当病毒入侵人体后，免疫系统如何抵御？
病毒数量庞大，遍布陆地、海洋以及我们呼吸的空气，我们的一生注定要与病毒搏斗。 这是一场持之以恒的战争，硝烟从远古弥漫至今，战火从来不曾停歇。 有科学家估测，仅海洋中的病毒颗粒就超过10000000000000000000000000000000个，即1×10³¹个。 ▼ 02.病毒数量依据微生物学家Lita Proctor的估算；图中大量紫色颗粒为中东呼吸综合征冠状病毒，附着在绿色的细胞上，扫描电镜成像，后期着色，图片源自@NIAID 它们行事狡诈，可以感染一切生物，也可以突破种间屏障，在人与动物之间跨物种传播。 ▼ 它们手段残忍，可以置人于死地，引发人类社会高度警惕，甚至引起严重的恐慌。 ▼ 04.2020年1月27日，为防止新型冠状病毒传播扩散，农村开始封路，拍摄于浙江衢州，摄影师@拾城 朱骏 恐慌的人们不知道病毒将如何对待他们，不知道自己的身体将发生怎样的变化。 而本文就将为你揭示这一切。 病毒是一种寄生物，它们没有细胞结构，必须入侵人类等生物体，从而借助生物体的细胞进行增殖。因此，“不择手段地入侵”便是病毒唯一的“目标”。 ▼ 05.流感病毒在细胞内完成增殖后，正从细胞表面出芽释放，黄绿色为病毒，透射电镜成像，图片源自@NIAID 它们四处游荡，寻找你身体的破绽，沿着包括以皮肤和黏膜为主的五大入侵方向大举进攻。第一个进攻目标，便是你的皮肤。 皮肤覆盖在我们的身体表面，与外界大面积接触。然而皮肤的最外层却是由死细胞组成的角质层，极难突破，几乎没有病毒能从这里入侵。 ▼ 但是当你被蚊虫叮咬、猫狗抓咬，发生擦伤、皮肤溃疡，以及进行文身或用不洁净的针头注射时，均会令表皮防线出现漏洞。由蚊虫传播的登革热病毒、寨卡病毒，以及由猫狗等动物传播的狂犬病毒等多种病毒便会趁虚而入。 所以，请爱护你的皮肤，切莫自毁长城。 ▼ 既然皮肤无法进入，那么同样暴露在外的眼睛便成了第二个入侵方向。然而，包裹眼球的眼睑（结膜）每隔几秒便会扫过眼球一次，以其分泌物清洗眼球、清除外来微粒，让病毒很少有机会感染眼睛。 但是一些受污染的环境仍有可能带来危害，例如不洁净的游泳池，或者用沾染病毒的手触摸眼睛，或者空气悬浮物中的病毒接触结膜。本次新冠肺炎中，北大第一医院呼吸内科主任王广发，就被怀疑通过结膜感染。 ▼ 08.这也是为什么医护人员需要佩戴护目镜甚至面罩的原因，图片拍摄于湖北黄石市，摄影师@何戈 接下来的第三个入侵方向泌尿生殖道，但想从这里突破也没有那么容易。以女性阴道为例，阴道上皮表层细胞不断脱落，不利于病毒附着；且阴道中通常有黏液保护，对人体有益的乳酸菌也会选择在这里生活，创造出低pH的酸性环境，许多病毒对酸性环境敏感，只能退避三舍。 ▼ 09.嗜酸乳杆菌，阴道菌群中的一种，图片源自@Wikimedia commons 突破阴道防线的是人类的性行为。性行为时，阴道上皮组织被破坏或磨损，病毒便获得了侵入内层的机会。臭名昭著的人类免疫缺陷病毒(HIV，也称艾滋病毒)，甚至可以不待磨损，就能直接从上皮细胞中“挤身而过”。片刻欢娱之间，你就中招了。 ▼ 10.HIV以人类免疫系统的淋巴细胞为入侵目标，图中黄色球形即淋巴细胞表面的HIV，扫描电镜成像，图片源自@VCG 第四个入侵方向为消化道，这里的环境对病毒而言依然“恶劣”。它们先是在口腔中遭遇能杀伤很多病毒的唾液，当到达胃部又会碰到胃酸与消化酶，好不容易到达肠道，胆汁又将它们杀个几乎片甲不留。而且肠道中拥有众多有益菌群，也增加了病毒攻城掠地的难度，可谓层层设防。 ▼ 能在这种条件下生存下来的病毒，往往得有点特殊技能。可以造成肠胃炎的轮状病毒，拥有三层蛋白质保护壳，从而保护它抵消消化道“恶劣”环境的影响。但是对于婴幼儿来说，他们的肠道菌群尚不完善，免疫系统也还未发育成熟，一旦病毒入侵肠道便极易引发腹泻。 ▼ 而尴尬的是，对于成年人而言，HIV也会通过消化道进入只不过是从“反方向”。这个方向几乎不会遇到阻碍，因为他们选择的是“肛交”。肛交时，直肠的上皮组织很容易被撕裂，HIV就这样“破门而入”，如入无人之境。这也正是同性恋人群需要警惕艾滋病传播的原因。 ▼ 说完皮肤、眼部、泌尿生殖道和消化道，接下来的第五个入侵方向，则是病毒们最"喜闻乐见"的一个，即呼吸道。大量病毒选择从这里入侵。 ▼ 以肺部为例，人类的肺部拥有约3亿个终末肺泡，展开后总面积高达100平方米，吸入的气体就在这100平方米中充分接触、交换，被病毒入侵的机率大大增加。 ▼ 但呼吸道也并非毫不设防，其表面覆盖有纤毛，还有一层黏液包裹。一些病毒颗粒被黏液捕获，由纤毛推入咽喉，随即被吞咽或被咳出，从而失去入侵的机会。 ▼ 皮肤、眼部、泌尿生殖道以及消化道、呼吸道，这便是病毒的5大入侵方向。了解了这些，想必你也已经明白，你的身体已经为病毒设置了重重防线，只要你注意保护，以及改善个人卫生和生活习惯，还是有很多机会阻止病毒的入侵。 你的敌人强大、阴险、狡诈，但是你知彼知己，也就有了御敌之道。 ▼ 然而，之前的你可能并没有意识到这一点。残暴的欢愉，终将引来残暴的结局，病毒还是冲进了你的体内。是时候启动下一个防御系统了，即先天免疫系统。 来试试吧，禽兽们！ 先天免疫系统之所以称为“先天”，是因为它是人类历经百万年进化后，为每个人类成员配备的、与生俱来的防御系统。 该系统主要由三支大军构成。当病毒进入人体，受到攻击的细胞立即发出“警报”，随后一支“警戒部队”便登场了，即干扰素警告系统。干扰素是一种信号蛋白，它产生于受感染细胞的内部，可以抑制该细胞的合成功能，防止被病毒用于自我复制。 ▼ 18.图为被牛痘病毒感染的细胞，蓝色荧光标记的圆形是宿主细胞的细胞核，而细胞核旁边的蓝色区域则是病毒进行复制、装配的“病毒工厂”，图片源自@VCG 另一方面，它也会被输送到细胞外表，向周围的细胞发出预警：“你们很可能被入侵”、“请随时准备关闭合成功能”、“以免被病毒利用”。 与此同时第二支大军，真正的“攻击部队”也开始出动，即吞噬细胞。顾名思义，即负责“吞食”病毒等有害物质的细胞。 ▼ 其中，巨噬细胞是吞噬细胞家族中的大胃王，它们平时处于“四处闲逛偶尔进食”的“静养”状态，但当病毒出现，巨噬细胞便会如触电般活跃起来，大口吞食入侵者。 ▼ 20.巨噬细胞正在吞食细菌，仅作示意，扫描电镜成像，图片源自@NIAID 如果入侵者数量过多，巨噬细胞还会召唤其他吞噬细胞前来助阵。中性粒细胞，便是最大的一支生力军。成年人体内，中性粒细胞的总“兵力”可以高达200亿只。 ▼ 21.病原体被中性粒细胞的胞外陷阱所捕获，扫描电镜成像，图片源自@NIAID 除了“预警部队”和“攻击部队”，考虑到许多病毒表面缺少“抓手”，不利于吞噬细胞吞食，先天免疫系统又贴心地组建了第三支大军，即负责补充辅助的“助攻部队”，补体系统。 补体系统的补体蛋白大量出动，粘在入侵者的表面一番“修饰”后，巨噬细胞、中性粒细胞对病毒狼吞虎咽得更方便了。 ▼ 不过也不要小瞧这些助攻手，许多时候它们也会直接出手，通过在病毒表面打孔让病毒裂解，堪称“生撕活剥”。 警戒部队、攻击部队、助攻部队三支大军紧密配合，病毒们损失惨重，但是此时的你也相当不爽。你的神经系统开始促使体温升高，升高的体温再次加速免疫细胞向感染区迁移，这种现象便是发烧。 ▼ 为了向战斗部位输送援军，你的血管舒张、血流加快，毛细血管充血导致你的肤色发红，甚至出现红斑；血管的通透性增加，血管中的细胞和体液更容易向周围组织渗透，从而引发组织肿胀。如果是鼻腔肿胀，就会令你感到鼻塞，鼻腔血管中的液体不断渗出，又令你鼻涕大增，而激战中死去的细胞则会变成脓涕。 ▼ 24.流涕的症状在人群中十分常见，图为2018俄罗斯世界杯小组赛，巴西队教练蒂特擤鼻涕被抓拍，图片源自@VCG 另一些化学物质还会刺激神经末梢，造成肌肉疼痛。 红、热、肿、痛，所有这些反应被称为炎症反应，它们是你的身体对抗入侵者的体现。当你忍受炎症时，似乎胜利在望。 但是道高一尺，魔高一丈，病毒在斗争中不断提高技能，与免疫系统对抗。包括以惊人的速度复制增殖。天下武功，唯快不破，流感病毒、鼻病毒在6-7个小时内就可以在一个细胞内复制成千上万的个体。 ▼ 腺病毒更是可以在一个细胞内制造多达10万个病毒颗粒，是大多数病毒的10-100倍，可谓“基建狂魔”。此时，即便先天免疫系统已经消灭了许多病毒，但是病毒根本不在乎伤亡，它们是拥有集群优势的狂热分子。 ▼ 还有些病毒则以其人之道，还至其人之身，它们找到了干扰“干扰素生产”的方法，比如麻疹病毒、轮状病毒。 ▼ 27.轮状病毒，其外壳表面有大量刺突，图片源自@VCG 总之，这是一场“非人”的入侵，病毒的任何策略都残忍而合理。 幸运的是，正当你手足无措之时，数个“侦察兵”悄然来到了你身体的军火库，一个隐藏的防御系统被惊醒了。 听！这是适应性免疫系统的怒吼！ 先天免疫系统“广谱性”显著，其工作方法是“使用相同的武器，防御不同的病毒”。虽然可以消灭大部分入侵者，但是对特殊的、罕见的以及“艺高人胆大”的狠角色，则显得力不从心。适应性免疫系统则改换策略，“使用不同的武器，防御不同的病毒”，来一个，打一个，你的肉身就是这么强大。 ▼ 它由两支特种部队组成，但因杀伤力太过强大，稍有不慎便可能伤及自身，造成组织损伤，甚至危及生命。所以调用这两支部队必须得有凭证，那么，凭证从哪里来呢？ 前文提到的“侦察兵”就担当了取得凭证的任务，它们由少量巨噬细胞、树突细胞等组成，在前线战场“肢解”部分入侵者后迅速撤出战场，并将入侵者身体的一部分送达适应性免疫系统。这，就是凭证。 ▼ 29.一个吞噬细胞正将病毒蛋白向多个T细胞传递，这个过程被称为“抗原呈递”，中间为吞噬细胞，图片源自@VCG 拿到凭证的第一特种部队T细胞，立即对入侵者的残肢展开研究。T细胞因在胸腺（Thymus）中成熟，所以胸腺第一个英文字母命名。在我们的身体中，拥有300亿个这样的T细胞特种兵，它们身怀各异的绝技，针对性击杀某种特异的病毒。 ▼ 30.T细胞攻击受感染细胞概念图，灰色为T细胞，图片源自@NIAID 经过比对，最能对付该病毒的那些T细胞被选中，特种兵生产工厂随即开动，以该T细胞为原型大量生产新的特种兵，杀伤性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。杀伤性T细胞出动，逐个扫描感染区的细胞，试图寻找被病毒入侵的细胞并杀死它们。 ▼ 31.3个杀伤性T细胞正在“围攻”中间的癌细胞，蓝色标记的是细胞核，红色标记的是含有杀伤性化学物质的囊泡，如同“死亡之吻”，攻击被病毒感染的细胞同理，图片源自@NIAID 而此时，被病毒入侵的细胞也深明大义，它们在表面放出一种蛋白质，向杀伤性T细胞疾呼“向我开炮”。于是杀伤性T细胞将一种酶注入被入侵的细胞，从而“毒死”后者，或者帮助后者启动“自杀程序”，与细胞内的病毒同归于尽，是为细胞凋亡。 ▼ 紧接着，吞噬细胞将死亡的细胞连同病毒一起吞下，干干净净、了无痕迹。 清除了受感染的细胞，但在细胞外还有大量的病毒颗粒存在，这时候就需要第二特种部队B细胞出场了。它因在骨髓（Bone marrow）中发育成熟，而以骨髓的第一个英文字母命名。在我们的身体中，拥有30亿个B细胞特种兵，同样针对不同的病毒练就各自不同的本领。 ▼ 33.下图粉色的为B细胞，扫描电镜成像，图片源自@VCG 当B细胞拿到凭证，经过比对，最能有效消灭某种病毒的某些B细胞被选中，特种兵生产工厂再次开动。不过，这次工厂克隆出的细胞不再直接奔向战场，而是把自己变成生产机器，生产出专门针对某种病毒的蛋白质抗体。 ▼ 34.B细胞分化为浆细胞，浆细胞开始大量产生抗体，即图中Y型的小颗粒，概念图，图片源自@VCG 抗体可以结合到病毒表面，让病毒失去入侵细胞的能力，也可以帮助补体标记病毒，利于吞噬细胞的吞食，甚至还可以通过胎盘进入胎儿体内，为脆弱的新生儿提供保护。 抗体一旦出场，病毒也就基本走上了绝境。 ▼ 在抗体的作用下，细胞外的病毒颗粒也终于被清除。现在，细胞内外，海晏河清，你的身体也恢复了正常。但是事情并没有结束，一些B细胞与T细胞早就未雨绸缪，它们不再生产抗体及杀伤性T细胞，而是留存下相应的“档案”，是为记忆B细胞和记忆T细胞。 有了它们，当我们的身体再次遇到同样的病毒，便会立即生产相应的抗体和杀伤性T细胞，在你几无察觉的感染初期，便将病毒清除。这也正是人们感染某些病毒后，一般不会再次感染发病的原因。 ▼ 36.面对相同的病毒，记忆B细胞可以迅速产生大量抗体；图为概念图，上部为B细胞，下部为病毒，图片源自@VCG 至此，想必你也已经清楚，皮肤等物理屏障、先天免疫系统、适应性免疫系统构成了我们人体的三层防御体系，再加上记忆细胞的“存档”，人体每经历一次病毒的进攻，免疫系统就有可能获得一次提升。正所谓“杀不死我的，必使我更强大”。 正是这样的机制，让人类在百万年来，从绝大多数的病毒进攻中生存下来，这也正是人体的强大之处。 ▼ 但是这样的系统也存在明显的bug，即时间。 适应性免疫系统虽然强大，但是一般需要一周甚至更长时间，才能生产出足够的抗体和杀伤性T细胞大军，这给病毒留出了可趁之机。它们往往在适应免疫系统还没有启动前，便已经完成攻击，我们体内就没有形成相应的记忆细胞，导致病毒可以多次感染同一个人。 ▼ 再者，人类向野生动物栖息地的扩张，使之前较少与人类接触的动物与我们发生联系，新病毒从这些野生动物身上不断跳跃到人类身上，令我们的免疫系统应接不睱。 例如世界上已知最恐怖的病毒之一，致死率超过50%的埃博拉病毒，。便可能是从果蝠跳跃到人类的。 ▼ 39.赞比亚卡桑卡国家公园中的果蝠，图片源自@VCG 而广为人知的HIV，其1型病毒由黑猩猩跳跃到人类，从识别至今不过数十年时间，却已经感染了7500万人（包括死亡病例和仍存活病例）。今天，全球每200个人不到就有一个人携带该病毒。 HIV会把自己的基因整合到人类基因组中，并占有人类的免疫系统，造成该病毒的清除极为困难。 ▼ 更为严峻的是，现有的病毒通过基因突变、重组重配，也在不断进化，加速了病毒在物种之间的跳跃。1997年，人们第一次发现基因重配后的禽流感病毒H5N1，居然感染了人类。之后又陆续发现了H7N7、H9N2、H7N9等诸多亚型，可见进化之繁多。 ▼ 2002年-2003年，原本感染蝙蝠的冠状病毒传播给果子狸，并发生突变，突变后的病毒造成了严重的人类疫情SARS。 ▼ 而17年后的今天，这一幕居然又一次上演。新冠病毒已经造成数万人感染，是现代中国最严重的公共卫生事件之一。 ▼ 43.2020年1月25日湖北G50高速黄石出口，防疫人员在测量进城人员体温，摄影师@周巍 我们还有什么武器与病毒对抗呢？ 从约1000年前的北宋时起，为了预防天花病毒的感染，中国古人将天花患者的脓液或痂接种到健康人身上，是为种痘。18世纪90年代，英国医生Edward Jenner将种痘法予以改进，使用牛的天花病毒接种，是为牛痘。 后来的人们终于知道，种痘相当于利用记忆B细胞的特性，促使人体产生了对抗天花病毒的抗体，疫苗就此诞生。 ▼ 44.儿童计划免疫接种，拍摄于吉林洮南，摄影师@邱会宁 此后，我们利用记忆B细胞的特性，生产出了针对不同病毒的更多疫苗，天花病毒也成为人类有史以来彻底消灭的第一种病毒，这是人类抗击病毒战争的里程碑。其中的关键，就在于我们对病毒和人体免疫系统的科学认知。 这是人类想要在病毒战争中取得胜利所必须依赖的最强大的武器。 ▼ 45.现在我们有了更多技术进行疾病的诊断和治疗，图为正在进行胸部CT检查的医护人员，拍摄于新疆伊犁，摄影师@赖宇宁 如今，我们通过了解病毒的入侵方式以及人体免疫系统的防御原理，在病毒入侵人体的各个环节“设卡”干扰，还研发出了许多抗病毒药物。 有的药物成分可以阻止病毒进入细胞，有的让病毒无法脱去其蛋白质外壳，有的则可以干扰病毒的复制，这正是我们今天对抗新冠病毒的坚实基础。 ▼ 但是我们也必须看到，直到1901年，我们才发现了第一个人类病毒黄热病毒，我们对病毒世界的了解还远远不够，我们对自身免疫系统的了解也远远不够。 路还很长，也许我们无法预期人与病毒的战争多久结束，但是科学研究将是整个人类必须坚持的方向，也是中华民族想要走得更远更坚实所必须坚持的方向。 “登高极目，方知天地之大；置己苍茫，乃知寸身之微。” 科学加油！人类加油！ 在下一波病毒来临之前，请让我们更加强大！ ▼  全文完，感谢阅读。 本文创作团队 【参考文献】 ↑一群国家地理控，专注于探索极致世界 