码农转临床，未来想做癌症数据分析，解决癌症问题，可行吗？
01/20/2018更新： 看到很多人说到了medical imaging，这是AI技术直接应用的一个很好的场景，前景光明，各大公司也在投入，最经典的案例算是Stanford去年的Nature封面（Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networks），还有Google Verily的JAMA（Accuracy of a Deep Learning Algorithm for Detection of Diabetic Retinopathy），这必是未来的趋势。但从science的角度讲，这些只能做到辅助诊断，更多临床上的价值，并不能解析cancer的发生机理，更谈不上攻克了。而且确实存在和医生之间主导权和身份的问题，medicine这块做research有很多技术之外的因素，你在抢人家饭碗还能指望别人对你和颜悦色卑躬屈膝么。 drug-target prediction这块也是一个方向，这两年drug repositioning又有复苏的迹象，虽然这玩意已经搞了十几年了（我印象中比较元老的是Yamanishi那篇Prediction of drug–target interaction networks from the integration of chemical and genomic spaces | Bioinformatics | Oxford Academic）。不得不服big data泡沫威力之大。很多人说药厂很关心这个问题，他们确实很关心，但是他们对这些算法的真实态度到底如何呢？为什么搞了这么多年，model算法数不胜数，就是没一个真的被用起来？我想18年的数据和算法并没有比08年有质的飞跃，问题在哪呢？基于我的个人经验，我更愿意相信这些paper里处处outperform的东西实际通通不work。另外，这个topic会涉及到network representation（因为drug的分子结构可以表示成graph），这是ml里现在挺火的一个topic（word2vec都知道吧，随之而来的就是node2vec，blablabla），有一帮人在做。有关dl on drug，可以参考Ryan Adams的NIPS2015（[1509.09292] Convolutional Networks on Graphs for Learning Molecular Fingerprints)。关于net repr的survey有很多，比如最近Jure Leskovec有一篇（Methods and Applications）。希望这些工作会对这个领域有所推动吧。 ============================= 我是非专业的半吊子，而且cancer的东西看得很少，仅限于计算里面一些偏systems biology的。总的来说，现在所谓cancer方面的combio研究大都是基于TCGA，毕竟没几个组有钱有时间有心情自己出去测测测。基本任务就是找marker，找module，而且大家都喜欢玩pan-cancer，毕竟各种cancer data都在那，你分析一个也是分析，分析十个也是分析。何况纯计算的paper如果不pan一下很难发到好的地方。 但是问题来了，首先找marker这事圈子里已经被诟病很多年了，有兴趣的可以去看Han Liang那篇诡异的nbt（Assessing the clinical utility of cancer genomic and proteomic data across tumor types），discussion写的很有意思，反正我看完一口老血吐了出来。因为cancer关心的是somatic mutation，所以没法直接跑GWAS（GWAS也争议很多，无力吐槽），那就得设计“高级”算法在一堆noise里找微弱的signal。另一方面sample数量非常有限（几百个上天了），model越高级越有bias，所以一篇文章找出来的signal另一篇就找不到了，reproductivity惨不忍睹。其实想想也自然，cancer那么复杂的疾病，你claim一两个marker很关键，如果事实真如此，那cancer早被攻克了。其实不仅cancer，任何complex disease都这样，它不是由某一个或几个variant或者gene坏掉导致的，更像是很多若干微弱的扰动导致系统（比如protein/gene interaction network或者regulatory circuit）的一个或者若干功能崩掉了。所以出现了polygenic甚至omnigenic的概念，感兴趣的可以去看前一段时间Pritchard的Cell盖世神作（An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic），我把其视为史上最高级的劝退文。 有人可能会说，小的扰动导致大的变化，这不是“蝴蝶效应”吗？不能用系统论或者控制论来研究吗？我不了解具体这方面的工作，我的控制论知识早还给老师了，脑子里只有“反馈”二字。我见过不少工作通过建立PDE来研究生物系统（比如signaling）的dynamics，但这里的问题不是我们缺乏数学工具，而在于测量手段的匮乏，这才是致命的。爱因斯坦牛逼的前提是实验证明了他的理论，而实验的本质是测量。如果我们都无法准确测量，那理论将毫无意义，这也是我为什么经常说“理论xxx学科的尴尬在于给你变个assumption可能就跪了”（请参考learning theory vs machine learning）。细胞分子层面的测量很困难，测什么，怎么测，测了怎么去掉bias，都需要仔细考量，举个例子到现在ribosome profiling还是noise一片，争议颇大。更何况如果涉及到时间维度和single cell，那测量将更加困难和难以控制。所以我非常鼓励搞genetics的多去专研专研实验技术，开发新的测量技术，而不是一窝蜂学点machine learning，跑跑sklearn就试图浑水摸鱼。实际上，一种新技术的开发会带来大量的data，进而是大量的计算方法，看看ENCODE里各种xxx-seq就知道了。 扯远了，所以在研究complex disease，或者更广义一点，complex trait的方法里，systems biology那套很多人都很喜欢，毕竟network一上，显得很systematic呢。我个人觉得这个方向是对的，现在都21世纪了，你再一个gene一个gene的搞，不如回家种地显得成熟。但我想说的是，即使放在network上去看，问题也不会随之解决。说一下我眼里很片面的现状，这个圈子，Ben Raphael握着hotnet（Pan-cancer network analysis identifies combinations of rare somatic mutations across pathways and protein complexes），Ernest Fraenkel守着pcsf（Integrating Proteomic, Transcriptional, and Interactome Data Reveals Hidden Components of Signaling and Regulatory Networks），Trey Ideker抱着nbs（Network-based stratification of tumor mutations），其他各种零散方法更是数不胜数，给我的感觉是，死了。systems biology太老了，方法太多了，大佬手握“宝剑”各持一方，相互看不见，但谁都做不到指哪打哪，只能做个山大王。举个例子，感兴趣的童鞋可以去试一下Trey的nbs，试试他paper之外的cancer，看看效果，必有惊喜哦。对，忘了元老Andrea Califano，也做了很多cancer里的systems biology（比如Functional characterization of somatic mutations in cancer using network-based inference of protein activity）。问题在哪呢？我也没法准确回答。有些时候你觉得应该work，但事与愿违，原因往往不在方法玩的不够娴熟，我更愿意相信是大家对问题本身（biology）的认识和理解还欠缺，或者说缺乏足够的prior（人们现在连regulatory region的target都不清楚，如何正确刻画noncoding variant的effect呢？参考Kevin Yip最新的ng：Reconstruction of enhancer–target networks in 935 samples of human primary cells, tissues and cell lines），导致modeling掉在了local minimum里，这需要大的momentum冲出重围。以我的经验，在bio里，black-box modeling并不受人待见，往往也不work。 总的来说，我们关心的是，给定genotype，设计model来准确地预测尽可能多的phenotype，并给出是哪些variant，gene和module的贡献最大，从而discover new biology（注意这里面有一个circular logic）。现在别说尽可能多，一个也做不到。对，没错，这就是一个machine learning问题，连带着feature selection，但deep learning在这里就是个软蛋啊，哈哈。