新冠病程时间长，是人的免疫系统清不掉（病毒在智能躲避），还是因为病毒复制力太强？
根据我所查到的文献，有一些问题得到了确定的答案，有一些则是我的猜想和这些文献作者的猜想，但尚未得到验证，在此跟大家做一个初步的分享。 现在有越来越多的证据显示新冠病毒（或其成分，如特异性抗原和RNA序列）会在感染者核酸确诊感染（一般是鼻咽拭子）后很长一段时间还能在体内多器官检查出。 比如去年年底刚发表的Nature文章就通过尸检发现很多患者感染后很久体内仍能检出病毒RNA[1]。而要知道，外来的RNA在体内代谢是很快的，如果能够在确诊感染后那么久还有RNA，就说明病毒一直在一些小角落里默默苟活着，甚至是低速复制着。 其中最长的一位逝者甚至在确诊后230天死亡，还在全身多处（包括呼吸道、中枢神经系统）找到了病毒RNA。 另一项发表自预印本论文的研究甚至在乳腺、阑尾中也找到了病毒RNA[2]。而更早的Nature文章还报道了一位患者感染后四个月在肠道上皮细胞中发现了新冠病毒[3]。甚至有一项临床试验发现4%的患者在感染后七个月还有病毒RNA从粪便中排出[4]。 像这样的感染后很长时间仍能在体内检出新冠病毒的报道可谓不胜枚举，所以我们有理由相信新冠病毒确实已经学会了潜伏。 病毒的潜伏感染其实并不是新冠病毒的独门绝学，很多病毒乃至于细菌都会，也确实给医生造成了不少的麻烦。 比如单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV），就是潜伏的好手。它几乎只感染人类，绝大多数人都感染过，但是80%-90%的人都是隐性感染，没有明显症状，仅有少数为显性感染，最常见的临床表现就是黏膜或皮肤局部的疱疹。 一般初次感染后，它就会转入潜伏感染了，可以在很长时间里都与你相安无事，直到你免疫力低下，它就开始快速复制，再次让你的皮肤长出疱疹。那么它那么久的时间里潜伏在哪呢？三叉神经。 初次感染未被清除的病毒将从皮肤的感染灶侵入神经末梢，然后沿神经元轴突内部的运输网逆行运输到三叉神经节。因为神经系统非常特别，有血脑屏障的保护，所以很多大分子的抗体、免疫细胞都过不去，这样病毒就在这些血液免疫球蛋白和免疫细胞无法抵达的地方苟住了。 新冠病毒的潜伏也很有可能采取这种策略，在前面提到的第一篇Nature文章中，他们对尸检对象的大量人体组织进行了PCR分析，汇总的这幅热图就很能说明问题： 最下面一排DOI是duration of illness，即患病天数。越红越是病毒RNA含量高，颜色越偏冷色调则病毒RNA越少。可以看出，无论是病程段的还是病程久的，中枢神经系统（CNS）几乎都有病毒RNA，而且越是病程长的，尤其是那个逆天的230天的患者，脑子里多处都发现了少量的病毒RNA。 所以，新冠病毒很有可能是学会了藏在脑子里休眠或者低速复制以逃避免疫细胞和免疫球蛋白打击。在它苟着的这段时间里，同样可以引起症状，比如上述研究中的逝者在去世前大多有长新冠（LC）症状。 其实人类还有很多器官存在类似于血脑屏障的结构，比如血睾屏障。即血液无法直接接触到睾丸内部的生精细胞。所以在上述研究中，也发现了部分病程长的患者睾丸中也有病毒： 除了屏障，还有一些器官的营养不靠血液供应，也就是说不存在屏障结构，纯粹就是离得远。比如角膜，它的营养是靠房水和周围一些组织的氧气和营养物质弥散来的，不是毛细血管灌进来的。虽然血液不来，但新冠病毒并不会嫌弃这个“不毛之地”，因为角膜也有ACE-2受体，所以照样可以感染。比如一些感染的患者会有眼痛、眼干和畏光的角膜炎/结膜炎症状。也有个案报道在捐献的角膜中发现了新冠病毒[5]。 这些血液和免疫球蛋白无法抵达的区域就成了新冠病毒的独立王国，虽然这些地方的营养和受体并不像其他部位那么丰富，无法支持它们肆无忌惮地繁衍生息，但总归建立了临时根据地，可以在患者免疫力低下时试着扩大地盘。 因为新冠的潜伏本来就是一个很隐匿的过程，而且目前发现的隐匿感染或者潜伏感染都是患者死于长新冠或者其他意外后通过尸检发现的，属于倒推。所以清除潜伏感染的临床试验从第一步确定潜伏感染上就比较困难。 不过目前已经有一些研究发现了有可能清除潜伏感染的方法。 有一项未发表的研究发现，给有长新冠症状的患者吃某款最近谈判没谈成的药物治疗，长新冠症状得到了改善[6]。但值得注意的是，这项研究还比较粗糙，至今尚未发表，连研究者本人也承认给长新冠患者吃这个药属于超出说明书的操作，并不符合当前的用药规范。未来是否能用这种药清除潜伏病毒，或者说治疗长新冠，还需要更多更严谨的研究。 诚然，疫苗不能让我们完全免疫新冠，突破感染已经是常态了。但目前的研究还是指出疫苗能降低长新冠的发生概率，一项对照研究将150万未接种疫苗的COVID-19患者与25,225名接种疫苗的突破性感染患者进行了比较，后者长新冠比例明显降低[7]。 所以，这就是说，清除潜伏病毒，我们目前手里已经有的武器还是显示出了一定的优势。 我前几天解读了一项我国学者的最新研究。他们通过生物信息学筛选纳米抗体文库，找到了一类目前看来还相对广谱的纳米抗体。这种抗体因为个子非常小，所以可以结合到一些传统抗体不容易结合的结构域，因而更容易筛选出广谱类群。 也正是因为它个子小，所以也比较有希望跨过血脑屏障和血睾屏障，实现对潜伏病毒的中和。这也是目前纳米抗体领域着力研发的一个方向[8]。