长期过量服用阿普挫伦会成瘾吗？
阿普唑仑(alprazolam)作为镇静、助眠和抗焦虑的药物，很多患者有长期服用的习惯。但长期服用能带来依赖性和成瘾的风险，以及严重的副作用，尤其是对大脑的慢性损伤是相当普遍的，对此很多患者甚至开药的医生都没有足够的重视。阿普唑仑是苯二氮卓(benzodiazepine)类药物的一种, 同类药物还包括：艾司唑仑、咪达唑仑和三唑仑，以及劳拉西泮、地西泮、奥沙西泮、硝西泮、氯硝西泮和氟西泮，它们化学结构及其相似。与它们功能相同的还有几个英文Z字母开头的药物：佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆。本文所谈论的药物的副作用，适用于所有这些。 首先，对此类药物的依赖性，表现为原有的剂量已经不能起到原来的效果，而是逐渐需要更大的剂量来达到药效。对这个问题，在美国《精神障碍诊断手册》里，有具体的诊断标准和分类，包括镇定、催眠和抗焦虑的药物，提到了前面我说的苯二氮卓类和Z字头的药物（下图所示）。在世界卫生组织出版的疾病分类标准ICD-10里，对于使用阿普唑仑等镇静类药物的依赖性归类编号是F11.99。换句话说，依赖这些药物也是一种病。 阿普唑仑的半衰期6～20小时，依赖还表现在药效衰减后的身体反应。比如说，惊恐障碍的患者在服药的巩固效果阶段，早晨醒来时能体会到轻微的“戒断反应”，感觉焦虑和躁动不安。说明以前正常服用的剂量已经不足以维持药效到下次服药之前，依赖性已经发生。 值得注意的是，上述依赖性并非只是长期服用或者大量服用才有的，患者往往在服药几个星期以后就能体会到药物的依赖性。这点在2011年美国FDA批准的Xanax （阿普唑仑在美国市场的商品名）标签上已有提示。2020年，美国的FDA曾要求药厂对于苯二氮卓类的药物的依赖性和副作用，在标签上，使用更强烈的警告。 （阿普唑仑的警告标签，部分） 依赖的进一步发展就是上瘾，依赖还容易导致意外或者有意地过量使用，这会导致急性中毒，如果服用剂量较大，特别是同时饮用酒精类饮料，甚至能造成呼吸骤停而有生命危险，这跟阿普唑仑使自主神经系统功能降低有关，所以过量滥用会导致关键的生命体征（呼吸、脉搏和血压）出现紧急状况。 短时间内过量服用，也可能会造成语言不清、眼球震颤、肢体动作失调、步态不稳、认知功能损伤（主要是注意力和记忆），甚至昏迷和休克，这些都增加发生意外事故的风险，包括在工作场所或者驾驶机动车辆。对于老年人尤其如此，服用正常的剂量，也会因此有意外跌倒的风险。 即使对阿普唑仑的依赖并没有发展为成瘾，也没有过量滥用，长期服用的慢性的危害也根本不容忽视。所有这类药物，都是通过增强神经递质伽玛氨基丁酸(GABA)的作用来实现其效果，对神经系统的兴奋起抑制性作用。但这类药物并非是特效或精准的，能和药物结合的伽玛氨基丁酸受体普遍存在于神经系统内，药物带来的副作用也影响到神经系统功能的多个方面。 在神经功能方面，患者会感受到抑制功能减弱，变得躁动、易激惹、更有攻击性，容易与人争辩冲突，甚至有暴力倾向，很多患者报告说这些副作用让他们感觉性格大变。在极少数情况下，阿普唑仑甚至能引发精神病类的症状，如幻觉、躁狂、抑郁和自杀意念。阿普唑仑在美国市场的说明书中，提示警告的内容比此处列举的还多得多。 因为药物是对整个大脑起普遍的抑制作用。2018年Simon等人的这篇荟萃分析的文献，认为长期服用这类药物能降低皮层新陈代谢水平、减少大脑的供血量，导致认知功能受损。损伤的功能包括工作记忆、处理速度、分配性注意力、视觉构建、近期记忆和表现性语言等等；甚至长期用药的患者，在成功撤药后，这些损伤的领域依然存在。对老年患者而言，这些认知和记忆力的损伤，能增加老年痴呆的风险。 Simon F Crowe, Elizabeth K Stranks, The Residual Medium and Long-term Cognitive Effects of Benzodiazepine Use: An Updated Meta-analysis, Archives of Clinical Neuropsychology, Volume 33, Issue 7, November 2018, Pages 901–911 对孕妇胎儿的影响 怀孕的女性服用任何苯二氮卓类药物，都能增加流产和胎儿畸形的风险。根据以往的研究，苯二氮卓类药物容易穿过胎盘，在胎儿体内积累，浓度甚至可以超过母体血清中含量1-3倍，干扰神经系统的发育，与唇腭裂或者泌尿生殖系统畸形有一定关联。 根据Odile Sheehy 等人2019年发表的研究，苯二氮卓类的药物增加孕妇自发性流产（发生在第六周至19周之间）的风险。研究者对加拿大魁北克省1998年至2015年间所有登记的怀孕流产和药物使用情况的统计数字进行分析，自发流产的孕妇（27,149例）中在最后一次月经至流产发生间使用苯二氮卓类药物的比例是1.4%， 而在未发生流产的对照组（134,305例）中使用的比例仅为0.6%。各种苯二氮卓类药物平均增加风险1.85倍， 长效或短效（以半衰期是否超过24小时区分）对增加风险的程度并无显著差异，相对而言地西泮风险增加最大（3.43倍）阿普唑仑（2.02倍），下图中OR系数越大表明关联性越强。这项研究的结论与以往英国和以色列的研究结论一致。 Sheehy O, Zhao JP, Bérard A. Association Between Incident Exposure to Benzodiazepines in Early Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion.JAMA Psychiatry. 2019;76(9):948-957. 对于准妈妈来说，非药物治疗焦虑失眠（建议遵循整合医学的思想结合心理治疗，具体参考我的其他文章）是首选。 对很多失眠、焦虑、惊恐障碍的患者来说，服用阿普唑仑或者其他苯二氮卓类的药物，可能是不得已的选择，但在开始服用之前，一定要详细了解药物的副作用。服用1个月后，应该过渡到其他非药物治疗的方案。 如果已经开始服用，从长远的健康考虑，还是安全撤药为上策，即使不能完全断药，也可以减少到所需要的最低剂量。当长期服药的患者考虑撤药时，一定要按照专业指导，循序渐进的进行。尤其重要的是在出现戒断反应时，能及时获得支持（心理咨询或家人的支持）或者其他非药物手段的缓解焦虑的方法。严重的撤药反应有癫痫、精神病症状和自杀意念等。 最后郑重提醒：撤药必须有专业指导、谨慎行事；否则半途而废，反复几次，就更难摆脱了。 