Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AX65 – RXed.eu | EL\nHarvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – περιληψη των χαρακτηριστικων του προϊοντοσ - J05AX65\nHarvoni 90 mg/400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία\nΚάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 90 mg ledipasvir και 400 mg sofosbuvir.\nΚάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 156,8 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική) και 261 μικρογραμμάρια sunset yellow FCF aluminium lake.\nΠορτοκαλί, σχήματος διαμαντιού, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαστάσεων\n19 mm x 10 mm, χαραγμένο με την ένδειξη «GSI» στη μία πλευρά και «7985» στην άλλη πλευρά.\nΤο Harvoni ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC) στους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).\nΓια τη δραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1.\nΗ θεραπεία με το Harvoni πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με CHC.\nΗ συνιστώμενη δόση του Harvoni είναι ένα δισκίο εφάπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).\nΠίνακας 1: Συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας του Harvoni και η συνιστώμενη χρήση της συγχορηγούμενης ριμπαβιρίνης για ορισμένες υποομάδες\n(συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με\nσυνυπάρχουσα HIV λοίμωξη)\nΑσθενείς με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6\nHarvoni για 12 εβδομάδες.\n- Harvoni για 8 εβδομάδες μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς\nΑσθενείς χωρίς κίρρωση\nπου δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με λοίμωξη\nγονότυπου 1 (βλ. παράγραφο 5.1, μελέτη ION-3).\nHarvoni + ριμπαβιρίνηA για 12 εβδομάδες\nHarvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες.\nΑσθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση\n- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες μπορεί να\nεξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι θεωρούνται χαμηλού\nκινδύνου κλινικής εξέλιξης της νόσου και οι οποίοι έχουν\nεπακόλουθες επιλογές επαναληπτικής θεραπείας (βλ.\nHarvoni + ριμπαβιρίνηA για 12 εβδομάδες (βλ.\nΑσθενείς που βρίσκονται μετά από\n- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες (σε\nμεταμόσχευση ήπατος χωρίς κίρρωση ή\nασθενείς χωρίς κίρρωση) ή 24 εβδομάδες (σε ασθενείς με\nμε αντιρροπούμενη κίρρωση\nκίρρωση) μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι είναι\nμη επιλέξιμοι για ή έχουν δυσανεξία στη ριμπαβιρίνη.\nHarvoni + ριμπαβιρίνηB για 12 εβδομάδες (βλ.\n- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες μπορεί να\nεξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι είναι μη επιλέξιμοι για ή\nέχουν δυσανεξία στη ριμπαβιρίνη.\nΑσθενείς με CHC γονότυπου 3\nHarvoni + ριμπαβιρίνηA για 24 εβδομάδες (βλ.\nκαι/ή προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία\nπαραγράφους 4.4 και 5.1).\nAΡιμπαβιρίνη προσδιοριζόμενη με βάση το βάρος (< 75 kg = 1.000 mg και ≥ 75 kg = 1.200 mg) χορηγήθηκε από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με την τροφή.\nBΓια τις συστάσεις δοσολογίας της ριμπαβιρίνης σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, βλ. παρακάτω πίνακα 2.\nΠίνακας 2: Κατευθυντήρια οδηγία για τη δοσολογία της ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται με Harvoni σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση\nΚίρρωση Child-Pugh-Turcotte (CPT)\n1000 mg ανά ημέρα για ασθενείς < 75 kg και 1.200 mg για\nκατηγορίας B πριν από\nεκείνους που ζυγίζουν ≥ 75 kg\nΚίρρωση CPT κατηγορίας C πριν\nΕναρκτήρια δόση των 600 mg, η οποία μπορεί να τιτλοδοτηθεί\nμέχρι ένα μέγιστο των 1.000/1.200 mg (1.000 mg για ασθενείς\nπου ζυγίζουν < 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν\nΚίρρωση CPT κατηγορίας B ή C\n≥ 75 kg) εάν καλά ανεκτή. Εάν η εναρκτήρια δόση δεν είναι\nκαλά ανεκτή πρέπει να μειωθεί όπως κλινικά ενδείκνυται με\nβάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης\n* - Εάν μια πλέον κανονικοποιημένη δόση ριμπαβιρίνης (ανά βάρος και νεφρική λειτουργία) δεν μπορεί να επιτευχθεί για λόγους ανεκτικότητας, 24 εβδομάδες Harvoni + ριμπαβιρίνης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπής.\nΑν η ριμπαβιρίνη προστίθεται στο Harvoni, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης.\nΤροποποίηση της δόσης της ριμπαβιρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν 1.000-1.200 mg ημερησίως\nΕάν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη και ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δυνητικά σχετιζόμενη με τη ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί, εάν αρμόζει, μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει ή να μειωθεί σε σοβαρότητα. Ο Πίνακας 3 παρέχει κατευθυντήριες οδηγίες για τις τροποποιήσεις της δόσης και τη διακοπή με βάση τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και την καρδιακή κατάσταση του ασθενούς.\nΠίνακας 3: Κατευθυντήρια οδηγία για τροποποίηση της δόσης της ριμπαβιρίνης για συγχορήγηση με το Harvoni\nΜειώστε τη δόση της\nΔιακόψτε τη ριμπαβιρίνη\nριμπαβιρίνης σε 600 mg/ημέρα\nΑιμοσφαιρίνη σε ασθενείς χωρίς\nΑιμοσφαιρίνη σε ασθενείς με\n≥ 2 g/dl μείωση της\n< 12 g/dl παρά τις\nιστορικό σταθερής καρδιακής\nαιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια\n4 εβδομάδες με μειωμένη\n4 εβδομάδων θεραπείας\nΑφού η ριμπαβιρίνη παρακρατηθεί λόγω είτε εργαστηριακής ανωμαλίας είτε κλινικής εκδήλωσης, μπορεί να γίνει μια προσπάθεια επανέναρξης της ριμπαβιρίνης στα 600 mg ημερησίως και παραιτέρω αύξηση της δόσης στα 800 mg ημερησίως. Ωστόσο, δεν συνιστάται η αύξηση της ριμπαβιρίνης στην αρχικά αντιστοιχισμένη δόση (1.000 mg έως 1.200 mg ημερησίως).\nΟι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν επισυμβεί έμετος εντός 5 ωρών από τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να ληφθεί ένα πρόσθετο δισκίο. Εάν επισυμβεί έμετος πάνω από 5 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν απαιτείται επιπρόσθετη λήψη (βλ. παράγραφο 5.1).\nΕάν παραλειφθεί μια δόση και είναι εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα, οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να πάρουν το δισκίο το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Εάν είναι μετά από 18 ώρες, τότε οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να περιμένουν και να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να μην πάρουν διπλή δόση.\nΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια του ledipasvir/sofosbuvir δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).\nΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Κατηγορία A, B ή C) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (βλ. παράγραφο 5.1).\nΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Harvoni σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.\nΟι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο με ή χωρίς τροφή. Λόγω της πικρής γεύσης, συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να μη μασιέται ή συνθλίβεται (βλ. παράγραφο 5.2).\nΣυγχορήγηση με ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).\nΧρήση με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp\nΦαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) στο έντερο (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό [βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum, St. John’s wort], καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη). Η συγχορήγηση θα μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα και θα μπορούσε να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας του Harvoni (βλ. παράγραφο 4.5).\nΤο Harvoni δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν sofosbuvir.\nΔραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων\nΣχετικά με συνιστώμενες αγωγές με διαφορετικούς γονότυπους HCV, βλ. παράγραφο 4.2. Σχετικά με την ιολογική και κλινική δραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων, βλ. παράγραφο 5.1.\nΤα κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση του Harvoni σε ασθενείς με λοίμωξη με HCV γονότυπου 3 είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1). Η σχετική αποτελεσματικότητα μιας αγωγής 12 εβδομάδων που αποτελείται από ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, σε σύγκριση με μια αγωγή 24 εβδομάδων με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη δεν έχει διερευνηθεί. Συνιστάται μια συντηρητική περίοδος 24 εβδομάδων θεραπείας σε όλους τους ασθενείς γονότυπου 3 που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία και εκείνους τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς γονότυπου 3 με κίρρωση (βλ. παράγραφο 4.2). Στη λοίμωξη γονότυπου 3, η χρήση του Harvoni (πάντα σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη) πρέπει να εξετάζεται μόνο για ασθενείς που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για κλινική εξέλιξη της νόσου και δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές θεραπείας.\nΤα κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση του Harvoni σε ασθενείς με λοίμωξη με HCV γονότυπου 2 και 6 είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1).\nΈχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Harvoni χορηγείται με αμιοδαρόνη ταυτόχρονα, με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα. Ο μηχανισμός δεν είναι τεκμηριωμένος.\nΗ ταυτόχρονη χρήση της αμιοδαρόνης περιορίστηκε κατά την κλινική ανάπτυξη της σοφοσμπουβίρης σε συνδυασμό με τη χορήγηση αντι-ιικών άμεσης δράσης. Τα περιστατικά είναι δυνητικά απειλητικά για τη ζωή, συνεπώς η αμιοδαρόνη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά και μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni όταν άλλες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες δεν είναι ανεκτές ή αντενδείκνυνται.\nΣε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας με Harvoni. Οι ασθενείς που έχουν προσδιορισθεί ότι ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου για βραδυαρρυθμία πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς επί 48 ώρες σε κατάλληλο κλινικό περιβάλλον.\nΛόγω της μεγάλης διάρκειας ημιζωής της αμιοδαρόνης, σε κατάλληλη παρακολούθηση πρέπει να υποβάλλονται και οι ασθενείς που διέκοψαν την αμιοδαρόνη κατά τους τελευταίους μήνες και πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με το Harvoni.\nΌλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni σε συνδυασμό με αμιοδαρόνη με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για τα συμπτώματα βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού και πρέπει να παροτρύνονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως μόλις εμφανίσουν κάποιο σύμπτωμα.\nΘεραπεία ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε άμεσης δράσης αντιιικά για HCV\nΣε ασθενείς οι οποίοι αποτυγχάνουν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir, επιλογή αντοχής μεταλλάξεων στην NS5A οι οποίες μειώνουν σημαντικά την ευαισθησία στο ledipasvir, παρατηρείται στην πλειονότητα των περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 5.1). Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τέτοιες μεταλλάξεις στην NS5A δεν αναστρέφονται στη μακροχρόνια παρακολούθηση. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της επαναληπτικής θεραπείας ασθενών οι οποίοι έχουν αποτύχει με το ledipasvir/sofosbuvir με επακόλουθη αγωγή η οποία περιέχει έναν αναστολέα NS5A. Ομοίως, επί του παρόντος δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων πρωτεάσης NS3/4A σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία που περιείχε έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A. Τέτοιοι ασθενείς μπορεί επομένως να εξαρτώνται από άλλες κατηγορίες φαρμάκων για την κάθαρση της HCV λοίμωξης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται πιο παρατεταμένη θεραπεία για ασθενείς με αμφίβολες επακόλουθες επιλογές επαναληπτικής θεραπείας.\nΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια του Harvoni δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση. Όταν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) < 50 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2).\nΑσθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος ή μετά από μεταμόσχευση ήπατος\nΗ αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 5 και γονότυπου 6 με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος ή μετά από μεταμόσχευση ήπατος δεν έχει διερευνηθεί. Η θεραπεία με το Harvoni πρέπει να καθοδηγείται από μια αξιολόγηση των ενδεχόμενων οφελών και κινδύνων για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.\nΧρήση με μέτριους επαγωγείς της P-gp\nΦαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp στο έντερο (π.χ. οξκαρβαζεπίνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.5).\nΤο Harvoni έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στο tenofovir, ιδίως όταν χρησιμοποιείται μαζί με αγωγή για τον HIV που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate και ένα φαρμακοκινητικό ενισχυτή (ritonavir ή cobicistat). Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Harvoni και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή δεν έχει τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να εξετάζονται οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι και τα οφέλη που σχετίζονται με τη συγχορήγηση του Harvoni με το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης που περιέχει elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή το tenofovir disoproxil fumarate χορηγούμενο σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV (π.χ. atazanavir ή darunavir), ιδίως σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni ταυτόχρονα με elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή με το tenofovir disoproxil fumarate και έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV πρέπει να παρακολουθούνται για\nανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate για συστάσεις σχετικά με τη νεφρική παρακολούθηση.\nΧρήση με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης\nΗ συγχορήγηση του Harvoni και αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (στατινών) μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της στατίνης, το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.5).\nΣυνυπάρχουσα HCV/HBV (ιός της ηπατίτιδας B) λοίμωξη\nΤο Harvoni δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών διότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.\nΤο Harvoni περιέχει την αζωχρωστική ουσία sunset yellow FCF aluminium lake (E110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Περιέχει επίσης λακτόζη. Συνεπώς, οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.\nΚαθώς το Harvoni περιέχει ledipasvir και sofosbuvir, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν αναγνωριστεί με αυτές τις δραστικές ουσίες ξεχωριστά μπορούν να συμβούν με το Harvoni.\nΔυναμικό του Harvoni να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα\nΤο ledipasvir είναι in vitro αναστολέας του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και μπορεί να αυξήσει την εντερική απορρόφηση συγχορηγούμενων υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ledipasvir μπορεί να είναι ασθενής επαγωγέας των μεταβολικών ενζύμων όπως CYP3A4, CYP2C και UGT1A1. Ενώσεις που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων μπορεί να έχουν μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με ledipasvir/sofosbuvir. In vitro το ledipasvir αναστέλλει το εντερικό CYP3A4 και UGT1A1. Φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος και τα οποία μεταβολίζονται από αυτά τα ισοένζυμα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και να παρακολουθούνται προσεκτικά.\nΔυναμικό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν το Harvoni\nΤο ledipasvir και το sofosbuvir είναι υποστρώματα του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της BCRP ενώ ο GS-331007 δεν είναι.\nΦαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ledipasvir/sofosbuvir και επομένως αντενδείκνυνται μαζί με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp στο έντερο (π.χ. οξκαρβαζεπίνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η συγχορήγηση με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν συνιστάται με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που\nαναστέλλουν την P-gp και/ή την BCRP μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα χωρίς να αυξήσει τη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα. Το Harvoni μπορεί να συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp και/ή της BCRP. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων με το ledipasvir/sofosbuvir μεσολαβούμενες από τα ένζυμα του CYP450 ή της UGT1A1 δεν αναμένονται.\nΣυνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Harvoni.\nΑλληλεπιδράσεις μεταξύ του Harvoni και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων\nΟ Πίνακας 4 παρέχει έναν κατάλογο τεκμηριωμένων ή δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων (όπου το 90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] της αναλογίας των γεωμετρικών μέσων ελαχίστων τετραγώνων [geometric least-squares mean, GLSM] ήταν μέσα σε «↔», εκτεινόταν πάνω από «↑» ή εκτεινόταν κάτω από «↓» τα προκαθορισμένα όρια ισοδυναμίας). Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν είτε με το ledipasvir/sofosbuvir ή το ledipasvir και το sofosbuvir ως ξεχωριστοί παράγοντες είτε είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων οι οποίες μπορεί να συμβούν με το ledipasvir/sofosbuvir. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.\nΠίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Harvoni και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων\nΕπιδράσεις στα επίπεδα\nΣύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το\nΑναλογία μέσων (90%\nγια AUC, Cmax, Cminα,β\nΗ διαλυτότητα του ledipasvir μειώνεται καθώς\nαυξάνεται το pH. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που\nαυξάνουν το γαστρικό pH αναμένεται να μειώσουν\nτη συγκέντρωση του ledipasvir.\nπ.χ. Υδροξείδιο του\nΗ αλληλεπίδραση δεν έχει\nΣυνιστάται μεσοδιάστημα 4 ωρών μεταξύ της\nαργιλίου ή του μαγνησίου,\nχορήγησης των αντιόξινων και του Harvoni.\n(Αύξηση στο γαστρικό\nΟι ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων μπορούν να\n(40 mg εφάπαξ δόση)/\nχορηγούνται ταυτόχρονα με ή σε απόσταση από το\nledipasvir (90 mg εφάπαξ\n↔ AUC 0,89 (0,76-1,06)\nHarvoni σε δόση η οποία δεν υπερβαίνει δόσεις\nδόση)γ/ sofosbuvir (400 mg\nσυγκρίσιμες με τη φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές\nεφάπαξ δόση)γ, δ\n↔ AUC 1,11 (1,00-1,24)\nταυτόχρονα με το Harvoniδ\n↔ AUC 1,06 (1,02-1,11)\n↔ AUC 0,98 (0,80-1,20)\n↔ AUC 0,95 (0,82-1,10)\n12 ώρες πριν από το\n↔ AUC 1,06 (1,01-1,12)\nΜπορούν να χορηγηθούν δόσεις αναστολέα της\nαντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με ομεπραζόλη\n↓ AUC 0,96 (0,66-1,39)\n20 mg ταυτόχρονα με το Harvoni. Οι αναστολείς\nτης αντλίας πρωτονίων δεν πρέπει να λαμβάνονται\nπριν από το Harvoni.\n↔ AUC 1,00 (0,80-1,25)\nταυτόχρονα με το Harvoni\n↔ AUC 1,03 (0,96-1,12)\nΝα χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν άλλες\nδιαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες. Συνιστάται\nστενή παρακολούθηση όταν το συγκεκριμένο\nφαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μαζί με Harvoni\n(βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).\nΗ συγχορήγηση του Harvoni με διγοξίνη μπορεί να\nαυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης. Απαιτείται\nπροσοχή και συνιστάται παρακολούθηση των\nθεραπευτικών συγκεντρώσεων της διγοξίνης όταν\nσυγχορηγείται με το Harvoni.\nΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση, αναζήτηση\nσημείων αιμορραγίας και αναιμίας, όταν η ετεξιλική\nδαβιγατράνη συγχορηγείται με το Harvoni. Μια\nδοκιμασία πήξης βοηθά να αναγνωριστούν οι\nασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας λόγω\nαυξημένης έκθεσης στη δαβιγατράνη.\nΣυνιστάται η στενή παρακολούθηση της INR με\nόλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό\nοφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας\nκατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Harvoni.\nΤο Harvoni αντενδείκνυται μαζί με καρβαμαζεπίνη,\nφαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη, ισχυρούς\nεπαγωγείς της εντερικής P-gp (βλ. παράγραφο 4.3).\n(Επαγωγή της P-gp)\nΗ συγχορήγηση του Harvoni με οξκαρβαζεπίνη\nαναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του\nledipasvir και sofosbuvir, οδηγώντας σε μειωμένη\nθεραπευτική δράση του Harvoni. Τέτοια\nσυγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).\nΤο Harvoni αντενδείκνυται μαζί με τη ριφαμπικίνη,\nέναν ισχυρό επαγωγέα της εντερικής P-gp (βλ.\n(90 mg εφάπαξ δόση)δ\n↓Cmax 0,65 (0,56-0,76)\n↓AUC 0,41 (0,36-0,48)\n↓ AUC 0,28 (0,24-0,32)\n↔ AUC 0,95 (0,88-1,03)\nΤο Harvoni αντενδείκνυται μαζί με ριφαμπουτίνη,\nΗ συγχορήγηση του Harvoni με ριφαπεντίνη\nσυγχορήγηση δεν συνιστάται.\nSimeprevir (150 mg άπαξ\nΟι συγκεντρώσεις του ledipasvir, του sofosbuvir και\nτου simeprevir αυξάνονται όταν το simeprevir\n(30 mg άπαξ ημερησίως)\n↑ AUC 2,69 (2,44-2,96)\nσυγχορηγείται με Harvoni. Η συγχορήγηση δεν\n↑ AUC 1,92 (1,77-2,07)\n↔ AUC 0,94 (0,67-1,33)\n↑ AUC 3,16 (2,25-4,44)\n↔ AUC 1,09 (0,87-1,37)\nΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ\nΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του\nHarvoni ή του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir\n↔ AUC 0,90 (0,84-0,96)\nάπαξ ημερησίως)/ ledipasvir\n(90 mg άπαξ ημερησίως)γ/\n↔ AUC 1,05 (0,98-1,11)\n↑ AUC 1,98 (1,77-2,23)\n↓ AUC 0,66 (0,59-0,75)\n↔ AUC 0,94 (0,81-1,10)\n↔ AUC 0,90 (0,83-0,97)\nHarvoni ή της emtricitabine/ ριλπιβιρίνης/ tenofovir\n↔ AUC 1,05 (1,02-1,08)\n↔ AUC 1,02 (0,94-1,11)\n↑ AUC 1,40 (1,31-1,50)\n↔ AUC 1,08 (1,02-1,15)\n↔ AUC 1,10 (1,01-1,21)\n↔ AUC 1,15 (1,11-1,19)\n(600 mg/ 300 mg άπαξ\nHarvoni ή του abacavir/ λαμιβουδίνης.\n↔ AUC 0,90 (0,85-0,94)\n↔ AUC 0,94 (0,90-0,98)\n↔ AUC 1,18 (1,10-1,28)\n↔ AUC 1,21 (1,09-1,35)\n↔ AUC 1,05 (1,01-1,09)\nHIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ ΤΟΥ HIV\nAtazanavir ενισχυμένο με\nHarvoni ή του atazanavir (ενισχυμένου με\n(300 mg/ 100 mg άπαξ\n↔ AUC 1,33 (1,25-1,42)\nΓια το συνδυασμό του tenofovir/emtricitabine +\natazanavir/ritonavir, βλ. παρακάτω.\n↑ AUC 2,13 (1,89-2,40)\n↔ AUC 1,23 (1,18-1,29)\nΌταν χορηγείται με tenofovir disoproxil fumarate\nχρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με\n↔ AUC 1,27 (1,18-1,37)\natazanavir/ritonavir, το Harvoni αύξησε τη\nσυγκέντρωση του tenofovir.\n(200 mg/ 300 mg άπαξ\nΗ ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο\nπεριβάλλον του Harvoni και ενός\n↔ AUC 0,97 (0,89-1,05)\nφαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή\ncobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί.\nΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με\nπροσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν\n↔ AUC 1,00 (0,97-1,04)\nυπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις\nΟι συγκεντρώσεις του atazanavir αυξάνονται\nεπίσης, με κίνδυνο αύξησης των επιπέδων\n↔ AUC 1,35 (1,29-1,42)\nχολερυθρίνης/ίκτερου. Αυτός ο κίνδυνος είναι\nακόμη υψηλότερος εάν η ριμπαβιρίνη\nχρησιμοποιείται ως μέρος της θεραπείας για HCV.\n↑ AUC 1,96 (1,74-2,21)\n↔ AUC 1,11 (1,02-1,21)\n↔ AUC 1,31 (1,25-1,36)\nDarunavir ενισχυμένο με\nHarvoni ή του darunavir (ενισχυμένου με ritonavir).\n(800 mg/ 100 mg άπαξ\n↔ AUC 0,96 (0,84-1,11)\n(90 mg άπαξ ημερησίως)δ\ndarunavir/ritonavir, βλ. παρακάτω.\n↑ AUC 1,39 (1,28-1,49)\n↔ AUC 0,97 (0,94-1,00)\n(400 mg άπαξ ημερησίως)\n↑ AUC 1,34 (1,12-1,59)\n↔ AUC 1,24 (1,18-1,30)\nΌταν χορηγείται με darunavir/ritonavir\n↔ AUC 1,04 (0,99-1,08)\ntenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni αύξησε τη\n↔ AUC 1,25 (1,15-1,36)\n↔ AUC 1,04 (1,00-1,08)\n↑ AUC 1,50 (1,42-1,59)\n↔ AUC 1,12 (1,00-1,25)\n↓ AUC 0,73 (0,65-0,82)\n↔ AUC 1,20 (1,16-1,24)\nLopinavir ενισχυμένο με\nΌταν χορηγείται με lopinavir/ritonavir\ntenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni\nαναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του\nTipranavir ενισχυμένο με\nΗ συγχορήγηση του Harvoni με tipranavir\n(ενισχυμένο με ritonavir) αναμένεται να μειώσει τη\nσυγκέντρωση του ledipasvir, οδηγώντας σε\nμειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η\n(400 mg δύο φορές\nHarvoni ή του raltegravir.\n↔ AUC 0,85 (0,70-1,02)\n↔ AUC 0,91 (0,84-1,00)\n↓ AUC 0,73 (0,59-0,91)\n(400 mg άπαξ ημερησίως)δ\n↔ AUC 0,95 (0,82-1,09)\n↔ AUC 1,02 (0,97-1,08)\nΌταν χορηγείται με elvitegravir/ cobicistat/\nemtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate, το\nHarvoni αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση\n300 mg άπαξ ημερησίως)/\nledipasvir (90 mg άπαξ\n(400 mg άπαξ ημερησίως)γ\n↔ AUC 1,02 (0,95-1,09)\n↑ AUC 1,59 (1,49-1,70)\n↑ Cmin 4,25 (3,47-5,22)\n↑ AUC 1,78 (1,64-1,94)\n↑ AUC 1,36 (1,21-1,52)\n↑ AUC 1,44 (1,41-1,48)\nΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.\nΤο Harvoni αντενδείκνυται μαζί με το υπερικό,\nΗ συγχορήγηση του Harvoni με ροσουβαστατίνη\nμπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της\nροσουβαστατίνης (αύξηση της AUC κατά αρκετές\nφορές), το οποίο συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο\nOATP και BCRP)\nραβδομυόλυσης. Η συγχορήγηση του Harvoni με\nροσουβαστατίνη αντενδείκνυται (βλ.\nΗ συγχορήγηση του Harvoni με πραβαστατίνη\nπραβαστατίνης, το οποίο συσχετίζεται με αυξημένο\nκίνδυνο μυοπάθειας. Συνιστάται κλινική και\nβιοχημική παρακολούθηση σε αυτούς τους ασθενείς\nκαι μπορεί να απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης\nΑλληλεπιδράσεις δεν μπορούν να αποκλειστούν με\nάλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.\nΌταν συγχορηγούνται με το Harvoni, θα πρέπει να\nεξετάζεται μια μειωμένη δόση των στατινών και θα\nπρέπει να αναλαμβάνεται προσεκτική\nπαρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των\nστατινών (βλ. παράγραφο 4.4).\nHarvoni ή της μεθαδόνης.\nμεθαδόνης [30 έως\n↔ AUC 1,01 (0,85-1,21)\n130 mg/ημέρα])/ sofosbuvir\n↔ AUC 0,95 (0,77-1,17)\n↑ AUC 1,30 (1,00-1,69)\n↔ AUC 1,04 (0,89-1,22)\nHarvoni ή της κυκλοσπορίνης.\n(600 mg εφάπαξ δόση)/\nsofosbuvir (400 mg εφάπαξ\n↔ AUC 0,98 (0,85-1,14)\n↑ AUC 4,53 (3,26-6,30)\n↔ AUC 1,04 (0,90-1,20)\nHarvoni ή του τακρόλιμους.\n(5 mg εφάπαξ δόση)/\n↑ AUC 1,09 (0,84-1,40)\n↑ AUC 1,13 (0,81-1,57)\n↔ AUC 1,00 (0,87-1,13)\nΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης των από\nτου στόματος αντισυλληπτικών.\n↔ AUC 1,03 (0,90-1,18)\n↔ AUC 0,99 (0,82-1,20)\n↔ AUC 1,20 (1,04-1,39)\n↔ AUC 1,06 (0,92-1,21)\n↑ AUC 1,19 (0,98-1,45)\n↔Cmax 1,15 (740,97-1,36)\n↔AUC 1,09 (0,94-1,26)\n↔Cmin 0,99 (0,80-1,23)\nα.Αναλογία μέσων (90% CI) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των φαρμάκων που συγχορηγούνται με ένα φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Καμία επίδραση = 1,00.\nβ.Όλες οι μελέτες αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές.\nγ. Χορηγούμενο ως Harvoni.\nε. Αυτά είναι φάρμακα εντός κατηγορίας όπου μπορούν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.\nστ. Η χορήγηση με χρονική καθυστέρηση (με απόσταση 12 ωρών) του atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate και Harvoni παρείχε παρόμοια αποτελέσματα.\nζ. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε υπό την παρουσία ακόμα δύο αντιιικών παραγόντων άμεσης δράσης.\nη.Όριο βιοϊσοδυναμίας/ισοδυναμίας 80-125%.\nΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες\nΌταν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, απαιτείται εξαιρετική προσοχή προκειμένου να αποφευχθεί η κύηση σε γυναίκες ασθενείς και σε γυναίκες συντρόφους ανδρών ασθενών. Σημαντικές τερατογόνες και/ή εμβρυοκτόνες επιδράσεις έχουν καταδειχθεί σε όλα τα είδη ζώων που εκτέθηκαν στη ριμπαβιρίνη. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για μια χρονική περίοδο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, σύμφωνα με τις συστάσεις στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για πρόσθετες πληροφορίες.\n300) από την χρήση του ledipasvir, του sofosbuvir ή του Harvoni στις έγκυες γυναίκες.\nΜελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη με το ledipasvir ή το sofosbuvir σε αρουραίους και κουνέλια. Ωστόσο, δεν κατέστη δυνατό να εκτιμηθούν πλήρως τα όρια έκθεσης που επετεύχθησαν για το sofosbuvir στον αρουραίο σε σχέση με την αντίστοιχη έκθεση σε ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).\nΣαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Harvoni κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.\nΔεν είναι γνωστό εάν το ledipasvir ή το sofosbuvir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.\nΤα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του ledipasvir και των μεταβολιτών του sofosbuvir στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).\nΟ κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, το Harvoni δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.\nΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τους ανθρώπους για την επίδραση του Harvoni στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα του ledipasvir ή του sofosbuvir στη γονιμότητα.\nΕάν η ριμπαβιρίνη συγχορηγείται με το Harvoni, ισχύουν οι αντενδείξεις όσον αφορά τη χρήση της ριμπαβιρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού (βλ. επίσης την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη).\nΤο Harvoni (χορηγούμενο μόνο του ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη) δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς ότι η κόπωση ήταν πιο συχνή σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.\nΗαξιολόγηση ασφάλειας του ledipasvir/sofosbuvir βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2) οι οποίες συμπεριέλαβαν 215, 539 και\n326 ασθενείς που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα και 216, 328 και 328 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα. Αυτές οι μελέτες δεν συμπεριέλαβαν καμία ομάδα μαρτύρων που δεν έλαβε ledipasvir/sofosbuvir. Περαιτέρω δεδομένα συμπεριλαμβάνουν μια διπλά τυφλή σύγκριση της ασφάλειας του ledipasvir/sofosbuvir (12 εβδομάδες) και του εικονικού φαρμάκου σε 155 κιρρωτικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).\nΗαναλογία των ασθενών που διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 0%,\n<1% και 1% για ασθενείς που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα και < 1%, 0% και 2% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 8, 12 και 24 εβδομάδες, αντίστοιχα.\nΣτις κλινικές μελέτες, κόπωση και κεφαλαλγία ήταν πιο συχνές σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Όταν το ledipasvir/sofosbuvir μελετήθηκε με τη ριμπαβιρίνη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου με τη θεραπεία συνδυασμού με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ήταν συμβατές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης, χωρίς αύξηση της συχνότητας ή της σοβαρότητας των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.\nΟι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου έχουν αναγνωριστεί με το Harvoni (Πίνακας 5). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000).\nΠίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναγνωρίστηκαν με το Harvoni\nΤο προφίλ ασφάλειας του ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και/ή εκείνους που βρίσκονται μετά από μεταμόσχευση ήπατος αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες ανοικτής επισήμανσης (SOLAR-1 και SOLAR-2). Δεν ανιχνεύθηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μεταξύ ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή εκείνων που βρίσκονταν μετά από μεταμόσχευση ήπατος και οι οποίοι λάμβαναν ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη. Αν και ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, παρουσιάστηκαν πιο συχνά σε αυτήν τη μελέτη σε σύγκριση με μελέτες που απέκλεισαν μη αντιρροπούμενους ασθενείς και/ή ασθενείς που βρίσκονταν μετά από μεταμόσχευση ήπατος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν εκείνες που αναμένονται ως κλινικά επακόλουθα της προχωρημένης ηπατικής νόσου και/ή της μεταμόσχευσης ή ήταν συμβατές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.1 για λεπτομέρειες αυτής της μελέτης).\nΜειώσεις της αιμοσφαιρίνης έως < 10 g/dl και < 8,5 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιάστηκαν στο 39% και 13% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη, αντίστοιχα. Η ριμπαβιρίνη διακόπηκε στο 15% των ασθενών.\n7% των ληπτών μεταμόσχευσης ήπατος είχαν τροποποίηση των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων τους.\nΈχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Harvoni χορηγείται με αμιοδαρόνη ταυτόχρονα ή/και με άλλα φάρμακα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).\nΟι υψηλότερες τεκμηριωμένες δόσεις του ledipasvir και sofosbuvir ήταν 120 mg δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες και μία εφάπαξ δόση 1.200 mg, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες με υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα συγκεκριμένα επίπεδα δόσης και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε συχνότητα και σοβαρότητα με εκείνες που αναφέρθηκαν στις ομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Οι επιδράσεις υψηλότερων δόσεων είναι μη γνωστές.\nΔεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με το Harvoni. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία τοξικότητας. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το Harvoni συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, καθώς και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική απομάκρυνση του ledipasvir καθώς το ledipasvir συνδέεται σε υψηλό βαθμό στην πρωτεΐνη πλάσματος. Η αιμοδιύλιση μπορεί να απομακρύνει αποτελεσματικά τον επικρατέστερο κυκλοφορούντα μεταβολίτη του sofosbuvir, GS-331007, με ποσοστό εξαγωγής 53%.\nΦαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άμεσης δράσης αντιιικά, κωδικός ATC: J05AX65\nΤο ledipasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη συγκρότηση βιρίων του HCV. Η βιοχημική επιβεβαίωση της αναστολής της NS5A από το ledipasvir δεν είναι επί του παρόντος δυνατή, καθώς η NS5A δεν έχει ενζυματική λειτουργία. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής υποδεικνύουν ότι το ledipasvir στοχεύει την NS5A ως τρόπο δράσης του.\nΤο sofosbuvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της HCV NS5B RNA-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για την ιική αντιγραφή. Το sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που υπόκειται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό αναλόγο ουριδίνης (GS-461203), το οποίο μπορεί να\nΟι τιμές EC50 του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι των πλήρους μήκους ή χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A και NS5B από κλινικά απομονώματα περιγράφονται στον Πίνακα 6. Η παρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δράση του sofosbuvir αλλά μείωσε την αντι-HCV δράση του ledipasvir κατά 12 φορές έναντι των ρεπλικονίων HCV γονότυπου 1a.\nΠίνακας 6: Δράση του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι χιμαιρικών ρεπλικονίων\nΔράση του ledipasvir (EC50, nM)\nΔράση του sofosbuvir (EC50, nM)\nα. Παροδικά ρεπλικόνια που φέρουν NS5A ή NS5B από απομονώματα ασθενούς.\nβ. Τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5A από το γονότυπο 2b, 5a, 6a και 6e χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του ledipasvir ενώ τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5B από το γονότυπο 2b, 5a ή 6a χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του sofosbuvir.\nΡεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για το γονότυπο 1a και 1b. Μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση Y93H της NS5A τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b. Επιπλέον, μια υποκατάσταση Q30E αναπτύχθηκε στα ρεπλικόνια γονότυπου 1a. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση των NS5A RAVs κατέδειξε ότι οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 100 και ≤ 1.000 φορές στην ευαισθησία στο ledipasvir είναι οι Q30H/R, L31I/M/V, P32L και Y93T στο γονότυπο 1a και οι P58D και Y93S στο γονότυπο 1b, ενώ οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 1.000 φορές είναι οι M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S στο γονότυπο 1a και οι A92K και Y93H στο γονότυπο 1b.\nΡεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση S282T της NS5B σε όλους τους γονότυπους ρεπλικονίων που εξετάστηκαν. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης S282T στα ρεπλικόνια 8 γονότυπων επέφερε κατά 2 έως 18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και μείωσε την ικανότητα ιικής αντιγραφής κατά 89% έως 99% σε σύγκριση με τον αντίστοιχο μη μεταλλαγμένο τύπο.\nΣε κλινικές μελέτες – Γονότυπος 1\nΣε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2), 37 ασθενείς (29 με γονότυπο 1a και 8 με γονότυπο 1b) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας ή πρώιμης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης και τα οποία είχαν HCV RNA > 1.000 IU/ml. Δεδομένα βαθιάς αλληλούχισης (οριακή τιμή προσδιορισμού 1%) NS5A και NS5B μετά την έναρξη ήταν διαθέσιμα για 37/37 και\n36/37 ασθενείς, αντίστοιχα.\nΠαραλλαγές της NS5A συσχετιζόμενες με την αντοχή (RAVs) παρατηρήθηκαν σε απομονώματα μετά την έναρξη από 29/37 ασθενείς (22/29 γονότυπου 1a και 7/8 γονότυπου 1b) που δεν πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (sustained virologic response, SVR). Από τους 29 ασθενείς με γονότυπο 1a οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 22/29 (76%) ασθενείς είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις K24, M28, Q30, L31, S38 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ στους υπόλοιπους 7/29 ασθενείς δεν ανιχνεύθηκαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Οι πιο συχνές παραλλαγές ήταν οι Q30R, Y93H και L31M. Από τους 8 ασθενείς με γονότυπο 1b οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 7/8 (88%) είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις L31 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ 1/8 ασθενείς δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Η πιο\nσυχνή παραλλαγή ήταν η Y93H. Μεταξύ των 8 ασθενών οι οποίοι δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, 7 ασθενείς έλαβαν 8 εβδομάδες θεραπείας (n = 3 με ledipasvir/sofosbuvir, n = 4 με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη) και 1 ασθενής έλαβε ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες. Στις φαινοτυπικές αναλύσεις, απομονώματα μετά την έναρξη από ασθενείς που είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας κατέδειξαν κατά 20 έως τουλάχιστον 243 φορές (η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης Y93H τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b καθώς και η υποκατάσταση Q30R και L31M στο γονότυπο 1a επέφεραν υψηλά επίπεδα μειωμένης ευαισθησίας στο ledipasvir (μεταβολή στις τιμές EC50 που κυμάνθηκε από\n544 φορές έως 1.677 φορές).\nΑνάμεσα σε άτομα μετά από μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή σε άτομα με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο είτε πριν ή μετά τη μεταμόσχευση (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), η υποτροπή συσχετίστηκε με την ανίχνευση ενός ή περισσοτέρων από τα NS5A RAVs: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D και Y93H/C σε 12/14 άτομα γονότυπου 1a και L31M, Y93H/Ν σε 6/6 άτομα γονότυπου 1b.\nΜια NS5B υποκατάσταση E237G ανιχνεύθηκε σε 3 άτομα (1 γονότυπου 1b και 2 γονότυπου 1a) σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2) και σε 3 άτομα με λοίμωξη γονότυπου 1a στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR -2 τη στιγμή της υποτροπής. Η υποκατάσταση E237G έδειξε μια κατά 1,3- φορές μείωση στην ευαισθησία στο sofosbuvir στον προσδιορισμό ρεπλικονίων στον γονότυπο 1a. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη.\nΗ συσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T στην NS5B δεν ανιχνεύθηκε σε κανένα απομόνωμα ιολογικής αποτυχίας από τις μελέτες Φάσης 3. Ωστόσο, η υποκατάσταση\nNS5B S282T σε συνδυασμό με τις υποκαταστάσεις L31M, Y93H και Q30L της NS5A ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με το ledipasvir/sofosbuvir από μια μελέτη Φάσης 2 (LONESTAR). Αυτός ο ασθενής ακολούθως υποβλήθηκε σε επαναληπτική θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες και πέτυχε SVR μετά την επαναληπτική θεραπεία.\nΣτη μελέτη SIRIUS (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια», παρακάτω) 5 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 υποτροπίασαν μετά τη θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. NS5A RAVs παρατηρήθηκαν κατά την υποτροπή σε 5/5 ασθενείς (για γονότυπο 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] και Q30R [n = 1], για γονότυπο 1b: Y93H [n = 3]).\nΣε κλινικές μελέτες – Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6\nNS5A RAVs: Κανένας ασθενής με λοίμωξη γονότυπου 2 δεν παρουσίασε υποτροπή στην κλινική μελέτη και ως εκ τούτου δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με NS5A RAVs κατά τον χρόνο της αποτυχίας.\nΣε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, η ανάπτυξη NS5A RAVs (συμπεριλαμβανομένου του εμπλουτισμού των RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη) τυπικά δεν ανιχνεύθηκε κατά τον χρόνο της αποτυχίας (n = 17).\nΣτη λοίμωξη γονότυπου 4, 5 και 6, αξιολογήθηκαν μόνο μικροί αριθμοί ασθενών (συνολικά\n5 ασθενείς με αποτυχία). Η υποκατάσταση Y93C της NS5A εμφανίστηκε στον HCV από 1 ασθενή (γονότυπος 4), ενώ NS5A RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη παρατηρήθηκαν κατά τον χρόνο της αποτυχίας σε όλους τους ασθενείς. Στη μελέτη SOLAR-2, ένα άτομο με γονότυπο 4d ανέπτυξε υποκατάσταση NS5B E237G τη στιγμή της υποτροπής. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη.\nNS5B RAVs: Η υποκατάσταση S282T της NS5B εμφανίστηκε στον HCV από 1/17 αποτυχίες γονότυπου 3, και στον HCV από 1/3, 1/1 και 1/1 αποτυχίες γονότυπου 4, 5 και 6, αντίστοιχα.\nΕπίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας\nΠραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των\nμελετών Φάσης 3, 16% των ασθενών είχαν NS5A RAVs κατά την έναρξη που αναγνωρίστηκαν μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης ανεξαρτήτως υποτύπου. Οι NS5A RAVs κατά την έναρξη ήταν δυσανάλογα υψηλές σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή στις μελέτες Φάσης 3 (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια»).\nΜετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (σκέλος 1 της μελέτης ION-2) 4/4 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή του ledipasvir ≤ 100 φορές πέτυχαν SVR. Για το ίδιο σκέλος θεραπείας, ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή > 100 φορές, υποτροπή παρουσιάστηκε σε 4/13 (31%), σε σύγκριση με 3/95 (3%) σε εκείνους χωρίς οποιεσδήποτε RAVs ή RAVs κατά την έναρξη που να επέφεραν μεταβολή ≤ 100 φορές.\nΜετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία,(SIRIUS, n = 77), 8/8 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν > 100 φορές μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir πέτυχαν SVR12.\nΑνάμεσα στα άτομα μετά τη μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), δεν έλαβε χώρα υποτροπή σε άτομα με έναρξη NS5A RAVs (n = 23) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη. Ανάμεσα στα άτομα με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (πριν και μετά τη μεταμόσχευση) 4/16 (25%) άτομα με NS5A RAVs που παρουσιάζουν > 100-φορές αντοχή παρουσίασαν υποτροπή μετά από 12 θεραπεία εβδομάδων με ledipasvir/ sofosbuvir + ριβαβιρίνη σε σύγκριση με 7/120 (6 %) σε εκείνα χωρίς έναρξη NS5A RAVs ή RAVs που παρουσιάζουν πολλαπλή μεταβολή ≤ 100.\nΗομάδα των NS5A RAVs που επέφεραν > 100 φορές μεταβολή και παρατηρήθηκε στους ασθενείς περιλάμβανε τις ακόλουθες υποκαταστάσεις στο γονότυπο 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ή στο γονότυπο 1b (Y93H). Η αναλογία τέτοιων NS5A RAVs κατά την έναρξη που παρατηρήθηκαν μέσω βαθιάς αλληλούχισης κυμάνθηκε από πολύ χαμηλή (οριακή τιμή για τον προσδιορισμό = 1%) έως υψηλή (κύριο μέρος του πληθυσμού πλάσματος).\nΗσυσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T δεν ανιχνεύθηκε στην αλληλουχία NS5B κατά την έναρξη σε κανέναν ασθενή στις μελέτες Φάσης 3 μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης. SVR επετεύχθη και στους 24 ασθενείς (n = 20 με L159F+C316N, n = 1 με L159F και n = 3 με N142T) οι οποίοι είχαν παραλλαγές κατά την έναρξη συσχετιζόμενες με αντοχή στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς NS5B.\nΓονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6\nΛόγω του περιορισμένου μεγέθους των μελετών, οι συνέπειες των NS5A RAVs κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας για ασθενείς με CHC γονότυπου 2, 3, 4, 5 ή 6 δεν έχουν πλήρως αξιολογηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις εκβάσεις από την παρουσία ή την απουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη.\nΤο ledipasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι της συσχετιζόμενης με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάστασης S282T στην NS5B ενώ όλες οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στο ledipasvir υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν πλήρως ευαίσθητες στο sofosbuvir. Τόσο το sofosbuvir όσο και το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που συσχετίζονται με αντοχή σε άλλα άμεσης δράσης αντιιικά με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς NS5B και οι αναστολείς πρωτεάσης NS3. Υποκαταστάσεις NS5A που επιφέρουν αντοχή στο ledipasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων αναστολέων NS5A.\nΗαποτελεσματικότητα του Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης 3 ανοικτής επισήμανσης με δεδομένα διαθέσιμα για ένα σύνολο 1.950 ασθενών με CHC γονότυπου 1. Οι τρεις μελέτες Φάσης 3 περιλάμβαναν μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-3), μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-1) και μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς ασθενείς που απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV (ION-2). Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες είχαν αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Και οι τρεις μελέτες Φάσης 3 αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη.\nΗδιάρκεια της θεραπείας ήταν σταθερή σε κάθε μελέτη. Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με χρήση της δοκιμασίας COBAS TaqMan HCV\n(έκδοση 2.0), για χρήση με το «High Pure System». Ο προσδιορισμός είχε χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. SVR ήταν το κύριο τελικό σημείο\nγια τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV, η οποία ορίστηκε ως HCV RNA χαμηλότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.\nΠρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες χωρίς κίρρωση – ION-3 (μελέτη 0108) – Γονότυπος 1\nΗ μελέτη ION-3 αξιολόγησε 8 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη και 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε πρωτοθεραπευόμενους μη κιρρωτικούς ασθενείς με CHC γονότυπου 1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας και διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b).\nΠίνακας 7: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3\nΗλικία (έτη): διάμεση\nΦυλή: Μαύροι/ Αφρο-\nΚαθοριζόμενη μέσω FibroTest\nα. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 8 εβδομάδων δεν είχε επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1.\nβ. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.\nΠίνακας 8: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-3\nΈκβαση για ασθενείς χωρίς SVR\nΙολογική αποτυχία υπό\nβ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).\nΗ θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη ήταν μη κατώτερη ως προς τη θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη (διαφορά θεραπείας: 0,9%, 95%, διάστημα εμπιστοσύνης: -3,9% έως 5,7%) και τη θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir (διαφορά θεραπείας: -2,3%, 97,5%, διάστημα εμπιστοσύνης: -7,2% έως 3,6%). Μεταξύ ασθενών με HCV RNA κατά την έναρξη < 6 εκατομμύρια IU/ml, το SVR ήταν 97% (119/123) με θεραπεία\n8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir και 96% (126/131) με θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir.\nΠίνακας 9: Ποσοστά υποτροπής κατά τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3, πληθυσμός ιολογικής αποτυχίας*\nHCV RNA κατά την έναρξηα\nHCV RNA < 6 εκατομμύρια IU/ml\nHCV RNA ≥ 6 εκατομμύρια IU/ml\n* Οι ασθενείς που χάθηκαν από την παρακολούθηση ή που απέσυραν τη συγκατάθεσή τους αποκλείστηκαν.\nα. Οι τιμές HCV RNA καθορίστηκαν με χρήση του προσδιορισμού TaqMan της Roche. Η τιμή HCV RNA ενός ασθενούς μπορεί να διαφέρει από επίσκεψη σε επίσκεψη.\nΠρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες με ή χωρίς κίρρωση – ION-1 (μελέτη 0102) – Γονότυπος 1\nΗ ION-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε\n865 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με CHC γονότυπου 1 συμπεριλαμβανομένων εκείνων με κίρρωση (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b).\nΠίνακας 10: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-1\nΚαθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία\nα. Δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων, ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδων, δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων δεν είχαν επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1.\nΠίνακας 11: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-1\nΠοσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες\nα. Ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων και ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων καθώς και οι δύο ασθενείς είχαν λοίμωξη με CHC γονότυπου 4.\nβ. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.\nγ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).\nδ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.\nΕνήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ή χωρίς κίρρωση – ION-2 (μελέτη 0109) – Γονότυπος 1\nΗ ION-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και\n24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1) σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 1 με ή χωρίς κίρρωση οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης, το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία για HCV (υποτροπή/ιολογική διαφυγή έναντι μη ανταπόκρισης).\nΠίνακας 12: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-2\nΠροηγούμενη θεραπεία για HCV\nΚαθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ\nα. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή βασισμένη σε μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη.\nΠίνακας 13: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-2\nΠοσοστά SVR για επιλεγμένες\nτου HCV +\nγ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.\nδ. Βαθμολογία Metavir = 4 ή βαθμολογία Ishak ≥ 5 μέσω βιοψίας ήπατος ή βαθμολογία FibroTest > 0,75 και (APRI) > 2.\nΟ Πίνακας 14 παρουσιάζει τα ποσοστά υποτροπής με τις αγωγές 12 εβδομάδων (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) για επιλεγμένες υποομάδες (βλ. επίσης την προηγούμενη παράγραφο «Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας»). Σε μη κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν μόνο υπό την παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη. Σε κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν και με τις δύο αγωγές και υπό την απουσία και παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη.\nΠίνακας 14: Ποσοστά υποτροπής για επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ION-2\nΑριθμός ασθενών με ανταπόκριση\nΠαρουσία σχετιζόμενων με την αντοχή υποκαταστάσεων NS5A κατά την έναρξηγ\nα. Αυτοί οι 4 μη κιρρωτικοί ασθενείς με υποτροπή είχαν όλοι πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή κατά την έναρξη.\nβ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.\nγ. Η ανάλυση (μέσω βαθιάς αλληλούχισης) συμπεριέλαβε πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή οι οποίοι επέφεραν > 2,5 φορές μεταβολή στην EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T και Y93C/F/H/N/S για HCV λοίμωξη γονότυπου 1a και L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K και Y93C/H/N/S για γονότυπου 1b).\nδ. 3/3 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση. ε. 0/4 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση.\nστ. Ένας ασθενής που πέτυχε ιικό φορτίο < LLOQ στο τέλος της θεραπείας είχε ελλείποντα δεδομένα NS5A κατά την έναρξη και αποκλείστηκε από την ανάλυση.\nΕνήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κίρρωση – SIRIUS – Γονότυπος 1\nΗSIRIUS συμπεριέλαβε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση οι οποίοι αρχικά απέτυχαν σε θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (PEG-IFN) + ριμπαβιρίνη και στη συνέχεια απέτυχαν σε αγωγή που αποτελούνταν από πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη + έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A. Η κίρρωση καθορίστηκε μέσω βιοψίας, Fibroscan (> 12,5 kPa) ή FibroTest > 0,75 και δείκτη λόγου AST:αιμοπετάλια (APRI) > 2.\nΗμελέτη (διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο) αξιολόγησε 24 εβδομάδες θεραπείας ledipasvir/sofosbuvir (με εικονικό φάρμακο ριμπαβιρίνης) έναντι 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς στο τελευταίο σκέλος θεραπείας έλαβαν εικονικό φάρμακο (για ledipasvir/sofosbuvir και ριμπαβιρίνη) κατά την διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων, ακολουθούμενο από ενεργή τυφλοποιημένη θεραπεία κατά τη διάρκεια των ακόλουθων\n12 εβδομάδων. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία (κατά πόσον είχε επιτευχθεί HCV RNA < LLOQ).\nΤα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 23 έως 77), 74% των ασθενών ήταν άνδρες, 97% ήταν λευκοί, 63% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1a, 94% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT).\nΑπό τους 155 ασθενείς που εντάχθηκαν, 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία ενώ λάμβανε εικονικό φάρμακο. Από τους υπόλοιπους 154 ασθενείς, ένα σύνολο 149 ασθενών πέτυχαν SVR12 και στις δύο ομάδες θεραπείας, 96% (74/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη\n12 εβδομάδων και 97% (75/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir 24 εβδομάδων. Και οι 5 ασθενείς οι οποίοι δεν πέτυχαν SVR12 υποτροπίασαν αφού είχαν ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (βλ. παράγραφο «Αντοχή» – «Σε κλινικές μελέτες» παραπάνω).\nΕνήλικες που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία οι οποίοι απέτυχαν σε sofosbuvir + ριμπαβιρίνη\nΗ αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN υποστηρίζεται από δύο κλινικές μελέτες. Στη μελέτη 1118, 44 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, συμπεριλαμβανομένων 12 κιρρωτικών ασθενών, οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη + PEG-IFN ή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη έλαβαν θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες· το SVR ήταν 100% (44/44). Στη μελέτη ION-4, εντάχθηκαν 13 ασθενείς με συνυπάρχουσα HCV/HIV-1 λοίμωξη με γονότυπο 1,συμπεριλαμβανομένου 1 κιρρωτικού ασθενούς, οι οποίοι είχαν αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη· το SVR ήταν 100% (13/13) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir.\nΕνήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη – ION-4\nΗION-4 ήταν μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους για HCV και ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με CHC γονότυπου 1 ή 4 με συνυπάρχουσα HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη ± έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV ή sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε σταθερή αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV-1 η οποία περιλάμβανε emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, χορηγούμενα με efavirenz, rilpivirine ή raltegravir.\nΗδιάμεση ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος: 26 έως 72), 82% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 61% ήταν λευκοί, 34% ήταν μαύροι, 75% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2% είχαν λοίμωξη γονότυπου 4, 76% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), και 20% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση. Πενήντα πέντε τοις εκατό (55%) των ασθενών είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.\nΠίνακας 15: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-4\n12 εβδομάδες (n = 335)\nΑσθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει\nα. 8 ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 4 εντάχθηκαν στη μελέτη με 8/8 να έχουν επιτύχει SVR12.\nβ.Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.\nΕνήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη – ERADICATE\nΗ ERADICATE ήταν μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης για την αξιολόγηση 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε 50 ασθενείς με CHC γονότυπου 1 με συνυπάρχουσα λοίμωξη με τον HIV. Όλοι οι ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στη θεραπεία για τον HCV χωρίς κίρρωση, 26% (13/50)\nτων ασθενών ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV και 74% (37/50) των ασθενών λάμβαναν συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV. Κατά το χρόνο της ενδιάμεσης ανάλυσης, 40 ασθενείς έφθασαν 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία και το SVR12 ήταν 98% (39/40).\nΑσθενείς σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος και μετά από μεταμόσχευση ήπατος – SOLAR-1 and\nΟι SOLAR-1 και SOLAR-2 ήταν δύο κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι οποίες αξιολόγησαν 12 και 24 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς γονότυπων 1 και 4 που έχουν υποστεί λοίμωξη και HCV υποκείμενα και που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και/ή έχουν μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Οι δύο μελέτες ήταν πανομοιότυπες στον σχεδιασμό της μελέτης. Τα άτομα γράφτηκαν σε μία από τις επτά ομάδες με βάση την κατάσταση μεταμόσχευση ήπατος και τη σοβαρότητα της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλέπε Πίνακα 16). Τα άτομα με σκορ CPT> 12 αποκλείστηκαν. Μέσα σε κάθε ομάδα, τυχαιοποιήθηκαν άτομα σε αναλογία 1: 1 για να λάβουν ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες.\nΤα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Από τα 670 άτομα που έλαβαν θεραπευτική αγωγή, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος: 21 έως 81 έτη)· το 77% των ατόμων ήταν άρρενες· το 91% λευκοί· ο μέσος δείκτη μάζας σώματος ήταν 28 kg/m2 (εύρος: 18 έως 49 kg/m2)· το 94% και το 6% είχαν γονότυπους 1 και 4 και μόλυνση HCV, αντίστοιχα· το 78% των ατόμων απέτυχε σε προηγούμενη θεραπεία HCV. Μεταξύ των ατόμων που είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση (προ- ή μετα-μόσχευμα), το 64% και το 36% ήταν CPT κατηγορίας Β και C κατά τη διαλογή, αντίστοιχα, το 24% είχαν ένα αρχικό σκορ μοντέλου για το τελικό στάδιο ηπατικής νόσου (MELD := Model for End Stage Liver Disease) μεγαλύτερο από 15.\nΠίνακας 16: Συνδυασμένα ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2\n(n = 307)α,β\nΠριν από μεταμόσχευση\nΒαθμολογία Metavir F0-F3\nα. Δώδεκα άτομα που υπέστησαν μεταμόσχευση πριν από την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία με HCV RNA <LLOQ στην τελευταία μέτρηση πριν από τη μεταμόσχευση αποκλείστηκαν.\nβ. Δύο άτομα που δεν είχαν μη αντιρροπούμενη κίρρωση και δεν είχαν επίσης λάβει μεταμόσχευση ήπατος αποκλείστηκαν λόγω αποτυχίας στην τήρηση των κριτηρίων ένταξης για οποιαδήποτε από τις ομάδες θεραπείας.\nγ. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = ινώδης χολοστατική ηπατίτιδα. CPT A = βαθμολογία CPT 5-6 (αντιρροπούμενη), CPT B = βαθμολογία CPT 7-9 (μη αντιρροπούμενη), CPT C = βαθμολογία CPT 10-12 (μη αντιρροπούμενη).\nΣαράντα άτομα με γονότυπο 4 CHC εντάχθηκαν στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2, το SVR 12 ήταν 92% (11/12) και 100% (10/10) σε άτομα μετά τη μεταμόσχευση χωρίς μη αντιρροπούμενη κίρρωση και 60% (6/10) και 75% (6/8) σε άτομα με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν και μετά την μεταμόσχευση ήπατος) που έτυχαν θεραπευτική αγωγή για 12 ή 24 εβδομάδες αντίστοιχα. Από τα 7 άτομα που απέτυχαν στην επίτευξη SVR12, τα 3 υποτροπίασαν, όλα είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες.\nΑλλαγές στη βαθμολογία MELD και CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία αναλύθηκαν για όλους τους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν ή μετά τη μεταμόσχευση) που πέτυχαν το SVR12 και για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα (n = 123) για να εκτιμηθεί η επίδραση του SVR12 στην ηπατική λειτουργία.\nΜεταβολή στη βαθμολογία MELD: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 57% (70/123) και το 19% (23/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία MELD από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα από τα 32 άτομα των οποίων η βαθμολογία MELD ήταν ≥ 15 στην έναρξη, το 59% (19/32) είχε μια βαθμολογία MELD <15 την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η\nβελτίωση στις βαθμολογίες MELD που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη.\nΜεταβολή στην βαθμολογία και κλάση CPT: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 60% (74/123) και το 34% (42/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα· από τα 32 άτομα που είχαν κίρρωση CPT C κατά την έναρξη, 53% (17/32) είχαν κίρρωση CPT B κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία·από τους 88 ασθενείς οι οποίοι είχαν κίρρωση CPT B κατά την έναρξη, 25% (22/88) είχαν κίρρωση CPT A κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η βελτίωση στις βαθμολογίες CPT που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη και στη λευκωματίνη.\nΚλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο γονότυπο 2, 3, 4, 5 και 6 (βλ. επίσης παράγραφο 4.4)\nΤο ledipasvir/sofosbuvir έχει αξιολογηθεί για τη θεραπεία λοίμωξης μη-γονότυπου 1 σε μικρές μελέτες Φάσης 2, όπως συνοψίζεται παρακάτω.\nΣτις κλινικές μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση, οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι ή με προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία μετά τη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη +/- έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV.\nΓια λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6, η θεραπεία αποτελούταν από ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη, χορηγούμενο για 12 εβδομάδες (Πίνακας 17). Για λοίμωξη γονότυπου 3, το ledipasvir/sofosbuvir χορηγήθηκε με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, επίσης για 12 εβδομάδες (Πίνακας 18).\nΠίνακας 17: Ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) με το ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6\nΜελέτη 1468 (LEPTON)\nα. TE: αριθμός ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.\nΠίνακας 18: Ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 (ELECTRON-2)\nΕίχαν προηγουμένως λάβει\nNS: δεν έχει μελετηθεί.\nΟ Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ledipasvir/sofosbuvir σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).\nΜετά την από του στόματος χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του ledipasvir στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4,0 ώρες μετά τη δόση. Το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και οι διάμεσες ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν ~ 1 ώρα μετά τη δόση. Η διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες μετά τη δόση.\nΜε βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, η AUC0-24 σταθεροποιημένης κατάστασης με χρήση του γεωμετρικού μέσου για το ledipasvir (n = 2.113), το sofosbuvir (n = 1.542) και τον GS-331007 (n = 2.113) ήταν 7.290, 1.320 και 12.000 ng•h/ml, αντίστοιχα. Η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης για το ledipasvir, το sofosbuvir και τον GS-331007\nήταν 323, 618 και 707 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-24 και η Cmax του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με HCV λοίμωξη. Σε σχέση με υγιή άτομα\n(n = 191), η AUC0-24 και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 24% χαμηλότερη και 32% χαμηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με HCV λοίμωξη. Η AUC του ledipasvir είναι ανάλογη προς τη δόση στο εύρος δόσης από 3 έως 100 mg. Οι AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης 200 mg έως 400 mg.\nΣε σχέση με καταστάσεις νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ledipasvir/sofosbuvir με ένα γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά ή γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησε την AUC0-inf του sofosbuvir κατά περίπου 2 φορές, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax του sofosbuvir. Οι εκθέσεις στο GS-331007 και στο ledipasvir δεν άλλαξαν υπό την παρουσία είτε του ενός είτε του άλλου τύπου γεύματος. Το Harvoni μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.\nΤο ledipasvir συνδέεται κατά > 99,8% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας κυμάνθηκε μεταξύ 0,51 και 0,66.\nΤο sofosbuvir συνδέεται κατά περίπου 61-65% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 μg/ml έως 20 μg/ml. Η σύνδεση του GS-331007 σε πρωτεΐνες ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,7.\nIn vitro, δεν παρατηρήθηκε ανιχνεύσιμος μεταβολισμός του ledipasvir από το ανθρώπινο CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις βραδέος οξειδωτικού μεταβολισμού μέσω άγνωστου μηχανισμού. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η συστηματική έκθεση οφειλόταν σχεδόν αποκλειστικά στο μητρικό φάρμακο\n(> 98%). Αμετάβλητο ledipasvir είναι επίσης το κύριο είδος που είναι παρόν στα κόπρανα.\nΤο sofosbuvir μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-461203. Ο ενεργός μεταβολίτης δεν παρατηρείται. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει τη διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλεστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη καθεψίνη A ή καρβοξυλεστεράση 1 και τη διάσπαση του φωσφοραμιδικού από το νουκλεοτίδιο της πρωτεΐνης δέσμευσης τριάδας ιστιδίνης 1 ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίων της πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007 που δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δραστικότητα in vitro. Εντός του ledipasvir/sofosbuvir, ο GS-331007 αντιπροσωπεύει περίπου το 85% της ολικής συστηματικής έκθεσης.\nΜετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα ήταν 87%, με το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενεργού δόσης να ανακτάται από τα κόπρανα (86%). Αμετάβλητο ledipasvir που είχε απεκκριθεί στα κόπρανα αντιπροσώπευε μια μέση τιμή 70% της χορηγούμενης δόσης και ο οξειδωτικός μεταβολίτης M19 αντιπροσώπευε 2,2% της δόσης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χολική απέκκριση αμετάβλητου ledipasvir αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής, με τη νεφρική απέκκριση να αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό (περίπου 1%). Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του ledipasvir σε υγιείς εθελοντές μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir στην κατάσταση νηστείας ήταν 47 ώρες.\nΜετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% ανάκτηση στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον GS-331007 με ένα μεγάλο μέρος να απεκκρίνεται ενεργά. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του sofosbuvir και του GS-331007 μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir ήταν 0,5 και 27 ώρες, αντίστοιχα.\nΟύτε το ledipasvir ούτε το sofosbuvir δεν είναι υποστρώματα για τους μεταφορείς ηπατικής πρόσληψης, μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 1, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 ή OATP1B3. Ο GS-331007 δεν είναι υπόστρωμα για νεφρικούς μεταφορείς συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 ή OAT3 ή OCT2.\nIn vitro δυναμικό του ledipasvir/sofosbuvir να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα\nΣε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στην κλινική πράξη, το ledipasvir δεν είναι αναστολέας των ηπατικών μεταφορέων συμπεριλαμβανομένου του OATP 1B1 ή 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, του μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντοχής (MRP) 2 ή του MRP4. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 και ο GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1.\nΤο sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του CYP ή της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1.\nΔεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής για το ledipasvir, το sofosbuvir ή τον GS-331007. Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές\nλόγω φύλου για το sofosbuvir ή τον GS-331007. Η AUC και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 77% και 58% υψηλότερες, αντίστοιχα, στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ φύλου\nκαι της έκθεσης στο ledipasvir δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική.\nΗ φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη έδειξε ότι εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 80 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στo ledipasvir, στο sofosbuvir ή στον GS-331007. Οι κλινικές μελέτες του ledipasvir/sofosbuvir συμπεριέλαβαν 235 ασθενείς (8,6% του συνολικού αριθμού ασθενών) ηλικίας 65 ετών και άνω.\nΟι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min κατά Cockcroft- Gault, διάμεση [εύρος] CrCl 22 [17-29] ml/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.\nΟι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν σε HCV αρνητικούς ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 50 και < 80 ml/min/1,73 m2), μέτρια (eGFR ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir. Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 61%, 107% και 171% υψηλότερη στην ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-inf του GS-331007 ήταν 55%, 88% και 451% υψηλότερη, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 28% υψηλότερη όταν το sofosbuvir δοσολογήθηκε 1 ώρα πριν την αιμοδιύλιση σε σύγκριση με 60% υψηλότερη όταν το sofosbuvir δόθηκε 1 ώρα μετά την αιμοδιύλιση. Η AUC0-inf του GS-331007 σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου στους οποίους χορηγήθηκε sofosbuvir 1 ώρα πριν ή 1 ώρα μετά την αιμοδιύλιση ήταν τουλάχιστον κατά 10 φορές και 20 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα. Ο GS-331007 απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εξαγωγής 53%. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir, μια 4ωρη αιμοδιύλιση αφαίρεσε το 18% της δόσης sofosbuvir που χορηγήθηκε. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του sofosbuvir δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.\nΟι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία C). Η έκθεση πλάσματος στο ledipasvir (AUCinf) ήταν παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς-μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ledipasvir.\nΟι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν μετά από τη χορήγηση δόσης 7 ημερών 400 mg sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία B και C). Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η AUC0-24 του sofosbuvir ήταν 126% και 143% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-24 του GS-331007 ήταν 18% και 9% υψηλότερη, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir και στο GS-331007.\nΤο σωματικό βάρος δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir σύμφωνα με μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Η έκθεση στο ledipasvir μειώνεται με το αυξανόμενο σωματικό βάρος αλλά η επίδραση δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική.\nΟι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).\nΔεν αναγνωρίστηκαν όργανα-στόχοι τοξικότητας σε μελέτες σε αρουραίους και σκύλους με το ledipasvir σε εκθέσεις AUC περίπου 7 φορές την ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση.\nΤο ledipasvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά in vitro ή in vivo προσδιορισμών, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμών βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής παρέκκλισης με τη χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και των in vivo δοκιμών μικροπυρήνα σε αρουραίους.\nTo ledipasvir δεν ήταν καρκινογόνο στην 6μηνη μελέτη σε διαγονιδιακούς ποντικούς rasH2 σε εκθέσεις έως και 26 φορές υψηλότερες από την ανθρώπινη έκθεση. Μια μελέτη της καρκινογόνου δράσης σε αρουραίους είναι συνεχιζόμενη.\nΤο ledipasvir δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στο ζευγάρωμα και τη γονιμότητα. Στους θηλυκούς αρουραίους, ο μέσος αριθμός ωχρών σωματίων και θέσεων εμφύτευσης ήταν ελαφρώς μειωμένος σε εκθέσεις της μητέρας 6 φορές την έκθεση στους ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση. Στο επίπεδο μη παρατηρούμενων ενεργειών, η έκθεση AUC στο ledipasvir ήταν περίπου 7 και 3 φορές, στα αρσενικά και θηλυκά, αντίστοιχα, η ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση.\nΔεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις στις μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη σε αρουραίους και κουνέλια με το ledipasvir.\nΣε μια προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη, σε δόση τοξική για τη μητέρα, οι αναπτυσσόμενοι απόγονοι των αρουραίων παρουσίασαν μέσο μειωμένο σωματικό βάρος και μέση αύξηση σωματικού βάρους όταν εκτέθηκαν in utero (μέσω δοσολόγησης της μητέρας) και κατά τη διάρκεια του θηλασμού (μέσω του μητρικού γάλακτος) σε έκθεση της μητέρας 4 φορές την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη κλινική δόση. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στην επιβίωση, στη σωματική και συμπεριφορική ανάπτυξη και στις αναπαραγωγικές επιδόσεις στους απογόνους σε εκθέσεις της μητέρας παρόμοιες με την έκθεση στους ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση.\nΌταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, το ledipasvir ανιχνεύθηκε στο πλάσμα θηλαζόμενων αρουραίων πιθανώς λόγω απέκκρισης του ledipasvir μέσω του γάλακτος.\nΣτις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και σκύλους, υψηλές δόσεις του 1:1 διαστερεομερούς μείγματος προκάλεσαν ανεπιθύμητες ηπατικές (σκύλοι) και καρδιακές (αρουραίοι) ενέργειες και γαστρεντερικές αντιδράσεις (σκύλοι). Η έκθεση στο sofosbuvir στις μελέτες σε τρωκτικά δεν κατέστη δυνατό να ανιχνευθεί πιθανώς λόγω της υψηλής δραστικότητας της εστεράσης. Ωστόσο, η έκθεση στον κύριο μεταβολίτη GS-331007 στις δόσεις οι οποίες προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κατά 16 φορές (αρουραίοι) και 71 φορές (σκύλοι) υψηλότερη από την κλινική έκθεση σε 400 mg sofosbuvir. Δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα στο ήπαρ ή στην καρδιά σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε εκθέσεις 5 φορές (αρουραίοι) και 16 φορές (σκύλοι) υψηλότερες από την κλινική έκθεση. Δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα στο ήπαρ ή στην καρδιά στις 2-ετείς μελέτες καρκινογόνου δράσης σε εκθέσεις 17 φορές (ποντικοί) και 9 φορές (αρουραίοι) υψηλότερες από την κλινική έκθεση.\nΤο sofosbuvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά in vitro ή in vivo προσδιορισμών, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμών βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής παρέκκλισης με τη χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και των in vivo δοκιμών μικροπυρήνα σε ποντικούς.\nΜελέτες καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους δεν υποδεικνύουν καμία ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση του sofosbuvir χορηγούμενου σε δόσεις έως και 600 mg/kg/ημέρα στους ποντικούς και 750 mg/kg/ημέρα στους αρουραίους. Η έκθεση στο GS-331007 σε αυτές τις μελέτες ήταν έως και 17 φορές (ποντικοί) και 9 φορές (αρουραίοι) υψηλότερη από την κλινική έκθεση σε 400 mg sofosbuvir.\nΤο sofosbuvir δεν είχε καμία επίδραση στη βιωσιμότητα των εμβρύων/κυημάτων ή στη γονιμότητα στους αρουραίους και δεν ήταν τερατογόνο στις μελέτες ανάπτυξης σε αρουραίους και κουνέλια. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη συμπεριφορά, αναπαραγωγή ή ανάπτυξη των απογόνων στους αρουραίους. Στις μελέτες σε κουνέλια, η έκθεση στο sofosbuvir ήταν 6 φορές υψηλότερη από την αναμενόμενη κλινική έκθεση. Στις μελέτες σε αρουραίους, η έκθεση στο sofosbuvir δεν κατέστη δυνατό να προσδιοριστεί αλλά τα όρια έκθεσης με βάση τον κύριο ανθρώπινο μεταβολίτη ήταν περίπου 5 φορές υψηλότερα από την κλινική έκθεση σε 400 mg sofosbuvir.\nΟυσίες προερχόμενες από το sofosbuvir μεταφέρθηκαν διαμέσου του πλακούντα σε έγκυους αρουραίους και στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων.\nΠυρήνας δισκίου Κοποβιδόνη Λακτόζη μονοϋδρική\nΜικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο\nΕπικάλυψη με λεπτό υμένιο Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Ταλκ\nΤα δισκία Harvoni παρέχονται σε φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος και πολυεστερικό σπείρωμα.\nΕίναι διαθέσιμα τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 84 (3 φιάλες με 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.


Να διατηρηθεί το Mega Κέντρο στο Λιμάνι ζητά ο Χ. Μπονάνος - Εφημερίδα Γνώμη Υπεύθυνη ενημέρωση\n8 Σεπτεμβρίου 2021 08:30\nΗ απόφαση του τερματισμού της λειτουργίας του MEGA Εμβολιαστικού Κέντρου στο νέο Λιμάνι, στο τέλος του μήνα, όπως έγραψε προχθές η «Γ», έχει εγείρει αντιδράσεις και πολλά ερωτήματα.\nΟ κ. Μπονάνος στην επιστολή του αναφέρει τα εξής: «Με έκπληξη πληροφορηθήκαμε ότι το Εμβολιαστικό Κέντρο, που λειτουργεί στον ΟΛΠΑ περί τα τέλη Σεπτεμβρίου θα σταματήσει την λειτουργία του. Θεωρώ ότι σε μία κρίσιμη για την εξέλιξη της πανδημίας εποχή, το μήνυμα για τον εμβολιασμό πρέπει να είναι μονοσήμαντο και δυνατό και όχι αμφίσημο.\nκλείσιμο της συγκεκριμένης δομής που λειτουργούσε με άψογο τρόπο, διαφημίζοντας την λειτουργία και τους μηχανισμούς της πολιτείας, αποτελεί πλήγμα για την πορεία των εμβολιασμών της περιφερειακής ενότητας Αχαΐας. Τη στιγμή μάλιστα που κατέγραψε ανοδική πορεία εμβολιασμών 400 έως 450 την ημέρα, σε σχέση με την κάμψη που είχε παρουσιάσει γενικότερα ο εμβολιασμός τον μήνα Αύγουστο. Γνώμη μας είναι ότι ήταν προτιμότερο ο εμβολιασμός να γίνεται σε αυτές τις δομές και όχι σε νοσηλευτικά ιδρύματα που απασχολούν προσωπικό από τις κλινικές σε μία εποχή με ιδιαίτερες ανάγκες για τα νοσοκομεία μας.\nΑκόμα είχαμε παρατηρήσει ότι και η ψυχολογία του πολίτη ήταν διαφορετική όταν για τον εμβολιασμό του δεν θα ήταν αναγκασμένος να προσέλθει σε ένα νοσοκομείο, αλλά σε μία ξεχωριστή δομή μακριά από το νοσοκομειακό περιβάλλον».\nΤέλος χαρακτηρίζει «ατυχής» τη χρονική συγκυρία για την απόφαση, όταν ετοιμαζόμαστε για την 3η δόση του εμβολίου και ζητά την επανεξέταση της απόφασής λαμβάνοντας πρωτίστως την γνώμη των τοπικών κοινωνιών.\nΥπενθυμίζουμε ότι το MEGA Εμβολιαστικό Κέντρο στο νέο Λιμάνι ξεκίνησε τη λειτουργία του την Πέμπτη 15 Απριλίου εξυπηρετώντας χιλιάδες κατοίκους της ευρύτερης Αχαΐας που έσπευσαν να κάνουν εκεί το εμβόλιο.\nΜΑΣΤΟΡΑΚΟΥ: «ΔΥΣΑΡΕΣΤΗ ΕΞΕΛΙΞΗ»\nΗ πρόεδρος του Ιατρικού Συλλόγου Πάτρας Άννα Μαστοράκου δηλώνει: “Είναι πραγματικά λυπηρό να συμβαίνει αυτό. Όλο το διοικητικό συμβούλιο του Συλλόγου εκφράζει τη δυσαρέσκειά του με την εξέλιξη αυτή, καθώς θα μπορούσε σε αυτήν την κρίσιμη στιγμή να λειτουργήσει ως αποσυμπιεστής της κατάστασης για τα εμβολιαστικά κέντρα που λειτουργούν σε νοσοκομεία και κέντρα υγείας”.\nΣχετικά θέματαΕΜΒΟΛΙΑΣΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟΚΟΡΩΝΟΙΟΣΜΠΟΝΑΝΟΣΠΑΤΡΑ


Πασατέμπος ψημένος ανάλατος χοντρός χύμα Ουκρανίας 200γρ\nΚΩΔΙΚΟΣ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: 915\nΚάθε φορά που ξεκινάμε να το τρώμε, δυσκολευόμαστε να σταματήσουμε. Μπορεί να είναι ενοχλητικό για τους γύρω μας, λόγω του θορύβου και αυτής της βουλιμικής κατάστασης που μας φέρνει η κατανάλωσή του, αποτελεί όμως μια πρώτης τάξεως επιλογή για εμάς.\nΜιλάμε για τον πασατέμπο, όπου η λατινική του σημασία είναι: "Περνάω τον καιρό μου".\nΑυτές οι επαναλαμβανόμενες κινήσεις που κάνουμε όταν τρώμε πασατέμπο λειτουργούν χαλαρωτικά. Κάτι αντίστοιχο δηλαδή που συμβαίνει και με το πλέξιμο.\nΕκτός όμως από το να περνάμε τον καιρό μας συζητώντας και τρώγοντας πασατέμπο. ας δούμε τι άλλο μπορεί να μας προσφέρει ο κολοκυθόσπορος.\nΟι συγκεκριμένοι σπόροι είναι πλούσιοι σε πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, ω-6 και λινολεϊκό οξύ, σίδηρο και βιταμίνη Ε, γνωστή για τις αντιοξειδωτικές και αναπλαστικές της ιδιότητες.\nΕίναι άριστη πηγή ακόρεστων λιπαρών οξέων (ω-6, λινολεϊκό οξύ κ.ά), πρωτεϊνών, ενώ έχουν την υψηλότερη περιεκτικότητα σε σίδηρο συγκριτικά με τα υπόλοιπα αντίστοιχα είδη (ηλιόσποροι, chia κτλ).


Επόμενα Επεισόδια, Πρόγραμμα τηλεόρασης τηλεοπτικές σειρές εκπομπές\nΟ ΠΡΙΓΚΙΠΑΣ ΤΗΣ ΦΩΤΙΑΣ\nΚλέφτης σφήνωσε στην προσπάθεια του να εισέλθει σε κατάστημα από την οροφή και συνελήφθη!\nBy Serfare\t On Δεκ 28, 2015\nΈνα 40χρονος άνδρας επιχείρησε να εισέλθει σε κατάστημα στη ρωσική πόλη Κρασνογιάρσκ από μια τρύπα στην οροφή. Ο επίδοξος ληστής όμως δεν υπολόγισε σωστά τον όγκο του και έτσι βρέθηκε σφηνωμένος εκεί με το κάτω μέρος του σώματός του να κρέμεται στο κενό.\nΟ ληστής ήταν λοιπόν υποχρεωμένος να περιμένει την έφοδο της αστυνομίας, η οποία ειδοποιήθηκε από σύστημα συναγερμού, προκειμένου να απεγκλωβιστεί. Οι αστυνομικοί δεν πίστευαν στα μάτια τους με το θέαμα που αντίκρυσαν και έτσι αποφάσισαν να το βιντεοσκοπήσουν και να αναρτήσουν τη λήψη στο διαδίκτυο.\nΈλα Στη Θέση Μου – Επεισόδιο 174, 175, 176, 177, 178, 179 –…\nΠαίκτρια από το Survivor 1 μπαίνει και στο 3;\nΤο πρώτο ρομποτικό συγκρότημα στο κόσμο!\nΟ καταραμένος αριθμός τηλεφώνου – Δείτε τι προκάλεσε…\nΟ ιδιοκτήτης του καταστήματος δήλωσε στις αρχές πως δεν είναι η πρώτη φορά που κάποιος επιτήδειος έχει επιχειρήσει να εισέλθει στο χώρο από την οροφή, όμως αυτός ο τελευταίος στάθηκε προφανώς ιδιαίτερα άτυχος.\nΕις βάρος του σχηματίστηκε δικογραφία από τις αρμόδιες αρχές.\nΦονικός πάγος: Δείτε τι καταστροφές μπορεί να προκαλέσει χιόνι που πέφτει από τον…\nΗ λέξη που δε λες επεισόδια: Βασίλης και Ιωάννα χωρίζουν!\nΚριθαράκι στο μάτι: Τα 5 βήματα στο σπίτι που θα σας σώσουν\nΑυτή η γλυκιά ιστορία αγάπης σκλαβώνει καρδιές παγκοσμίως! Το γιατί είναι ξεκάθαρο…\nΠοια αγαπημένα αλλαντικά αυξάνουν την εμφάνιση καρκίνου\nELIF ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ 397 (VIDEO) – Λόγια-Σταράτα\nΟΡΓΗ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ 38 (VIDEO) – Λόγια-Σταράτα\nΦΤΕΡΩΤΟΣ ΘΕΟΣ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ 33 (VIDEO)\nΗ ΚΟΡΗ ΜΟΥ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ 56 (VIDEO)\nΤΑ ΖΩΔΙΑ ΣΗΜΕΡΑ 21/8/2019 – Λόγια-Σταράτα\nSerfare\t Αυγ 20, 2019\nΈρωτας μετά ηθοποιοί: Ποιοι θα πρωταγωνιστήσουν στη νέα δραματική…\nΚαφέ της Χαράς: Τελικά θα παίξει στη σειρά\nΓυναίκα χωρίς όνομα Β’ Κύκλος: Λάθη και μυστικά αλλάζουν τα…\nΟ Ινδός μελισσοκόμος με τις εκατοντάδες μέλισσες στο στόμα\nΑπρ 9, 2019\nΤην δάγκωσε πύθωνας την ώρα που κοιμόνταν\nΕίναι 52 ετών και δεν του φαίνεται καθόλου! Ποιο είναι το…


Απολαύστε ένα αξέχαστο τριήμερο, στα όμορφα και γραφικά Γιάννενα, επισκεφθείτε το κεντρικό Ζαγόρι και το τουριστικό Μέτσοβο. σε ένα μοναδικό πακέτο.Τηλεφωνήστε μας!\n17/02 Διάρκεια 3 Ημέρες Τιμή από 145,00 €\nΑναχώρηση στις 7.15 π.μ., ημίωρη στάση στην περιοχή του ΚΙΑΤΟΥ και μέσω της καλωδιακής γέφυρας ΡΙΟΥ - ΑΝΤΙΡΡΙΟΥ, ΙΟΝΙΑΣ ΟΔΟΥ φθάνουμε στην ΑΜΦΙΛΟΧΙΑ, στάση, γεύμα προαιρετικά. Συνεχίζουμε για ΙΩΑΝΝΙΝΑ και λίγο πριν την είσοδο της πόλης συναντάμε και επισκεπτόμαστε το ΜΟΥΣΕΙΟ ΒΡΕΛΛΗ με τα μοναδικά κέρινα ομοιώματα. Το απόγευμα τακτοποίηση στο ξενοδοχείο PALLADIO των ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ, ξεκούραση, δείπνο και διασκέδαση, διανυκτέρευση.\nΠρωινό και ανάβαση στα όμορφα χωριά του κεντρικού ΖΑΓΟΡΙΟΥ. Πρώτος σταθμός το ΓΕΦΥΡΙ του ΚΟΚΚΟΡΗ και το κεφαλοχώρι ΤΣΕΠΕΛΟΒΟ, για να ακολουθήσει το γραφικό ΜΟΝΟΔΕΝΔΡΙ. Εδώ, θα περπατήσουμε μέχρι την εκκλησία της ΑΓΙΑΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ, για να θαυμάσουμε το μοναδικής ομορφιάς φαράγγι του ΒΙΚΟΥ, ένα σπάνιο τοπίο, καταπράσινο με τους κοφτερούς βράχους να καταλήγουν στο βάθος, στην κοίτη του ΒΟΪΔΟΜΑΤΗ. Γεύμα σε τοπική παραδοσιακή ταβέρνα και επιστροφή στα ΙΩΑΝΝΙΝΑ για να επισκεφθούμε το νησάκι με τα γραφικά πλακόστρωτα δρομάκια και το ΜΟΥΣΕΙΟ - ΣΠΙΤΙ του ΑΛΗ ΠΑΣΣΑ. Το βράδυ περίπατοι στην κεντρική πλατεία και παρακολούθηση των αποκριάτικων εκδηλώσεων που οργανώνει ο Δήμος της πόλης. Δείπνο προαιρετικά, διανυκτέρευση.\nΠρωινό και ημέρα επιστροφής, με μία ξεχωριστή πανέμορφη διαδρομή, να μας οδηγεί στο ορεινό ΜΕΤΣΟΒΟ, με τα παραδοσιακά σπίτια και το ΜΟΥΣΕΙΟ ΤΟΣΙΤΣΑ. Η διαδρομή μας συνεχίζεται για Αθήνα, μέσω ΙΟΝΙΑΣ ΟΔΟΥ, με ενδιάμεση στάση στην πόλη της ΝΑΥΠΑΚΤΟΥ και σε καφέ της Εθνικής οδού, άφιξη το βράδυ.\nΕορταστικό αποκριάτικο δείπνο με ζωντανή μουσική σε ταβέρνα των Ιωαννίνων.\nΓεύμα σε παραδοσιακή ταβέρνα στο Μονοδένδρι.


ΜΕΧΡΙ ΤΟ ΠΡΩΤΟ SUV ΤΗΣ ΒΡΕΤΑΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΙΑΣ ΝΑ ΑΠΟΚΑΛΥΦΘΕΙ ΣΤΙΣ 20 ΤΟΥ ΜΗΝΑ ΜΠΟΡΕΙΤΕ ΝΑ ΔΕΙΤΕ ΕΝΑ ΑΚΟΜΗ TEASER ΒΙΝΤΕΟ.\nΤο βίντεο δείχνει την DBX να κινείται σε ένα σκοτεινό δρόμο μέσα στο δάσος. Από τα πλάνα διακρίνεται το χαρακτηριστικό πίσω μέρος με τα οριζόντια κυματοειδή φωτεινά ίχνη που αφήνουν τα φωτιστικά σώματα. Μπροστά οι δυναμικοί προβολείς με τεχνολογία πλήρως LED φωτίζουν τόσο έντονα το δρόμο λες και είναι μέρα.\nΠαράλληλα υπάρχουν στιγμιότυπα με κάποια σημεία από το εσωτερικό (το οποίο μπορείτε να δείτε εδώ) και συγκεκριμένα δερμάτινες λεπτομέρειες. Άσχετο, σχετικό: πολύ ωραίο το soul κομμάτι «Head on My Shoulders» από τους Benedic Lamdin και Riaan Vosloo.\nΥπενθυμίζεται πως κάτω από το καπό της DBX θα υπάρχει ο twin-turbo V8 των 4,0 lt της Mercedes-AMG με την απόδοση να κυμαίνεται στα 550 PS που θα περνούν στους τέσσερις τροχούς μέσω αυτόματου κιβωτίου 9 σχέσεων.\nΉδη σε μια κίνηση εντυπωσιασμού η Aston Martin έχει ανακοινώσει την τιμή της DBX στην Γερμανία η οποία ξεκινά από τα 193.500 ευρώ. Τα επίσημα αποκαλυπτήρια της DBX θα πραγματοποιηθούν στο Πεκίνο.


Aποκάλυψη ΒΟΜΒΑ απο δήμαρχο για λαθρομετανάστες! – anatropionline\nΜαφιόζοι της Βρετανίας μεταφέρουν μετανάστες στα πολυτελή τους αυτοκίνητα και είναι…υπεράνω του νόμου!\n“Η γαλλική αστυνομία προσπαθεί να σταματήσει τις συμμορίες που μεταφέρουν μετανάστες στη Βρετανία μέσα σε πολυτελή αυτοκίνητα” είπε ο δήμαρχος της πόλης του Téteghem στη Βόρεια Γαλλία, Franck Dhersin.\nΗ συμμορία, φέρεται να χρεώνεο έως και 2.340 δολάρια (£ 1.500)το κεφάλι, για να τους μεταφέρει ανώδυνα στη Βρετανία, μέσα σε πολυτελή αυτοκίνητα, όπως Τζάγκουαρ και BMW.\n“Είναι αγγλική μαφία με αγγλικές πινακίδες”, είπε ο δήμαρχος, ενώ επισκέπτονταν το μεταναστευτικό “camp” στο Téteghem, κοντά στο λιμάνι της Δουνκέρκης.\nΟι ισχυρισμοί του έχουν απόλυτη βάση και προέρχονται απο αναφορές της Βρετανικής αστυνομίας, που ερευνά συμμορίες με έδρα το Ηνωμένο Βασίλειο που εμπλέκονται στη μεταφορά των μεταναστών απο τη Μάγχη, χρησιμοποιώντας πανάκριβα αυτοκίνητα με βρετανικές πινακίδες κυκλοφορίας.\nΣε αντίθεση με το τσουνάμι μεταναστών που πλήττει τη Μεσόγειο, η μεταναστευτική κρίση στα σύνορα Γαλλίας- Ην. Βασιλείου βασίζεται σε κιυκλώματα που στήνουν “χειρουργικά” λεπτομερή σχέδια και μοιάζουν απόλυτα επαγγελματίες στους τρόπους με τους οποίους ξεφεύγουν απο τις αρχές.\nΠροσφάτως υπήρξαν καταγελίες απο ανθρώπους που προσεγγίστηκαν απο συμμορίες στο να συνδράμουν στη μεταφορά μεταναστών στο εσωτερικό της Βρετανίας, είτε αντί χρηματικού ποσού είτε δεχόμενοι απειλές για τη ζωή τους.\nΠροηγούμενο ΠΑΓΚΟΣΜΙΟ ΡΕΚΟΡ: Δείτε το απίστευτο ΞΥΛΟ που δίνει η αστυνομία στο Πακιστάν και θα …ΑΝΑΤΡΙΧΙΑΣΕΤΕ!!! (Βίντεο)\nΕπόμενο ΣΟΚ!!! O Πάνος Καμμένος τρέχει να σωθεί με κατεβασμένα τα παντελόνια (Αποκαλυπτικό Βίντεο)


Η ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ ΤΟΥ ΕΝΑΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ: ΚΑΡΔΙΑ ΕΙΣΑΙ ΣΥ…. ή ΒΑΣΑΝΟ….ΣΤΟ ΛΕΩ ΜΕ ΠΑΡΑΠΟΝΟ…..\nΚΑΡΔΙΑ ΕΙΣΑΙ ΣΥ…. ή ΒΑΣΑΝΟ….ΣΤΟ ΛΕΩ ΜΕ ΠΑΡΑΠΟΝΟ…..\nΜέσα από την μέχρι τώρα περιπέτεια της υγείας μου κατάλαβα ότι όταν έπαθα το συμβάν…. και μάλιστα στις άσχημες καιρικές συνθήκες που επικρατούσαν εκείνη τη στιγμή… το ηλεκτρομαγνητικό πεδίο της καρδιάς μου… έχασε την ενεργειακή του κατάσταση. Ο τρόπος που ήμουν συνδεδεμένος συναισθηματικά εκείνη την περίοδο δεν ήταν φυσικά και ο καλύτερος και είχα χάσει τη γενική μου ευεξία και ενώ νόμιζα ότι ήμουν σε καλή κατάσταση έχασα την μπάλα…! Παρόλα αυτά δεν έχασα όμως την ψυχραιμία μου… και το πάλεψα… κι έφτασα στο Νοσοκομείο οδηγώντας… και ήμουν ασφαλώς και πολύ τυχερός…. διότι με πρόλαβαν στο τσαφ….\nΠιστεύω ότι για κάθε ασθένεια ευθύνεται και σχετίζεται η ενέργεια του σώματός μας και η κάθε συχνότητα των ανισορροπιών που υπάρχουν μέσα μας… μας επηρεάζει αντίστοιχα θετικά ή αρνητικά. Αν καταφέρουμε λοιπόν από πιο πριν και αποκαταστήσουμε την ασθένεια… αυτή θα εκλείψει και δεν θα υπάρχει πλέον. Όλα όμως μέσα μας προβάλλονται με τα συναισθήματα του φόβου και της αγάπης. Ο φόβος και το άγχος είναι δυστυχώς μεταδοτικά και μας προκαλούν μία συστολή… διότι καταφέρνουν και αναστέλλουν τη δημιουργικότητα μας, την εγκεφαλική μας δραστηριότητα, το ίδιο το ανοσοποιητικό μας σύστημα και μετά από εκτεταμένες χρονικές περιόδους… μας οδηγούν στην κατάρρευση.\nΗ αγάπη… η οποία μας περιβάλλει από θετικές πεποιθήσεις και συναισθήματα… έχει ένα μεγάλο αντίκτυπο και μας προκαλεί μία διαστολή… δημιουργικότητας, σωματική και ψυχική αντοχή, μεγαλύτερη παραγωγικότητα σε μικρότερο χρονικό διάστημα… διότι στη τελική παίρνουμε αποφάσεις πιο γρήγορα… αφού τελικά είμαστε πιο δεκτικοί και ιδιαίτερα πιο διορατικοί. Δηλαδή…. όταν κάποιος άνθρωπος διαθέτει ακριβείς πληροφορίες… σίγουρα παίρνει και τις καλύτερες αποφάσεις. Άρα η ποιότητα του ηλεκτρομαγνητικού πεδίου που δημιουργεί γύρω του ένα άτομο με την καρδιά του επηρεάζει… τις εμπειρίες και την πραγματικότητά του.\nΗ όλη συναισθηματική αντίδραση του σώματος μας στα διάφορα γεγονότα δεν συμβαίνει πάντα μέσω της διαδικασίας που ξεκινά από «πάνω προς τα κάτω»… δηλαδή ο εγκέφαλος μας στέλνει σήματα στην καρδιά και σε διάφορα άλλα όργανα και το σώμα μας αντιδρά ανάλογα. Αντίθετα έχει πλέον αποδειχτεί ότι πολλές φορές η συναισθηματική μας κατάσταση πυροδοτεί την καρδιά να στείλει το δικό της σήμα στον εγκέφαλο και σε άλλα όργανα και στη συνέχεια το σώμα μας αντιδρά αναλόγως. Ενώ η αμφίδρομη επικοινωνία ανάμεσα στα γνωστικά και συναισθηματικά συστήματα είναι καλωδιωμένη στον εγκέφαλο μας, ο πραγματικός αριθμός των νευρικών μας συνδέσεων που ξεκινά από τα συναισθηματικά κέντρα… φτάνει στα γνωστικά κέντρα και είναι μεγαλύτερος από τον αριθμό των νευρικών συνδέσεων της αντίστροφης κατεύθυνσης.\nΣίγουρα μπορεί να έχουμε πάρει μια βιαστική απόφαση. Σίγουρα μπορεί να κάναμε παρορμητικά κάτι επικίνδυνο. Σίγουρα μπορεί να πήραμε κάποιο ρίσκο στη ζωή μας και πιστέψαμε σε αυτό. Όμως υπάρχει επίδραση των συναισθημάτων στην ικανότητά μας να σκεφτόμαστε και να ενεργούμε και δείχνει ότι στην πραγματικότητα η φυσιολογία και τα νευρικά κέντρα της καρδιάς μας είναι τόσο πολύπλοκα και ενεργά, ώστε αποτελούν από μόνα τους έναν «εγκέφαλο» που ονομάζεται…«μίνι-εγκέφαλος».\nΗ καρδιά περιέχει τα κύτταρα που παράγουν και απελευθερώνουν την ντοπαμίνη και την νορεπινεφρίνη δηλαδή… δύο νευροδιαβιβαστές που κάποτε θεωρούνταν ότι παράγονται μόνο από τον εγκέφαλο και τα γάγγλια που βρίσκονταν έξω από την καρδιά. Η καρδιά επίσης παράγει την οξυτοκίνη, δηλαδή… την «ορμόνη της αγάπης», σε συγκεντρώσεις τόσο υψηλές… όσο κι εκείνες που παράγονται από τον εγκέφαλο…. εάν αυτό λέει κάτι….\nΣτην τελική… εκείνο που έχω να σας μεταδώσω… μέσα από πέρασμα της υγείας μου είναι:\n1. Να σκεφτόμαστε θετικά όλους εκείνους που μας βοήθησαν σήμερα… και να τους ευχαριστήσουμε από τα βάθη την καρδιά μας.\n2. Να σκεφτόμαστε τις τρέχουσες δουλειές της καθημερινότητας που έχουμε να κάνουμε, να είμαστε σίγουροι ότι θα έχουμε θετικά αποτελέσματα και καλό είναι να εργαστούμε σε αυτήν την οπτική.\n3. Να σκεφτόμαστε τι θέλομε κα κάνουμε και να προσπαθούμε να το πραγματοποιήσουμε άμεσα.\n4. Να αγκαλιάσουμε την αίσθηση της χαράς που αναβλύζει από μέσα από την καρδιά μας… και να λάβουμε τα κατάλληλα μέτρα για να συμβεί αυτό.\n5. Να βρούμε τους κατάλληλους τρόπους για να βοηθήσουμε τους γύρω μας ή να τους κάνουμε να νιώσουν ότι ενδιαφερόμαστε γι’ αυτούς.\n6. Να κάνουμε μια ορατή πράξη καλοσύνης κάθε μέρα.\n7. Καλό είναι πριν ξεκινήσουμε την καθημερινή μας δουλειά να νιώσουμε ευγνωμοσύνη και οραματιστούμε τον τρόπο με τον οποίο θα θέλαμε να γίνει.\n8. Όταν τελειώσουμε τη δουλειά μας να νιώσουμε ευγνωμοσύνη και να απαλλαγούμε από τα αρνητικά συναισθήματα …που συνήθως προέρχονται από τον φόβο που πλέον γνωρίζουμε ότι αποτελεί μία ψευδαίσθηση.\n9. Να μην κουβαλάμε μαζί μας τα προβλήματα στο σπίτι μας και να μην τα κρατήσουμε στην πλάτη μας και την επόμενη μέρα.\n10. Οφείλουμε να χαμογελάμε…..\nΗ ώρα της κρίσης βρίσκεται κυριολεκτικά εδώ: είναι ο γρήγορος ρυθμός με τον οποίο προχωρά ο κόσμος μας και η πίεση ότι έχουμε πάρα πολλά να κάνουμε σε τόσο λίγο χρόνο και με μικρή βοήθεια. Το να είμαστε παρόντες στην κάθε στιγμή που ζούμε αποτελεί απλώς μια έννοια για τους περισσότερους από εμάς, έχει όμως μια μικρή εφαρμογή στην καθημερινή μας ζωή. Ο φόβος εξαπλώνεται ευρέως και μας μολύνει σε κυτταρικό επίπεδο: υπέρταση, αυτοάνοσες ασθένειες, καρκίνος, στειρότητα, χρόνια προβλήματα στη μέση, άγχος και κατάθλιψη. Ο κατάλογος θα μπορούσε να συνεχιστεί για πάντα. Η διαφορά είναι ο τρόπος που ερμηνεύουμε την κρίση, διότι μπορούμε να είμαστε σε απόλυτη ηρεμία ακόμα και μέσα σε ένα χάος.\nΜπορούμε να ζήσουμε τη ζωή που θέλουμε;\nΜπορούμε να μιλήσουμε αληθινά;\nΔεσμευόμαστε να υπηρετήσουμε αληθινά τις πράξεις μας;\nΗ δέσμευσή μας αυτή… σίγουρα μπορεί και θα γίνει ορατή στο σώμα και τις προθέσεις μας. Ας έχουμε καλές προθέσεις και ας πράξουμε τα ωφέλιμα για εμάς και για ολόκληρη την κοινωνία.\nΟ καθένας…. ας βάλει το σποράκι του… για να ανθίσουν οι καρδιές και να μοσχοβολίσουν….με αγάπη.


Η Κέφαλος είναι ένα χωριό στο νοτιοδυτικό άκρο του νησιού Κως, περίπου 42 χλμ. από την πόλη της Κω και 16 χλμ. από το Διεθνή Αερολιμένα «Ιπποκράτης». Σύμφωνα με την απογραφή του 2011 έχει 3.856 κατοίκους. Κατά την αρχαιότητα ονομαζόταν Αστυπάλαια και μέχρι το 366 π.Χ. ήταν η πρωτεύουσα του νησιού. Η ανακάλυψη του σπηλαίου της Άσπρης Πέτρας στην περιοχή αποδεικνύει πως τα πρώτα δείγματα ζωής στο νησί χρονολογούνται στη Νεολιθική Εποχή.\nΑνακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Κέφαλος_Κω&oldid=8965593"\nΤελευταία τροποποίηση 20:01, 30 Ιουλίου 2021.


Αριθμό μοντέλου: MG651350\nPBT Wiring Harness Connector\nTS16949 Wiring Harness Connector\n11 αυτόματος συνδετήρας MG651350/MG 651350 λουριών καλωδίωσης τρόπων θηλυκός\n11 καρφίτσες PBT\nΎφος συνδετήρων Κατοικία για τα τερματικά\nΚαρφίτσα 11 καρφίτσα\nΣύστημα συνδετήρων Καλώδιο--καλώδιο\nΑρχιτεκτονική τάσης Vominal (β) 12 (αξία αναφοράς)\nΛειτουργούσα τάση (VDC) 12 (αξία αναφοράς)\nΧρόνος παράδοσης 7 ΗΜΕΡΕΣ\nΗ αυτοκινητική ηλεκτρική Co. συσκευών Zhongzhi Zhejiang, ΕΠΕ είναι επαγγελματικός κατασκευαστής του αυτοκίνητων συνδετήρα και των τερματικών λουριών καλωδίων. έχουμε τις μεγάλες τοπικές επιχειρήσεις όπως την αυτόματη επιχείρηση BYD, την επιχείρηση Greatwall, και το κεράσι και ούτω καθεξής!\nΕντούτοις, με την πρόοδο της σφαιρικής οικονομίας, αναλαμβάνουμε να συνδέσουμε τα προϊόντα και την υπηρεσία μας με παγκοσμίως. Θα παράσχουμε σε σας τα προϊόντα μας υψηλό - ποιότητα και καλύτερη τιμή στο μέλλον. Μόνο εάν μας στείλετε τις απαιτήσεις σας σε, θα απαντήσουμε εσείς μέσα σε 24 ώρες. Ελπίδα μπορούμε να γίνουμε ο αξιόπιστος συνεργάτης επιλογής σας.\nQ: Είναι μικρή διαταγή λιγότερο από 100pcs δέχονται;\nΑ: Ναι, μπορείτε να αγοράσετε τη μικρή διαταγή.\nΑ: Ο κατάλογός μας παρουσιάζει των περισσότερων από τα προϊόντα μας, μερικοί νέοι συνδετήρες, δεν ενημερώσαμε, παρακαλώ να αισθανθούμε ελεύθεροι να μας έρθουμε σε επαφή με με τον αριθμό μερών ή την εικόνα.