«Аллергия и спорт Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по ...»
В настоящее время большое внимание уделяется изучению недавно открытых интерферонов III типа – лямбда (IL28/29). Они участвуют в раннем иммунном ответе против вирусных инфекций. Однако, до сих пор остается неизвестным, каким образом они участвуют в противовирусной резистентности [155]. Существует несколько ранее полученных доказательств о влиянии интенсивных нагрузок на функции иммунной системы у спортсменов в виде количественных и качественных изменений субпопуляционного состава клеток в периферической крови [246]. Существует группа исследованных генов, которая имеет отношение к регуляции иммунных функций. К этой группе относится TGF-бета цитокин-трансформирующий фактор роста бета, который играет ключевую роль в реализации разнообразных клеточных функций, включая пролиферацию, апоптоз, дифференцировку, миграцию, адгезию, ангиогенез, стимуляцию экстраклеточного матрикса и обратную регуляцию его деградации.
Ген был впервые описан как фактор транскрипции, который ответственен за развитие ТН1 ответа [217]. Транскрипционный фактор GATA3 играет ключевую роль в дифференцировке Т-клеток, участвующих в ТН1 ответе. Ген Foxp3 имеет непосредственное отношение к Т-регуляторным клеткам. А транскрипционный фактор, ген RORC2 влияет на дифференцировку ТН17 клеток. В работе QuS.H. и соавторов на мышиной модели АР было продемонстрировано снижение экспрессии данного гена в результате контакта с аллергеном [216]. Однако существуют работы, в которых уровень экспрессии RORC2 при АР был выше, чем в контроле и коррелировал с тяжестью заболевания [165]. Необходимы дополнительные углубленные исследования в данной области для выявления более точных генетических маркеров воспалительных изменений при иммунозависимых заболеваниях [169, 171].
Решение подобного рода задач стало возможным только в самое последнее время в связи с разработкой новой технологии – полимеразной цепной реакции с регистрацией результатов в реальном времени (ПЦР РВ), которая обеспечивает возможность количественной оценки экспрессии любых генов, в том числе генов, участвующих в иммунном ответе. Установление типа и силы воспалительной реакции непосредственно в тканях позволит диагностировать и прогнозировать развитие воспалительных заболеваний респираторного тракта у спортсменов высших достижений в разные периоды тренировочного процесса и соревнований [36].
Заключение.
Огромный интерес к исследованиям реакций системы иммунитета, индуцированных физическими нагрузками, обусловлен не только развитием Олимпийского движения и профессионального спорта, но и стремлением к познанию резервных возможностей человека. Многие заболевания у спортсменов высших достижений, особенно аллергические, практически не регистрируются. Все это определяет необходимость разработки для спортсменов-профессионалов системы нормативных методических рекомендаций по вопросам своевременной диагностики аллергических и других иммунозависимых заболеваний с целью сохранения здоровья и высоких спортивных достижений. Важнейшее значение имеет разработка как специфических так и неспецифических методов оценки аллергологического и иммунного статуса, существенным образом влияющих на формирование и прогноз аллергопатологии у спортсменов высших достижений. Важную практическую ценность имеют разработки профилактической и специализированной помощи, направленной на предупреждение и раннюю диагностику иммунозависимых заболеваний. Учитывая широкую распространенность у спортсменов высших достижений респираторных симптомов, в настоящее время необходимо дифференцировать эти симптомы в зависимости от механизмов их развития.
Глава 2. Материалы и методы исследования Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России».
При выполнении исследования использованы скрининганкетирование, ретроспективный анализ диспансерных карт спортсменов высших достижений, клинико-лабораторные, функциональные, вирусологические, аллергологические, иммунологические, иммуногенетические методы исследования.
С целью раннего выявления АЗ, все спортсмены высших достижений заполняли скрининг-анкету, которая разработана и используется в ФГБУ «ГНЦ «Институте иммунологии» ФМБА России при проведении массовых иммуноэпидемиологических и экспедиционных исследований.
2.1. Скрининг-анкетирование Все обследованные спортсмены высших достижений заполняли скрининганкету, которая специально разработана с целью раннего выявления аллергических заболеваний и иммунной недостаточности и используется в ФГБУ «ГНЦ «Институте иммунологии» ФМБА России при проведении массовых иммуно-эпидемиологических и экспедиционных исследований (Приложение 1). Анкета содержит простые вопросы, положительные ответы на которые позволяют с достаточной степенью вероятности предположить аллергическую природу симптомов или клинические проявления вторичной иммунной недостаточности у обследуемых лиц.
2.2. Клинико-лабораторные методы исследования Клинико-лабораторные методы исследования проводились в соответствии со стандартными требованиями, установленными для плановой диспансеризации спортсменов высших достижений.
Все клинико-лабораторные методы (клинический анализ крови, биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции, фибриноген, мочевина, мочевая кислота, креатинин, билирубин общий, прямой, непрямой, АСТ, АЛТ, холестерин и другие) проводились по общепринятым методикам.
2.3. Аллергологические методы обследования Диагностика АЗ направлена на выявление причин (аллергенов) и факторов, способствующих формированию и манифестации АЗ.
Аллергологические методы обследования спортсменов высших достижений включали сбор аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза, кожные тесты с различными группами аллергенов, определение уровня антиген-специфических иммуноглобулинов класса Е (АГ-IgE) в сыворотке крови (по показаниям), тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo (ТТЕЭЛ in vivo) с медикаментами (по показаниям).
Аллергологический анамнез собирали по общепринятой методике, разработанной в НИАЛ АМН СССР под руководством академика АМН СССР А.Д. Адо.
Целью сбора аллергологического анамнеза являлось выявление особенностей формирования АЗ, этиологии заболевания и определить показания к специфическим методам терапии, фармакотерапии или назначить альтернативные методы лечения. При сборе анамнеза учитывали семейную предрасположенность к АЗ, влияние факторов окружающей среды (климатических, погодных, физических), сезонность проявления симптомов заболевания, влияние бытовых факторов (перенаселенность, сырость и плесень в помещении, наличие в квартире мягкой мебели, ковров, домашних животных и т. д.), взаимосвязь с вирусными и бактериальными инфекциями (Приложение 1, 2).
Фармакологический анамнез собирали с использованием анкеты, специально разработанной в клинике Института иммунологии Минздрава России, в которой подробно отмечаются препараты, на которые развивались аллергические реакции, время их развития после приема препарата и длительность реакции, особенности клинического течения аллергических реакций на медикаменты, чем купировались реакции и ряд других вопросов.
(Приложение 6) Анализ данных позволяет выявить медикаменты, на которые у больных возникают реакции непереносимости, получить предварительные сведения о механизмах развития гиперчувствительности: истинные аллергические реакции на медикаменты или псевдоаллергические.
Пищевой анамнез собирали с использованием специально разработанной в клинике Института иммунологии Минздрава России анкеты, содержащей вопросы о конкретных продуктах, вызывающих развитие аллергических реакций, времени и особенностях клинического течения аллергических реакций на пищевые продукты, объем фармакотерапии, используемой для снятия симптомов пищевой аллергии и другие вопросы (Приложение 6).
2.3.1 Методы специфической аллергодиагностики Основными принципами специфической диагностики АЗ является выявление аллергических антител (АТ) и/или продуктов специфического взаимодействия АГ и АТ [31].
Специфическое аллергологическое обследование больных включало постановку кожных тестов с атопическими аллергенами, определение уровня содержания иммуноглобулинов класса Е (IgE) к различным группам аллергенов (по показаниям), тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов (ТТЕЭЛ) in vivo с медикаментами (по показаниям).
Для кожного тестирования использовали стандартные серийные аллергены, содержащие 10000 единиц белкового азота (PNU) в 1 мл, изготовленные из пыльцы растений, домашней пыли, шерсти, пуха, эпидермиса животных и птиц, пищевых продуктов и другого сырья [8].
Техника постановки кожных тестов, показания и противопоказания к их применению, а также оценка результатов кожного тестирования проводились согласно общепринятой методике, указанной в методическом письме А.Д. Адо и сотр. «Применение аллергенов неинфекционного происхождения для специфической диагностики и десенсибилизации больных аллергическими заболеваниями» [1]. В работе применяли прик-тесты с небактериальными водно-солевыми аллергенами [38].
В настоящем исследовании использованы следующие группы аллергенов (Приложение 5):
пыльцевые аллергены производства ФГУП НПО «Микроген»
г. Ставрополь, в том числе: аллергены пыльцы деревьев (ольха, береза, лещина и другие по показаниям); аллергены пыльцы злаковых и луговых трав (тимофеевка, ежа сборная, овсяница луговая, мятлик, лисохвост, костер, рожь посевная, плевел (райграс), кукуруза и другие по показаниям); аллергены пыльцы сложноцветных, маревых, сорных трав (полынь, обыкновенная, амброзия, одуванчик, мать-и-мачеха, подорожник, подсолнечник и другие по показаниям).
- бытовые и эпидермальные аллергены производства ОАО «Биомед» им.
И.И. Мечникова, в том числе: бытовые аллергены (домашняя пыль /5 серий/, библиотечная пыль /3 серии/ и другие по показаниям),
- эпидермальные аллергены (шерсть кошки, шерсть собаки, шерсть овцы, перхоть лошади, волос человека, шерсть кролика и другие по показаниям).
- пищевые аллергены производства АО «Биомед» им. И.И. Мечникова (по показаниям).
Оценку результатов кожных тестов проводили через 20 минут по стандартной шкале.
Определение общего IgE и специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, пищевым, грибковым аллергенам в сыворотке крови проводилось в лабораториях ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (Лаборатория клинической иммунологии, Лаборатория моделирования иммунологических процессов) и Многопрофильной диагностической лаборатории на базе ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России:радиоиммунологическим методом; использовалась коммерческая тест-система ImmunoCAP шведской фирмы «Фармация» (Phadia AB –Pharmacia Diagnostics CAPsystem), по соответствующей методике, множественным AB, аллергосорбентным тестом с применением хемилюминесцентного анализа (MAST-CLA), по соответствующей методике.
2.4. Иммунологические методы обследования При иммунологическом обследовании больных изучали состояние отдельных гуморальных показателей иммунной системы (уровень IgА, IgМ, IgG, уровень общего IgЕ в сыворотке крови.
2.4.1. Определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у спортсменов высших достижений Содержание IgA, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al,. 1965) с помощью диагностических наборов моноспецифичных сывороток к иммуноглобулинам человека, произведенных в НИИВС им. И.И. Мечникова [42].
Количественное определение общего IgE в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тестсистем Labodia Hema (Швейцария – Россия).
2.4.2. Методы оценки мукозального иммунитета Исследование мукозального иммунитета проводилось в Лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (заведующий лабораторией д.м.н., профессор Пинегин Б.В.).
Для оценки мукозального иммунитета использовали нестимулированную слюну. Сбор смешанной нестимулированной слюны проводился в течение 10 минут, через 1 час после еды и предварительного ополаскивания рта водой.
Затем образцы центрифугировали при 1500 g в течение 20 мин для удаления посторонних включений.
Аликвоты слюны хранили в холодильнике при температуре минус 70 C.
При исследовании мукозального иммунитета оценивали следующие показатели:
- определение содержания в слюне уровней IgA, IgG,
- определение содержания в слюне секреторного IgA(sIgA)
- определение активности лизоцима в слюне
- количественное определение лактоферрина в слюне Определение содержания в слюне уровней IgA, IgG и sIgA проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини.
Количественное определение лактоферрина в слюне проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Определение активности лизоцима в слюне проводили на спектрофотометре [4].
Методы вирусологического обследования 2.5 Исследование проводилось в лаборатории (зав. лаб., чл.-корр. РАМН, проф. Л.П. Алексеев) «ДНК- технология».
Вирусологическое обследование проведено у 273 спортсменов высших достижений.
Биологическим материалом для проведения вирусологическое исследования
– ДНК-диагностика (методом ПЦР) служил носовой секрет, в котором изучали наличие респираторных вирусов.
При вирусологическом исследовании нами детектировались различные вирусы, в частности: риновирус, вирусы парагриппа, метапневмовирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирусы и аденовирус.
Выбор выявления этих групп вирусов был обусловлен тем, что согласно литературным данным отечественных и зарубежных исследователей, именно с этими инфекциями наиболее часто связывалась этиологическая и триггерная роль в развитии и прогнозе аллергических и других иммунозависимых заболеваний [159, 174, 83].
Методы исследования уровня экспрессии генов иммунной 2.6 системы в тканях верхних дыхательных путей и мононуклеарах периферической крови Исследование генов иммунной системы проводилось в лаборатории «ДНК технология» (заведующий лабораторией член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Л.П.
Алексеев).
В исследовании принимала участие группа спортсменов – молодежная сборная России по тяжелой атлетике - 22 человека. От всех спортсменов было получено письменное информированное согласие на проведение исследования.
Всем 22 спортсменам было проведено исследование уровня экспрессии мРНК следующих генов иммунной системы:IL-1, TNF-,IL-8, IL18; TLR2, TLR4, TLR9, IFN-, IFN, IL28, IL29, CD45, CD68, CD56, GATA3, TBX21, RORС2, Foxp3, TGF-1.
Исследование уровня экспрессии генов было выполнено методом ПЦР РВ с предварительным проведением реакции обратной транскрипции мРНК соответствующих генов (оборудование и реагенты производства НПФ «ДНКТехнология», Москва) [36].
Уровень экспрессии генов выражали в условных единицах относительно нормировочных генов (GUSB, имеющих относительно HPRT1 B2M), устойчивый уровень экспрессии, что является необходимым условием для вычисления нормировочного фактора (NF).
Экспрессию генов вычисляли по стандартной формуле:
N=E^(Cpmin-Cp)/NF где E - эффективность ПЦР (вычислялась в автоматическом режиме с помощью программного обеспечения амплификатора «ДТ-96», «ДНКТехнология»), Cpmin – минимальное значение порогового цикла исследуемого цитокина в данном эксперименте, Ср – значение порогового цикла цитокина, NF
– нормировочный фактор.
Материалом для исследования экспрессии генов служили соскоб эпителиальных клеток из носоглотки и мононуклеары периферической крови. В момент взятия биоматериала все обследуемые спортсмены были практически здоровы или вне стадии обострения заболеваний.
Оценка клинико-иммунологической эффективности аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) у спортсменов высших достижений АСИТ у спортсменов высших достижений нами проводилась впервые.
Учитывая чрезвычайную занятость и загруженность спортсменов тренировочными и соревновательными мероприятиями, лечение проводилось парентерально, ускоренным методом. Срок проведения лечения составлял 10 дней и суммарная доза аллергена, приблизительно составляла 5967 PNU (Табл.
3).
Следует отметить, что деление видов спорта на группы носит условный характер, так как все виды спорта включают и силовые нагрузки, и тренировки на выносливость, и координационные и др. (Рис.1) Рис 1. Распределение спортсменов в зависимости от видов спортивной деятельности (n=417) У всех спортсменов проводили скрининг-анкетирование, ретроспективный анализ диспансерных карт, оценку клинико-лабораторных и функциональных показателей, анализ результатов аллергологического и иммунологического обследования.
Анализ скрининг-анкет для выявления аллергических 3.2.
заболеваний и иммунной недостаточности При заполнении скрининг-анкет спортсмены указывали на наличие у них в момент осмотра различных жалоб: слабость, заложенность носа, головная боль, головокружение, боли в спине, в суставах, тошнота, першение в горле, кашель при физической нагрузке, зуд кожи и другие.
Следует отметить, что активных жалоб большинство спортсменов не предъявляли. На общий вопрос, есть ли у них какие-либо жалобы, отвечали – нет. Однако при конкретных вопросах, указанных в анкете (беспокоит ли заложенность носа, першение в горле и т.д.), давали другой ответ. Спортсмены объясняли эти расхождения тем, что поскольку симптомы не мешают тренировкам, то на них не стоит обращать внимание.
Установлено, что и в наших прежних исследованиях, проведенных в 2000 – 2004 годах, и в официальных медицинских документах (диспансерные карты) во всех картах отмечалось – «жалоб нет».
По результатам анализа скрининг-анкет, в отличие от данных в диспансерных картах, у спортсменов высших достижений можно было предполагать наличие более высокой распространенности заболеваний по разным классам болезней, в том числе заболеваний опорно-двигательного аппарата, аллергических, ЛОР-патологии, заболеваний нейро-эндокринной системы и др.
Наиболее часто отмечались симптомы со стороны респираторного тракта, в частности кашель при физической нагрузке у 11 (2,6%) спортсменов, заложенность носа у 167 (40%) спортсменов, першение в горле у 11 (2,6%) обследованных.
У 120 (28,8% от числа обследованных) спортсменов с жалобами на заложенность носа можно было предположить наличие АР. Ни у одного из них диагноза АЗ в диспансерных картах не было зарегистрировано.
Среди симптомов со стороны нейро-эндокринной системы наиболее часто отмечались слабость у 4 (0,96%) спортсменов, головокружение у 4 (0,96%) спортсменов и головная боль у 23 (5,5%) спортсменов.
Среди жалоб, характерных для патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепато-биллиарной системы, наиболее часто отмечались боли в животе у 38 (9,1%) спортсменов, тошнота у 7 (1,7%) спортсменов и изжога у 6 (1,4%) спортсменов. Среди других жалоб отмечались артралгия, кожный зуд и боли в спине.
Причины наличия таких симптомов можно было объяснить только после углубленного клинико-лабораторного обследования, которое было проведено в соответствии с задачами настоящего исследования.
Таким образом, установлено несоответствие официальных данных, представленных в диспансерных картах, результатам скрининг-анкетирования.
Полученные данные свидетельствуют о более высокой заболеваемости спортсменов высших достижений по разным классам болезней.
При анализе результатов скрининг-анкетирования было выявлено большое количество жалоб спортсменов на симптомы со стороны респираторного тракта, что требовало углубленного изучения причин и механизма их развития.
В заключение следует отметить, что такой простой и доступный метод, как скрининг-анкетирование, позволяет быстро предположить наличие сопутствующих заболеваний и определить направление и объем необходимых обследований.
Наши данные о высокой распространенности АЗ среди элитных спортсменов согласуются с результатами зарубежных исследований, свидетельствующих о высоком распространении АР, АтД и БА среди атлетов – членов Олимпийских сборных, чемпионатов Европы и мира [228, 235, 238, 252, 256].
В структуре АЗ преобладал персистирующий (круглогодичный) АР, который установлен у 51 (50%) спортсменов с выявленной аллергопатологией или у12,2% от всех обследованных. У всех спортсменов отмечалась легкая степень тяжести АР, что вероятно являлось причиной гиподиагностики АЗ. Ни у одного из них официальный диагноз АЗ в диспансерной карте не зафиксирован.
У 21 (20,6%) или 5% от всех обследованных спортсменов выявлен поллиноз. При сборе аллергологического анамнеза установлено, что клинические проявления поллиноза присутствовали у всех спортсменов, страдающих АР или риноконъюнктивитом, однако ни в одном случае диагноз АЗ установлен не был.
Аллерген-специфическая иммунотерапия ни у кого не проводилась. Более того, клиническое обследование показало, что спортсменам, страдающим поллинозом, назначали фитотерапию (различные растительные препараты и пищевые добавки) в процессе тренировочной и соревновательной деятельности, а также в качестве средств восстановления.
Это может приводить к различным неблагоприятным эффектам:
- стать причиной развития острых аллергических реакций
- постоянно рецидивирующего течения аллергического воспаления вне сезона пыления причинно-значимых аллергенов,
- снижению планируемого эффекта от проведения стимулирующих и восстановительных мероприятий.
БА была выявлена у 8 (7,8%) или 1,9% от числа обследованных спортсменов. При анализе особенностей патогенеза БА у спортсменов высших достижений было установлено, что у 7 из 8 случаев, выявлялась атопическая форма БА и только в 1-м случае установлена неатопическая форма БА. У 7 спортсменов отмечалась легкая степень тяжести БА и у одного – средняя степень тяжести. Таким образом, основной особенностью клинического течения БА у спортсменов высших достижений является преобладание легких форм заболевания и нормальных функциональных показателей со стороны респираторного тракта. В связи с этим, спортивные врачи не принимают во внимание наличие симптомов аллергии и не направляют на консультацию к специалисту аллергологу-иммунологу, что определяет очевидную гиподиагностику АЗ. Кроме того, в случае рецидивирующей респираторной симптоматики усилия спортивных врачей и тренерского состава зачастую направлены на «поднятие иммунитета без учета всех возможных этиологических факторов респираторного синдрома. Все это приводит к формированию более тяжелых форм аллергопатологии, снижению уровня здоровья и спортивных достижений. В спектре аллергенов у больных БА преобладала сенсибилизация к бытовым (6 человек), пыльцевым (4 человека) и эпидермальным (3 человека) аллергенам.
АтД выявлен у 6 человек (5,9%) или у 1,4% от числа обследованных спортсменов. Из них у 3спортсменов отмечалась легкая степень тяжести АтД, у 2 – средняя степень тяжести и у 1 – тяжелая степень тяжести заболевания.
АКД выявлен у 2 (2%) или у 0,5% от числа обследованных атлетов.
Причиной обострения АКД у одного спортсмена являлось использование разогревающей мази перед тренировочным процессом. У второго спортсмена АКД развивался при контакте с изделиями из никеля («никелевый дерматит»).
У 14 (13,7%) в структуре аллергопатологии и 3,3% от числа обследованных спортсменов выявлена крапивница. IgE-зависимый механизм крапивницы установлен только у одного атлета из 14, в остальных случаях крапивница была неатопической природы. Данная группа спортсменов нуждается в дальнейшем углубленном обследовании с целью выявления этиологии заболевания.
Лекарственная непереносимость наблюдалась у 11 (10,8%) спортсменов или 2,6% от числа обследованных. Из них у 9-ти спортсменов отмечались реакции на введение антибиотиков (пенициллиновая группа), а у 2-х – витаминных препаратов группы В.
Клинические проявления лекарственной аллергии характеризовались развитием зудящих кожных высыпаний и/или крапивницей и ангиоотеками различной локализации.
Пищевая аллергия диагностирована у 5(4,9%) или 2% от числа обследованных спортсменов. Основными причинно-значимыми пищевыми аллергенами у спортсменов высших достижений являлись: яйцо (у 1 спортсмена), рыба (2 спортсмена), морепродукты (1 спортсмен), орехи (фисташки) у одного спортсмена.
Основные клинические проявления пищевой аллергии у спортсменов:
Обострение АтД – 2 человека Оральный аллергический синдром (ОАС) – 4 человека Крапивница – 2 человека.
У 3 спортсменов при употреблении пищи (пищевого аллергена) появлялись одновременно крапивница и ОАС.
При сравнении особенностей структуры АЗ с данными 2001 – 2004 годов выявлены те же закономерности, что и в настоящем исследовании, т.е.
преобладание респираторных и кожных проявлений аллергии. Табл.8 Таблица 8. Динамика структуры аллергопатологии у спортсменов высших достижений из числа обследованных лиц в процентах 2001-2004 гг. и 2011 г.
Диагноз 2001 – 2004 гг. 2011 год Р, (по % выявления % выявления критерию 2) n=319 n=417 Бронхиальная астма, 1,3 1,9 0,4805 атопическая форма Крапивница 4,1 3,3 0,6077 Поллиноз 4,1 5,0 0,5384 Атопический дерматит 3,8 1,4* 0,0432* Аллергический 7,0 12,2* 0,0165* (круглогодичный) ринит Пищевая аллергия 0,1337 0,6 1,2
Особенностью клинического течения АЗ у спортсменов высших достижений является преобладание легких форм заболевания (Табл.10) и наличие нормальных показателей функции респираторного тракта, что могло являться причиной позднего обращения к врачу и гиподиагностики АЗ.
Таким образом, установлены отличительные особенности аллергологической характеристики спортсменов высших достижений, характеризующиеся различиями клинического течения, фенотипических вариантов и функциональных показателей.
Таблица Степень тяжести аллергических заболеваний среди 10.
спортсменов высших достижений. n =102.
4.2. Особенности спектра аллергенов у спортсменов высших достижений в различных видах спорта Положительные кожные тесты выявлены у 187 спортсменов (44,8%), из них у 85 (20,38%) обнаружена латентная сенсибилизация, т.е. наличие положительных кожных тестов с различными группами аллергенов при отсутствии клинических проявлений АЗ. В спектре этиологически-значимых аллергенов среди спортсменов сборных команд РФ преобладала сенсибилизация к бытовым аллергенам. Табл.11 Сенсибилизация к бытовым аллергенам выявлена у 69,6% спортсменов с выявленной аллергией, что составило 17% от всех обследованных лиц.
Отмечено, что сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам преобладала у спортсменов зимних видов спорта, а у спортсменов, занятых в летних видах спорта, чаще отмечалась сенсибилизация к пыльце растений. Табл.
12.
Как и следовало ожидать, у спортсменов с персистирующим АР, БА и АтД преобладала сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам, а у больных поллинозом – естественно, к пыльце растений.
У всех спортсменов выявлена сенсибилизация одновременно к двум или более группам аллергенов:
В различных видах спорта распространенность СРТ у спортсменов была различной. Табл. 16.
Например, среди спортсменов зимних видов спорта в механизмах развития СРТ большую роль имел инфекционный синдром, а у спортсменов, занимающихся в закрытых помещениях, чаще причиной СРТ являлась аллергия.
Таким образом, было установлено, что более чем у половины спортсменов причиной симптомов со стороны ВДП являлись АЗ, среди которых преобладал АР.
У 70 (42,4%) спортсменов причиной СРТ являлись вирусные и бактериальные инфекции ВДП, среди которых преобладали ОРВИ, хронический риносинусит, хронический рецидивирующий гайморит.
У 27 (16,4%) спортсменов причиной СРТ являлись искривление носовой перегородки, травмы носа и лицевых костей и вазомоторный ринит.
Следует отметить, что у многих спортсменов, причиной СРТ являлась совокупность факторов (аллергия, инфекционные факторы, неинфекционные факторы).
Учитывая широкую распространенность у спортсменов высших достижений клинических симптомов со стороны респираторного тракта, в настоящее время необходимо дифференцировать эти симптомы в зависимости от механизмов их развития.
Глава 6. Результаты иммунологического обследования у спортсменов высших достижений
6.1. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови спортсменов высших достижений К настоящему времени накоплены многочисленные данные о влиянии физических нагрузок и стресса на уровень иммуноглобулинов у спортсменов высших достижений.
Исследование содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови спортсменов высших достижений проводили в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (зав. лаб., проф. Пинегин Б.В.).
Содержание уровня иммуноглобулинов мы изучали у всех 417 спортсменов высших достижений и сравнили их с данными 2004 года. Средние значения содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови спортсменов, как в 2004, так и в 2011 годах были в пределах нормальных значений. Табл.17 Таблица 17. Средние показатели содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови спортсменов высших достижений. (n = 417) Показатели IgE, ме/мл IgA, мг% IgG, мг% IgM, мг% Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови,
Тем не менее, более чем у трети спортсменов выявлялись изменения в содержании отдельных классов иммуноглобулинов.
Снижение уровня различных иммуноглобулинов установлено у 260 (62,35%) спортсменов, из них у 38 (9,1%) спортсменов отмечались изменения уровня одновременно нескольких классов иммуноглобулинов (IgM и IgG, IgА и IgG, IgЕ и IgG, IgM и IgЕ, IgА и IgЕ).
Чаще выявлялось снижение уровня IgG, которое установлено у 109 (26,1%) спортсменов.
Снижение содержания IgM выявлено у 93 (22,3%) спортсменов высших достижений. Снижение этих иммуноглобулинов является одним из факторов риска по инфекционной заболеваемости.
Значительно реже выявлялось снижение уровня IgA у 22 (5,2%) спортсменов высших достижений.
Сочетания понижения иммуноглобулинов классов IgM и IgG, встречалось у 25 (5,9%) спортсменов. Эту группу можно отнести к группе риска по склонности к инфекционным заболеваниям.
У 74 (17,7%) спортсменов высших достижений отмечено повышение уровня общего IgE в сыворотке крови, которое в основном коррелировало с наличием АЗ.
При сопоставлении показателей уровня сывороточных иммуноглобулинов у здоровых спортсменов, спортсменов с признаками СРТ и спортсменов, страдающих АЗ, были выявлены некоторые особенности. Табл.18.
У здоровых спортсменов все изученные показатели гуморального иммунитета были нормальными.
У спортсменов с АЗ отмечалось достоверное повышение уровня IgЕ в сыворотке крови, а у спортсменов с признаками СРТ прослеживается тенденция к снижению содержания IgG и IgA и повышению содержания IgM.
Повышение уровня общего IgE в сыворотке крови (от 130 до 1000 МЕ/мл) выявлено у 29% из 319 обследованных спортсменов в 2004 году и у 74 (17,7%) из 417 спортсменов, обследованных в 2011 году.
Среди спортсменов с латентной сенсибилизацией к атопическим аллергенам повышенный уровень общего IgE в сыворотке крови отмечался у 7% обследованных лиц в 2004 году и у 12% - в 2011 году.
При мониторинге исследуемых гуморальных показателей у спортсменов высших достижений, мы получили такие же данные, как в 2004 году, характеризующиеся повышением содержания общего IgE у спортсменов с АЗ и тенденцией к снижению содержания IgG и IgМ в сыворотке крови спортсменов, страдающих СРТ и аллергией.
Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови здоровых спортсменов 2011 год 23,2±23,1 170,3±74,4 1233,4±182 115,8±27,6 Средние значения 212,5±98,3* 1055,6±181,4* 125±49,2* 31,6±23,7 показателей иммуноглобулинов у спортсменов с СРТ * - статистически достоверно в сравнении с группой здоровых спортсменов (р 0,05) и здоровых доноров (р 0,05)
Механизмы, лежащие в основе изменений иммунитета слизистых оболочек при разовых упражнениях, вероятно, тесно связаны с активацией симпатической нервной системы и ее ассоциированными воздействиями на экзоцитоз слюнных протеинов и IgA-трансцитоз. Понижение секреции sIgA в слюне во время интенсивных тренировок и хронического стресса связано с изменениями активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси при ингибиторных воздействиях на синтез sIgA и трансцитоз [4, 33, 65] Дефицит sIgA, как известно, лежит в основе многих хронических воспалительных заболеваний слизистых оболочек и способствует развитию аллергических реакций [5, 221, 68].
У 64,3% обследованных спортсменов выявлено снижение активности лизоцима в слюне, что является лабораторным маркером снижения функций местного иммунитета.
Лизоцим, как известно, разрушает 1-4 гликозидную связь между Nацетилглюкозамином и N-ацетилмурамовой кислотой пептидогликана, что приводит к изменению проницаемости клеточных стенок бактерий, лизису и гибели бактериальной клетки. Этот пептид высвобождает из клеточной стенки бактерии мурамилдипептид, что обеспечивает его защитные свойства [192, 82].
У 81,8 % обследованных спортсменов выявлено повышение содержания лактоферрина в слюне. Лактоферрин обладает бактериостатической активностью. Он связывается с ионами Fe3+ и других металлов и лишает бактерии жизненно важных микроэлементов, входящих в состав цитохромов дыхательной цепи, каталаз, пероксидаз, а так же он повышает их восприимчивость к токсическому действию активных форм кислорода[80].
Повреждая внешнюю мембрану бактерий, лактоферрин дает возможность лизоциму воздействовать на пептидогликан бактерий. Лактоферрин также обладает фунгицидными свойствами и активностью в отношении многих вирусов.
Повышение содержания лактоферрина в слюне может свидетельствовать о наличии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (ИЗВДП) у спортсменов [160].
У 69,1% спортсменов высших достижений выявлено снижение содержания IgА в слюне. Снижение содержания IgA в слюне обследованных спортсменов может свидетельствовать о снижении барьерной функции слизистой ВДП, что может приводить к повышенной заболеваемости ИЗВДП.
Содержание IgG в слюне у 95,3% обследованных спортсменов были нормальным и только у 4,7% - повышенным, что соответствует литературным данным, указывающим на то, что в нормальной слизистой оболочке ВДП существенных нарушений IgG иммунного ответа не выявляется[132].
Анализ показателей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений в различных видах спортивной деятельности позволил выявить некоторые особенности и различия в содержании и активности лизоцима, лактоферрина, IgG, IgA, sIgA в слюне в зависимости от вида спорта. Табл. 20.
Таблица 20. Снижение показателей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений в различных видах спортивной деятельности, число/% Вид спортивной деятельности Активность Секр IgА IgА лизоцима 0,07 г/л 0,12 г/л 32,8% Число обследованных лиц n=213 n=136 n=136 Скоростно-силовые (бокс, борьба, тяжелая атлетика) n=32 19/59,3 15/46,8 13/40,6 Спортивные игры (баскетбол, бейсбол, водное поло, волейбол, софтбол, теннис, хоккей на траве) n=101 68/67,3 71/70,3 39/38,6 Единоборства, кроме скоростносиловых (фехтование) n= 20 7/35,0 Со сложной координацией (прыжки в воду, прыжки на батуте, спортивная гимнастика, сноуборд) n= 28 19/67,9 20/71,4 17/60,7 Циклические (лыжные гонки, биатлон) n= 10 7/70,0 7/70,0 7/70,0 Технические (пулевая стрельба, стрельба из лука) n= 5 1/20,0 1/20,0 1/20,0 Другие (конный спорт, скалолазание) n=17 9/52,9 6/35,3 5/29,4 Число лиц со сниженными показателями 137/64,3 94/69,1 118/86,7
У всех спортсменов, имеющих признаки СРТ и АЗ, отмечалось снижение одновременно нескольких показателей мукозального иммунитета.
Таким образом, доказана ассоциация симптомов ВДП инфекционного генеза со снижением показателей мукозального иммунитета, характеризующаяся снижением в слюне содержания sIgA (86,7%), IgA (69%), снижением активности лизоцима (64%) и повышением содержания лактоферрина (82%)и выявлено персистирование респираторных вирусов у спортсменов высших достижений с признаками СРТ инфекционного генеза (43,6%) и при АЗ (37,5%).
6.3 Результаты вирусологического обследования спортсменов высших достижений В последние годы появляется все больше данных о важной роли вирусной инфекции в течении и прогнозе АЗ, и одной из причин более тяжелого течения АЗ и других заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета, торпидности к проводимой терапии, называют недооценку инфекционного фактора в развитии данных заболеваний [128, 126].
Показано, что различные возбудители инфекций (вирусы, бактерии, микоплазмы, хламидии и др.) играют различную роль в формировании аллергои иммунопатологии: они могут являться и возбудителями инфекций, и специфическими антигенами, и триггерами при обострении заболеваний.
Исследованиями последних лет убедительно показано, что у больных БА часто отмечается персистенция респираторных вирусов (грипп, RС-вирус, аденовирус и др.), Mycolasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Хламидии, Цитомегаловирусы. У больных АтД выявляется персистенция Staphylococcus aureus, грибы Pytyrosporum ovale, Candida, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса I, II. Именно у этих пациентов отмечается наиболее тяжелое течение заболеваний, формирование стероидо-зависимых форм и торпидности к проводимой стандартной терапии [32].
В связи с этим, представляли интерес выявление и репертуар вирусов на слизистой ВДП в зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений аллергии или ИН.
Вирусологическое обследование проведено у 273 спортсменов высших достижений. Биологическим материалом для проведения вирусологическое исследования – ДНК-диагностика (методом ПЦР) служил носовой секрет, в котором изучали наличие респираторных вирусов.
При вирусологическом исследовании нами детектировались различные вирусы, в частности: риновирус, вирусы парагриппа, метапневмовирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирусы и аденовирус.
Выбор выявления этих групп вирусов был обусловлен тем, что согласно литературным данным отечественных и зарубежных исследователей, именно с этими инфекциями наиболее часто связывалась этиологическая и триггерная роль в развитии и прогнозе аллергических и других иммунозависимых заболеваниях.
Вирусологическое обследование с целью выявления персистирования вирусов в верхних дыхательных путях проводилось пациентам вне признаков острой респираторной вирусной инфекции (не ранее, чем через 2 недели после перенесенной ОРВИ). Табл.22 Из 273 обследованных спортсменов 86 (31,7%) выявлена персистенция вирусов, из них у 17 (19,7%) выявлена персистенция 2 разных вирусов, в 4-х случаях (4,5%) – 3 разных вируса, у одного пациента (1,2%) – 4 разных вируса.
У спортсменов не имевших клинических и лабораторных признаков иммунодефицитного состояния (ИДС) персистенция вирусов выявлена только у 2 (7,4%) спортсменов из 27 обследованных. У больных БА и АР наиболее часто детектировался риновирус.
Все исследованные гены можно условно разделить на пять групп в зависимости от их роли в функционировании иммунной системы.
К первой группе можно отнести гены, участвующие в реализации как острого, так и хронического воспаления - IL1b, IL8 [258], TNFa [229] и IL18 [59]. В нашем исследовании у спортсменов из групп 1 (норма) и 2 (хронические инфекции) уровни экспрессии генов IL1b и IL8 в слизистой носа были такими же, что и в крови. У спортсменов из группы 3 (аллергия) уровень экспрессии генов IL1b и IL8 был увеличен по сравнению с группой контроля (Гр.1) только в слизистой носа, но не отличался от группы контроля в крови. Увеличенный уровень экспрессии генов IL1b и IL8 только в тканях слизистой носа, свидетельствуют о наличии локальной воспалительной реакции в области контакта с аллергеном даже при отсутствии клинических симптомов аллергии [81, 111, 231].
Уровень экспрессии гена IL18 в тканях носоглотки во всех группах в несколько раз превышал уровень экспрессии этого гена в крови, различий между группами выявлено не было. Уровень экспрессии гена TNFa, наоборот, был в несколько раз выше в крови по сравнению со слизистой носоглотки и его уровень также не различался в исследованных группах. Вероятно, продукты указанные гены не участвуют в реализации той степени воспаления, которое имелось у спортсменов с аллергией (группа 3) вне стадии обострения.
Следующая группа генов, TLR (Toll-like receptor), связана с функцией врожденного иммунитета. Эти рецепторные молекулы экспрессируются фагоцитирующими клетками, а также эпителиальными клетками респираторного тракта, участвующими во врожденном иммунитете [60, 54]. В нашем исследовании уровни экспрессии генов TLR2, TLR4 и TLR9 в группах 1 (норма) и 2 (хроническое воспаление) не отличались друг от друга и в ткани слизистой носоглотки, и в крови. В крови уровень экспрессии генов TLR2, TLR4 и TLR9 был выше, чем в ткани носоглотки. У спортсменов из группы 3 (аллергия) уровень экспрессии всех исследованных генов TLR был увеличен в тканях и одновременно снижен в крови, следствием чего, стало то, что различия в экспрессии этих генов между кровью и тканями слизистой носоглотки в группе 3, в отличие от групп 1 и 2, оказались недостоверными. Количество человек в исследованных группах было небольшим, тем не менее, увеличение экспрессии генов рецепторов TLR в ткани носоглотки у спортсменов с аллергией, особенно генов TLR2 и TLR4, было достоверным. Необходимо продолжение исследований для выяснения причин активации рецепторов врожденного иммунитета у спортсменов с аллергией вне стадии обострения.
Отсутствие увеличения экспрессии генов TLR у спортсменов из группы 2 закономерно при отсутствии активного инфекционного процесса в тканях носоглотки у спортсменов из этой группы.
Интерфероны I (/) и II () типов кроме противовирусной активности также обладают антибактериальной и антипаразитарной функциям защиты хозяина. В самое последнее время интерфероны стали рассматривать также как важные регуляторы клеточной пролиферации, дифференцировки, жизнеспособности и смерти клеток, а также как активаторы специализированных функций клеток особенно в иммунной системе[162, 153].
В нашем исследовании наиболее высокий уровень экспрессии был установлен для интерферона альфа в тканях слизистой носоглотки. Уровень экспрессии этого гена в исследованных группах не различался. Значения уровня экспрессии гена интерферона альфа у спортсменов с аллергией были выше, чем в других группах, но большой разброс показателей и маленькая выборка (4 человека) не позволили доказать различия между группой спортсменов из группы 3 (аллергия) и остальными группами. В крови уровень экспрессии гена IFNa во всех группах был существенно ниже, чем в слизистой носоглотки. Вероятно, интерферон альфа может принимать участие в местных воспалительных реакциях при аллергии вне обострения, однако это предположение требует дополнительной проверки на большей выборке. Уровни экспрессии гаммаинтерферона не различались как между всеми исследованными группами, так и между тканью слизистой носоглотки и кровью, что, вероятно, соответствует отсутствию клинических симптомов воспаления в респираторном тракте во всех группах обследованных спортсменов.
На сегодняшний день считается, что интерфероны III типа (интерферон IL28/29) участвуют в раннем иммунном ответе против вирусных инфекций [155]. В нашем исследовании экспрессия генов лямбда интерферонов (IL28, IL29) во всех группах спортсменов, как в крови, так и в тканях слизистой носоглотки была или очень низкой, или полностью отсутствовала. Полученные результаты могут быть связаны с тем, что этот тип интерферона синтезируется при острых вирусных инфекциях, а в нашем исследовании спортсмены на момент исследования не имели клинических признаков вирусной инфекции.
В настоящем исследовании также было проведено исследование уровней экспрессии генов ряда дифференцировочных маркеров клеток, ранее исследовавшихся только методом проточной цитометрии. Уровень экспрессии гена CD45 в крови у спортсменов из групп 1 (норма) и 2 (хр.инфекции) был существенно выше, чем в ткани слизистой носоглотки. У спортсменов из группы 3 (аллергия) уровень экспрессии CD45 в крови и слизистой носоглотки не различался из-за увеличения значений экспрессии этого гена в ткани носоглотки в сочетании с отсутствием различий по этому показателю с группой контроля в крови. Предположение о том, что полученные данные могут свидетельствовать о местной лимфоцитарной реакции у спортсменов с аллергией вне обострения, требует последующего подтверждения.
Другой дифференцировочный маркер клеток иммунной системы - CD68, гликопротеин, считается маркером моноцитов/макрофагов [133,30]. В нашем исследовании различий в уровне экспрессии этого гена между группами спортсменов, а также в разных тканях (кровь и слизистая носоглотки) выявлено не было, что свидетельствует о том, что клетки, на которых экспрессируется CD68, не участвуют в аллергическом воспалении вне обострения.
Маркером зрелых NK клеток считают молекулу CD56 [108, 113]. В нашем исследовании экспрессия этого гена в тканях слизистой носа практически отсутствовала, в крови уровень экспрессии в разных группах спортсменов не различался, что свидетельствует о том, что эти клетки не были активированы у обследованных спортсменов.
Следующая группа генов исследованных генов, имеет отношение к регуляции иммунных функций. К этой группе можно отнести TGF- цитокинтрансформирующий фактор роста, который играет ключевую роль в реализации разнообразных клеточных функций, включая пролиферацию клеток, апоптоз, дифференцировку, миграцию, адгезию, ангиогенез, стимуляцию синтеза экстраклеточного матрикса, и обратную регуляцию его деградации [136].В нашем исследовании экспрессия гена TGF- была выше в крови, чем в ткани слизистой носоглотки во всех группах спортсменов и различий между группами не было. В слизистой носоглотки наибольший уровень значений, как и разброс показателей экспрессии, наблюдался в группе спортсменов с аллергией.
Вероятно, этот ген может быть задействован в местной иммунной реакции ткани у спортсменов с аллергией. Это предположение требует проведения дальнейших исследований.
Транскрипционный фактор играет ключевую роль в GATA3 дифференцировке Т-клеток, участвующих в TH1 ответе [217, 223]. Ген Foxp3 имеет непосредственное отношение к T-регуляторным клеткам (Т-reg) [14] А транскрипционный фактор, ген RORC2 (RORt) влияет на дифференцировку TH17 клеток [217]. В нашем исследовании экспрессия геновTBX21, GATA3 и Foxp3, участвующих в регуляции иммунного ответа, в крови была выше, чем в слизистой носоглотки во все исследованных группах спортсменов, а гена RORC2, наоборот, ниже. Экспрессия этого гена была в слизистой носоглотки в группе 1 («норма») была выше, чем у спортсменов с аллергией. По другим регуляторным генам различий между группами в уровне экспрессии в ткани носоглотки выявлено не было. Снижение экспрессии гена RORC2 в слизистой носоглотки у спортсменов с аллергией при увеличении экспрессии генов, ассоциированных с воспалением – довольно неожиданно. Опубликованы работы, в которых, наоборот, при аллергическом рините уровень экспрессии гена RORC2 был выше, чем в контроле и коррелировал с тяжестью заболевания [165]. Необходимо проведение дополнительных исследований для объяснения полученных нами результатов.
Таким образом, на относительно небольшой группе спортсменов высших достижений, в которую были включены практически здоровые, часто болеющие респираторными заболеваниями и спортсмены с аллергией вне обострения, было проведено «пилотное» исследование экспрессии широкого спектра генов, участвующих в развитии иммунных реакций. Полученные результаты свидетельствуют об изменениях функции иммунитета только у спортсменов с аллергией (вне обострения) и только в тканях носоглотки, то есть в месте первичного контакта периферической иммунной системы с вдыхаемым воздухом, который может содержать возбудителей респираторных инфекций и/или аллергены. Обнаруженные изменения профиля экспрессии генов иммунной системы выражались в увеличении уровня экспрессии генов, участвующих в реализации воспаления (IL1, IL8), рецепторов врожденного иммунитета (TLR2, TLR4) и снижении уровня экспрессии транскрипционного фактора RORC2, обеспечивающего обратную регуляцию воспаления.
Для установления индивидуальных профилей активированных генов иммунной системы, характеризующих различные формы воспаления при респираторных заболеваниях разной этиологии у спортсменов высших достижений из разных видов спорта, необходимо проведение не только одномоментных, но также и динамических исследований экспрессии генов иммунной системы в разные периоды тренировочного процесса и соревнований.
В ходе таких исследований могут быть получены результаты, на основании которых будет возможен индивидуальный прогноз развития заболеваний респираторного тракта в наиболее ответственные периоды подготовки спортсменов высших достижений.
Глава 8. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) у спортсменов высших достижений Как показали наши исследования и результаты зарубежных данных среди спортсменов высших достижений отмечается высокая распространенность АЗ.
Единственным патогенетически-обоснованным и эффективным методом лечения IgE-обусловленных АЗ, воздействующим на все значимые звенья аллергического процесса, является АСИТ [17, 18].
Фармакотерапия, как известно, устраняет лишь симптомы аллергии, но не влияет на механизмы формирования аллергического заболевания. После отмены лекарственных средств, если не устраняются этиологические факторы, клинические проявления АЗ возобновляются. Уже после первого курса АСИТ у 80 – 90% больных поллинозом и БА, отмечается значительное уменьшение внешних проявлений аллергии и потребность в медикаментозной терапии [17].
Настоящее исследование проводилось на базе отделения «Бронхиальная астма» ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России.
Впервые АСИТ проведена 10 спортсменам высших достижений – членов основных сборных команд Российской Федерации различных видов спорта, страдающих АЗ. Лечение проводили водно-солевыми экстрактами (ВСЭ) аллергенов отечественного производства только теми группами аллергенов, которые являлись причиной клинических проявлений АЗ.
У 7 спортсменов АСИТ проводили лечебными аллергенами домашней пыли, у двух – аллергеном пыльцы полыни (сложноцветных) и у одного – смесью пыльцы злаковых (тимофеевка, ежа, овсяница).
Учитывая высокую занятость спортсменов в тренировочных и соревновательных периодах и отсутствие времени на проведение классического метода АСИТ, мы у всех спортсменов АСИТ проводили ускоренным методом в условиях стационара за 10 дней. Суммарная доза аллергена составляла 5967 PNU. Всем спортсменам до проведения АСИТ проводили углубленное клиникоаллергологическое обследование, включавшее сбор аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза, кожные тесты с различными группами аллергенов, определяли уровень общего и аллерген-специфических IgЕ в сыворотке крови, гемограмма, биохимический анализ крови, анализ мочи, цитологическое исследование носового секрета, ФВД, ЭКГ. После проведения АСИТ спортсмены заполняли анкету для субъективной оценки эффективности лечения по мнению самих спортсменов.
Возраст обследованных спортсменов колебался от 20 до 26 лет. У всех спортсменов гемограмма, биохимический анализ крови, ФВД и ЭКГ были в пределах нормальных значений.
В структуре аллергопатологии у обследованных спортсменов преобладал АР – 5 спортсменов. У 2 спортсменов установлен диагноз БА и у 3 – поллиноз.
У всех спортсменов отмечалась легкая форма течения АЗ. Длительность заболевания колебалась от одного до двадцати одного года. Табл.24.
Клиническая эффективность АСИТ оценивалась по общепринятым критериям, основанным на оценке интенсивности исходного и после АСИТ состояния больного по следующим симптомам:
назальные: водянистые выделения, заложенность носа, зуд слизистой носа, чихание;
Специфические IgE к различным группам аллергенов в сыворотке крови выявлены у всех спортсменов высших достижений, страдающих АЗ, однако их уровень был различным. Табл.28.
У спортсменов с клиническими проявлениями БА, АР и поллиноза, как правило, уровень аллерген-специфических IgE к этиологически-значимым аллергенам относился к 3 или 4 классу реакций, в то время как, при латентной сенсибилизации, он соответствовал 1 – 2 классу или был нормальным (менее 0,35 ке/л). Отмечена корреляция между результатами кожных тестов и уровнем аллерген-специфических IgE в сыворотке крови спортсменов.
У 7 из 10 спортсменов в цитологическом анализе носового секрета выявлено повышенное содержание эозинофилов, которое колебалось от 6 до 80% (норма – 0-2%). У трех спортсменов, страдающих поллинозом, содержание эозинофилов в носовом секрете было нормальным (цитологическое исследование проводили вне сезона пыления растений).
В сезон пыления этиологически значимых растений, уровень эозинофилов в носовом секрете у этих спортсменов достигал 70 – 80%.
После проведения АСИТ отмечалось повышение уровня общего IgE в сыворотке крови и снижение интенсивности кожных тестов с аллергенами, что может свидетельствовать о снижении специфической кожной реактивности после проведения АСИТ. Табл.29.
Таблица 29. Оценка уровней общего и специфических IgE-антител, динамики кожной чувствительности в прик-тесте ВСЭ, гистамином, до и после АСИТ Показатель До АСИТ После АСИТ IgE спец, ((kUA/l) Me [q] 32,9 (20,1-51,2) 34,0 (11,4-45,4) IgE общ (кЕ/l) Me [q] 186,1 (110-255) 202,5 (155-280)* Результаты прик-тестов Полынь. 10000 PNU, мм, Ме [q] 7,0 (5,7-9,0) 5,1 (4,0-6,0) * Тимофеевка. 10000 PNU, мм, Ме [q] 7,0 (5,0-9,0) 4,5 (3,0-5,6) * Береза. 10000 PNU, мм, Ме [q] 5,7 (3,5-7,2) 3,5 (3,0-5,7) * Дом.пыль10000 PNU, мм Ме [q] 5,5 (3,5-7,0) 3,5 (3,0-5,5) * Гист. 10-4, мм Me [q] 3,5 (2,0-4,0) 2,5 (2,0-3,0) * *- статистически достоверно (односторонний вариант точного критерия Уилкоксона (W-тест).
Уровень аллерген-специфическихIgE-антител после АСИТ не изменился, или вырос по сравнению с показателями до лечения.
Содержание эозинофилов в назальном секрете на фоне проведения АСИТ не изменялось.
Суммарную клиническую эффективность оценивали по принятым в России критериям. Наиболее высокая клиническая эффективность отмечалась у спортсменов с АР и поллинозом. Табл.30.
Таким образом, у всех спортсменов отмечена хорошая и отличная клиническая эффективность АСИТ уже после 1 курса лечения. (Рис.3) Это можно связать с тем, что у всех спортсменов отмечалась легкая степень тяжести заболевания, молодой возраст, хорошее здоровье и своевременное назначение лечения.
Глава 9. Разработка электронного медицинского паспорта для экспресс-выявления аллергопатологии и иммунной недостаточности у спортсменов высших достижений.
Специальный паспорт спортсмена введен в России с 2008 года. Он представляет собой маленькую карточку со специальным чипом. Это своего рода инструмент для учета и контроля. Благодаря спортивному паспорту за несколько секунд можно узнать о спортсмене абсолютно всю информацию: о первых соревнованиях в его карьере, первых и последующих тренерах, состоянии здоровья, результатах за карьеру.
Информация в паспорте обновляется по мере взросления спортсмена.
Паспорт имеет несколько уровней защиты и доступа. На местном уровне данные сможет получить только судья соревнований, на региональном уровне, представители медицинских служб, полную информацию – только российское Федеральное агентство по спорту. До настоящего времен в паспорте спортсмена отсутствовал блок по клинико-иммунологической и аллергологической характеристике спортсмена. На базе ФГБУ «ГНЦ «Институт Иммунологии»
ФМБА России впервые нами разработан блок медицинского паспорта, посвященный оценке иммунологического и аллергологического статуса спортсмена (Приложение 4). Медицинский электронный паспорт спортсмена состоит из нескольких блоков, одним из которых является медико-санитарная карта спортсмена сборной команды РФ. Составной частью медико-санитарной карты является карта прохождения УМО. Карта УМО формируется в соответствии с 613 приказом Минздравсоцразвития. Карта УМО состоит из профильных карт, соответствующая существующим системам организма и формируется в соответствии с этапами прохождения УМО спортсменами (Табл.32) Таблица 32. Этапы прохождения УМО.
Этап 1 «Карта регистрации спортсмена»
Этап 2 «Карта осмотра врачом по спортивной медицине»
Этап 3 а) «Профильные карты»;
б) «Карты инструментальных методов диагностики»;
в) «Карта результатов лабораторных исследований».
Таблица 33. ТЗ спортивного врача Общая анкета спортсмена 1) Общие жалобы спортсмена 2) Анамнез жизни 3) Спортивный анамнез 4) Семейный анамнез 5) Анамнез болезней, связанных со спортом 6) Настоящее состояние спортсмена, включая антропометрию и оценку 7) физического развития Эксперт по профильной медицинской специальности формирует соответствующее техническое задание.
ТЗ дополняет ТЗ врача по спортивной медицине и включает (на примере аллергологической карты):
1) Аллергологическую анкету (Приложение 2)
3) Анамнез аллергических болезней и болезней иммунной системы
4) Анамнез аллергических болезней системы у близких родственников
5) Настоящее состояние спортсмена
1) Охватить максимально полный объем жалоб, анамнестических данных и особенностей осмотра
2) Каждую выбранную ячейку (признак) подвергать тщательному анализу на предмет возможных разновидностей проявлений заболевания. Пример описания можно увидеть на рис.4.
Рис 4. Пример: Оценка печени при осмотре
3) Норма (по возможности) не прописывается
4) Варианты патологии (по возможности) открываются в унифицированном виде
5) Цифровые показатели (за исключением единичных случаев) вводятся врачом Впервые разработанный нами паспорт для оценки особенностей течения аллерго- и иммунопатологии у спортсменов высших достижений, позволяет обоснованно определять и регулировать базы для проведения тренировок, минимизировать фармакотерапию и использовать превентивные методы, направленные на контроль за симптомами заболевания при проведении соревнований.
Обсуждение полученных результатов и заключение В подготовке спортсменов высших достижений используются новейшие достижения науки и техники, применяются большие величины тренировочных и соревновательных нагрузок, а спортсмены проходят тщательный многоэтапный отбор. Огромной общественной ценностью элитных спортсменов является то, что сегодня спорт высших достижений - пока единственная область деятельности человека, где у выдающихся рекордсменов все системы организма функционируют в зоне абсолютных физиологических и психологических пределов организма.
Огромное значение имеют сведения, полученные в результате научных работ, направленных на мобилизацию резервов в заданный временной интервал, что важно не только в спорте, ряде профессий повышенного риска (космонавтика, авиация, подводное погружение и др.), но и в повседневной жизни обычного человека.
Подобные исследования открывают новое направление по изучению механизмов восстановления нарушенных функций иммунной системы под влиянием сверхвысоких физических нагрузок и их возможных негативных последствий на здоровье спортсменов высших достижений.
Физическая активность может модулировать функции иммунокомпетентных клеток, как в кровотоке, так и в различных анатомических структурах организма в зависимости от ее продолжительности и интенсивности, а также от возраста исследуемого объекта. Экспрессия на клетках молекул МНС-II, антиген-представляющая способность и противовирусная резистентность в ответ на высокие физические нагрузки снижаются, а способность к инактивации злокачественных клеток повышается.
При диагностированных иммунных дисфункциях авторы большинства работ ограничивают себя заключением о повышении риска развития ОРЗ.
Однако иммунная недостаточность или гиперреактивность могут быть детонаторами появления многих других видов патологии.
Это подтверждается результатами повышенного содержания у спортсменов аутоантител к тканям сердца, печени и почек, данными о продолжительности жизни элитных спортсменов и причинами смертности, где превалируют онкологические диагнозы, а также экспериментальными исследованиями, в которых доказана возможность развития аутоиммунных заболеваний в ответ на нагрузки.
К сожалению, эти направления до настоящего времени не получили должного развития. Следовательно, существует необходимость проведения длительных наблюдений за элитными спортсменами для определения истинного круга нозологических форм патологии, связанных с физическими и психоэмоциональными нагрузками.
Уровень спортивных достижений, как известно, зависит не только от качества физической подготовки спортсмена, но и состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, характера питания, психологического состояния и др.
Эффективная деятельность системы здравоохранения и планирование разработки эффективных лечебно-профилактических мероприятий в спорте высших достижений зависит от наличия достоверных сведений о распространенности, структуре и причинах заболеваемости.
Результаты исследования особенностей функционирования организма и структуры патологий у спортсменов высших достижений позволяют не только проникнуть в тайны человеческих возможностей, но и определить пути, по которым можно направить эти возможности на достижение более высоких результатов у людей, занятых в различных видах производства, профессиональных навыках, общественной деятельности.
По результатам, ранее проведенных исследований было установлено, что многие заболевания у работников спорта высших достижений, особенно аллергические болезни, практически не регистрируются. Все это определило необходимость разработки для спортсменов-профессионалов системы нормативных методических рекомендаций по вопросам ранней и своевременной диагностики аллергических и других иммунозависимых заболеваний с целью сохранения здоровья и высоких спортивных достижений.
В настоящее время существует необходимость разработки экспрессиммунодиагностики и аллергодиагностики специально для спорта высших достижений, когда моментальная информация чрезвычайно полезна.
Уже в 2001 - 2004 годах нами впервые были представлены данные о высокой распространенности АЗ (23,5%) и особенностях аллергопатологии у спортсменов высших достижений в России. Кроме того, было показано, что в структуре аллергопатологии среди спортсменов высших достижений преобладают респираторные проявления аллергии. В настоящее время существует необходимость дифференцировки клинических симптомов со стороны ВДП, получивших название «симптомы респираторного тракта», которые широко распространены у спортсменов высших достижений и различаются механизмами их развития.
Как показали наши данные и результаты других исследователей при первых признаках со стороны носоглотки, как правило, выставляется диагноз ОРВИ без подтверждения инфекционного генеза данных симптомов, а, следовательно, спортсменам необоснованно назначают противоинфекционные лекарственные средства и препараты, стимулирующие иммунитет.
В настоящее время практически нет данных о применении и клинической эффективности основного патогенетически обоснованного метода лечения аллергических заболеваний – АСИТ у спортсменов высших достижений.
Все вышеизложенное определило актуальность и необходимость проведения настоящего исследования, целью которого являлось: выявить особенности формирования и представить клинико-аллергологическую, иммунологическую характеристику аллергических заболеваний, а так же разработать адекватные специфические методы терапии данной патологии у спортсменов высшей достижений.
Для выполнения поставленной цели и задач мы провели многолетний мониторинг состояния здоровья, клинико-аллергологической, иммунологической характеристики, функциональных показателей дыхательной системы и иммуно-генетических исследований у спортсменов высших достижений и провели тщательный сравнительный анализ полученных данных в период с 2001/ 2004 годы по 2010-2011 годы. Были обследованы спортсмены высших достижений – членов основных и молодежных сборных команд Российской Федерации по различным видам спорта (скоростно-силовые, циклические, технические, координационные и единоборства) в возрасте от 16 до 22 лет (средний возраст обследованных составил 17,2 лет).
В 2010-2011 годах, в сравнении с 2004 годом, нами расширены исследования и включены спортсмены высших достижений, занятых в других видах спорта, таких как: баскетбол, бейсбол, биатлон, волейбол, греко-римская борьба, конный спорт, лыжные гонки, настольный теннис, прыжки в воду, пулевая стрельба, скалолазание, тяжелая атлетика и др.
При анализе клинико-лабораторных показателей у всех спортсменов высших достижений результаты клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, ФВД, УЗИ органов брюшной полости, результаты функциональных тестов были в пределах нормы.
Такие же данные получены и другими исследователями, что может объяснить очевидную гиподиагностику многих заболеваний и, в том числе – аллергических. Эти предположения подтверждаются и нашими результатами настоящего анализа заболеваемости у спортсменов высших достижений.
Вопреки официальным данным о заболеваемости спортсменов, представленных в диспансерных картах, в которых более чем у 90% спортсменов стоял диагноз – «здоров», анализ многолетнего наблюдения за состоянием здоровья спортсменов высших достижений свидетельствует о высоком распространении вирусных инфекций, АЗ, заболеваний верхних дыхательных путей, болезней опорно-двигательной и нейро-эндокринной систем.
Среди вирусных инфекций отмечается рост заболеваемости ГВИ, который за семилетний период наблюдения увеличился с 20,3% в 2004 году до 25,7% в 2011 году. Из них у 17,8% спортсменов обострения ГВИ отмечалось более 5 раз в год и у 82,2% спортсменов 1- 3 обострений в год.
Среди патологий опорно-двигательной системы преобладали такие заболевания как остеохондроз позвоночника – 54 %, артрозо-артриты коленных суставов – 6,5%. В структуре эндокринной патологии преобладали мастопатия (0,5%), дисфункция яичников (0,2%), выявленные у 0,7% обследованных женщин и др., а также дисфункции щитовидной железы – 6,5%.
По-прежнему сохраняется высокий процент заболеваний ВДП (ЛОР – патология, заболевания дыхательной системы). Это может свидетельствовать о дисфункциях местного и/или системного иммунитета, что требовало более тщательного изучения особенностей функционирования иммунной системы спортсменов высших достижений.
Анализируя результаты клинико-аллергологического обследования мы выявили целый ряд особенностей, свойственных для спортсменов высших достижений.
Полученные нами результаты расходятся с официальными данными, представленными Россией в Олимпийский комитет и комитеты чемпионатов мира и Европы, свидетельствующие о, практически отсутствии АЗ у спортсменов высших достижений. Нами выявлена высокая распространенность и рост АЗ (с 23,5% в 2004 году до 24,5% в 2011 году) и латентной сенсибилизации. Подобная распространенность АЗ, как правило, наблюдается в городах с высоко развитой промышленностью и среди населения, проживающего в экологически неблагоприятных регионах и свидетельствует о дисфункции иммунной системы, обусловленной воздействием антропогенных факторов на иммунную систему. Как известно, сверхвысокие физические нагрузки и стресс также могут приводить к выраженным дисфункциям в иммунной системе.
В частности, хорошо известен феномен полного исчезновения иммуноглобулинов у спортсменов высших достижений в соревновательный и постсоревновательный периоды. (Першин Б.Б.) Обсуждая результаты аллергологического обследования мы вынуждены констатировать, что, по-прежнему сохраняется очевидная гиподиагностика АЗ (у 85,3% спортсменов АЗ были выявлены нами впервые), что затрудняет назначение своевременной адекватной терапии.
Гиподиагностика АЗ, выявленная при обследовании спортсменов, может являться одной из важных причин снижения уровня здоровья, снижения спортивных показателей и диктует необходимость включения в штат диспансерного обслуживания элитных спортсменов врача аллергологаиммунолога.
Выявленные нами особенности клинического течения АЗ у спортсменов высших достижений, характеризующиеся преобладанием легких форм заболевания и наличием нормальных показателей функции дыхательной системы, могут объяснить причины необращения или позднего обращения к врачу и гиподиагностики АЗ.
Как показали наши многолетние наблюдения, ни один из спортсменов, страдающих АЗ, не только не получал адекватную патогенетическую терапию, но и более того, спортсменам с аллергией к пыльце растений, назначали фитотерапию (различные растительные препараты и пищевые добавки) в процессе тренировочной и соревновательной деятельности, а также в качестве средств восстановления.
Повышенная экспозиция аллергенов, поступающих в организм спортсменов в составе биологически-активных добавок (БАД) может являться причиной развития острых аллергических реакций, постоянно рецидивирующего течения аллергического воспаления вне сезона пыления причинно-значимых аллергенов, снижению планируемого эффекта от проведения стимулирующих и восстановительных мероприятий. Своевременное выявление этиологически значимых аллергенов у спортсменов высших достижений позволит не только составить оптимальный график проведения тренировок, но и рациональное питание и грамотное включение БАД в качестве средств восстановления.
Выявленные нами фенотипические особенности развития и клинического течения аллергопатологии у спортсменов, научно обосновывают необходимость своевременного проведения АСИТ.
Наиболее высокий процент АЗ выявлен у спортсменов в спортивных играх (31,1%), видах спорта со сложной координацией (23,7%) и в единоборствах (20,8%), что требует более пристального внимания к функционированию иммунной системы у спортсменов этих видов спорта.
При сравнении особенностей структуры АЗ у спортсменов высших достижений с данными 2001 – 2004 годов выявлены те же закономерности, т.е.
преобладание респираторных проявлений аллергии.
Анализ динамики структуры АЗ у спортсменов высших достижений за последние годы свидетельствуют о достоверном росте больных с АР, лекарственной и пищевой непереносимостью.
Нельзя исключить, что причиной роста непереносимости медикаментов и пищевых продуктов может служить постоянный прием многокомпонентных БАД, которые активно включаются в питание спортсменов.
Нельзя не отметить тенденцию к росту процента бронхиальной астмы у спортсменов высших достижений. Эти данные настоятельно диктуют необходимость наблюдения за такими спортсменами врачом аллергологомиммунологом и извещении о наличии БА с целью официального разрешения применения противоастматических средств, многие из которых внесены в перечень запрещенных препаратов.
Использованный нами комплекс современных методов исследования (клинические обследования, исследования мукозального иммунитета, ПЦР диагностика, генетические методы исследования) позволили расширить представление о гетерогенности развития механизмов иммунозависимых заболеваний у спортсменов высших достижений.
Полученные данные об особенностях спектра причинно-значимых аллергенов у спортсменов, занятых в разных видах спорта, вносят существенный вклад в проблему разработки оптимальных методов профилактики АЗ.
У спортсменов с персистирующим АР, БА и АтД преобладала сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам.
У всех спортсменов выявлена полисенсибилизация (бытовые и эпидермальные, бытовые и пыльца сложноцветных, пыльца деревьев и злаков и т.п.). У спортсменов с латентной сенсибилизацией так же, как и у спортсменов с клиническими проявлениями аллергии, преобладала сенсибилизация к бытовым аллергенам.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что спектр аллергенов у спортсменов высших достижений соответствует климатогеографическим и зональным характеристикам регионов проживания спортсменов высших достижений. На основании этих данных можно обоснованно определять районы для проведения тренировок и соревнований, минимизировать фармакотерапию и использовать превентивные методы, направленные на контроль симптомов аллергии при проведении соревнований.
Учитывая широкую распространенность у спортсменов высших достижений клинических симптомов со стороны верхних дыхательных путей, в настоящем исследовании мы изучили не только распространенность СРТ, но и этиологические факторы развития признаков респираторного тракта.
По нашим данным признаки СРТ (заложенность носа, ринорею, першение и/или боль в горле и др.) отмечались у 165 (39,6%) обследованных спортсменов.
У обследованных нами спортсменов при выявлении признаков СРТ, как правило, выставлялись диагнозы: ОРВИ, обострение риносинусита, ринита, бронхита без подтверждения инфекционной природы симптомов. Эти данные полностью совпадают с результатами зарубежных исследователей, которые также подтвердили, что в основном спортивные врачи не пытаются определить истинную причину респираторных симптомов у спортсменов.
По нашим данным к наиболее частым причинам СРТ у спортсменов высших достижений относились: аллергия - 54,5%; инфекция - 42,4% и другие (искривление носовой перегородки, травма, вазомоторный ринит и др.) - 16,4%.
Анализ результатов настоящего фрагмента исследования вновь подтвердил факт гиподиагностики АЗ. Из 102 спортсменов с выявленными нами АЗ, проявляющимися респираторными симптомами, у 90 пациентов (88,2%) в амбулаторных картах были указаны диагнозы: хронический ринит, риносинусит, ОРВИ и другие проявления симптомов респираторного тракта.
У 42,4% спортсменов, у которых причиной СРТ являлись вирусные и бактериальные инфекции верхних дыхательных путей, преобладали ОРВИ, хронический риносинусит, хронический рецидивирующий гайморит.
У 27 спортсменов (16,4%) причиной симптомов респираторного тракта являлись искривление носовой перегородки, травмы носа и лицевых костей и неустановленные факторы.
Вместе с тем, отмечено, что среди спортсменов зимних видов спорта в механизмах развития симптомов респираторного тракта большую роль имел инфекционный синдром, а у спортсменов, занимающихся в закрытых помещениях, чаще причиной данных симптомов являлась аллергия.
Кроме того наши данные свидетельствует о гетерогенности СРТ, когда причиной могут быть и аллергия, и инфекционные и другие факторы.
Обобщая результаты полученных данных об особенностях развития симптомов дыхательного тракта, установлено, что признаки СРТ выявляли у спортсменов, занятых во многих видах: хоккей на траве (48,8%), сноуборд (50%), настольный теннис (48%), скалолазание (45,5%), биатлон (43,7%), бейсбол (47,3%), софтбол (48,4%), прыжки в воду (38,4%).
Таким образом, при углубленном комплексном исследовании спортсменов была выявлена этиопатогенетическая гетерогенность симптомов респираторного тракта. Вместе с тем дифференциальная диагностика этиологии симптомов респираторного тракта имеет принципиальное значение, так как позволяет своевременно назначить этиотропную терапию и отказаться от ненужного назначения антибактериальных, противовирусных и других групп препаратов.
Впервые нами получены результаты, свидетельствующие об изменениях функции мукозального иммунитета у спортсменов с АЗ в тканях носоглотки, то есть в месте первичного контакта периферической иммунной системы с вдыхаемым воздухом, который может содержать возбудителей респираторных инфекций и/или аллергены.
К настоящему времени накоплены данные о выраженном дисбалансе в гуморальном звене иммунитета у спортсменов высших достижений после крупных соревнований, характеризующимся резким снижением содержания IgA и IgG в сыворотке крови и повышенной инфекционной заболеваемостью в постсоревновательный период. Таким образом, контроль уровней сывороточных иммуноглобулинов у спортсменов может служить прогностическим маркером риска респираторных инфекций у спортсменов.
Как известно, первой линией защиты организма против разнообразных патогенных факторов окружающей среды, таких как бактерии, грибы, вирусы, аллергены, промышленные химические раздражители и загрязнения является слизистая оболочка верхних дыхательных путей, играющая важную роль в нормальном функционировании мукозального иммунитета.
Специфические защитные механизмы слизистых оболочек формируют барьер, предохраняющий макроорганизм от воздействия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры за счет иммунокомпетентных и вспомогательных клеток, а также иммуноглобулинов различных классов, в том числе секреторных.
Учитывая малочисленность и несопоставимость данных комплексных исследований по состоянию мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений, мы провели комплексное обследование по оценке некоторых показателей мукозального иммунитета, включающее оценку содержания и активности лизоцима, sIgA, лактоферрина, IgA, IgG в слюне.
При анализе результатов особенностей состояния местного иммунитета, проведенного у 213 обследованных спортсменов высших достижений, были получены данные, свидетельствующие о различных нарушениях показателей мукозального иммунитета.
Нами было установлено снижение активности лизоцима в слюне у 137 (64,3%) спортсменов высших достижений.
Установлено, что более частое и выраженное снижение активности лизоцима отмечается у спортсменов, занимающихся циклическими видами спорта (лыжные гонки, биатлон), спортивными играми (бейсбол, водное поло, волейбол, софтбол, теннис, хоккей на траве и др.) и спортом со сложной координацией (прыжки в воду, прыжки на батуте, спортивная гимнастика, сноуборд).
Реже снижение активности лизоцима встречалось у спортсменов технических видов спорта (пулевая стрельба, стрельба из лука) и др.
Выявленное нами снижение активности лизоцима в слюне, может приводить к снижению фагоцитоза и литической активности комплекса sIgA с С3 компонентом комплемента в отношении грамотрицательных бактерий и, как следствие, к повышенной инфекционной заболеваемости у спортсменов.
Наиболее часто такие изменения могут способствовать формированию и частым рецидивам инфекционных заболеваний дыхательных путей.
Снижение уровня IgA в слюне выявлено у 94 из 136 (69,1%) спортсменов.
Снижение содержания IgА в слюне наиболее часто отмечалось в спорте со сложной координацией (71,4%), циклических видах спорта (70%) и реже у фехтовальщиков (30%), конном спорте, скалолазании (35,3%), технических видах спорта (20%).
Снижение уровня секреторного IgA в слюне выявлено у 118 из 136 (86,7%) спортсменов высших достижений.
Снижение уровня sIgA в слюне мы нередко отмечали у спортсменов с выявленной аллергопатологией. Как известно, многие патологические, в том числе инфекционные процессы протекают на фоне уже сниженного местного иммунитета, либо приводят к вторичной иммунной недостаточности, формируя тем самым замкнутый круг в развитии инфекционного процесса.
Выявленное нами снижение содержания IgA и sIgA в слюне может являться причиной повышенной инфекционной заболеваемости у спортсменов, формирования и частым рецидивам инфекционных заболеваний дыхательных путей.
Отмеченная нами прямая корреляция между уровнем снижения sIgA в слюне и наличием СРТ и АЗ, подтверждает это мнение.
Нами установлено, что снижение показателей мукозального иммунитета выявлено у 137 (83%) из 165 спортсменов, имевших проявления СРТ (рецидивирующие ОРВИ, обострения риносинусита, ринита, бронхита).
У 81,8% обследованных спортсменов выявлено повышение содержания лактоферрина в слюне.
Лактоферрин, влияя на трансмембранный транспорт ионов магния (Mg2+) и кальция (Ca2+), способен дестабилизировать внешнюю клеточную мембрану грамотрицательных бактерий, что в свою очередь приводит к активации автолиза клетки. Повреждая внешнюю мембрану бактерий, лактоферрин дает возможность лизоциму воздействовать на пептидогликан бактерий.
Лактоферрин также обладает фунгицидными свойствами и активностью в отношении многих вирусов.
Результаты клинико-лабораторных данных, полученных нами при обследовании спортсменов высших достижений, подтвердили это положение.
Содержание IgG в слюне практически у всех (95,3%) спортсменов высших достижений были в пределах нормальных значений.
Полученные данные, свидетельствуют о том, что слизистые полости рта и носа содержат бактериостатические вещества, такие как лизоцим и лактоферрин, а также секреторные антитела, обеспечивающие эффективность барьерных функций слизистых.
Таким образом, в настоящем исследовании доказано снижение показателей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений, коррелирующее с СРТ.
Как указано выше, более трети обследованных нами спортсменов страдали рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями верхних и нижних дыхательных путей.
В последние годы появляется все больше данных о важной роли вирусной инфекции в течении и прогнозе аллергических и других заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета.
В связи с этим, мы изучили наличие персистирования и репертуар вирусов на слизистой верхних дыхательных путей спортсменов высших достижений.
Для того, чтобы показать, что выявленные вирусы отражали не наличие вирусной инфекции, а персистенцию, мы проводили вирусологическое обследование только вне признаков острой респираторной вирусной инфекции и вне обострения хронических заболеваний.
Опираясь на литературные данные отечественных и зарубежных исследователей, указывающих на то, что наиболее часто этиологическая и триггерная роль в развитии и прогнозе аллергических и других иммунозависимых заболеваниях связывалась с такими вирусами как риновирус, вирусы парагриппа, метапневмовирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирусы и аденовирус, нами детектировались именно эти группы вирусов.
При вирусологическом обследовании персистенцию вирусов мы выявили более чем у трети (31,5%) обследованных спортсменов.
Почти у 20% спортсменов выявлена персистенция 2 разных вирусов, в 4-х случаях – 3 разных вируса, у одного спортсмена – одновременно 4 разных вируса.
Анализ результатов вирусологического обследования показал, что персистенция вирусов наиболее часто отмечалась у спортсменов с признаками СРТ и аллергопатологией. Эти данные подтверждают этиологическую и триггерную роль вирусов в формировании инфекционно-вирусных заболеваний и аллергии у спортсменов высших достижений.
Показано, что персистенция вирусов наиболее часто отмечалась у спортсменов с признаками СРТ и у спортсменов с лабораторными признаками вторичной иммунной недостаточности.
Известно, что непосредственной причиной появления респираторных симптомов, независимо от этиологии (инфекция, аллергия, аутоиммунитет, травма), является воспаление в тканях верхних дыхательных путей.
В механизме реализации любого воспаления важнейшее место занимает каскадная активация широкого спектра клеток, обеспечивающих функцию врожденного и адаптивного иммунитета. При этом отмечается увеличение синтеза активационных и регуляторных молекул, цитокинов и хемокинов, а также рецепторов к ним.
Установление типа и интенсивности воспалительной реакции непосредственно в тканях позволит как диагностировать, так и прогнозировать развитие воспалительных заболеваний респираторного тракта у спортсменов высших достижений в разные периоды тренировочного процесса и соревнований. Решение этой задачи стало возможным только в самое последнее время в связи с разработкой новой технологии – полимеразной цепной реакции с регистрацией результатов в реальном времени.
Впервые нами изучены генотипические особенности аллергопатологии и роль различных внешних воздействий и накапливающихся фенотипических изменений на характеристику АЗ у спортсменов высших достижений, что позволило установить некоторые особенности профиля экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений.
Мы исследовали уровень экспрессии генов иммунной системы у 22 спортсменов, среди которых выделено 3 группы: практически здоровые, спортсмены с АЗ и спортсмены с рецидивирующими вирусными инфекциями.
В относительно небольшой группе спортсменов высших достижений, включавшей практически здоровых, часто болеющих респираторными заболеваниями и спортсменов с АЗ вне обострения мы получили результаты, свидетельствующие об изменениях функции иммунитета только у спортсменов с АЗ (вне обострения) и только в тканях носоглотки, то есть в месте первичного контакта периферической иммунной системы с вдыхаемым воздухом, который может содержать возбудителей респираторных инфекций и/или аллергены.
Обнаруженные изменения профиля экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений выражались в увеличении уровня экспрессии генов, участвующих в реализации воспаления (IL1, рецепторов IL8), врожденного иммунитета (TLR2, TLR4) и снижении уровня экспрессии транскрипционного фактора RORC2, обеспечивающего обратную регуляцию воспаления.
Выполненное нами исследование проведено в короткий временной период, однако для установления индивидуальных профилей активированных генов иммунной системы, характеризующих различные формы воспаления при респираторных заболеваниях разной этиологии у спортсменов высших достижений из разных видов спорта, необходимо проведение и динамических исследований экспрессии генов иммунной системы в разные периоды тренировочного процесса и соревнований.
В ходе таких исследований могут быть получены результаты, на основании которых будет возможен индивидуальный прогноз развития заболеваний респираторного тракта в наиболее ответственные периоды подготовки спортсменов высших достижений.
В связи с тем, что особенностью аллергопатологии у спортсменов высших достижений является, наряду с преобладанием легких форм аллергических заболеваний, преобладание IgE-зависимого механизма формирования аллергии, единственным эффективным и патогенетически обоснованным методом терапии является АСИТ. Ранее АСИТ не проводилась ни у одного из спортсменов с АЗ.
Плотный график проведения тренировочных и соревновательных мероприятий не позволяют своевременно проводить АСИТ у спортсменов высших достижений классическим методом.
Впервые нами были разработаны методические подходы и доказана возможность применения и высокая клиническая эффективность АСИТ у спортсменов высших достижений.
АСИТ проведена 10 спортсменам в возрасте от 20 до 26 лет, среди которых у 5 спортсменов был диагноз аллергический ринит, у 2 – бронхиальная астма и у 3 – поллиноз. АСИТ проводили водно-солевыми экстрактами причиннозначимых аллергенов отечественного производства ускоренным методом, в течение 10 дней. Все спортсмены хорошо переносили АСИТ. Побочных нежелательных явлений (головная боль, слабость, лихорадка и др.) ни у одного из спортсменов не отмечалось.
Среди реакций на введение аллергенов отмечены только местные реакции в виде гиперемии, зуда и отечности (волдыря) в месте введения аллергена.
Установлено статистически достоверное снижение интенсивности клинических проявлений АЗ после проведения АСИТ. У всех спортсменов отмечены хорошие и отличные результаты АСИТ.
Таким образом, уже после 1 курса лечения у всех спортсменов отмечена хорошая и отличная клиническая эффективность АСИТ. Это можно связать с тем, что у всех спортсменов отмечалась легкая степень тяжести заболевания, молодой возраст, исходно хорошее здоровье и своевременное назначение лечения.
После проведения АСИТ отмечалось повышение уровня общего IgE в сыворотке крови и снижение интенсивности кожных тестов с аллергенами, что может свидетельствовать о снижении специфической кожной реактивности после проведения АСИТ.
Уровень аллерген-специфических IgE-антител после АСИТ достоверно не изменился или вырос по сравнению с показателями до лечения.
Мы констатировали и доказали, что у спортсменов высших достижений, несмотря на дефицит времени для проведения специфического лечения аллергии, проведение АСИТ не только возможно, но и необходимо.
Проведение АСИТ по специально разработанной ускоренной схеме с учетом профессиональных особенностей, с сохранением тренировочного режима (в вечернее время) и гибкий график вакцинации не привели к срыву АСИТ и отмене лечения.
Таким образом, впервые разработан алгоритм проведения АСИТ у спортсменов высших достижений с учетом их профессиональных особенностей (крайний дефицит времени, сложные условия элиминации).
Полученные данные об особенностях формирования, течения и разработки методических подходов к проведению ранней диагностики и терапии аллергических и других иммунозависимых заболеваний, были использованы в разработке и создании блока медицинского паспорта, характеризующего состояние иммунологического и аллергологического статуса спортсмена.
Блок электронного медицинского паспорта впервые разработан нами на базе ФГБУ «ГНЦ «Института Иммунологии» ФМБА России, в котором представлены особенности иммунологического и аллергологического статуса спортсмена.
Впервые разработанный нами блок для оценки особенностей течения аллергопатологии у спортсменов высших достижений, включенный в Медицинский электронный паспорт спортсмена, позволяет обоснованно определять и регулировать базы для проведения тренировок, минимизировать фармакотерапию и использовать превентивные методы, направленные на контроль за симптомами аллергии при проведении соревнований.
Наличие тесной связи между аллергией, иммунитетом и спортом очевидна и наша задача состоит в том, чтобы применяя профилактические и лечебные мероприятия, позволить спортсменам максимально реализовать свой потенциал без ущерба для здоровья.
Ранняя диагностика АЗ и ИДС, экспертиза их связи с особенностями спортивной деятельности, профилактика заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета, в совокупности могут рассматриваться как серьезный вклад в решение задач клинической иммунологии и спортивной медицины. Впервые разработанная нами анкета для доклинического выявления АЗ у спортсменов высших достижений вносит существенный вклад в осуществлении этих задач. Разработанный алгоритм обследования позволяет эффективно использовать его в ранней диагностике и лечении иммунопатологии.
Выводы:
1. Многолетний клинико-иммунологический мониторинг показал высокую распространенность АЗ у спортсменов высших достижений (24%), IgEзависимый механизм, преобладание в структуре аллергопатологии респираторной аллергии и аллергодерматозов. Установлена гиподиагностика АЗ среди спортсменов высших достижений (у 85,3% диагноз установлен впервые).
2. Разработанный алгоритм диагностики АЗ позволил выявить среди спортсменов группу риска, характеризующуюся наличием латентной сенсибилизации (20,4%).
3. Установлен спектр этиологически-значимых аллергенов у спортсменов высших достижений с преобладанием сенсибилизации к бытовым аллергенам (70%) и пыльце сложноцветных (23,5%). Множественная сенсибилизация к различным группам аллергенов выявлена у всех спортсменов.
4. Выявлено высокое распространение симптомов респираторного тракта у спортсменов высших достижений, характеризующееся гетерогенностью этиологических и иммунопатологических механизмов (инфекционный – 42,4%, аллергический – 54.5% и смешанный – 16,4%).
Доказана ассоциация симптомов верхних дыхательных путей 5.
инфекционного генеза со снижением показателей мукозального иммунитета, характеризующаяся снижением в слюне содержания sIgA(86,7%), IgA (69%), снижением активности лизоцима (64%) и повышением содержания лактоферрина (82%).
6. Выявлено персистирование респираторных вирусов у спортсменов высших достижений с признаками симптомов респираторного тракта инфекционного генеза (43,6%) и при АЗ (37,5%).
7. Обнаружены изменения профиля экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений, характеризующиеся увеличением экспрессии генов, участвующих в реализации воспаления (IL1, рецепторов IL8), врожденного иммунитета (TLR2, TLR4) и снижением уровня экспрессии транскрипционного фактора RORC2, обеспечивающего обратную регуляцию воспаления.
8. Разработаны методические подходы к проведению АСИТ у спортсменов высших достижений и показана ее высокая клинико-иммунологическая эффективность.
9. Разработаны анкета для первичной диагностики АЗ и ИДС у спортсменов высших достижений и блок медицинского электронного паспорта спортсмена, включающий данные по оценке иммунного и аллергического статуса спортсмена.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫАдо А.Д. Общая аллергология. М., Медицина, 1978, 428 с.
1.
Алябьев А.Н., Марищук В.Л., Цыган В.Н. Вопросы физиологии, 2.
психологии и педагогики в лыжной подготовке. СПб, Изд-во ВМА, 2001, 128 с.
Апчел В.Я., Цыган В.Н. Стресс и стрессоустойчивость человека.
3.
СПб, Изд-во ВМА, 1999, 74 с.
Аршинова С.С., Будихина А.С., Симонова А.В., Андреев И.В., 4.
Мартынов А.И., Пинегин Б.В. Оценка мукозального иммунитета. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, приложение 1, с.329-330.
Беляков И.М. Иммунная система слизистых. Иммунология. 1997, № 5.
4, с. 7-13.
Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних 6.
дыхательных путей. Российская ринология. 1999, № 1, с. 5-11.
Вылегжанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и 7.
бронхиальной астмы. Consilium medicum. 2001, т.3, №12, с.579-581.
Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический 8.
контроль. М., Фармарус Принт. 1998, 252 с.
Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллерген-специфическая 9.
иммунотерапия. Фармарус Принт Медиа, 2010, 228с.
Гущин И.С., Российский национальный согласительный документ 10.
«Крапивница и ангиоотек». Рекомендации для практических врачей, М., «Фармарус Принт Медиа», 2007, 128 с.
Давыдович М.Г., Турьянов А.Х., Сибиряк С.В., Гурьева Л.Л.
11.
Физиология и фармакология спорта: теория и практика. Уфа, 2002, 188с.
Дурманов Н.Д., Нечипуренко В.Л. Запрещенный список – 2007.
12.
Международный стандарт. Советский спорт, 2007, 12 с.
Емельянов А.В. Анафилактический шок. Российский 13.
аллергологический журнал (Приложение). М., 2005, 28 с.
Ильина Н.И. Аллергопатология в разных регионах России по 14.
результатам клинико-эпидемиологических исследований. Автореф. дисс. докт.
мед.наук. М., 1996.
Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей, 15.
Под редакцией акад. РАМН, проф., Хаитова Р.М. М., «Медпресс-информ», 2002, 623 с.
Кузьмин С.Н. Методы оценки и регуляции иммунологической 16.
реактивности в экстремальных условиях. Автореф. дисс. докт. мед.наук. М., 1977.
Курбачева О.М. Клинические, патогенетические и экономические 17.
аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии. Дисс.
Докт.мед.наук, 2007 – 220 с.
Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике. Автореф. Дисс.
18.
докт. Мед. Наук., М., 1993.
Мачарадзе Д.Ш. Анафилаксия, вызванная физической нагрузкой.
19.
Аллергологияииммунология. 2002. Т.2, с.192-194.
Медведев А.С., Медведев А.А., Масалыгин Н.А., Сарсания С.К.
20.
Прогнозирование рекордов в тяжелой атлетике и применение стимулирующих средств. Теория и практика физ. культ., 1994, №8, с.39 Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефициты и заболеваемость.
21.
1994, М., 356 с.
Першин Б.Б., Гелиев А.Б., Толстов Д.В. Реакциииммунной системы 22.
на физические нагрузки. Rus. J. Immunol., 2003, N1, c.1-24. Быкова В.П.
Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей. Российская ринология. 1993, №1, с. 40-46.
Першин Б.Б., Гелиев А.Б., Толстов Д.В., Чуракова Г.Г., Ковальчук 23.
Л.В., Медведев В.Я., Левандо В.А., Алексеева М.Н. Физические нагрузки и иммунологическая реактивность. Аллергология и иммунология. 2003, №3, с.2Першин Б.Б., Гелиев А.Б., Чуракова Г.Г. Исследование содержания 24.
цитокинов у элитных лыжниц на разных этапах подготовки. Иммунология, 2003, №1, с.1-14.
Першин Б.Б., Емельянов Б.А., Соколов Я.А. Изучение механизма 25.
феномена исчезающих иммуноглобулинов при стрессе в эксперименте. Пат.
Физиол. и экспер. Терапия. 1987, №5, с.32-35.
Першин Б.Б., Кузьмин С.Н. Одновременное исчезновение двух 26.
классов иммуноглобулинов в сыворотке крови спортсмена при попытке побития мирового рекорда. Иммунология. 1994, №1, с.43-45.
Першин Б.Б., Кузьмин С.Н. Цитофильные иммуноглобулины 27.
человека – резерв для увеличения выпуска лечебных и иммунопрофилактических препаратов. Микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.
1993, с.36-40.
Першин Б.Б., Кузьмин С.Н., Кочкуркин В.Н. Регуляции местного 28.
иммунитета у пловцов сборной страны. Микробиол. эпидемиол. и иммунобиол.
1996, №1, с.53-57.
Першин Б.Б., Кузьмин С.Н., Левандо В.А. Местный и гуморальный 29.
иммунитет у спортсменов в процессе тренировок и ответственных соревнований. Теория и практика физической культуры. 1981, №6, с.18-20.
Покровский В. М., Коротько Г. Ф. Физиология человека. Учебник.
30.
М., "Медицина". 2003, с. 656.
Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические 31.
заболевания. М., «Триада-Х», 1999, 470 с.
Ревякина В.А. Атопический дерматит. Дисс. Докт.мед.наук, М., 32.
263с.
Рязанцев С.В., Хмельницкая Н.М, Тырнова Е.В. Роль слизистой 33.
оболочки в защите ЛОР-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов. Вестник оториноларингологии. 2000, №3, с. 60-64.
Сашенков С.Л., Состояние систем транспорта кислорода, 34.
особенности иммунного статуса и вероятность развития респираторных инфекций у спортсменов с аэробной и анаэробной направленностью тренировочного процесса. Автореф. дисс… докт. мед.наук. Челябинск, 1999.
Таймазов В.А., Цыган В.Н., Мокеева Е.Г. Спорт и иммунитет. СПб, 35.
Издательство «Олимп СПб». 2003, 200с.
Трофимов Д.Ю., Бурменская О.В., Батенева Е.И. и др. Разработка 36.
комплекса тест-систем на основе ОТ-ПЦР в режиме реального времени для определения цитокинового профиля в мононуклеарных клетках крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Медицинская иммунология.
2008. Том 10, №6, стр. 563-570.
Уйба В.В., Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Лусс Л.В., Мартынов А.И.
37.
Аллергия и спорт. РАЖ, 2011, №3, с.3-13.
Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. М., 38.
Медицина, 1990, 226 с.
Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М., ВИНИТИ РАН.
39.
2005, с. 428.
Хаитов Р.М., Игнатьева Р.М., Сидорович И.Г. Иммунология. М., 40.
Медицина, 2000, 432с.
Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в 41.
норме и при патологии, Иммунология. 2001. №4. с. 4-6.
Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов И.Х. Экологическая 42.
иммунология. М. Изд. ВНИРО. 1995.
Цывкина Е.А., Феденко Е.С., Пинегин Б.В. Антимикробные 43.
пептиды – факторы противомикробной защиты при атопическом дерматите и пиодермии. Российский аллергологический журнал, 2010, №3, с.3-8.
Шартанова Н.В., Ильина Н.И., Лусс Л.В., Санинский В.Н.
44.
Эпидемиология и особенности аллергических заболеваний у спортсменов Олимпийских сборных России. Российская ассоциация по спортивной медицине и реабилитации больных и инвалидов. 2004, №2, с. 10-15.
Шартанова Н.В. Особенности клинико-иммунологических и 45.
аллергологических показателей в норме и при аллергопатологии у спортсменов высших достижений. Авторефер. дисс… канд. мед. наук, 2004, с.22.
Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999, 607с.
46.
Ярилина Л.Г., ФеденкоЕ.С., ЛатышеваТ.В. Этиология и патогенез 47.
атопического дерматита. Materia-Medica, 2000, №1(25), с.3-18.
48. AdamsB.B. Dermatologic disorders of the athletes. SportsMed., 2002, v.32, no.5, p.309-321.
49. Ahmad M., Piludu M., Oppenheim F. G et al. Immunocytochemical localization of histatins in human salivary glands. J. Histochem Cytochem Pharmacol.
2004, v.52 (3), p. 361-370.
50. AlvarezE., MachadoA., SobrinoF., Santa Maria G. Nitric oxide and superoxide anion production decreases with age in resident and activated rat peritoneal macrophages. Cell. Immunol., 1996, v.169, pp.152-155.
51. Anderson S.D. Exercise-induced asthma: Stimulus, mechanism and management. In Barnes PJ, Roger IW, Thomson NC (Eds), Asthma. Basic mechanisms and clinical management. London: Academic Press, 1988, pp.503-522.
52. Anderson S.D., Daviskas E.The airway microvasculature and exerciseinduced asthma. Thorax, 1992, v.47, pp.748-752.
53. Anderson S.D., Schoeffel R.E., Black J.L., Daviskas E. Airway cooling as the stimulus to exercise-induced asthma. A re-evaluation. Eur. Respir. J. 1985, v.67, pp.20-30.
54. Andoh A., Fujiyama Y., Kimura T. et al. Molecular characterization of complement components (C3, C4, and factor B) in human saliva. J. Clin Immunol.
1997, v.17 (5), p. 4004-4007.
55. Arzt E., Costas M., Finkielman S. Serotonin inhibition of tumor necrosis factor-alpha synthesis by human monocytes. Life Sci., 1991, v.48, pp.2557-2562.
Audera С., Ramirez J., Soler Е., Carreira N. Liposomes as carries for 56.
allergy immunotherapy. J. Clin. and Ехр. Allergy, 1991, v.2, рp.139–144.
57. Azurdia R.M., King C.M. Allergic contact dermatitis due to phenolformaldehyde resin and benzoyl peroxide in swimming goggles. Contact Dermatitis.
1998, v.38, pp.234-235.
58. Balabanova M., Kasangieva J., Popov Y. Lichenoid dermatitis in 3 professional footballers. Contact Dermatitis, 1993, v.28, pp.166-168.
59. Balachandran Manavalan, Shaherin Basith, and Sangdun Choi. Similar Structures but Different Roles – An Updated Perspective on TLR Structures. Front Physiol. 2011; 2: 41.
60. Bals R, Hiemstra PS. Innate immunity in the lung: how epithelial cells fight against respiratory pathogens.Eur Respir J. 2004 Feb;23(2):327-33.
61. Beals K.A., Manore M.M. The prevalence and consequence of eating disoders in female athletes. Im. J. Sport Nutr., 1994, v.4, pp.175-195.
62. Bellinger D.L., Felten S.Y., Lorton D. Origin of noradrenergic innervation of the spleen in rats. Brain Behav. Immun., 1989, v.3, pp.291-311.
63. Bermon S. Airway inflammation and upper respiratory tract infection in athletes: is there a link? Exers Immunol Rev. 2007; 13: 6-14.
64. Bernard A., Carbonnelle S., Michel O., et al. Lung hyperpermeability and asthma prevalence in schoolchildren: unexpected associations with the attendance at indoor chlorinated swimming pools. Occup Environ Med 2003; 60: 385-394.
65. Bishop N.C., Blannin A.K., Gleeson M. Effect of carbohydrate and fluid intake during prolonged exercise on saliva flow and IgA secretion. Med. Sci. Sports Exerc., 2000, v.207, pp.554-561.
66. Bishop N.C., Blannin A.K., Walsh N.P. Nutritional aspects of immunosuppression in athletes. Sports Med., 1999, v.28, pp.151-176.
67. Blalock J.E. A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems. Physiol. Rev., 1989, v.69, pp.1-32.
68. Blannin A.K., Robson P.J., Walsh N.P. The effect of exhaustion at different intensities on saliva immunoglobulin A, protein and electrolyte secretion. Int.
J. Sports Med., 1998, v.19, pp.547-552.
69. Bonini S., Bonini M., Bousquet J, et al. Rhinitis and asthma in athletes: an ARIA document in collaboration with GA2LEN. Allergy 2006; 61:681- 692.
70. Bouix O., EIMezouini M., Orsetti A. Effects of naloxone opiate blockade on the immunomodulation induced by exercise in rats. Int. J. Sports. Med., 1995, v.16, pp.29-33.
71. Bousquet J., Vignola A.M., Demoly P. Links between rhinitis and asthma.
Allergy, 2003, v.58, no.8, pp.691-701.
72. Bougalt V., Turmel J., Levesque B., Boulet L.P. The respiratory health of swimmers. Sport Med, 2009; 39: 295-312.
73. Braunstahl G.J., Kleinjan A., Overbeek S.E., Prins J.B., Hoogsteden H.C., Fokkens W.J. Segmental bronchial provocation induced nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, v.161, pp.2051-2057.
74. Braunstahl G.J., Overdeek S.E., Kleinjan A., Prins J.B., Hoogsteden H.C., Fokkens W.J. Nasal allergen provocation induced adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, v.107, pp.469-476.
75. Brooks C., Kujawska A., Patel D. Cutaneous allergic reactions induced by sporting activities. Sports Med., 2003, v.33, no.9, pp.699-708.
76. Bruunsgaard H., Hartkopp A., Mohr T. et al. In vivo cell-mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise.
Med.Sci.Sports Exerc. 1997, 29: p.1176-1181.
77. Bruunsgaard H., Galbo H., Halkjaer-Kristensen J. et al. Exercise-induced increase in serum interleukin-6 in humans is related to musclr damage J. Physiol.
(Lond.), 1997, v.15, pp.833-841.
78. Busse W.W., Banks-Schlegel S., Wenzel S.E. Pathophysiology of severe asthma// J. Allergy. Clin. Immunol. 2000. V. 106. P. 1033-1042.
79. Bucinskaite V., Theodorsson E., Crumpton K. et al. Effects of repeated sensory stimulation and physical exercise on open-field behaviour and concentration of neuropeptides in the hippocampus in WKY and SHR rats. Eur. J. Neurusci., 1996, v.8, pp.382-387.
80. Caccavo D., Pellegrino N. M., Altamura M. et al. Antimicrobial and immunoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application. J.
Endotoxin Res. 2002, v.8 (6), р. 403-417.
81. Cannon J.G., Evans W.J., Haghes V.A. Physiological mechanisms contributing to increased interleukin-1 secretion. J. Appl. Physiol., 1986, v.61, pp.1869-1874.
82. Cannon J.G., Fielding R.A., Fiatarone M.A. Increased interleukin 1 beta in human skeletal muscle after exercise. Am. J. Physiol., 1989, v.26, pp.R451-R455.
83. Castel L.M., Poortmans J.R., Newsholme E.A. Does glutamine have a role in reducing infections in athletes? Eur. J. Appl. Physiol., 1996, v.73, pp.488-90.
84. Castells M.C., Horan R.F., Sheffer A.L. Exercise-induced anaphylaxis. J.
Allergy Clin. Immunol., 1999, v.17, pp.413-424.
85. Chandra R.K. Nutrition and Immune system: An introdution. Am. J. Clin.
Nutr., 1997, v.66, pp.460-463.
86. Chandra R.K. Nutrition and immunity: Lessons from the past and new insights into the future. Am. J. Clin. Nutr., 1991, pp.1087-1101.
Chang T. L., Vargas J., DelPortillo A., Klotman M. E. Dual role of defensins-1 in anti-HIV-1 innate immunity. J. Clin. Invest. 2005, v.115 (3), p. 765Chaouloff F. The serotonin hypothesis. Physical Activity and Mental Health. 1997, pp.179-198.
89. Cole A. M., Waring A. J. The role of defensins in lung biology and therapy. Am. J. Respir. 2002, v.1 (4), р. 249-259.
90. Cox A.J., Gleeson M., Pyne D.V., Callister R., Hopkins W.G., Fricker P.A. Clinical and laboratory avaluation of upper respiratory symptoms in elite athletes. Clin J Sport Med, 2008; 18: 438-445.
91. Coyle E.E. Timing and method of increased carbohydrate intake to cope with heavy training, competition and recovery. Foods, Nutrition and Sports Performance. (Eds. C. Williams, J. Devin), (London), 1992, pp.35-63.
92. Crimi E., Bartalucci C., Brusasco V. Asthma, exercise and immune system. Exerc. Immunol. Rev., 1996, v.2, pp.45-64.
93. Croisier J.L., Camus G., Venneman I. et al. Effects of training on exercise-induced muscle damage and interleukin-6 production. Muscle Nerve, 1999, v.22, pp.208-212.
94. Cunningham-Rundles S. Effects of nutritional status on immunological function. Am. J. Clin. Nutr., 1982, v.35, pp.1202-1210.
95. Cupps T.R., Fauci A.S. Corticosteroid-mediated immunoregulation in man. Immunol. Rev., 1982, v.65, pp.133-155.
96. Derman E.W., Hawarden Di, Schwellnus M.P. Allergic rhinoconjunctivitis in athletes – mechanisms of impaired performance and implications for management. 1994, v.19, pp.155-164.
97. Devin J.T., Williams C. Foods, nutrition and sports perfomance: A final consensus statement. J. Sports Sci., 1991, no.9, pp.12-18.
98. Di Stefano A., Caramori G., Gnemmi I. et al. T helper type 17-related cytokine expression is increased in the bronchial mucosa of stable chronic obstructive pulmonary disease patients. Clin Exp Immunol. 2009,157(2):316-24.
99. Douglas S.D. Monocytes/macrophages in diagnosis and immunopathogenesis. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1999, v.6, 283-285.
100. Dreisen S. Nutrition and the immune response. Int. J. Vitamin Nutr. Res., 1978, v.49, pp.220-228.
101. Eccles R. Rhinitis as a mechanism of respiratory defense. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995; 252 Suppl 1: S2-S7.
102. Espersen G.T., Elbaek A., Schmidt-Olsen S. Changes in the immune system of elite swimmers in relation to exercise. Clin. Sci., 1994, v.87, pp.23-24.
103. Evans W.J., Meredith C.N., Cannon J.G. Metabolic changes following eccentric exercise in trained and untrained men. J. Appl. Physiol., 1986, v.61, pp.1864-1868.
104. Fagerhol M.K., Nielsen H.G., Vetlesen A. et al. Increase in plasma calprotectin during long-distance running. Scand J Clin Lab Invest. 2005. 65. 211-20.
105. Fahlman M.M., Engels H-J. Mucosal IgA and URTI in American college football players: a year longitudinal study. Med.Sci.Sports Exerc. 2005, 37, p. 374Forner M.A., Collazos M.E., Barriga C. Effect of age on adherence and chemotaxis capacities of peritoneal macrophages. Influence of physical activity stress.
Mech. Ageing Dev., 1994, v.75, pp.179-189.
107. Fornes P., Lecomte D. Sudden death and physical activity and sports.
Rev. Prat., 2001, pp.31-35.
108. Freud A.G., Yokohama A., Becknell B. et al. Evidence for discrete stages
of human natural killer cell differentiation in vivo.JExpMed. 2006 Apr 17;203(4):
p.1033-43.
109. Fukami M., Stierna P., Veress B. et al. Lysozyme and lactoferrin in human maxillary sinus mucosa during chronic sinusitis. An Immunohistochemical study. Eur Arch Otorhinolaryng. 1993, v. 250 (3), р. 133-139.
110. Furisawa K., Tajima F., Okawa H., Takahashi M., Ogata H. The incidence of post-race symptoms of upper respiratory tract infection in wheel chair marathon racers. Spinal Cord, 2007; 45: 513-517.
111. GaneshB.B., BhattacharyaP., GopisettyA. etal.IL-1promotesTGF-1 andIL-2 dependentFoxp3 expressioninregulatoryTcells.PLoS One. 2011;6(7): p. 219.
112. Gannon G.A., Rhind S.G., Suzuri M. et al. Betta-endorphin and natural killer cell cytolytic activity during prolonged exercise. Is there a connection? Am. J.
Physiol., 1998, v.275, pp.1725-1734.
113. Garagiola U., Buzzet M., Cardella E. Immunological patterns during regular intensive training in athletes: Quantification and evaluation of a preventive pharmacological approach. J. Med. Res., 1995, v.23, no.2, pp.85-95.
114. Gatti G., Masera R.G., Palavicini L. Interplay in vitro between ACTH, betta-Endorphin, and glucocorticoids in the modulation of spontaneous and lymphokine-inducible human natural killer (NK) cell activity. Brain Behav. Immun., 1993, no.7, pp.16-28.
115. Giacco S.R. P.E., Manconi, G.S. Del Giacco. Allergy and sport. Allergy.
2001, v.56, pp.215-223.
116. Gilbert I.A., McFadden E.R. Airway cooling and rewarming. The second reaction sequence in exercise-induced asthma. J. Clin. Invest., 1992, v.90, pp.699-704.
117. Gleeson M, McDonald WA, Cripps AW et al. The effect on immunity of long-term intensive training in elite swimmers. Clin.Exp.Immunol. 1995. 102.p. 210Gleeson M., Pyne D.B., Callister R. The missing links in exercise effects on mucosal immunity. Exerc.Immunol.Rev. 2004, 10,p.107-128.
119. Gleeson M. Immune function in sport and exercise. Advances in sport and exercise science series. Edinburg. UK. Elsevier. 2005.
120. Gleeson M. Immune system adaptation in elite athletes.
Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care. 2006, 9,p.659-665.
121. Gleeson M., Bishop N. Modification of immune responses to exercise by carbohydrate, glutamine and anti-oxidant supplements. Immunol. Cell. Biology. 2000, v.78, pp.554-561.
122. Gleeson M., Blannin A.K., Walsh N.P. Effect of low and high carbohydrate diets on the plasma glutamine and circulating leukocyte responses to exercise. Int. J. Sport Nutr., 1998, no.8, pp.49-59.
123. Gleeson M., Ginn E., Francis J.L. Case study: salivary immunoglobulin monitoring in an elite kayaker. Clin. J. Sports Med., 2000, (cit.-Glesson M. Imm. Cell.
Biol., v.78, pp.536-544).
124. Gleeson M., Mc Donald W.A., Cripps A.W. The effect on immunity of long-term intensive training in elite swimmers. Clin. Exp. Immunol., 1995, v.102, pp.210-216.
125. Gleeson M., McDonald W.A., Pyne D.B. et al. Salivary IgA levels and infections risk in elite swimmers. Med. Sci. Sports Exers., 1999; v.31, pp.67-73.
126. Gleeson M., Pyne D.B., Mc Donald W.A. et al. Pneumococcal antibody responses in elite swimmers. Clin. Exp. Immunol., 1996, v.105, pp.238-244.
127. Goldfarb A.H. Antioxidants: Role of supplementation to prevent exerciseinduced oxidative stress. Med. Sci. Sports Exerc., 1993, v.25, pp.232-6.
128. Gomez-Merino D, Drogou C, Chennaoui M. et al. Effects of combined stress during intense training on cellular imunity, hormones and respiratory infections.
Neuroimmunomodulation. 2005. 12. 164-172.
129. Greaves M. Cyronic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., 2000, no.4, pp.664-672.
130. Gregory R.L., Wallace J.P., Gfell L.E. Effect of exercise on milk immunoglobulin A. Med. Sci. Sports Exerc., 1997, v.29, pp.1596-1601.
131. Hanakawa Y., Tohyama M., Shirakata Y. Food-dependent exerciseinduced anaphylaxis: case related to the amount of food allergen ingested. Br. J.
Dermatol., 1998, v.138, pр.898-900.
132. Hanson L.A., Soderstrom R., Nilssen D.E. et al. IgG subclass deficiency with or without IgA deficiency. Clin Immunol Immunopathol. 1991, v. 61 (2), р. 970Harris J.A., Jain S., Ren Q. et al. CD163 versus CD68 in tumor associated macrophages of classical hodgkin lymphoma. Diagn Pathol. 2012 Jan 30;7:12.
134. Hawarden D., Baker S., Toerien A., et al. Aero-allergy in South African Olympic athletes. S Afr Med J 2002; 92: 355-356.
135. Hay J.B., Andrade W.N. Lymphocyte recirculation, exercise and immune responses. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1998, v.76, pp.490-496.
136. Hayashi H., Sakai T. Biological Significance of Local TGF- Activation in Liver Diseases.FrontPhysiol. 2012;3: p.12.
137. Heath G.W., Ford E.S., Graven T.E. et al. Exercise and the incidence of upper tract infections. Med.Sci.Sport Exerc, 1991. 23,p. 152-157.
138. Helenius I.J., Tikkanen H.O., Haahtela T. Occurrence of exercise induced bronchospasm in elite runners: dependence on atopy and exposure to cold air and pollen. Br J Sports Med 1998; 32:125-129.