中科大一附院申请托珠单抗治疗新冠肺炎的临床试验，有望逆转重症患者的细胞因子风暴吗？
2020 年 2 月 19 日更新：中科大一附院公布了已获得的 初步临床数据：重症、危重症患者共 14 例，使用托珠单抗后病情均不同程度改善。研究团队推测 IL-6 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是新冠肺炎患者细胞因子风暴中的关键因子。目前尚未披露详细数据，患者特征、辅助检查结果、常规治疗类型等均无具体说明。正式临床试验计划纳入 188 名患者，祝各位研究人员顺利！ 我读大学时，课堂上没有正儿八经讲过“细胞因子释放综合征”（cytokine release syndrome）。但不用多久，人体免疫系统“水可载舟，亦可覆舟”的特性，我们基本就耳熟能详了，毕竟自身免疫性疾病种类众多，临床实践时糖皮质激素、免疫抑制剂应用广泛。 上世纪 90 年代初，临床工作者使用全球首个批准临床应用的单克隆抗体药物莫罗单抗（muromonab）时，发现部分患者体内名为“细胞因子”的物质增高，引发免疫系统连锁反应，于是引入术语“细胞因子释放综合征”描述临床表现。严重者细胞因子过度增高，甚至发生休克、多器官功能衰竭等，危及生命。1993 年，移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease）的研究人员创造了“细胞因子风暴”（cytokine storm）一词，生动形象地勾勒出免疫系统在大量细胞因子作用下，如脱缰野马般横冲直撞的状态（见下图）。 医学期刊《柳叶刀》上个月底发表的 学术论文，使人们开始关注 2019 年新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）感染患者潜在的细胞因子释放综合征。这篇由武汉金银潭医院副院长黄朝林主任等撰写的文章，汇总报告了当地最初 41 名实验室确诊住院患者的临床特征。实验室检查结果表明，患者某些细胞因子普遍增高，而重症患者还观察到特定细胞因子增高，这提示病毒感染的重症表现可能与细胞因子释放综合征有关。 细胞因子（cytokine）是人体免疫细胞分泌蛋白质分子的统称，有调节、控制机体免疫的功能。一些药物（如莫罗单抗）、感染病原体、移植物打开了人体内的一个开关，启动最初的免疫反应。为了招募更多免疫细胞参与反应、解决问题，开始工作的免疫细胞向外界释放形形色色的细胞因子，后者像信号一样在局部或全身扩散，刺激更多免疫细胞（及部分非免疫细胞，如内皮细胞）发挥作用、分泌更多细胞因子。 免疫系统分布广泛，与各器官关系紧密，大量细胞因子推动产生的大规模免疫效应，反映到患者整体就表现为各式各样的临床症状、体征：轻至发热、疲乏、肌肉酸痛这样流感样表现，重至低血压、凝血障碍、心肺肝肾等重要器官功能衰竭（见下图）。其中呼吸系统症状颇为常见，从咳嗽、呼吸急促，可逐步进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），呼吸困难、机体缺氧，有时不得不依靠机械辅助通气设备（即“呼吸机”）维持呼吸。 巧合的是，另两种“大名鼎鼎”的冠状病毒 SARS-CoV [1]、MERS-CoV [2]也观察到患者体内多种细胞因子增高，推测可能与肺部炎症和大面积肺损伤有关。我们不禁疑问：细胞因子释放综合征（或细胞因子风暴）在 2019 年新型冠状病毒感染患者（尤其重症患者）中，扮演了什么样的角色呢？ 事实上，我们对细胞因子释放综合征的了解极为有限，依靠现有技术实力，我们难以在几十种已辨明的细胞因子里分出先来后到、找出罪魁祸首。不过从有效治疗入手，反推当中可能占据关键地位的环节不失为一种有效研究手段。肿瘤领域已经在细胞因子释放综合征治疗上取得了一定进展。嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法常见的一类不良反应就是细胞因子释放综合征，绝大多数临床试验发生率超过 50%，严重者可直接致死。 肿瘤治疗诱发的细胞因子释放综合征，白介素 6（interleukin 6，IL-6）、白介素 10（IL-10）、干扰素 γ（interferon γ，IFN-γ）这三种细胞因子起了举足轻重的作用。科研人员开始研究相关治疗对细胞因子释放综合征的影响。2017 年 8 月，全球第一款 CAR-T 疗法 tisagenlecleucel 在美国获批上市，IL-6 拮抗药物托珠单抗（tocilizumab）同时获批，用于治疗 CAR-T 相关重度细胞因子释放综合征，奠定其重症患者治疗金标准的地位。 翻阅托珠单抗美国的药品说明，该适应症批准依据来自 CAR-T 疗法临床试验的回顾性分析，证明 69% 的重度细胞因子释放综合征患者接受至多两次托珠单抗静脉给药后，能在首次给药 14 天内缓解。此后，另一项样本量 15 例的小型临床试验验证了这一结果。尽管适应症局限于 CAR-T 相关细胞因子释放综合征，但根据托珠单抗现有数据和实际应用情况，开展针对新型冠状病毒肺炎人群的临床试验合理且可行。 然而这样的临床试验未必容易，几个问题尚待解决。 一是黄朝林主任文章里，新型冠状病毒肺炎患者主要的增高细胞因子不包括 IL-6，意味着不同病因的细胞因子增高综合征发病机制或许并不完全相同，未必可以照搬托珠单抗治疗。文章补充材料提供了 27 种细胞因子的测定结果，有几例重症患者 IL-6 增高极其显著，试用托珠单抗有效的可能性较大。中科大一附院申请的 临床试验，仅纳入 IL-6 升高患者，想必考虑到了背后的机制风险。另外，根据补充材料，肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF α）也是值得尝试的靶点。 二是托珠单抗安全性。托珠单抗是 IL-6 拮抗药物，具有抑制免疫系统功能的作用。药品说明“注意事项”部分第一条，就是免疫抑制后继发严重感染——甚至被放在说明书顶部，以最醒目的“黑框警告”形式提醒临床工作者留心。监管机构不建议托珠单抗与其他免疫抑制药物合用，要求一旦发生严重感染，立即停用托珠单抗。 好在托珠单抗治疗细胞因子综合征仅短期给药，最多 4 次，每两次间隔不短于 8 小时。感染患者使用托珠单抗前，须仔细权衡获益、风险，用药全程须严密监测、小心护理，可以尽可能避免继发感染。临床试验排除了严重细菌、真菌感染的患者参加。充分准备下，用或不用托珠单抗的临床决策，不至于比用或不用糖皮质激素来得更困难。 用药安全，还离不开临床工作者的用药经验。陌生药物的陌生不良反应，可能导致错误判断、应对，得不得控制的严重不良反应将使患者面临巨大危险。托珠单抗是生物制剂，售价高昂，国内只有少数医院、医生有处方经验。根据非正式渠道反馈，武汉许多医生都未处方过托珠单抗，缺乏相关诊治经验，途中多半免不了一段弯路了。 另外一些对细胞因子释放综合征可能有效的药物，听说也开始了对应的临床试验。我为科研人员孜孜不倦的努力鼓掌，这些探索将极大拓展、深化人类对疾病、药物的认知，积累经验、知识，推动医学发展，最终为更多患者带来福祉。当前形势下，任何依据充分、设计合理、执行严格的临床试验，毫无疑问都意义重大、价值非凡。