未来噬菌体能否用于对抗细菌？
前面几个答案说的都是噬菌体在医疗方面的应用。 作为食品行业从业者，我来聊聊「噬菌体防腐技术」，简单来说就是把噬菌体添加到食物里面，当防腐剂用。 如果你感兴趣，请接着往下看。 大家知道，病毒是一种没有细胞结构的生物，它只能寄生在宿主细胞的体内，利用宿主的营养物质来组装蛋白质外壳和核酸内核，来做到繁衍自身。 按照宿主细胞的不同，病毒可以分为动物病毒和植物病毒。前者比如乙型肝炎病毒、禽流感病毒等。它们只会寄生在动物细胞体内。有些会感染人类，引起一些疾病的发生。 后者比如烟草花叶病毒，只会寄生在植物体内，引起植物患病，造成农作物减产。 在 1915 年左右，科学家发现，在细菌体内其实也有病毒寄生！一种新型的病毒被发现了。这种病毒只会感染细菌，对其他生物都无效。 现在，人们称这种专门侵染细菌的病毒为「噬菌体」（Bacteriophage）。 噬菌体在自然界无处不在。几乎只要是有细菌的地方，都能找到噬菌体。只不过，这种只侵染细菌的病毒，离人类的生活太远了，所以人们一直没有注意到它的存在。 只是在极端偶尔的情况下，在食品厂发酵酸奶、酿酒的时候，会莫名地发酵失败。现在我们终于知道，那是噬菌体捣的鬼，它把发酵必需的细菌给消灭掉了。所以，在现代食品工厂的发酵车间，防止噬菌体污染，也是品控的一部分。 一个很自（feng）然（kuang）的想法是：既然噬菌体是一种专门吃细菌的病毒，而食物腐败变质主要是细菌引起的，能不能往食物里面添加噬菌体，来防止食物腐败变质呢？ 这就是「噬菌体防腐技术」的由来。 用噬菌体来防腐，其实没有想象中那么简单，有很多技术问题需要解决。 首先，噬菌体分为烈性噬菌体和温和噬菌体两种，烈性噬菌体在接触到细菌以后，会把核酸注入细菌体内，利用细菌自身的复制系统，复制出一大堆噬菌体核酸和蛋白质外壳，完成自我组装后，细菌会发生裂解，大量噬菌体飘散到外界。这一切都在极短的时间内发生（通常在 2 小时以内）。 而温和噬菌体就没有那么暴烈，它在细菌体内，和细菌处于共存的状态，可能会持续到细菌的整个生命周期。这就有点像人体内的单纯疱疹病毒，平时潜伏在神经细胞里，和人体相安无事，只有在极端情况下才爆发来捣捣乱。 烈性噬菌体和温和噬菌体在自然界都广泛存在，但我们如果要用噬菌体来防腐的话，肯定要选用烈性噬菌体，避免选择温和噬菌体——因为我们希望杀菌速度越快越好嘛。所以首先，就得通过噬菌体的定向筛选技术，把烈性的给筛出来。 第二点，噬菌体的抗菌谱往往是极端狭窄的——大部分噬菌体，往往只对某一种细菌有作用，而对其他种类的细菌完全没用。这就需要首先知道引起某种特定食物变质的细菌，然后再有针对性地筛选合适的噬菌体，专门杀灭这种细菌才行。 好在，食物中那些对人类「非常危险」的细菌，其实种类不算太多。举个例子，大部分的大肠杆菌其实不会对人体造成太大伤害，但大肠杆菌的一个特定种类：O157:H7型（Escherichia coli O157:H7）可以导致严重的出血性腹泻，免疫力低下的人群，还会发展成溶血型尿毒症，从而危及生命。这是食品工业里需要极力避免的「杀手细菌」。 与此相似，李斯特菌属里，单核细胞增生型李斯特菌（Listeria monocytogenes）是食品工业的「杀手细菌」，是需要极力去避免的。 在这种针对特定类型细菌的场合，筛选出相应类型的噬菌体，做成噬菌体制剂，就可以发挥比较关键的作用了。 但是，在实际生产条件下，我们往往需要防御很多种不同的细菌啊，这时候怎么办呢？可能聪明的你已经想到了，那就把不同的噬菌体放到一起，组合成一个「噬菌体组合试剂」再放到食物里面不就好了。 对，其实现在很多已经投入商业使用的噬菌体制剂都是这样的，他们把这样的试剂称为「噬菌体鸡尾酒（Phage cocktail）」。 把特定的噬菌体筛选出来了，它到底怎么用呢？这就是另外一个问题了。目前在食品工业中，它大约有两种不同的用法。 第一种，当然就是像普通的防腐剂一样，直接加到食品里啦。在这种用法中，要注意的就是一定要保证充分混合均匀，而且量要加够。这样才能使食品的每个部分都要有比较高浓度的噬菌体存在，从而保证食品安全。 第二种是将噬菌体制剂喷涂在食品加工器械的内表面。因为很多食品安全问题都是加工器械受污染导致的，这种做法可以给加工器械「消毒」，使它免除污染。 这两种方法目前都已经投入商用。目前美国，德国，加拿大，以色列等国家，都在法规上认可了噬菌体产品，而且已经有不少成熟的产品进入市场了。在中国，目前噬菌体还暂时不是合法的食品添加剂，但未来，大家可以期待它变为合法。 除了食品工业，噬菌体在农业生产中也有用武之地。比如，给植物喷洒含有噬菌体的农药，来防止某一种特定的细菌疾病，这个技术现在已经比较成熟了。 当然，它也可以应用在畜牧业和水产养殖上面，在饲料中添加一定比例的噬菌体，或是直接把噬菌体播撒在水体中，来代替抗生素，起到防止牲畜、水产间传染病的作用。目前，在中国已经有专门应用在虾养殖中的噬菌体制剂了，它可以防治虾养殖中非常难以防治的「早期死亡综合症（EMS）」。 说到这里，可能还是有很多人会对噬菌体的安全性有疑虑。其实，噬菌体的安全性也是可以得到保证的。 首先，和所有其他类型的添加剂一样，噬菌体制剂如果想被审批通过，也是需要先通过一系列的毒理实验，致癌实验以及致畸实验，确定没有问题，才能被审核通过，成为合法添加剂。 实际上，从目前美国 FDA 已经批准的产品来看，没有发现这些噬菌体产品有毒性，致癌性和致畸性。以至于，这几款产品在美国是被当做 GRAS（通常被认为安全）添加剂，不设限量，可以按照生产需要来任意添加。 这其实也不难理解，因为这些噬菌体真的只能在那几种特定类型的细菌中生长繁殖，它对人体正常的组织，器官，细胞，其实是「没有用」的。它最终的宿命，要么是被分解成营养物质，吸收进体内，要么是被直接排出体外。 其实，我们每天吃的各种食物里，都含有大量的噬菌体。它们是天然大量存在在自然界的，我们完全没法避免吃到它们。所以，要是噬菌体真的会引起什么问题，那我们每天吃的食物都危险了。 有些人可能会担心，噬菌体是不是会影响肠道菌群，其实这种担心也没有必要。因为工业生产上用的噬菌体，都是用来防止单增李斯特菌，大肠杆菌O157:H7，沙门氏菌等这些食品中的致病菌的，这些菌本来就不应该在你的肠道出现，不然你就生病了。 而噬菌体制剂对你肠道里的共生菌群，是没有杀灭作用的。噬菌体没有那么「广谱」。这一点可能在食品工业中，是制约因素，但在安全性方面，又会变成不折不扣的「优点」。 所以，如果在未来，你看到某种食品的配料表中含有「病毒」，不要大惊小怪——用病毒来防腐，常规操作，常规操作。   1）Moye, Zachary, Joelle Woolston, and Alexander Sulakvelidze. "Bacteriophage applications for food production and processing." Viruses 10.4 (2018): 205. 2）Garcia, P., et al. "Bacteriophages and their application in food safety." Letters in applied microbiology 47.6 (2008): 479-485. 3）Ravi, Y., Pooja, Kolar, M. and Yadav, K.D.K., Review- Bacteriophages in Food Preservation, Int. J. Pure App. Biosci.5(3): 197-205 (2017). doi: http://dx.doi.org/10.18782/2320-7051.2873 4）科学出版社，噬菌体治疗的前世、今生与未来