b'\n_START_ARTICLE_\nFulwestrant\n_START_SECTION_\nMechanizm dzia\xc5\x82ania\n_START_PARAGRAPH_\nW warunkach prawid\xc5\x82owych po zwi\xc4\x85zaniu si\xc4\x99 receptora estrogenowego (ER) z estrogenem ulega on dimeryzacji i translokacji do j\xc4\x85dra kom\xc3\xb3rkowego, nast\xc4\x99pnie dimery receptora estrogenowego wi\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x85 si\xc4\x99 z promotorami docelowych gen\xc3\xb3w i wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85 na transkrypcj\xc4\x99 tych gen\xc3\xb3w. Transkrypcja gen\xc3\xb3w jest regulowana przez 2 miejsca aktywuj\xc4\x85ce zlokalizowane na ko\xc5\x84cu aminowym i ko\xc5\x84cu karboksylowym: AF1 i AF2, od kt\xc3\xb3rych zale\xc5\xbcy przy\xc5\x82\xc4\x85czenie koaktywator\xc3\xb3w lub korepresor\xc3\xb3w transkrypcji. Cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 receptora o aktywno\xc5\x9bci AF1 jest regulowana przez kinazy aktywowane mitogenami (MAPK), a cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 o aktywno\xc5\x9bci AF2 jest regulowana przez estrogeny._NEWLINE_Fulwestrant jest czystym selektywnym antagonist\xc4\x85 kompetycyjnym receptora estrogenowego (SERD), kt\xc3\xb3rego powinowactwo do ER jest por\xc3\xb3wnywalne z estradiolem. Lek po zwi\xc4\x85zaniu z receptorem powoduje zmian\xc4\x99 jego konformacji, kt\xc3\xb3ra uniemo\xc5\xbcliwia niezb\xc4\x99dn\xc4\x85 do aktywno\xc5\x9bci dimeryzacj\xc4\x99 receptora i translokacj\xc4\x99 dimeru do jadra kom\xc3\xb3rkowego. Powsta\xc5\x82y kompleks receptora z fulwestrantem jest niestabilny, co skutkuje jego przyspieszon\xc4\x85 degradacj\xc4\x85._NEWLINE_W przeciwie\xc5\x84stwie do tamoksyfenu (selektywny modulator receptora estrogenowego, SERM) fulwestrant nie wykazuje \xc5\xbcadnego dzia\xc5\x82ania agonistycznego. Wynika to blokowania przez tamoksyfen jedynie AF2, przy czym aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 AF1 pozostaje niezaburzona, co warunkuje cz\xc4\x99\xc5\x9bciow\xc4\x85 aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 agonistyczn\xc4\x85, kt\xc3\xb3ra zale\xc5\xbcy od rodzaju kom\xc3\xb3rki i promotora. Z kolei fulwestrant blokuje zar\xc3\xb3wno aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 AF1, jak i aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 AF2.\n_START_SECTION_\nBadania kliniczne\n_START_PARAGRAPH_\nBadanie FALCON oceni\xc5\x82o zastosowanie fulwestrantu w leczeniu kobiet z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormon\xc3\xb3w, kt\xc3\xb3re nie otrzymywa\xc5\x82y wcze\xc5\x9bniej hormonoterapii (I linia hormonoterapii). W tym randomizowanym, podw\xc3\xb3jnie za\xc5\x9blepionym badaniu na 462 chorych por\xc3\xb3wnano fulwestrant w dawce 500\xc2\xa0mg z inhibitorem aromatazy anastrozolem w dawce 1\xc2\xa0mg. Pierwszorz\xc4\x99dowym punktem ko\xc5\x84cowym badania by\xc5\x82 czas prze\xc5\xbcycia wolny od progresji (PFS), a drugorz\xc4\x99dowe punkty ko\xc5\x84cowe obejmowa\xc5\x82y mi\xc4\x99dzy innymi odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) oraz prze\xc5\xbcycie ca\xc5\x82kowite (OS). Z badania wykluczono chore, kt\xc3\xb3re otrzymywa\xc5\x82y wcze\xc5\x9bniej hormonoterapi\xc4\x99, natomiast by\xc5\x82o dopuszczalne wcze\xc5\x9bniejsze stosowanie jednej chemioterapii. W grupie otrzymuj\xc4\x85cej fulwestrant zaobserwowano lepsz\xc4\x85 median\xc4\x99 prze\xc5\xbcycia wolnego od progresji w por\xc3\xb3wnaniu do anastrozolu, kt\xc3\xb3ra wynosi\xc5\x82a odpowiednio 16,6 miesi\xc4\x85ca w grupie otrzymuj\xc4\x85cej fulwestrant i 13,8 miesi\xc4\x85ca w grupie leczonej anastrozolem. W analizie podgrup badania najwi\xc4\x99ksze korzy\xc5\x9bci odnosi\xc5\x82y chore bez przerzut\xc3\xb3w do narz\xc4\x85d\xc3\xb3w trzewnych._NEWLINE_W dw\xc3\xb3ch randomizowanych badaniach III fazy Trial 0020 i Trial 0021 badano skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 fulwestrantu w ramach hormonoterapii II linii u chorych z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormon\xc3\xb3w po progresji po wcze\xc5\x9bniejszym leczeniu antyestrogenem. W tym celu por\xc3\xb3wnano fulwestrant w dawce 250\xc2\xa0mg (obecnie na podstawie wynik\xc3\xb3w ni\xc5\xbcej opisanego badania CONFIRM rutynowo stosuje si\xc4\x99 wy\xc5\xbcsz\xc4\x85 dawk\xc4\x99 fulwestrantu 500\xc2\xa0mg) z anastrozolem w dawce 1\xc2\xa0mg. W \xc5\x82\xc4\x85cznej analizie obu bada\xc5\x84 stwierdzono popraw\xc4\x99 mediany czasu do progresji (TTP), kt\xc3\xb3ra wynosi\xc5\x82a w grupie przyjmuj\xc4\x85cej fulwestrant 5,5 miesi\xc4\x85ca i 4,1 miesi\xc4\x85ca w grupie leczonej anastrozolem. Podobnie zaobserwowano lepsz\xc4\x85 odpowied\xc5\xba w grupie przyjmuj\xc4\x85cej fulwestrant (19,2% dla fulwestrantu i 16,5% dla anastrozolu), ale mediana prze\xc5\xbcycia ca\xc5\x82kowitego (OS) pomi\xc4\x99dzy obiema grupami by\xc5\x82a podobna (27,4 dla fulwestrantu i 27,7 dla anastrazolu)._NEWLINE_Fulwestrant pocz\xc4\x85tkowo zosta\xc5\x82 zarejestrowany w dawce 250\xc2\xa0mg, jednak badania sugerowa\xc5\x82y zale\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87 skuteczno\xc5\x9bci od dawki leku. Badanie CONFIRM wykaza\xc5\x82o, \xc5\xbce fulwestrant w dawce 500\xc2\xa0mg jest skuteczniejszy od leku zastosowanego w dawce 250\xc2\xa0mg. Chore po menopauzie z rakiem piersi wcze\xc5\x9bniej leczone jedn\xc4\x85 lini\xc4\x85 hormonoterapii zosta\xc5\x82y losowo przydzielone do grupy otrzymuj\xc4\x85cej fulwestrant w dawce 250\xc2\xa0mg co 28 dni lub do grupy stosuj\xc4\x85cej fulwestrant w dawce 500\xc2\xa0mg w schemacie podania leku w dniu 0, 14, 28, a nast\xc4\x99pnie co 28 dni. Pierwszorz\xc4\x99dowym punktem ko\xc5\x84cowym badania by\xc5\x82o prze\xc5\xbcycie wolne od progresji. W grupie z fulwestrantem w dawce 500\xc2\xa0mg wykazano popraw\xc4\x99 mediany prze\xc5\xbcycia wolnego od progresji w por\xc3\xb3wnaniu do grupy z lekiem w dawce 250\xc2\xa0mg (6,5 miesi\xc4\x85ca z fulwestrantem w dawce 500\xc2\xa0mg i 5,5 miesi\xc4\x85ca z fulwestrantem w dawce 250\xc2\xa0mg) oraz popraw\xc4\x99 mediany prze\xc5\xbcycia ca\xc5\x82kowitego (26,4 miesi\xc4\x85ca z fulwestrantem w dawce 500\xc2\xa0mg i 22,3 miesi\xc4\x85ca z fulwestrantem w dawce 500\xc2\xa0mg)._NEWLINE_W kolejnych badaniach oceniono zastosowanie fulwestrantu u chorych z progresj\xc4\x85 podczas lub po leczeniu inhibitorami aromatazy (hormonoterapia II lub III linii). W jednoramiennym badaniu Ingle i wsp\xc3\xb3\xc5\x82pracownik\xc3\xb3w na chorych z progresj\xc4\x85 po leczeniu inhibitorami aromatazy zaobserwowano mediany prze\xc5\xbcycia do progresji (TTP) wynosz\xc4\x85ce 3 miesi\xc4\x85ce i mediany prze\xc5\xbcycia ca\xc5\x82kowitego wynosz\xc4\x85ce 20,2 miesi\xc4\x85ca. Badanie EFECT por\xc3\xb3wnywa\xc5\x82o fulwestrant z eksemestranem u 693 chorych z zaawansowanym rakiem piersi z obecnymi receptorami dla hormon\xc3\xb3w z progresj\xc4\x85 lub nawrotem po leczeniu inhibitorami aromatazy. Chore losowo przydzielono do grupy otrzymuj\xc4\x85cej fulwestrant lub eksemestran. Oko\xc5\x82o 60% badanych przed w\xc5\x82\xc4\x85czeniem do badania otrzyma\xc5\x82o przynajmniej dwie linie hormonoterapii. Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono, \xc5\xbce fulwestrant wykazuje podobn\xc4\x85 aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 jak eksemestran. Mediana czasu prze\xc5\xbcycia do progresji w obu grupach wynosi\xc5\x82a 3,7 miesi\xc4\x85ca, stwierdzono r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc podobne odsetki odpowiedzi obiektywnych i odsetki korzy\xc5\x9bci klinicznych.\n_START_SECTION_\nDawkowanie\n_START_PARAGRAPH_\nLek stosuje si\xc4\x99 w postaci iniekcji domi\xc4\x99\xc5\x9bniowych w dawce 500\xc2\xa0mg podawanych w odst\xc4\x99pach jednomiesi\xc4\x99cznych. Podczas rozpoczynania leczenia podaje si\xc4\x99 dodatkow\xc4\x85 dawk\xc4\x99 leku po 2 tygodniach od podania pierwszej dawki (schemat podania w dniu 0., 14., 28., nast\xc4\x99pnie co 28 dni).\n_START_SECTION_\nFarmakokinetyka\n_START_PARAGRAPH_\nLek jest podawany domi\xc4\x99\xc5\x9bniowo, lek jest powoli wch\xc5\x82aniany i maksymalne st\xc4\x99\xc5\xbcenie w osoczu stwierdza si\xc4\x99 po 5 dniach. Fulwestrant w osoczu w 99% wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z bia\xc5\x82kami osocza, przede wszystkim z lipoproteinami. Metabolizm leku nie zosta\xc5\x82 w pe\xc5\x82ni poznany, zachodzi on wieloetapowo, podobnie do przemian endogennych steroid\xc3\xb3w. Jest wydalany w postaci zmetabolizowanej, przede wszystkim z ka\xc5\x82em.\n_START_SECTION_\nInterakcje\n_START_PARAGRAPH_\nFulwestrant nie wp\xc5\x82ywa hamuj\xc4\x85co na CYP3A4. Z kolei silne induktory i silne inhibitory CYP3A4 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc nie powoduj\xc4\x85 istotnej zmiany klirensu fulwestrantu.'