Xung đột giữa các vùng trầm trọng nhất là về vấn đề liên quan đến chế độ nô lệ. Thí dụ một dự luật liên tục được Hạ viện thông qua nhưng vẫn bị Thượng viện ngăn cản đó là Dự luật Wilmot. Dự luật này được đưa ra nhằm nghiêm cấm chế độ nô lệ tại vùng đất chiếm được trong Chiến tranh Mexico-Mỹ. Xung đột về vấn đề chế độ nô lệ và những vấn đề khác kéo dài cho đến Nội chiến Hoa Kỳ (1861–1865) sau khi một số tiểu bang miền Nam tìm cách rút ly khai khỏi liên bang. Cuộc nội chiến kết thúc với sự bại trận của miền Nam và đưa đến việc bãi bỏ chế độ nô lệ. Vì tất cả các Thượng nghị sĩ miền Nam, trừ Andrew Johnson từ chức lúc bắt đầu xảy ra chiến tranh nên Thượng viện không có cán cân quyền lực giữa miền Nam và miền Bắc trong suốt nội chiến.

Với sự tham chiếu đến ngữ cảnh trên, Wilmot Proviso đã cố gắng làm điều gì trở nên bất hợp pháp trong những khu vực nhất định?
cấm chế độ nô lệ