Có 70 tuyến đường cao tốc liên tiểu bang chính trong hệ thống đường cao tốc liên tiểu bang, một mạng lưới đường cao tốc truy cập có kiểm soát ở Hoa Kỳ. Chúng được gán số tuyến đường một hoặc hai chữ số, trong khi các tuyến đường cao tốc liên tiểu bang "hỗ trợ" có liên quan nhận được số tuyến đường ba chữ số. Thông thường, các tuyến đường cao tốc liên tiểu bang số lẻ chạy về phía nam-bắc, với số thấp hơn ở phía tây và số cao hơn ở phía đông; các tuyến đường cao tốc liên tiểu bang số lẻ chạy về phía tây-vùng đông, với số thấp hơn ở phía nam và số cao hơn ở phía bắc. Các tuyến đường cao tốc có số tuyến được chia cho "5" thường đại diện cho các tuyến đường lớn từ bờ biển đến bờ biển hoặc biên giới đến biên giới (ví dụ: I-10 từ Santa Monica, California đến Jacksonville, Florida, đi từ Thái Bình