Waqt it-tieni spedizzjoni biex tikkolonizza Florida, fl-1521, Ponce de Leen kien ferut b'mod kritiku waqt attakk mill-Indjani; l-esploratur ttama li jirritorna lil Puerto Rico iżda tilef il-ġlieda tiegħu għall-ħajja fit-triq lura, f'Havana, Kuba.
L-ispedizzjoni lejn Florida ma tantx kellha suċċess.