b'\n_START_ARTICLE_\nWnt signaalirada\n_START_SECTION_\nAvastamine\n_START_PARAGRAPH_\n1982. aastal avastasid Roel Nusse ja Harold Vamus Int1 (Integrase I) geeni, esimese Wnt signaaliraja geeni. Nad leidsid, et selle geeni tehislik aktiveerimine hiire rinnatuumori viiruse (MMTV) abil hiires p\xc3\xb5hjustab nende mudelorganismis rinnav\xc3\xa4hi teket. Umbes samal ajal avastas Christiane N\xc3\xbcsslein-Volhard, keda hiljem tunnustati Nobeli auhinnaga, et \xc3\xa4\xc3\xa4dikak\xc3\xa4rbsel Drosophila melanogaster ei arenenud Wingless (Wg) geeni puudumisel tiibu. L\xc3\xb5puks tuli v\xc3\xa4lja, et Nusse avastatud hiirte rinnav\xc3\xa4hi onkogeen Int1 on identne Drosophila geeniga Wingless. Sellest johtuvalt pakkus Nusse v\xc3\xa4lja uue nomenklatuuri, kombineerides Wingless ja Int1, moodustades nimetuse Wnt. Sellest ajast saati on teadlased avastanud rohkem kui 100 lisageeni, mis m\xc3\xa4ngivad rolli Wnt signaalirajas.\n_START_SECTION_\nWNT geeniperekond\n_START_PARAGRAPH_\nWnt-1 geeni identifitseerimisest saati on genoomide sekveneerimine paljastanud veel 18 Wnt geeni olemasolu imetajates, mida saab j\xc3\xa4rjestuste sarnasuse alusel jagada 12-sse tugevalt konserveerunud alamperekonda. Varases arengustaadiumis mitmerakulistes organismides on paljud nendesse alamperekondadesse kuuluvad geenid tugevalt konserveerunud, mis t\xc3\xb5stab esile Wnt raja \xc3\xbclit\xc3\xa4htsa rolli kehamustri kujunemises kogu loomariigis. K\xc3\xb5igil Wnt valkudel on \xc3\xbchised omadused, mis on vajalikud nende talitlemiseks, sealhulgas sekretsiooniks tarvilik signaalpeptiid, paljud potentsiaalsed gl\xc3\xbckos\xc3\xbcleerimise saidid ja arvuliselt ts\xc3\xbcsteiinij\xc3\xa4\xc3\xa4ke, mis vastutavad valkude \xc3\xb5ige kokkupakkimise ja sekretsiooni eest. M\xc3\xb5ningate eranditega (Wg, Wnt3/5, Wnt4) on Wnt valgud \xc3\xbcldiselt umbes 350 aminohapet pikad ja nende ligikaudne molekulaarne kaal j\xc3\xa4\xc3\xa4b 40 kDa piirimaile.\n_START_SECTION_\nKanooniline Wnt rada\n_START_PARAGRAPH_\nWnt siglaaniradu r\xc3\xbchmitatakse kanoonilisteks ehk \xce\xb2-kateniinist s\xc3\xb5ltuvateks ja mittekanoonilisteks ehk \xce\xb2-kateniinist s\xc3\xb5ltumatuteks Wnt radadeks. Kanoonilise Wnt raja lihtsustatud mudel (hematoloogilise v\xc3\xa4hkkasvaja n\xc3\xa4itel) on v\xc3\xa4lja toodud joonisel 1. Wnt on grupp ts\xc3\xbcsteiinirikkaid sekreteeritavaid gl\xc3\xbckoproteiine, mille liikmeid on avastatud v\xc3\xa4ga mitmesugustes liikides, alates \xc3\xbcmarussidest ja putukatest kuni inimeseni v\xc3\xa4lja._NEWLINE_Kui Wnt ligandi kinnitumist tema retseptorile ei toimu (joonis 1, a), degradeerib "h\xc3\xa4vitaja-kompleks" ts\xc3\xbctoplasmaatilise \xce\xb2-kateniini. Selles kompleksis k\xc3\xa4itub aksiin kui "tapalava" valk, millele kinnituvad kooloni adenomatoosne pol\xc3\xbcpoos (APC), gl\xc3\xbckogeeni s\xc3\xbcntaasi kinaas 3\xce\xb2 (GSK-3\xce\xb2) ja kaseiini kinaas 1\xce\xb1 (CK1\xce\xb1). Selline kompleks h\xc3\xb5lbustab \xce\xb2-kateniini j\xc3\xa4rjestikulist fosfor\xc3\xbcleerimist (kinaas CK1\xce\xb1 fosfor\xc3\xbcleerib 45\' seriini ja 41\' treoniini, GSK-3\xce\xb2 fosfor\xc3\xbcleerib 37\', 33\' seriini). Sellele j\xc3\xa4rgnevalt tunneb \xce\xb2-trandutsiini kordusi sisaldav valk (\xce\xb2-TrCP) fosfor\xc3\xbcleeritud \xce\xb2-kateniini \xc3\xa4ra ja ubikvitiin-proteasoomi raja kaudu toimub tema pidev lagundamine._NEWLINE_Wnt signaliseerimine aktiveeritakse Wnt-ide ligatsiooni kaudu (joonis 1, b) oma vastavatele dimeersetele raku pinnaretseptoritele, mis koosnevad seitsmest transmembraansest k\xc3\xa4harakujulisest Fz (frizzled) valgust ja madalmolekulaarse lipoproteiini retseptoriga seotud valgust 5/6 (LRP5/6). P\xc3\xa4rast retseptoritele ligeerumist kaasatakse kompleksi ts\xc3\xbctoplasmaatiline s\xc3\xa4bruline valk Dvl (dishevelled), mis fosfor\xc3\xbcleerimise kaudu aktiveeritakse. Dvl aktivatsioon indutseerib GSK-3\xce\xb2 dissotsiatsiooni aksiinilt, mille kaudu GSK-3\xce\xb2 inhibeeritakse. "H\xc3\xa4vitaja-kompleksi" inaktivatsiooni tulemusel takistatakse ka \xce\xb2-kateniini fosfor\xc3\xbcleerimine ja degradeerimine. Seej\xc3\xa4rel transporditakse stabiliseeritud \xce\xb2-kateniin tuuma. Nukleaarne \xce\xb2-kateniin on l\xc3\xb5plik efektor, mis seostub Tcf/Lef (T-raku faktor ja l\xc3\xbcmfoide tugevdav faktor) transkriptsioonifaktoritele. Selle tulemusel muudetakse mitmete m\xc3\xa4rklaud-geenide ekspressiooni, mis reguleerivad rakkude jagunemist, diferentseerumist ja elluj\xc3\xa4\xc3\xa4mist, raku polaarsust ja isegi angiogeneesi.\n_START_SECTION_\nPlanaarse raku polaarsuse rada\n_START_PARAGRAPH_\nPlanaarse raku polaarsuse (PCP) Wnt signaalirada (joonis 2) m\xc3\xa4ngib olulist rolli embr\xc3\xbconaalsete kudede moodustumises, raku polaarsuses, migratsioonis ja morfogeneesis. PCP rada \xc3\xbches Wnt/Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba rajaga kuuluvad mittekanooniliste Wnt signaaliradade hulka, mis t\xc3\xa4hendab, et need rajad on \xce\xb2-kateniinist s\xc3\xb5ltumatud. PCP rada on v\xc3\xa4hem m\xc3\xb5istetud ja iseloomustatud, kuid t\xc3\xb5estusmaterjali hulk koguneb kiirelt. PCP rajas on olulisel kohal Fz (frizzled) retseptorid ja intratsellulaarne Dvl (dishevelled) valk, mis kujutavad endast ka kanoonilise ja mittekanoonilise raja hargnemispunkti. Wnt ligandide olemasolu n\xc3\xb5ue on p\xc3\xb5hjustanud vastur\xc3\xa4\xc3\xa4kivusi, kuid m\xc3\xb5ned neist, nagu Wnt5, Wnt7 ja Wnt11, n\xc3\xa4ivad v\xc3\xa4hemalt selgroogsetes m\xc3\xa4ngivat olulist rolli. Tuumikkomponentide hulka kuuluvad veel rakumembraanivalgud Vangl2 (Strabismus/Van Gogh valkude homoloog) ja Celsr1 (Flamingo valgu homoloog) ning ts\xc3\xbctoplasmaatiline Prickle. Lisaks kuuluvad selgroogsete PCP signaaliratta veel Ptk7, Scrib ja allavoolu (downstream) asuvate geenide efektor Daam1. PCP raja komponentide as\xc3\xbcmmeetriline ja polaarne membraaniga seotus on avastatud Drosophilas. Analoogne mudel on leitud ka imetajates._NEWLINE_Scrib interakteerumine Vangl2-ga m\xc3\xa4ngib rolli Vangl2 as\xc3\xbcmmeetrilises positsioneerimises. Celsr1 panustab samuti Vangl2 as\xc3\xbcmmeetrilisse lokaliseerumisse. Ka Ptk7 n\xc3\xa4ib interakteeruvat Vangl2-ga, kuid interakteerumise t\xc3\xa4pset mehhanismi veel ei teata. Vangl valk seostab enda k\xc3\xbclge Pricle\'i, mis seej\xc3\xa4rel saab seostuda ja seega takistada Dvl kompleksi Fz-ga. Fz aktivatsiooni ja Dvl v\xc3\xa4rbamise kaudu aktiveeritakse Rho perekonda kuuluv v\xc3\xa4ike monomeerne G-valk RhoA. Seda t\xc3\xa4nu interakteerumisele Daam1 ja Rac-iga ning j\xc3\xa4rgnevale Rho/Rac/Cdc42 ja C-Jun N-terminaalse kinaasi (JNK) radade valla p\xc3\xa4\xc3\xa4semisele. Esimene neist radadest kontrollib ts\xc3\xbctoskeleti \xc3\xbcmberkorraldusi ja organisatsiooni ning teine m\xc3\xb5jutab geeniekspressiooni. PCP-raja alaregulatsioon on inimestel seotud mitmete haigustega, kaasa arvatud v\xc3\xa4higa.\n_START_SECTION_\nWnt/Ca2+ rada\n_START_PARAGRAPH_\nMittekanoonilist Wnt/Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba rada (joonis 3) on kindlasti v\xc3\xa4hem kirjeldatud kui kanoonilist Wnt/\xce\xb2-kateniini rada. Wnt/Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba signaalirada iseloomustatakse kui v\xc3\xa4ga olulist vahendajat arenguprotsessides. On t\xc3\xb5estatud, et see signaalirada on seotud paljude erinevate molekulaarsete fenomenidega, kuigi paljud aspektid on siiski veel tundmatud._NEWLINE_Wnt ligandi ja Fz retsptori interaktsiooni (kaasatud ka koretseptor Ror1/2) tulemusel toodetakse membraaniseoselisest fosfolipiid fosfatid\xc3\xbc\xc3\xbcl-inositool-4,5-bisfosfaadist (t\xc3\xa4nu aktsioonile membraanseoselise ens\xc3\xbc\xc3\xbcmi PLC-ga) IP3-e ja DAG-i. Moodustub kolmevalguline kompleks Dvl-aksiin-GSK, kus GSK vahendab Ror-koretseptori fosfor\xc3\xbcleerimist. IP3 p\xc3\xb5hjustab Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba vabanemise endoplasmaatilisest retiikulumist; aktiveeritakse kaltsineuriin(Cn) ja CamKII, mis omakorda aktiveerivad aktiivsete T-rakkude tuumafaktorit (NFAT) ja tuumafaktorit \xce\xbaB (NF\xce\xbaB). Vabanenud kaltsiumi tulemusel aktiveerub DAG, mis aktiveerib PKC. PKC aktiveerib NF\xce\xbaB ja CREB-i. NFAT, NF\xce\xbaB ja CREB translokeeruvad tuuma ja trasnkribeerivad allavoolu asuvaid regulaatorseid geene. Wnt/Fz retseptor-ligand interaktsioon v\xc3\xb5ib kaltsiumist s\xc3\xb5ltuvalt aktiveerida fosfodiesteraas-6-te (PDE6), v\xc3\xa4hendades ts\xc3\xbcklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) hulka. Wnt5a/Ror signaaliraja aktivatsiooni t\xc3\xb5ttu toimub Siah2, calpain ja CDX2 produktsioon. Siah2 alareguleerib \xce\xb2-kateniini taset. Calpaini aktivatsioon (kaltsiumist s\xc3\xb5ltuval viisil) l\xc3\xb5hustab ts\xc3\xbctoskeleti valke filamiini ja spektriini. CDX2 v\xc3\xb5ib k\xc3\xa4ituda kui transkriptsioonifaktor, ekspresseerides allavoolu asuvaid geene.'