Novinky v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu » MojeMedicina.cz\nProf. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika 1.LF UK a TN , Praha Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., FN Plzeň, Onkologická a radioterapeutická klinika Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., Onkologická klinika FN a LF UP Olomouc MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., Masarykův onkologický ústav a LF MU Brno, Klinika komplexní onkologické péče Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol Prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN, Hradec Králové Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., Všeobecná fakultní nemocnice Praha, Onkologická klinika a 1.LF UK Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., Masarykův onkologický ústav a LF MU Brno, Klinika komplexní onkologické péče Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Všeobecná fakultní nemocnice Praha, Onkologická klinika a 1.LF UK První týden nového roku se blížil ke svému konci, když se v Praze sešli HER2 inovátoři, aby do HER2 rodiny přivítali nejmladšího člena, léčivý přípravek Kadcyla (trastuzumab emtansin), který bude pacientkám v České republice dostupný od 1. března 2015. Mluvilo se však o celé Roche HER2 rodině, o Herceptinu a jeho nové subkutánní aplikační formě, o Perjete a Kadcyle.\nKe všem léčivům z rodiny HER2 zazněly otázky, na které odpovídali diváci a jejich odpovědi pak byly komentovány členy tří panelů expertů. Poslechněte si prezentace k novinkám v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu. Pro lepší čitelnost slidů si zapněte vyšší kvalitu videa ozubeným kolečkem pod videem a režim celé obrazovky (na liště vpravo dole pod videem). Video\nBlok I: HERCEPTIN SC\nOtázka: Co je Herceptin?\nOtázka: Od kterého roku je dostupný léčivý přípravek Herceptin na českém trhu?\nProf. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.: Historie karcinomu prsu\nProf. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.: Klinický registr pacientek s karcinomem prsu BREAST\nOtázka: Jaký je závěr vyšetření HER2/neu z referenční laboratoře..?\nProf. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D. Aktualizace doporučení pro vyšetřování HER2 u karcinomu prsu\nOtázka: Kolik procent pacientek a zdravotníků preferovalo Herceptin SC ve studii PrefHer?\nProf. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. : PrefHer: Globální, randomizovaná studie se dvěma kohortami se změnou formy podání\nOtázka: Subkutánní Herceptin se dávkuje v dávce\nDoc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA: HannaH: Klíčová studie fáze III k prokázání non-inferiority trastuzumabu SC vs IV při hodnocení farmakokinetiky a účinnosti\nBlok II: PERJETA\nOtázka: Co je Perjeta?\nDoc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA: Úvod k Perjetě\nOtázka: V jaké studii byla hodnocena Perjeta?\nDoc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.: CLEOPATRA: klíčová studie pertuzumabu v 1. linii léčby HER2 pozitivního metastazujícího karcinomu prsu\nOtázka: V jaké kombinaci se dle SPC podává Perjeta?\nProf. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.: NCCN guidelines\nOtázka: Která čísla si vybavíte v souvislosti se studií CLEOPATRA? MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.: CLEOPATRA: Finální analýza celkového přežití (OS) Otázka: Jak byla prezentována nová kombinace Perjeta+Herceptin+docetaxel během posledního „President Symposium“ na ESMO 2014:\nCelý panel expertů: CLEOPATRA- ohlasy na výsledky OS\nBLOK III: KADCYLA\nOtázka: Co je Kadcyla?\nProf. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.: Úvod ke Kadcyle\nOtázka: Jaké jsou dle SPC indikace přípravku Kadcyla?\nDoc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.: Schéma studie EMILIA\nOtázka: Jakých výsledků PFS a OS bylo dosaženo ve studii EMILIA? Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.: EMILIA\nOtázka: Jaké bylo celkové přežití ve studii EMILIA u pacientů s CNS metastázami před zahájením léčby?\nMUDr. Katarína Petráková, Ph.D.: EMILIA: Exploratorní analýza pacientů s CNS metastázou před zahájením léčby\nOtázka: V jaké dávce se podává přípravek Kadcyla? Celý panel expertů: k dávkování přípravku Kadcyla\nJá bych tedy použila toho svého práva\nhovořit do historie a začala bych tedy\n- to jsem ještě opravdu nežila. Veškeré živé objekty jsou doprovázeny\nzhoubnými nádory a lidstvo je doprovázeno\nzhoubnými nádory již od úsvitu do svých\ndějin a první popis karcinomu prsu je z roku 1600\npřed Kristem. A byl, je, viděla jsem ho dokonce v Britském\nmuzeu v Londýně, kde je ten popis na egyptském\npapyru. Pak jako by nebylo nic a 400 let před Kristem\nHippokrates popsal případ rakoviny prsu a 200 let po Kristu Gallen popsal krevní\ncévy obklopující nádor prsu, které připomínaly nohy a klepeta kraba a odtud jeho název. Podívejte se, to by z nás měla opravdu\nnaše pojišťovna radost, kdyby nám stačil\nnůž, vyprázdnění střev, rak v oslím mléce a pak posléze\nvypálení. Ještě naši vizionáři nic takového nevynalezli,\nani 13. století ještě nic zvláštního\nnepřineslo, nicméně toto je první zobrazení vyšetření a\nsamovyšetření a návod k samovyšetření\nprsu, který právě ten Theodorik uveřejnil ve svém spisu Cyrurgia,\nkterý je v univerzitě Leuven. Pak nastal určitý pokrok po objevení krevního\noběhu, lymfatického systému a teď si všimněte - doktor Tulp, to je\ntentýž, který byl zobrazen jako anatomie\ndoktora Tulpa, pravil, že rakovina prsu je sdělná a operace\nje poslední možnost. Jiný chirurg 1665 pravil, že rakovinu nelze\nvyléčit a nikdy to nebude možné. Již tenkrát různí výtvarní umělci\ndovedli zachytit na svých modelech rakovinu prsu a vidíte, že rakovina prsu\ntehdy existovala už i u velmi mladých žen a jak dodnes víme, tak v této věkové\nkategorii se incidence příliš nemění.\nLa fornarina si drží tu drapérii proto, aby to stigma rakoviny nebylo\nvidět. Toto je velmi známý obraz, to je druhá\nžena Rembrandtova. My staří onkologové\njsme mnohokrát takovýto prs viděli a vyšetřovali,\nje to jednoznačné. Velmi dobře je známá socha Noc od Michelangela,\nkterá, já nemám ukazovátko, ale tam u\nté bradavky to vtahování, to nemůže být nic jiného, také se o\ntom píší různá odborná pojednání. Další zpráva o povaze rakoviny byla koncem\n17. století a začaly se provádět veřejné\noperace, což bylo takové show pro známé a význačné publikum,\npro známé lidi. A ještě poté řekli, že rakovina je srážení\ntělesných šťáv. Myslím, že by se to\nnaší pojišťovně také líbilo. A toto jsou nástroje, které byly k té\nchirurgické operaci používány, velmi\npřipomínají nástroje mučící, takže ty ženy si vytrpěly\nsvé. Takto vypadala jedna z operací, veřejně přístupná a takto vlastně to je konec 19. a začátek 20. století\nv Londýně, kde tedy veřejně operují.\nTen za tou hlavou dává éterovou narkózu a všichni tam do té\nrány prskají a velmi se jim to líbí. Myslím, že od té doby jsme dosáhli velmi\ntedy významného pokroku a já bych tedy\nod těch dějin udělala rychlý můstek k dnešku, k naší\nsituaci dnešní a takto vypadá stoupání incidence nebo prostě incidence\nv různých nádorových skupinách, C50\nje karcinom prsu a ty sloupečky znamenají incidenci v roce\n1980, 1990, 2000, 2010. Vidíte, že to stoupání je jednoznačné\na tatáž diagnóza C50 ukazuje incidenci\na mortalitu a vidíte, že v žádné jiné lokalizaci\nnádorové není takový rozdíl mezi incidencí\na mortalitou, toto je z roku 2010. Takže to by nás mohlo těšit a když si\nvezmeme křivku incidence a mortality, tak vidíme, že od roku 1977 do toho roku\n2010 stoupla incidence o 26,1%, ale klesla\nmortalita při té vysoké incidenci o 9,9%. Z toho bychom se mohli velmi radovat, nicméně\nještě se pokusím říct, že to má svá\nurčitá úskalí. Ten barevný graf vpravo ukazuje zastoupení\nrůzných klinických stádií a vidíte,\nže jednoznačně ta plocha a ty sloupečky stádia 1, což je ta modrá barva, jednoznačně\nneustále stoupají a poněkud stoupá ta\nzelená barva, to je stádium 2, která už dochází\nsvého určitého plató a stádium 3,4 jakoby procentuálně zůstává\npoměrně stejné, tady je to vyjádřeno\nvpravo, vlevo máte to samé a vpravo je to graficky vyjádřeno. Když si přejdete\nten modrý graf, vidíte, jak incidence neobyčejně\nstoupá a zelený graf je stádium 2 a incidence\njakoby docházela svého plató. Červená\na žlutá křivka je tedy to 3,4. Takže ta modrá křivka, to stoupání incidence\n- jednak tedy je to zlepšená diagnóza, pacientky o sebe více dbají, jdou častěji\nk lékaři a samozřejmě je určitě i těch\nkarcinomů více, ale všimněte si, že stoupá zejména ta\n1 a 2. Co to znamená ve vztahu k Herceptinu? Nepochybně budeme potřebovat daleko více\nléku na adjuvantní léčbu. Zatímco ta\npokročilá stádia, která jsou doménou léčby paliativní, jsou jakoby stabilizována\na zřejmě ani ty screeningové programy\nna určitý typ žen nemají příliš velký dopad. Jak si na tom stojíme v Evropě? Naši novináři\nzejména nebo někteří nepoučení z hromadných\nsdělovacích prostředků, kteří vždycky vykládají, jak nádory\njsou civilizační choroba atd., já jsem\nsdělila, že tady byla vždycky, akorát je jí více a také\nlidé déle žijí. A z toho vyplývá, jako kdybychom byli v\ntom karcinomu prsu nejstrašnější na světě.\nNení tomu tak. Ten modrý sloupec ukazuje incidenci v Evropě\na červený proužek znamená nás a vidíme,\nže patříme v Evropě mezi země se střední incidencí\nkarcinomu prsu a země, které jsou nám nejblíže mají\nten tmavomodrý proužek a vidíte, že jsou\ncelkem od nás daleko. Ale co by nás mělo relativně těšit,\nje ta snížená mortalita, ve které vidíme,\nže jsme na poměrně pozdním nebo zadním místě,\ncož prostě je příznivé a zaujímáme\n36. místo v Evropě. K tomu bych chtěla říci, že to je ošemetné\nto zvyšování incidence a snižování mortality, protože se zvyšuje prevalence\na tím pádem zátěž na zdravotnický personál\nstoupá a na zdravotnické služby. Myslím si, že za tu dobu co jsem v onkologii,\ntak sám mohu vidět určité pokroky a pokud\nse týká Herceptinu, tak od samého začátku\ntak nějak jsme tušili i s kolegy, že je tady něco výjimečného a je to\njeden z mála léků, který dokáže rakovinu\nprsu opravdu vyléčit. Jenomže to nebylo jednoduché vůbec, aby\nlék přišel na trh. Přišel v roce 2001,\nnicméně byly tady boje s pojišťovnou a také sami jsme byli zvědaví, jak si\nvlastně povedeme, jak bude tento lék používán\nv různých centrech. Tak proto jsme začali uvažovat s docentem\nDuškem, nedávno se mě někdo ptal, kdo byl hlavním\niniciátorem těch registrů, nebyl jsem\nto já, myslím, že to byl docent Dušek, protože\non je taková hlava otevřená, navrhl, že vytvoříme registr pro Herceptin\na byl to první registr, dnes jich máme\ncelou řadu. A víte dobře, že kde můžu, tak o tom\npřednáším a chtěl bych zde i uvést naše konečné\nurčité výsledky po, řekněme, teď asi\n11,12 letech víceméně. Takže registr byl důležitý, a to z mnoha\nfaktorů, nejenom proto, že jsme chtěli\nbojovat s pojišťovnou o to, aby náročná léčba jako byla herceptinová,\nekonomicky náročná, aby byla našim pacientkám\nposkytnuta. Jak vidíte, tak v říjnu 2014 máme v registru\ntéměř 5000 pacientek a máme z toho několik\nhezkých publikací. A dnes uvidíte a již vidíte vlastně 1\nz diapozitivů, který, aniž bychom tušili,\nže takto dopadne, který mne opravdu potěšil. Ono je to trošku náročné číst, nicméně\nkdyž si všimnete, tak hlavní pointa je\nv tom, že všechny sloupy ukazují pacientky léčené\nHerceptinem v paliaci a nahoře ty černé, to jsou ty, které\njsou primárně metastatické a jejich počet\nneustále roste sice, ale dole vidíte pacientky, které byly léčeny\nHerceptinem. Znamená to, že před nějakou dobu byly\nléčeny Herceptinem v adjuvanci a když zrelabovaly, tak v paliaci dostaly\nopět Herceptin, ale těch pacientek je stále\nméně a méně. A to je ten úspěch. V roce 1993 Dennis Slamon začal, možná\ntady o tom bude ještě řeč, ale Dennis Slamon začal první studii s\nHerceptinem a moc se mu nevěřilo. Já jsem nedávno\nčetl úžasnou knihu, kterou vám všem\ndoporučuji, o tomto příběhu a v podstatě i Genentech zpočátku nevěřil\nv monoklonální protilátky v onkologii,\naž teprve později, až Dennis Slamon je v podstatě přesvědčil. A on popisuje v té knize to, že v roce\n2011 měl ještě několik pacientek, které\nbyly z té původní studie v roce 1993, které jsou v trvalé remisi. Neuvěřitelné\nvýsledky. Já neříkám, že to tak je, víte dobře,\nže to tak není, prostě pro všechny to\nmetastatické onemocnění je náročné, ale tady jsem\nchtěl ukázat na tomto diapozitivu to, že ty pacientky, které jsou léčeny v\nadjuvanci, tak jejich remise pravděpodobně\ntrvá déle. A my jsme se nedostali ještě do stádia,\nkdybychom zjistili, že každá z nich zrelabuje, mnohé z nich jsou stále v remisi, to je\ndůležité. Ono to také souvisí i s tímto\ndiapozitivem, kde je ukázáno kolik pacientek, v kterém stádiu se vlastně\ndostaly k léčbě Herceptinem, a to v různých\nletech. Ty pacientky takto modré, tmavě modré,\nto jsou ty v adjuvanci, jejichž počet trvale\nnarůstá. Tady krátká epidemiologie o tom, že v\ntomto roce očekáváme incidenci celkovou\n7 500 pacientek přibližně, něco plus minus, celkem jich v prevalenci máme\n85 000. A pokud se týká samotné léčby, tak očekáváme,\nže v adjuvanci a neoadjuvanci by mohlo tento\nlék dostat něco kolem 650-660 pacientek. A víte dobře, že vám opakovaně ukazuji\nzajímavé diapozitivy o tom, jak v různých\ncentrech je tento lék používán a že někdy jsme překvapeni, proč jich\nje tak málo, ale asi jsou pro to nějaké\nvnitřní důvody. Tady jsou i další léky, a to jenom pro\nvaši informovanost, když se vás zeptá\npojišťovna, ona se většinou ptá, kolik těch pacientek bude, protože ji zajímá,\nkolik to bude stát. To je myslím vše z mé stránky a děkuji. Já doufám, že patolog dokáže napsat\nten výsledek tak, že mu ten onkolog porozumí\na nebude muset přitom používat kalkulačku. Je vidět, že některé novinky se prosazují\npoměrně pomaleji, a proto je dobře, že\no tom zde můžeme mluvit. V roce 2013 vyšly nové guidelines pro hodnocení\nHER2 pozitivity, které vydalo ASCO společnost\ns College of American Pathologists a o půl roku později vycházejí tyto aktualizované\nguideliny české, které v podstatě jenom překládají do češtiny a transponují\ndo češtiny ty americké guideliny. A skutečně se některé zdánlivé drobnosti\nzměnily. Například to, co dříve byla\nta šedá zóna, tedy ta odpověď B, pro\nkterou hlasovalo nejvíce lidí zde, tak ta existovala\naž právě do toho loňského roku, ale ta šedá zóna zmizela. Nyní už žádná\nšedá zóna v in situ hybridizaci neexistuje,\na pokud je ten poměr do 2, tak je to bráno jako negativní, pokud je\nnad 2, tak je to bráno jako pozitivní. Ale není to tak jednoduché, protože jinak\nby tam nebyly ty 4 řádky a bylo by tam\njediné číslo. Ono je to zároveň tak, že vlastně je\ndůležitý absolutní počet signálů genu\nHER2 v té nádorové buňce. Velmi jednoduše lze říct, že více pracovníků\nodvede více práce a více genů vyprodukuje\nvíce toho receptoru na povrchu nádorové\nbuňky. Tedy pokud je skutečně vysoký počet těch\nkopií, tak byť ten poměr mezi počtem\nchromozomů a počtem kopií nepřesahuje tu 2, tak i tak můžeme nádor\nvyhodnotit jako HER2 pozitivní. Já vím, že to je trošku až ezoterické\na že se to špatně třeba pamatuje, proto\njsme se dohodli s kolegy patology ze všech referenčních laboratoří,\nže závěrem každého takového našeho\nvyšetření by vždycky mělo být jasně\nnapsáno: nádor splňuje nebo nesplňuje kritéria\nHER2 pozitivity, abyste pak nemuseli listovat\nmateriály a hledat, jestli to je tak, nebo onak, případně\nněkam telefonovat. Paní doktorka, u ní je vidět, že je z\npracoviště, které využívá služby laboratoře,\nkterá detekuje kopie signálu nikoli pomocí FISH, což je metoda\ntradiční, ale nyní už řekl bych v menším\npočtu laboratoří využívaná, nyní převažuje takzvaná metoda SISH,\ncož je metoda velmi principiálně podobná,\nmá tu výhodu, že nemusíme se zavírat\ndo temné místnosti a koukat do fluorescenčního mikroskopu,\nkdy člověk po obědě často usínal u toho, ale že to je hodnotitelné ve světelném\nmikroskopu a tedy můžeme to dělat za denního\nsvětla. Takže jinak se to v podstatě moc liší,\ntakže důležité je, že je jedno, jestli je to SISH, FISH nebo CISH, prostě\njakákoli takzvaná "ISH" metoda je ta správná,\npokud je provedena v referenční laboratoři, a pokud je provedena\ncertifikovaným kitem. A zase nemusí to tam žádný patolog z\nté referenční laboratoře psát, protože\nta laboratoř musí používat certifikované\nkity, takže pokud máte výsledek z referenční laboratoře,\ntak můžete se spolehnout na to, že je\nproveden tou správnou metodou, tou, která je považována pojišťovnou\nza jaksi validní a akceptovatelnou při\nterapeutickém rozhodování. Paní doktorka zde zmiňovala, že Společnost\npatologů spolupracuje s firmou Roche delší\ndobu a je to pravda. My si toho strašně vážíme. Firma Roche\nudělala naprosto, v Evropě přinejmenším\na myslím, že možná na celém světě, unikátní krok - ona podpořila vytvoření\nhistologického registru karcinomu prsu. My mu říkáme magistr jako mamární registr\na na rozdíl od registru herceptinového,\no kterém zde mluvil pan profesor Vyzula, který registruje všechny pacientky, které\nbyly HER2 pozitivní a byly léčeny Herceptinem\nnebo nyní novějšími anti-HER2 léky, tak registr histologický zahrnuje všechny\nkarcinomy prsu. Jeho smyslem je, abychom si zmapovali, jaké\nje procento zastoupení HER2 pozitivních\nkarcinomů v České republice, jaké je zastoupení v jednotlivých laboratořích,\njestli nějaká laboratoř nepodhodnocuje\nnebo naopak nenadhodnocuje, jak spolu korelují výsledky imunohistochemie\na in situ hybridizace a celá řada dalších\notázek. My když si děláme analýzu z toho registru\nza každý rok, tak vždy to skončí na\nnějakých 150 diapozitivech, kde se probíráme jednotlivými daty, která z\ntoho registru lze vykutat. Mimo jiné jsme si udělali analýzu, kdy\njsme přepočítali výsledky z roku 2013,\nkteré byly hodnoceny ještě podle těch starých kritérií,\nvlastně na základě guidelinů z roku 2014, tedy jak se nám promítnou ty nové guideliny,\njestli lze očekávat, jestli se nám navýší\npočet pacientek s HER2 pozitivním karcinomem\nprsu, tím, že zmizela ta šedá zóna. A skutečně\nten počet se navýší. V té české populaci lze odhadnout, že\nby to mohlo být něco kolem 50-60 pacientek,\nnám zde vyšlo číslo 56, ale my samozřejmě tam\nnemáme úplně všechny karcinomy, takže\nje to jakýsi kvalifikovaný odhad, ale určitě lze očekávat,\nže se ne sice superdramaticky, ale do určité míry se navýší počet\nHER2 pozitivních pacientek diagnostikováných\nv jednotlivých referenčních laboratořích. A to je všechno, děkuji Vám. Studie PrefHer je jakýmsi novým trendem\nv klinických studiích. Dosud nám šlo\no to nemocné hlavně zachránit, protože těm nemocným\nšlo a jde doslova o život. Nicméně v adjuvantní indikaci karcinomu\nprsu my vyléčíme drtivou většinu nemocných\na dostáváme se do další fáze, kdy se snažíme vlastně\nzjistit, jaká je kvalita života těchto\nnemocných, co by si ony přály. Ten design studie PrefHer byl relativně\njednoduchý. Nemocné ve fázi, kdy dostávaly\nsamotný trastuzumab, byly randomizovány do 2 ramen, když v jednom\ndostaly nejdříve trastuzumab subkutánně,\npotom intravenózně a ve druhém rameni opačně, nejdříve\nintravenózně, potom subkutánně a poté\nse jich školení respondenti, dotazovatelé ptali,\nco z toho preferují. A ten výsledek - tedy pro mě - byl relativně\npřekvapující v tom, že téměř 90% těch\nnemocných preferovalo subkutánní podání. Já se své pozice lékaře jsem netušil,\nže ten rozdíl je až tak zdrcující. Ono těch 77% preferencí zdravotníků není\ntak překvapující, protože skutečně\nu nás to ušetří čas, je to jednodušší. Pro ty pacientky také nejdůležitějším\ndůvodem byla úspora času, méně bolesti,\nnepohodlí, jednoduchost aplikace. Těch studií přibývá, třeba i u karcinomu\nledviny se objevily podobné studie čili\nv současné době je to nový trend v našem oboru a je potěšitelné,\nže ty výsledky jsou do té míry, že ty výsledky naší léčby jsou do té\nmíry dobré, že se můžeme začít ptát\npacientek, kterou formu aplikace upřednostňují. Nikdy jsem netušila, že se budu účastnit\ntakovéto úžasné soutěže, natož že\nbudu někomu radit, to mě tedy ve snu nenapadlo, ale pokusím\nse o to. Pokusím se o to pomocí studie, kterou jistě\nvšichni znáte, je to studie HannaH, kde byla právě porovnávána jak subkutánní\naplikace, tak intravenózní a vlastně hlavním cílem, tím prvním\ncílem, byla noninferiorita subkutánního\noproti intravenóznímu podání. Samozřejmě se tam sledovaly i další cíle,\nbezpečnost, odpověď nádoru a přežití\nbez příhody, celkové příhody. A tato studie takto přinesla závěry. To,\nco už odpovídá na tu otázku, kterou mi\npoložila paní doktorka Vášová. Tady vidíte na té levé straně, že farmakokinetika\nvyšla samozřejmě dobře a dokonce ten subkutánní Herceptin dopadl\nlépe při té koncentraci v séru než ten\nintravenózní a co se týče účinnosti, tak vlastně\nta patologická úplná odpověď, protože\nse jednalo o neoadjuvantní léčbu, dopadla také ve prospěch subkutánního\nHerceptinu, ale každopádně srovnatelně\ns intravenózním. Takže určitě se potvrdilo, že subkutánní\nHerceptin není noninferioritní oproti intravenóznímu. A tady vidíte, jak se vlastně vyrovnala\nta absolutní dávka s tím oproti té vypočítané dávce intravenózní\nu různých váhových kvartilů na počátku\nléčby. Byly tam pacientky, které měly poměrně\nrozsáhlé rozpětí a jak vidíte, tak u\ntoho subkutánního Herceptinu byl ten počet odpovědí velice\ndobrý, dokonce zase lepší než u toho\nintravenózního. A opět se tedy potvrdilo, že není ten\nsubkutánní Herceptin noninferioritní oproti\nintravenóznímu, a to napříč všemi váhovými skupinami. I sama za sebe musím říct, tak jak je\nto už říkal pan profesor Melichar, ta\nsubkutánní forma je velice příjemná, samozřejmě pro pacientky i pro personál.\nJedná se o pevnou dávku, která je aplikována\nsubkutánně ve 2-5 minutách. Jak jsem říkala, prokázala, že je stejně\núčinná jako intravenózní a vlastně Herceptin subkutánní je registrován\nv Evropské unii od srpna 2013 u HER pozitivních, samozřejmě, časných\ni metastatických forem nádorů prsu. U nás je hrazen od 1. července letošního\nroku, pardon, loňského roku. V podstatě existují tedy 4 druhy HER receptorů,\nHER1-HER4. Pro nás je významný HER2 a právě dimerizace\nHER2 s dalšími členy té rodiny HER je vlastně určitým takovým motorem pro\nto, že se ta buňka a buňky začnou chovat\nneslušně a vedou k delšímu přežívání nádoru a takovým\nnejsilnějším dimerizačním párem je\nHER2 a HER3. A právě blokováním této dimerizace HER2\ns těmi ostatními členy dochází k inhibici\ntěch klíčových signálních drah, které jsou odpovědné\nza vyšší proliferaci a delší přežívání\nnádorových buněk. A právě pertuzumab, který je tedy také\nmonoklonální humanizovanou protilátkou\nproti HER2, představuje vlastně nebo je zástupcem\nblokace té dimerizace, který prostě inhibuje\nty klíčové HER signální dráhy, které právě tuto proliferaci podporují\na tím vlastně podporují i přežívání\nbuněk. Zároveň také je zde aktivovaná buněčná\ncytotoxicita, která je závislá na protilátkách, ale je nutné si uvědomit, že teprve vytvořením\nkomplexu a manželského páru mezi trastuzumabem\na pertuzumabem je vůbec tento mechanismus účinný a dochází\nke komplementární blokaci té HER2 signalizace. Tady to máme hezky ukázáno graficky, toto\nje proces dimerizace, který právě my potřebujeme vyblokovat,\ntady se nám váže trastuzumab na jinou\ndoménu než pertuzumab a vytvoření právě této blokace zamezí\ntomu, aby se ta buňka chovala tak neslušně,\njak si nepřejeme, ale naopak aby došlo k apoptóze a k jejímu\nzničení. Perjeta byla vyzkoušena jako lék v první\nlinii u metastatického HER pozitivního\nkarcinomu prsu, která dostala panovnické jméno CLEOPATRA a tím\nse trochu odlišuje od všech těch Haniček,\nEmilek, Terez, které jinak známe z metastatického karcinomu prsu s HER pozitivitou. Důležité je, že ta populace zahrnuta\ndo této studie byly pacientky, které nebyly\npředléčené pro metastatickou diagnózu a byly rozděleny\ndo 2 ramen. Jedno bylo léčeno placebem,\ntrastuzumabem a docetaxelem a v druhém rameni dostávaly pacientky docetaxel,\npertuzumab a trastuzumab. Primárním cílem bylo, jak to obvykle bývá,\npřežití bez progrese. Sekundárními cíli potom celkové přežití\na bezpečnost a ty obvyklé sekundární\ncíle. Studie byla velmi dobře vyvážená a její\nanalýza probíhala v několika etapách. První analýza proběhla už v roce 2011\na vznikla z ní významná publikace v New\nEngland Journal of Medicine. Druhá analýza, kde už byla průběžná\nanalýza celkového přežití, pak proběhla\nna jaře v roce 2012 a publikace byla publikována v Lancet Oncology. A ta velmi významná a překvapující data\ntýkající se finální analýzy celkového\npřežití jsme si mohli vyslechnout v rámci prezidentské\nsekce na ESMO v roce 2014. Ten rozdíl doby do progrese byl zcela přesvědčivý\na byl delší než půl roku, což bylo dostatečným\ndůvodem pro to, aby se pertuzumab posunul mezi standardní\ndoporučovanou léčbu pro první linii metastatického\nHER2 pozitivního karcinomu prsu. Tady vidíte, jak byla CLEOPATRA opravdu\ndobře vyvážená, protože ve všech sledovaných\nskupinách podle předchozí léčby, regionů, věku\npacientů, podle rasy, typu onemocnění,\npozitivity nebo negativity, receptorů i imunohistochemie a FISH pozitivity\nbyly ty výsledky zcela konzistentní. Ta kombinace, jak je tady zmiňována s docetaxelem,\nprokázala naprosto fenomenální účinnost\na nejenom samozřejmě u karcinomu prsu, ale pohlédněte\nna ty jiné studie z jiných diagnóz s jinými\nmalignitami. My tady hovoříme o prodloužení času\nprogrese o 6 měsíců a mnohdy u kolorektálního\nkarcinomu máme prodloužení času progrese\no 0,2 měsíce. A ona to má prozradit paní primářka Petráková,\nale ten film už byl velice sdělný a my\nvíme, že prodloužení celkového přežití je o 15 měsíců,\nto je o více než 1 rok. Účinnost je vysoká, můžeme všem ženám\nnabídnout pouze docetaxel? Jaká je naše\nběžná klinická praxe? Víte, že mnohé z těchto žen jsou předléčeny\ndocetaxelem v adjuvanci, docetaxel nesnáší všechny nemocné, docetaxel\nmnohdy potřebuje suplementaci růstovými\nfaktory. Máme tedy nějakou možnost nahradit docetaxel\npodáním jiného léku, podáním jiného\ntaxanu? My jsme se sešli před několika hodinami,\nmy myslím výbor České onkologické společnosti s představiteli plátců - Všeobecné zdravotní\npojišťovny, Svazu pojišťoven - a snažili\njsme se najít cestu, abychom otevřeli tuto kombinační variantu léčby\ni těm nemocným, které nesnášejí docetaxel. A nemohu samozřejmě předjímat výsledky\njednání, které budou zveřejněny, ale\nmyslím si, že jsme našli cestu, jak budeme moci i těmto nemocným nabídnout\nkombinaci nejenom s docetaxelem, ale i s\npaklitaxelem, s erlotinibem, což mezi námi je i ekonomičtější\ncesta léčby, než je pouze s docetaxelem Tedy efektivita léčby opravdu vysoká. Já si myslím, že jsme strašně dlouho\nčekali na výsledky studie CLEOPATRA. Já\nsi pamatuji z kongresu, že jsme pořád slyšeli jen prodloužení, signifikantní\nprodloužení doby do progrese, což bylo\ntěch 6 měsíců a já už jsem myslela, že se nedočkáme\ntoho celkového přežívání, protože\nbylo pořád říkáno, že mediánu se nedosáhlo. A to je vysvětlení vlastně, proč se toho\nmediánu nedosáhlo, protože 5 let přežívání je strašně dlouhá doba\na chce to dlouhou dobu sledování. Rozdíl\n15 měsíců mezi rameny, to si myslím, že si nikdo z nás, co tady sedíme\na někteří tady v té onkologii pracujeme\njiž dlouho, nepamatujeme. U solidních nádorů, jak říkal profesor\nFínek, používáme studie, které mají\nměsíc a půl, 2 měsíce přežívání a jsme rádi za ty léky, že je máme. Tady si myslím, že to jsou opravdu data,\no kterých se na konferencích říká, jak\njsou opravdu nevídané a bezkonkurenční a já s tím souhlasím\na když si tak člověk v hlavě srovnává,\njak vlastně ty pacienty podle té studie má léčit a mluvíme o\nstandardech a víme, že třeba u karcinomu\nprsu v první linii říkáme, že standard vlastně není. Tak to si myslím, že teď\nmluvíme o standardu. Já si sama neumím představit důvod jiný\nkromě kontraindikace, kdy bych pacientce\njakéhokoli věku tuto kombinaci nenabídla. Myslím si, že\nopravdu si to nikdo z nás asi neobhájí\npřed sebou. Já jen za sebe můžu zopakovat to, co jsem\nříkala: nabídnout, tady problém asi nebudu mít\nnabídnout úplně všem pacientkám. Někdy\nčlověk váhá, zvažuje toxicitu, navíc ta toxicita žádná přídatná moc nebyla,\nurčitě standard a určitě nabídnout všem. Já bych tedy použil tohoto grafu. My zde\nobdivujeme přežití 56,5 měsíců ve studii,\nale to není konec. Byla tady reportována Kadcyla. Tyto nemocné,\nkteré zprogredují na této léčbě, budou\nmít možnost další léčby a opravdu je to\nasi první událost, která opravdu onkologii\nposouvá do chronicky léčitelných onemocnění, samozřejmě nevyléčitelných, stejně\njako nevyléčíte hypertonika nebo diabetika. Já myslím, že výsledky studie CLEOPATRA\nohrožují nejen další preparáty firmy\nRoche z hlediska toho, jestli vůbec přijdou někdy na řadu,\nale částečně mohou způsobit, že nás\nvětšina našich metastatických pacientek\njednou přežije. Já si už také pamatuji docela dlouhou\ndobu, takže když jsem začínala v onkologii,\ntak se mi moji kolegové z ostatních oborů smáli, že v podstatě\nnaší náplní je pouze vyplňování úmrtních\nlistů. Já si myslím, že jsme se hodně posunuli\na že z té symptomatické a paliativní\nmedicíny, kterou jsme dělali dominantně, se posouváme k medicíně\nkurativní a toto je toho důkazem. Chtěl bych tedy začít Kadcylou, která\ntedy je velmi unikátním lékem, který patří mezi imunokonjugáty. Myšlenka\nimunokonjugátu není nová, v podstatě za tuto myšlenku dostal Nobelovu cenu Paul\nEhrlich ve 20. století, přesné datum asi\nzná pan ředitel. Nikoliv. A možná tedy profesor Fínek. Já jsem ho zapomněl, ale bylo to ve 20. století, takže to je\npoměrně čerstvé. Myšlenka toho imunokonjugátu spočívá\nv tom, že vlastně monoklonální protilátka, na kterou se naváže cytostatikum nebo radioizotop,\nv podstatě je cíleně dopravena do místa účinku a to místo účinku,\npokud je to antigenně definovaná nádorová\nbuňka, působí cíleně. Takže to je vlastně ideální nebo optimální\nstav, který by neměl přinášet s sebou\nžádné nežádoucí účinky, což možná v té další generaci Kadcyly\ntaké bude. Takže tady vidíte její strukturu s tím,\nže tady je důležité to, že tím nosičem\nnebo donašečem do toho správného místa je trastuzumab,\nkterý vlastně transferuje tu účinnou\nlátku, což je, abychom se tedy nepotýkali s tím\nmaytansinoidem, je to označováno DM1, což\nje cytotoxicky působící látka, která patří mezi inhibitory\ndepolymerizace mikrotubulů, to znamená,\nže patří do podobné skupiny jako je paklitaxel, jenom\nje asi 100x, někde uvádí dokonce 300x, účinnější\nnebo někde se uvádí potentnější než\npaklitaxel. To znamená z toho plyne jeho účinnost,\nale současně to, že se nedá podat systémovově,\nprotože by zahubil všechny buňky, včetně těch buňky zdravých. Ovšem nejdůležitější součástí nebo\npodceněnou součástí je právě ten můstek,\nkterý, jak vidíte, vlastně spojuje nebo připojuje tu účinnou látku\nk té monoklonální protilátce a unikátností Kadcyly je to, že vlastně\npůvodně, o čemž přemýšlel Ehrlich\na ostatní tedy vizionáři, ten můstek\nbyl bisulfidový, což byl můstek, 1908 Nobelova cena, tak myslím, že na ten\nmůstek přišli později tedy, právě vlastností toho můstku je to, že\non udrží při tom přenosu nebo při cestě\nté monoklonální protilátky pohromadě celou tu strukturu\na opět jakmile se dostane do té nádorové\nbuňky v případě trastuzumabu, napojí se na ten HER2 receptor a dojde k\ninternalizaci toho receptoru a vlastně dostane\nse to cytostatikum přímo do nitra buňky, nedrží vlastně\nten můstek k té monoklonální protilátce\na umožní jeho uvolnění. Takže to je úplně nádherná vlastně\nteoretická, ale i praktická, účinnost\ntohoto léku, který my si můžeme tady snad dokonce animovaně promítnout. Takže tady vidíte, jak k tomu dochází.\nTrastuzumab emtansin se váže na HER2 protein,\njak jsem říkal, to znamená předpokladem jsou samozřejmě\nHER2 dependentní nádorové buňky. Potom dochází k té internalizaci toho\nreceptoru. Ten trastuzumab, protože je moc velká monoklonální protilátka, zůstane\nvenku a uvnitř dochází k tomu uvolnění\na k tomu vlastnímu vlastně cytotoxickému účinku na nádorové\nbuňky. A toto je potom ten výsledek, který se\npak promítá v klinice do studie, o které\nbudeme mluvit. Takže teoreticky by tento lék v podstatě\nneměl mít žádné nežádoucí účinky, ale on nežádoucí účinky má, o kterých\nbudeme mluvit, může zde dojít k trombopenii. Ovšem výklad té trombopenie spočívá\nv tom, že vlastně on se může zabudovat\ntaké do megakaryocytů a tam působí vlastně na vývoj krevních\ndestiček. Tak to jedno z vysvětlení tohoto nežádoucího\núčinku a není to nežádoucí účinek,\nže by se ta účinná látka uvolňovala\ndo systému. Když tady pan profesor Petruželka vysvětloval,\njak je ten preparát inovativní, složitý,\nkolik má různých můstků a kolik potřeboval Nobelových\ncen, bylo nepochybně nutné ověřit, jestli\nskutečně funguje a k tomu posloužila studie EMILIA, která\nzase testovala lék v populaci HER2 pozitivních pacientek buď\ns lokálně pokročilým, nebo metastatickým\nkarcinomem prsu, které byly předléčené trastuzumabem\na taxanem a progredovaly při léčbě metastatického\nonemocnění, anebo v adjuvantní léčbě, nebo do 6 měsíců\npo ukončení adjuvantní terapie. Lék byl komparován s ramenem s dosud standardní\nléčbou, což byl kapecitabin s lapatinibem\nv obvyklém dávkování. A primárním cílem bylo přežití bez\nprogrese, jak to obvykle bývá, potom celkové\npřežití i bezpečnostní parametry. Tady vidíte, jak byla studie EMILIA opět\nvelmi dobře vyvážená jak co do počtu,\ntak i geografického rozložení, typu metastatického postižení,\npozitivity a negativity receptorů. Studie EMILIA byla také stratifikovaná\npodle typu předchozí léčby, pacientky\nměly různou historii předléčenosti, dostávaly taxany, antracykliny, hormonální\nléčbu, byly léčené pro metastatický\nkarcinom nebo byl léčené jen adjuvantně. A zase\nta čísla byla v obou ramenech velmi dobře\nvyvážena. Výsledky klinické studie EMLIA se odrazily\nv indikaci, která je petrifikovaná v SPC. V současné době je přípravek Kadcyla\nindikován v monoterapii k léčbě dospělých\npacientů s HER2 pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým\nkarcinomem prsu, kteří byli předléčeni\ntrastuzumabem a taxanem čili pro pacienty v různých liniích metastatického\nonemocnění nebo selhavších na adjuvantní\nléčbě. Skutečně tomu tak je. Tam vlastně v těch\nodpovědích byly trošku pomíchaný ty\núdaje pro ramena s kapecitabinem, s lapatinibem a pro trastuzumab\nemtansin. To přežití do progrese ve studii EMILIA\nbylo v rameni s trastuzumab emtansinem 9,6\nměsíce. Ono ty mediány jsou zavádějící, protože\nnám to ukáže jenom vlastně tvar té křivky. Důležitý je ten poměr rizika, který\nbyl 0,65 čili tam vlastně to je 35% redukce\nrizika progrese. Důležité také je, že v podstatě ta\nredukce toho rizika byla velmi podobná napříč\npodskupinami, ať se jedná třeba o geografickou lokalitu,\nje zajímavé, že v té západní Evropě\nta redukce rizika se zdála být větší, i když samozřejmě při těch malých skupinách\njsou tam široké konfidenční intervaly. Důležité je, že ta redukce rizika progrese\nbyla nezávislá i na počtu předchozích\nrežimů čili i nemocné hodně předléčené měly\nvysokou redukci rizika. Důležité také je, že ta redukce rizika\nprogrese byla výrazná zejména u nemocných\ns viscerálním onemocnění čili u těch nemocných, kteří mají špatnou\nprognózu. Zase ta redukce rizika progrese\nbyla vlastně výraznější u těch nemocných mladších,\nale zase tam bylo relativně málo těch\nstarších nemocných, takže těžko z té skupiny 138 nemocných\ndělat nějaký velký závěr. A výraznější redukce rizika progrese\nbyla u nemocných s hormonálně independentními\nnádory. Tady se naskýtá otázka, zda třeba do\nbudoucna optimální nebude u těch nemocných s těmi takzvaně triple pozitivními nádory\nnekombinovat tu léčbu s nějakou hormonální\nléčbou, ale pro to zatím nejsou data. Bude to určitě\npředmětem dalších nebo doufejme, že\nto bude předmětem klinických studií. Důležité je, že vlastně ta redukce byla\npřítomna ať se jedná o první, druhou\nnebo třetí linii léčby čili u nemocných ve třetí linii medián\ndoby do progrese byl 9 měsíců, což je\nfantastické číslo. My nejsme moc v onkologii zvyklí očekávat\nod studií prodloužení přežití, ony také ty studie často mají primární\ncíl dobu do progrese. O to příjemnější překvapení je pro\nnás, že když vidíme, že ta studie prodlouží\nnejenom dobu do progrese, ale i celkové přežití a málokdy se stane,\nže vlastně ten poměr redukce rizika, snížení\nrizika doby do progrese a celkového přežití je prakticky identický\njako v tomto případě. Ten poměr redukce\nrizika je 0,68, tam to bylo 0,65 čili vlastně\nten lék stejně účinně zpomaluje progresi\nonemocnění nebo zabrání progresi onemocnění\njako stejně účinně prodlužuje přežití. Zase ten medián přežití zde je 2,5 roku\nu těžce předléčené skupiny nemocných\na podívejme se na tu křivku, kde nám zhruba v těch 3 letech stále přežívá zhruba 40% nemocných. Samozřejmě ty křivky se pak setkají,\nprotože ty nemocné mezitím dostaly ten trastuzumab, ty které přežily mezitím\ndostaly trastuzumab emtansin, v rámci třeba\nuž i běžné úhrady. Čili výsledky jsou velmi povzbuzující\na opět zde vidíme účinnost napříč\ntěmi kategoriemi. Je zajímavé, že zatímco ta redukce rizika\ndoby do progrese byla příznivější u\nzápadoevropské populace, pro celkové přežití se to nezdá být\ntak výrazné, ale zase jsou to vlastně\nsekundární analýzy na relativně malých\nskupinách nemocných. Opět důležité je, že nám to prodlužuje\ndobu přežití u nemocných zejména s viscerálními\nmetastázami. A ta redukce doby do progrese byla vlastně\nnezávisle na expresi hormonálních receptorů.\nTam nemůžeme v podstatě nic říci o té skupině nemocných nad\n75 let, tam jich bylo pouze 25 čili toto\njsou taková náhodná čísla. Rozhodně ta tabulka by neměla znamenat,\nže by ty nemocné nad 75 let neměly dostávat\ntrastuzumab emtansin. Příznivé je, že vlastně ten úplně\nnejspodnější řádek, že vlastně největší nebo nejdelší medián přežití\nbyl u nemocných, které byly léčeny ve\ntřetí a vyšší linii. Ten byl vlastně 34 měsíců, skoro 3 roky,\nmůže to být tím, že vlastně dojde k\nurčité selekci nemocných, které na tu léčbu výjimečně odpovídají.\nA proto jsem rád, že ty podmínky v SPC a doufejme, že i navrhované podmínky úhrady\nbudou takové, že nevyloučí nemocné, které dostaly kromě trastuzumabu i jinou\nanti-HER2 léčbu, třeba ten pertuzumab\nnebo i ten lapatinib, protože ten důvod, proč nedostávaly ve\nstudii EMILIA, byly tam vyloučeny nemocné, které dostaly v předchozí léčbě lapatinib,\nbyl čistě praktický, protože to byly\nnemocné, které na tom lapatinibu selhaly, ale v klinické\npraxi to neznamená, že by tyto nemocné\nten lék dostat neměly a doufám, že nám to podmínky\núhrady umožní. Já s tím absolutně souhlasím. Já mám\npocit, že HER2 pozitivní karcinom prsu\npřímo je spjat s metastázami mozkovými a že to v denní praxi řešíme\nopakovaně a určitě je to i tím přežíváním\ndlouhým těchto pacientek, protože když si vezmeme, že teď standardem vlastně\nléčby bude kombinace pertuzumab, trastuzumab\na taxan a ta doba přežívání je vlastně 56 měsíců,\n5 let, a víme, že kontrola na periferii mimo CNS je velice dobrá, tak za tu dobu\nčást těch pacientek - a ne malá část\npacientek - dospěje k mozkových metastázam a kdybychom nemohli použít Kadcylu, asi\nby to byla škoda pro tyto pacientky. A proto si myslím, že je potřeba ocenit\nten design té studie. Já jsem byla celkem překvapená, všechny\npacientky při vstupu do studie měly CT\nmozku a mohly být zařazené pacientky, které\nměly mozkové metastázy léčené, ne poslední\n2 měsíce, a nebyly symptomatické. To znamená to je část pacientek, se kterými\nse setkávat budeme a pro tyto pacientky\ntu odpověď máme. A i tyto pacientky přežívaly při léčbě\nKadcylou proti léčbě lapatinib a Xeloda\n2x tak dlouho. To znamená nebudeme mít potíže ani s\npojišťovnou, ani s tím, že nemáme evidence\nbased a bude to část pacientek, kterým opravdu tuto léčbu budeme\nmoci nabídnout a s velice dobrým výsledkem. Pane profesore, chtěl byste se k tomu také\nvyjádřit? Pořád jsme slýchali, že lapatinib jakožto\nmalá molekula dobře prostupuje hematoencefalickou\nbariérou a najednou tady máme výsledky s Kadcylou,\ntak výrazně lepší. Nedělá mi problém se k tomu vyjádřit. To celkové přežití samozřejmě bylo\nhodnoceno, určitě všichni znáte explorativní\nanalýzu, která vyšla v Anals of Oncology, kdy byla dostupná online 27.října loňského\nroku, takže je to poměrně čerstvé a tam právě tyto výsledky se potvrdily.\nZajímavé je, že vycházelo z toho, že\ntrastuzumab dříve, protože je moc velký, se nedostal přes hematoencefalickou bariéru.\nJistě všichni znáte výsledky vlastně, jestli se tedy dá říct studie, kdy trastuzumab\noznačený zirconiem, já nevím, to ví doktorka Ušjiaková, z\nroku 1986 asi, to při PETu potvrdilo, že trastuzumab se\ndostane vlastně k těm mozkovým metastázám,\ntakže pravděpodobně ta bariéra tady neexistuje a to je jedno z vysvětlení,\nproč nám tento inovativní lék funguje. Takže jsme zbořili jeden mýtus, děkuji. Zkušenosti máme samozřejmě omezené,\ntěch pacientek bylo několik, ale zkušenost\nbyla taková, že ta trombopenie v podstatě se nevyskytovala\ntak často, tak tento důvod k redukci nebyl. Takže s tím nemám problém. Jediné, co očekávám, pokud mluvím o\nKadcyle, je její první linie a abychom\nnějak zacílili její Achillovu patu, což je HER3, to znamená\nkombinace pertuzumab s Kadcylou. To možná bude ta cesta, kde se nebudeme\npotom muset ani redukovat. Já mám relativně také omezené zkušenosti\npouze u pacientek z klinických studií. A velmi příjemně mě překvapilo, že\nta toxicita léků i kardiotoxicita i hematologická\ntoxicita byla velmi nízká, nikdy jsem dávku redukovat\nnemusela a můžu jen říct, že se na její širší\npoužití v intencích pojišťovny všichni\ntěšíme a hlavně naši pacienti. Na našem pracovišti také máme zkušenosti\nvlastně s Kadcylou v rámci klinických\nhodnocení. Zase ta tolerance je velmi dobrá, měli\njsme tedy jednu pacientku v rámci studie, kde došlo k vzestupu transamináz, ne k\nnějakému dramatickému, ale ta kritéria\nté studie byly dost přísně nastavena, takže tam jsme museli tu léčbu\nukončit, ale bylo to bez nějakých následků a myslím si, že ta kritéria v té studii\nbyla příliš přísná, pro to ukončení. Ale jinak ta tolerance je dobrá a tam vlastně\nta jedna pacientka v tom videu byla právě\nz klinické studie. Ta nemocná je na té léčbě 3,5 roku vlastně\nbez nějakých problémů, bez redukce dávky, bez redukce dávky a vlastně pracuje na\nplný úvazek. Tak my také máme zkušenosti hlavně z\nklinických studií a 4 pacienky, myslím,\nže 4 teď máme už léčené na Kadcylou a ta zkušenost\nje velice dobrá. Viděli jsme trombocytopenii, viděli jsme\nhepatotoxicitu, bylo to v rámci klinických\nstudií, kde musela být dávka redukovaná. Ale co bych já tady ještě připomněla\na co bylo i ve filmu, co ta pacientka říkala:\nnedělá alopecii a to je prostě úplně úžasné u těch\npacientek, když jsou dlouho léčené a\nprostě je to bez té alopecie, tak to je\n(formát MP3, velikost 57,3 MB) Program sympózia: Úvodem sympózia představil generální ředitel společnosti Roche dlouhou a úspěšnou historii firmy Hoffmann La Roche a její vizionáře\nPo té byl představen film "Když rok je víc než věčnost" - pohled pacientek na léčbu HER2 pozitivního karcinomu prsu Následovaly otázky a odpovědi o přípravcích Herceptin, Perjeta a Kadcyla\nOtázky a odpovědi o přípravcích Herceptin, Perjeta a Kadcyla:\nOtázka: Která čísla si vybavíte v souvislosti se studií CLEOPATRA?\nMUDr. Katarína Petráková, Ph.D.: CLEOPATRA: Finální analýza celkového přežití (OS)\nOtázka: Jak byla prezentována nová kombinace Perjeta+Herceptin+docetaxel během posledního „President Symposium“ na ESMO 2014?\nOtázka: Jakých výsledků PFS a OS bylo dosaženo ve studii EMILIA?\nProf. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.: EMILIA\nOtázka: V jaké dávce se podává přípravek Kadcyla?\nCelý panel expertů: k dávkování přípravku Kadcyla


Kam na svatební hostinu v Českých Budějovicích a okolí? - Místo svatby | Beremese.cz\n31. kvě 2015320\nAhoj všechny budoucí nevěsty i vdané paní\nAhojky, takže pokud to dobře chápu, tak radši něco v okolí nebo na periferii ČB - my máme hostinu v Mlýnské krčmě v Šindlových dvorech - uvnitř příjemné prostředí, super personál, pan majitel je sympaťák, ceny příznivé, venkovní prostředí také super (za hospůdkou je rybník, dá se jít po hrázi kolem), novomanželé mají ubytování zdarma, bylo nám řečeno, že "békat" můžeme do rána Pan majitel říkal, že jednou se mu takhle sešli dvě svatby, takže udělal provizorium na uzavřeném dvoře - grilování, bazén - prý to bylo super a všichni spokojení. Takže zkuste....\nLucianku, díky moc za tip!!! něco takového si představujeme.. Je to ještě daleko, takže budeme asi dlouho jen tak sbírat inspirace a pak se uvidí.. pište dál!!\nAhojky, mně se Mlýnská krčma taky líbila, ale nakonec děláme svatbu uplně jinde. Pěkný je taky Nový dvůr za Týnem, kde je i možnost ubytování.\nCo třeba Bartochov směrem na Kaplici?\nV Mlýnské Krčmě majitel sympaťák?! Tak to my jsme asi měli smůlu, že měl asi hoodně špatnou náladu. Moc se nám to tam líbilo, hezké prostředí a dost prostorná ta nová stodola. Už sme se pro ni rozhodli, ale to jsme netušili, že s majitelem se vůbec nedá jednat. bohužel. Jeho chování a evidentní arogance a do všeho nám kecal a přemlouval k něčemu jinému než sme se rozhodli...\nV Bartochově je hodně svateb, na mě je to malý, a nechutná mi tam...\n...y byli nedávno v Bartochově jako hosté, nebylo to špatný\nvioletta: tak to mě moc mrzí, že máš takovou zkušenost, a ani se mi tomu nechce věřit .. od první návštěvy této restaurace musíme jen a jen chválit .. a s panem majitelem jsme měli před svatbou osobní schůzku, řekli jsme mu naše představy, on nám různě radil, jak to obvykle chodí, co je zvykem, co je vhodné, nevhodné, ale rozhodně nemůžu říct, že by nás do něčeho tlačil a už vůbec ne, že byl arogantní.. pak jsme dolaďovali v závěru věci po emailu, taky absolutně parádní komunikace .. navíc už jsme tam byli od svatby nesčetněkrát na večeři nebo obědě, personál je stále milý, ochotný, jídlo parádní.. takže fakt mi to přijde neuvěřitelné, co píšeš ale rozhodně netvrdím, že si vymýšlíš nebo něco takového, jen vzhledem k naší zkušenosti je to dost nepochopitelné..\nAhojky lidičky,prosím vás,neznáte nějakou dobrou restauraci okolí Mělníka??? Hledáme restauraci rodinného typu,se zahrádkou a nejlépe ve dvoře???aby to bylo uzavřené???děkuji všem\nmělník je trošku bokem od budejovic ne?\njo já jsem tady nová...tak nevím kam to psát..\nHolky, já mám svatbu na Nové hospodě, okres Sedlec u Budějovic. Zatím nemáme nic ukonkretizovaného (hezký slovo jsem teď vymyslela ), ale snad bude dobré. zatím jednání v pohodě, prostředí se mi líbí, dekoraci mají ale nechají mě jí doplnit podle svého. Nemáte nějaké reference o téhle hospodě?\nalkapinko, prý je dobrá Vráž, jsou to spíš Sviny.\nlucalinka no tam to mame prave ted, ale je tam zmatek v pocitani jidla a celkove hostiny.. a moc se nam to pocitani nelibi..takze tak nejak hledame jinde...\nAlkapinko byla jsi v té restauraci, která je v Nových Hradech pod hradem naproti vlezu do Terčina údolí? Já to tam moc neznám, nikdy jsem uvnitř nebyla, ale pamatuju si, že mi zvenku byla sympatická, taková svatební.\nnn pod hradem jsme nebyli, ani nevim kde tam ten hrad je\nAlkapinko: aha, mně se to tam taky líbilo vevnitř i okolo, ale to je jasný, aby ses v den svatby stresovala ještě s tímhle.\nJo holka, tak to bych ti doporučila se tam zajet podívat. Máš to projitý hned, je to fajn výlet a hlavně na netu všchno nevykoukáš.\nlucalinka i tam luxusne vari, no rposte vsechno je super krome toho pocitani..:.-/ jediny minus.. a dost podstatný pro nás..\nAhoj nevěstinky, a nevíte někdo něco na Lipensku pro 50 osob i s noclehem? Je nás celkem dost :-/\n@euridyka7 Dobrý den, nevím jestli už Vaše svatba proběhla. Jsme u Českého Krumlova a kromě našich velkých svatebních prostorů se v místě rozšířila ubytovací kapacita na počet, který uvádíte.\nDobrý den, poptávka již není aktuální. Navíc pokud jste penzion ve Svincích, slyšela jsem spíše negativní ohlasy... Je mi líto.\n@euridyka7 , děkuji za odpověď. To jsem slyšel také, ale s tím nic neudělám, jelikož jsem několik let provoz nemohl ovlivňovat a něco se snadno pokazí a potom se to těžce napravuje. O to složitěji, když to člověk nezpůsobí sám. Podle zájmu a vyjádření svatebčanů si myslím, že jdeme dobrým směrem. I když osobní zkušenost je nepřenosná. , přicházejí snoubenci hlavně na osobní doporučení a to je pro nás nejspolehlivější měřítko. Měla jste nakonec Vaši svatbu na Lipně? Hezký den.\nNene, nakonec se svatba posunula o nějaký ten pátek a hostina nebude v restauraci. Tak Vám přeji vše pozitivní!\n@euridyka7 Aha, ale nic se nemá uspěchat, tak to bude jak má být . Třeba se k nám dostanete na jinou akci, které tu občas organizujeme (viz.obrázek), abyste poznala osobně jak to u nás teď je.... . Jinak děkuji za milé přání a vše dobré i Vám. Milan Kraus\nSvatomartinská husa zní lákavě!\nAhoj, pěkně prosím máme svatbu 2.8.2014 na radnici v Českých Budějovicích.\n@zeede Není to 20km od ČB, ale je tam krásně. Mám na mysli Schwarzenberskou myslivnu v Uhlíkově. Je tam griloviště, sál a ubytování.\n23. pro 20113\n16. kvě 20155\nSvatební hostina v restauraci Štilec u Českých Budějovic\n21. říj 20082\nSvatební fotograf z Českých Budějovic a okolí\n10. kvě 20117\nSvatba v Českých Budějovicích - tipy na místa\n7. led 20217\nSvatební hostina a ubytování, České Budějovice a okolí\n22. dub 20136\n29. srp 20141\n11. kvě 20151


Přízrak grexitu znepokojuje oslabenou Itálii - Novinky.cz\nNovinky.czEkonomikaPřízrak grexitu znepokojuje oslabenou Itálii\nŘecká vlajka před budovou europarlamentu v Bruselu Foto: Francois Lenoir, Reuters\nPřízrak grexitu znepokojuje oslabenou Itálii\n10. 7. 2015, 11:11 – Řím\nJosef Kašpar, Novinky, Právo\nPřípadný odchod Řecka z eurozóny by mohl spekulanty podnítit k útokům na Itálii, obává se šéf italské státní banky. Italský dluh letos vyšplhal na 132 procent HDP, dluh Řecka je 180 procent HDP. Italové jsou přitom po Německu a Francii třetím největším věřitelem Řecka.\nItalský premiér Matteo Renzi neustále opakuje, že „naše situace je zcela jiná než v roce 2011, Itálie provedla bolestné reformy a naše finance jsou v pořádku, bez ohledu na vysoký státní dluh“. I jeho ministr financí Pier Carlo Padoan říká, že „eventuální odchod Řecka ze společné evropské měny, který si nepřejeme, by mohl způsobit potíže, ale ty bychom bez problémů mohli zvládnout“.\nAle tak úplně bezbolestné by to nebylo, jak přiznal guvernér italské státní banky Ignazio Visco: „Nejde o to, že Řecko dluží Itálii 38 miliard eur, jsme třetím největším věřitelem po Německu a Francii. Odchod Řecka by prokázal, že účast na společné měně není nezvratná, což by mohlo světové spekulanty podnítit k útokům na Portugalsko, Španělsko a možná i na nás. Na rozdíl od roku 2011 máme k dispozici velmi silnou obrannou hráz, ale mohlo by to stát hodně peněz.“\nPohled na milánskou burzu to jen potvrzuje – úrokový rozdíl mezi německými a italskými státními úpisy okamžitě stoupl, což automaticky znamená, že splácení vysokého státního dluhu opět trochu podražilo.\nBEZ KOMENTÁŘE: Řečtí důchodci čekají před zavřenou bankou na své penze\nItálie se během dramatických dní minulého týdne snažila sehrát roli zprostředkovatele mezi aténskou vládou a skupinou zemí, které se na Tsiprasovu politiku dívají velmi negativně, přestože Renzi několikrát potvrdil, že „pravidla hry musejí dodržovat všichni“. „Nevím, jak bych mohl vysvětlit našim důchodcům naši tvrdou reformu, podle níž se do důchodu jde dnes ve věku 66 let a 4 měsíců, když Řecko toleruje něco jiného,“ řekl.\nNicméně nechybí ostrá kritika na adresu Bruselu a hlavně Berlína. Lapidárně to vyjádřil bývalý levicový premiér Massimo D’Alema: „Helmut Kohl během jedné noci rozhodl, že východoněmecká marka bude platit jako jedna západoněmecká. Bez ohledu na názory ekonomů, že to nejde. Stálo to úsilí a peníze a hospodářství bývalé NDR se postavilo na nohy. Kdyby byl požadoval politiku ‚krev a slzy‘ po občanech bývalé NDR, ocitli by se v situaci dnešního Řecka. Jenže Angela Merkelová není Kohl, on měl vizi. Nešlo mu jen o účty.“\nNěkdo mu odpověděl, že „Řekové nejsou Němci“, ale nad tím exkomunista D’Alema mávl rukou.\nTa smutná fotografie obletěla svět. Řecký důchodce Giorgos Chatzifotiadis (77) sedí zdrceně před pobočkou banky v Soluni. Pláče. Z rukou mu vyklouzly průkaz...


Lekov Cup bude zase zářivější - Plzeňský deník\nLekov Cup bude zase zářivější\nPlzeň - Velkolepější a prestižnější bude letošní ročník Lekov Cupu v Plzni. Mezinárodní mládežnický turnaj hokejistů ročníku 1996 a mladších se na západě Čech uskuteční od 9. do 12. dubna už počtvrté.\nZakladatel Lekov Cupu Michal Ovsjannikov, na archivním snímku s radní Petrou Kacovskou, ukazuje trofej pro vítěze hokejového turnaje v PlzniFoto: DENÍK/Zdeněk Vaiz\nLoni pětadvacet družstev, letos se o vítěznou trofej střetne dokonce o deset týmů více a z dvanácti zemí světa.\n„K obecné kulturnosti patří i sport, a ten mládežnický zvlášť. O to více si Lekov Cupu ceníme,“ řekl včera novinářům plzeňský primátor Pavel Rödl.\n„Poprvé v historiii turnaje se mezi účastníky objeví družstva ze Švédska a Finska. Chybí jen reprezentanti Kanady, ale i tak turnaj bude největší akcí této věkové kategorie v Evropě,“ sdělil na včerejší tiskové konferenci Michal Ovsjannikov, zakladatel Lekov Cupu.\n„Turnaj získává na ohlasu. Poprvé jsme museli odmítnout některé ze zájemců. Třeba výběr Slovinska, který se přihlásil pozdě, ale i další družstva,“ oznámil také Ovsjannikov.\nČtyřdenní klání v Plzni obnáší 140 zápasů na čtyřech ledových plochách, osm pro každého z účastníků. I v tom je Lekov Cup výjimečný.\n„Zúčastněná družstva se utkají nejprve v sedmi skupinách, dva nejlepší z každé z nich plus dva z třetích míst postoupí do play off. Ostatní čekají zápasy o umístění. Každý z celků tak sehraje osm střetnutí,“ oznámil technický ředitel turnaje Zdeněk Hůrka. „Rozšířil se nejen počet, ale i kvalita startujících družstev. Většinou totiž nejde o klubové týmy, ale o výběry daného regionu nebo země,“ podotkl Hůrka.\nCentrem Lekov Cupu, který podporují jak představitelé města, tak kraje, se stane Kooperativa Arena na Lochotíně, hrát se ale bude také v malé hale u ČEZ Areny a v Třemošné.\n„Zvláštností je rovněž losování v předvečer turnaje, které letos proběhne v plzeňském DK Inwest,“ oznámil Hůrka. „Nám jako organizátorům to sice komplikuje situaci, ale družstva do poslední chvíle netuší, proti komu ve skupině nastoupí. Spravedlivěji to snad udělat ani nejde,“ podotkl Hůrka.\nA favorité Lekov Cupu?\nSilní Rusové, ale také poražení finalisté z loňska – výběr USA, který do Plzně přiveze znovu trenér Terry Christensen. „Hokej ve Spojených státech je na vzestupu a my chceme tenhle trend v Plzni potvrdit,“ sdělil kouč. „Loni se kluci sešli až v Praze, letos poletíme ze Států společně a ještě předtím absolvujeme trénink. Navíc před turnajem sehrajeme přípravné zápasy s Plzní a pražskou Spartou,“ oznámil Christensen.\nMládežnické výběry USA vozí do Česka už řadu let. Navíc nyní pomáhá v přípravě i žákům HC Plzeň 1929.\nAle i ti by chtěli na Lekov Cupu dosáhnout na přední příčky. O to víc, že loni skončili devátí, když nezvládli klíčový duel s později třetím Zvolenem. „Cílem je postup do play off,“ oznámil Michal Ovsjannikov.


Vypravování: Lyžařský výcvik v Orlických horách | Slohové práce | Český-jazyk.cz aneb studentský underground\nVzpomenu-li si na dobu, kdy jsem byla ještě menší, tak vždy, když zazněla slova lyžařský výcvik, běhal mi mráz po zádech. Hrozně jsem se bála tam jet, protože bych si nerada zlomila nohu nebo si vyslechla posměch ostatních, že mi to na lyžích nejde. Proto jsem se z toho vždy jednoduše vykroutila...\nLoni se to ale nepovedlo. Nezbylo mi tedy nic jiného než chtě nechtě jet. Měla jsem strach. Ale ten jsem časem překonala, když jsem zjistila, že spousta ostatních má stejný problém jako já. Tím pádem jsem se kupodivu začala na hory i těšit. Zanedlouho jsem zjistila, že vlastně nemám co na sebe. Zajely jsme proto s mamkou do města koupit vše, co bylo potřeba. Den před odjezdem na hory jsme ještě sjely do půjčovny pro lyže a helmu... Všechno bylo připraveno, už zbývalo pouze několik hodin do odjezdu. Stačilo jen usnout, jenže já se těšila natolik, že jsem nemohla ani dospat, takže se to neskutečně vleklo.\nNastal den "D", den odjezdu. Sraz jsme měli v pondělí v 8:00 hodin před školou. Byla docela sranda sledovat, jak tam všichni čekají a mají vedle sebe položené velké tašky, které ani nemohou unést a k tomu ještě lyže. No co, já nebyla o nic lepší! Když přijel autobus, začali jsme pilně a pokud možno co nejméně chaoticky nakládat věci. Zanedlouho jsme mohli vyrazit. Během cesty bylo celkem veselo. Všichni byli zvědaví, jak bude vypadat chata uvnitř, kolik bude sněhu a hlavně jak to bude všechno probíhat. Po malém bloudění jsme konečně dorazili na místo, vylezli z autobusu, protáhli se a začali zase vykládat. Poté jsme šli ihned na chatu, která se jmenovala Děvín, a začali se zabydlovat v našem novém "domově". Už jen při této činnosti jsme se nasmáli až až. Taky kdo by se nesmál, když se pod někým prolomí postel sotva přijde na pokoj! Netrvalo dlouho a páni učitelé si nás zavolali do společenské místnosti, aby nás seznámili s tím, jak bude celý pobyt na horách probíhat. Když nás propustili, šli jsme se vybalit, nachystat lyže a hurá na sjezdovku.\n'Ojéé, už je to tady, poprvé v životě se postavím na takovéhle lyže,' říkala jsem si v duchu, jakmile jsme došli ke sjezdovce. Ale docela jsem se i těšila, až vyzkouším něco nového a doufala, že mě to třeba začne i bavit. Byli jsme rozdělení do dvou skupin. Nejprve jsme se na kraji sjezdovky učili stát na lyžích, zvedat se ze země apod. Tímto způsobem výcvik probíhal i následujících několik dní, kdy jsme se už pomalu začali přesouvat na sjezdovku a učili se držet rovnováhu; pokud možno tak, abychom neohrožovali ostatní lyžaře.\nCelý den na horách probíhal asi takto: Ráno kolem 7. hodiny jsme vstali a šli na snídani, poté se hned nachystali a vyrazili na sjezdovku. Ve 12:00 hodin jsme měli oběd, pak jsme si mohli chvíli odpočinout a trochu usušit naše oblečení z dopoledního lyžování. Občas se nám to povedlo až moc a skončilo to připečeným oblečením na topení... Po odpoledním lyžování jsme se zpět na chatu vrátili až na večeři, po které následoval už jen zasloužený odpočinek. I když trochu málo povinností tam přeci jen ještě bylo, třeba nám páni učitelé (nebo naopak my jim) připravili nějaký program, jako například hry, přednášky apod. Ale nemyslím, že by se tento večerní program dal nazvat povinností. Bylo to spíš takové zpříjemnění a vyvrcholení celého dne. Dostávali jsme třeba čestná uznání. Já mám jedno "za prolitou krev při zkrášlování lyžařského oděvu". A byla tam i spousta dalších a mnohem záživnějších čestných uznání, než jaké jsem měla já - třeba "za názornou ukázku párového pádu"... Po večerním programu se zpravidla šlo již umýt a spát (což se ovšem občas taky nepovedlo). Nechápu někoho, kdo si myslí, že když bude honit bandu puberťáků celý den po sjezdovce, že si pak jen spořádaně lehnou a budou "chrupkat" jako nemluvňátka!? Takové lidi předem ujišťuji, že se jim to nepovede. Jasným důkazem toho je, že nás chodil pan učitel třeba ještě v jednu hodinu ráno napomínat, ať už jdeme spát nebo ať aspoň tolik nehulákáme...\nA vrátím se ještě na sjezdovku, kde jsme pochopitelně zažili nejvíce zážitků. Nejlepší to na ní stejně bylo až tehdy, kdy už jsme uměli lyžovat dostatečně dobře na to, abychom celí a ve zdraví dojeli dolů a pak zase lanovkou nahoru.\nHodně jsme se rovněž nasmáli při nakupování permanentek. Několika jedincům totiž dělalo očividně problém toto záludné slovíčko vůbec vyslovit, a tak když si šli permanentku koupit, občas měli i takovéhle přání: "Jednu spermamentku, prosím." Z toho se myslím musel za břicho popadat i ten pán, co řídil vlek.\nKdyž jsme byli unavení nebo nám byla zima, velice rádi jsme zavítali do bufetu, který byl hned pod sjezdovkou. Tam jsme nabrali síly a šli zase lyžovat.\nK lyžování myslím patří nevyhnutelně i karamboly a těch bylo nespočetně. Pár si jich ještě pamatuji. Tak třeba když Míša lyžovala tak pilně, až se jí z toho roztrhly kalhoty...to sice nezní až tak hrozně, ovšem jen za předpokladu, že ty kalhoty nemáte roztržené po celé délce nohavice a neleze vám z nich zadek! A ještě k tomu vás pan učitel odmítá pustit jít se převléknout... Nebo když Venďa sjela celou sjezdovku "šusem" a dole to nestihla ubrzdit, takže svůj sjezd zakončila až na cestičce u bufetu, která vedla napříč prudkým kopcem pod sjezdovkou. Tahle cestička se bohužel stala osudnou i Lucce, která když po ní šla, vyhodila si koleno. I na mě došlo, a to když jsem se - nejspíš z bezohlednosti - srazila s Téjou. Hůř na tom ale byla ona, protože sjela půlku té nejprudší části sjezdovky po zadku. Naštěstí se jí nic nestalo, ale do konce kurzu jsem už musela jezdit vždy kus před ní, aby mě měla dostatečně pod kontrolou.\nMyslím si, že kdybych měla vypsat opravdu všechno, co se nám na lyžařském výcviku přihodilo, bylo by to na několik dalších stran. A některé věci by asi měly raději zůstat v tajnosti...\nNejspíše by se nenašlo moc lidí, co by řeklo, že si hory pořádně neužili. Bylo krásné počasí, sníh nám taky stačil, srandy nebyly kopce, ale rovnou hory. A těch zážitků...nespočetně. Jak jsem psala na začátku, hodně z nás jet vůbec nechtělo, protože se bálo buď posměšků, nebo že jim lyžování nepůjde. Pravda je ovšem taková, že se nikdy nikdo nikomu neposmíval za to, jestli mu to jde hůř nebo líp. Všichni se naučili přinejmenším trochu jezdit na lyžích a nenašel se nikdo, kdo by tu sjezdovku nesjel. Všichni si z kurzu něco odvezli, ať už to bylo ponaučení, dobré vzpomínky, nebo jenom čestné uznání. Asi můžu za všechny říct: "Bylo to tam super!!!" A kdybych měla mluvit sama za sebe? Řekla bych, že se opravdu těším, až zase napadne sníh a budeme moci opět vyrazit na nějaký ten kurz do Orlických hor nebo na nějakou jinou sjezdovku tady u nás v Čechách.\nZdroj: pajdinka, 06.11.2008\nPočítadlo: 558 513 529


Game Udělejte telecí Cordon Bleu. Hrát online zdarma\nRecepty pro dívky Sara je vaření Vaření Vaření potravin Barbie zdobit Winx Závodní Girls Závod pro kluky Děti závod Děti oblečení pro holky Zimní Inteligentní Podívejte se na předměty Kavárna Recepty pro dívky Kuchyně\nGame Udělejte telecí Cordon Bleu Online\nUdělejte telecí Cordon Bleu\nPopis hry: Chcete-li vařit maso jídlo telecí potřebovat docela dost surovin. Začněme s tím, že se nějakým způsobem velmi zřídka telecího, pak dát nějaký sýr, pepř, sůl, vejce, a trompe l'oeil může být smažené. Tak získání jídlo na zdobení a slouží.\nRyby Pizza Sofias World: Cupcake Party Dobrou chuť Froyo Bar Rychlé občerstvení: Jídlo v domácnosti Kulinární pizza Duhové cukroví Ujistěte se cuketa chleba Čokoládové vafle Perník - vánočka Americký jablečný koláč Cooking Show Steak Servírka Banana Cream Pie\nChcete-li vařit maso jídlo telecí potřebovat docela dost surovin. Začněme s tím, že se nějakým způsobem velmi zřídka telecího, pak dát nějaký sýr, pepř, sůl, vejce, a trompe l'oeil může být smažené.\n© playgame24.com - online hra zdarma Udělejte telecí Cordon Bleu ()\nPlay online flash hra Udělejte telecí Cordon Bleu zdarma.. Nezapomeňte hodnotit tuto hru Udělejte telecí Cordon Bleu a sdílet tuto hru se svými nejlepšími přáteli.


Blansko - Doprava\nPrvní pís. zmínka: rok 1136 (886 let)\nŽelezniční trať ve směru Brno - Česká Třebová.\nAutobusová doprava směr na významný dopravní uzel - Brno.\nMěstská hromadná doprava má 5 linek.\nSilnice napojení na silnici I. třídy Svitavy-Brno v obci Lipůvka.\nVzdálenost v km od velkých měst:\nBrno - 30 km\nPraha - 232 km\nOstrava - 195 km\nHradec Králové - 130 km\nZlín - 130 km\nZnojmo - 97 km\nHodonín - 91 km\nNejbližší obec nad 20 000 obyvatel je Brno-Královo Pole s 24 015 obyvateli ve vzdušné vzdálenosti 17 km?\nOd roku 2013 se počet obyvatel v obci Blansko snížil o 545?


Státní znak Rumunska – Wikipedie\nStátní znak Rumunska\nRumunský státní znak\nSubjekty oprávněné užívat znak\nStátní znak Rumunska je tvořen heraldicky vpravo hledící zlatou orlicí na modrém štítu (od roku 2016 korunovanou rumunskou královskou korunou), s červenou zbrojí, držící v zobáku zlatý kříž, v pravém spáru stříbrný meč se zlatým jílcem, v levém stříbrný palcát. Meč symbolizuje Štěpána Velikého, palcát Michala Chrabrého.\nOrlice nese na hrudi čtvrcený štít se znaky historických zemí:\n1. pole – Valašsko – heraldicky vpravo hledící zlatá orlice s červenou zbrojí a se zlatým křížem v zobáku na modrém štítu. Napravo od hlavy má zlaté slunce, nalevo zlatý půlměsíc.\n2. pole – Moldávie – černá zubří hlava na červeném štítu, vedle hlavy jsou stříbrná růže a stříbrný měsíc a nad hlavou, mezi rohy zlatá pěticípá hvězda.\n3. pole – Banát – v červeném poli vyrůstá ze zlatého mostu o dvou obloucích nad modrou řekou zlatý, jednoocasý lev se stříbrným mečem.\n4. pole – Sedmihradsko (Transylvánie) – černá orlice se zlatým zobákem v modrém poli rostoucí z červeného břevna. Orlice má vedle hlavy heraldicky vpravo zlaté slunce a vlevo měsíc. Pod břevnem zlaté pole se sedmi červenými hrady.\nMezi třetí a čtvrté pole je vsunut znak Dobrudže – dva zlatí delfíní hlavami dolů a hřbety k sobě na modrém štítu.\nBanát a Olténie(?)\n2 Další použití znaku\nNa přelomu 13. a 14. století vznikla na území dnešního Rumunska dvě knížectví: Moldavské knížectví a Valašské knížectví. Ta se postupně v 15. století stala osmanskými vazalskými státy. Po rusko-turecké válce (1828–1829) se stala obě knížectví protektorátem Ruského impéria. V roce 1857 byl zvolen knížetem obou celků (neformálně označovaná jako Dunajská knížectví) zvolen Alexandr Ioan Cuza, který knížectví spojil pod názvem Sjednocená knížectví Moldavska a Valašska. Národní vlajkou státu se v roce 1861 stal list se třemi vodorovnými pruhy: červeným, žlutým a modrým. Válečná (státní) vlajka byla doplněna znakem, reprezentující obě knížectví. Jednalo se o orlici, držící v zobáku kříž a v pařátech meč a žezlo (Valašsko) a zubří hlava s šesticípou hvězdou (Moldavsko).\nVálečná (státní) vlajka Sjednocených knížectví Moldavska a Valašska, se znakem obou knížectví (1861–1866)\n11. prosince 1861 byla země přejmenována na Rumunské knížectví. Symboly zůstaly zachovány do roku 1867, kdy byl zaveden znak knížete Karla I., který byl zvolen po převratu v roce 1866 a vyhnání Cuza z Rumunska. Znak byl tvořen čtvrceným štítem, v prvním červeném a čtvrtém zlatém poli byla valašská orlice, ve druhém červeném a třetím modrém poli moldavská zubří hlava se šesticípou hvězdou mezi rohy. Vedle orlice v prvním poli bylo (heraldicky) vlevo slunce, ve druhém vedle hlavy vpravo měsíc. Uprostřed byl stříbrně-černý čtvrcený srdeční štítek rodu Hohenzollernů. Na štítu byla položena knížecí koruna. Štítonoši byli vpravo ženská postava (symbolizující Dácii) ve stříbrném rouchu a s mečem v ruce, vlevo pak zlatý lev. Pod štítem byla stříbrná stuha s latinským heslem NIHIL SINE DEO (česky Nic bez Boha). Celý výjev byl na knížecím hermelínovém plášti pod knížecí korunou. (není obrázek)\nV roce 1872 došlo k úpravě znaku: První pole bylo nově modré se zlatou orlicí, slunce bylo (heraldicky) vpravo. Ve druhém, červeném poli byla černá (na obrázku zlatá) zubří hlava, půlměsíc byl nově vlevo. Ve třetím, červeném poli byl zlatý, na zadních nohách stojící lev, vyrůstající ze zlaté koruny a držící v předních tlapách zlatou hvězdu, symbolizující Craiovu, hlavní město Olténie. Ve čtvrtém, modrém poli byli dva zlatí delfíni hlavou dolů symbolizující Dobrudžu. Štítonoši byli dva zlatí lvi s červenou zbrojí. Pod štítem byla modrá stuha opět s heslem NIHIL SINE DEO a opět na knížecím plášti pod knížecí korunou. (není obrázek)\n9. května 1877 byla vyhlášena nezávislost na Osmanské říši. Téhož roku byl drobně upraven znak a tím i vlajka. Štít byl nově renesančně vykrojený, štítek Hohenzollernů byl zmenšen, modrá stuha byla narovnána a byl na ní zavěšen řád. 26. března 1881 bylo knížectví povýšeno na království (Karel I. se stal králem), ke změně symbolů však nedošlo.\nErb rodu Hohenzollernů\nZnak Rumunského knížectví a království (1877/1881–1921)\nZa I. světové války získalo Rumunsko další území: Bukovinu, Sedmihradsko, část Banátu a Besarábii. Vzniklo tak tzv. Velké Rumunsko. V červnu 1921 byl proto zaveden nový státní znak (velký, střední a malý). Znak byl tvořen modrým štítem se zlatou, korunovanou orlicí s červenou zbrojí, držící v zobáku zlatý kříž, v pravém spáru stříbrný meč se zlatým jílcem a v levém zlaté žezlo. Na hrudi nesla orlice čtvrcený štít. V prvním, modrém poli byla zlatá orlice s červenou zbrojí, držící v zobáku zlatý kříž, napravo od hlavy měla zlaté slunce, nalevo zlatý půlměsíc (Valašsko). Ve druhém, červeném poli byla černá zubří hlava mezi zlatou růží a zlatým půlměsícem, mající mezi rohy zlatou, pěticípou hvězdu (Moldavsko). Ve třetím, červeném poli byl zlatý most se dvěma oblouky nad modrou vodou, z něhož vyrůstá zlatý lev (Banát). Ve čtvrtém, modrém poli (symbolizující Sedmihradsko) byla na zlatém poli rostoucí černá orlice se zlatým zobákem, napravo od hlavy měla zlaté slunce, nalevo stříbrný půlměsíc. Pod orlicí bylo břevno, pod ním sedm červených hradů. Mezi třetí a čtvrté pole bylo vsunuto modré pole se dvěma zlatými delfíny hlavami dolů, hřbety k sobě. Doprostřed štítu byl opět umístěn stříbrně-černý štítek. Na štít byla položena stříbrná, královská koruna podšitá červeným sametem, za štítem byl korunovaný rumunský královský řád, pod nímž byla světle modrá stuha se zlatým mottem NIHIL SINE DEI. Štítonoši byli opět dva zlatí lvi s červenou zbrojí. Celý výjev byl položen na královský hermelínový plášť pod zlatou královskou korunou. Střední znak byl bez pláště a koruny, malý byl bez štítonošů, stuhy a řádu. Na státní vlajce se užíval běžně znak střední i malý.\nVelký znak Rumunského království (1921–1947)\nStřední znak Rumunského království (1921–1947)\nMalý znak Rumunského království (1921–1947)\nV prosinci roku 1947 byl rumunský král Michal I. donucen k abdikaci a k emigraci do Švýcarska a byla vyhlášena prosovětská Rumunská lidová republika. 30. prosince 1947 byla zavedena nová vlajka (shodná až na znak se současnou). Znak byl tvořen krajinou s ropnou věží, lesem a horami v přirozených barvách, nad kterými vychází zlaté, zářící slunce. Výjev byl obklopen věncem z pšeničných klasů, které byly v dolní části obepnuty stuhou v rumunských barvách s bílými písmeny RPR, zkratkou státu (rumunsky Republica Populară Română).\n24. září 1952 byla na vrchol znaku přidána červená, pěticípá hvězda na znamení upevnění komunistické moci.\n21. srpna 1965 byl název státu změněn na Rumunská socialistická republika. Hvězda na znaku byla zmenšena, stuha dostala jiný tvar a místo zkratky byl na stuze celý název státu REPUBLICA SOCIALISTĂ ROMÂNIA.\nStátní znak Rumunské lidové republiky (1947–1952)\nStátní znak Rumunské lidové republiky (1952–1965)\nStátní znak Rumunské socialistické republiky (1965–1989/1992)\nV prosinci 1989 byla svržena komunistická diktatura a Nicolae Ceaușescu byl popraven. Symbolem této revoluce byla rumunská vlajka s vystřiženým statním znakem. 27. prosince byl na základě rozhodnutí Rady Fronty národní spásy vypuštěn ze státní vlajky znak (s účinností od 29. prosince) a název země změněn na Rumunsko. Nový znak byl přijat parlamentem až 24. září 1992. Znak vycházel ze znaku z roku 1921, byl téměř shodný se současným znakem.\nRumunský státní znak (1992–2016)\n11. července 2016 byl přijat zákon, který vrací královskou korunu na hlavu zlaté orlice, podobně jako na znaku z dob monarchie. Do 31. prosince 2018 měly státní úřady přejít na upravený znak.\nDalší použití znaku[editovat | editovat zdroj]\nRumunský znak je zobrazen na rumunských mincích (rumunské leu) či na pasech.\nRumunský cestovní pas\n↑ a b c d e f g h i j http://vexilologie.cz/vexilolo/noxx.php?n=14 Zpravodaj Vexilolog č. 14, říjen 2004\nStátní znak Moldavska\nObrázky, zvuky či videa k tématu Státní znak Rumunska na Wikimedia Commons\nStátní znaky evropských států\nAlbánie • Andorra • Arménie • Ázerbájdžán • Belgie • Bělorusko • Bosna a Hercegovina • Bulharsko • Černá Hora • Česko • Dánsko • Estonsko • Finsko • Francie • Gruzie • Chorvatsko • Irsko • Island • Itálie • Kazachstán • Kypr • Lichtenštejnsko • Litva • Lotyšsko • Lucembursko • Maďarsko • Malta • Moldavsko • Monako • Německo • Nizozemsko • Norsko • Polsko • Portugalsko • Rakousko • Rumunsko • Rusko • Řecko • San Marino • Severní Makedonie • Slovensko • Slovinsko • Spojené království • Srbsko • Španělsko • Švédsko • Švýcarsko • Turecko • Ukrajina • Vatikán\nAlandy (FIN) • Faerské ostrovy (DNK) • Gibraltar (GBR) • Grónsko (DNK) • Guernsey (GBR) • Jersey (GBR) • Ostrov Man (GBR) • Republika srbská (BIH)\nStáty bez plného uznání\nAbcházie • Arcach • Doněcká lid. rep. • Jižní Osetie • Kosovo • Luhanská lid. rep. • Podněstří • Severní Kypr\nPortály: Státní znaky evropských států\nCitováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Státní_znak_Rumunska&oldid=19580071“\nStátní symboly Rumunska\nStránka byla naposledy editována 6. 3. 2021 v 13:50.


Soud osbobodil Albánce viněného z únosu podnikatele Konečného – Novinky.cz\nSoud osbobodil Albánce viněného z únosu podnikatele Konečného\nSoud v pátek zprostil obžaloby Albánce Jetullaha Mjekiqiho, kerý byl obviněn, že na pokyn Radovana Krejčíře unesl v roce 2002 podnikatele Jakuba Konečného.\nAlbánec Jetullah Mjekiqi\npátek 20. června 2008, 11:03 - PRAHA\n(Aktualizováno: pátek 20. června 2008, 11:58 )\nMjekiqi byl obviněn ze zbavení osobní svobody. V dubnu 2002 podle žaloby se dvěma dalšími muži Konečného přepadli a se zbraní v ruce donutili nasednout do auta a odjet s nimi.\nDopravili ho do kanceláře, v níž byl Krejčíř a ten ho donutil podepsat šeky a prázdné dokumenty. Krejčíř pak na sebe převedl Konečného vily v Dobřichovicích a Černošicích za zhruba 35 miliónů korun. Poté co podepsal, byl podnikatel prý propuštěn.\nKonečný je od roku 2005 nezvěstný, policie se domnívá, že je mrtvý.\nMjekiqi obvinění odmítá, s Konečným se prý znal, ale s únosem nemá nic společného. Albánec se kromě únosu zpovídá před soudem z držení drog a vydírání.


DHP - market, s.r.o. (Bojkovice) - Najisto.cz Klávesové zkratky Na obsah stránky Načítám... Najisto.cz Můj profil menu Přidat firmu zdarma Úvodní strana Hodnocení Najisto.cz Služby pro firmy Vybavení pro obchody a provozy Vybavení fitness center a posiloven DHP - market, s.r.o. (Bojkovice) DHP - market, s.r.o. (Bojkovice) Spinbike Dovoz, prodej a servis cyklotrenažerů, stacionárních kol a vybavení pro posilovny a indoor cycling centra. Upravit údaje Je toto moje firma? Ano Ne tel: +420 731 495 630 e-mail: p.dohnal@email.cz web: www.spinbike.cz Mánesova 954 Bojkovice 687 71 mapa volat Kontaktní osoby Ing. Pavel Dohnal Telefon: +420 731 495 630 Hodnocení ***** 0 hodnocení Ohodnotit Navigovat Více informací Napište nám Povinná pole Zpráva:\nSekce a Štítky Vybavení fitness center a posiloven Bojkovice posilovací stroje Vyzkoušejte také Fitness store s.r.o. - domácí fitness Nabízíme široký sortiment jak pro profesionální, tak pro klubové ... Servis a revize posilovacích strojů Potřebujete opravit posilovací stroje? Provádíme veškeré opravy ... COLMEX s.r.o. - Venkovní posilovna Praha Počtem realizací venkovních posiloven a street workout parků se ... DOMAFIT FITNESS, s.r.o. - vybavení posiloven Zabýváme se prodejem sportovního vybavení posiloven pro domácí i ... CEMEX Czech Republic - Dodavatel betonu a cementu V rámci služeb naší společnosti Cemex provádíme dodávky ... PLOŠINY CZ s.r.o. – Montážní plošiny Specializujeme se na prodej, pronájem a servis montážních ... Reklama Zavřít Přihlášení nebo Přihlásit se trvale


Konvence znamének a značení :: MEF\nHlavní strana » OPTIKA » ZOBRAZOVÁNÍ OPTICKÝMI SOUSTAVAMI » Konvence znamének a značení\nKonvence znamének a značení\nV dalších kapitolách se budeme zabývat zobrazením kulovými zrcadly a čočkami. Pro tato zobrazení odvodíme jedinou rovnici, kterou lze použít jak pro oba typy kulových zrcadel, tak pro oba typy čoček, pokud dodržíme následující pravidla značení a znamének:\n1. Optickou soustavu kreslíme vždy tak, že paprsky procházejí touto soustavou zleva doprava\n2. Orientovaná ohnisková vzdálenost (předmětová nebo obrazová) se měří od příslušného ohniska k optickému středu (vrcholu) soustavy. Má-li tato orientovaná vzdálenost souhlasný směr se směrem chodu paprsků, je kladná, má-li směr opačný, je záporná.\n3. Orientovaná výška předmětu se značí y, orientovaná výška jeho obrazu . Tyto orientované výšky měříme od optické osy (na níž předmět stojí) ke konci předmětu. Leží-li koncový bod předmětu (nebo jeho obrazu) nad optickou osou, je jeho orientovaná výška kladná, leží-li pod optickou osou, je jeho orientovaná výška záporná.\n4. Vzdálenost předmětu od vrcholu (resp. středu) optické soustavy se značí a, vzdálenost jeho obrazu od vrcholu (resp. středu) optické soustavy se značí . Vzdálenost a se měří vždy od předmětu k vrcholu (resp. středu) optické soustavy a je vždy kladná. Vzdálenost se měří od obrazu předmětu k vrcholu (resp. středu) dané soustavy. Jedná-li se o kulové zrcadlo je vzdálenost kladná před zrcadlem a záporná za zrcadlem. Jedná-li se o čočku je vzdálenost kladná za čočkou a záporná před čočkou.\nJinými slovy: vzdálenost je kladná tam, kde očekáváme, že vznikne obraz. Kulová zrcadla zobrazují na základě odrazu světla, proto je přirozené očekávat, že obraz vznikne před nimi. Čočky zobrazují na základě průchodu a lomu světla - obraz by měl tedy vznikat za nimi. V určitých situacích ale vznikne obraz za zrcadlem resp. před čočkou (tj. tam, kde ho neočekáváme) - v tom případě je vzdálenost záporná.\n5. U čoček značíme poloměry křivostí indexy 1 a 2 a to tak, že index 1 přísluší optické ploše, na kterou paprsek dopadá jako první.\n6. Poloměry křivosti u čoček bereme kladné (resp. záporné), jedná-li se o plochu vypuklou (resp. dutou). Poloměry křivosti u kulových zrcadel bereme kladné (resp. záporné), jedná-li se o plochu dutou (resp. vypuklou).\nAčkoliv se může zdát, že je to velmi komplikované, vyplývá to z bodu 2. Je ovšem nutné vědět, jak souvisí poloměr křivosti optických ploch s ohniskovou vzdáleností - a to se u kulových zrcadel a čoček trochu liší.\n7. Index lomu čočky se značí , index lomu prostředí, v němž se čočka nachází, se značí .\nAudio č.1 [589.19 kB] [Uložit]


VERCAS, 18.9.2007 0:21:41, IP: ***.***.93.181, #15832\nNO.....JA TEMLE VECEM MOC NEROZUMIM...ALE TAMPONY JSOU ASI DOBRY NA SPORT ALE NETREBA JE UZIVAT NEBO TEDA POUZIVAT PORAD...NO....ASI TAKKK.JEDNOU JSEM MELA NECO JAKO STS A NEBYLO TO PRILIS PRIJEMNE...ROZHODNE JE CHYBA ASI S TAMPONEM SPAT...TO NENI VUBEC DOBRY...TEDA MYSLIM...NO....ALE NA SPORT NA SCHUZKU ASI JIO...VERCA\nVESNA, 18.9.2007 0:28:14, IP: ***.***.93.181, #15834\nVIM,ZE JSME TO NA GYMPLU TAKY RESILI....A TO NEJAKA HOLKA RIKALA ZE JI TO MAMA ZAKAZALA PAC SE BOJI ABY SI NEPROTRHLA PANENSKOU BLANU...TO MUZE BYT TAKY PRAVDA.... VERCAS\nsen, 28.11.2007 12:09:02, IP: ***.***.156.247, #22833\ntampony jsou super,nic nepřekáží a na sport nic lepšího není.Zavádím si je,že jednou nohou stojím na zemi a druhou na míse wc a jde to samo.\nPavla, 1.3.2008 18:49:55, IP: ***.***.50.136, #38005\nZkus si načurat do ruky a pak si to tam pozetři a jde to jak po másle.,.,.,.,.,.,.,.,.ahoj a fakt\n-, 11.3.2008 17:10:19, IP: ***.***.156.247, #39710\nTo si děláš srandu,to pak jako budu cítit močí,nebo,co?Fuj,to je teda rada.\nnikča, 24.3.2008 14:32:32, IP: ***.***.178.220, #41248\nMůžeš,ale musíš použít tampon....\nkonik, 13.4.2008 20:24:40, IP: ***.***.13.52, #44113\nKdyž si jsem si poprvé zkoušela zavést tampon tak to strašně bolelo. Nejde to nějak udělat aby jsem si tampon zavedla rychle a bez bolesti?\nKlára, 29.4.2008 9:10:40, IP: ***.***.203.2, #46972\nAhoj všem ženám, já jsem trpěla pálivými bolestmi při pohlavním styku, měla jsem i kvasinkové a mikozové výtoky. A můj gynekolog mi řekl, že v žádném případě nepoužívat tampony, protože si ten zánět tam udržuju. Tampony prostě vůbec nejsou zdravé!!! A od té doby co je nepoužívám mám klid. V létě sice nic moc, ale lepší než vleklé problémy. Opravdu, co nepoužívám tampony, mám pokoj. Vůbec nejsou zdravé...\nBlackberry, 20.5.2008 18:16:05, IP: ***.***.55.118, #50353\nahoj, za chvilku je tu léto a my jedeme k moři...no jo, ale ja jsem to tedko dostala a jedeme za měsic takže mi to asi vyjde. Zkusila jsem teda na zkoušku tampon a když jsem ho asi tak za půl hodiny chtěla ze zvědavosti vyndat, tak to skoro vůbec nešlo a hrozně to bolelo. Bude to takhle vždycky bolet? Nebo je to tím, že jsem ještě panna a bylo to poprvé?\nMika, 20.5.2008 21:25:38, IP: ***.***.152.103, #50381\ndokud jsem byla panna,nemohla jsem si tampon zavést pro velkou bolest. Dokonce ani potom, co jsem už známost s klukem měla jsem tampony nemohla používat.Teprve po narození dítěte jsem začala tampony používat- byly to Tampax s aplikatorem. Od té doby mi potíže nedělá jakýkoliv tampon.\nNiki, 21.5.2008 14:36:59, IP: ***.***.139.107, #50460\nJestli ma někdo problemy se zavaděnim tamponu tak zkusit velikost mini mi se dobře zavadi v sedě na toaletě.Nebo použit trošku dětskeho olejičku a pak to tam pujde samo.\nMika, 21.5.2008 20:02:51, IP: ***.***.152.103, #50521\nNiki, žádný olejíček,žádné krémy......to je riziko, že z toho bude nepříjemný výtok. Při menstruaci není potřeba žádných " lubrikantů ", jde to úplně samo.Jinak s tou velikostí mini, to s tebou souhlasím.\nBlackberry, 21.5.2008 22:33:41, IP: ***.***.222.71, #50537\nak ideš k moru a bojíš sa tampónu,tak choď za gynekológom,nech ti predpíše lieky,ktoré ti menzes oddialia....nebudeš mať problém na dovolenke.V takýchto prípadoch sa to robí.Poradí ti....ahoj Ľuba.\nneznama !!, 8.6.2008 17:17:17, IP: ***.***.252.33, #52311\nNevim jak se tampon zavadi protoze nevim kde je pochva uvitala bych kdyby mi nekdo rekl nebo zodpovedel moji otazku\n:o*, 23.6.2008 14:57:25, IP: ***.***.9.129, #54463\nAhojky taky s tímhle mám problémi dost ěm to štve!tampony sou na jednu stranu fakt dobrý,ale vubec fakt nevim.. :(


Pište dopisy přes celý svět s aplikací Slowly – Vlkátor.cz\nPište dopisy přes celý svět s aplikací Slowly3 min čtení\nPokud jste, stejně jako já, z generace, která neměla možnost poznat, jak krásné je psát klasické dopisy, mám řešení.\nJistě uznáte, že napsat dopis na klasický papír, zabalit ho do obálky, olíznout známku a nalepit ji, má své kouzlo. Odnést dopis na poštu a čekat, doufat a věřit, že dorazí. A to následně čekání na odpověď, které ani v dávných dobách nebylo v řádu dnů. To napětí z čekání, z toho co bude stát v dopise, je nepopsatelné. Nejen já bych chtěl toto zažít na vlastní kůži.\nVe světě, kde na odpověď čekáte v řádů vteřin a kde odpovědět po více jak minutě na náš dotaz skrz Mesenger nebo Instagram, je vnímáno jako neslušné. Přesně v tomhle šíleném a hlavně neskutečně rychlém světě přichází spása. I když jen elektronická.\nJelikož klasické psaní dopisů již asi nikdy nebude co bývalo, existuje elektronická verze starého světa. Slowly, jak už z názvu vyplývá (slow = pomalu), imituje reálné dopisování v elektronickém světě.\nV čem se Slowly liší od Mesengeru nebo Instagramu?\nTo je základní otázka, na kterou se vždy každý hned zeptá. Odpověď je krátká: v rychlosti.\nV běžné aplikaci se bavíte v reálném čase, kdežto ve Slowly komunikujete stejně pomalu, jako byste psali reálné dopisy. Přestože vše probíhá elektronicky na vašem telefonu, nemůžete vědět co vám druhý odepisuje. Musíte nejen čekat až mu dopis dorazí, ale taky než přijde odpověď zpět.\nAplikace sleduje vaši polohu a polohu ostatních uživatelů a podle toho spočítá jak dlouho má mezi vámi dopis putovat. Třeba do Ameriky jde dopis z Česka i více jak 20 hodin, záleží kde druhý uživatel přesně je. Samozřejmě je to rychlejší než realita, ale stále to dává ten krásný pocit čekání, který podtrhuje ještě posun času v jednotlivých zemích.\nDíky aplikaci se můžete jednoduše bavit a učit jazyky. Můžete porovnávat rozdíly mezi Českem a třeba Itálií, Japonskem nebo Amerikou. Uživatelé v těchto aplikacích jsou velmi chytří, pozorní a většinou umí dobře anglicky. Poznáte tak velmi zajímavé lidi z nejrůznějších koutů světa.\nAby se aplikace přiblížila reálnému dopisu ještě více, můžete na dopis nalepit známku. A to nejrůznější typy známek, od vlajky své země, až po speciální vánoční edice nebo odznaky za používání aplikace.\nPokud toužíte poznat nové lidi z celého světa, poznat cizí kulturu, zvyky nebo si jen zlepšit nějaký jazyk, určitě stahujte z odkazů níže. Věřím, že budete pozitivně překvapeni. A pokud ještě píšete dopisy doopravdy, můžete se do komentáře pochlubit.\nStažení aplikace Slowly na android\nStažení aplikace Slowly na iOS


Komise k opencard podá trestní oznámení na policii a státní zástupkyni – Novinky.cz\nKomise k opencard podá trestní oznámení na policii a státní zástupkyni\nZe sněmovní komise pro pražskou kartu opencard vzejdou dvě trestní oznámení. Komise uložila předsedovi Bronislavu Schwarzovi (ANO), aby je podal na policii a dozorovou státní zástupkyni Dagmar Máchovou pro podezření ze zneužití pravomoci úřední osoby. Schwarz to v úterý řekl novinářům. Závěry komise nejprve projedná Sněmovna.\núterý 18. listopadu 2014, 13:16\n(Aktualizováno: úterý 18. listopadu 2014, 14:57 )\nKomise se měla zaměřit na postup vyšetřování počátků nyní už více než miliardového projektu opencard. Policie se projektem zabývala na základě trestního oznámení někdejší opoziční zastupitelky Jany Ryšlinkové.\nNepochopitelný odklon vyšetřování\nKomise podle člena Ivana Gabala (KDU-ČSL) porovnávala postup policie a státního zastupitelství vůči trestnímu oznámení. "Většina pochybení, která jsou identifikovaná a která případně budou předmětem trestního oznámení, se týká nepochopitelného a velice rychlého odklonu vyšetřování od smyslu, obsahu a hlavních bodů trestního oznámení," řekl Gabal.\n"Podat trestní oznámení je právem každého občana, a tedy i sněmovní komise. Vzhledem k tomu, že zatím neznáme text tohoto oznámení, nebude se k němu ani Městské státní zastupitelství v Praze, ani státní zástupkyně Dagmar Máchová vyjadřovat," řekla mluvčí pražského městského státního zastupitelství Štěpánka Zenklová.\nTrestní oznámení Ryšlinkové podle místopředsedy komise Daniela Korteho (TOP 09) naznačovalo trestný čin úmyslného, organizovaného a předem promyšleného podvodu. Státní zástupkyně věc podle něj rozdělila na devět samostatných kauz, až na dvě byly odloženy. Původní trestní oznámení bylo znehodnoceno, uvedl Korte.\nHercegová se za Máchovou postavila\nPřed soudem dosud skončila pětice bývalých úředníků z odboru informatiky. Soud jim zatím nepravomocně uložil podmíněné tresty. Někdejší městští politici včetně primátora Pavla Béma (ODS) vystupovali jako svědci.\nV další kauze opencard je obžalována většina členů pozdější rady včetně dosluhujícího primátora Tomáše Hudečka (dříve TOP 09) a jeho předchůdce Bohuslava Svobody (ODS).\nZ činnosti komise už vzešel podnět nejvyššímu státnímu zástupci Pavlu Zemanovi, aby prověřil postup Máchové. Zeman podnět předal k vyřízení pražské městské státní zástupkyni Janě Hercegové, která se za Máchovou postavila.


Knoty do sojového, řepkového, kokosového vosku - HPC | Jeřicha s.r.o.\nKnoty do sojového, řepkového, kokosového vosku - HPC\nKnoty řady HPC jsou určené do svíček vyrobených z přírodních vosků, primárně pro sojové a řepkové vosky. V knotech je zapletený papír, který zaručuje výbornou stabilitu.\nKnot do sojového, řepkového, kokosového vosku - HPC 14\nVysoce kvalitní knot s přidaným papírem od německého výrobce Henschkedocht. Přidaný papír zaručuje výbornou stabilitu ve svíčce a odhořívá bez zbytku. Knot je vhodný pro sojový, řepkový a kokosový vosk. Knot HPC 14 je určený pro průměr 8 - 9 cm.\nKnot do sojového, řepkového, kokosového vosku - HPC 16\nVysoce kvalitní knot s přidaným papírem od německého výrobce Henschkedocht. Přidaný papír zaručuje výbornou stabilitu ve svíčce a odhořívá bez zbytku. Knot je vhodný pro sojový, řepkový a kokosový vosk. Knot HPC 16 je určený pro průměr 9 - 10 cm.\nKnot do sojového, řepkového, kokosového vosku - HPC 18\nVysoce kvalitní knot s přidaným papírem od německého výrobce Henschkedocht. Přidaný papír zaručuje výbornou stabilitu ve svíčce a odhořívá bez zbytku. Knot je vhodný pro sojový, řepkový a kokosový vosk. Knot HPC 18 je určený pro průměr 10 - 11 cm.\nKnot do sojového, řepkového, kokosového vosku - HPC 20\nVysoce kvalitní knot s přidaným papírem od německého výrobce Henschkedocht. Přidaný papír zaručuje výbornou stabilitu ve svíčce a odhořívá bez zbytku. Knot je vhodný pro sojový, řepkový a kokosový vosk. Knot HPC 20 je určený pro průměr 11 - 12 cm.


HRT climbing holds - HOLDS market\nPolyesterová směs 27\n367 Kč 5218 Kč\nlišta malá 7\nlišta velká 12\nFluoro oranžová 41\nFluoro růžová 41\nFluoro zelená 41\nHRT vznikla v roce 1998 jako výrobce umělých lezeckých stěn a lezeckých chytů. Za založením firmy stojí dva nadšení lezci Ivaylo Penchev a Metin Musov.\nVzhledem k obrovskému a rychlému růstu, díky vysoké kvalitě svých produktů a služeb, byla společnost později restrukturalizována do dvou nezávislých a vysoce specializovaných společností - HRT a Walltopia, které dnes i nadále fungují společně.\nHRT se i nadále věnuje vývoji a výrobě lezeckých chytů. Design a výroba lezeckých stěn, včetně inženýrství a montáže, byly přeneseny na společnost WALLTOPIA, která je nyní světovým lídrem ve výrobě lezeckých stěn.\n3 565,87Kč 1\nHRT Sea World 10011 Dvanáct chytů ve tvaru mořských živočichů. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné na dětské stěny. Šrouby nejsou součástí balení.\n4 195,07Kč 1\nHRT Pullers 10042 Dvacet sedm chytů příjemných tvarů na úchop. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné na dětské stěny. Šrouby nejsou součástí balení.\n3 749,79Kč 1\nHRT Jabba Jugs 10233 Patnáct chytů příjemných tvarů. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné pro děti a začátečníky. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Permits 10264\nHRT Permits-micro edges S 10264 The Glass Bead Game Osm malých lišt. Připevňují se pomocí samořezných vrutů. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Princes 10267\n1 154,30Kč 1\nHRT Princes of darkness-edges S 10267 The Glass Bead Game Dvanáct malých lišt. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou nebo samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Siddpathos 10270\n1 179,80Kč 1\nHRT Siddpathos-multy edges M and L 10270 The Glass Bead Game Sedm lišt. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou nebo samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Narkosiskiss 10272\n1 415,70Kč 1\nHRT Narkosiskiss-slopy edges XL 10272 The Glass Bead Game Čtyři obliny. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou a samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Presssence 10276\nHRT Pressence-pinches M 10276 The Glass Bead Game Sedm menších stisků. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou a samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Organtics 10278\nHRT Organtics-Pinches XL 10278 The Glass Bead Game Tři velké stisky. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou a samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Quarks 12284 PU\n2 858,02Kč 1\nHRT Quarks for muster mark-pockets mixed 12284 The Glass Bead Game Šest pěkných děr. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou a samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT Spartan XS1 12360 PU\n1 547,59Kč 1\nHRT Spartan XS1 12360 PU Osmnáct malých chytů. Připevňují se pomocí samořezných vrutů. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT Spartan XS2 12361 PU Šest stupů. Připevňují se pomocí samořezných vrutů. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT Spartan Crimps M 12362 PU\n1 678,27Kč 1\nBarva : Bílá Modrá\nHRT Spartan Crimps M 12362 PU Devět malých lišt. Připevňují se pomocí samořezných vrutů. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT Spartan Slopers M 12375 PU\n2 648,69Kč 1\nHRT Spartan Crimps M 12362 PU Pět oblin střední velikosti. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou nebo samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\n3 985,74Kč Není na skladě\nHRT Jungle 10012 Třináct chytů ve tvaru živočichů z jungle. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné na dětské stěny. Šrouby nejsou součástí balení.\n2 098,10Kč Není na skladě\nHRT Smilies 10215 Patnáct chytů ve tvaru smajlíka. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné na dětské stěny. Šrouby nejsou součástí balení.\n4 483,05Kč Není na skladě\nHRT Jar Jar Jugs 10232 Třicet chytů příjemných tvarů. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné pro děti a začátečníky. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT Dune Jugs 10234\n3 775,20Kč Není na skladě\nHRT Dune Jugs 10234 Třicet chytů příjemných tvarů. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné pro děti a začátečníky. Šrouby nejsou součástí balení.\n4 378,99Kč Není na skladě\nHRT Lunar Walk 10235 Třicet chytů příjemných tvarů. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Chyty jsou vhodné pro začátečníky. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Echolot XS 10261\n1 075,70Kč Není na skladě\nHRT Echolot XS 10261 The Glass Bead Game Třináct stupů. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Requiems XS 10263\n446,50Kč Není na skladě\nHRT Requiems and dreams-pinches XS 10263 The Glass Bead Game Deset stupů. Připevňují se pomocí samořezných vrutů. Šrouby nejsou součástí balení.\n550,55Kč Není na skladě\nHRT Hermits-crimps S 10265 The Glass Bead Game Šest malých lišt. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou nebo samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Dancers 10266\n813,12Kč Není na skladě\nHRT Dancers in the arc-edges S 10266 The Glass Bead Game Deset malých lišt. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou nebo samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.\nHRT GBG Shadooms 10268\n761,09Kč Není na skladě\nHRT Shadooms-edges M 10268 The Glass Bead Game Sedm středně velkých lišt. Připevňují se pomocí šroubů M10 s válcovou hlavou nebo samořeznými vruty. Šrouby nejsou součástí balení.