b'\n_START_ARTICLE_\nFkh1\n_START_SECTION_\nDNA replikatsiooni regulatsioon\n_START_PARAGRAPH_\nEukar\xc3\xbcootsete organismide kromosoomide replikatsioon tuumas on organiseeritud ajaliselt ja ruumiliselt. DNA replikatsioon initsieeritakse autonoomselt replitseeruvatelt j\xc3\xa4rjestustelt (Autonomously replicating sequence ARSs). ARS-id on 100\xe2\x80\x93200 aluspaari pikkused kromosomaalsed DNA j\xc3\xa4rjestused, mis esmalt avastati pagarip\xc3\xa4rmis. _NEWLINE_Eukar\xc3\xbcootse replikatsiooni algussaidiga seostuvad ORC valgud, mis m\xc3\xa4rgistavad potentsiaalsed replikatsioonikahvli assambleerumiskohad . _NEWLINE_M/G1 faasi \xc3\xbcleminekul laetakse ARS-ile MCM2-7 (Minichromosome maintenance complex). Mcm2-7 kompleks k\xc3\xa4itub replikatsioonikahvlis kui helikaas. Moodustunud kompleksi nimetatakse pre-replikatiivseks kompleksiks, mis potentseerib initsiatsiooniks sobilikud saidid. _NEWLINE_MCM helikaasi aktivatsiooniks on vajalik Cdc45. Mitmed katsed on n\xc3\xa4idanud, et Cdc45 seondumine replikatsioonisaitidele viitab usaldusv\xc3\xa4\xc3\xa4rselt nende saitide replitseerumisele . Seda on kinnitatud katsetega, kus on n\xc3\xa4idatud, et Cdc45 seondub saitidele samaaegselt DNA pol\xc3\xbcmeraasi \xc9\x9b katal\xc3\xbc\xc3\xbctilise sub\xc3\xbchikuga Pol2 ._NEWLINE_Replikatsioon initsieeritakse Dbf4 kinaasi (DDK) ja ts\xc3\xbckliin-s\xc3\xb5ltuva kinaasi (CDK) poolt.\n_START_SECTION_\nDNA replikatsioonikompleksid\n_START_PARAGRAPH_\nKromosomaalne DNA replikatsioon on peamiselt reguleeritud l\xc3\xa4bi replikatsiooni initsieerimise algussaitidel. _NEWLINE_M/G1 faasi \xc3\xbcleminekul moodustuvad pre-replikatiivsed kompleksid, millel on potentsiaal moodustada funktsionaalne replikatsioonikahvel. S faasi sisenedes seostatakse kompleksiga Cdc45 ja ts\xc3\xbckliin-s\xc3\xb5ltuv kinaas algatab lisafaktorite seondamise. Selle tulemusel moodustub replikatsioonieelsest kompleksist aktiivne replikatsioonikahvel ehk replisoom._NEWLINE_Mitte k\xc3\xb5ik pre-replikatiivsed kompleksid ei alusta \xc3\xbcheaegselt S-faasis replikatsiooni. Alamhulk nendest koondub gruppi ja nendelt initsieeritakse replikatsioon varem. Kokku pandud kompleks koosneb paljudest replisoomidest, mis moodustavad kokku \xc3\xbchtse replikatsioonitehase . Varasemad ja efektiivsemad replikatsioonisaidid replitseerivad passiivselt ka nende hilisemad ja v\xc3\xa4hemefektiivsed naabersaidid. _NEWLINE_Replikatsioonikompleksid on d\xc3\xbcnaamilised struktuurid ning varajaste replikonide t\xc3\xb6\xc3\xb6 l\xc3\xb5ppedes antud replikatsioonitehased lagunevad, v\xc3\xb5imaldades j\xc3\xa4rgmistel replikatsioonieelsetel kompleksidel formeeruda, moodustada replikatsioonitehaseid ja alustada replikatsiooni. _NEWLINE_Erinevad replikatsioonisaidid alustavad replikatsiooni erineva efektiivsusega. Eristada v\xc3\xb5ib varaseid ja hiliseid saite, mis moodustavad kromosoomidel erinevaid replikatsioonimustreid.\n_START_SECTION_\nKromatiini roll replikatsioonil\n_START_PARAGRAPH_\nSpetsiifilistele saitidele iseloomulik initsiatsiooni ajastus peegeldab nende kromosoomisisest asukohta v\xc3\xb5i kromatiinikeskkonda. Replikatsiooni ajastus korreleerub tavaliselt geenide aktiivsuse ning kromatiini struktuuriga, vastavalt sellele asuvad varem replitseeruvad piirkonnad transkriptsiooniliselt aktiivsetes eukromatiini piirkondades ja hiljem replitseeruvad alad, mis on transkriptsiooniliselt vaigistatud, heterokromatiini piirkonnas ._NEWLINE_Lisaks v\xc3\xb5ib replikatsioonisaitide aktiivsust m\xc3\xb5jutada nukleosoomi asetus ja histoonide posttranslatsiooniline modifitseerimine . Kromatiini struktuur ja organisatsioon m\xc3\xb5jutab pea k\xc3\xb5iki genoomseid protsesse  . Mehhanismid, mis kontrollivad replikatsioonisaitide ruumilist paigutust, omavad potentsiaalset m\xc3\xb5ju genoomi regulatsioonile ja enamgi._NEWLINE_Koromatiini modifitseeritakse pidevalt selleks, et v\xc3\xb5imaldada erinevate protsesside samaaegset toimimist. Sellise keerulise mehhanismi tagamiseks peavad olema fundamentaalsed protsessid nagu DNA replikatsioon ja transkriptsioon t\xc3\xa4pselt koordineeritud, et s\xc3\xa4ilitada t\xc3\xa4psust. H\xc3\xa4ired v\xc3\xb5ivad viia genoomi ebastabiilsuse ja arengudefektideni.\n_START_SECTION_\nAsukohast s\xc3\xb5ltuvad saidid\n_START_PARAGRAPH_\nSelleks et selgitada v\xc3\xa4lja, kas replikatsioonisaidi initsiatsiooni ajastus s\xc3\xb5ltub nende primaarsest j\xc3\xa4rjestusest v\xc3\xb5i genoomisisesest asukohast, on viidud mudelorganism p\xc3\xa4rmi genoomi erinevad muutused, t\xc3\xb5stes erinevaid ARS saite uude kromatiinikeskkonda. Sel viisil \xc3\xbcmberpaigutatud saidid replitseerusid vastavalt uuele kromatiinikeskkonnale ja allusid selle lokaalsele regulatsioonile. Esialgselt erineva replikatsioonimustriga saidid omandasid identses kromatiinikeskkonnas sarnase replikatsioonimustri.\n_START_SECTION_\nAsukohast mittes\xc3\xb5ltuvad saidid\n_START_PARAGRAPH_\nErinevate saitide genoomisisesel \xc3\xbcmberpaigutamisel on leitud ka replikatsioonisaidid, mille replikatsiooni initsiatsioon ei s\xc3\xb5ltu nende kromatiinikeskkonnast. Need tulemused n\xc3\xa4itavad, et m\xc3\xb5ningad varajaselt initsieeruvad ARS saidid v\xc3\xb5ivad tagasi l\xc3\xbckata kromatiinikeskkonnast tuleneva kontrolli, mis m\xc3\xb5jutab nende initsieerimise ajastust. Sel viisil s\xc3\xa4ilitavad need saidid oma replikatsioonimustri ka uues kromosoomikeskkonnas. On v\xc3\xa4lja toodud, et mitte k\xc3\xb5ik varajased saidid ei v\xc3\xb5ta \xc3\xbcle uut replikatsioonimustrit. Sellest on j\xc3\xa4reldatud, et m\xc3\xb5ningad varajased ARS saidid omavad spetsiifilisi j\xc3\xa4rjestuselemente, mis kindlustavad nende esialgse replikatsioonimustri ka uues kromatiinikeskkonnas.\n_START_SECTION_\nFkh1 funktsioon DNA replikatsiooni initsiatsioonil\n_START_PARAGRAPH_\nKoos teise Forkhead valguga Fkh2 reguleerivad replikatsiooni alguse ajastust, modifitseerides kromosoomi ehitust ja struktuuri ning genoomi ruumilist paigutust tuumas ._NEWLINE_Hiljutised uuringud viitavad, et m\xc3\xb5ningate saitide varajaseks replikatsiooni initsiatsiooniks on vajalik forkhead transkriptsioonifaktoritest s\xc3\xb5ltuv replikatsioonisaitide koondamine. Selline mehhanism viitab, et kromosoomi ruumiline paiknemine omab rolli replikatsioonisaitide initsieerimisel ._NEWLINE_Varajaste replikatsioonisaitide detailse anal\xc3\xbc\xc3\xbcsi tulemusel on leitud, et kromatiinist s\xc3\xb5ltumatu replikatsiooni initsiatsioon on vahendatud kahe Fkh1/2 valgu seondumissaidi poolt, kinnitades Forkhead valkude rolli varajaste replikatsioonisaitide regulatsioonis . Erinevatel aegadel initsieeritavad saidid on jaotatavad eri klassidesse vastavalt nende initsieerimise ajastusele ja vastavalt sellele koonuduvad lineaarselt gruppidesse piki kromosoomi. _NEWLINE_Fkh1 m\xc3\xb5jutab replikatsioonisaitide funktsioneerimist, reguleerides juurdep\xc3\xa4\xc3\xa4su erinevatele replikatsioonifaktoritele nagu Cdc45. Fkh1 poolt selekteeritud saitide v\xc3\xb5i replikatsioonikollete paiknemine tuumas v\xc3\xb5ib seletada nende soodustatud ligip\xc3\xa4\xc3\xa4su initsiatsioonifaktoritele, milleks on n\xc3\xa4iteks Cdc45. Sellega koosk\xc3\xb5las on n\xc3\xa4idatud varajaste saitide koondumine G1 faasis, l\xc3\xa4bi Fkh1 selektiivse saidivaliku. Seondudes replikatsioonisaidiga, v\xc3\xb5ib Fkh1 stabiliseerida saite, luues sideme ORC-iga, mis on seondunud teistele, Fkh1 poolt aktiveeritavatele saitidele .'