b'\n_START_ARTICLE_\nLazofoksyfen\n_START_SECTION_\nMechanizm dzia\xc5\x82ania\n_START_PARAGRAPH_\nU kobiet w okresie pomenopauzalnym, a tak\xc5\xbce u tych, kt\xc3\xb3re przesz\xc5\x82y operacj\xc4\x99 usuni\xc4\x99cia jajnik\xc3\xb3w, spadek poziomu estrogen\xc3\xb3w powoduje przyspieszenie przemian kostnych z przewag\xc4\x85 proces\xc3\xb3w resorpcji. Prowadzi to do utraty g\xc4\x99sto\xc5\x9bci tkanki kostnej i mo\xc5\xbce by\xc4\x87 przyczyn\xc4\x85 wyst\xc4\x85pienia osteoporozy, a tak\xc5\xbce zwi\xc4\x99kszenia ryzyka powa\xc5\xbcnych z\xc5\x82ama\xc5\x84, m.in. kr\xc4\x99gos\xc5\x82upa, szyjki ko\xc5\x9bci udowej, czy ko\xc5\x9bci nadgarstka. Lazofoksyfen jest lekiem nale\xc5\xbc\xc4\x85cym do grupy selektywnych modulator\xc3\xb3w receptora estrogenowego (ER). Mechanizm dzia\xc5\x82ania lazofoksyfenu jest z\xc5\x82o\xc5\xbcony. Lek, \xc5\x82\xc4\x85cz\xc4\x85c si\xc4\x99 z receptorami estrogenowymi \xce\xb1 i \xce\xb2 powoduje ich dimeryzacj\xc4\x99, przez co zyskuj\xc4\x85 one zdolno\xc5\x9b\xc4\x87 do \xc5\x82\xc4\x85czenia si\xc4\x99 z fragmentem DNA, zwanym elementem oddzia\xc5\x82uj\xc4\x85cym z receptorem (ang. estrogen responsive element, ERE). W transkrypcji inicjowanej przez receptor bior\xc4\x85 udzia\xc5\x82 fragmenty polipeptydowe receptora, tzw. funkcje aktywuj\xc4\x85ce transkrypcj\xc4\x99 (TAF-1 i TAF-2). Aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 TAF-1 nie zale\xc5\xbcy od ligandu, natomiast aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 TAF-2 regulowana jest przez ligand zwi\xc4\x85zany z receptorem. Aktywacja TAF-1 i/lub TAF-2 inicjowana jest dopiero po przy\xc5\x82\xc4\x85czeniu do ERE receptora zwi\xc4\x85zanego z ligandem. Transkrypcja wywo\xc5\x82ywana przez uk\xc5\x82ad receptor-ligand jest r\xc3\xb3\xc5\xbcna w r\xc3\xb3\xc5\xbcnych tkankach \xe2\x80\x93 mo\xc5\xbce by\xc4\x87 zale\xc5\xbcna tylko od TAF-1, tylko od TAF-2 lub od obu. Kom\xc3\xb3rki, w kt\xc3\xb3rych ekspresja genu uzale\xc5\xbcniona jest od TAF-2, przy\xc5\x82\xc4\x85czenie estrogenu pobudza transkrypcj\xc4\x99. Lazofoksyfen hamuje transkrypcj\xc4\x99 zale\xc5\xbcn\xc4\x85 od TAF-2. Wykazuje wi\xc4\x99c dzia\xc5\x82anie antagonistyczne wobec kom\xc3\xb3rek piersi i b\xc5\x82ony \xc5\x9bluzowej macicy. Natomiast w kom\xc3\xb3rkach, kt\xc3\xb3re wymagaj\xc4\x85 aktywacji przez TAF-1 (np. kom\xc3\xb3rki ko\xc5\x9bci), lazafoksyfen dzia\xc5\x82a jak estrogen. Lazofoksyfen powoduje estrogenopodobne zwi\xc4\x99kszenie mineralizacji ko\xc5\x9bci, objawiaj\xc4\x85ce si\xc4\x99 wzrostem g\xc4\x99sto\xc5\x9bci mineralnej tkanki kostnej, spadkiem cz\xc4\x99sto\xc5\x9b\xc4\x87 z\xc5\x82ama\xc5\x84 oraz zmian\xc4\x85 st\xc4\x99\xc5\xbcenia marker\xc3\xb3w przemiany kostnej we krwi i moczu (C-telopeptyd, osteokalcyna, N-ko\xc5\x84cowy propeptyd prokolagenu typu I oraz specyficza izoforma fosfatazy alkalicznej). Ponadto \xc5\x82\xc4\x85cz\xc4\x85c si\xc4\x99 z ER\xce\xb2 lazofoksyfen hamuje inne czynniki transkrypcyjne, przede wszystkim AP-1. Dzi\xc4\x99ki temu lazoksyfen wykazuje wysoce selektywne dzia\xc5\x82anie, dotycz\xc4\x85ce niemal wy\xc5\x82\xc4\x85cznie ko\xc5\x9b\xc4\x87ca. Lek wp\xc5\x82ywa r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc na metabolizm lipid\xc3\xb3w, obni\xc5\xbcaj\xc4\x85c st\xc4\x99\xc5\xbcenie ca\xc5\x82kowitego cholesterolu bez wp\xc5\x82ywu na tr\xc3\xb3jglicerydy, oraz na czynniki krzepni\xc4\x99cia.\n_START_SECTION_\nFarmakokinetyka\n_START_PARAGRAPH_\nLazofoksyfen wch\xc5\x82ania si\xc4\x99 powoli z przewodu pokarmowego, osi\xc4\x85gaj\xc4\x85c w ci\xc4\x85gu 6 godzin maksymalne st\xc4\x99\xc5\xbcenie we krwi. Pokarm nie ma wp\xc5\x82ywu na farmakokinetyk\xc4\x99 leku. Preparat wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z bia\xc5\x82kami osocza w ponad 99%. Lazofoksyfen jest intensywnie metabolizowany w w\xc4\x85trobie, g\xc5\x82\xc3\xb3wnie na drodze koniugacji z kwasem glukoronowym, zar\xc3\xb3wno samego leku, jak i jego hydroksylowej pochodnej, oraz przemian do metylowanych katecholi. Aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 farmakologiczna dw\xc3\xb3ch pierwszych metabolit\xc3\xb3w jest odpowiednio 31 i 18 razy mniejsza ni\xc5\xbc lazofoksyfenu. W metabolizmie leku udzia\xc5\x82 bior\xc4\x85 izoenzymy cytochromu P450 \xe2\x80\x93 CYP2D6 i CYP3A4/5. Okres p\xc3\xb3\xc5\x82trwania leku wynosi 6 dni. Lek jest wydalany g\xc5\x82\xc3\xb3wnie z ka\xc5\x82em, prawie wy\xc5\x82\xc4\x85cznie w postaci metabolit\xc3\xb3w. Mniej ni\xc5\xbc 2% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z moczem.\n_START_SECTION_\nWskazania\n_START_PARAGRAPH_\nLazofoksyfen wskazany jest w leczeniu osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u kt\xc3\xb3rych stwierdzono podwy\xc5\xbcszone ryzyko z\xc5\x82ama\xc5\x84. Lek mo\xc5\xbce by\xc4\x87 stosowany w terapii d\xc5\x82ugookresowej ze wzgl\xc4\x99du na brak szkodliwego dzia\xc5\x82ania na ko\xc5\x9bci.\n_START_SECTION_\nInterakcje\n_START_PARAGRAPH_\nLeki indukuj\xc4\x85ce CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, barbiturany, czy ziele dziurawca, obni\xc5\xbcaj\xc4\x85 st\xc4\x99\xc5\xbcenie lazofoksyfenu we krwi, co zmniejsza jego skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87._NEWLINE_Ketokonazol oraz paroksetyna, jako silne inhibitory izoenzym\xc3\xb3w bior\xc4\x85cych udzia\xc5\x82 w metabolizmie lazofoksyfenu, zwi\xc4\x99kszaj\xc4\x85 ekspozycj\xc4\x99 na ten lek odpowiednio o 20% i 35%, co jednak nie jest istotne klinicznie._NEWLINE__NEWLINE_Lazofoksyfen nale\xc5\xbcy stosowa\xc4\x87 ostro\xc5\xbcnie u pacjentek przyjmuj\xc4\x85cych jednocze\xc5\x9bnie inhibitory pompy protonowej._NEWLINE__NEWLINE_Jednoczesne podawanie lazofoksyfenu i warfaryny powoduje zmniejszenie st\xc4\x99\xc5\xbcenia tych lek\xc3\xb3w we krwi odpowiednio o 8% i 16%. Nie jest to jednak interakcja istotna klinicznie.'