Spheeris bắt đầu sự nghiệp của mình bằng cách sản xuất các chủ đề ngắn cho diễn viên hài Albert Brooks, nhiều trong số đó là điểm nổi bật trong mùa đầu tiên của loạt phim truyền hình Saturday Night Live. Bộ phim truyện dài đầu tiên của cô là The Decline of Western Civilization (1981), một bộ phim tài liệu nhạc punk rock mà cô đã sản xuất và đạo diễn.