b"\n_START_ARTICLE_\nBia\xc5\x82ko von Hippla-Lindaua\n_START_PARAGRAPH_\nBia\xc5\x82ko von Hippla-Lindaua, bia\xc5\x82ko VHL, pVHL \xe2\x80\x93 bia\xc5\x82ko kodowane przez gen VHL, znajduj\xc4\x85cy si\xc4\x99 na chromosomie 3. Gen\xc2\xa0ten jest genem supresorowym, a jego mutacja prowadzi do rozwoju nowotwor\xc3\xb3w. Germinalne mutacje w genie VHL wywo\xc5\x82uj\xc4\x85 chorob\xc4\x99 von Hippla-Lindaua, cechuj\xc4\x85c\xc4\x85 si\xc4\x99 wyst\xc4\x99powaniem w m\xc5\x82odym wieku rodzinnie okre\xc5\x9blonych, bogato unaczynionych nowotwor\xc3\xb3w o\xc5\x9brodkowego uk\xc5\x82adu nerwowego, siatk\xc3\xb3wki, rdzenia nadnercza, trzustki i innych narz\xc4\x85d\xc3\xb3w._NEWLINE_Nazwa genu pochodzi od nazwy choroby. Po raz pierwszy zosta\xc5\x82a u\xc5\xbcyta w opublikowanej na \xc5\x82amach \xe2\x80\x9eNature\xe2\x80\x9d, w marcu 1988\xc2\xa0roku, pracy Bernda Seizingera i jego wsp\xc3\xb3\xc5\x82pracownik\xc3\xb3w, w kt\xc3\xb3rej locus domniemanego genu chorobotw\xc3\xb3rczego okre\xc5\x9blono na 3p25.\n_START_SECTION_\nStruktura genu VHL i bia\xc5\x82ka VHL\n_START_PARAGRAPH_\nGen VHL znajduje si\xc4\x99 na kr\xc3\xb3tkim ramieniu chromosomu 3, w locus 3p26-p25. Gen VHL posiada 3 eksony i 642 par zasad koduj\xc4\x85cego DNA. Dwa kodony startowe genu w obr\xc4\x99bie pierwszego eksonu sprawiaj\xc4\x85, \xc5\xbce powstaj\xc4\x85 dwie formy bia\xc5\x82ka VHL. Pierwsza liczy 213 aminokwas\xc3\xb3w i powstaje, gdy DNA genu jest przepisywany na mRNA pocz\xc4\x85wszy od pierwszego kodonu startowego, podczas gdy drugi kodon startowy znajduje si\xc4\x99 w pozycji 54 i poprzedzony jest sekwencj\xc4\x85 konsensusow\xc4\x85 Kozak inicjuj\xc4\x85c\xc4\x85 translacj\xc4\x99. Transkrypcja genu od tego miejsca startowego i translacja mRNA prowadz\xc4\x85 do syntezy bia\xc5\x82ka VHL z\xc5\x82o\xc5\xbconego ze 160 aminokwas\xc3\xb3w, oznaczanego VHL\xe2\x82\x81\xe2\x82\x89 w odr\xc3\xb3\xc5\xbcnieniu do pierwszej formy bia\xc5\x82ka o wy\xc5\xbcszej masie cz\xc4\x85steczkowej \xe2\x80\x93 VHL\xe2\x82\x83\xe2\x82\x80. Stwierdzono, \xc5\xbce izoforma VHL\xe2\x82\x83\xe2\x82\x80 znajduje si\xc4\x99 przede wszystkim w cytoplazmie, a izoforma VHL\xe2\x82\x81\xe2\x82\x89 w j\xc4\x85drze kom\xc3\xb3rkowym, co sugeruje, \xc5\xbce funkcje tych bia\xc5\x82ek nie s\xc4\x85 identyczne. W jednym badaniu przy u\xc5\xbcyciu przeciwcia\xc5\x82a znakowanego GFP wykazano obecno\xc5\x9b\xc4\x87 pVHL w mitochondriach. Gdy w opisie funkcji bia\xc5\x82ka masa cz\xc4\x85steczkowa jest nieistotna, u\xc5\xbcywa si\xc4\x99 oznaczenia pVHL._NEWLINE__NEWLINE_Stwierdzono, \xc5\xbce transkrypt mRNA bia\xc5\x82ka pVHL ulega alternatywnemu splicingowi, czego wyrazem jest obecno\xc5\x9b\xc4\x87 w kom\xc3\xb3rce dw\xc3\xb3ch izoform mRNA, jednej posiadaj\xc4\x85cej ekson 2 i drugiej pozbawionej tego eksonu. Poniewa\xc5\xbc ludzie posiadaj\xc4\x85cy zmutowany gen VHL pozbawiony eksonu 2 maj\xc4\x85 pe\xc5\x82noobjawowy zesp\xc3\xb3\xc5\x82 von Hippla i Lindaua, wydaje si\xc4\x99, \xc5\xbce tylko d\xc5\x82u\xc5\xbcsza izoforma bia\xc5\x82ka pe\xc5\x82ni funkcj\xc4\x99 supresorow\xc4\x85. Jak dot\xc4\x85d nie dowiedziono te\xc5\xbc, aby mRNA ulegaj\xc4\x85ce alternatywnemu splicingowi ulega\xc5\x82o in vivo translacji._NEWLINE_Sekwencja promotorowa genu VHL jest bogata w powt\xc3\xb3rzenia GC, nie posiada kasety TATA i sekwencji CCAAT; inicjacja transkrypcji zachodzi prawdopodobnie w miejscu przypuszczalnego wi\xc4\x85zania bia\xc5\x82ka Sp1, 60 par zasad w kierunku ko\xc5\x84ca 5' nici DNA od pierwszego kodonu startowego VHL. Sekwencja promotorowa posiada liczne przewidywane miejsca wi\xc4\x85zania czynnik\xc3\xb3w transkrypcyjnych, ale jak dot\xc4\x85d nie poznano mechanizmu kontroli ekspresji genu VHL. Sekwencja koduj\xc4\x85ca genu poprzedza obszar 3'UTR, posiadaj\xc4\x85cy 11 powt\xc3\xb3rze\xc5\x84 Alu.\n_START_SECTION_\nEkspresja genu VHL\n_START_PARAGRAPH_\nEkspresja genu VHL nie jest ograniczona do tkanek, z kt\xc3\xb3rych rozwijaj\xc4\x85 si\xc4\x99 nowotwory w chorobie von Hippla i Lindaua; zachodzi w licznych typach kom\xc3\xb3rek zar\xc3\xb3wno w \xc5\xbcyciu p\xc5\x82odowym, jak i u doros\xc5\x82ych organizm\xc3\xb3w. W trakcie embriogenezy, mRNA genu VHL wykryto w praktycznie wszystkich typach tkanek pocz\xc4\x85wszy od 6. tygodnia \xc5\xbcycia p\xc5\x82odowego, przy czym szczeg\xc3\xb3lnie du\xc5\xbce ilo\xc5\x9bci mRNA dla VHL powstawa\xc5\x82y w tkankach uk\xc5\x82adu moczowo-p\xc5\x82ciowego, m\xc3\xb3zgu, rdzenia kr\xc4\x99gowego, zwoj\xc3\xb3w czuciowych, narz\xc4\x85du wzroku i nab\xc5\x82onku oddechowym oskrzeli. Rozmieszczenie nasilonej ekspresji genu VHL nie odpowiada wi\xc4\x99c dok\xc5\x82adnie tkankom zaj\xc4\x99tym w zespole von Hippla i Lindaua. W rozwijaj\xc4\x85cej si\xc4\x99 nerce w\xc5\x82a\xc5\x9bciwej (metanephros) VHL ulega ekspresji w kanaliku proksymalnym (sk\xc4\x85d wywodzi si\xc4\x99 rak jasnokom\xc3\xb3rkowy nerki), ale bia\xc5\x82ko pVHL jest te\xc5\xbc obficie syntetyzowane w kom\xc3\xb3rkach p\xc4\x99tli Henlego. Nie ma dowod\xc3\xb3w na r\xc3\xb3\xc5\xbcnice w ekspresji dw\xc3\xb3ch postaci bia\xc5\x82ka, VHL\xe2\x82\x81\xe2\x82\x89 i VHL\xe2\x82\x83\xe2\x82\x80 pomi\xc4\x99dzy r\xc3\xb3\xc5\xbcnymi tkankami p\xc5\x82odowymi.\n_START_SECTION_\nRegulacja funkcji pVHL\n_START_PARAGRAPH_\nW obr\xc4\x99bie sekwencji nukleotydowej genu VHL znaleziono szereg sekwencji konsensusowych kinaz, wi\xc4\x99c regulacja funkcji bia\xc5\x82ka pVHL mo\xc5\xbce polega\xc4\x87 na fosforylacji przez kinazy. Niedawno wykazano, \xc5\xbce VHL\xe2\x82\x83\xe2\x82\x80 jest substratem dla kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3) in vitro i in vivo. Enzym fosforyluje VHL\xe2\x82\x83\xe2\x82\x80 na reszcie serynowej 68; wcze\xc5\x9bniej bia\xc5\x82ko musi by\xc4\x87 ufosforylowane na serynie 72, co in vitro katalizuje kinaza kazeinowa I. Jak wykazano w tej samej pracy, zmutowane bia\xc5\x82ko VHL\xe2\x82\x83\xe2\x82\x80 nie b\xc4\x99d\xc4\x85ce substratem kinazy nie pe\xc5\x82ni funkcji zwi\xc4\x85zanych ze stabilizacj\xc4\x85 mikrotubuli.\n_START_SECTION_\nOdpowiedniki genu VHL u zwierz\xc4\x85t\n_START_PARAGRAPH_\nSekwencja genu VHL jest wysoce konserwatywna i podobna do ludzkiej w homologicznych genach naczelnych i gryzoni. Homologiczny gen stwierdzono u nicienia Caenorhabditis elegans i u muszki owocowej. Konserwatyzm sekwencji genu jest szczeg\xc3\xb3lnie du\xc5\xbcy w regionach tworz\xc4\x85cych domeny wi\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x85ce z innymi bia\xc5\x82kami. Kompleks pVHL-elongina B-elongina C przypomina kompleks SCF u dro\xc5\xbcd\xc5\xbcy, kt\xc3\xb3rego funkcj\xc4\x85 jest poliubikwitynacja bia\xc5\x82ek przeznaczonych do proteolizy. Elongina C i Cul2 przypominaj\xc4\x85, odpowiednio, dro\xc5\xbcd\xc5\xbcowe bia\xc5\x82ka Skp1 i Cdc53. Podobie\xc5\x84stwo tych bia\xc5\x82ek nasun\xc4\x99\xc5\x82o potwierdzone p\xc3\xb3\xc5\xbaniej przypuszczenie, \xc5\xbce kompleks bia\xc5\x82ka pVHL funkcjonuje w kom\xc3\xb3rkach cz\xc5\x82owieka jako ligaza E3 ubikwityny. Obszar genu VHL mi\xc4\x99dzy kodonami 14-53 koduje osiem powt\xc3\xb3rze\xc5\x84 kwa\xc5\x9bnych aminokwas\xc3\xb3w [Gly-X-Glu-Glu-X]\xe2\x82\x88 (GXEEX\xe2\x82\x88), wykazuj\xc4\x85c\xc4\x85 homologi\xc4\x99 z bia\xc5\x82kiem b\xc5\x82onowym wiciowca Trypanosoma brucei. Znaczenie tego faktu pozostaje nieznane."