Vào đầu những năm 1950, nhóm của Alexander Todd là người tiên phong trong phương pháp tổng hợp oligonucleotide H-phosphonate và phosphate triester. [1] [2] Phản ứng của hợp chất 1 và 2 để tạo thành H-phosphonate diester 3 là sự ghép nối H-phosphonate trong dung dịch trong khi hợp chất 4 và 5 để tạo ra 6 là sự ghép nối phosphotriester (xem tổng hợp phosphotriester bên dưới).