b'\n_START_ARTICLE_\nBortezomib\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nBortezomib zosta\xc5\x82 po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1995 roku w zespole kierowanym przez J. Adamsa, w firmie Myogenics (nast\xc4\x99pnie ProScript), jako wynik bada\xc5\x84 nad inhibicj\xc4\x85 proteasomu. Wybrano do tego celu zwi\xc4\x85zki zawieraj\xc4\x85ce bor (a konkretnie kwas borowy), gdy\xc5\xbc cechowa\xc5\x82y si\xc4\x99 one najlepszymi w\xc5\x82a\xc5\x9bciwo\xc5\x9bciami i wysok\xc4\x85 swoisto\xc5\x9bci\xc4\x85. Ze wszystkich zsyntetyzowanych zwi\xc4\x85zk\xc3\xb3w, do dalszych bada\xc5\x84 wybrano w\xc5\x82a\xc5\x9bnie bortezomib. Wyniki bada\xc5\x84 przedklinicznych by\xc5\x82y obiecuj\xc4\x85ce, lek wszed\xc5\x82 wi\xc4\x99c w pierwsz\xc4\x85 faz\xc4\x99 bada\xc5\x84 klinicznych, gdzie oceniano jego skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 na ma\xc5\x82ej grupie pacjent\xc3\xb3w ze szpiczakiem mnogim. Firma ProScript popad\xc5\x82a w k\xc5\x82opoty finansowe i w maju 1999 roku zosta\xc5\x82a przej\xc4\x99ta przez Leukosite. W pa\xc5\xbadzierniku tego samego roku Leucosite kupi\xc5\x82a firma Millenium Pharmaceuticals. Dalsze badania nad bortezomibem (oznaczonym symbolem MG-341, a nast\xc4\x99pnie PS-341) zosta\xc5\x82y wstrzymane, ze wzgl\xc4\x99du na wi\xc4\x99ksze zainteresowanie macierzystymi projektami firmy. Sytuacja uleg\xc5\x82a zmianie, gdy okaza\xc5\x82o si\xc4\x99, \xc5\xbce u jednego z pacjent\xc3\xb3w uczestnicz\xc4\x85cych w badaniach klinicznych I fazy uzyskano ca\xc5\x82kowit\xc4\x85 odpowied\xc5\xba na leczenie bortezomibem. P\xc3\xb3\xc5\xbaniejsze wyniki innych bada\xc5\x84 wskazywa\xc5\x82y na to, \xc5\xbce podobne efekty mo\xc5\xbcna osi\xc4\x85gn\xc4\x85\xc4\x87 u 15% pacjent\xc3\xb3w ze szpiczakiem mnogim leczonym bortezomibem.\n_START_SECTION_\nFunkcjonowanie szlaku ubikwityna-proteasom 26S\n_START_PARAGRAPH_\nZa sprawn\xc4\x85 degradacj\xc4\x99 bia\xc5\x82ek kom\xc3\xb3rkowych odpowiada szlak ubikwityna\xe2\x80\x93proteasomy. Reguluje on istotne procesy w kom\xc3\xb3rce, mi\xc4\x99dzy innymi transdukcj\xc4\x99 sygna\xc5\x82\xc3\xb3w, regulacj\xc4\x99 transkrypcji, odpowied\xc5\xba na stres, a tak\xc5\xbce kontrol\xc4\x99 czynno\xc5\x9bci receptor\xc3\xb3w. Szlak ten pe\xc5\x82ni r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc kontrol\xc4\x99 nad aktywacj\xc4\x85 czynnika transkrypcyjnego NF-\xce\xbaB, degraduj\xc4\x85c inhibitor tego bia\xc5\x82ka \xe2\x80\x93 I-\xce\xbaB. Proteasom 26S jest bia\xc5\x82kiem o masie 1500\xe2\x80\x932000 kD, sk\xc5\x82adaj\xc4\x85cym si\xc4\x99 z kompleksu katalitycznego 20S (o masie oko\xc5\x82o 700 kD) i kompleksu pe\xc5\x82ni\xc4\x85cego rol\xc4\x99 regulatorow\xc4\x85 \xe2\x80\x93 19S. Bior\xc4\x85c pod uwag\xc4\x99 budow\xc4\x99 przestrzenn\xc4\x85, proteasom sk\xc5\x82ada si\xc4\x99 z dw\xc3\xb3ch zewn\xc4\x99trznych i dw\xc3\xb3ch wewn\xc4\x99trznych pier\xc5\x9bcieni, kt\xc3\xb3re razem tworz\xc4\x85 struktur\xc4\x99 cylindryczn\xc4\x85 maj\xc4\x85c\xc4\x85 trzy przedzia\xc5\x82y. Obydwa pier\xc5\x9bcienie zewn\xc4\x99trzne maj\xc4\x85 po siedem podjednostek \xce\xb1 ka\xc5\xbcdy (\xce\xb11-\xce\xb17), a pier\xc5\x9bcienie wewn\xc4\x99trzne \xe2\x80\x93 siedem podjednostek \xce\xb2 ka\xc5\xbcdy (\xce\xb21-\xce\xb27). Kompleks katalityczny ma aktywno\xc5\x9b\xc4\x87: chymotrypsyno-, trypsyno- i kaspazopodobn\xc4\x85; aktywne miejsca katalityczne znajduj\xc4\x85 si\xc4\x99 po wewn\xc4\x99trznej stronie cylindra. Proces degradacji bia\xc5\x82ek rozpoczyna si\xc4\x99 od przy\xc5\x82\xc4\x85czenia do nich \xc5\x82a\xc5\x84cucha poliubikwitynowego (tzw. ubikwitynacja). Tak znakowane bia\xc5\x82ka rozpoznawane s\xc4\x85 przez kompleks regulatorowy, gdzie usuni\xc4\x99ty zostaje znacznik ubikwitynowy. Nast\xc4\x99pnie ATP-azy o aktywno\xc5\x9bci chaperonopodobnej rozwijaj\xc4\x85 bia\xc5\x82ka przeznaczone do degradacji i wprowadzaj\xc4\x85 je do wn\xc4\x99trza kompleksu katalitycznego 20S. Otwory te s\xc4\x85 bardzo ma\xc5\x82e (oko\xc5\x82o 1,3\xc2\xa0nm), dlatego konieczne jest znaczne rozwini\xc4\x99cie degradowanych bia\xc5\x82ek. Dodatkowo otw\xc3\xb3r wej\xc5\x9bciowy zablokowany jest \xe2\x80\x9ebramk\xc4\x85\xe2\x80\x9d \xe2\x80\x93 N-ko\xc5\x84cowym fragmentem \xc5\x82a\xc5\x84cucha podjednostki \xce\xb13. Blokada jest jednak zwalniana, gdy podjednostki 20S i 19S s\xc4\x85 ze sob\xc4\x85 zwi\xc4\x85zane. Gdy bia\xc5\x82ka przeznaczone do degradacji znajd\xc4\x85 si\xc4\x99 we wn\xc4\x99trzu podjednostki katalitycznej, s\xc4\x85 hydrolizowane przez sze\xc5\x9b\xc4\x87 miejsc aktywnych (po dwa na podjednostkach \xce\xb21, \xce\xb22 i \xce\xb25). W ten spos\xc3\xb3b powstaj\xc4\x85 ostateczne produkty hydrolizy \xe2\x80\x93 polipeptydy o d\xc5\x82ugo\xc5\x9bci 3\xe2\x80\x9322 aminokwas\xc3\xb3w.\n_START_SECTION_\nSynteza chemiczna\n_START_PARAGRAPH_\nPierwszym etapem syntezy bortezomibu jest kondensacja pochodnej kwasu aminoboronowego, w trakcie kt\xc3\xb3rej atom boru zabezpieczony jest cyklicznym estrem pinanodiolu, z fenyloalanin\xc4\x85 zablokowan\xc4\x85 grup\xc4\x85 butyloksykarbonylow\xc4\x85. Nast\xc4\x99pnie usuwa si\xc4\x99 zabezpieczenie z N-ko\xc5\x84ca i tak otrzymany zwi\xc4\x85zek poddaje si\xc4\x99 kolejnej kondensacji z kwasem pirazynokarboksylowym. Otrzymany produkt poddaje si\xc4\x99 reakcji z kwasem izobutyloboronowym, kt\xc3\xb3ry usuwa pozosta\xc5\x82e zabezpieczenie przy atomie boru. Ko\xc5\x84cowym produktem reakcji jest bortezomib.\n_START_SECTION_\nFarmakokinetyka\n_START_PARAGRAPH_\nBortezomib podany do\xc5\xbcylnie w postaci szybkiego bolusa szybko osi\xc4\x85ga maksymalne st\xc4\x99\xc5\xbcenie we krwi. Du\xc5\xbca obj\xc4\x99to\xc5\x9b\xc4\x87 dystrybucji \xc5\x9bwiadczy o znacznej dystrybucji do tkanek obwodowych. Bortezomib \xc5\x82\xc4\x85czy si\xc4\x99 z bia\xc5\x82kami osocza \xc5\x9brednio w 83%. Warto\xc5\x9b\xc4\x87 ta nie jest zale\xc5\xbcna od st\xc4\x99\xc5\xbcenia osi\xc4\x85ganego w surowicy. Bortezomib jest metabolizowany w w\xc4\x85trobie, przy udziale izoenzym\xc3\xb3w cytochromu P-450 \xe2\x80\x93 CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. G\xc5\x82\xc3\xb3wny szlak metaboliczny polega na deboronacji do dw\xc3\xb3ch nieczynnych metabolit\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re nast\xc4\x99pnie podlegaj\xc4\x85 r\xc3\xb3\xc5\xbcnorodnej hydroksylacji. \xc5\x9aredni czas p\xc3\xb3\xc5\x82trwania bortezomibu w osoczu waha si\xc4\x99 w granicach 40\xe2\x80\x93193 godzin w przypadku dawek wielokrotnych. Przy dawce jednorazowej, po\xc5\x82owiczny czas trwania jest kr\xc3\xb3tszy i wynosi 4\xe2\x80\x9315 godzin. Drogi eliminacji bortezomibu nie zosta\xc5\x82y zbadane.\n_START_SECTION_\nDawkowanie w leczeniu skojarzonym\n_START_PARAGRAPH_\nBortezomib podawany jest razem z melfalanem i prednizonem przez dziewi\xc4\x99\xc4\x87 6-tygodniowych cykli. W trakcie cykli 1\xe2\x80\x934 bortezomib podaje si\xc4\x99 dwa razy w tygodniu (dni: 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32). W trakcie cykli 5\xe2\x80\x939 lek podaje si\xc4\x99 raz w tygodniu (dni: 1, 8, 22 i 29). Obowi\xc4\x85zuje dawkowanie standardowe, czyli 1,3\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2 pc. Przed rozpocz\xc4\x99ciem ka\xc5\xbcdego cyklu nale\xc5\xbcy okre\xc5\x9bli\xc4\x87 liczb\xc4\x99 p\xc5\x82ytek krwi i neutrofili oraz oceni\xc4\x87 toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 niehematologiczn\xc4\x85. Gdy liczba p\xc5\x82ytek wynosi \xe2\x89\xa570\xc2\xb710\xe2\x81\xb9/l, bezwzgl\xc4\x99dna liczba neutrofili \xe2\x89\xa51,0\xc2\xb710\xe2\x81\xb9/l, a toksyczno\xc5\x9b\xc4\x87 niehematologiczna nie przekracza stopnia pierwszego, mo\xc5\xbcna wtedy rozpocz\xc4\x85\xc4\x87 nowy cykl leczenia. Gdy przekracza ona 3. stopie\xc5\x84, leczenie bortezomibem nale\xc5\xbcy przerwa\xc4\x87, a\xc5\xbc do momentu ust\xc4\x85pienia objaw\xc3\xb3w toksycznych. Nast\xc4\x99pnie dawk\xc4\x99 nale\xc5\xbcy zmniejszy\xc4\x87 o jeden poziom (z 1,3\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2 na 1,0\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2 lub z 1,0\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2 na 0,7\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2)._NEWLINE_Rozcie\xc5\x84czony roztw\xc3\xb3r bortezomibu podaje si\xc4\x99 do\xc5\xbcylnie w formie bolusa, trwaj\xc4\x85cego 3\xe2\x80\x935 sekund, do \xc5\xbcy\xc5\x82 obwodowych lub przez centralny dost\xc4\x99p \xc5\xbcylny. Po podaniu leku wk\xc5\x82ucie powinno zosta\xc4\x87 przep\xc5\x82ukane 0,9% roztworem chlorku sodu.'