawiesiny._NEWLINE_W wyniku niedokrwienia indukowanego przez niekt\xc3\xb3re leki stosowane w leczeniu nowotwor\xc3\xb3w (taksany oraz bewacizumab), dzia\xc5\x82ania czynnik\xc3\xb3w infekcyjnych (Candida, CMV), choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego po leczeniu ipilimumabem, nadci\xc5\x9bnienia wrotnego indukowanego oksaliplatyn\xc4\x85 oraz neutropenicznego zapalenia jelit mo\xc5\xbce doj\xc5\x9b\xc4\x87 do krwawienia do przewodu pokarmowego. Post\xc4\x99powanie jest w\xc5\x82a\xc5\x9bciwie takie samo jak w przypadku krwawienia do przewodu pokarmowego o innych przyczynach. Stosowane jest leczenie endoskopowe, cho\xc4\x87 w niekt\xc3\xb3rych przypadkach mo\xc5\xbce by\xc4\x87 ono ryzykowne._NEWLINE_Perforacja przewodu pokarmowego mo\xc5\xbce by\xc4\x87 efektem samoistnej albo indukowanej leczeniem martwicy guza, mo\xc5\xbce by\xc4\x87 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc wynikiem progresji owrzodzenia spowodowanego chemioterapi\xc4\x85, szczeg\xc3\xb3lnie stosowanej razem z kortykosteroidami lub NLPZ. Leczenie jest chirurgiczne._NEWLINE_Niedokrwienie i martwica jelita mo\xc5\xbce by\xc4\x87 efektem stanu nadkrzepliwo\xc5\x9bci zwi\xc4\x85zanej z lekami cytostatycznymi._NEWLINE_Niedro\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87 jelit zwykle dotyczy jelita cienkiego lub esicy po radioterapii miednicy. Mo\xc5\xbce by\xc4\x87 spowodowana przez zmiany w pasa\xc5\xbcu jelitowym, zrosty, zw\xc5\x82\xc3\xb3knienia i zw\xc4\x99\xc5\xbcenia indukowane radioterapi\xc4\x85 oraz zw\xc4\x99\xc5\xbcenie spowodowane przez sam guz lub rakowato\xc5\x9b\xc4\x87 otrzewnej. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc opiaty stosowane w leczeniu b\xc3\xb3lu mog\xc4\x85 by\xc4\x87 powodem niedro\xc5\xbcno\xc5\x9bci pora\xc5\xbcennej.\n_START_SECTION_\nHepatotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87\n_START_PARAGRAPH_\nCho\xc4\x87 leki cytostatyczne s\xc4\x85 bardzo toksyczne dla szybko dziel\xc4\x85cych si\xc4\x99 kom\xc3\xb3rek, to wolno dziel\xc4\x85ce si\xc4\x99 hepatocyty s\xc4\x85 stosunkowo niewra\xc5\xbcliwe. Jednak bardzo wysoka aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 metaboliczna kom\xc3\xb3rek w\xc4\x85troby mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 nagromadzenie toksycznych metabolit\xc3\xb3w lek\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re w r\xc3\xb3\xc5\xbcnych mechanizmach uszkadzaj\xc4\x85 ten narz\xc4\x85d. W praktyce liczne leki wykazuj\xc4\x85 dzia\xc5\x82anie toksyczne na w\xc4\x85trob\xc4\x99, kt\xc3\xb3re mog\xc4\x85 obejmowa\xc4\x87 niemal ka\xc5\xbcdy wz\xc3\xb3r uszkodzenia w\xc4\x85troby: martwic\xc4\x99, st\xc5\x82uszczenie, zw\xc5\x82\xc3\xb3knienie, cholestaz\xc4\x99 oraz uszkodzenie naczy\xc5\x84. Przyczyn\xc4\x85 uszkodzenia w\xc4\x85troby opr\xc3\xb3cz cytostatyk\xc3\xb3w i innych lek\xc3\xb3w stosowanych w leczeniu (w tym r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc lek\xc3\xb3w przeciwwymiotnych, przeciwb\xc3\xb3lowych i antybiotyk\xc3\xb3w) mo\xc5\xbce by\xc4\x87 sama choroba nowotworowa w formie przerzut\xc3\xb3w do w\xc4\x85troby lub pierwotnego guza w\xc4\x85troby, wsp\xc3\xb3\xc5\x82wyst\xc4\x99powanie procesu rozrostowego z pierwotn\xc4\x85 chorob\xc4\x85 w\xc4\x85troby, immunosupresja i zaka\xc5\xbcenia (w tym wirusowe zapalenie w\xc4\x85troby), deficyty \xc5\xbcywieniowe oraz \xc5\xbcywienie pozajelitowe.\n_START_SECTION_\nNeuropatia obwodowa indukowana chemioterapi\xc4\x85\n_START_PARAGRAPH_\nWiele lek\xc3\xb3w stosowanych w leczeniu wykazuje dzia\xc5\x82anie neurotoksyczne, co mo\xc5\xbce skutkowa\xc4\x87 zaburzeniami \xc5\x9bwiadomo\xc5\x9bci, drgawkami, niedokrwieniem o\xc5\x9brodkowego uk\xc5\x82adu nerwowego, zaburzeniami s\xc5\x82uchu oraz neuropati\xc4\x85. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej neurotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 objawia si\xc4\x99 pod postaci\xc4\x85 neuropatii obwodowej, co w du\xc5\xbcym stopniu jest skutkiem trudno\xc5\x9bci z pokonaniem bariery krew-m\xc3\xb3zg, znacz\xc4\x85co zmniejszaj\xc4\x85c ryzyko powik\xc5\x82a\xc5\x84 ze strony m\xc3\xb3zgowia. Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapi\xc4\x85 (ang. chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) jest jednym z najcz\xc4\x99stszych powik\xc5\x82a\xc5\x84 leczenia chemioterapi\xc4\x85 i dotyczy oko\xc5\x82o 40\xe2\x80\x9350% leczonych, cho\xc4\x87 przy stosowaniu niekt\xc3\xb3rych lek\xc3\xb3w mo\xc5\xbce by\xc4\x87 cz\xc4\x99stsza. Powik\xc5\x82anie mo\xc5\xbce dotyczy\xc4\x87 85\xe2\x80\x9395% przyjmuj\xc4\x85cych oksaliplatyn\xc4\x99, 45\xe2\x80\x9398% cisplatyn\xc4\x99 i 57\xe2\x80\x9398% winkrystyn\xc4\x99. W badaniu przegl\xc4\x85dowym CIPN, przy og\xc3\xb3lnej cz\xc4\x99sto\xc5\x9bci wyst\xc4\x99powania 48% w pierwszym miesi\xc4\x85cu, po zako\xc5\x84czeniu leczenia wyst\xc4\x99powa\xc5\x82a u 68%, w 3 miesi\xc4\x85cu po zako\xc5\x84czeniu leczenia u 60%, a po 6 miesi\xc4\x85cach u 30%. Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapi\xc4\x85 powoduje znaczne obni\xc5\xbcenie sprawno\xc5\x9bci oraz jako\xc5\x9bci \xc5\xbcycia chorych._NEWLINE_Neuropatia najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej jest spowodowana przez pochodne platyny (cisplatyna, oksaliplatyna), alkaloidy barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego (winkrystyna, winblastyna, winorelbina), taksany (paklitaksel, docetaksel), talidomid, lenalidonid i bortezonib._NEWLINE_Chorzy do\xc5\x9bwiadczaj\xc4\x85 wielu objaw\xc3\xb3w o r\xc3\xb3\xc5\xbcnym stopniu nasilenia. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej s\xc4\x85 to parestezje, przeczulica lub b\xc3\xb3l neuropatyczny obejmuj\xc4\x85cy g\xc5\x82\xc3\xb3wnie obwodowe cz\xc4\x99\xc5\x9bci ko\xc5\x84czyn, cz\xc4\x99sto o typie \xe2\x80\x9eskarpetek i r\xc4\x99kawiczek\xe2\x80\x9d. Chorzy odczuwaj\xc4\x85 dr\xc4\x99twienie, mrowienie, sw\xc4\x99dzenie, k\xc5\x82ucie lub b\xc3\xb3l oraz nadwra\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 na zimno i ciep\xc5\x82o. Neuropatia nerw\xc3\xb3w ko\xc5\x84czyny dolnej prowadzi do utraty stabilno\xc5\x9bci i upadk\xc3\xb3w, a w g\xc3\xb3rnej do zmniejszenia sprawno\xc5\x9bci. Zwi\xc4\x85zki platyny mog\xc4\x85 wywo\xc5\x82ywa\xc4\x87 objaw Lhermitte\xe2\x80\x99a. Zaburzenia ze strony uk\xc5\x82adu autonomicznego s\xc4\x85 rzadkie, ale mog\xc4\x85 prowadzi\xc4\x87 do niedro\xc5\xbcno\xc5\x9bci jelit. Tego typu powik\xc5\x82ania mog\xc4\x85 towarzyszy\xc4\x87 stosowaniu alkaloid\xc3\xb3w barwinka r\xc3\xb3\xc5\xbcyczkowego, taksan\xc3\xb3w i zwi\xc4\x85zk\xc3\xb3w platyny. Funkcja ruchowa zwykle nie jest upo\xc5\x9bledzona, ale podczas leczenia winkrystyn\xc4\x85 i winblastyn\xc4\x85 mog\xc4\x85 wyst\xc4\x99powa\xc4\x87 mononeuropatie nerw\xc3\xb3w czaszkowych. Niekt\xc3\xb3re leki mog\xc4\x85 powodowa\xc4\x87 mialgie, kurcze mi\xc4\x99\xc5\x9bni lub ich os\xc5\x82abienie._NEWLINE_Nie wiadomo czy stosowanie kilku lek\xc3\xb3w o dzia\xc5\x82aniu neurotoksycznym wp\xc5\x82ywa na cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 wyst\xc4\x99powania i nasilenia neuropatii zwi\xc4\x85zanej z chemioterapi\xc4\x85. Cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 i stopie\xc5\x84 nasilenia neuropatii zale\xc5\xbc\xc4\x85 od rodzaju stosowanego leku, jego dawki skumulowanej, czasu podawania i istniej\xc4\x85cej neuropatii obwodowej. Zwykle pojawia si\xc4\x99 na pocz\xc4\x85tku leczenia, ale oksaliplatyna i taksany mog\xc4\x85 j\xc4\x85 wywo\xc5\x82a\xc4\x87 ju\xc5\xbc po pierwszej dawce. W przypadku pochodnych platyny nawet po zaprzestaniu podawania leku neuropatia mo\xc5\xbce pojawi\xc4\x87 si\xc4\x99 i post\xc4\x99powa\xc4\x87, a poprawa jest op\xc3\xb3\xc5\xbaniona. Zesp\xc3\xb3\xc5\x82 neuropatii zwi\xc4\x85zanej z chemioterapi\xc4\x85 zwykle jest odwracalny, cho\xc4\x87 nie zawsze w pe\xc5\x82ni._NEWLINE_Rozpoznanie zespo\xc5\x82u jest oparte na wywiadzie, analizie czynnik\xc3\xb3w ryzyka i badaniu fizykalnym. Kliniczna ocena objaw\xc3\xb3w s\xc5\x82abo koreluje z samoocen\xc4\x85 pacjenta. Badanie fizykalne i badania pomocnicze nie s\xc4\x85 specyficzne dla ka\xc5\xbcdego typu neuropatii obwodowej i s\xc4\x85 bardziej przydatne w zaawansowanych przypadkach. Elektroneurografia i elektromiografia zwykle wykazuj\xc4\x85 uszkodzenie aksonalne. Jednak te badania ogniskuj\xc4\x85 si\xc4\x99 na wi\xc4\x99kszych w\xc5\x82\xc3\xb3knach nerwowych, podczas gdy istota choroby tkwi w zakresie cienkich w\xc5\x82\xc3\xb3kien, dlatego nie dostarczaj\xc4\x85 dok\xc5\x82adnych informacji o obecno\xc5\x9bci zespo\xc5\x82u czy jego nasilenia, wi\xc4\x99c ich dok\xc5\x82adno\xc5\x9b\xc4\x87 jest niewystarczaj\xc4\x85ca. Biopsja nerwu nie jest zalecana, chyba \xc5\xbce wymaga tego diagnostyka r\xc3\xb3\xc5\xbcnicowa zmian zapalnych, zapalenia naczy\xc5\x84 i neuropatii amyloidowej. Biopsja sk\xc3\xb3ry, cho\xc4\x87 jest minimalnie inwazyjn\xc4\x85 procedur\xc4\x85, to ukazuje zmiany na du\xc5\xbcym stopniu zaawansowania._NEWLINE_Zespo\xc5\x82owi CIPN zapobiega si\xc4\x99 poprzez zmniejszenie dawki lek\xc3\xb3w neurotoksycznych, zmian\xc4\x99 schematu leczenia lub jego przerwanie. Istnieje kilka potencjalnych substancji neuroprotekcyjnych: neurotropina, amifostyna, glutation, wap\xc5\x84 i magnez, glutamina, kwas \xce\xb1-liponowy, kapsaicyna, erytropoetyna, witaminy grupy B, witamina E i acetylol-I-karnityna. Jednak prawdopodobnie nie zapobiegaj\xc4\x85 one rozwojowi neuropatii i wytyczne American Society of Clinical Oncology nie zalecaj\xc4\x85 ich stosowania. Wenlafaksyna mo\xc5\xbce wykazywa\xc4\x87 skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 wi\xc4\x99ksz\xc4\x85 od placebo w zmniejszaniu ostrej neurotoksyczno\xc5\x9bci zwi\xc4\x85zanej z oksaliplatyn\xc4\x85, ale obecnie nie jest zalecana do rutynowego stosowania, ze wzgl\xc4\x99du na zbyt s\xc5\x82abe dowody._NEWLINE_Duloksetyna jest lekiem, kt\xc3\xb3ry w du\xc5\xbcym randomizowanym badaniu wykaza\xc5\x82a skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 w leczeniu bolesnej CIPN i jest zalecana w leczeniu tego zespo\xc5\x82u. 59% leczonych duloksetyn\xc4\x85 odnotowa\xc5\x82o zmniejszenie objaw\xc3\xb3w b\xc3\xb3lowych, w por\xc3\xb3wnaniu do 38% leczonych placebo._NEWLINE_Tr\xc3\xb3jpier\xc5\x9bcieniowe leki przeciwdepresyjne (nortryptylina, dezypramina), gabapentyna pregabalina oraz \xc5\xbcel z\xc5\x82o\xc5\xbcony z baklofenu, amitryptyliny oraz ketaminy mog\xc4\x85 by\xc4\x87 stosowane u chorych z CIPN mimo ograniczonych dowod\xc3\xb3w naukowych na ich skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87. Jest to zwi\xc4\x85zane z brakiem innych opcji terapeutycznych, stosunkowym bezpiecze\xc5\x84stwem tych lek\xc3\xb3w oraz obawami metodologicznymi, co do jako\xc5\x9bci obecnie przeprowadzonych bada\xc5\x84 oceniaj\xc4\x85cych ich skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87.\n_START_SECTION_\nNefrotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87\n_START_PARAGRAPH_\nNerki s\xc4\x85 jedn\xc4\x85 z g\xc5\x82\xc3\xb3wnych dr\xc3\xb3g wydalaj\xc4\x85cych leki, a niekt\xc3\xb3re leki s\xc4\x85 potencjalnie nefrotoksyczne. Dysfunkcja nerek oraz wielolekowe schematy leczenia zwi\xc4\x99kszaj\xc4\x85 ryzyko wyst\xc4\x85pienia nefrotoksyczno\xc5\x9bci podczas leczenia._NEWLINE_Nefrotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 cz\xc4\x99sto jest dzia\xc5\x82aniem niepo\xc5\xbc\xc4\x85danym chemioterapeutyk\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re ogranicza ich dawk\xc4\x99. Zaburzenie czynno\xc5\x9bci nerek mo\xc5\xbce prowadzi\xc4\x87 do zmniejszenia wydalania lek\xc3\xb3w i nasilenia ich toksyczno\xc5\x9bci dla ustroju. Zaburzenia czynno\xc5\x9bci nerek komplikuj\xc4\x85 opiek\xc4\x99 nad pacjentem oraz pogarszaj\xc4\x85 wyniki ko\xc5\x84cowe. Ocenia si\xc4\x99, \xc5\xbce zaburzenia czynno\xc5\x9bci nerek mog\xc4\x85 dotyczy\xc4\x87 a\xc5\xbc 60% chorych na nowotw\xc3\xb3r._NEWLINE_Uszkodzenie nerek mo\xc5\xbce by\xc4\x87 spowodowane przez zaburzenia elektrolitowe (np. wap\xc5\x84), odk\xc5\x82adanie si\xc4\x99 w nerkach kwasu moczowego, paraprotein, paraneolpastyczn\xc4\x85 glomerulopati\xc4\x99, zesp\xc3\xb3\xc5\x82 rozsianego wykrzepiania wewn\xc4\x85trznaczyniowego (DIC) czy uropati\xc4\x99 zaporow\xc4\x85. Cho\xc4\x87 wiele nowotwor\xc3\xb3w mo\xc5\xbce wi\xc4\x85za\xc4\x87 si\xc4\x99 z zaj\xc4\x99ciem nerek, to zwykle nie powoduje to klinicznie istotnego upo\xc5\x9bledzenia ich funkcji, a tylko sporadycznie (0,5% wszystkich przypadk\xc3\xb3w ch\xc5\x82oniaka nerki) naciek mi\xc4\x85\xc5\xbcszu nerki przez ch\xc5\x82oniak mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 ostr\xc4\x85 niewydolno\xc5\x9b\xc4\x87 nerek. Wiele lek\xc3\xb3w stosowanych w onkologii mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 uszkodzenie nerek, szczeg\xc3\xb3lnie przy ich uszkodzeniu. W niekt\xc3\xb3rych nowotworach w wyniku leczenia lub samoistnie mo\xc5\xbce doj\xc5\x9b\xc4\x87 do zespo\xc5\x82u rozpadu guza. Chemioterapia mo\xc5\xbce niekorzystnie wp\xc5\x82ywa\xc4\x87 na nerki poprzez uszkodzenie drobnych naczy\xc5\x84, k\xc5\x82\xc4\x99buszk\xc3\xb3w nerkowych lub kanalik\xc3\xb3w nerkowych. Ostra nefrotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 zwykle jest odwracalna, ale stosowanie niekt\xc3\xb3rych chemioterapeutyk\xc3\xb3w mo\xc5\xbce prowadzi\xc4\x87 do przewlek\xc5\x82ej choroby nerek._NEWLINE_Do najwa\xc5\xbcniejszych lek\xc3\xb3w nefrotoksycznych nale\xc5\xbc\xc4\x85 cisplatyna, karboplatyna, metotreksat, ifosfamid i mitomycyna C. Wa\xc5\xbcnym klinicznie lekiem nefrotoksycznym jest cisplatyna. U oko\xc5\x82o 30% leczonych cisplatyn\xc4\x85 dochodzi do zaburzenia czynno\xc5\x9bci nerek po pierwszej dawce leku. Lek powoduje martwic\xc4\x99 kanalik\xc3\xb3w proksymalnych, poprzez uszkodzenie DNA kom\xc3\xb3rek przez jego toksyczne metabolity. Powoduje to niewydolno\xc5\x9b\xc4\x87 nerek z upo\xc5\x9bledzeniem zdolno\xc5\x9bci do zag\xc4\x99szczania moczu oraz hipomagnezemi\xc4\x99, kt\xc3\xb3ra prawdopodobnie nasila toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 dla nerek. Mo\xc5\xbcliwy jest cukromocz, aminoacyduria. Powtarzaj\xc4\x85ce si\xc4\x99 ekspozycje na toksyczne dzia\xc5\x82anie cisplatyny mog\xc4\x85 doprowadzi\xc4\x87 do przewlek\xc5\x82ej niewydolno\xc5\x9bci nerek. Toksyczno\xc5\x9bci zwi\xc4\x85zanej z cisplatyn\xc4\x85 mo\xc5\xbcna zapobiega\xc4\x87 poprzez odpowiednie nawodnienie chorego. W przypadku wcze\xc5\x9bniejszej niewydolno\xc5\x9bci nerek redukuje si\xc4\x99 dawk\xc4\x99 leku. Karboplatyna, oksaliplatyna, nedaplatyna s\xc4\x85 mniej nefrotoksyczne od cisplatyny i s\xc4\x85 potencjaln\xc4\x85 alternatyw\xc4\x85 dla chorych z wysokim ryzykiem niewydolno\xc5\x9bci nerek._NEWLINE_Ifosfamid jest przyczyn\xc4\x85 klinicznej nefrotoksyczno\xc5\x9bci u 30% leczonych, a subkliniczna toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 kanalikowa mo\xc5\xbce by\xc4\x87 obecna niemal u wszystkich leczonych. Lek powoduje uszkodzenie kanalik\xc3\xb3w proksymalnych, a uszkodzenie dystalnych jest rzadsze. Ifosfamid mo\xc5\xbce wywo\xc5\x82ywa\xc4\x87 nabyty zesp\xc3\xb3\xc5\x82 Fanconiego oraz mocz\xc3\xb3wk\xc4\x99 prost\xc4\x85 nerkow\xc4\x85. Ca\xc5\x82kowita dawka leku jest najwi\xc4\x99kszym czynnikiem ryzyka nefrotoksyczno\xc5\x9bci. Nefrotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 zwykle jest odwracalna, ale u niekt\xc3\xb3rych chorych funkcja mo\xc5\xbce nadal si\xc4\x99 pogarsza\xc4\x87 mimo zaprzestania podawania leku._NEWLINE_Stosowanie metotreksatu w du\xc5\xbcych dawkach powoduje wytr\xc4\x85canie si\xc4\x99 jego metabolitu w kanalikach nerkowych. Rozpuszczalno\xc5\x9b\xc4\x87 metotreksatu zale\xc5\xbcy od pH moczu i jego obj\xc4\x99to\xc5\x9bci, dlatego ma\xc5\x82a obj\xc4\x99to\xc5\x9b\xc4\x87 moczu i jego kwa\xc5\x9bny odczyn zwi\xc4\x99kszaj\xc4\x85 ryzyko uszkodzenia nerek. Konkurencyjne hamowanie wydzielania cewkowego przez niekt\xc3\xb3re leki mo\xc5\xbce nasili\xc4\x87 toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 metotreksatu. Niekt\xc3\xb3re badania sugeruj\xc4\x85 jego bezpo\xc5\x9bredni efekt toksyczny dla kanalik\xc3\xb3w proksymalnych oraz spadek filtracji k\xc5\x82\xc4\x99bkowej._NEWLINE_Niekt\xc3\xb3re leki mog\xc4\x85 powodowa\xc4\x87 mikroangiopati\xc4\x99 zakrzepow\xc4\x85. Najwi\xc4\x99kszym ryzykiem tego powik\xc5\x82ania charakteryzuje si\xc4\x99 mitomycyna C (ryzyko 2\xe2\x80\x9310%), po przekroczeniu dawki kumulacyjnej 40\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2, mniejsze ryzyko dotyczy ciplatyny, bleomycyny i 5-fluorouracylu. R\xc3\xb3wnie\xc5\xbc gemcytabina mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 mikroangiopati\xc4\x99 zakrzepow\xc4\x85, kt\xc3\xb3rej cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 szacuje si\xc4\x99 na 0,31%.\n_START_SECTION_\nUszkodzenie p\xc5\x82uc\n_START_PARAGRAPH_\nUszkodzenie p\xc5\x82uc (pneumotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87) jest powa\xc5\xbcnym problemem diagnostycznym w onkologii, poniewa\xc5\xbc poza chemioterapi\xc4\x85 mo\xc5\xbce by\xc4\x87 spowodowane sam\xc4\x85 chorob\xc4\x85 nowotworow\xc4\x85 (guzem pierwotnym lub przerzutami do p\xc5\x82uc) oraz radioterapi\xc4\x85 (popromienne zapalenie p\xc5\x82uc oraz zw\xc5\x82\xc3\xb3knienie p\xc5\x82uc). Wiele lek\xc3\xb3w mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 uszkodzenie mi\xc4\x85\xc5\xbcszu p\xc5\x82uc, op\xc5\x82ucnej, dr\xc3\xb3g oddechowych oraz naczy\xc5\x84 kr\xc4\x85\xc5\xbcenia p\xc5\x82ucnego. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej uszkodzenie p\xc5\x82uc powoduje bleomycyna (toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 u 3\xe2\x80\x935% leczonych), karmustyna (toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 dotyczy 20\xe2\x80\x9330% leczonych wysokimi dawkami leku) i metotreksat (3,5\xe2\x80\x937,6%, cho\xc4\x87 istniej\xc4\x85 badania sugeruj\xc4\x85ce wielokrotnie mniejsz\xc4\x85 cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 tego powik\xc5\x82ania), znacznie rzadziej w przypadku lek\xc3\xb3w alkiluj\xc4\x85cych \xe2\x80\x93 cyklofosfamid i busulfan (oko\xc5\x82o 1% leczonych). Polekowa toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 p\xc5\x82ucna (ang. drug-induced pulmonary toxicity, DIPT) zwykle wyst\xc4\x99puje pod postaci\xc4\x85 \xc5\x9br\xc3\xb3dmi\xc4\x85\xc5\xbcszowej choroby p\xc5\x82uc._NEWLINE_Cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 wyst\xc4\x99powania powik\xc5\x82a\xc5\x84 p\xc5\x82ucnych zwi\xc4\x85zanych z chemioterapi\xc4\x85 jest stosunkowo niska. Czynnikami ryzyka wyst\xc4\x85pienia powik\xc5\x82a\xc5\x84 p\xc5\x82ucnych s\xc4\x85 wiek chorego, palenie tytoniu, skumulowana dawka lek\xc3\xb3w toksycznych, r\xc3\xb3wnoczesna radioterapia klatki piersiowej, zaburzenie czynno\xc5\x9bci nerek, stosowanie tlenoterapii oraz wcze\xc5\x9bniejsze zw\xc5\x82\xc3\xb3knienie p\xc5\x82uc._NEWLINE_Histologicznie cechy uszkodzenia p\xc5\x82uc zwi\xc4\x85zanego z chemioterapi\xc4\x85 nie s\xc4\x85 specyficzne i mog\xc4\x85 wyst\xc4\x99powa\xc4\x87 w wielu formach jako niespecyficzne \xc5\x9br\xc3\xb3dmi\xc4\x85\xc5\xbcszowe zapalenie p\xc5\x82uc, organizuj\xc4\x85ce si\xc4\x99 zapalenie p\xc5\x82uc, rozlane uszkodzenie p\xc4\x99cherzyk\xc3\xb3w p\xc5\x82ucnych, zapalenie ziarniniakowe p\xc5\x82uc, eozynofilowe zapalenie p\xc5\x82uc oraz obrz\xc4\x99k p\xc5\x82uc. Obraz histopatologiczny mo\xc5\xbce si\xc4\x99 przek\xc5\x82ada\xc4\x87 na r\xc3\xb3\xc5\xbcny obraz kliniczny._NEWLINE_Pneumotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 mo\xc5\xbce by\xc4\x87 podzielona na toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 o wczesnym pocz\xc4\x85tku, kt\xc3\xb3ra charakteryzuje si\xc4\x99 \xc5\x9br\xc3\xb3dmi\xc4\x85\xc5\xbcszowym zapaleniem p\xc5\x82uc oraz p\xc3\xb3\xc5\xbanym z w\xc5\x82\xc3\xb3knieniem p\xc5\x82uc i jego nast\xc4\x99pstwami._NEWLINE_Typowo pocz\xc4\x85tkowo objawia si\xc4\x99 jako duszno\xc5\x9b\xc4\x87 i nieproduktywny kaszel. Cz\xc4\x99sto, cho\xc4\x87 nie zawsze wyst\xc4\x99puje gor\xc4\x85czka. W badaniu fizykalnym stwierdza si\xc4\x99 trzeszczenia. Zaj\xc4\x99cie p\xc5\x82uc mo\xc5\xbce szybko post\xc4\x99powa\xc4\x87 a\xc5\xbc do ostrej niewydolno\xc5\x9bci oddechowej (ARDS). W badaniach laboratoryjnych stwierdza si\xc4\x99 podwy\xc5\xbcszone st\xc4\x99\xc5\xbcenie bia\xc5\x82ka C-reaktywnego (CRP), podwy\xc5\xbcszone OB i zwi\xc4\x99kszon\xc4\x85 liczb\xc4\x99 leukocyt\xc3\xb3w we krwi. BAL wykazuje zwi\xc4\x99kszon\xc4\x85 liczb\xc4\x99 kom\xc3\xb3rek, zwykle neutrofil\xc3\xb3w, limfocyt\xc3\xb3w, rzadziej neutrofil\xc3\xb3w. Zdj\xc4\x99cie RTG ukazuje zmiany siateczkowo-guzkowe, cho\xc4\x87 mo\xc5\xbcliwy jest prawid\xc5\x82owy obraz RTG. W TK mo\xc5\xbcna stwierdzi\xc4\x87 obraz typu \xe2\x80\x9ematowej szyby\xe2\x80\x9d, s\xc5\x82abo zaznaczonych obszar\xc3\xb3w konsolidacji oraz guzki wewn\xc4\x85trzzrazikowe. Cz\xc4\x99sto konieczna jest biopsja p\xc5\x82uca w celu wykluczenia innych rozpozna\xc5\x84. Rozpoznanie uszkodzenia p\xc5\x82uc zwi\xc4\x85zanego z chemioterapi\xc4\x85 ze wzgl\xc4\x99du na brak jasnych kryteri\xc3\xb3w rozpoznania zwykle jest diagnoz\xc4\x85 z wykluczenia, szczeg\xc3\xb3lnie zaka\xc5\xbcenia i przerzut\xc3\xb3w do p\xc5\x82uc, pod uwag\xc4\x99 brany jest zwi\xc4\x85zek czasowy mi\xc4\x99dzy zaistnia\xc5\x82ym uszkodzeniem p\xc5\x82uc a podanym lekiem._NEWLINE_Leczenie polega na wycofaniu toksycznego leku oraz podaniu metyloprednizolonu (glikokortykosteroid). W przypadku wyst\xc4\x85pienia niewydolno\xc5\x9bci oddechowej stosuje si\xc4\x99 wentylacj\xc4\x99 mechaniczn\xc4\x85 i leki rozszerzaj\xc4\x85ce oskrzela._NEWLINE_Bleomycyna jest najlepiej przebadanym lekiem stosunkowo cz\xc4\x99sto powoduj\xc4\x85cym pneumotoksyczno\xc5\x9b\xc4\x87. Najcz\xc4\x99stsz\xc4\x85 jej form\xc4\x85 jest zapalenie p\xc5\x82uc zwi\xc4\x85zane z bleomycyn\xc4\x85 (ang. bleomycin-induced pneumonitis, BIP). Cho\xc4\x87 toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 znacz\xc4\x85co zwi\xc4\x99ksza si\xc4\x99 po otrzymaniu dawki powy\xc5\xbcej 500\xc2\xa0mg, to mo\xc5\xbce wyst\xc4\x99powa\xc4\x87 ju\xc5\xbc w mniejszych ilo\xc5\x9bciach, szczeg\xc3\xb3lnie gdy s\xc4\x85 obecne czynniki ryzyka zwi\xc4\x99kszonej toksyczno\xc5\x9bci. Prawdopodobnie infuzja leku wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z mniejsz\xc4\x85 toksyczno\xc5\x9bci\xc4\x85 ni\xc5\xbc bolus leku.\n_START_SECTION_\nZesp\xc3\xb3\xc5\x82 przewlek\xc5\x82ego zm\xc4\x99czenia\n_START_PARAGRAPH_\nUczucie ci\xc4\x85g\xc5\x82ego zm\xc4\x99czenia czy os\xc5\x82abienia stosunkowo cz\xc4\x99sto towarzyszy chorobie nowotworowej lub jej leczeniu. Zesp\xc3\xb3\xc5\x82 przewlek\xc5\x82ego zm\xc4\x99czenia zwi\xc4\x85zanego z nowotworem mo\xc5\xbce by\xc4\x87 zdefiniowany jako przewlek\xc5\x82e subiektywne odczucie fizycznego, emocjonalnego lub poznawczego zm\xc4\x99czenia zwi\xc4\x85zanego z nowotworem albo jego leczeniem, kt\xc3\xb3re jest nieproporcjonalne do ostatniej aktywno\xc5\x9bci i zak\xc5\x82\xc3\xb3ca zwyk\xc5\x82e funkcjonowanie. Wyst\xc4\x99puje przewlek\xc5\x82e zm\xc4\x99czenie, os\xc5\x82abienie, sta\xc5\x82a potrzeba odpoczynku, \xe2\x80\x9ebrak energii\xe2\x80\x9d, szybkie m\xc4\x99czenie si\xc4\x99, niech\xc4\x99\xc4\x87 do wysi\xc5\x82ku fizycznego lub umys\xc5\x82owego, zaburzenia koncentracji oraz uczucie senno\xc5\x9bci._NEWLINE_Zesp\xc3\xb3\xc5\x82 mo\xc5\xbce wyst\xc4\x99powa\xc4\x87 u 80\xe2\x80\x9396% leczonych cytostatykami i prowadzi do powa\xc5\xbcnego pogorszenia jako\xc5\x9bci \xc5\xbcycia. Objawy osi\xc4\x85gaj\xc4\x85 najwi\xc4\x99ksze nat\xc4\x99\xc5\xbcenie po 48\xe2\x80\x9372 godzinach od podania lek\xc3\xb3w i stopniowo redukuj\xc4\x85 swoje nasilenie, a\xc5\xbc do ca\xc5\x82kowitego ust\xc4\x85pienia po zako\xc5\x84czeniu leczenia. Jednak 30% leczonych odczuwa os\xc5\x82abienie po 6 miesi\xc4\x85cach od zako\xc5\x84czenia leczenia, a objawy mog\xc4\x85 si\xc4\x99 utrzymywa\xc4\x87 nawet kilka lat po leczeniu._NEWLINE_Dot\xc4\x85d nie opracowano kryteri\xc3\xb3w rozpoznawania tego zespo\xc5\x82u. Rozpoznanie jest stawiane na podstawie wywiadu, pomocnicz\xc4\x85 rol\xc4\x99 pe\xc5\x82ni\xc4\x85 skale nasilenia dolegliwo\xc5\x9bci. Leczenie zespo\xc5\x82u jest wielokierunkowe. Nale\xc5\xbcy oceni\xc4\x87 czy zesp\xc3\xb3\xc5\x82 nie wynika z post\xc4\x99pu choroby nowotworowej. Konieczna jest optymalizacja farmakoterapii. Je\xc5\x9bli jest to mo\xc5\xbcliwe, zmniejsza si\xc4\x99 dawki lub odstawia si\xc4\x99 leki dzia\xc5\x82aj\xc4\x85ce hamuj\xc4\x85co na OUN, w tym leki przeciwwymiotne, antyhistaminowe, przeciwl\xc4\x99kowe i nasenne. Wa\xc5\xbcnym elementem leczenia jest wdro\xc5\xbcenie skutecznej terapii przeciwb\xc3\xb3lowej, ale gdy b\xc3\xb3l jest dobrze kontrolowany, mo\xc5\xbce by\xc4\x87 konieczna redukcja dawki lek\xc3\xb3w przeciwb\xc3\xb3lowych. Wa\xc5\xbcnym elementem leczenia jest walka z niedokrwisto\xc5\x9bci\xc4\x85. Istotne jest leczenie chor\xc3\xb3b wsp\xc3\xb3\xc5\x82istniej\xc4\x85cych oraz wyr\xc3\xb3wnanie istniej\xc4\x85cych zaburze\xc5\x84 metabolicznych (w tym zaburze\xc5\x84 st\xc4\x99\xc5\xbcenia wapnia, odwodnienia, niedotlenienia). Wskazana jest modyfikacja stylu \xc5\xbcycia, poprzez ograniczenie czuwania nocnego i zwi\xc4\x99kszenie aktywno\xc5\x9bci dziennej oraz \xc4\x87wiczenia fizyczne odpowiednie do mo\xc5\xbcliwo\xc5\x9bci chorego. Z powodu braku dowod\xc3\xb3w klinicznych na skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 leczenia farmakologicznego nie okre\xc5\x9blono jego standard\xc3\xb3w. Stosuje si\xc4\x99 glikokortykosteroidy (deksametazon lub prednizon) lub leki przeciwdepresyjne (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny).\n_START_SECTION_\nWt\xc3\xb3rne nowotwory\n_START_PARAGRAPH_\nWt\xc3\xb3rne nowotwory s\xc4\x85 powa\xc5\xbcnym, cho\xc4\x87 rzadkim dzia\xc5\x82aniem niepo\xc5\xbc\xc4\x85danym leczenia przeciwnowotworowego. Mog\xc4\x85 by\xc4\x87 one spowodowane radioterapi\xc4\x85, chemioterapi\xc4\x85 lub hormonoterapi\xc4\x85. Zwi\xc4\x99kszona cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 wyst\xc4\x99powania kolejnych nowotwor\xc3\xb3w u chorych leczonych onkologicznie nie jest wy\xc5\x82\xc4\x85cznie zwi\xc4\x85zana z samym leczeniem, poniewa\xc5\xbc ta zale\xc5\xbcy r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc od predyspozycji genetycznej do chor\xc3\xb3b rozrostowych oraz od \xc5\x9brodowiskowych czynnik\xc3\xb3w ryzyka chor\xc3\xb3b nowotworowych. Korzy\xc5\x9bci wynikaj\xc4\x85ce z leczenia zagra\xc5\xbcaj\xc4\x85cej \xc5\xbcyciu choroby nowotworowej wielokrotnie przewy\xc5\xbcszaj\xc4\x85 ryzyko dzia\xc5\x82ania niepo\xc5\xbc\xc4\x85danego zwi\xc4\x85zanego z indukcj\xc4\x85 wt\xc3\xb3rnych chor\xc3\xb3b nowotworowych. Wt\xc3\xb3rne nowotwory definiuje si\xc4\x99 jako wyst\xc4\x99powanie dw\xc3\xb3ch lub wi\xc4\x99cej niezale\xc5\xbcnych od siebie nowotwor\xc3\xb3w z wy\xc5\x82\xc4\x85czeniem wznowy i przerzut\xc3\xb3w._NEWLINE_Najcz\xc4\x99stszym wt\xc3\xb3rnym nowotworem po chemioterapii jest ostra bia\xc5\x82aczka szpikowa (AML). Zwykle pojawia si\xc4\x99 ona po 5\xe2\x80\x9310 latach od leczenia za pomoc\xc4\x85 lek\xc3\xb3w alkiluj\xc4\x85cych lub inhibitor\xc3\xb3w topoizomerazy. W przypadku leczenia lekami alkiluj\xc4\x85cymi, w przeciwie\xc5\x84stwie do inhibitor\xc3\xb3w topoizomerazy, bia\xc5\x82aczk\xc4\x99 poprzedza zesp\xc3\xb3\xc5\x82 mielodysplastyczny. Najwa\xc5\xbcniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju wt\xc3\xb3rnych nowotwor\xc3\xb3w jest dawka skumulowana lek\xc3\xb3w przeciwnowotworowych. Innymi czynnikami ryzyka jest kombinacja chemioterapii z radioterapi\xc4\x85 i wiek powy\xc5\xbcej 40 lat. Najwy\xc5\xbcsze ryzyko dotyczy lek\xc3\xb3w alkiluj\xc4\x85cych, inhibitor\xc3\xb3w topoizomerazy i antacyklin. Zwi\xc4\x99kszone ryzyko wt\xc3\xb3rnej bia\xc5\x82aczki jest zwi\xc4\x85zane z leczeniem ch\xc5\x82oniaka Hodgkina, ch\xc5\x82oniak\xc3\xb3w nieziarniczych, raka piersi, raka p\xc5\x82uca i raka jajnika. Skumulowane 10-letnie ryzyko wyst\xc4\x85pienia ostrej bia\xc5\x82aczki szpikowej po leczeniu raka piersi wynosi 0,7%, a po leczeniu ch\xc5\x82oniaka Hodgkina wynosi 2\xe2\x80\x9310%. Ryzyko wyst\xc4\x85pienia guz\xc3\xb3w litych w wyniku chemioterapii jest znacznie ni\xc5\xbcsze. Istnieje zwi\xc4\x99kszone ryzyko wyst\xc4\x85pienia raka p\xc4\x99cherza moczowego u leczonych cyklofosfamidem. Ryzyko jest zale\xc5\xbcne od otrzymanej dawki. Chorzy, kt\xc3\xb3rzy otrzymali lek w \xc5\x82\xc4\x85cznej dawce 20\xe2\x80\x9345\xc2\xa0g, maj\xc4\x85 6-krotnie zwi\xc4\x99kszone ryzyko, a przy dawce powy\xc5\xbcej 45\xc2\xa0g jest ono 14-krotnie zwi\xc4\x99kszone. U chorych leczonych z powodu nowotworu z\xc5\x82o\xc5\x9bliwego zaleca si\xc4\x99 nadz\xc3\xb3r onkologiczny przez ca\xc5\x82e \xc5\xbcycie.\n_START_SECTION_\nToksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 u m\xc4\x99\xc5\xbcczyzn\n_START_PARAGRAPH_\nPrzez pierwsze 2 miesi\xc4\x85ce leczenia cytotoksycznego liczba plemnik\xc3\xb3w jest prawid\xc5\x82owo lub nieznacznie zmniejszona. Dopiero po 3 miesi\xc4\x85cach, czyli po czasie koniecznym do zr\xc3\xb3\xc5\xbcnicowania si\xc4\x99 spermatogonii, dochodzi do znacznego zmniejszenia liczby plemnik\xc3\xb3w (oligospermia), a rzadziej ca\xc5\x82kowitego braku plemnik\xc3\xb3w w nasieniu przy bardziej toksycznych dla gonad lekach (azoospermia). Aplazja jest zwi\xc4\x85zana ze zmianami st\xc4\x99\xc5\xbcenia FSH i inhibiny B, po terapii cytotoksycznej zachodzi tendencja do wzrostu st\xc4\x99\xc5\xbcenia FSH i obni\xc5\xbcenia st\xc4\x99\xc5\xbcenia testosteronu do dolnych granic normy. Opisano r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc zaburzenia w przep\xc5\x82ywie krwi w j\xc4\x85drach, w efekcie dochodzi do niewydolno\xc5\x9bci kom\xc3\xb3rek Leydiga i niedoboru testosteronu. Je\xc5\x9bli leczenie nie powoduje zniszczenia spermatogonii lub nie zaburza ich r\xc3\xb3\xc5\xbcnicowania, to normospermia powraca po oko\xc5\x82o 3 miesi\xc4\x85cach od zako\xc5\x84czenia terapii. Niskie dawki lek\xc3\xb3w niszcz\xc4\x85cych lub zaburzaj\xc4\x85cych r\xc3\xb3\xc5\xbcnicowanie spermatogonii wymagaj\xc4\x85 oko\xc5\x82o 2\xe2\x80\x933 lat do powrotu normospermii, a w wi\xc4\x99kszych dawkach brak plemnik\xc3\xb3w mo\xc5\xbce by\xc4\x87 jeszcze bardziej d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82y lub nawet sta\xc5\x82y. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej d\xc5\x82ugotrwa\xc5\x82a niep\xc5\x82odno\xc5\x9b\xc4\x87 jest spowodowana lekami alkiluj\xc4\x85cymi i cisplatyn\xc4\x85. Obserwuje si\xc4\x99 efekty addytywne lek\xc3\xb3w w schematach wielolekowych oraz po\xc5\x82\xc4\x85czeniach chemioterapii i radioterapii._NEWLINE_Nie ma skutecznej metody zapobiegania wyst\xc4\x85pienia trwa\xc5\x82ej niep\xc5\x82odno\xc5\x9bci u m\xc4\x99\xc5\xbcczyzn. Analogi gonadoliberyny (GnRH) i steroidy androgenne nie maj\xc4\x85 wystarczaj\xc4\x85co udokumentowanej skuteczno\xc5\x9bci, a nawet pojedyncze badania wskazuj\xc4\x85 na wr\xc4\x99cz szkodliwe skutki tego post\xc4\x99powania. Rozwi\xc4\x85zaniem mog\xc4\x85 by\xc4\x87 metody kriokonserwacji nasienia i zap\xc5\x82odnienia pozaustrojowego, szczeg\xc3\xb3lnie metod\xc4\x85 ICSI.\n_START_SECTION_\nToksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 u kobiet\n_START_PARAGRAPH_\nMimo \xc5\xbce fizjologicznie u doros\xc5\x82ej kobiety oocyty nie ulegaj\xc4\x85 dalszym podzia\xc5\x82om, to oocyty s\xc4\x85 bezpo\xc5\x9brednio niszczone w trakcie radioterapii. Prawdopodobnie cytostatyki r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc powoduj\xc4\x85 ich uszkodzenie, co sugeruj\xc4\x85 badania na myszach i na ludzkich tkankach. Cytostatyki uszkadzaj\xc4\x85 jednak dojrzewaj\xc4\x85ce p\xc4\x99cherzyki jajnikowe oraz pomocnicze kom\xc3\xb3rki pod\xc5\x9bcieliska. Zniszczenie oocyt\xc3\xb3w powoduje r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc utrat\xc4\x99 kom\xc3\xb3rek ziarnistych produkuj\xc4\x85cych estrogeny. W efekcie dochodzi do sk\xc4\x85pych miesi\xc4\x85czek lub czasowego braku miesi\xc4\x85czki. Leczenie cytostatykami cz\xc4\x99sto powoduje czasowy brak miesi\xc4\x85czki, kt\xc3\xb3ry czasem mo\xc5\xbce trwa\xc4\x87 kilka lat. Trwa\xc5\x82y brak miesi\xc4\x85czki mo\xc5\xbce wyst\xc4\x85pi\xc4\x87 w trakcie chemioterapii lub p\xc3\xb3\xc5\xbaniej po kilku latach rzadkiej miesi\xc4\x85czki. Ryzyko wyst\xc4\x85pienia trwa\xc5\x82ej niewydolno\xc5\x9bci jajnik\xc3\xb3w wzrasta wraz z wiekiem._NEWLINE_Gdy leki przeciwnowotworowe spowoduj\xc4\x85 zmniejszenie puli p\xc4\x99cherzyk\xc3\xb3w pierwotnych, przedwczesne wyga\xc5\x9bni\xc4\x99cie funkcji jajnik\xc3\xb3w mo\xc5\xbce wyst\xc4\x85pi\xc4\x87 ju\xc5\xbc u m\xc5\x82odych kobiet, kt\xc3\xb3re miesi\xc4\x85czkowa\xc5\x82y po terapii. U kobiet, kt\xc3\xb3re otrzyma\xc5\x82y jednocze\xc5\x9bnie chemioterapi\xc4\x99 lekami alkiluj\xc4\x85cymi i radioterapi\xc4\x99 w wieku 13\xe2\x80\x9319 lat, \xc5\x9bredni wiek pojawienia si\xc4\x99 menopauzy wynosi\xc5\x82 32 lata, z kolei u kobiet, kt\xc3\xb3re otrzyma\xc5\x82y wy\xc5\x82\xc4\x85cznie chemioterapi\xc4\x99 lekami alkiluj\xc4\x85cymi lub radioterapi\xc4\x99, \xc5\x9bredni wiek wyst\xc4\x85pienia menopauzy wynosi\xc5\x82 44 lata._NEWLINE_Przedwczesne wyga\xc5\x9bni\xc4\x99cie czynno\xc5\x9bci jajnik\xc3\xb3w i zwi\xc4\x85zane z tym zmniejszenie ilo\xc5\x9bci estrogen\xc3\xb3w powoduj\xc4\x85 typowe nast\xc4\x99pstwa metaboliczne przekwitania, jakimi s\xc4\x85 obni\xc5\xbcenie g\xc4\x99sto\xc5\x9bci masy kostnej i osteoporoza. Jednak w przypadku zastosowania wy\xc5\x82\xc4\x85cznie chemioterapii, kt\xc3\xb3ra w mniejszy spos\xc3\xb3b negatywnie wp\xc5\x82ywa na funkcj\xc4\x99 gonad, pozosta\xc5\x82a resztkowa funkcja jajnika powoduje mniejsz\xc4\x85 szybko\xc5\x9b\xc4\x87 obni\xc5\xbcenia g\xc4\x99sto\xc5\x9bci masy kostnej w por\xc3\xb3wnaniu do radioterapii miednicy._NEWLINE_Nie wiadomo, czy zahamowanie czynno\xc5\x9bci jajnik\xc3\xb3w za pomoc\xc4\x85 doustnej antykoncepcji lub analog\xc3\xb3w gonadoliberyny mo\xc5\xbce chroni\xc4\x87 je przed uszkodzeniem zwi\xc4\x85zanym z chemioterapi\xc4\x85 czy radioterapi\xc4\x85. Badania przynosz\xc4\x85 sprzeczne wyniki, cze\xc5\x9b\xc4\x87 z nich wskazuje na skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 takiego post\xc4\x99powania, z kolei inne nie wskazuj\xc4\x85 r\xc3\xb3\xc5\xbcnicy mi\xc4\x99dzy grup\xc4\x85 leczon\xc4\x85 a kontroln\xc4\x85. Rozwi\xc4\x85zaniem mog\xc4\x85 by\xc4\x87 techniki zap\xc5\x82odnienia pozaustrojowego, jednak metody te wymagaj\xc4\x85 podawania estrogen\xc3\xb3w, co ze wzgl\xc4\x99du na wyst\xc4\x99puj\xc4\x85c\xc4\x85 chorob\xc4\x99 nowotworow\xc4\x85 nie zawsze jest akceptowalne.\n_START_SECTION_\nTeratogenno\xc5\x9b\xc4\x87 i mutagenno\xc5\x9b\xc4\x87 w ci\xc4\x85\xc5\xbcy\n_START_PARAGRAPH_\nChoroby nowotworowe w trakcie ci\xc4\x85\xc5\xbcy nie s\xc4\x85 zjawiskiem bardzo rzadkim, wyst\xc4\x99puj\xc4\x85 z cz\xc4\x99sto\xc5\x9bci\xc4\x85 1 na 1000 ci\xc4\x85\xc5\xbc. Najcz\xc4\x99stszymi chorobami rozrostowymi wik\xc5\x82aj\xc4\x85cymi ci\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x99 s\xc4\x85 rak piersi, szyjki macicy, jajnika, czerniak, ziarnica z\xc5\x82o\xc5\x9bliwa i rak tarczycy. Dzia\xc5\x82anie teratogenne i mutagenne zosta\xc5\x82o stosunkowo dobrze poznane na modelach zwierz\xc4\x99cych, jednak te dane s\xc4\x85 trudne do prze\xc5\x82o\xc5\xbcenia na dzia\xc5\x82anie u ludzi ze wzgl\xc4\x99du na r\xc3\xb3\xc5\xbcnice w podatno\xc5\x9bci u r\xc3\xb3\xc5\xbcnych gatunk\xc3\xb3w. Brakuje danych o rzeczywistym wp\xc5\x82ywie lek\xc3\xb3w przeciwnowotworowych na rozwijaj\xc4\x85cy si\xc4\x99 organizm ludzki._NEWLINE_W okresie aktywnego leczenia przeciwnowotworowego zaleca si\xc4\x99 unikanie pocz\xc4\x99cia dziecka, zalecenie dotyczy zar\xc3\xb3wno kobiet, jak i m\xc4\x99\xc5\xbcczyzn. Ryzyko uszkodzenia p\xc5\x82odu jest zale\xc5\xbcne od rodzaju leku, jego dawki, cz\xc4\x99sto\xc5\x9bci podawania i wieku ci\xc4\x85\xc5\xbcowego. Najwi\xc4\x99ksze zagro\xc5\xbcenie wyst\xc4\x99puje w pierwszym trymestrze ci\xc4\x85\xc5\xbcy, w kolejnych trymestrach jest znacznie mniejsze. Niewielkie badania wskazuj\xc4\x85, \xc5\xbce prawdopodobnie ekspozycja na cytostatyki w drugim i trzecim trymestrze niesie minimalne ryzyko dla p\xc5\x82odu, a p\xc3\xb3\xc5\xbaniejszy rozw\xc3\xb3j po porodzie jest prawid\xc5\x82owy._NEWLINE_W sytuacji wyst\xc4\x99powania choroby rozrostowej w trakcie ci\xc4\x85\xc5\xbcy leczenie wymaga bardzo starannego zaplanowania z ocen\xc4\x85 korzy\xc5\x9bci i ryzyka, w celu optymalnego leczenia matki bez znacz\xc4\x85cych szk\xc3\xb3d dla p\xc5\x82odu. Nale\xc5\xbcy unika\xc4\x87 chemioterapii i radioterapii, cz\xc4\x99sto optymaln\xc4\x85 metod\xc4\x85 jest leczenie chirurgiczne. Je\xc5\x9bli leczenie chirurgiczne nie jest mo\xc5\xbcliwe, ocenia si\xc4\x99, czy jest mo\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 bezpiecznego odsuni\xc4\x99cia leczenia za pomoc\xc4\x85 cytostatyk\xc3\xb3w przynajmniej do drugiego trymestru, a najlepiej do czasu zako\xc5\x84czenia ci\xc4\x85\xc5\xbcy. Chemioterapia mo\xc5\xbce by\xc4\x87 podawana w drugim i trzecim trymestrze ci\xc4\x85\xc5\xbcy po uwzgl\xc4\x99dnieniu najmniej teratogennych lek\xc3\xb3w i schemat\xc3\xb3w leczniczych._NEWLINE_Antagonisty kwasu foliowego (metotreksat, aninoneptyna) stosowane w pierwszym trymestrze ci\xc4\x85\xc5\xbcy powoduj\xc4\x85 powstawanie wad rozwojowych OUN oraz twarzoczaszki. Talidomid wykazuje bardzo silne dzia\xc5\x82anie teratogenne i nigdy nie mo\xc5\xbce by\xc4\x87 stosowany w ci\xc4\x85\xc5\xbcy, ju\xc5\xbc pojedyncza dawka leku mo\xc5\xbce wywo\xc5\x82ywa\xc4\x87 ci\xc4\x99\xc5\xbckie wady wrodzone ko\xc5\x84czyn (embriopatia talidomidowa) lub \xc5\x9bmier\xc4\x87 p\xc5\x82odu. Za teratogenny uwa\xc5\xbcany jest r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc lenalidonid \xe2\x80\x93 pochodna talidomidu. Bardzo wysokie ryzyko wad wrodzonych jest zwi\xc4\x85zane z kwasem cis-retinowym, szczeg\xc3\xb3lnie z izotretynoin\xc4\x85. Lek wielokrotnie zwi\xc4\x99ksza ryzyko wyst\xc4\x85pienia du\xc5\xbcej wady wrodzonej, a ryzyko jest por\xc3\xb3wnywalne ze stosowaniem talidomidu. Antracykliny mog\xc4\x85 powodowa\xc4\x87 u p\xc5\x82odu martwic\xc4\x99 mi\xc4\x99\xc5\x9bnia sercowego. 5-fluorouracyl podawany w pierwszym trymestrze ci\xc4\x85\xc5\xbcy powoduje dysplazj\xc4\x99 ko\xc5\x9bci promieniowej, adaktyli\xc4\x99, hipolazj\xc4\x99 narz\xc4\x85d\xc3\xb3w klatki piersiowej i jamy brzusznej. Chlorambucyl jest zwi\xc4\x85zany z aplazj\xc4\x85 nerek, rozszczepem podniebienia oraz innymi wadami. Wady rozwojowe stwierdzono r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc w przypadku busulfanu, cisplatyny, winblastyny, winkrystyny, etopozydu.\n_START_SECTION_\nTeratogenno\xc5\x9b\xc4\x87 i mutagenno\xc5\x9b\xc4\x87 po zako\xc5\x84czonym leczeniu cytostatykami\n_START_PARAGRAPH_\nIstotnym zagadnieniem jest wp\xc5\x82yw chemioterapii na mutagenno\xc5\x9b\xc4\x87 i teratogenno\xc5\x9b\xc4\x87 u wyleczonych chorych z zachowan\xc4\x85 p\xc5\x82odno\xc5\x9bci\xc4\x85. Wiele bada\xc5\x84 wskazuje, \xc5\xbce po zako\xc5\x84czonym leczeniu chemioterapia nie ma wp\xc5\x82ywu na wyst\xc4\x99powanie wad wrodzonych u dzieci. W badanej populacji cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 wyst\xc4\x99powania wad wrodzonych nie r\xc3\xb3\xc5\xbcni\xc5\x82a si\xc4\x99 z populacj\xc4\x85 og\xc3\xb3ln\xc4\x85. Dotyczy to zar\xc3\xb3wno leczonych kobiet, jak i m\xc4\x99\xc5\xbcczyzn. Chemioterapia mo\xc5\xbce jednak wp\xc5\x82ywa\xc4\x87 na mas\xc4\x99 urodzeniow\xc4\x85 i zwi\xc4\x99ksza\xc4\x87 ryzyko przedwczesnego porodu. Du\xc5\xbce badanie ze Szwecji z 2005 roku wskazuje, \xc5\xbce dzieci urodzone przez matki leczone cytostatykami mia\xc5\x82y mniejsz\xc4\x85 mas\xc4\x99 urodzeniow\xc4\x85 o \xc5\x9brednio 130 g i urodzi\xc5\x82y si\xc4\x99 \xc5\x9brednio 6 dni wcze\xc5\x9bniej w por\xc3\xb3wnaniu do populacji og\xc3\xb3lnej. Jednocze\xc5\x9bnie nie stwierdzono r\xc3\xb3\xc5\xbcnicy w masie i terminie porodu u dzieci leczonych ojc\xc3\xb3w. Sugeruje to uszkadzaj\xc4\x85cy wp\xc5\x82yw leczenia na sam\xc4\x85 macic\xc4\x99, a nie na dzia\xc5\x82anie mutagenne. Nie zaobserwowano p\xc3\xb3\xc5\xbaniejszych zaburze\xc5\x84 wzrostu, rozwoju fizycznego i intelektualnego.\n_START_SECTION_\nZaburzenia poznawcze\n_START_PARAGRAPH_\nChemioterapia mo\xc5\xbce powodowa\xc4\x87 upo\xc5\x9bledzenie funkcji poznawczych. Najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej dolegliwo\xc5\x9bci obejmuj\xc4\x85 k\xc5\x82opoty z pami\xc4\x99ci\xc4\x85, koncentracj\xc4\x85, uwag\xc4\x85 i szybko\xc5\x9bci\xc4\x85 przetwarzania informacji. Chorzy mog\xc4\x85 mie\xc4\x87 k\xc5\x82opoty z uczeniem si\xc4\x99 nowych informacji, gubieniem przedmiot\xc3\xb3w, trudno\xc5\x9bciami ze znalezieniem s\xc5\x82\xc3\xb3w podczas rozmowy._NEWLINE_Jest bardzo niewiele bada\xc5\x84 por\xc3\xb3wnuj\xc4\x85cych stan funkcji poznawczych przed i po leczeniu cytostatykami. W ma\xc5\x82ym prospektywnym badaniu stwierdzono obni\xc5\xbcenie funkcji poznawczych po leczeniu chemioterapi\xc4\x85 u 60% leczonych, jednak te zaburzenia wyst\xc4\x99powa\xc5\x82y jeszcze przed leczeniem u 33% chorych. U oko\xc5\x82o po\xc5\x82owy leczonych z obni\xc5\xbceniem funkcji poznawczych powr\xc3\xb3ci\xc5\x82y one do stanu sprzed leczenia w ci\xc4\x85gu roku.\n_START_SECTION_\nNara\xc5\xbcenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe\n_START_PARAGRAPH_\nLeki przeciwnowotworowe stosunkowo cz\xc4\x99sto wykazuj\xc4\x85 dzia\xc5\x82ania niekorzystne dla zdrowia. U chorych na chorob\xc4\x99 nowotworow\xc4\x85, kt\xc3\xb3ra jest zagro\xc5\xbceniem ich \xc5\xbcycia, te niekorzystne dzia\xc5\x82ania s\xc4\x85 akceptowalne. Jednak w przypadku personelu medycznego nara\xc5\xbcenie zawodowe na cytostatyki nale\xc5\xbcy redukowa\xc4\x87. Kr\xc3\xb3tkoterminowe efekty ekspozycji na cytostatyki obejmuj\xc4\x85 reakcje alergiczne, wysypki sk\xc3\xb3rne, wypadanie w\xc5\x82os\xc3\xb3w i b\xc3\xb3le g\xc5\x82owy. Odleg\xc5\x82ymi efektami ekspozycji jest g\xc5\x82\xc3\xb3wnie niekorzystny wp\xc5\x82yw na p\xc5\x82odno\xc5\x9b\xc4\x87. Metaanaliza 14 bada\xc5\x84 nie wykaza\xc5\x82a zwi\xc4\x85zku mi\xc4\x99dzy ekspozycj\xc4\x85 a wyst\xc4\x99powaniem wad wrodzonych, jednak stwierdzono zwi\xc4\x85zek mi\xc4\x99dzy ekspozycj\xc4\x85 u kobiet a poronieniami. Istniej\xc4\x85 pewne przes\xc5\x82anki, \xc5\xbce istnieje zwi\xc4\x85zek mi\xc4\x99dzy ekspozycj\xc4\x85 zawodow\xc4\x85 na cytostatyki a zwi\xc4\x99kszonym ryzykiem wyst\xc4\x99powania nowotwor\xc3\xb3w, g\xc5\x82\xc3\xb3wnie bia\xc5\x82aczki. W wi\xc4\x99kszo\xc5\x9bci s\xc4\x85 to badania sprzed wprowadzenia wytycznych bezpiecznej pracy z tymi lekami.'