Khoảng 3 mi (4,8 km) về phía bắc ranh giới California, xa lộ vượt Đỉnh núi Siskiyou cao khoảng 4.310 foot (1.310 m), điểm cao nhất trên xa lộ I-5, và rồi hạ thấp xuống vào Thung lũng Rogue xuyên qua các ngọn núi miền nam Oregon và các thị trấn như Ashland, Medford và Grants Pass. Quay về hướng bắc nó băng qua ba ngọn đèo đến Thung lũng Umpqua và đi qua Roseburg. Các ngọn núi có chiều hướng biến thành những ngọn đồi và khi nó đến gần Cottage Grove, xa lộ vào Thung lũng Sông Willamette. Tại Eugene, xa lộ cắt ... Tiếp tục ở trên, sao cho nó trả lời "Xa lộ nào ở Oregon cắt ngang Eugene?":
qua Xa lộ Liên tiểu bang 105, một xa lộ nhánh ngắn dẫn vào trung tâm thành phố Eugene. Một số xa lộ thành phố cắt ngang qua nó trong vùng đô thị Eugene. Xa lộ liên tiểu bang sau đó gần như đi về hướng bắc dọc theo sườn các thành phố Albany và Corvallis băng qua Salem rồi Woodburn. Tại đây đang có dự án làm một xa lộ nhánh ngắn có tên là Xa lộ Liên tiểu bang 305 đi vào thành phố Salem. I-5 có chiều dài khoảng 308 dặm (496 km) bên trong tiểu bang Oregon.