Roactemra 162 mg (Tocilizumab): Scheda Tecnica | Torrinomedica\nRoactemra 162 mg (Tocilizumab): Scheda Tecnica\nHome Schede Farmaci Roactemra 162 mg (Tocilizumab): Scheda Tecnica\nRoactemra 162 mg siringa: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)\nSoluzione iniettabile in siringa preriempita. Soluzione da trasparente a leggermente giallastra.\nRoActemra è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore a 1 anno che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. RoActemra può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in combinazione con MTX.\nRoActemra in combinazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartrite idiopatica giovanile (AIGp; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni, che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.\nTocilizumab in formulazione sottocutanea (SC) viene somministrato con l’ausilio di una siringa preriempita monouso dotata di dispositivo di sicurezza per l’ago (PFS+NSD). Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs, dell’AIGp e/o dell’ACG. La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. RoActemra può essere autoiniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow-up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.\nI pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa (EV) alla somministrazione SC devono procedere alla somministrazione della prima dose SC al momento della successiva dose EV programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.\nOccorre valutare l’idoneità del paziente o del genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o il genitore/tutore a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).\nSono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con RoActemra formulazione endovenosa a RoActemra formulazione sottocutanea a dose fissa. Deve essere rispettato l’intervallo di somministrazione di una volta a settimana.\nLa posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi con dosaggio a scalare. RoActemra può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi.\nRoActemra in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4).\nIn considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dalla discrezione del medico e dall’opinione del paziente.\nAR e ACG\nPer aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la frequenza del dosaggio di RoActemra a un’iniezione ogni due settimane o interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate.\nRiprendere con un’iniezione settimanale o ogni due settimane, secondo quanto clinicamente appropriato.\nValori di laboratorio (cellule x 109/L)\nValori di laboratorio (cellule x 103/μL)\nQuando la conta piastrinica è >100 x 103/μl riprendere RoActemra alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.\nNon è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.\nLa sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di RoActemra nei bambini con meno di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.\nLa modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. RoActemra può essere usato in monoterapia o in combinazione con MTX.\nLa posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 1 anno è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con RoActemra.\nPazienti affetti da AIGp:\nLa posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.\nAggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio (AIGs e AIGp)\nSe appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica. Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.\nAnomalie negli enzimi epatici\nInterrompere il trattamento con RoActemra.\n5 volte ULN\nValore di laboratorio (cellule x 109/L)\nANC da 0,5\na 1 Sospendere la somministrazione di RoActemra.\nValore di laboratorio (cellule x 103/L)\nQuando la conta piastrinica è > 100 x 103/L, riprendere il trattamento con RoActemra.\nLa riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp.\nLa sicurezza e l’efficacia di RoActemra in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite.\nI dati disponibili con la formulazione IV suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall’inizio del trattamento con RoActemra. Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo.\nSe un paziente che sta assumendo settimanalmente RoActemra salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo. Se un paziente che sta assumendo RoActemra a settimane alterne salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere\nistruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quella seguente il giorno programmato successivo.\nSe un paziente affetto da AIGp dimentica un’iniezione sottocutanea di RoActemra e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, la dose dimenticata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti. Se un paziente ha dimenticato un’iniezione sottocutanea di RoActemra e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose programmata oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare RoActemra, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista.\nModo di somministrazione RoActemra è per uso sottocutaneo.\nIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1) Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4)\nRoActemra in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.\nRoActemra in formulazione sottocutanea non è indicato per bambini affetti da AIGs di peso inferiore a 10 kg.\nSi raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come RoActemra, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più piccoli con AIGs o AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i propri\nsintomi) e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.\nI pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con RoActemra.\nEventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con RoActemra (vedere paragrafo 4.8). RoActemra deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale.\nIn associazione al trattamento con RoActemra sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con RoActemra, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di RoActemra deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e tocilizumab deve essere interrotto in modo permanente.\nDurante il trattamento con RoActemra sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando RoActemra è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.\nDurante il trattamento con RoActemra è stato osservato grave danno epatico indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico grave si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento con RoActemra. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti\ndevono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.\nNei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4- 8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con RoActemra, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST >3-5 volte ULN il trattamento con RoActemra deve essere interrotto.\nNei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 x 109/L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con RoActemra in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica <100 x 103/μL). Nei pazienti che sviluppano una ANC < 0,5 x 109/L o una conta piastrinica\nNei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente secondo i principi della buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2).\nSono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con RoActemra (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.\nIn tutti i pazienti i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia con RoActemra. Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.\nrisposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, e in particolare in quelli pediatrici o anziani, prima di iniziare la terapia con RoActemra si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.\nL’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con RoActemra deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.\nLa sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia grave potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, RoActemra non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva.\nQuando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da\nsospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.\nIl profilo di sicurezza deriva dai 4510 pazienti esposti a RoActemra negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR dell’adulto (n = 4009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sull’AIGp (n = 240) e sull’AIGs (n = 112). Il profilo di sicurezza di RoActemra in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato.\nLe ADR più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.\nLe ADR osservate con RoActemra nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 , <1/10), non comune (≥ 1/1.000 ,\n<1/100), raro ( ≥1/10.000 , <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.\nTabella 1. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti trattati con RoActemra\nCategorie di frequenze con termini preferiti\nPatologie gastrointestinali Dolore addominale, ulcerazioni orali,\ngastrite Stomatite, ulcera gastrica\nsomministrazione Reazione in sede di iniezione Edema periferico, reazioni di ipersensibilità\nPatologie epatobiliari Danno epatico da farmaco, epatite, ittero.\nimmunitario Anafilassi (fatale)1, 2\nInfezioni ed infestazioni Infezioni delle vie aeree superiori Cellulite, polmonite, herpes simplex orale,\nherpes zoster Diverticolite\nEsami diagnostici Aumento delle transaminasi epatiche, aumento del peso corporeo,\naumento della bilirubina totale*\nmetabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia* Ipertrigliceridemia\nmediastiniche Tosse, dispnea\n*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo rìportato sotto)\n1 Vedere paragrafo 4.3\n3 Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a TCZ negli studi clinici.\nLa sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I. SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di RoActemra 162 mg somministrato ogni settimana rispetto a RoActemra 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. La sicurezza e l’immunogenicità osservate con RoActemra somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1). Nei bracci s.c. è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v.\nNello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di RoActemra in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.). Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia.\nNello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 625 pazienti trattati con RoActemra 162 mg ogni settimana al fine di rilevare anticorpi anti-RoActemra. Dei cinque pazienti (0,8%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-RoActemra, tutti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra. Un paziente è risultato positivo al test per l’isotipo IgE (0,2%).\nNello studio SC-II, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 434 pazienti trattati con RoActemra 162 mg a settimane alterne al fine di rilevare anticorpi anti- RoActemra. Dei sette pazienti (1,6%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-RoActemra, sei (1,4%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra. Quattro pazienti sono risultati positivi al test per l’isotipo IgE (0,9%).\nNon è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.\nNon è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L e la comparsa di infezioni gravi.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 103/μL.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL  4,1 mmol/L (160 mg/dL).\nIl profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs. In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedere paragrafo “Effettì ìndesìderatì” dì cuì sopra).\nIl tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con RoActemra s.c. è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con RoActemra e.v.\nReazioni correlate al sito di iniezione (ISR)\nNello studio sulla formulazione s.c. (WA28118), complessivamente il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a RoActemra s.c. Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione. La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.\nNello studio sulla formulazione s.c. (WA28118), 46 dei 51 (90,2%) pazienti testati per gli anticorpi anti-tocilizumab al basale presentavano almeno un risultato analitico di screening post-basale. Nessun paziente ha sviluppato positività agli anticorpi anti-tocilizumab post-basale.\nNello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione s.c. (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L. Nel 2% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. è stata registrata una riduzione delle conte piastriniche al di sotto di 100 × 103/μL. Il 9,8% e il 4,0% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.\nNello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione s.c. (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.\nIl profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp. L’esposizione totale dei pazienti a RoActemra in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente con tocilizumab e.v. e a 50,4 anni-paziente con tocilizumab s.c. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1). I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni di RoActemra s.c. con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto.\nNello studio su RoActemra s.c., il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con RoActemra s.c. è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con RoActemra e.v.\nNel complesso, il 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR a RoActemra s.c. Queste ISR si sono verificate nel 44% dei pazienti di peso ≥ 30 kg, contro il 14,8% dei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Le ISR più comuni sono state eritema in corrispondenza del sito di iniezione, gonfiore, ematoma, dolore e prurito. Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.\nNello studio sulla formulazione s.c., il 5,8% [3/52] dei pazienti ha sviluppato positività agli anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab senza manifestare una reazione di ipersensibilità grave o clinicamente significativa. Di questi 3 pazienti, 1 si è successivamente ritirato dallo studio. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a RoActemra è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 15,4% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. Il 9,6% e il 3,8% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN. Nessun paziente trattato con RoActemra s.c. ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica  50 × 103/μL.\nNello studio sulla formulazione s.c., il 14,3% e il 12,8% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.\nLa sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG. La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a RoActemra è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi. Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati con RoActemra è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra (vedere Tabella 1).\nLa frequenza di eventi di infezione/infezione grave è risultata ben bilanciata tra il gruppo RoActemra settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs. gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).\nNel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6% (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea.\nNessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso grave o ha imposto l’interruzione del trattamento.\nNel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale, un paziente (1,1%, 1/95) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra, sebbene non dell’isotipo IgE. Questo paziente non ha manifestato una reazione di ipersensibilità né una reazione correlata al sito di iniezione.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L nel 4% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale. Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, un paziente (1%, 1/100) del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 × 103/μL che non si è associato a eventi emorragici. La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 103/μL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, il 3% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2% dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più\n26 settimane di prednisone a scalare. L’1% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare.\nDurante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, il 34% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale\n6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15% che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL\n 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale.\nLa sicurezza di RoActemra è stata studiata in 5 studi clinici di Fase III, controllati in doppio cieco e relativi periodi di estensione.\nLa popolazione all control comprende tutti i pazienti dalle fasi in doppio cieco di ciascuno studio principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o ai 2 anni. Il periodo di controllo in 4 degli studi era di 6 mesi e in 1 studio era di 2 anni. Negli studi controllati in doppio cieco 774 pazienti hanno ricevuto RoActemra 4 mg/kg in associazione con MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione con MTX/altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia.\nLa popolazione con esposizione totale comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di RoActemra nel periodo di controllo in doppio cieco o in fase di estensione in aperto degli studi. Dei 4009 pazienti in questa popolazione, 3577 hanno ricevuto un trattamento per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno; 2806 hanno ricevuto un trattamento per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni\nNegli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con RoActemra alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di RoActemra è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.\nNegli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con RoActemra alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con RoActemra e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.\nNella popolazione con esposizione totale, la frequenza complessiva di infezioni gravi è stata di 4,7 eventi per 100 anni-paziente. Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi, artrite batterica. Sono stati segnalati anche casi di infezioni opportunistiche.\nDurante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con RoActemra. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con RoActemra sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.\nLa frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 6 pazienti su 3778, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a RoActemra e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 13 su 3778 pazienti (0,3%) trattati con RoActemra nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con RoActemra e.v. (vedere paragrafo 4.4).\nUn totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-RoActemra negli studi clinici controllati a sei mesi. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-RoActemra, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti.\nNegli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC <1 x 109/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.\nNegli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/μL si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.\nNegli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST >3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di RoActemra più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.\nL’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a RoActemra in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST >5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con RoActemra in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con RoActemra più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio cieco controllato, l’incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di RoActemra + DMARD. Un totale di 5,8% dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da >1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di >2 x ULN.\nNegli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale\n≥6,2 mmol/L, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.\nI dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a RoActemra. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.\nNell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.\nCategoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07. Meccanismo d’azione\nTocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL-\n6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.\nNegli studi clinici sull’uso di RoActemra sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della amiloide A sierica (SAA) e del fibrinogeno. In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con RoActemra si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da RoActemra degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati con RoActemra, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute durante il trattamento.\nNello studio clinico sulla ACG WA28119, sono state osservate analoghe riduzioni rapide dei livelli di PCR e VES, unitamente a lievi incrementi della concentrazione emoglobinica corpuscolare media. Nei soggetti sani che hanno ricevuto RoActemra in dosi da 2 a 28 mg/kg per via endovenosa e da 81 a\n162 mg per via sottocutanea, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 2 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Successivamente i neutrofili sono tornati verso i livelli del basale in modo dose dipendente.\nI pazienti hanno manifestato una diminuzione simile (rispetto ai soggetti sani) della conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di RoActemra (vedere paragrafo 4.8).\nL’efficacia di RoActemra somministrato per via sottocutanea nel ridurre segni e sintomi dell’AR e la risposta radiografica sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, controllati e in doppio cieco. Per lo studio I (SC-I), i pazienti dovevano essere di età >18 anni, affetti da AR attiva da moderata a grave diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e presentare almeno 4 articolazioni dolenti e 4 articolazioni tumefatte al basale. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. Per lo studio II (SC-II), i pazienti dovevano essere di età >18 anni, affetti da AR attiva da moderata a grave diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale.\nIl passaggio dalla formulazione endovenosa con dose di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane alla formulazione sottocutanea con dose di 162 mg a settimane alterne comporta un’alterazione dell’esposizione nel paziente. Benché il grado vari in funzione del peso corporeo del paziente (aumento nei pazienti con peso corporeo ridotto e diminuzione nei pazienti con peso corporeo elevato), l’esito clinico è in linea con quello osservato nei pazienti trattati per via endovenosa.\nLo studio SC-I ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a grave con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20% circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. Nello studio SC-I, 1262 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 162 mg di RoActemra per via sottocutanea ogni settimana o con 8 mg/kg di RoActemra per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione a DMARD non biologici. L’endpoint primario dello studio era la differenza nella percentuale di pazienti che hanno conseguito una risposta ACR20 alla settimana 24. I risultati dello studio SC-I sono illustrati nella Tabella 2.\nTabella 2. Risposte ACR nello studio SC-I (% di pazienti) alla settimana 24\n162 mg ogni settimana\nN = 558 TCZ e.v.\nACR20 alla settimana 24 69,4% 73,4%\nDifferenza ponderata (IC al\n95%) -4,0 (-9,2; 1,2)\nACR50 alla settimana 24 47,0% 48,6%\n95%) -1,8 (-7,5; 4,0)\nACR70 alla settimana 24 24,0% 27,9%\n95%) -3,8 (-9,0; 1,3)\nI pazienti dello studio SC-I hanno presentato un punteggio medio di attività di malattia (DAS28) al basale di 6,6 e 6,7 rispettivamente nel braccio s.c. e nel braccio e.v. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del DAS28 rispetto ai valori basali (miglioramento medio) di 3,5 in entrambi i bracci di trattamento e una percentuale sovrapponibile di pazienti ha raggiunto la remissione clinica secondo i criteri DAS28 (DAS28 < 2,6) nel braccio s.c. (38,4%) e nel braccio e.v. (36,9%).\nLa risposta radiografica associata a RoActemra somministrato per via sottocutanea è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico condotto su pazienti affetti da AR attiva (SC- II). Lo studio SC-II ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a grave con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20% circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. I pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale. Nello studio SC-II, 656 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con 162 mg di RoActemra per via sottocutanea a settimane alterne o con placebo in associazione a DMARD non biologici.\nNello studio SC-II, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio totale medio di Sharp modificato secondo van der Heijde (mTSS) rispetto al basale. Alla settimana 24, nei pazienti trattati con RoActemra in formulazione sottocutanea è stata riscontrata inibizione del danno strutturale, con una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (mTSS medio di 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 [test di van Elteren]). Questi risultati sono in linea con quelli osservati nei pazienti trattati con RoActemra in formulazione endovenosa.\nNello studio SC-II, alla settimana 24, i pazienti trattati con RoActemra in formulazione sottocutanea a settimane alterne hanno conseguito una risposta ACR20 del 60,9%, una risposta ACR50 del 39,8% e una risposta ACR70 del 19,7%, mentre i pazienti trattati con placebo hanno conseguito una risposta ACR20 del 31,5%, una risposta ACR50 del 12,3% e una risposta ACR70 del 5,0%. I pazienti presentavano un punteggio DAS28 medio al basale di 6,7 nel braccio s.c. e di 6,6 nel braccio placebo. Alla settimana 24 si è osservata una riduzione significativa del punteggio DAS28 rispetto al basale di 3,1 nel braccio s.c. e di 1,7 nel braccio placebo; nel 32,0% dei pazienti del braccio s.c. e nel 4,0% dei pazienti del braccio placebo è stato inoltre riscontrato un punteggio DAS28 < 2,6.\nNello studio SC-I, la riduzione media dei punteggi relativi al questionario HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è stata pari a 0,6 sia nel braccio s.c. sia nel braccio e.v. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata inoltre sovrapponibile nel braccio s.c. (65,2%) rispetto al braccio e.v. (67,4%), con una differenza ponderata nelle percentuali di -2,3% (IC al 95% – 8,1; 3,4). Per quanto riguarda il questionario SF-36, la variazione media del punteggio della componente mentale dal basale alla settimana 24 è stata di 6,22 nel braccio s.c. e di 6,54 nel braccio e.v.; inoltre, tale variazione è risultata simile per il punteggio della componente fisica con 9,49 nel braccio s.c. e 9,65 nel braccio e.v.\nNello studio SC-II, la riduzione media dei punteggi HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con RoActemra in formulazione sottocutanea a settimane alterne (0,4) rispetto al placebo (0,3). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata superiore con RoActemra in formulazione sottocutanea a settimane alterne (58%) rispetto al placebo (46,8%). Il punteggio relativo al questionario SF-36 (variazione media nei punteggi della componente mentale e fisica) è risultato significativamente maggiore nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea (6,5 e 5,3) rispetto al placebo (3,8 e 2,9).\nNei pazienti pediatrici affetti da AIGs di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane sulla farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) e sulla sicurezza (WA28118) al fine di stabilire la dose s.c. di RoActemra adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime e.v.\nI pazienti idonei sono stati trattati con RoActemra a una dose funzionale al loro peso corporeo (BW): ai pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 26) sono stati somministrati 162 mg di RoActemra ogni settimana (QW), mentre a quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di RoActemra ogni 10 giorni (Q10D; n = 8) od ogni 2 settimane (Q2W; n = 17) per 52 settimane.\nVentisei (51%) di questi 51 pazienti erano naïve al trattamento con RoActemra, mentre 25 (49%) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con RoActemra e.v. e sono passati alla terapia con RoActemra s.c. al basale.\nDai risultati esplorativi di efficacia è emerso che RoActemra s.c. ha determinato un miglioramento di tutti i parametri esplorativi di efficacia, tra cui il punteggio JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71), nei pazienti naïve al trattamento con TCZ e ha consentito di mantenere tutti i parametri esplorativi di efficacia nei pazienti che sono passati dal trattamento con RoActemra e.v. a RoActemra s.c. Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).\nNei pazienti pediatrici affetti da AIGp di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane sulla PK-PD e sulla sicurezza al fine di stabilire la dose sottocutanea di RoActemra adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime e.v.\nI pazienti idonei sono stati trattati con tocilizumab a una dose funzionale al loro peso corporeo (BW): nei pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di RoActemra ogni 2 settimane (Q2W), mentre in quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 27) sono stati somministrati 162 mg di RoActemra ogni 3 settimane (Q3W) per 52 settimane. Trentasette (71%) di questi 52 pazienti erano naïve al trattamento con RoActemra, mentre 15 (29%) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con RoActemra e.v. e sono passati alla terapia con RoActemra s.c. al basale.\nI regimi a base di RoActemra s.c. 162 mg Q3W nei pazienti di peso inferiore a 30 kg e 162 mg Q2W nei pazienti di peso ≥ 30 kg garantiscono rispettivamente un’esposizione PK e risposte PD che avvalorano esiti di efficacia e sicurezza simili a quelli ottenuti con i regimi a base di RoActemra e.v. approvati per l’AIGp.\nDai risultati esplorativi di efficacia è emerso che RoActemra s.c. ha determinato un miglioramento del punteggio JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71) mediano nei pazienti naïve al trattamento con RoActemra e ha consentito di mantenere il punteggio JADAS-71 mediano nei pazienti che sono passati dal trattamento con RoActemra e.v. a RoActemra s.c. Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e\n≥ 30 kg).\nLo studio WA28119 è stato uno studio di superiorità di fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di RoActemra in pazienti affetti da ACG.\nDuecentocinquantuno (251) pazienti affetti da ACG di nuova insorgenza o recidivante sono stati arruolati e assegnati a uno dei quattro bracci di trattamento. Lo studio si è articolato in un periodo di trattamento in cieco della durata di 52 settimane (Parte 1) seguito da un’estensione in aperto della durata di 104 settimane (Parte 2). Scopo della Parte 2 era delineare la sicurezza e il mantenimento dell’efficacia a lungo termine dopo 52 settimane di terapia con RoActemra, analizzare il tasso di recidive e la necessità di trattamento con RoActemra oltre le 52 settimane, nonché acquisire informazioni sul potenziale effetto di risparmio degli steroidi a lungo termine di RoActemra.\nDue dosi sottocutanee di RoActemra (162 mg ogni settimana e 162 mg a settimane alterne) sono state confrontate con due diversi gruppi di controllo trattati con placebo, randomizzati in rapporto 2:1:1:1.\nTutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo con glucocorticoidi (prednisone). Ciascuno dei gruppi trattati con RoActemra e uno dei gruppi trattati con placebo hanno seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 26 settimane, mentre il secondo gruppo trattato con placebo ha seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 52 settimane, concepito per rispecchiare meglio la prassi standard.\nLa durata della terapia con glucocorticoidi durante lo screening e prima dell’inizio della somministrazione di RoActemra (o di placebo) è stata simile in tutti e 4 i gruppi di trattamento (vedere Tabella 3).\nTabella 3. Durata della terapia con corticosteroidi durante lo screening nello studio WA28119\nPlacebo + 26 settimane di prednisone a\nPlacebo + 52 settimane di prednisone a\nRoActemra 162 mg s.c.\nogni settimana + 26 settimane di prednisone a scalare\na settimane alterne + 26 settimane di prednisone a scalare\nMedia 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4)\nMediana 42,0 41,0 41,0 42,0\nMin – 6 – 63 12 – 82 1 – 87 9 – 87\nL’endpoint primario di efficacia, valutato in base alla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con RoActemra più\n26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).\nAnche il principale endpoint secondario di efficacia, basato anch’esso sulla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52, e che ha confrontato tocilizumab più\n26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).\nÈ stato osservato un effetto del trattamento superiore (differenza statisticamente significativa) a favore di RoActemra rispetto a placebo nel conseguire una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con RoActemra più 26 settimane con prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare e a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare.\nLa Tabella 4 riporta la percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52.\nLa valutazione del tempo alla prima riacutizzazione della ACG ha evidenziato un rischio di riacutizzazione significativamente inferiore nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale rispetto ai gruppi placebo più 26 settimane di prednisone e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea a settimane alterne rispetto al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone (confronto condotto a un livello di significatività di 0,01). La somministrazione settimanale di RoActemra in formulazione sottocutanea ha inoltre dimostrato di ridurre in modo clinicamente rilevante il rischio di riacutizzazione rispetto al trattamento con placebo più 26 settimane di prednisone sia nei pazienti che sono entrati nella sperimentazione con una ACG recidivante sia in quelli entrati con una malattia di nuova insorgenza (Tabella 4).\nDose cumulativa di glucocorticoidi\nLa dose cumulativa di prednisone alla settimana 52 è stata significativamente inferiore nei due gruppi RoActemra rispetto ai due gruppi placebo (Tabella 4). In un’analisi separata dei pazienti che hanno\nricevuto prednisone di salvataggio per trattare una riacutizzazione della ACG durante le prime\n52 settimane, la dose cumulativa di prednisone ha mostrato delle variazioni rilevanti. Le dosi mediane di terapia di salvataggio nei pazienti dei gruppi RoActemra settimanale e a settimane alterne sono state rispettivamente di 3129,75 mg e 3847 mg. Entrambe sono risultate considerevolmente inferiori rispetto ai valori osservati nei gruppi placebo più 26 settimane e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, pari rispettivamente a 4023,5 mg e 5389,5 mg.\nTabella 4. Risultati di efficacia dello studio WA28119\nscalare N = 50\nsettimane di prednisone a scalare\nogni settimana + 26\n****Remissione sostenuta (gruppi tocilizumab vs.\nSoggetti responsivi alla settimana 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)\nDifferenza nelle percentuali non aggiustata N/A N/A 42%* 39,06%*\n(IC al 99,5%) (18,00; 66,00) (12,46; 65,66)\nPrincipale endpoint secondario\nRemissione sostenuta (gruppi tocilizumab vs.\nDifferenza nelle percentuali non aggiustata N/A N/A 38,35%* 35,41%**\n(IC al 99,5%) (17,89; 58,81) (10,41; 60,41)\nTempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (gruppi tocilizumab vs. placebo+26)\nHR (IC al 99%)\nTempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (gruppi tocilizumab vs. placebo+52)\nTempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti recidivanti; gruppi tocilizumab vs. placebo+26) HR (IC al 99%)\nTempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti recidivanti; gruppi tocilizumab vs. placebo+52) HR (IC al 99%)\nTempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti con nuova insorgenza; gruppi tocilizumab vs. placebo+26) HR (IC al 99%)\nTempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti con nuova insorgenza; gruppi tocilizumab vs. placebo+52) HR (IC al 99%)\nDose cumulativa di glucocorticoidi (mg)\nmediana alla settimana 52 (gruppi tocilizumab vs. placebo +262)\nmediana alla settimana 52 (gruppi tocilizumab vs. placebo +522) N/A\nN/A N/A 0,23* 0,28**\n(0,11; 0,46) (0,12; 0,66)\nN/A 0,39** 0,48\n(0,18; 0,82) (0,20; 1,16)\nN/A 0,23*** 0,42\n(0,09; 0,61) (0,14; 1,28)\n(0,13; 1,00) 0,67\nN/A 0,25*** 0,20***\n(0,09; 0,70) (0,05; 0,76)\n(0,14; 1,32) 0,35\nN/A 1862,00* 1862,00*\n3817,50 1862,00* 1862,00*\nTasso di recidiva annualizzato, settimana 52§\nMedia (DS) 1,74\n** p < 0,005 (soglia di significatività per i test di superiorità primari e secondari principali)\n***Valore p descrittivo < 0,005\n****Riacutizzazione: ripresentazione di segni o sintomi di ACG e/o VES ≥ 30 mm/h – Richiesto aumento della dose di prednisone\nRemissione: assenza di riacutizzazione e normalizzazione della PCR\nRemissione sostenuta: remissione dalla settimana 12 alla settimana 52 – I pazienti devono aderire alla riduzione graduale di prednisone definita dal protocollo.\n¹ Analisi del tempo (espresso in giorni) che intercorre tra la remissione clinica e la prima riacutizzazione della malattia\n2 I valori p sono determinati utilizzando un’analisi di Van Elteren per i dati non parametrici\n§ L’analisi statistica non è stata eseguita N/A = non applicabile\nEsiti correlati alla qualità di vita\nNello studio WA28119, i risultati del questionario SF-36 sono stati separati nei punteggi riepilogativi relativi alle componenti fisica e mentale (rispettivamente PCS e MCS). La variazione media della PCS dal basale alla settimana 52 è stata più marcata (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi RoActemra settimanale e a settimane alterne [rispettivamente 4,10 e 2,76] rispetto ai due gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -0,28; placebo più 52 settimane, -1,49], sebbene soltanto il confronto tra il gruppo RoActemra settimanale più 26 settimane di prednisone a scalare e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (5,59; IC al 99%: 8,6; 10,32) abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa (p = 0,0024). Per quanto concerne la componente MCS, la variazione media dal basale alla settimana 52 sia nel gruppo RoActemra settimanale sia nel gruppo RoActemra a settimane alterne [rispettivamente 7,28 e 6,12] è stata superiore rispetto al gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare [2,84] (sebbene le differenze non siano risultate statisticamente significative [p = 0,0252 per la somministrazione settimanale e p = 0,1468 per la somministrazione a settimane alterne]) e simile al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare [6,67].\nLa valutazione globale dell’attività di malattia da parte del paziente è stata effettuata su una scala analogica visiva (VAS) da 0 a 100 mm. La variazione media della VAS globale del paziente dal basale alla settimana 52 è stata inferiore (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi RoActemra settimanale e a settimane alterne [rispettivamente -19,0 e -25,3] rispetto a entrambi i gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -3,4; placebo più 52 settimane, -7,2], sebbene solo il gruppo RoActemra a settimane alterne più 26 settimane di prednisone a scalare abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo [placebo più 26 settimane a scalare, p = 0,0059; e placebo più 52 settimane a scalare p = 0,0081].\nIn tutti i gruppi è stata calcolata la variazione dei punteggi della scala FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 52. Le variazioni medie [DS] dei punteggi sono state le seguenti: RoActemra settimanale più 26 settimane, 5,61 [10,115], RoActemra a settimane alterne più 26 settimane, 1,81 [8,836],\nplacebo più 26 settimane, 0,26 [10,702] e placebo più 52 settimane, -1,63 [6,753].\nLe variazioni dei punteggi del questionario EQ5D dal basale alla settimana 52 sono state le seguenti: RoActemra settimanale più 26 settimane, 0,10 [0,198], RoActemra a settimane alterne più\n26 settimane, 0,05 [0,215], placebo più 26 settimane, 0,07 [0,293] e placebo più 52 settimane, -0,02\nI punteggi più alti rappresentano un segnale di miglioramento sia nel questionario FACIT-Fatigue sia nel questionario EQ5D.\nL’efficacia di RoActemra nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli studi I-V hanno arruolato pazienti di età 18 anni affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.\nNello studio I, RoActemra è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli studi II, III e V, RoActemra è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello studio IV, RoActemra è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.\nLo studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67%) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di RoActemra sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).\nLo studio II, uno studio della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1.196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di RoActemra o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con RoActemra 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studio e che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l’86% ha ricevuto RoActemra alla dose di 8 mg/kg in aperto nel corso del secondo anno. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR\n20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.\nLo studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di RoActemra o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).\nLo studio IV ha valutato 1.220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di RoActemra o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.\nLo studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di RoActemra o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).\nIn tutti gli studi, i pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 significativamente più elevati a 6 mesi rispetto al gruppo di controllo (tabella 5). Nello studio I è stata dimostrata la superiorità di RoActemra alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX.\nL’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli studi di estensione in aperto da I a V.\nNei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.\nI pazienti degli studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8. Una riduzione significativa nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1-3,4 è stata osservata nei pazienti trattati con RoActemra rispetto ai pazienti di controllo (1,3-2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 <2,6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto RoActemra (28-34%) rispetto all’1- 12% dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello studio II, il 65% dei pazienti ha raggiunto un DAS28 <2,6 alla settimana 104 rispetto al 48% dei pazienti alla settimana 52 e al 33% dei pazienti alla settimana 24.\nIn un’analisi di dati accorpati degli studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59% vs. 50%; 37% vs. 27%; 18% vs. 11%) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p <0,03). Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 <2,6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31% vs. 16%) nei pazienti trattati con RoActemra\n8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con RoActemra 4 mg/kg più DMARD (p <0,0001).\nTabella 5. Risposte ACR osservate negli studi controllati con placebo / MTX / DMARD (% di pazienti)\nStudio I AMBITION\nStudio II LITHE\nStudio III OPTION\n8 mg/kg MTX TCZ\n+ MTX PBO + MTX TCZ\n+ DMARD PBO + DMARD TCZ\n+ MTX PBO + MTX\n* 52% 56%**\n* 27% 59%**\n* 26% 61%*** 24% 50%*** 10%\n24 44%** 33% 32%*** 10% 44%**\n* 11% 38%*** 9% 29%**\n24 28%** 15% 13%*** 2% 22%**\n* 2% 21%*** 3% 12%** 1%\nMTX – Metotressato\n*** – p <0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD\nDopo due anni di trattamento con RoActemra più MTX, il 14% dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).\nNello studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare. Nei pazienti trattati con RoActemra si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (tabella 6).\nNella fase di estensione in aperto dello studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con RoActemra più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento. Alla settimana 104, la media di variazione dal basale del punteggio totale Sharp-Genant è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a RoActemra 8 mg/kg più MTX (p <0,0001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo più MTX.\nTabella 6. Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello studio II\n(+TCZ dalla settimana\n24) N = 398\nPunteggio totale Sharp-\nGenant 1,13 0,29*\nJSN – Restringimento dello spazio articolare\n* – p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX\nDopo 1 anno di trattamento con RoActemra + MTX, 85% dei pazienti (n=348) non ha avuto progressione del danno articolare strutturale, come definito dal cambiamento nel punteggio totale di Sharp di zero o meno, rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo più MTX (n=290) (p  0,001). Questo dato rimane costante nei 2 anni di trattamento (83%; n=353). Il 93% dei pazienti (n=271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.\nI pazienti trattati con RoActemra hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con RoActemra rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0,58 nel gruppo di RoActemra 8 mg/kg più MTX rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di RoActemra 8 mg/kg più MTX (-0,61).\nMiglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con RoActemra rispetto ai DMARD (p <0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.\nRoActemra versus adalimumab in monoterapia\nLo studio VI (WA19924), uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di RoActemra con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio RoActemra hanno ricevuto una infusione endovenosa (EV) di RoActemra (8 mg/kg) ogni 4 settimane (q4w) ed una iniezione sottocute (SC) di placebo ogni 2 settimane (q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione di adalimumab SC (40 mg) q2w ed un’infusione EV di placebo q4w.\nUn effetto superiore del trattamento statisticamente significativo è stato osservato in favore di RoActemra rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’endpoint primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli endpoint secondari (Tabella 7).\nTabella 7: Risultati di efficacia per lo studio VI (WA19924)\nADA + Placebo TCZ + Placebo\nN = 162 N = 163\nDifferenza nella media aggiustata\n(95% CI) -1,5 (-1,8; -1,1) <0,0001\nb per i dati mancanti è stato imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm\nIl profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile fra RoActemra ed adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi gravi era bilanciata fra i gruppi di trattamento (RoActemra 11,7% vs. adalimumab 9,9%). I tipi di reazioni avverse al farmaco nel braccio trattato con RoActemra sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di RoActemra e le reazioni avverse al farmaco sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla Tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio trattato con RoActemra (48% vs 42%), senza differenze nell’incidenza di infezioni gravi (3,1%). Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con RoActemra in confronto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5%) nel gruppo RoActemra e due pazienti (1,2%) nel gruppo adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6,8%) nel gruppo RoActemra e cinque pazienti (3,1%) nel gruppo adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/l (25 mg/dL) per i pazienti del braccio RoActemra e 0,19 mmol/l (7 mg/dL) per i pazienti del gruppo adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di RoActemra e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1).\nI seguenti parametri (valori medi previsti  DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di RoActemra somministrata ogni 4 settimane: stato stazionario dell’area sotto la curva (AUC) = 38000  13000 h·μg/mL, concentrazione di valle (Cmin) = 15,9  13.1 g/mL e concentrazione massima (Cmax)\n= 182  50.4 µg/mL; i tassi di accumulo relativi ad AUC e Cmax sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 e 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la Cmin (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la Cmax e dopo 8 e 20 settimane per AUC e Cmin rispettivamente. L’AUC, Cmin e Cmax di RoActemra sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori medi previsti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC, Cmin e Cmax di RoActemra sono stati rispettivamente 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL e 226\n± 50,3 μg/mL, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati di seguito. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando un aumento di efficacia più piccolo rispetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di RoActemra così che aumenti clinicamente rilevanti dell’efficacia non siano stati dimostrati in pazienti trattati con RoActemra >800 mg. Pertanto, una dose di RoActemra\n>800 mg per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).\nNei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 L, il volume periferico di distribuzione era 3,35 L con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 L.\nIn seguito a somministrazione endovenosa, RoActemra viene eliminato dalla circolazione in due fasi. La clearance totale di RoActemra è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 9,5 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di RoActemra. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di RoActemra, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.\nPer quanto riguarda la somministrazione sottocutanea, l’effettivo t1/2 è fino a 13 giorni per la dose da 162 mg ogni settimana e 5 giorni per la dose da 162 mg a settimane alterne nei pazienti affetti da AR allo stato stazionario.\nLa farmacocinetica di RoActemra nei pazienti affetti da AIGs è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 140 pazienti trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg s.c. ogni settimana (pazienti di peso ≥ 30 kg) o 162 mg s.c. ogni 10 giorni od ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).\nI dati disponibili relativi all’esposizione dopo la somministrazione sottocutanea di RoActemra nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore a 2 anni e di peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati. I pazienti affetti da AIGs devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con RoActemra (vedere paragrafo 4.2).\nTabella 8. Parametri previsti di PK allo stato stazionario relativi a media ± DS dopo somministrazione s.c. in soggetti affetti da AIGs\nParametro di PK di RoActemra\nCmax (µg/mL) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6\nCmin (µg/mL) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3\nCmean (µg/mL) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2\nCmax d’accumulo 3,66 1,88\nCmin d’accumulo 4,39 3,21\nCmean d’accumulo o AUCτ* 4,28 2,27\n*τ = 1 o 2 settimane per i due regimi s.c.\nDopo somministrazione s.c., il 90% circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg QW e Q2W.\nIn seguito a somministrazione s.c. in pazienti affetti da AIGs, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione s.c. nei pazienti affetti da AIGs è stata del 95%.\nNei pazienti pediatrici affetti da AIGs, il volume centrale di distribuzione si è attestato a 1,87 l, mentre quello periferico a 2,14 l, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,01 l.\nLa clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione e, nei pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, è risultata pari a 5,7 mL/h. Dopo somministrazione sottocutanea, la t½\neffettiva di RoActemra nei pazienti affetti da AIGs si è attestato a un massimo di 14 giorni con entrambi i regimi 162 mg QW e Q2W durante un intervallo posologico allo stato stazionario.\nLa farmacocinetica di RoActemra nei pazienti affetti da AIGp è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg s.c. ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg) o 162 mg s.c. ogni 3 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).\nTabella 9. Parametri previsti di PK allo stato stazionario relativi a media ± DS dopo somministrazione e.v. o s.c. in soggetti affetti da AIGp\nCmax (µg/mL) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1\nCmin (µg/mL) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9\nCavg (µg/mL) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8\nCmax d’accumulo 1,72 1,32\nCmin d’accumulo 3,58 2,08\nCmean d’accumulo o AUCτ* 2,04 1,46\n*τ = 2 o 3 settimane per i due regimi s.c.\nDopo somministrazione e.v., il 90% circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con la dose da 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) ed entro la settimana 16 con la dose da 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg). Dopo somministrazione s.c., il 90% circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg s.c. Q2W e Q3W.\nIn seguito a somministrazione s.c. in pazienti affetti da AIGp, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione s.c. nei pazienti affetti da AIGp è stata del 96%.\nNei pazienti pediatrici affetti da AIGp, il volume centrale di distribuzione si è attestato a 1,97 l, mentre quello periferico a 2,03 l, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,0 l.\nL’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti affetti da AIGp ha evidenziato un impatto sulla clearance lineare correlato al peso corporeo, in ragione del quale occorre prendere in considerazione una posologia basata sul peso (vedere Tabella 9).\nDopo somministrazione sottocutanea, la t½ effettiva di RoActemra nei pazienti affetti da AIGp si è attestato a un massimo di 10 giorni nei pazienti di peso < 30 kg (162 mg s.c. Q3W) e di 7 giorni nei pazienti di peso >= 30 kg (162 mg s.c. Q2W) durante un intervallo posologico allo stato stazionario. A seguito di somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione con un andamento bifasico. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,25 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a\nconcentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.\nLa PK di RoActemra in pazienti con ACG è stata determinata utilizzando un modello di PK di popolazione da un set di dati composto da 149 pazienti con ACG trattati con 162 mg per via sottocutanea ogni settimana o 162 mg per via sottocutanea a settimane alterne. Il modello sviluppato aveva la stessa struttura del modello di PK di popolazione sviluppato in precedenza sulla base dei dati raccolti su pazienti con AR (vedere Tabella 10).\nTabella 10. Parametri previsti di PK allo stato stazionario relativi a media ± DS dopo somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG\nCmin (µg/mL) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5\nCmin d’accumulo 5,61 9,59\nCmean d’accumulo o AUC* 2,81 10,91\n*τ = 2 o 1 settimana per i due regimi s.c.\nI risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da AIGs e AIGp hanno confermato che le dimensioni corporee rappresentano l’unica covariata che influisce in misura significativa sulla farmacocinetica di RoActemra inclusi l’eliminazione e l’assorbimento pertanto deve essere presa in considerazione la dose basata sul peso corporeo (vedere Tabelle 8 e 9).\nI dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con RoActemra. Non sono stati osservati effetti sugli organi attivi del sistema endocrino o dell’apparato riproduttivo in uno studio di tossicità cronica effettuato su scimmie cynomolgus e le potenzialità riproduttive non sono state alterate in topi privi di IL-6. RoActemra somministrato a scimmie cynomolgus nella prima fase della gestazione non ha dimostrato di determinare alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Con un’esposizione sistemica elevata (>100 volte l’esposizione nell’uomo) è stato tuttavia registrato un lieve incremento del tasso di aborto/morte embrio-fetale nel gruppo trattato con la dose elevata di 50 mg/kg/die rispetto ai gruppi placebo e a basse dosi. Sebbene IL-6 non sembri rappresentare una citochina fondamentale per la crescita fetale o per il controllo immunologico dell’interfaccia materno-fetale, non può essere esclusa una correlazione tra questo risultato e RoActemra.\nTenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerle dalla luce e dall’umidità.\nRoActemra è fornito in una siringa preriempita monouso con un dispositivo di sicurezza per l’ago. Prima di iniettare RoActemra, una volta tolta la siringa preriempita dal frigorifero, occorre lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (tra 18°C e 28°C) attendendo per 25-30 minuti. La siringa non deve essere agitata. Una volta rimosso il cappuccio la somministrazione dell’iniezione deve essere iniziata entro 5 minuti, per evitare che il farmaco si secchi e blocchi l’ago. Se la siringa preriempita non viene utilizzata entro 5 minuti dalla rimozione del cappuccio, è necessario smaltirla in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita.\nSe dopo l’inserimento dell’ago non è possibile spingere lo stantuffo, è necessario gettare la siringa preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita.\nData della prima autorizzazione: 16 gennaio 2009. Data del rinnovo più recente: 25 settembre 2013\nClasse H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: FBT, IC, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: L04AC07 AIC: 038937088 Prezzo: 1481,61 Ditta: Roche Spa\nRoactemra – Sc 4 Sir 162 mg 0,9 ml


Ricetta anticolesterolo con salmone light al forno e verdure\nHome > Colesterolo > Ricette > Ricetta anti-colesterolo: salmone light al forno con verdure\nIl salmone light al forno con verdure è una ricetta facile, veloce e salutare ed oggi è il protagonista della ricetta anti-colesterolo.\nIl salmone è un alimento ottimo e ricco di nutrienti utili nel contrastare i livelli di colesterolo cattivo LDL, uno dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.\nGrazie al suo sapore delicato, alla sua carne succosa e per i tanti benefici che apporta alla nostra salute il salmone è il pesce nordico più amato dagli Italiani.\nRicetta anti-colesterolo con il salmone: tutti i benefici\nIl salmone è un pesce ricco di proteine, di acidi grassi polinsaturi (i quali svolgono una fondamentale funzione protettiva sull’apparato cardiocircolatorio contribuendo alla riduzione del livello di colesterolo totale), vitamine soprattutto del gruppo B e sali minerali, in particolare fosforo e selenio.\nPur essendo un pesce grasso è importante che sia presente anche nel caso in cui si stia seguendo un regime alimentare ipocalorico proprio perché le proprietà benefiche del salmone sono dovute in particolare al suo abbondante contenuto di acidi grassi appartenenti alla classe egli omega-3.\nNegli ultimi trenta anni, l’interesse della comunità scientifica nei confronti degli acidi grassi omega-3 è cresciuto in virtù della constatazione epidemiologica della bassa incidenza di eventi cardiovascolari in popolazioni che consumano grandi quantità di pesce.\nEcco perché il salmone light al forno è un ottima ricetta anti-colesterolo.\nLa ricetta light con il salmone anti-colesterolo: facile e veloce\nIl salmone light al forno con verdure miste e un piatto gustoso, saporito e semplicissimo che si prepara in pochi minuti.\nVediamo cosa ci occorre per preparare questa ricetta anti-colesterolo.\n4 filetti di salmone fresco (150 gr l’uno)\nLavate le verdure, asciugatele e tagliatele a cubetti di dimensioni omogenee.\nPrendete i vostri filetti di salmone, eliminate la pelle, tastate la polpa per eliminare eventuali spine.\nSciacquate i filetti sotto l’acqua corrente e asciugateli con un canovaccio da cucina pulito.\nNel frattempo accendente il forno.\nPrendete una pirofila foderata con carta da forno e adagiate i vostri filetti di salmone con le verdure tagliate a cubetti condite con un pizzico di sale e un filo di olio extravergine di oliva.\nDecorate i vostri filetti con un mix profumato a base di erbe aromatiche e fettine di limone, io ho scelto origano e rosmarino ma potete utilizzare timo, salvia, maggiorana, scorza di limone o arancia grattugiata.\nServite con il vostro contorno di verdure.\nIn 20 minuti porterete in tavola un secondo piatto a base di salmone light con verdure al forno più gustoso e succulento di sempre, perfetto da abbinare con un contorno di patate o una piccola porzione di pane integrale in modo da bilanciare il pasto.\nIl salmone light al forno è un secondo perfetto per tutte le occasioni, da un pranzo veloce ad una cena in famiglia, alla sera della Vigilia!\nRicetta Salmone al forno – La Ricetta di GialloZafferano\nDieta per il colesterolo alto? La nostra ricetta della settimana – Humanitas San Pio X


Ecco come lo Stato e suoi amichetti stanno sterminando l'intero Sud\nEcco come lo Stato e suoi amichetti stanno sterminando l’intero Sud\nDa Francesco Pipitone Set 26, 2014\nSecondo le norme di Diritto Internazionale uno Stato esiste nel momento in cui esso abbia un controllo stabile su un determinato territorio, in modo che esso eserciti in modo effettivo la sovranità su di esso e su coloro che lo abitano. Stando così le cose, in alcune zone d’Italia lo Stato Italiano non esiste, perché in questi casi si rifiuta di esercitare la propria sovranità sia per strafottenza, sia per precisa presa di posizione: in entrambi i casi è colpevole, poiché non assolve al compito per il quale è nato e ossia difendere i cittadini, dinamica spiegata in modo eccellente da Hobbes attraverso la teoria del contratto sociale.\nAbruzzo: questa è la regione, insieme al Molise, dove la strage è più silenziosa, e nulla sarebbe venuto a galla se non fosse stato per un giornalista free lance, Gianni Lannes, che si è messo ad indagare sull’abnorme numero di casi cancro riscontrati nella provincia di Chieti. La causa è da riscontrare nel sotterramento di rifiuti speciali, nella maggior parte dei casi metalli pesanti e idrocarburi, anche a dieci metri di profondità, praticamente a contatto con le falde acquifere, così che risultino inquinati pozzi, fiumi, torrenti, l’acqua che arriva nelle case, suolo, e di conseguenza prodotti della terra e carni destinate all’alimentazione umana, visto che gli animali da macello si nutrono di prodotti contaminati. “Spiccano gli scarti della Bayer (Germania) e delle Industrie Chimiche di Saragozza (Spagna). Anche gli industriali italiani – i casi più eclatanti: Eural Gnutti (BS), Servizi Costieri (VE), Faro (PD), Ghiraf (BS), Fonderie Riva (MI), Kerasan (VT) e tanti altri – non hanno lesinato contributi micidiali. Il passa parola tra medici di base e pediatri della zona conferma un aumento esponenziale del cancro, di malformazioni fetali ed aborti dolorosi. Risultano maggiormente colpiti i cittadini residenti a Tollo, Miglianico, Francavilla a Mare e Ripa Teatina; in particolare quelli vicino ai corsi d’acqua”. Sono ben 395mila i residenti da tenere sotto controllo; ogni giorno si scoprono nuovi casi di neoplasie maligne, pubertà anticipate, allergie, aborti spontanei, nascite premature di neonati affetti da gravi forme di tumore, e il tutto con incidenze senza precedenti in Abruzzo.\nBasilicata: Matera è la città dei sassi, sopravvissuta a diecimila anni di storia, ma anche la città a capo dell’omonima provincia, dove si trova Rotondella con la sua piscina di barre di plutonio inglesi e americane all’aria aperta. In quel sito negli anni si sono verificati ben dodici incidenti nucleari, come rivela basilicata24.it, tanto che sono stati riscontrati valori di radioattività simili a quelli di Fukushima in Giappone. Nulla è stato reso noto in Italia di ciò che è avvenuto nel sito gestito dall’Itrec-Trisaia, che fa parte di ENEA, un ente pubblico e dunque gestito dallo Stato Italiano, perché dei dodici incidenti si è appreso in seguito a un convegno a Vienna, in cui grazie agli austriaci sappiamo che nel Giugno del 2011 c’è stato l’ultimo incidente nucleare, con lo sversamento in mare di 375 Bq/kg di Cesio 137, un evento cui doveva obbligatoriamente seguire la dichiarazione dello stato d’allarme: a Chernobyl i valori erano di 80 Bq, quasi trecento punti in meno rispetto alla Basilicata.\nVeniamo adesso al capitolo petrolio. In Basilicata, la regione più povera d’Italia e con uno dei maggiori tassi di disoccupazione, viene estratto l’80% del petrolio che si trova nel sottosuolo italiano: 70mila barili di greggio al giorno, Eni e Shell di divino 1,5 miliardi di Euro derivanti dalle estrazioni, ai Lucani va il 7% di royalties (la più bassa d’Europa, n Nigeria, Canada, Russia e Libia sono del 50%, 70%, 80% e 85%), mentre le malattie respiratorie e infettive sono il doppio rispetto alla media nazionale; il tutto nella Val d’Agri, Parco Nazionale. Anche qui, incidenza di tumori e leucemie molto più elevati rispetto alla media nazionale.\nCalabria: la regione dalle oltre 500 discariche abusive, come si leggere su terrelibere.org, che molto probabilmente presto si troverà ad affrontare una situazione molto peggiore di quella campana, sia dal punto di vista dello smaltimento dei rifiuti, sia da quello in termini di vite umane. Rifiuti in certi casi anche radioattivi, come a Serra d’Aiello in provincia di Cosenza, dove la Procura di Paola ha rilevato una “radioattività strumentale è molto più alta del normale, da tre a sei volte”; insieme ad un “incremento notevole, rispetto al circondario, di leucemie e tumori”. Rifiuti radioattivi anche in provincia di Reggio Calabria, mentre a Vibo Valentia “si è optato” per lo scarto di derivati del petrolio, quali le polveri pet-coke, provenienti da USA, Venezuela, Africa e che i cittadini trovavo sulle auto e sui balconi: chissà che avrebbero trovato nei propri polmoni. Batterie esauste al piombo provenienti da Israele invece a Gioia Tauro, edifici costruiti a Crotone mescolando calcestruzzo e rifiuti tossici, così tanti ethernit e rifiuti nel fiume Russo, presso Mileto (la città di Talete, uno dei sette sapienti, scopritore della geometria) da deviarne il corso. Non solo rifiuti a terra in Calabria, ma anche in mare, e in questo caso è illuminante l’articolo “Calabria radioattiva. Il traffico di morte è vecchio di anni”, di Enrico Deaglio: “In terra la Calabria ospita, a pagamento, tonnellate di rifiuti tossici che il Nordopulento produce. In mare sono state fatte affondare navi che, forse, portavano plutonio e uranio. In terra, governano il trasporto delle schifezze mafiosi locali e affaristi di ogni genere. In mare, invece, è un affare di Stato. O meglio, di Stati. Sia in terra che in mare i guadagni sono altissimi, tali da rendere il traffico di droga una quisquilia”. Via terra i rifiuti arrivano trasportati da normali Tir, diretti verso grotte, anfratti, cave distribuite su tutto il territorio calabrese, prevalentemente provenienti dal Centro e dal Nord dell’Italia; l’Aspromonte invece è la meta preferita degli stranieri, dato che lì avviene lo smaltimento di fusti contenenti rifiuti radioattivi, lasciati anche vicino a casolari, sui prati, dove pascolano le capre. Per quanto riguarda i rifiuti gettati nel Mar Jonio, ricordo che gli effetti non si ripercuotono solo sulla Calabria, ma anche sulle coste della Basilicata e della Puglia.\nCampania: questa è la regione della quale si parla di più, è nota in tutto il mondo la “Terra dei Fuochi”, così come è noto che i rifiuti tossici, speciali e radioattivi provengono quasi tutti dal Nord e dall’Europa (l’elenco, non esaustivo, dei nomi e della provenienza delle aziende lo potete trovare qui). È vero, la camorra (o la ‘ndrangheta in Calabria) è quella che ha materialmente individuato i siti e sversato i rifiuti, ma, come abbiamo detto sopra, visto che siamo in Italia lo Stato Italiano dovrebbe essere in grado di controllare il proprio territorio: in questo caso non lo ha fatto, vuoi per incapacità, per negligenza, collusione o altro, nei fatti ha consentito e continua a consentire lo sterminio di milioni di persone. Come se non bastasse, l’Irpinia sarà probabilmente trivellata per cercare il petrolio, come in Basilicata, nonostante sia una zona altamente sismica (qui l’epicentro del devastante terremoto del 23 Novembre 1980) e nonostante le sue acque servano i cittadini di tre regioni, Campania Basilicata e Puglia, che correrebbero il rischio concreto di venire inquinate dal petrolio.\nPuglia: rifiuti tossici e nucleari anche qui, nel Salento e nel Gargano. Il boss Schiavone, com’è noto, ha detto: “So per esperienza che, fino al 1991, per la zona del Sud, fino alle Puglie, era tutta infettata da rifiuti tossici provenienti da tutta Europa e non solo dall’Italia […] nel Salento, ma sentivo anche parlare delle province di Bari e di Foggia”. Circa il Salento, la Direzione Distrettuale Antimafia di Lecce aveva svolto delle indagini nei primo anni del 2000 a seguito delle parole del boss della Sacra Corona Unita, Silvano Galati, parole che hanno ricevuto riscontro grazie a delle foto dall’alto. Ad oggi, per Galati è intervenuta una sentenza di condanna, mentre la Procura di Lecce non ha ritenuto opportuno aprire un fascicolo in seguito alle dichiarazioni di Schiavone: i rifiuti invece, di cui non si conosce la natura, sono ancora sotterrati.\nInsalata quadrata di Guglionesi, Campabasso\nMolise: la regione dell’insalata quadrata, prodotta a Guglionesi, in provincia di Campabasso, ma anche dei carciofi e dei finocchi enormi. Migliaia di segnalazioni sono giunte in più venti anni, di tir sospetti che circolavano nelle province sia di Campobasso che di Isernia, che stanno destando paura tra la popolazione ancor di più adesso, dopo il clamore fatto sulla Terra dei Fuochi. Anche sul Molise si è posata la mano criminale della camorra, che potrebbe aver riempito ogni discarica, ogni cava, ogni buco con rifiuti del tutto simili a quelli interrati in Campania, e in questo senso non ci sarebbe differenza alcuna tra le due regioni. Come i campani, anche i molisani si sono ammalati di cancro, stanno morendo e stanno chiedendo risposte alla politica, la quale ovviamente resta in silenzio.\nSicilia: ancora rifiuti, per lo più nucleari, ma anche MUOS e raffinerie. In Trinacria sono state rilevate morti sospette nelle prossimità dei siti segnalati, di cui parlo per la prima volta il boss della mafia Leonardo Messina, nel lontano 1992. Il quotidiano online lettera43 riporta i siti su cui sta indagando la magistratura su input di Giuseppe Ragalbuto, presidente della commissione speciale per le miniere dismesse siciliane, stante l’immobilità della Regione Sicilia. Lo smaltimento di rifiuti tossici e nucleari in Sicilia sembra precedere di un certo numero di anni quello campano, dunque si può ipotizzare che la camorra abbia “preso spunto” dai malviventi siciliani. Gli abitanti che vivono nei dintorni di cave e miniere in varie province, Enna, Sicuracusa, Caltanissetta, Agrigento, presentano un’incidenza di tumori e leucemie più elevata rispetto alla media nazionale.\nPassando alle raffinerie, il caso più eclatante è quello di Gela, la città dei neonati malformati. QuotidianodiGela.it ha riportato il rapporto di quattro ricercatori, che spiegano: “L’aggiornamento sulle anomalie congenite osservate nei nati nel 2003-2008 conferma l’eccesso di ipospadie. I risultati e la presenza nell’ambiente e in liquidi biologici di inquinanti pericolosi per lo sviluppo embrio-fetale supportano una plausibilità eziologica multifattoriale”. Potete leggere l’intero rapporto cliccando qui.\nCirca il MUOS, sul sito dell’associazione “No Muos” di legge che esso consiste in “un moderno sistema di telecomunicazioni satellitare della marina militare statunitense, composto da cinque satelliti geostazionari e quattro stazioni di terra, di cui una a Niscemi, dotate di tre grandi parabole del diametro di 18,4 metri e due antenne alte 149 metri. Sarà utilizzato per il coordinamento capillare di tutti i sistemi militari statunitensi dislocati nel globo”. Un impianto perciò che produce delle onde elettromagnetiche, le quali si irradierebbe su tutto il territorio siciliano eccetto i vertici estremi della regione. Secondo i più recenti studi scientifici, le onde elettromagnetiche interagiscono col sistema nervoso e sono in grado di provocare alterazioni dell’umore e mal di testa oltre a essere un potenziale fattore scatenante di tumori. Nonostante ciò, gli Stati Uniti fanno in Sicilia quello che gli pare,tanto che si ha il serio dubbio di parlare di una regione italiana, in quanto essa sembra più una colonia americana.\nEcco, dunque, come lo Stato Italiano permette direttamente ed indirettamente, attraverso mancati controlli, negligenza, silenzi, bonifiche mancate, uccide giorno per giorno l’intero Sud, come compie uno sterminio che va avanti da decenni. La politica collusa ed incapace, avida, ha sulla propria coscienza centinaia di migliaia, più probabilmente milioni, di morti, tra anziani, adulti e bambini. Se ne devono andare, li dobbiamo cacciare: o loro o noi.\nAbruzzoBasilicataCalabriadiscaricheEneaGelaItrecleucemieMolisemuosnuclearePetrolioPugliaraffinerieRegione Campaniarifiuti tossiciSiciliastatosterminioSudTrisaiatumori\nLa Campania tra le regioni più visitate d’Italia: i turisti hanno speso quasi 2 miliardi\nAl Sud si pagano più tasse rispetto al Nord. Allora chi sono gli evasori?\nOrdine dei giornalisti contro Saviano: “È un abusivo”. Lo scrittore si infuria…\nVideo. Le bellezze di Napoli, Ercolano e la tomba scoperta a Pompei: la puntata\nCampania, 0 decessi per 2 giorni di fila: il riparto per provincia\nI Napoletani vanno in Puglia a difendere gli ulivi: ecco come partecipare