b'\n_START_ARTICLE_\nKwetiapina\n_START_SECTION_\nFarmakokinetyka\n_START_PARAGRAPH_\nDost\xc4\x99pno\xc5\x9b\xc4\x87 biologiczna (cz\xc4\x99\xc5\x9b\xc4\x87 podanej dawki, kt\xc3\xb3ra przenika do kr\xc4\x85\xc5\xbcenia og\xc3\xb3lnego) kwetiapiny w postaci fumaranu podanej doustnie wynosi oko\xc5\x82o 9%. Maksymalne jej st\xc4\x99\xc5\xbcenie w surowicy krwi osi\xc4\x85gane jest po 1\xe2\x80\x931,5 godziny od podania doustnego. Biologiczny okres p\xc3\xb3\xc5\x82trwania wynosi oko\xc5\x82o 6\xe2\x80\x938 godzin. W postaci niezmienionej wydalane jest oko\xc5\x82o 5% dawki leku. Kwetiapina ulega intensywnym przemianom w w\xc4\x85trobie, g\xc5\x82\xc3\xb3wnie sulfoksydacji przy udziale izoenzymu 3A4 cytochromu P450, w mniejszym stopniu 2D6, co mo\xc5\xbce by\xc4\x87 przyczyn\xc4\x85 wielu interakcji lekowych. Czynnym biologicznie metabolitem kwetiapiny jest norkwetiapina. Wydalanie nast\xc4\x99puje z moczem (ok. 73%) i ka\xc5\x82em (ok. 21%). Stan stacjonarny (stan osi\xc4\x85gany przy systematycznym dawkowaniu, w kt\xc3\xb3rym ilo\xc5\x9bci podawanego leku s\xc4\x85 r\xc3\xb3wne ilo\xc5\x9bciom usuwanym przez organizm) osi\xc4\x85gany jest w ci\xc4\x85gu 1\xe2\x80\x932 dni stosowania leku. Dost\xc4\x99pne s\xc4\x85 r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc preparaty kwetiapiny o przed\xc5\x82u\xc5\xbconym uwalnianiu, dzi\xc4\x99ki kt\xc3\xb3rym \xc5\x82atwiejsze jest utrzymanie sta\xc5\x82ego poziomu leku w organizmie i mo\xc5\xbcliwe jest rzadsze jego przyjmowanie.\n_START_SECTION_\nMechanizm dzia\xc5\x82ania\n_START_PARAGRAPH_\nPrzeciwpsychotyczne dzia\xc5\x82anie kwetiapiny wynika g\xc5\x82\xc3\xb3wnie z antagonizmu wobec receptor\xc3\xb3w dopaminergicznych i serotoninergicznych. Lek wykazuje s\xc5\x82aby antagonizm wobec receptora dopaminergicznego D\xe2\x82\x82, jak i serotoninergicznego 5-HT2A. Kwetiapina ponadto wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99, r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc jako antagonista, z receptorem histaminowym H\xe2\x82\x81 i receptorami adrenergicznymi, z czego wynikaj\xc4\x85 niekt\xc3\xb3re dzia\xc5\x82ania niepo\xc5\xbc\xc4\x85dane, odpowiednio sedacja oraz spadki ci\xc5\x9bnienia t\xc4\x99tniczego krwi. Jednym z metabolit\xc3\xb3w kwetiapiny jest norkwetiapina, kt\xc3\xb3ra dzia\xc5\x82a agonistycznie na receptory 5-HT1A, antagonistycznie na receptory 5-HT2C oraz hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny, co jest do\xc5\x9b\xc4\x87 nietypow\xc4\x85 w\xc5\x82a\xc5\x9bciwo\xc5\x9bci\xc4\x85 w\xc5\x9br\xc3\xb3d neuroleptyk\xc3\xb3w i przypuszczalnie odpowiada za dzia\xc5\x82anie przeciwdepresyjne kwetiapiny.\n_START_SECTION_\nDawkowanie\n_START_PARAGRAPH_\nDawkowanie dostosowywane jest indywidualnie i r\xc3\xb3\xc5\xbcni si\xc4\x99 w zale\xc5\xbcno\xc5\x9bci od rodzaju leczonego zaburzenia. W przypadku schizofrenii i zaburze\xc5\x84 afektywnych dwubiegunowych kwetiapina wymaga systematycznego, codziennego stosowania, zwykle dwa lub trzy razy na dob\xc4\x99. W wi\xc4\x99kszo\xc5\x9bci przypadk\xc3\xb3w terapi\xc4\x99 kwetiapin\xc4\x85 nale\xc5\xbcy rozpoczyna\xc4\x87 od 25\xe2\x80\x93200\xc2\xa0mg w 1. dniu, a nast\xc4\x99pnie stopniowo podnosi\xc4\x87 dawki do 300\xe2\x80\x93800\xc2\xa0mg w 4. dniu leczenia. Stopniowe w\xc5\x82\xc4\x85czanie leku ma na celu zminimalizowanie ryzyka wyst\xc4\x85pienia dzia\xc5\x82a\xc5\x84 niepo\xc5\xbc\xc4\x85danych. U os\xc3\xb3b w podesz\xc5\x82ym wieku skuteczna dawka leku jest na og\xc3\xb3\xc5\x82 ni\xc5\xbcsza ni\xc5\xbc u doros\xc5\x82ych os\xc3\xb3b i mie\xc5\x9bci si\xc4\x99 w zakresie 25\xe2\x80\x93300\xc2\xa0mg/dzie\xc5\x84. W przypadku systematycznego stosowania wysokich dawek kwetiapiny ich nag\xc5\x82e, znaczne zmniejszenie lub odstawienie leku mo\xc5\xbce przej\xc5\x9bciowo wywo\xc5\x82a\xc4\x87 objawy odstawienne. Celem unikni\xc4\x99cia objaw\xc3\xb3w odstawiennych nale\xc5\xbcy stopniowo redukowa\xc4\x87 dawki kwetiapiny. Podczas leczenia kwetiapin\xc4\x85 z powodu wskaza\xc5\x84 rejestracyjnych w przypadku zapomnienia o przyj\xc4\x99ciu dawki leku, je\xc5\xbceli lekarz nie zaleci\xc5\x82 inaczej, nale\xc5\xbcy jak najszybciej za\xc5\xbcy\xc4\x87 zaleg\xc5\x82\xc4\x85 dawk\xc4\x99, chyba \xc5\xbce zbli\xc5\xbca si\xc4\x99 ju\xc5\xbc czas przyj\xc4\x99cia kolejnej dawki leku \xe2\x80\x93 w\xc3\xb3wczas nale\xc5\xbcy pomin\xc4\x85\xc4\x87 nieprzyj\xc4\x99t\xc4\x85 na czas dawk\xc4\x99 i kontynuowa\xc4\x87 regularne stosowanie leku we wcze\xc5\x9bniej przepisanych dawkach bez ich podnoszenia.\n_START_SECTION_\nDzia\xc5\x82ania niepo\xc5\xbc\xc4\x85dane\n_START_PARAGRAPH_\nLek jest na og\xc3\xb3\xc5\x82 dobrze tolerowany. Na pocz\xc4\x85tku leczenia mog\xc4\x85 pojawi\xc4\x87 si\xc4\x99 sucho\xc5\x9b\xc4\x87 w ustach, zawroty g\xc5\x82owy, ortostatyczne spadki ci\xc5\x9bnienia krwi (co mo\xc5\xbce stwarza\xc4\x87 zagro\xc5\xbcenie upadkami, szczeg\xc3\xb3lnie u pacjent\xc3\xb3w podesz\xc5\x82ym wieku), omdlenia, sedacja, ospa\xc5\x82o\xc5\x9b\xc4\x87 (co mo\xc5\xbce niekorzystnie wp\xc5\x82yn\xc4\x85\xc4\x87 na zdolno\xc5\x9b\xc4\x87 do prowadzenia pojazd\xc3\xb3w i obs\xc5\x82ugi urz\xc4\x85dze\xc5\x84 mechanicznych), kt\xc3\xb3re w wi\xc4\x99kszo\xc5\x9bci wypadk\xc3\xb3w zmniejszaj\xc4\x85 swoje nasilenie lub ust\xc4\x99puj\xc4\x85 po 2\xe2\x80\x934 tygodniach stosowania leku. Po d\xc5\x82u\xc5\xbcszym okresie leczenia mo\xc5\xbce pojawi\xc4\x87 si\xc4\x99 zwi\xc4\x99kszenie masy cia\xc5\x82a. Tendencja do wzrostu masy cia\xc5\x82a w przypadku kwetiapiny ma por\xc3\xb3wnywalne nasilenie jak przy stosowaniu wi\xc4\x99kszo\xc5\x9bci innych neuroleptyk\xc3\xb3w, ale ni\xc5\xbcsze nasilenie ni\xc5\xbc po stosowaniu klozapiny czy olanzapiny. Kwetiapina podnosi ryzyko wyst\xc4\x85pienia zespo\xc5\x82u metabolicznego oraz cukrzycy typu 2. Kwetiapina mo\xc5\xbce spowodowa\xc4\x87 zwi\xc4\x99kszenie poziomu tr\xc3\xb3jgliceryd\xc3\xb3w we krwi, a tak\xc5\xbce zwi\xc4\x99kszenie st\xc4\x99\xc5\xbcenia cholesterolu ca\xc5\x82kowitego (g\xc5\x82\xc3\xb3wnie frakcji LDL). Podczas leczenia kwetiapin\xc4\x85 mo\xc5\xbce wyst\xc4\x85pi\xc4\x87 leukopenia, zwi\xc4\x99kszenie aktywno\xc5\x9bci enzym\xc3\xb3w w\xc4\x85trobowych (ALT, AST), obrz\xc4\x99ki obwodowe, wyd\xc5\x82u\xc5\xbcenie odst\xc4\x99pu QTc mog\xc4\x85ce wi\xc4\x85za\xc4\x87 si\xc4\x99 ze z\xc5\x82o\xc5\x9bliwymi zaburzeniami rytmu serca (nie potwierdzono przetrwa\xc5\x82ego wyd\xc5\x82u\xc5\xbcenia QTc). Kwetiapina stwarza znikome ryzyko wyst\xc4\x85pienia niepo\xc5\xbc\xc4\x85danych objaw\xc3\xb3w pozapiramidowych, w zwi\xc4\x85zku z czym u pacjent\xc3\xb3w o wysokiej wra\xc5\xbcliwo\xc5\x9bci na neuroleptyki nale\xc5\xbcy do lek\xc3\xb3w pierwszego wyboru. Ryzyko wyst\xc4\x85pienia z\xc5\x82o\xc5\x9bliwego zespo\xc5\x82u neuroleptycznego podczas stosowania kwetiapiny jest znacznie ni\xc5\xbcsze, ni\xc5\xbc w przypadku klasycznych neuroleptyk\xc3\xb3w. Stosowanie kwetiapiny u pacjent\xc3\xb3w z chorobami serca i kr\xc4\x85\xc5\xbcenia wymaga zachowania ostro\xc5\xbcno\xc5\x9bci. Wed\xc5\x82ug FDA u pacjent\xc3\xb3w w podesz\xc5\x82ym wieku stosowanie neuroleptyk\xc3\xb3w atypowych, w tym kwetiapiny, mo\xc5\xbce podnosi\xc4\x87 ryzyko wyst\xc4\x85pienia udaru. W przeciwie\xc5\x84stwie do wielu innych neuroleptyk\xc3\xb3w kwetiapina rzadko wp\xc5\x82ywa w istotnym stopniu na poziom prolaktyny, w zwi\xc4\x85zku z czym rzadziej ni\xc5\xbc inne neuroleptyki zaburza funkcje seksualne. Kwetiapina uznawana jest za neuroleptyk, kt\xc3\xb3rego ryzyko \xc5\x9bmiertelnego przedawkowania jest stosunkowo niewielkie. W przypadku przedawkowania dochodzi do wyst\xc4\x85pienia senno\xc5\x9bci, zawrot\xc3\xb3w g\xc5\x82owy, spadku ci\xc5\x9bnienia t\xc4\x99tniczego ze znacznym przyspieszeniem rytmu serca, bloku przedsionkowo-komorowego, utraty przytomno\xc5\x9bci. Nie istnieje swoiste dla kwetiapiny antidotum. W przypadku zatrucia nale\xc5\xbcy prowadzi\xc4\x87 leczenie podtrzymuj\xc4\x85ce i objawowe, rozwa\xc5\xbcy\xc4\x87 p\xc5\x82ukanie \xc5\xbco\xc5\x82\xc4\x85dka, podanie w\xc4\x99gla aktywowanego i \xc5\x9brodka przeczyszczaj\xc4\x85cego.\n_START_SECTION_\nPrzeciwwskazania\n_START_PARAGRAPH_\nPrzeciwwskazaniami do stosowania kwetiapiny s\xc4\x85: nadwra\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 na kwetiapin\xc4\x99 i z\xc5\x82o\xc5\x9bliwy zesp\xc3\xb3\xc5\x82 neuroleptyczny. Ponadto, nale\xc5\xbcy zachowa\xc4\x87 ostro\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87 podczas stosowania kwetiapiny u pacjent\xc3\xb3w z pogorszeniem stanu psychicznego, my\xc5\x9blami samob\xc3\xb3jczymi, chorobami uk\xc5\x82adu kr\xc4\x85\xc5\xbcenia, niewydolno\xc5\x9bci\xc4\x85 w\xc4\x85troby, napadami padaczkowymi, z dyskinezami p\xc3\xb3\xc5\xbanymi lub objawami pozapiramidowymi, a tak\xc5\xbce u pacjent\xc3\xb3w w podesz\xc5\x82ym wieku._NEWLINE_Nie zaleca si\xc4\x99 stosowania kwetiapiny u dzieci i m\xc5\x82odzie\xc5\xbcy w wieku poni\xc5\xbcej 18 lat z powodu braku odpowiednich danych uzasadniaj\xc4\x85cych stosowanie tego leku w tej grupie wiekowej. Badania wykaza\xc5\x82y, \xc5\xbce pewne zdarzenia niepo\xc5\xbc\xc4\x85dane wyst\xc4\x99puj\xc4\x85 z wi\xc4\x99ksz\xc4\x85 cz\xc4\x99sto\xc5\x9bci\xc4\x85 u dzieci i m\xc5\x82odzie\xc5\xbcy ni\xc5\xbc u doros\xc5\x82ych (wzmo\xc5\xbcone \xc5\x82aknienie, podwy\xc5\xbcszone st\xc4\x99\xc5\xbcenie prolaktyny w surowicy oraz objawy pozapiramidowe). Nie badano d\xc5\x82ugoterminowych nast\xc4\x99pstw leczenia kwetiapin\xc4\x85 dotycz\xc4\x85cych wzrostu i dojrzewania przez okres d\xc5\x82u\xc5\xbcej ni\xc5\xbc 26 tygodni. Nie s\xc4\x85 znane d\xc5\x82ugoterminowe nast\xc4\x99pstwa dla rozwoju poznawczego i behawioralnego. U dzieci i m\xc5\x82odzie\xc5\xbcy kwetiapina powodowa\xc5\x82a odchylenia w parametrach czynno\xc5\x9bciowych tarczycy.\n_START_SECTION_\nInterakcje\n_START_PARAGRAPH_\nMo\xc5\xbce nasila\xc4\x87 dzia\xc5\x82anie alkoholu i lek\xc3\xb3w wp\xc5\x82ywaj\xc4\x85cych hamuj\xc4\x85co na o\xc5\x9brodkowy uk\xc5\x82ad nerwowy, w zwi\xc4\x85zku z czym jej stosowanie \xc5\x82\xc4\x85cznie z tego rodzaju substancjami wymaga zachowania ostro\xc5\xbcno\xc5\x9bci._NEWLINE_Leki hamuj\xc4\x85ce funkcje w\xc4\x85trobowego cytochromu CYP450 3A4, kt\xc3\xb3ry unieczynnia kwetiapin\xc4\x99, powoduj\xc4\x85 wzrost jej st\xc4\x99\xc5\xbcenia w surowicy krwi i podnosz\xc4\x85 ryzyko wyst\xc4\x85pienia dzia\xc5\x82a\xc5\x84 niepo\xc5\xbc\xc4\x85danych. Do substancji podnosz\xc4\x85cych st\xc4\x99\xc5\xbcenie kwetiapiny w takim mechanizmie nale\xc5\xbc\xc4\x85 m.in. erytromycyna, klarytromycyna, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol), fluwoksamina, nefazodon, inhibitory proteazy HIV, sok grejpfrutowy._NEWLINE_Przeciwny wp\xc5\x82yw na st\xc4\x99\xc5\xbcenie kwetiapiny maj\xc4\x85 leki indukuj\xc4\x85ce cytochromy w\xc4\x85trobowe. Ich \xc5\x82\xc4\x85czne stosowanie z kwetiapin\xc4\x85 sprawia, \xc5\xbce jest ona szybciej unieczynniana i jej poziom ulega obni\xc5\xbceniu. Do lek\xc3\xb3w obni\xc5\xbcaj\xc4\x85cych st\xc4\x99\xc5\xbcenie kwetiapiny w tym mechanizmie nale\xc5\xbc\xc4\x85: karbamazepina, fenytoina, barbiturany, ryfampicyna, glikokortykosteroidy.\n_START_SECTION_\nCi\xc4\x85\xc5\xbca i laktacja\n_START_PARAGRAPH_\nZgodnie z klasyfikacj\xc4\x85 FDA kwetiapina nale\xc5\xbcy do lek\xc3\xb3w kategorii C, kt\xc3\xb3re ze wzgl\xc4\x99du na brak odpowiednich bada\xc5\x84 mo\xc5\xbcna stosowa\xc4\x87 u kobiet w ci\xc4\x85\xc5\xbcy wy\xc5\x82\xc4\x85cznie w\xc3\xb3wczas, gdy przewidywane korzy\xc5\x9bci z leczenia przewy\xc5\xbcszaj\xc4\x85 potencjalne ryzyko dla p\xc5\x82odu. Podczas karmienia piersi\xc4\x85 zaleca si\xc4\x99 unikanie stosowania kwetiapiny.\n_START_SECTION_\nOtrzymywanie\n_START_PARAGRAPH_\nPierwsza metoda otrzymywania kwetiapiny zosta\xc5\x82a opatentowana w 1987 roku. Produktem wyj\xc5\x9bciowym tej metody jest 2-chloronitrobenzen, kt\xc3\xb3rego atom chloru jest podstawiany grup\xc4\x85 fenylosulfanylow\xc4\x85, a grupa nitrowa redukowana (uwodorniana) do grupy aminowej na niklu Raneya. Powsta\xc5\x82a 2-(fenylotio)anilina reaguje w dalszej kolejno\xc5\x9bci z fosgenem w toluenie przekszta\xc5\x82caj\xc4\x85c si\xc4\x99 w izocyjanian (1-izocyjaniano-2-fenylosulfanylobenzen). Poprzez ogrzewanie tego produktu pod ch\xc5\x82odnic\xc4\x85 zwrotn\xc4\x85 z u\xc5\xbcyciem kwasu siarkowego nast\xc4\x99puje zamkni\xc4\x99cie pier\xc5\x9bcienia i utworzenie dihydrodibenzotiazepinonu, kt\xc3\xb3ry jest nast\xc4\x99pnie przekszta\xc5\x82cany w iminochlorek w reakcji z trichlorkiem fosforylu (POCl_NEWLINE_3) w obecno\xc5\x9bci dimetyloaniliny (PhNMe_NEWLINE_2). Ostatnim etapem jest wprowadzenie w miejscu atomu chloru bocznego \xc5\x82a\xc5\x84cucha z u\xc5\xbcyciem N-(hydroksyetoksyetylo)piperazyny. Kwetiapina wydzielana jest w postaci fumaranu. Dwa ostatnie etapy syntezy przedstawia schemat:_NEWLINE_W 1988 roku opatentowano nieznacznie zmodyfikowan\xc4\x85 metod\xc4\x99 syntezy. W\xc4\x99gierskie przedsi\xc4\x99biorstwo farmaceutyczne Egis opracowa\xc5\x82o r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc wydajniejsz\xc4\x85 metod\xc4\x99 otrzymywania kwetiapiny, w kt\xc3\xb3rej nie wykorzystuje si\xc4\x99 iminochlorku jako jednego z produkt\xc3\xb3w przej\xc5\x9bciowych.\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nKwetiapina zosta\xc5\x82a opracowana przez badaczy pracuj\xc4\x85cych dla firmy ICI (obecnie AstraZeneca) w 1985 roku. W 1997 roku zosta\xc5\x82a zaaprobowana do leczenia przez ameryka\xc5\x84sk\xc4\x85 Agencj\xc4\x99 \xc5\xbbywno\xc5\x9bci i Lek\xc3\xb3w (FDA) pod nazw\xc4\x85 Seroquel. W 2000 roku zosta\xc5\x82a zaaprobowana do leczenia w Niemczech. Pocz\xc4\x85tkowo rejestracja obejmowa\xc5\x82a leczenie schizofrenii. Nast\xc4\x99pnie wskazania rejestracyjne zosta\xc5\x82y poszerzone o leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej, a p\xc3\xb3\xc5\xbaniej tak\xc5\xbce o augmentacj\xc4\x99 leczenia depresji jednobiegunowej. W 2010 roku AstraZeneca zosta\xc5\x82a ukarana grzywn\xc4\x85 wysoko\xc5\x9bci 520 milion\xc3\xb3w dolar\xc3\xb3w ameryka\xc5\x84skich za agresywne promowanie pozarejestracyjnego stosowania preparatu Seroquel. W Stanach Zjednoczonych wiele pozw\xc3\xb3w s\xc4\x85dowych wytoczonych zosta\xc5\x82o przeciwko AstraZeneca z powodu dzia\xc5\x82a\xc5\x84 niepo\xc5\xbc\xc4\x85danych tego preparatu, zw\xc5\x82aszcza z powodu wyst\xc4\x85pienia cukrzycy. Kwetiapina nale\xc5\xbcy do najcz\xc4\x99\xc5\x9bciej przepisywanych lek\xc3\xb3w przeciwpsychotycznych \xe2\x80\x93 roczny przych\xc3\xb3d AstraZeneca ze sprzeda\xc5\xbcy preparatu Seroquel w latach 2011\xe2\x80\x932013 wynosi\xc5\x82 oko\xc5\x82o 1,4 miliarda dolar\xc3\xb3w ameryka\xc5\x84skich. Szacuje si\xc4\x99, \xc5\xbce w oko\xc5\x82o 70% przypadk\xc3\xb3w lek ten jest stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi.'