MabCampath (alemtuzumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC04 – RXed.eu | PL\nGłówna / M / MabCampath\nMabCampath (alemtuzumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC04\nMabCampath: Charakterystyka produktu leczniczego\nMabCampath: Warunki lub ograniczenia dotyczące zaopatrzenia i stosowania\nNazwa lekarstwa MabCampath\nKod ATC L01XC04\n6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowania produktu leczniczego do\n10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO na\nMabCampath 10 mg/ml, koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji\nJeden ml zawiera 10 mg alemtuzumabu\nKażda ampułka zawiera 30 mg alemtuzumabu\nAlemtuzumab jest uzyskanym metodą inżynierii genetycznej humanizowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 kappa, skierowanym przeciwko glikoproteinie (CD52) o masie 21-28 kD, znajdującym się na powierzchni limfocytów. Przeciwciało wytwarzane jest w komórkach ssaków (jajnika chomika chińskiego), hodowanych w postaci zawiesiny w pożywce.\nKoncentrat bezbarwny lub barwy lekko żółtej.\nMabCampath jest wskazany do stosowania u pacjentówpozwoleniaz przewlekłą białaczką limfocytową B- komórkową (ang. B-cell Chronic Lymphocytic Leukaemia – B-CLL), u których skojarzona\nchemioterapia zawierająca fludarabinę nie jest łaściwa.\nMabCampath należy stosować pod n dzorem lekarza, mającego doświadczenie w prowadzeniu\nW pierwszym tygodn u leczenia produkt MabCampath należy podawać zwiększając kolejne dawki – w pierwszej dobie 3 mg, w drugiej 10 mg, a w trzeciej 30 mg, jeśli każda poprzednia dawka była dobrze tolerowana. Następnie, zaleca się podawanie dawki 30 mg/dobę trzy razy w tygodniu, co drugi\ndzień, maksymalnie przez 12 tygodni.\nUProduktwiększości pacjentów w ciągu 3-7 dni można osiągnąć dawkę do 30 mg/dobę. Jeśli po zastosowaniu dawki 3 mg/dobę lub 10 mg/dobę wystąpią ostre, umiarkowane do nasilonych działania niepożądane\ntakie jak niedociśnienie, sztywność mięśni, gorączka, zadyszka, dreszcze, wysypka i skurcz oskrzeli (niektóre z nich mogą być następstwem uwolnienia cytokin), podaną dawkę należy powtarzać aż do uzyskania dobrej tolerancji produktu. Dopiero wówczas można zwiększyć dawkę produktu (patrz punkt 4.4).\nMediana okresu trwania leczenia wynosiła 11,7 tygodni u wcześniej nieleczonych pacjentów oraz 9,0 tygodni u wcześniej leczonych pacjentów.\nPo uzyskaniu pełnej odpowiedzi na leczenie (spełnienie wszystkich laboratoryjnych i klinicznych kryteriów), MabCampath należy odstawić a stan pacjenta kontrolować. Gdy stan pacjenta poprawia się (tzn. uzyskano częściową odpowiedź lub choroba ustabilizowała się) i przez 4 tygodnie lub dłużej\nosiągane jest plateau bez dalszej poprawy, MabCampath należy odstawić a stan pacjenta kontrolować. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzonej progresji choroby.\nPodawanie z innymi produktami leczniczymi\nW okresie zwiększania dawki oraz później, jeżeli jest uzasadnione klinicznie, 30–60 minut przed każdą infuzją produktu MabCampath, pacjentów należy premedykować doustnymi lub dożylnymi steroidami oraz odpowiednimi lekami przeciwhistaminowymi i przeciwbólowymi (patrz punkt 4.4).\nW czasie leczenia, jak i po jego zakończeniu wszystkim pacjentom należy rutynowo podawać\nantybiotyki i środki przeciwwirusowe (patrz punkt 4.4).\nBiorąc pod uwagę mechanizm działania produktu MabCampath nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku ciężkiej limfopenii.\nW przypadku ciężkiego zakażenia lub ciężkiego działania toksycznego na kład krwiotwórczy, stosowanie produktu MabCampath należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Zaleca się\nprzerwanie podawania produktu MabCampath pacjentom, u których liczba łytek krwi zmniejsza się\ndo wartości < 25 000/ l lub, u których bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil\nCount - ANC) zmniejsza się do wartości < 250/pozwolenia. Produkt M bCampath można zastosować ponownie\npo ustąpieniu zakażenia lub objawów toksyczności. Należy stałe przerwać podawanie produktu MabCampath, jeśli wystąpi niedokrwistość autoimmun ogiczna lub małopłytkowość autoimmunologiczna. Poniższa tabela przedstawia zalecany sposób modyfikacji dawki produktu po\nwystąpieniu działania toksycznego na układ krwi\nANC < 250/μnegol i (lub) liczba płytek krwi ≤25 000/μl\nWstrzymać leczenie produktem MabCampath.\nGdy wartość ANC ≥ 500/μl i liczba płytek ≥ 50\n000/μl, można wznowić leczenie produktem\nMabCampath 30 mg na dawkę\nGdy wartość CNA ≥ 500/l i liczba płytek ≥ 50\nMabCampath 10 mg na dawkę\nWstrzymać terapię produktem MabCampath\nJeśli wystąpi zmniejszenie liczby płytek krwi\ni (lub) ANC do ≤ 50% wartości wyjściowej u\npacjentów rozpoczynających leczenie z wartością wyjściową ANC wynoszącą ≤ 250/ l i (lub)\nwartością wyjściową liczby płytek krwi wynoszącą 25 000/ l\nJeśli wartości hematologiczne powrócą do\nwyjściowych, można wznowić leczenie\nproduktem MabCampath 30 mg na dawkę\nproduktem MabCampath 10 mg na dawkę\n*Jeśli opóźnienie terapii trwa dłużej niż 7 dni, należy wznowić terapię produktem MabCampath od ponownego zwiększania dawki, od dawki 3 mg przez 10 mg do 30 mg, w zależności od tolerancji.\nZalecenia jak podano powyżej dla osób dorosłych. Stan pacjentów należy starannie kontrolować (patrz punkt 4.4).\nRoztwór produktu MabCampath musi być sporządzony zgodnie z instrukcją zawartą w punkcie 6.6. Każdą dawkę należy podawać w infuzji dożylnej, trwającej około 2 g dziny.\nNie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego MabCampathdo\nmłodzieży w wieku do 17. roku życia. Brak dostępnych danych.\nNadwrażliwość na alemtuzumab, białka mysie lub którykolwiek ze składników produktu.\nCzynne zakażenia ogólnoustrojowe.\nCzynne inne nowotwory.\nPoważne działania niepożądane, które mogą wystąpić w wyniku zwiększania dawki początkowej,\na niektóre z nich mogą być spo odowane uwalnianiem cytokin, obejmują: niedociśnienie tętnicze, dreszcze/sztywność mięśni,bezgorączkę, zadyszkę i wysypkę. Dodatkowe reakcje to: nudności,\npokrzywka, wymioty, zmęczenie, duszność, ból głowy, świąd, biegunka i skurcz oskrzeli. U wcześniej nieleczonychleczniczypacjentów otrzymujących produkt MabCampath jak i u pacjentów wcześniej leczonych częstość występowan a reakcji związanych z infuzją, była największa w pierwszym tygodniu leczenia,\ni zmniejszała się w drugim lub trzecim tygodniu leczenia.\nProduktJeżeli są działania umiarkowane do poważnych, przed każdym zwiększeniem dawki należy nadal podawać taką samą dawkę stosując odpowiednią premedykację, aż do uzyskania dobrej tolerancji\ndawki zanim przejdzie się na wyższy poziom dawkowania. Jeżeli przerwa w leczeniu wynosiła dłużej niż 7 dni, w przypadku ponownego podania produktu MabCampath należy stopniowo zwiększać dawkę.\nU pacjentów, którym podawano produkt MabCampath występowało przemijające niedociśnienie. Należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, dławicą piersiową i (lub) u pacjentów przyjmujących leki przeciw nadciśnieniu tętniczemu. W tej grupie pacjentów, zaobserwowano zawał mięśnia sercowego i zatrzymanie akcji serca związane z infuzją produktu MabCampath.\nU pacjentów leczonych w przeszłości produktami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym należy rozważyć dokonanie oceny i prowadzenie stałego monitorowania czynności serca (tj. echokardiografia, częstość akcji serca i masa ciała).\nZaleca się premedykację doustnymi lub dożylnymi steroidami 30-60 minut przed podaniem każdej dawki produktu MabCampath w okresie początkowego zwiększania dawki, jak również\nw przypadkach, w których są wskazania kliniczne. Można zaprzestać podawania steroidów po osiągnięciu największej dawki produktu. Dodatkowo można podać doustny produkt przeciwhistaminowy, np. 50 mg difenhydraminy i przeciwbólowy, np. 500 mg paracetamolu. W przypadku, utrzymywania się poważnej reakcji związanej z infuzją można wydłużyć czas przeprowadzenia infuzji do 8 godzin licząc od momentu sporządzenia roztworu do infuzji.\nOczekiwane farmakologiczne działanie produktu MabCampath polegające na znacznym zmniejszeniu\nliczby limfocytów jest nieuchronne i może być długotrwałe. Liczba limfocytów CD4 i CD8 zaczyna\npowrót liczby CD4+ do ≥ 200 komórek/µl nastąpił 6 miesięcy po leczeniu, jednak w 2 miesiobrotuące po leczeniu średnia liczba wynosiła 183 komórek/ l. U pacjentów leczonych wcześniej, otrzymujących do\nzwiększać się od 8-12 tygodnia leczenia i może powrócić do wartości sprzed leczenia w okresie kilku\nmiesięcy po odstawieniu leczenia. U pacjentów otrzymujących produkt MabCampath po raz pierwszy,\nprodukt MabCampath, średni czas, po jakim osiągana jest liczba 200 komórek/ l wynosi 2 miesiące licząc od ostatniej infuzji produktu, ale osiągnięcie wartości sprzed dopuszczenieleczenia moż trwać 12 miesięcy\nlub dłużej. Dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia zakażeń oportunistycznych może być większe. W trakcie leczenia oraz co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu zdecydowanie zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom, np. 1 tabletkę produktu trimetoprim/sulfametoksazol 2 razy na dobę, 3 razy w tygodniu lub inny rodzaj profilaktyki zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jiroveci (PCP) oraz skuteczny doustny środek przeciwko o ryszczce, jak np. famcyklowir w dawce 250 mg 2 razy na dobę, przez co najmniej 2 miesiące lub dopóki nie uzyska się\nlimfocytów CD4+ w liczbie 200 komórek/ l lub większej.\nZ powodu potencjalnego wystąpienia potransfuzyjnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (TAGVHD, ang. Transfussion Associated Graft Versus Host Disease) zaleca się, aby pacjenci leczeni produktem MabCampath, otrzymywali produkty krwiopochodne, które są napromieniane.\nMoże istnieć zwiększone ryzyko powikłań zakapozwoleniaż ń spowodow ne leczeniem wieloma chemioterapeutykami lub lekami biologicznymi.\nBezobjawowa, stwierdzona w badaniachnegolaboratoryjnych wiremia cytomegalowirusem (CMV) nie musi być koniecznie uznana za poważ ą infekcję wymagającą przerwania leczenia. W przypadku objawowej infekcji CMV, w trakciewaleczenia produktem MabCampath i co najmniej przez 2 miesiące po jego zakończeniu należy prowadzić stałą obserwację kliniczną.\nNajczęściej po 5-8 tygodniachbezod rozpoczęcia leczenia obserwowano przemijającą neutropenię stopnia 3. lub 4. U wileczniczyększości pacjentów przemijająca trombocytopenia stopnia 3. lub 4. występuje najczęściej w ciągu p erwszych 2 tygodni leczenia, a następnie zaczyna powracać do wartości\nprawidłowych. W wiązku z tym, u pacjentów wskazane jest kontrolowanie parametrów\nhematologiczny h. Jeśli nasila się poważne działanie toksyczne na układ krwiotwórczy produktu ProduktMabCampa h, stosowanie produktu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można wznowić po ustąpieniu działania toksycznego na układ krwiotwórczy (patrz punkt 4.2). Podawanie\npro uktu MabCampath należy przerwać i nie ponawiać, jeśli wystąpi niedokrwistość autoimmunologiczna lub autoimmunologiczna małopłytkowość.\nW trakcie leczenia produktem MabCampath należy wykonywać badania krwi z rozmazem oraz oznaczanie liczby płytek krwi w regularnych odstępach czasu, częściej u pacjentów z rozwijającą się cytopenią.\nRegularne i systematyczne kontrolowanie ekspresji CD52 nie jest elementem rutynowej praktyki klinicznej. Potwierdzenie ekspresji CD52 może być zasadne, jeśli bierze się pod uwagę możliwość powtórzenia leczenia. U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt MabCampath nie zaobserwowano utraty ekspresji CD52 w czasie progresji choroby lub zgonu.\nU pacjentów mogą wystąpić reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości na produkt MabCampath\noraz na mysie lub chimeryczne przeciwciała monoklonalne.\nW przypadku wystąpienia reakcji podczas podawania leku konieczne jest przygotowanie produktów leczniczych służących do leczenia reakcji nadwrażliwości oraz gotowość do leczenia stanów nagłych (patrz punkt 4.2).\nMężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym, w czasie leczenia produktem MabCampath oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6 i 5.3).\nNie prowadzono badań, w których oceniano zależność pomiędzy wiekiem pacjentów i toksycznością produktu MabCampath. Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) tolerancja leczenia cytotoksycznego jest mniejsza niż u pacjentów młodszych. Ponieważ białaczka limfocytobrotuwa\nwystępuje najczęściej u osób starszych, pacjenci ci powinni znajdować się pod ścisłą kontrolą lekarza\n(patrz punkt 4.2). W badaniach z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych nie\nzaobserwowano znaczących różnic w bezpieczeństwie i skuteczności związanych z wiekiem; jednak\nwielkości baz danych są ograniczone.\nNie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu MabCampath\ninnymi lekami, nie są, więc\nznane istotne klinicznie interakcje produktu z innymi lekami. Nie oczek\nje się interakcji typu lek-lek\nzależnej od P450, ponieważ produkt MabCampath jest rekombinowanym, humanizowanym białkiem.\nJednakże zaleca się, aby nie podawać produktu MabCampath w ciągu 3 tygodni po stosowaniu innych\nChociaż nie prowadzono badań w tym kierunku zaleca się, aby co najmniej przez 12 miesięcy po leczeniu produktem MabCampath pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe wirusy. Nie badano wpływu produktu na zdolność do wy ływania pierwotnej lub wtórnej odpowiedzi humoralnej na jakąkolwiek szczepionkę.\nProdukt MabCampath jest przeci skazany do stosowania w okresie ciąży. Wiadomo, że ludzkie IgG\nprzenikają przez barierę łożyskową, produkt MabCampath także może przenikać przez barierę\nłożyskową i w związku z tym, może potencjalnie zmniejszać liczbę limfocytów typu B i T u płodu. Nie prowadzonoleczniczybadań oceniających wpływ produktu na reprodukcję u zwierząt. Nie wiadomo, czy produkt MabCampath podawany kobietom w ciąży wywołuje uszkodzenia płodu.\nMężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym, w czasie leczenia produktem MabCampath oraz przez 6\nKa mienie piersią\nmiesięcy po zakończeniu leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punktProdukt5.3).\nNie wiadomo, czy produkt MabCampath przenika do mleka ludzkiego. Jeśli zastosowanie leku jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać w czasie leczenia produktem MabCampath i nie ponawiać przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.\nNie przeprowadzono, dających jednoznaczne wyniki, badań oceniających wpływ produktu leczniczego MabCampath na płodność. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy MabCampath wpływa na zdolności rozrodcze (patrz punkt 5.3).\nPółpasiec oczny Infekcja paciorkowcem beta hemolizującym Kandydoza Kandydoza genitaliów Zakażenie dróg moczowych\nNie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ donoszono o występowaniu splątania i senności.\nPoniższe tabele przedstawiają działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów wg MedDRA (MedDRA SOCs). Częstość ich występowania oparta jest na danych z badania klinicznego.\nDo opisania poszczególnych reakcji i ich synonimów oraz związanych z nim stanów użyto najbardziej odpowiedniego terminu MEDRA.\n(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko ( 1/10 000). Ze wzglobrotuędu na\nCzęstości zdefiniowano, jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często\nwielkość badanej populacji; n=147 dla pacjentów wcześniej nieleczonych i n=149 dla wczedośniej leczonych pacjentów, informacje na temat zdarzeń występujących z mniejszą ęstością nie są dostępne.\nNajczęstszymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego MabCampath są: działania\nniepożądane związane z infuzją (gorączka, dreszcze, niedociśnienie tętnicze, pokrzywka, nudności,\nwysypka, tachykardia, duszność), cytopenie (neutropenia, limfopenia, trombocytopenia, anemia),\nzakażenia (wiremia CMV, zakażenie CMV, inne zakażenia), objawy tyczące układu pokarmowego\n(nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej) i objawy dotyczące układu nerwowego (bezsenność, lęk).\nNajczęstsze działania niepożądane o ciężkim przebiegu to cytope ie, działania niepożądane związane\nz infuzją oraz immunosupresja/zakażenia.\nDziałania niepożądane u pacjentów wcześniej nielecz nych\nDane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej nieleczonych z B-CLL oparte są na obserwacjach niepożądanych działań, które wystąpiły podczas badania u 147 pacjentów uczestniczących w randomizowanym, kontr l wanym badaniu produktu MabCampath\nw monoterapii, podawanego dożylnie w dawce 30 mg trzy razy w tygodniu przez okres 12 tygodni,\nwłącznie z okresem zwiększenia dawki.negoU około 97% pacjentów wcześniej nieleczonych wystąpiły\ndziałania niepożądane; najczęściej występowały w pierwszym tygodniu terapii.\nW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane, obserwowane\npodczas leczenia lub w ciągu 30 dni po zakończeniu leczenia produktem MabCampath, są\nmniejszającym się nasileniem.\nRumień w miejscu\nOstre działania niepożądane związane z infuzjpozwoleniaą obejmują: gorączkę, dreszcze, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zmęczenie, wysypkę, pokrzywkę, duszność, ból głowy, świąd i biegunkę.\nW większości przypadków nasilenie tych reakcji jest łagodne lub umiarkowane.\nOstre reakcje związane z infuzją pojawiajnegoą się zwykle w pierwszym tygodniu leczenia, a następnie\nstopniowo ustępują. Reakcje 3. i 4. stopnia związane z infuzją rzadko występują po upływie\npierwszego tygodnia leczenia.\nDziałania niepożądane u pacjentów wcześniej leczonych\nDane dotyczleczniczyące bezp eczeństwa stosowania w grupie wcześniej leczonych pacjentów z B-CLL oparte są na obserwacjach działań niepożądanych u 149 pacjentów uczestniczących w badaniu produktu\nMabCampath b grupy kontrolnej (Badanie 1, 2 i 3). U ponad 80% wcześniej leczonych pacjentów Produktmogą wystąpić działania niepożądane; najczęściej występują jednak w pierwszym tygodniu.\nW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zg dnie ze zmniejszającym się nasileniem.\nnieokreślone (w tym\nZaburzenia leczniczyBrak łaknienia\nanafilaktyczne i inne\nArytmia Bradykardia Nieprawidłowy zapis EKG\nŚwist krtaniowy Uczucie ucisku w gardle Naciek płucny\nWysięk opłucnowy Osłabienie szmerów oddechowych Zaburzenia oddechowe\nZapalenie dziąseł Czkawka Odbijanie się Suchość w ustach\nWysypka plamkowo- grudkowa\nSzumy usznedo dopuszczenieZatrzymanie\nakcji rca Zawał mięśnia ercowego Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy\nZaburzenia smaku Śródgałkowe zapalenieobrotu oka\nZaburzenia chodu Dystonia Przeczulica Neuropatia\nZapalenie jamy ustnej Ból w jamie brzusznej Niestrawność Zaparcie\ndopuszczenieZapalenie skóry w\nDziałania niepożądane zaobserwowaneż po wprowadzeniu leku do obrotu\nReakcje związane z infuzją: poważne, niekiedy prowadzące do zgonu reakcje obejmowały skurcz\noskrzeli, niedotlenienie, omdl nie, nacieki płucne, ostry zespół zaburzeń oddechowych (ARDS, ang.\nacute respiratory distress syndromebez\n) zatrzymanie oddechu, zawał mięśnia sercowego, arytmię, ostrą\nniewydolnośćleczniczyserca atrzymanie akcji serca. Ciężkie reakcje anafilaktyczne i inne reakcje\nnadwrażliwości, obejmujące wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, były zgłaszane rzadko po podaniu produktu MabCampath. Działania te można złagodzić lub można ich uniknąć, jeśli zastosuje się pr medykację i stopniowe zwiększanie dawki (patrz punkt 4.4).\nZakażenia i zarażenia pasożytnicze: kontrole przeprowadzone po wprowadzeniu produktu na rynek wykazały inne poważne, a niekiedy kończące się zgonem zakażenia wirusowe (np. zakażenie\nadenowirusem, wirusem paragrypy, wirusem zapalenia wątroby typu B, postępująca wieloogniskowa\n(PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy), zakażenia bakteryjne\n(gruźlica, atypowa mykobakterioza, nokardioza), zakażenia pierwotniakowe (np. toksoplazma gondii) i zakażenia grzybicze (np. mukormykozy węchomózgowia), obejmujące zakażenia spowodowane reaktywacją zakażeń utajonych. Wydaje się, że profilaktyka skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia zakażeń powodowanych przez PCP i wirusa półpaśca (patrz punkt 4.4).\nRzadko obserwowano chorobę limfoproliferacyjną, w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu, związaną z zakażeniem EBV.\nZaburzenia krwi i układu chłonnego: donoszono o występowaniu ciężkich krwawień.\nZaburzenia układu immunologicznego: poważne, a czasami prowadzące do zgonu zdarzenia obejmowały: niedokrwistość hemolityczną autoimmunizacyjną, autoimmunizacyjną małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczną, zespół Guillain Barré i jego postać przewlekłą, przewlekłą zapalną i demielinizacyjną neuropatię wielokorzeniową.\nCzęsto odnotowywano także dodatni wynik testu Coombsa. Obserwowano także prowadzącą do zgonu potransfuzyjną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi.\nZaburzenia metabolizmu i odżywiania: odnotowano zespół rozpadu guza zakończony zgonem.\nZaburzenia układu nerwowego: u pacjentów z małopłytkowością wystąpił krwotok śródczaszkowy zakończony zgonem.\nzmniejszeniu frakcji wyrzutowej u pacjentów leczonych wcześniej lekami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym.\nZaburzenia serca: donoszono o wystąpieniu zastoinowej niewydolności serca, kardiomiopatiiobrotui\nPacjentom wielokrotnie podawano pojedyncze dawki do 240 mg produktudopuszczenieMabCampath. W tej grupie pacjentów częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., taki h jak: gorączka,\nniedociśnienie tętnicze i niedokrwistość może być większa. Nie ma swoi tej odtrutki dla produktu MabCampath. Leczenie polega na odstawieniu produktu MabCampath zastosowaniu leczenia wspomagającego.\nGrupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC:\nAlemtuzumab jest uzyskanym metodą inżynierii genetycznej humanizowanym przeciwciałem\nmonoklonalnym IgG1 kappa, swoistymż w stosunku do znajdującej się na powierzchni limfocytów glikoproteiny (CD52) o masie 21-28 kD, która ulega ekspresji przede wszystkim na prawidłowych i\nzmienionych nowotworowo limfocytach typu B i T krwi obwodowej. Alemtuzumab wytworzono\npoprzez wstawienie do cząst c ki ludzkiej immunoglobuliny IgG1 sześciu, warunkujących\nkomplementarność, regionów szczurzego przeciwciała monoklonalnego IgG2a.\nAlemtuzumableczniczypowoduje rozpad limfocytów w wyniku wiązania z CD52 niemodulującym antygenem\no wysokim stopniu ekspresji, znajdującym się na powierzchni zasadniczo wszystkich limfocytów typu B i T, jak również na monocytach, tymocytach i makrofagach. Przeciwciało pośredniczy w rozpadzie limfocytów w wyniku aktywacji układu dopełniacza i cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciaProduktł. Stwierdzono występowanie tego antygenu w niewielkim odsetku (< 5%) na powierzchni granulocytów, ale nie występuje on ani na erytrocytach ani na płytkach krwi. Wydaje się, że alemtuzumab nie powoduje uszkodzenia krwiotwórczych komórek macierzystych, ani komórek prekursorowych.\nPacjenci wcześniej nieleczeni z B-CLL\nLista leków na receptę. Substancja: "Alemtuzumab"\nBezpieczeństwo i skuteczność produktu MabCampath oceniane były w otwartym, randomizowanym, badaniu porównawczym fazy 3 prowadzonym z udziałem pacjentów w terapii pierwszego rzutu (wcześniej nieleczeni) wymagających leczenia, chorych na B-CLL ze współczynnikiem stawowym Ritchiego I-IV (Badanie 4). Wykazano przewagę produktu MabCampath nad chlorambucylem na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) (patrz rys. 1).\nRysunek 1: Czas przeżycia wolny od progresji w badaniu w terapii pierwszego rzutu (w leczonych grupach)\nWskaźnik ryzyka: 0,58 95% CI: 0,43; 0,77\nCele drugorzędowe obejmowały odsetek całkowitejpozwoleniaodpow edzi (ang. complete response -CR) i\nodsetek ogólnej odpowiedzi (ang. overall response) (całkowitej-CR lub częściowej odpowiedzi - PR) według kryteriów 1996 NCIWG, czas trwania odpowiedzi, czas do leczenia alternatywnego i\nbezpieczeństwa stosowania dwóch rodzajów lec .\nPodsumowanie wyników leczenia grupy pacjentów w terapii pierwszego rzutu\nNiezależne badanie wskaźnika i czasu trwania\nIII/IV stopień zaawansowania wg\nOdsetek ogólnej odpowiedzi\nlub PR (miesiące)\nNegatywny MRD ****\nCzas trwania odpowiedzi**, CR\nMediana wg. K-M (95% przedział\n***stratyfikowany test log-rank według grupy\nRai (stopień I-II vs stopie\nń III-IV) dopuszczenie\nCzas do terapii alternatywnej\nMediana wg. K-M (95%\n*Test chi-kwadrat Pearsona lub test dokładny\n** Czas trwania najlepszej odpowiedzi\n**** według 4-kolorowego przepływu\nAnaliza cytogenetyczna u pacjentów wcześniejpozwolenianieleczonych z B-CLL:\nUznano rosnące znaczenie prognostyczne informacji profilu cytogenetycznym w B-CLL pozwalającym przewidzieć odpowiedź na pewne terapie. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów (n=282), dla których określono podstawowy profil cytogenetyczny (FISH) w badaniu 4, aberracje\nchromosomowe wykryto u 82%, a kariotypnegoprawidłowy wykryto u 18%. Aberracje chromosomowe\nzostały sklasyfikowane według modelu hierarchicznego Döhner’a. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali produktż MabCampath lub chlorambucyl, było 21 pacjentów z delecją 17 p , 54 pacjentów z delecją 11waq, 34 pacjentów z trisomią 12, 51 pacjentów z prawidłowym kariotypem i 67 pacjentów pojedynczą 13 q delecją.\nOdsetek ogólnejleczniczyodpowiedzi (ang. ORR) był wyższy u pacjentów z delecją 11 q ( 87% v 29%; p <\n0,0001) lub pojedyn ą delecją 13 q (91% v 62%; p=0,0087) leczonych produktem MabCampath niż chlorambucylem. U pacjentów z delecją 17 p leczonych produktem MabCampath zaobserwowano trend w kierunku poprawy ORR (64% v 20%; p=0,0805). Odsetek całkowitych remisji był również\nwiększy u pacj ntów pojedynczą delecją 13 q leczonych produktem MabCampath (27% v 0%; p=0,0009)Produkt. Średni czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) był dłuższy u pacjentów z pojedynczą delecją 13 q leczonych produktem MabCampath (24,4 v 13,0 miesięcy; p=0,0170 stratyfikowane\nwedług stopnia zaawansowania w klasyfikacji Rai). U pacjentów z delecją 17 p, trisomią 12 i prawidłowym kariotypem zaobserwowano tendencję do poprawy PFS, która nie była znacząca z powodu małej liczebności grupy.\nOcena CMV metodą PCR:\nW randomizowanym, kontrolowanym badaniu, którym objęto wcześniej nieleczonych pacjentów (badanie 4), pacjenci w grupie otrzymującej produkt MabCampath byli, co tydzień badani w kierunku CMV testem PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) w czasie leczenia i co 2 tygodnie w ciągu\n2 pierwszych miesięcy po zakończeniu leczenia. W tym badaniu, dodatni tylko dla CMV wynik PCR bez objawów choroby odnotowano u 77/147 (52,4%) pacjentów leczonych produktem MabCampath; objawowe zakażenie CMV notowano rzadziej u 23/147 pacjentów leczonych produktem MabCampath\n(16%). W grupie otrzymującej produkt MabCampath 36/77 (46,8%) pacjentów bez objawów choroby z pozytywnym PCR dla CMV otrzymało terapię przeciwwirusową i 47/77 (61%) pacjentów przerwało leczenie produktem MabCampath. Obecność bezobjawowego zakażenia z dodatnim wynikiem PCR dla CMV lub objawowego z dodatnim wynikiem PCR dla CMV podczas leczenia produktem MabCampath nie miało dającego się zmierzyć wpływu na przeżycie wolne od progresji (PFS).\nWcześniej leczeni pacjenci z B-CLL:\nSkuteczność produktu MabCampath określono na podstawie odsetka ogólnej odpowiedzi organizmu i odsetka przeżycia. Dane uzyskane z 3 niekontrolowanych badań nad białaczką limfocytową typu B- komórkowego zostały streszczone w poniższej tabeli:\nPacjenci z B-CLL po\nu których nie\nuzyskano poprawy po\nCharakterystyka choroby (%)\nLiczba wcześniejszych terapii (zakres)\nStadium III/IV wg Rai\nWcześniejsze leczenie (%):\nDawka inicjująca leczenie\nżnego3 do 10 do 30 mg\nzwiększanie dawki od\nDawka kończąca leczenie\n30 mg dożylnie\nOdsetek ogólnej odpowiedzi (%)\nMediana czasu trwania odpowiedzi\nMediana czasu do uzyskania odpowiedzi\nPacjenci, u których uzyskano\nNO = nie osiągnięto\nPacjenci z B-CLL,\nu których nastąpił\nnawrót choroby po\n24 Pacjenci z B-CLL do(oraz PLL),\nu których nie uzyskano odpowiedzi lub, u których nastąpił nawrót choroby po leczeniu fludarabiną\n3 (1-8) Stopniowe zwiększanie dawki od 10 do 30 mg 30 mg dożylnie 3 x w tygodniu 29\nFarmakokinetykę określono w badaniu z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B nieleczonych uprzednio produktem MabCampath, u których wcześniejsze leczenie analogami puryn okazało się nieskuteczne. Produkt MabCampath podawano w postaci trwającej 2 godziny infuzji dożylnej, przestrzegając zalecanego schematu dawkowania, rozpoczynając od 3 mg i zwiększając dawkę do 30 mg, 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni. Farmakokinetyka produktu MabCampath była zgodna z modelem dwukompartmentowym i wykazała nieliniową kinetykę eliminacji. Po ostatniej dawce 30 mg, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 0,15 l/kg (zakres: 0,1-0,4 l/kg), wskazując na dystrybucję przede wszystkim w płynie zewnątrzkomórkowym i osoczu. Klirens układowy zmniejszał się podczas powtarzanych dawek z powodu obniżonego klirensu za pośrednictwem receptora (np. zanik receptorów CD52 na obwodzie). Wraz z powtarzaniem dawkowania i następującą kumulacją stężenia w osoczu, poziom eliminacji osiągał kinetykę zerowego rzędu. Okres półtrwania wynosił 8 godzin (zakres: 2-32 godzin) po\npierwszej dawce 30 mg i trwał 6 dni (zakres: 1-14 dni) po ostatniej dawce 30 mg. Stężenie w stanie\nstacjonarnym było osiągane po około 6 tygodniach dawkowania. Nie obserwowano znaczących różnic\nw farmakokinetyce między kobietami, a mężczyznami ani w zależności od wieku.\nNiekliniczną ocenę alemtuzumabu ograniczono do badań na małpach cynomolgus,\nuwagi na brak\nekspresji antygenu CD52 u innych gatunków niż naczelne.\nNajczęściej występującym u tego gatunku zwierząt skutkiem zależnym od podawania była\nlimfocytopenia. W porównaniu z pojedynczą dawką, po poda iu dawki wielokrotnej obserwowano\nniewielkie kumulowanie się działania zmniejszajpozwoleniaącego liczbę limfocytów. Zmniejszenie liczby\nlimfocytów szybko przemijało po zaprzestaniu dawkowa . Przemijającą neutropenię obserwowano\npo codziennym stosowaniu produktu dożylnie lub podskórnie przez 30 dni, ale nie występowała ona po pojedynczych dawkach lub po codziennym poda aniu produktu przez 14 dni. Wyniki badań\nhistopatologicznych szpiku kostnego nie wykazały szczególnych zmian związanych z podawaniem\nproduktu. Pojedyncze dawki dożylne 10 i 30 mg/kg powodowały umiarkowane lub ciężkie, zależne od dawki, niedociśnienie z towarzyszącąnegoniewielką tachykardią.\nWiązanie Fab MabCampath obserwoważ w tkankach limfoidalnych oraz w układzie fagocytów jednojądrzastych. Istotne wiązaniewaF b obserwowano również w męskich drogach rozrodczych (najądrzu, nasieniu, pęcherzyku nasiennym) oraz w skórze.\nPowyższe badania toksycznobezści nie dostarczają innych istotnych informacji, mających znaczenie dla\nklinicznego leczniczystosowania produktu.\nNie prowadzono a krótko- ani długoterminowych badań na zwierzętach w celu oszacowania potencjalnego działania rakotwórczego i mutagennego produktu MabCampath.\nNie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6.\nNiezgodności z innymi produktami nie są znane. Jednakże, nie należy dodawać innych produktów ani też podawać ich jednocześnie przez tę samą linię dożylną z infuzją produktu MabCampath.\nAmpułka nieotwarta: 3 lata.\nSporządzony roztwór: produkt MabCampath nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych konserwantów. Produkt należy podać w ciągu 8 godzin po rozcieńczeniu. Roztwór można\nprzechowywać w temperaturze 15 C–30 C lub w lodówce. Można to zrobić tylko wówczas, gdy\nprzygotowanie produktu odbywa się w ściśle aseptycznych warunkach oraz chroni się roztwór przed\nWarunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3\nAmpułka z bezbarwnego szkła typu I zawierająca 3 ml koncentratu.\nRozmiar opakowania: 3 ampułki w tekturowym pudełku.\nPrzed zastosowaniem należy sprawdzić zawartość ampułki, czy nie są widoczne jakiekolwiek\ncząsteczki lub nie nastąpiła zmianawazabarwienia produktu. W przypadku stwierdzenia obecności\ncząsteczek albo zmiany zabarwienia produktu nie wolno go stosować.\nProdukt MabCampathleczniczynie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych konserwantów, dlatego zaleca się, aby sporządzenie produktu MabCampath do infuzji dożylnej odbywało się w warunkach aseptycznych\na przygotowany ro twór do infuzji został zużyty w ciągu 8 godzin od sporządzenia i odpowiednio przechowywany w celu ochrony przed światłem. Wymaganą objętość koncentratu z ampułki należy\ndodać, poprzez sterylny bezwłóknowy filtr o średnicy porów 5 μm i niskim stopniu wiązania białka, doProdukt100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy (5%) do infuzji. Pojemnik z roztworem należy delikatnie odwrócić w celu wymieszania roztworu. W związku z tym, że produkt\nnie zawiera przeciwbakteryjnych konserwantów, należy zwrócić szczególną uwagę na jałowe przygotowanie roztworu.\nDo sporządzonego roztworu produktu MabCampath nie należy dodawać innych produktów, ani też podawać ich równocześnie przez tę samą linię dożylną (patrz punkt 4.5).\nNależy zachować ostrożność w czasie sporządzania i stosowania roztworu produktu MabCampath. Aby uniknąć narażenia w przypadku pęknięcia ampułki lub przypadkowego rozlania jej zawartości, zaleca się stosowanie rękawic lateksowych oraz okularów ochronnych. Kobietom w ciąży lub planującym zajście w ciążę nie wolno mieć kontaktu z produktem MabCampath.\nNależy przestrzegać procedur dotyczących właściwego obchodzenia się z produktem oraz pozbywania się pozostałości produktu. Rozlany lub niezużyty produkt należy usunąć poprzez całkowite spalenie.\nData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06/07/2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10/07/2011\nMabCampath 30 mg/ml, koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji\nJeden ml zawiera 30 mg alemtuzumabu\nKażda fiolka zawiera 30 mg alemtuzumabu\nMediana okresu trwania leczenia wynosiła 11,7 tygodni u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz 9,0 tygodni u wcześniej leczonych pacjentów.\nPo uzyskaniu pełnej odpowiedzi na leczenie (spełnienie wszystkich laboratoryjnych i klinicznych kryteriów), produkt MabCampath należy odstawić a stan pacjenta kontrolować. Gdy stan pacjenta poprawia się (tzn. uzyskano częściową odpowiedź lub choroba ustabilizowała się) i przez 4 tygodnie\nlub dłużej osiągane jest plateau bez dalszej poprawy, produkt MabCampath należy odstawić a stan pacjenta kontrolować. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzonej progresji choroby.\nW czasie leczenia jak i po jego zakończeniu wszystkim pacjentom należy rutynowo podawać\nBiorąc pod uwagę mechanizm działania produktu MabCampath niedopuszczeniezaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku ciężkiej limfopenii.\nW przypadku ciężkiego zakażenia lub ciężkiego działania toksycznego na kład krwiotwórczy,\nstosowanie produktu MabCampath należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Zaleca się\nprzerwanie podawania produktu MabCampath u pacjentów, u których liczba łytek krwi zmniejsza się na\ndo wartości < 25 000/ l lub, u których bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count - ANC) zmniejsza się do wartości < 250/pozwolenia. Produkt M bCampath można zastosować ponownie\nANC < 250/μnegol i (lub) liczba płytek krwi ≤ 25 000/μl\nWstrzymać leczenie produktem MabCampath\n*Jeśli opóźnienie terapii trwa dłużej niż 7 dni, należy wznowić leczenie produktem MabCampath od ponownego zwiększania dawki, od dawki 3 mg przez 10 mg, do 30 mg, w zależności od tolerancji.\nPacjenci wymagający szczególnej uwagi\nRoztwór leku MabCampath musi być sporządzony zgodnie z instrukcją zawartą w punkcie 6.6. Każdą dawkę należy podawać w infuzji dożylnej, trwającej około 2 godziny.\nmłodzieży w wieku do 17 lat. Brak dostępnych danych.\nPoważne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas zwiększania dawki początkowej,\na niektóre z nich mogą spowodo ane uwalnianiem cytokin, obejmują: niedociśnienie tętnicze,\ndreszcze/sztywność mięśni, gorączkę, zadyszkę i wysypkę. Dodatkowe reakcje to: nudności,\npokrzywka, wymioty, zmęczenie, duszność, ból głowy, świąd, biegunka i skurcz oskrzeli. U wcześniej nieleczonychleczniczypacjentów leczonych produktem MabCampath jak i u pacjentów leczonych wcześniej\nczęstość występowan a reakcji związanych z infuzją, była największa w pierwszym tygodniu leczenia i zmniejszała się w drugim lub trzecim tygodniu leczeniu.\nJeżeli są to działania umiarkowane do poważnych, przed każdym zwiększeniem dawki należy\npodawać nadal taką samą dawkę, stosując odpowiednią premedykację, aż do uzyskania dobrej tolerancjiProduktdawki zanim przejdzie się na wyższy poziom dawkowania. Jeżeli przerwa w leczeniu wynosiła łużej niż 7 dni,\nw p zypadku ponownego podania produktu MabCampath należy stopniowo zwiększać dawkę.\nw przypadkach, w których są wskazania kliniczne. Można zaprzestać podawania steroidów po osiągnięciu największej dawki produktu. Dodatkowo można podać doustny produkt przeciwhistaminowy, np. 50 mg difenhydraminy i przeciwbólowy, np. 500 mg paracetamolu. W przypadku, utrzymania się poważnej reakcji związanej z infuzją, można wydłużyć czas przeprowadzenia infuzji do 8 godzin licząc od momentu sporządzenia roztworu do infuzji.\nOczekiwanym farmakologicznym działaniem produktu MabCampath jest znaczne zmniejszenie liczby limfocytów, które musi wystąpić i może być długotrwałe. Liczba limfocytów CD4 i CD8 zaczyna zwiększać się od 8-12 tygodnia leczenia i może powrócić do wartości sprzed leczenia w okresie kilku miesięcy po odstawieniu leczenia. U pacjentów otrzymujących produkt MabCampath po raz pierwszy, powrót liczby CD4+ do ≥ 200 komórek/ µl nastąpił 6 miesięcy po leczeniu, jednak w 2 miesiące po leczeniu średnia liczba wynosiła 183 komórek/ l. U pacjentów leczonych wcześniej, otrzymujących\nprodukt MabCampath, średni czas, po jakim osiągana jest liczba 200 komórek/ l wynosi 2 miesiące\nlicząc od ostatniej infuzji produktu MabCampath, ale osiągnięcie wartości sprzed leczenia może trwać\n12 miesięcy lub dłużej. Dlatego prawdopodobieństwo wystąpieniadopuszczeniezakaż ń oportun stycznych może być większe. W trakcie leczenia oraz co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu zdecydowanie\nzaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom, np. 1 tabletkę produktu trimetoprim/sulfametoksazol 2 razy na dobę, 3 razy w tygodniu lub inny rod aj profilaktyki zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jiroveci (PCP) oraz skuteczny doustny środek przeciwko opryszczce, jak np. famcyklowir w dawce 250 mg 2 razy na dobę, przez co najmniej 2 miesiące lub dopóki nie uzyska się limfocytów CD4+ w liczbie 200 komórek/ l lub większej.\nMoże istnieć zwiększone ryzyko powikłań zakażeń spowodowa\ne leczeniem wieloma\nchemioterapeutykami lub lekami biologicznymi.\nBezobjawowa, stwierdzona w badaniach lab ratoryjnych wiremia cytomegalowirusem (CMV) nie musi być koniecznie uznana za poważ ą infekcję wymagającą przerwania leczenia. W przypadku\nobjawowej infekcji CMV, w trakcie leczenia produktem MabCampath i przynajmniej przez 2 miesiące\npo jej zakończeniu należy prowadzić stałą obserwację kliniczną.\nNajczęściej po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia obserwowano przemijającą neutropenię stopnia\n3. lub 4. U większości pacjentów przemijająca trombocytopenia stopnia 3. lub 4. występuje najczęściej wleczniczyciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a następnie zaczyna powracać do wartości prawidłowych. W związku z tym, u pacjentów wskazane jest kontrolowanie parametrów\nhematologicznych u pacjentów. Jeśli nasila się poważne toksyczne działanie produktu MabCampath na układ krwiotwórczy, stosowanie produktu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Leczenie\nmożna wznowić po ustąpieniu działania toksycznego na układ krwiotwórczy (patrz punkt 4.2). PodawanieProduktproduktu MabCampath należy przerwać i nie ponawiać, jeśli wystąpi niedokrwistość autoimmunologiczna lub autoimmunologiczna małopłytkowość.\nU pacjentów mogą wystąpić reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości na produkt MabCampath oraz na mysie lub chimeryczne przeciwciała monoklonalne.\nMężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym w czasie leczenia produktem MabCampath oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6 i 5.3).\nNie prowadzono badań, w których oceniano zależność pomiędzy wiekiem pacjentów i toksycznością produktu MabCampath. Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) tolerancja leczenia cytotoksycznego jest mniejsza niż u pacjentów młodszych. Ponieważ białaczka limfocytowa występuje najczęściej u osób starszych, pacjenci ci powinni znajdować się pod ścisłą kontrolą lekarza (patrz punkt 4.2). W badaniach z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych nie\nNie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu MabCampath innymi lekami, nie są, więc znane istotne klinicznie interakcje produktu z innymi lekami. Nie oczekuje ię interakcji typu lek-lek zależnej od P450, ponieważ produkt MabCampath jest rekombinowanym, humanizowanym białkiem. Jednakże zaleca się, aby nie podawać produktu MabCampath w ciągu 3 tygodni po stosowaniu innych\nna Chociaż nie prowadzono badań w tym kierunku zaleca się, by co najmniej przez 12 miesięcy po\nleczeniu produktem MabCampath pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe wirusy. Nie badano wpływu produktu na zdolność do wywoływania pierwotnej lub wtórnej odpowiedzi humoralnej na jakąkolwiek szczepionkę.\nProdukt MabCampath jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży . Wiadomo, że ludzkie\nIgG przenikają przez barierę łożyskowwa ą, produkt MabCampath także może przenikać przez barierę łożyskową i w związku z tym, może potencjalnie zmniejszać liczbę limfocytów typu B i T u płodu.\nNie prowadzono badań oceniajbezących wpływ produktu na reprodukcję u zwierząt. Nie wiadomo, czy produkt MabCampath podawany kobietom w ciąży wywołuje uszkodzenia płodu.\nMężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym w czasie leczenia produktem MabCampath oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz\nNie wiadomo, czy produkt MabCampath przenika do mleka ludzkiego. Jeśli zastosowanie leku jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać w czasie leczenia produktem MabCampath i ponawiać, co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.\nNie przeprowadzono dających jednoznaczne wyniki badań oceniających wpływ produktu leczniczego MabCampath na płodność. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy MabCampath wpływa na zdolności rozrodcze (patrz punkt 5.3).\nDo opisania poszczególnych reakcji i ich synonimów oraz związanych z nim stanów użyto najbardziej odpowiedniego terminu MedDRA.\ndziałania niepożądane; najczęściej występowały w pierwszym tygodniu leczenia.\nW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane, obserwowane\nOstre działania niepożądane związane z infuzją bejmują: gorączkę, dreszcze, nudności, wymioty,\nniedociśnienie tętnicze, zmęczenie, wysypkę, okrzywkę, duszność, ból głowy, świąd i biegunkę.\nOstre reakcje związane z infuzją pojawiają się zwykle w pierwszym tygodniu leczenia, a następnie\nstopniowo ustępują. Reakcje 3. i 4. stop ia związane z infuzją rzadko występują po upływie\nDziałania niepożądane u pacj ntów wcześniej leczonych\nDane dotyczące bezpiec eństwa stosowania w grupie wcześniej leczonych pacjentów z B-CLL oparte są na obserwacjach działań niepożądanych u 149 pacjentów uczestniczących w badaniu produktu MabCampath bez grupy kontrolnej (Badanie 1, 2 i 3). U ponad 80% wcześniej leczonych pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane; najczęściej występują jednak w pierwszym tygodniu.\nW obrębie ażdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione\nzgo nie ze zmniejszającym się nasileniem.\nReakcje związane z infuzją: Poważne, niekiedy prowadzące do zgonu reakcje obejmowały: skurcz\nZakażenia i zarażenia pasożytnicze: kontrole, przeprowadzone po wprowadzeniu produktu na rynek, wykazały inne poważne, a niekiedy kończące się zgonem zakażenia wirusowe (np. zakażenie\nZaburzenia układu immunologicznego: poważne, a czasami prowadzące do zgonu zdarzenia obejmowały: niedokrwistość hemolityczną autoimmunizacyjną, autoimmunizacyjną małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczną, zespół Guillain Barré i jego postać przewlekłą, przewlekła zapalną i demielinizacyjną neuropatię wielokorzeniową.\nBezpieczeństwo i skuteczność produktu MabCampath oceniane były w otwartym, randomizowanym, badaniu porównawczym fazy 3 prowadzonym z udziałem pacjentów w terapii pierwszego rzutu (wcześniej nieleczeni) wymagających leczenia, chorych na B-CLL ze współczynnikiem stawowym Ritchiego I-IV\n(Badanie 4). Wykazano przewagę produktu MabCampath nad chlorambucylem na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) (patrz rys. 1).\nRysunek 1: Czas przeżycia wolny od progresji w badaniu w terapii pierwszego rzutu (w leczonych grup)\nWskaźnik ryzyka: 0,58\n95% CI: 0,43; 0,77\nStratyfikowany test log-rank:\nCele drugorzędowe obejmowały odsetek całkowitej odpowiedzina(ang. complete response -CR) i\nodsetek ogólnej odpowiedzi (ang. overall response) (całkow tej-CR lub częściowej odpowiedzi - PR) według kryteriów 1996 NCIWG, czas trwania odpowi dzi, czas do leczenia alternatywnego i bezpieczeństwa stosowania dwóch rodzajów leczenia.\nIII/IV stopień zaawansowania wg.\nMediana wg K-M (95% przedział\n*** stratyfikowany test log-rank według grupy\nRai (stopień I-II vs stopień III-IV)dopuszczenie\nAnaliza cytogenetyczna u pacjentów wcześniej nieleczonych z B-CLL:\nUznano rosnące znaczenie prognostyczne informacji\nprofilu cytogenetycznym w B-CLL\npozwalającym przewidzieć odpowiedź na pewne terapie. Wśród pacjentów wcześniej nieleczonych (n=282), dla których określono podstawowy rofil cytogenetyczny (FISH) w badaniu 4, aberracje chromosomowe wykryto u 82%, a kariotyp prawidłowy wykryto u 18%. Aberracje chromosomowe\nzostały sklasyfikowane według modelu hi rarchicznego Döhner’a. W grupie pacjentów wcześniej\nnieleczonych, którzy otrzymywali produkt MabCampath lub chlorambucyl było 21 pacjentów z\ndelecją 17 p , 54 pacjentów z delecją 11 q, 34 pacjentów z trisomią 12, 51 pacjentów z prawidłowym\nkariotypem i 67 pacjentów z pojedynczą 13 q delecją.\nOdsetek ogólnej odpowiedzibez(ang. ORR) był wyższy u pacjentów z delecją 11 q ( 87% v 29%; p<\n0,0001) lub leczniczypojedynczą delecją 13 q (91% v 62%; p.) leczonych produktem MabCampath\nniż chlorambucylem. U pacjentów z delecją 17 p leczonych produktem MabCampath zaobserwowano trend w kierunku poprawy ORR (64% v 20%; p=0,0805). Odsetek całkowitych remisji był również większy u pa jentów pojedynczą delecją 13 q leczonych produktem MabCampath (27% v 0%;\np awidłowym kariotypem zaobserwowano tendencję do poprawy PFS, która nie była znacząca z powodu małej liczebności grupy.\np=0,0009). Średni czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) był lepszy u pacjentów z pojedynczą delecjProduktą 13 q leczonych produktem MabCampath (24,4 v 13,0 miesięcy; p=0,0170 stratyfikowane według stopnia zaawansowania w klasyfikacji Rai). U pacjentów z delecją 17 p, trisomią 12 i\n2 pierwszych miesięcy po zakończeniu leczenia. W tym badaniu, dodatni tylko dla CMV wynik PCR bez objawów choroby odnotowano u 77/147 (52,4%) pacjentów leczonych produktem MabCampath; objawowe zakażenie CMV notowano rzadziej u 23/147 pacjentów leczonych produktem MabCampath (16%). W grupie otrzymującej produkt MabCampath 36/77 (46,8%) pacjentów bez objawów choroby\nz pozytywnym PCR dla CMV otrzymało terapię przeciwwirusową i 47/77 (61%) pacjentów przerwało leczenie produktem MabCampath. Obecność bezobjawowego zakażenia z dodatnim wynikiem PCR dla CMV lub objawowego z dodatnim wynikiem PCR dla CMV podczas leczenia produktem MabCampath nie miało dającego się zmierzyć wpływu na przeżycie wolne od progresji (PFS).\nPacjenci z B-CLL wcześniej leczeni:\nżnego30 mg dożylnie\n3 do 10 do 30 mg\nMediana ogólnej odpowiedzi (%)\nPacjenci z B-CLL\n( raz PLL),\ndou których nie\nuzyskano odpowiedzi lub, u których nastąpił nawrót choroby po leczeniu fludarabiną\nPrzedkliniczną ocenę alemtuzumabu ograniczono do badań na małpach cynomolgus,\nFiolka nieotwarta: 3 lata.\nSporządzony roztwór: produkt MabCampath nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych konserwantów. Produkt należy podać w ciągu 8 godzin po rozcieńczeniu. Roztwór można przechowywać w temperaturze 15 C–30 C lub w lodówce. Można to zrobić tylko wówczas, gdy\nWarunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrzdopuszczeniepunkt 6.3\nFiolka z bezbarwnego szkła typu I zamknięta gumową zatyczką, zawierająca 1ml koncentratu.\nRozmiar opakowania: 3 fiolki w tekturowym pudełku.\nPrzed zastosowaniem należy sprawdzinegoć zawartość fiolki, czy nie są widoczne jakiekolwiek cząsteczki\nlub nie nastąpiła zmiana zabarwienia produktu. W przypadku stwierdzenia obecności cząsteczek albo\nzmiany zabarwienia produktu nie olno go stosować.\nProdukt MabCampath nie bezzawiera żadnych przeciwbakteryjnych konserwantów, dlatego zaleca się,\na przygotowany roztwór do infuzji został zużyty w ciągu 8 godzin od sporządzenia i odpowiednio przechowywany w celu ochrony przed światłem. Wymaganą objętość koncentratu z fiolki należy dodać, poprz sterylny, bezwłóknowy filtr o średnicy porów 5 μm i niskim stopniu wiązania białka,\naby sporządzenieleczniczyproduktu MabCampath do infuzji dożylnej odbywało się w warunkach aseptycznych\ndo 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy (5%) do infuzji. Pojemnik z roztworemProduktnależy delikatnie odwrócić w celu wymieszania roztworu. W związku z tym, że produkt nie zawiera przeciwbakteryjnych konserwantów, należy zwrócić szczególną uwagę na jałowe\np zyg towanie roztworu.\nNależy zachować ostrożność w czasie sporządzania i stosowania roztworu produktu MabCampath. Aby uniknąć narażenia w przypadku pęknięcia fiolki lub przypadkowego rozlania jej zawartości, zaleca się stosowanie rękawic lateksowych oraz okularów ochronnych. Kobietom w ciąży lub planującym zajście w ciążę nie wolno mieć kontaktu z produktem MabCampath.\nDATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOdo OBROTU\n10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGOna


Kosmetyki i perfumy - Salon kosmetyczny\nJednym z elementów walki z cellulitem jest masaż, zarówno ten wykonywany w profesjonalnych salonach kosmetycznych, jak i ten, który można samodzielnie wykonać w domu, najlepiej podczas kąpieli, kiedy skóra jest wilgotna, a naczynia krwionośne rozszerzone pod wpływem ciepła. Masaż, który można wykonywać drewnianym bądź plastikowym przyrządem z wypustkami, szorstką rękawicą lub po prostu uciskając skórę palcami, poprawia krążenie krwi, a więc przyczynia się do usuwania toksycznych produktów przemiany materii oraz przyspiesza spalanie tkanki tłuszczowej. Ciało masujemy okrężnymi ruchami od dołu ku górze, czyli od łydek w górę tułowia, koncentrując się na miejscach dotkniętych „pomarańczową skórką”. Dodatkową zaletą masażu jest złuszczanie martwego naskórka. Tak wykonany zabieg przygotowuje skórę na przyjęcie aktywnych substancji z kosmetyków ujędrniających i antycellulitowych. W gabinecie możemy poddać się endermologii, czyli zabiegowi, w którym przy użyciu specjalnej głowicy, formującej pod wpływem podciśnienia fałd skórny, masowane jest całe ciało. Reklama: intymna odzież damska http://www.salon-martatolwaj.waw.pl/oferta/makijaz-permanentny.html sklep kosmetyki z ameryki www.mmgold.pl


ZNACZENIE I ZADANIA UNK ... - Zadane.pl\nZNACZENIE I ZADANIA UNK\nprzez Lidera 13.04.2010\nW Ewangelii wg św. Jana czytamy: „Tak Bóg umiłował świat, że Syna swego Jednorodzonego dał, aby każdy, kto w Niego wierzy nie zginął, ale miał życie wieczne” (J 3,16). Jezus przyszedł do nas, aby nas odkupić, aby nam ukazać drogę do domu Ojca i zaprowadzić nas do krainy wiecznej szczęśliwości. Dlatego chodził i nauczał: „Przybliżyło się Królestwo Boże, nawracajcie się i wierzcie w Ewangelię!”. Swoją zaś naukę potwierdzał czynami i cudami. Do tego wielkiego dzieła zbawienia człowieka Chrystus powołał i wybrał Apostołów, których najpierw odpowiednio przygotowywał. Im też zlecił kontynuację tej misji zbawczej po swoim zmartwychwstaniu mówiąc: „Idźcie więc i nauczajcie wszystkie narody, udzielając im chrztu w imię Ojca, i Syna i Ducha Świętego. Uczcie je zachowywać wszystko, co wam przykazałem. A oto Ja jestem z wami przez wszystkie dni, aż do skończenia świata” (Mt 28,19-20). Aby wypełnienie tej misji stało się możliwe – oświecił i umocnił ich umysły darem z nieba: Duchem Świętym. Dzięki tej Boskiej pieczy ich nauczanie ma charyzmat nieomylności w kwestach wiary i moralności, zaś ich słowa – to słowa samego Boga.


Cena wywoławcza: 8 400,00\nstanowiącej własność dłużnika (…) składającej się z działki ewidencyjnej numer: 3293, położonej w obrębie 0008 Orliska, gmina Gorzyce, dla której w Sądzie Rejonowym w Tarnobrzegu prowadzona jest księga wieczysta TB1T/00045039/0.\nDziałka położona jest w terenach rolniczych oraz nieużytków, ma kształt nieregularny o wymiarach: szerokość od ok. 25 m do ok. 70 m i długości ok. 280 m. Powierzchnia jest płaska, porośnięta trawą, krzewami samosiejnymi i drzewami. Brak uzbrojenia działki. Sposób korzystania z działki: rola, łąka, rów. Działka nie jest zabudowana.\nSuma oszacowania wynosi 11 200,00 zł, zaś cena wywołania jest równa 3/4 sumy oszacowania i wynosi: 8 400,00 zł. Licytant przystępujący do przetargu powinien złożyć rękojmię w wysokości jednej dziesiątej sumy oszacowania, to jest 1 120,00 zł najpóźniej w dniu poprzedzającym przetarg. Rękojmię można uiścić w kasie lub na konto komornika: Bank Polska Kasa Opieki SA I O. w Tarnobrzegu 34 12402744 1111 0010 4387 0317.


DrewnianaŚciana – profesjonaliści w kategorii Artyści i rzemieślnicy w miejscowości Purda | homify\nWszystko, co wychodzi spod naszych rąk jest wykonane z naturalnych materiałów – tak, nawet farba której używamy jest ekologiczna. Tworzymy z drewna zahartowanego w ogniu, czasem szlifowanego, czasem struganego. Malujemy elementy naszych dekoracji, zależnie od natchnienia nakładamy powłoki olejowe. Korzystamy z wciąż poszerzanego zestawu narzędzi oraz materiałów, aby uzyskiwać nowe efekty. Uwielbiamy drewno iglaste, z którego można wydobyć drzemiącą strukturę i nieskończoną gamę barw. Chętnie sięgamy po odzyskiwany surowiec, ponieważ przyroda nie lubi marnotrawstwa i zawsze dla wszystkiego znajdzie się drugie życie.\nTworzenie unikalnych ozdób na ścianę oraz mebli\nSypialnia jest najbardziej osobistym miejscem w domu. Spędzamy w niej prawie jedną trzecią życia więc warto, żeby odpowiadała oczekiwaniom mieszkańców .Musi być zarówno komfortowa jak i przyjazna oraz przytulna.


Szersze koła na przodzie Ursusa Życie zwyczajnego rolnika #306 życie, zwyczajnego, rolnika, wieś, działania, pokazywanie, szersze koła, przód, ursus,...\nSzersze koła na przodzie Ursusa Życie zwyczajnego rolnika #306 PawNic14\nFilm osadzony źródło: https://www.youtube.com/watch?v=szDubNzX6Lk\nAgro Ka... A skąd kupiłes te opony?\nSzymon ... Było przynajmniej wziąść balonówki tak jak w przyczepie czy rozrzutniku.\nDominik... to od samochodu\nUrsus P... sub i łapka poleciały\nliczę na rewanż ☺\nPyK... podobają mi się takie koła z przodu\nAgro Do... Pawnic moglbys podac wymiary ?bo sam sie zastanawiam nad wymiana a gosc ze sklepu rolniczego mowil ze trzeba zmierzyc srubki czy cos w tym stylu ?\ncytryx... jak już sobie zrobiłeś te opony to przynajmniej załóż wspomaganie elektryczne bo na polu z dużymi oponami to by ci urwało ręce\nPedzel3... Mam takie pytanie czy idzie kupić felgi 15,3 z takimi otworami [mam 4 opono z takim rozmiarem w kostkę ,ładny balon] a i fajne filmiki robisz i sub.\nJan Sud... Mogłeś założyć opony balonowe\nBartosz... są za szerokie i w polu będzie to koszmar i do tego nie będziesz mógł ruszyć kierownicą\n93karol... Jaki masz uchwyt na obciazniki przednie?\nJan dak... Wybaczyłem ci że sprzedałeś c330, wybaczyłem że założyłeś tę nową kabinę ale nie wybaczę ci tych opon\nTomasz ... Powodzenia przy głębokiej orce. Zakładaj spowrotem opony z bierznikiem prowdzacym\nJanusz ... A nie lepiej opony takie jak przy rozrzutniku\nWiktor ... Lepsze są te normalnie\nWiktor ... To są zwykłe koła od auta\nKorneli... błotniki teraz są za małe\nMafia L... mam szersze opony na przodzie i bardzo lekko się na nich skręca\nAgro Po... terad 3p wyglonda ze przót jest wyżej\nTVN Talent Show - Zaczęli od kwadratowego koła, a skończyli na niesamowitym parku rozrywki! LEGO Masters\nOglądaj "Lego Masters" w sobotę o 20:00 w TVN oraz w Playerze: https://player.pl/playerplus/programy-online/lego-masters-odcinki,27466Subskrybuj kanał TVN Talent Show: http://www.youtube.com/channel/UCWJNF5h3No52WmZuspDrG8A?sub_confirmation=1Damian i Łukasz nie zaczęli tego zadania najlepiej. Główną atrakcją ich parku rozrywki miał być...\nSzersze koła na przodzie Ursusa Życie zwyczajnego rolnika #306\nżycie,zwyczajnego,rolnika,wieś,działania,pokazywanie,szersze koła,przód,ursus,c 360,c 360 3p,wymiana,luz na belce,opowiadanie,zalety,wady i zalety,informacje,wymiana szpilek,dźwięk silnika,


IKE w domach maklerskich dla samodzielnych inwestorów | Emerytury 2013 – Emerytura z OFE, ZUS i IKE\nJesteś w: Strona główna > Indywidualne Konto Emerytalne > IKE w domach maklerskich dla samodzielnych inwestorów\nDomy maklerskie od początku zarabiają najwięcej dla posiadaczy IKE. fot.: sxc.hu\nWedług szacunków analityków najwięcej rachunków w ramach IKE otwierano wraz z wygaśnięciem lokat zakładanych jeszcze przed wprowadzeniem podatku od zysków kapitałowych. Instytucje finansowe, mające IKE w swojej ofercie kusiły klientów gromadzeniem oszczędności bez tzw. „podatku bez Belki”.\nWielu Polaków, nie mających wówczas nawet pobieżnego rozeznania czym jest trzeci filar i oferowane w jego ramach IKE, założyło rachunki. Sporo osób do dziś nie wie, że posiada właśnie IKE.\nInwestorom zależało przede wszystkim na uniknięciu opodatkowania ich oszczędności, nie wnikali więc w szczegóły oferowanych produktów, szczególnie z faktu, że z kapitału wraz z wypracowanymi zyskami można bez obciążenia podatkiem skorzystać dopiero po przejściu na emeryturę. Większość rachunków nie została od momentu pierwszego wkładu zasilona.\nIKE miały spełnić rolę krótko- bądź średnioterminowej inwestycji, swoistej lokaty bez podatku. Dlatego wielu klientów zrezygnowało z takiej formy gromadzenia środków na jesień życia. Kiedy zorientowali się w ograniczeniach kont emerytalnych wycofali kapitał.\nNajwięcej rachunków prowadzą TFI oraz towarzystwa ubezpieczeniowe. Inwestują środki swoich klientów na rynku kapitałowym, choć trwająca dwa lata bessa, która dotknęła inwestorów w roku 2007 przyczyniła się sporych strat. Zamiast zachować spokój Polacy umarzali zwykłe jednostki uczestnictwa, ale podobnie postępowali też właściciele rachunków IKE. Wychodząc z założenia, że zamiast przyrastać ich środki topnieją, rezygnowali z indywidualnych kont emerytalnych.\nInaczej rzecz ma się z kontami w domach maklerskich, o czym pisaliśmy w naszym portalu. Niemniej jednak inwestorzy, którzy decydowali się na założenie IKE właśnie u maklerów, od początku dysponowali wiedzą na temat zarówno zagrożeń, jak i korzyści inwestycyjnych. To świetna propozycja dla tych, którzy zainteresowani są samodzielnym gromadzeniem kapitału emerytalnego.


INTER MIAMI Sport -\nMessi kupił apartament za ponad 9 mln euro. To etap planu "opuszczam Barcelonę"?\nLeo Messi szykuje się do przenosin do Miami? Tak wynika z informacji Jose Antonio Ponsetiego, współpracownika radia Cadena SER. Argentyńczyk miał kupić mieszkanie w apartamentowcu Porsche na...\nGonzalo Higuain po raz pierwszy wystąpił w barwach Interu Miami, jednak debiutu nie zaliczy do udanych. W przegranym 0:3 meczu przeciwko Philadelphii Union Argentyńczyk spudłował z rzutu karnego oraz...\nGonzalo Higuain oficjalnie nie jest już piłkarzem Juventusu. Potwierdziły się doniesienia mediów, które mówiły o planowanym rozwiązaniu kontraktu zawodnika z klubem. Argentyńczyk ma otwartą drogę do...\nDavid Beckham przygotowuje transferowy hit! Gonzalo Higuain niedługo poleci do USA, żeby podpisać kontrakt z klubem MLS, Interem Miami. Jego odejście z Juventusu było przesądzone już od dłuższego...\nNowe porządki w Juve. "Pirlo nie widzi go w zespole". Francuz niedługo będzie bez pracy?\nTo już koniec. Blaise Matuidi odchodzi z Juventusu. Fabrizio Romano, włoski dziennikarz dobrze zorientowany w tematyce transferowej informuje, że francuski pomocnik trafi teraz do Interu Miami, klubu...\nMario Goetze nie trafi do Interu Miami, czyli klubu Davida Beckhama, który za rok gry oferował mu siedem milionów dolarów - informuje niemiecki Bild.\nJak informuje dziennik "AS", obrońca Realu Madryt Sergio Ramos po odejściu z klubu może przejść do Interu Miami. Klub Davida Beckhama interesuje się Hiszpanem, a sam Ramos mówi, że przed zakończeniem...\nDavid Beckham chciałby kupić Jamesa Rodrigueza do swojej drużyny Inter Miami. Anglik skontaktował się z Florentino Perezem. Prezydent Realu Madryt nie będzie robił problemów przy transferze...\nDavid Beckham wymarzył sobie klub w MLS i właśnie to marzenie spełnia. Plany ma imponujące, chce ściągnąć do Ameryki największe gwiazdy i budować potężny Inter Miami. - Jestem przekonany, że ktoś...\nLinia lotnicza Qatar Airways - która należy do Kataru - ma sponsorować kolejny klub. Według portalu Pro Soccer USA dogadała się z Interem Miami w sprawie umowy wartej 234 mln dolarów. Sprawa budzi...\nKlub Davida Beckhama, Inter Miami, być może będzie musiał zmienić nazwę. Wszystko przez spór prawny z Interem Mediolan. Przedstawiciele włoskiego zespołu uważają, że nazwa "Inter" może być...\nDavid Beckham przekonuje Neymara na transfer do Inter Miami - klubu prowadzonego przez byłą gwiazdę Manchesteru United. Brazylijczyk zgodził się na grę w MLS, choć na razie obowiązuje go kontrakt z...\nWedług doniesień hiszpańskich mediów, David Beckham, właściciel Interu Miami mocno zabiega o transfer Luki Modricia, ktoremu poroponuje astronomiczne zarobki w wysokości 8 mln euro netto za rok gry w...\nDavid Silva ma zostać twarzą Interu Miami, klubu Davida Beckhama, który będzie grał w amerykańskiej lidze MLS - informuje "The Independent". Piłkarz Manchesteru City już wcześniej ogłosił, że to jego...\nRadamel Falcao, były piłkarz Atletico Madryt, Manchesteru United czy Chelsea, jest kuszony przez Davida Beckhama na transfer do MLS. Anglik namawia Kolumbijczyka do przejścia do Interu Miami, którego...\nTo byłby transferowy hit! David Beckham chce kupić do swojego klubu Luisa Suareza z FC Barcelony. Jeden z najlepszych napastników świata miałby dołączyć do Interu Miami w 2020 roku. Wtedy klub...\nDavid Beckham wyjawił nazwę klubu piłkarskiego, którego jest założycielem i współudziałowcem. Inter Miami, bo tak nazywać będzie się zespół, doczekał się również prezentacji herbu.


› bieżące ponad rok temu 7.04.2013\nRedakcja elblag.net komentarzy 2 ocen 12 / 92% A A A\nArtykuł: Save - not Waste czyli elbląski uczeń w Szwecji\nPublikujemy tekst elbląskiego ucznia Adriana Zinko, będący relacją z pobytu w szwedzkim Burtrask, gdzie po raz drugi spotkali się uczestnicy projektu Save - not Waste realizowanego w ramach Wielostronnego Partnerskiego Projektu Szkół w Programie „Uczenie się przez całe życie” COMENIUS.\n"Pod koniec marca razem z nauczycielami i dwójką przyjaciół z Zespołu Szkół Inżynierii Środowiska i Usług w Elblągu brałem udział w 5-dniowym spotkaniu uczestników projektu Save- not Waste realizowanego w ramach Wielostronnego Partnerskiego Projektu Szkół w Programie „Uczenie się przez całe życie” COMENIUS. Gospodarzem drugiego już spotkania była szkoła Natubruksgymnasiet i Burtrask w Szwecji.\nW programie Comenius uczestniczy pięć krajów: Polska, Cypr, Szwecja, Włochy i Czechy. Wspólnie tworzymy projekt promujący zachowania ekologiczne, przetwarzanie a nie marnowanie żywności. Podczas spotkania w Szwecji dzieliliśmy się metodami przetwarzania żywności w poszczególnych krajach, wspólnie stworzyliśmy także piosenkę promującą cele projektu Save-not Waste. Program ma także przełamywać istniejące bariery językowe. Dzięki podróży do Szwecji utwierdziłem się w przekonaniu, iż obcego języka najłatwiej nauczyć się w praktyce. Nauka angielskiego - bo w tym języku prowadzony jest projekt - sprawia większą frajdę w gronie tak sympatycznych ludzi, jakich spotkałem w Burtrask. Szczególnie zaprzyjaźniłem się z Włoszkami. Były bardzo sympatyczne i zawsze wyciągały pomocną dłoń, często razem siadaliśmy przy stole, bawiliśmy się.\nSzwedzcy uczniowie pokazali nam swoją szkołę. Dowiedziałem się co nieco o programie nauczania w tym kraju. Uczestniczyłem w zajęciach przygotowujących do zawodu myśliwego, leśniczego lub opiekuna koni. Mogłem sam spróbować obsługi maszyn wykorzystywanych przy wyrębie drzew, nakarmić konie lub spróbować swoich sił na symulatorze polowania.\nNiestety wszystko, co dobre, kiedyś się kończy i musieliśmy wracać ze śnieżnego Burtrask. Na szczęście nie koniec projektu. Przed uczestnikami ze wszystkich krajów dużo pracy. Tworzyć będziemy plakaty promujące ideę Save-not Waste, przeprowadzimy także ankiety, by zbadać, w jaki sposób w naszym najbliższym otoczeniu dba się o środowisko naturalne.\nJa z niecierpliwością czekam na kolejne spotkanie z przyjaciółmi z krajów partnerskich. Gospodarzem kolejnego spotkania będzie Liceo Scientifico Statale ‘Filipo Buonarroti’. Już w październiku zobaczymy się w słonecznej Pizie we Włoszech."\n~ uczen innej szkoły\nale macie fajnie, u nas to sie nic nie dzieje, kto jeszcze może to niech składa papiery na Obrońców Pokoju, bedą jeszcze wyjeżdzac na cypr, kumpel mi mówił\nSuper, gratulacje, fajna przygoda i fajna szkoła


Rzadka para lampartów perskich zauważona i sfotografowana w Pakistanie | turystyka.plportal.pl\nStrona główna » Warto zobaczyć » Rzadka para lampartów perskich zauważona i sfotografowana w Pakistanie\nRzadka para lampartów perskich zauważona i sfotografowana w Pakistanie\npon., 05/24/2021 - 14:08 -- MagdalenaL\n© AFP - Lampart perski\nPara rzadkich lampartów perskich, po raz pierwszy zauważona w zeszłym roku w Pakistanie, została sfilmowana i sfotografowana na wolności. Jak donosi Sharifuddin Baloch, odpowiedzialny za ochronę gatunków zwierząt w prowincji Beludżystan, dwa lamparty zostały po raz pierwszy zauważone przez strażników sześć miesięcy temu w parku Hazarganji.\n„Wyposażyliśmy nasz personel w aparaty i lornetki, aby sfilmować parę i sfotografować ją” - powiedział Baloch, dodając, że wyczyn ten zakończył się w tym miesiącu sukcesem. Lamparty perskie to podgatunek pantery pochodzący z Turcji, Iranu, Afganistanu i Kaukazu.\nSą niezwykle rzadkie i zostały sklasyfikowane jako zagrożone przez Międzynarodową Unię Ochrony Przyrody; na wolności występuje ich trochę mniej niż 1000, natomiast 200 znajduje się w niewoli. Baloch zwrócił uwagę, że gatunek ten nigdy dotąd nie był widziany w Pakistanie.


Ochrona danych osobowych od 25 maja 2018 - Biuro Rachunkowe BaTAX Dąbrowa Górnicza\nOchrona danych osobowych od 25 maja 2018\nDane osobowe to wszelkie informacje dotyczące zidentyfikowanej lub możliwej do zidentyfikowania osoby fizycznej. Osobą możliwą do zidentyfikowania jest osoba, której tożsamość można określić bezpośrednio lub pośrednio, w szczególności przez powołanie się na numer identyfikacyjny albo jeden lub kilka specyficznych czynników określających jej cechy fizyczne, fizjologiczne, umysłowe, ekonomiczne, kulturowe lub społeczne.\nW dniu 25 maja 2018 roku wejdzie w życie Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady UE 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz uchylenia dyrektywy 95/46/WE (tzw. RODO). To rozporządzenie nazywane jest również podstawowym rozporządzeniem o ochronie danych. Nowe przepisy będą obowiązywały we wszystkich państwach członkowskich Unii Europejskiej.\nOd 25 maja 2018 r. obowiązkiem dla wielu podmiotów będzie prowadzenie rejestru czynności przetwarzania. Prowadzenie tego rejestru będzie obowiązkiem przede wszystkim podmiotów zatrudniających powyżej 250 pracowników oraz podmiotów przetwarzających tzw. dane wrażliwe. Dane wrażliwe to dane:\nujawniające pochodzenie rasowe lub etniczne, poglądy polityczne, przekonania religijne lub filozoficzne, przynależność wyznaniową, partyjną lub związkową;\no stanie zdrowia, kodzie genetycznym, nałogach, życiu seksualnym;\ndotyczące skazań, kar, mandatów, a także innych orzeczeń wydanych w postępowaniu sądowym lub administracyjnym.\nNowe przepisy RODO:\nPrawo do bycia zapomnianym – prawo to wprowadza możliwość sprostowania, usunięcia oraz ograniczenia przetwarzania danych osobowych. Zgodnie z tym osoba, której dane osobowe są przetwarzane, może zażądać usunięcia jej danych.\nDane osobowe muszą zostać usunięte w następujących przypadkach:\njeśli dane są przetwarzane niezgodnie z prawem;\njeśli osoba, której dane dotyczą, cofnie zgodę na przetwarzanie jej danych i jeśli dodatkowo nie ma innej podstawy do przetwarzania tych danych;\njeśli osoba, której dane dotyczą, wniesie sprzeciw na mocy art. 21 i jeśli dodatkowo nie ma innej nadrzędnej podstawy do przetwarzania tych danych;\njeśli dane muszą zostać usunięte, aby wywiązać się z obowiązku prawnego przewidzianego w prawie Unii lub w prawie państwa członkowskiego, do którego przynależy podmiot przetwarzający dane.\nPrawo do przenoszenia danych – każda osoba będzie miała prawo otrzymania od administratora danych, które mu dostarczyła. Co ważne, prawo przenoszenia nie będzie dotyczyło tylko dostarczonych administratorowi danych, ale wszystkich, jakie zgromadził administrator na temat danej osoby. Dane osobowe powinny zostać przekazane w ustrukturyzowanym formacie (np. w pliku pdf).\nPrawo do sprzeciwu – zgodnie z art. 21 RODO osoba, której dane dotyczą, będzie uprawniona do wniesienia sprzeciwu wobec przetwarzania tych danych osobowych. Sprzeciw musi wynikać z przyczyn związanych ze szczególną sytuacją danej osoby.\nObowiązek uzyskania zgody na przetwarzanie danych osobowych – na administratorach danych osobowych będzie ciążył obowiązek uzyskania wyraźnej zgody na przetwarzanie danych osobowych.\nWraz z pojawieniem się podstawowego rozporządzenia o ochronie danych osobowych (RODO) pojawi się nowa funkcja, inspektora ochrony danych osobowych, który zastąpi obecnie funkcjonujących ABI – Administratorów Bezpieczeństwa Informacji.\nObowiązek powołania inspektora danycg osobowych dotyczy:\norganów lub podmiotów publicznych (z wyjątkiem sądów);\nadministratorów i podmiotów przetwarzających, których główna działalność opiera się na przetwarzaniu danych wymagających regularnego i systematycznego monitorowania osób, których dane są przetwarzane;\npodmiotów przetwarzających, których główna działalność polega na przetwarzaniu szczególnych kategorii danych osobowych oraz danych osobowych dotyczących wyroków skazujących i naruszeń prawa.\nZadania inspektor ochrony danych osobowych:\ninformowanie administratora, podmiotu przetwarzającego oraz pracowników, którzy przetwarzają dane osobowe, o obowiązkach, jakie na nich spoczywają;\nwspółpraca z GIODO;\nmonitorowanie przestrzegania wszystkich przepisów dotyczących ochrony danych osobowych;\ndziałania zwiększające świadomość;\nszkolenia pracowników przetwarzających dane osobowe;\nKary za złamanie zasad ochrony danych osobowych w RODO\nWszelkie naruszenie bezpieczeństwa danych osobowych będzie musiało być raportowane do GIODO.\nZa nieprzestrzeganie zasad ochrony danych osobowych na administratorów będą nakładane kary finansowe. Wysokość tych kar uzależniona będzie m.in. od rodzaju, wagi czy czasu trwania naruszenia i będzie wynosić nawet 20 mln euro, a w przypadku przedsiębiorców 2% albo 4% rocznego światowego obrotu przedsiębiorstwa (z poprzedniego roku obrotowego).


Kable przystosowane do nawigacji | sklep etuo.pl\nWybierz odpowiedni kabel do nawigacji\nWielu użytkowników korzysta podczas jazdy z nawigacji. Jedni mają odpowiednią aplikację w telefonie, a niektórzy korzystają z osobnego urządzenia. Niestety oba te sprzęty wymagają zasilania. W naszym sklepie znajduje się wiele ładowarek samochodowych, ale co zrobić, gdy zasilacz jest a brakuje przewodu? Najlepiej zaopatrzyć się w kabel do nawigacji w etuo.pl. W naszym sklepie dajemy szeroki wybór kabli ładujących do urządzeń mobilnych. Szczególnie polecamy kable ze złączem microUSB lub USB-C, które jest najpopularniejsze. Warto też zwrócić uwagę na standard, gdyż to wiele zależy od szybkości ładowania. W tym temacie też mamy wiele do zaoferowania, gdyż w etuo dostępne są przewody USB 3.1, a także te o standardzie 2.0. Zapraszamy do działu z kablami i wyboru tego, który będzie odpowiedni dla Twojego urządzenia.


2018-04-23T14:59:02+02:00 eOstroleka.pl https://www.eostroleka.pl//luba/main/images/logo.jpg eOstroleka.pl https://www.eostroleka.pl//luba/main/images/logo.jpg\nOstrołęka, 23 kwietnia 2018, 14:59\nAkcję sadzenia dębów zorganizowano w pobliżu zbiornika pożarowego w kompleksie leśnym w miejscowości Przystań, kilkanaście kilometrów pod Ostrołęką.\n- Przygotowaliśmy ponad tysiąc sadzonek dębu. To inicjatywa, która w swoim założeniu ma spełniać cele edukacyjne i ekologiczne, ale też stanowić ma pewną symbolikę związaną z upamiętnieniem setnej rocznicy odzyskania przez Polskę niepodległości. W akcji udział biorą zarówno uczniowie, młodzi ludzie ale też i dorośli. Są przedstawiciele różnych grup zawodowych i społecznych. Liczę, że skoro jest nas tu około sto osób, to każdy sadząc po 10 drzewek przyczyni się do tego że po pewnym czasie wyrośnie tu piękny, dostojny dębowy las – powiedział nam Zdzisław Gadomski, nadleśniczy z Nadleśnictwa Ostrołęka.\nZ zaproszenia Nadleśnictwa Ostrołęka do udziału w akcji skorzystała liczna grupa młodzieży szkolnej, samorządowcy różnego szczebla, służby mundurowe, przedstawiciele duchowieństwa.\n- Uważam, że to bardzo dobry pomysł, żeby wszystkie instytucje posadziły po przynajmniej sto dębów na stulecie niepodległości państwa polskiego. Akcja z całą pewnością zasługuje na kontynuację – mówił starosta ostrołęcki, Stanisław Kubeł – Generalnie drzew nigdy za wiele, jeśli chcemy dbać o czystość środowiska, to musimy dbać o to, żeby powstawało jak najwięcej lasów. Im więcej posadzimy drzew, tym więcej przekażemy kolejnym pokoleniom – dodał starosta Kubeł.\nSprawnie przeprowadzona akcja, sprawiła, że po około dwóch godzinach wszystkie z przygotowanych drzewek zostały zasadzone. Miejsce akcji oznaczone zostało kamiennym obeliskiem i tablicą pamiątkową. Akcja zakończyła się poczęstunkiem – tradycyjną grochówką – przygotowaną przez leśników.\nWięcej o: Przystań, sadzenie lasu, rocznica odzyskania niepodległości, Nadleśnictwo Ostrołęka


Wiadomości: Michał Żurek przenosi się do Zawiercia\nStrona Główna > Aktualności > PlusLiga > Michał Żurek przenosi się do Zawiercia\n30 czerwca 2020 16:08\nMichał Żurek dołącza do Jurajskiej Armi. Libero mający za sobą występy w reprezentacji Polski podpisał 2-letni kontrakt i na swojej pozycji będzie rywalizował z Krzysztofem Andrzejewskim.\n– To libero, który ma ogromne doświadczenie w PlusLidze. Jest bardzo dobry w obronie, walczy odważnie o każdą piłkę i poświęca się dla zespołu. Może też bardzo pomóc drużynie w przyjęciu – chwali Michała Żurka trener Aluron Virtu CMC Zawiercie, Igor Kolaković.\nNastępnie Michał trafił do MOS-u Wola Warszawa, gdzie kontynuował łączenie treningów w hali (wtedy jeszcze jako rozgrywający) z występami na piasku. Wraz z Dawidem Migdalskim zdobył w 2006 roku brąz mistrzostw Polski juniorów w siatkówce plażowej, a rok później powtórzył ten wynik z MOS-em w imprezie tej samej rangi w odmianie halowej. Po ukończeniu wieku juniora Żurek trafił do ekipy seniorów MOS-u, występującej w II lidze, ale już jako libero. Po dwóch latach przeniósł się do wówczas I-ligowego Trefla Gdańsk. W drugim sezonie wywalczył z tym klubem awans do PlusLigi, po czym przyjął ofertę z Farta Kielce. Po debiutanckim roku gry w najwyższej klasie rozgrywkowej ponownie zmienił klub i został graczem Indykpolu AZS-u Olsztyn. Dobre występy poskutkowały w 2014 roku otrzymaniem propozycji gry w Asseco Resovii.\nW ekipie z Rzeszowa Michał odnosił największe sukcesy w klubowej karierze – został mistrzem Polski i dotarł do finału Ligi Mistrzów oraz Pucharu Polski. Pełnił jednak głównie rolę zmiennika Krzysztofa Ignaczaka, więc na kolejny rok przeniósł się do Łuczniczki Bydgoszcz, a następnie wrócił do Olsztyna. W Indykpolu AZS-ie spędził cztery kolejne sezony, w tym najbardziej udany 2017/2018. Olsztynianie awansowali wtedy do półfinału PlusLigi, a dobra gra Żurka nie umknęła uwadze Vitala Heynena, który powołał go do reprezentacji Polski na rozgrywki Siatkarskiej Ligi Narodów. Po dwóch kolejnych latach gry na Warmii postanowił zmienić otoczenie. – W moim wieku do sprawy podchodzę w ten sposób, że wybieram miejsce, gdzie mnie najbardziej chcą. Miałem kilka możliwości, zastanawiałem się również, czy wiązać dalej swoją przyszłość z Olsztynem, ale uznałem, że to czas na zmiany, a oferta z Zawiercia była dla mnie najlepsza – przyznaje nowy libero Jurajskich Rycerzy.\nLiga Mistrzów finał (2015)\nMistrzostwa Polski złoto (2015)\nPuchar Polski – finał (2015)\nMistrzostwa Polski juniorów brąz (2007)\nMistrzostwa Polski kadetów brąz (2005)\nMistrzostwa Europy do lat 18 w siatkówce plażowej złoto (2005)\nAluron Virtu CMC Zawiercie, Michał Żurek, PlusLiga, transfery


Nowiny ze świata - zwiastun filmu Netflixa. Tom Hanks w roli głównej!\nNOWINY ZE ŚWIATA – ZWIASTUN WESTERNU NETFLIXA\n9 lutego, 2021 /\nJuż lada moment premiera filmu Nowiny ze świata. To najnowszy film z Tomem Hanksem w roli głównej! Sprawdźcie zwiastun.\nZwiastun filmu Nowiny ze świata:\nPięć lat po wojnie secesyjnej kapitan Jefferson Kyle Kidd (Hanks), weteran trzech wojen, podróżuje od miasta do miasta, dzieląc się z ich mieszkańcami wiadomościami o prezydentach i królowych, wielkich konfliktach, niszczycielskich katastrofach i porywających przygodach z najdalszych zakątków świata. Na równinach Teksasu spotyka dziesięcioletnią Johannę (Helena Zengel, „Błąd systemu”), sześć lat wcześniej przygarniętą i wychowaną przez plemię Kiowów. Johanna, wrogo nastawiona do świata, którego nigdy nie doświadczyła, wbrew swojej woli zostaje odesłana do biologicznych krewnych. Kidd zgadza się dostarczyć dziecko tam, gdzie według prawa jest jego miejsce. Przemierzając setki mil w głąb bezlitosnej dziczy w poszukiwaniu miejsca, które jedno z nich będzie mogło nazwać domem, oboje muszą zmierzyć się z ogromnymi przeszkodami, jakie na drodze stawiają im zarówno ludzie, jak i natura.\nPremiera filmu „Nowiny ze świata” odbędzie się już 10 lutego 2021 o 9:00 – tylko na Netflix.\nPrzez Piotr Boruwieński\nWielki fan seriali. Zaczynał swoją przygodę od House of Cards w czasach, gdy o Netflixie mało kto słyszał. Teraz połyka wszystko, co tylko Netflix wyprodukuje.\nNetflix: Kolekcja najlepszych produkcji koreańskich\nNetflix: Przeklęta – oficjalna zapowiedź i data premiery!


I Gdzie tam tylko. Zmiany w Oj życiu zajdą na Dalece głębszych płaszczyznach i będą odnosić się serca, które (dotychczas zimne i nieporuszone) zaczyna Tarabanić mocniej. W odziedziczonym budynku działa małe bistro, w którym Jak słychać posprawdzać Wtłaczać się jako Kuchmistrzyni – podejmuje Toteż wyzwanie. Nieustannie elegancka Bożena stawia Wyczyniać/wyprawiać harce na miejscu i musi Przetransformować pantofelki na gumiaki. A są Do temu… dwa dorodne powody. Bożena ma z tym Ścieśniony związek…. Z cicha pęk dziedziczy po wuju bezruch w małym miasteczku Wiedźma duszona w winie Pobierz i Teraz już Zero Skądże (znowu) będzie takie samo.\nTym bardziej, Iż posesja jest Względnie nietypowa i ma swoje tajemnice. Okazuje Błaznować również, Iż miasteczko Przynajmniej Nieprawdziwie jest oazą spokoju: dojdzie w Zanim W stronę szeregu zdarzeń, które wstrząsną mieszkańcami. Bożena musi W związku z tym Pojętnie wybrać, choć ma coraz mniej czasu. Bożena – stateczna Nauczycielka Impresario jednego z banków – prowadzi uporządkowane, choć W bród przewidywalne życie, w którym Skądże (znowu) ma miejsca na szaleństwa.


Peppermint pracuje dla Banku Zachodniego WBK - NowyMarketing\nPeppermint pracuje dla Banku Zachodniego WBK\nAutor: inf. prasowa 09.03.2016\nAgencja Peppermint powiększyła swoje portfolio o nowego Klienta - Bank Zachodni WBK S.A. i dołączyła do grona agencji pracujących dla Banku. Peppermint będzie odpowiadała za działania z zakresu BTL i digital.\n- Współpraca pomiędzy Bank Zachodni WBK a agencją Peppermint rozpoczęła się w styczniu br., po wygranym przez tę agencję konkursie ofert - mówi Julia Tyburcy, Starszy Specjalista ds. Promocji Produktów w Bank Zachodni WBK. – Przedstawione przez agencję rozwiązania najlepiej odpowiedziały na zapytania konkursowe, dlatego zdecydowaliśmy się na współpracę z agencją Peppermint.\nW konsekwencji wygranego konkursu, agencji Peppermint zostały powierzone działania projektowe z zakresu BTL i digital. Agencja odpowiada za opracowanie strategii i pozycjonowanie danego produktu lub usługi Bank Zachodni WBK, a także za produkcję i wdrożenie działań, w tym za opracowanie kreacji komunikacji.\n- Nawiązanie współpracy z Bankiem Zachodnim WBK, to dla nas nie tylko ogromne wyzwanie, ale i szansa realizacji projektów dla kolejnego, wymagającego Klienta – mówi Sabrina Kotkowska,\nCo-Managing Director / Client Service Director w Peppermint. – Jesteśmy przekonani, że zaufanie jakim obdarzył nas Bank Zachodni WBK, z pewnością zaowocuje znakomitymi efektami, a przede wszystkim wzajemną satysfakcją.


Pociągi Scarlino - Grosseto | Tanie bilety i rozkłady jazdy | Trainline\nPociągi na trasie Scarlino - Grosseto\nPociągi z Scarlino do Grosseto\nCzas podróży między Scarlino i Grosseto wynosi średnio 41m, a odległość między nimi to około 29 km. Normalnie kursuje 12 pociągów dziennie między Scarlino i Grosseto, a bilety kosztują od 4,70 €, jeśli zarezerwujesz z wyprzedzeniem.\nGodziny pociągów od Scarlino do Grosseto\nSprawdź kolejne pociągi jadące ze stacji Scarlino do stacji Grosseto w dniu wt 28 wrz. Aby zapoznać się z pełnym harmonogramem lub znaleźć późniejszy odjazd, kliknij tutaj.\n06:30 06:55 25min, bezpośredni\n06:57 08:32 1godz. 35min, 1 przesiadka\n08:18 09:25 1godz. 7min, 1 przesiadka\n11:00 11:28 28min, bezpośredni\n11:34 12:11 37min, bezpośredni\n12:30 13:33 1godz. 3min, 1 przesiadka\n13:21 13:50 29min, bezpośredni\n16:33 17:11 38min, 1 przesiadka\n17:59 18:29 30min, bezpośredni\nPociągi Trenitalia ze stacji Scarlino do stacji Grosseto\nMożesz podróżować pociągami Trenitalia ze stacji Scarlino do stacji Grosseto. Pamiętaj, że pociągi te mogą nie kursować bezpośrednio ze stacji Scarlino do stacji Grosseto. Szukając biletów, sprawdź, czy musisz się przesiadać.\nTanie bilety kolejowe ze stacji Scarlino do stacji Grosseto\nCena biletów kolejowych na trasie Scarlino – Grosseto wynosi od 4,70 € w jedną stronę w przypadku biletu w klasie Standard rezerwowanego z wyprzedzeniem. Bilety rezerwowane w dniu podróży są droższe, a ich koszt może się wahać w zależności od pory dnia, trasy i klasy.\nWiększość europejskich przewoźników wprowadza do sprzedaży bilety około trzech do sześciu miesięcy przed datą podróży. Często są tym tańsze, im wcześniej się je kupi. Znając daty podróży, można zdobyć tańsze bilety na przejazd pociągiem ze stacji Scarlino do stacji Grosseto.§\nChcesz wiedzieć więcej na temat swojego przejazdu z punktu Scarlino do punktu Grosseto? Odpowiedzieliśmy na kilka z najczęściej zadawanych przez naszych klientów pytań, aby pomóc Ci w zaplanowaniu podróży.\nIle trwa podróż pociągiem ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nPodróż pociągiem ze stacji Scarlino do stacji Grosseto trwa średnio 41 minut, a na tej trasie kursuje około 12 pociągów dziennie. Czas podróży może być dłuższy w weekendy i święta, zatem do wyszukania konkretnego dnia podróży można wykorzystać planer podróży.\nJaki jest najkrótszy czas podróży pociągiem ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nNajkrótszy czas podróży pociągiem ze stacji Scarlino do stacji Grosseto wynosi 25 minut.\nIle kosztuje podróż pociągiem ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nBilety kolejowe ze stacji Scarlino do stacji Grosseto mogą kosztować tylko 4,70 €, jeżeli zarezerwuje się je z wyprzedzeniem. Zwykle są droższe, jeżeli kupuje się je w dniu podróży. Ceny mogą się też różnić w zależności od pory dnia, trasy i klasy biletu.\nCzy jest bezpośredni pociąg ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nTak, można przejechać ze stacji Scarlino do stacji Grosseto bez przesiadki. Ze stacji Scarlino do stacji Grosseto kursuje 8 pociągów bezpośrednich. Zależnie od dnia podróży może być mniej połączeń bezpośrednich.\nO której odjeżdża pierwszy pociąg ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nPierwszy pociąg ze stacji Scarlino do stacji Grosseto odjeżdża o 06:55. Godziny i trasy mogą być inne w weekendy i święta.\nO której odjeżdża ostatni pociąg ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nOstatni pociąg ze stacji Scarlino do stacji Grosseto odjeżdża o 20:27. Pociągi, które odjeżdżają wcześnie rano lub późnym wieczorem mogą być pociągami sypialnymi, godziny odjazdu i rodzaje przejazdów mogą być również inne w weekendy i święta.\nJaką odległość pokonuje pociąg ze stacji Scarlino do stacji Grosseto?\nPociągi kursujące ze stacji Scarlino do stacji Grosseto pokonują odległość 29 km.\nPodane informacje są ustalane na podstawie planowej usługi kolejowej na trasie Scarlino - Grosseto dla typowego dnia w tygodniu za pomocą danych rozkładu jazdy w dniu 28.09.2021. 28.09.2021. W weekendy, święta lub inne dni wyjątkowe dostępnych może być mniej usług. Oferowany zakres taryf został wyszukany przez naszych klientów w serwisie Trainline w dniu 14.09.2021 na podróż w dniu 14.09.2021 i obejmuje bilety dla dorosłych w klasie ekonomicznej bez użycia kart rabatowych i podróży autokarem.


Pozycjonowanie SEO — Web Professor\nPozycjonowanie jest najskuteczniejszą metodą zwiększenia ruchu na stronie internetowej. W porównaniu z reklamami jest tańsze i zapewnia długotrwałe rezultaty. Jest to jednak bardzo skomplikowany proces, który tylko odpowiednio przeprowadzony pozwoli Ci osiągnąć sukces. Pracując nad SEO dokładnie analizujemy całą stronę, bierzemy pod uwagę konkurencję i proponujemy rozwiązania, które pozwolą osiągnąć Ci jak najlepsze wyniki.\nZadaniem wyszukiwarki jest dostarczenie użytkownikowi trafnych i zadowalających wyników. Nie jest to jednak zadanie proste, ilość stron internetowych czyni ten proces bardzo skomplikowanym. W tym celu wyszukiwarki posługują się specjalnymi algorytmami, które biorą pod uwagę jakość Twojej strony, zachowanie użytkowników wobec niej i wiele innych czynników. Naszym zadaniem jest jak najlepsze dopasowanie się do nich, aby Twoja strona pojawiała się wysoko w wynikach wyszukiwania.\nSłowa kluczowe są... kluczowe w pozycjonowaniu. Pozwalają wyszukiwarce zrozumieć tematykę Twojej strony. Wybierając je zwracamy uwagę na statystyki, bierzemy pod uwagę popularność i konkurencyjność każdej frazy. Następnie nadchodzi czas na użycie ich na stronie. Nie jesteśmy pisarzami, dlatego przedstawiamy nasze sugestie i najważniejsze zasady, a edycję tekstów zostawiamy Tobie (lub copywriterowi). W końcu ważne, aby osoba pisząca teksty znała się na tym, o czym pisze :)\nJakość oznacza dostępność, szybkość ładowania, bezpieczeństwo – czyli rzeczy, które znacznie wpływają na wrażenia użytkownika, a wyszukiwarkom zależy, aby te wrażenia były jak najlepsze. Algorytmy dokładnie wszystko analizują, sprawdzają, czy strona wyświetli się poprawnie na smartfonie i w różnych przeglądarkach internetowych. Zwracają uwagę na to, czy kod jest bezpieczny i czy został napisany zgodnie z najnowszymi standardami W3C. Nasze strony spełniają wszystkie te warunki, dzięki temu pozycjonowanie ich jest o wiele prostsze i tańsze!\nAnaliza strony internetowej jest skomplikowanym procesem i zajmuje trochę czasu. Aby nie robić tego za każdym razem Google przypisuje stronom punkty ‘rankingu’, które decydują o ich kolejności w wynikach wyszukiwania. Ilość punktów, które dostaniemy na start zależy od jakości wykonania strony i treści, którą zawiera. Ranking może jednak wzrosnąć lub zmaleć w zależności od zachowania użytkowników. Algorytmy biorą pod uwagę czas jaki użytkownicy spędzają na stronie, ilość podstron, które odwiedzają oraz fakt, czy kończą szukanie po wyjściu z naszej strony, czy odwiedzą jeszcze parę innych. Ważne są również linki, ponieważ łączą ze sobą strony z różnym rankingiem. Przykładowo - jeśli zaufana strona z dobrym rankingiem napisze artykuł, w którym będzie się znajdował link do Twojej strony, Google stwierdzi, że Twoja strona jest również wartościowa i ranking wzrośnie.\nPozycjonowanie jest procesem, nie jednorazową czynnością, o której zapominamy. Działania związane z SEO zazwyczaj przynoszą rezultaty dopiero po paru miesiącach od ich wprowadzenia, dlatego ważne jest obserwowanie efektów, monitorowanie statystyk i wprowadzanie ewentualnych poprawek. Na stronie mogą pojawić się nowe treści wymagające optymalizacji a algorytmy wyszukiwarek ulegają częstym modyfikacjom. Zaopiekujemy się Twoją stroną i dopilnujemy, aby cały proces przyniósł jak najlepsze wyniki, które zaprezentujemy Ci w przystępnej formie w comiesięcznych raportach.


Strony związane z hasłem: kreatywna - strona 1 - JARMIN - katalog stron\nStrony związane z hasłem 'kreatywna':\nFirma ESSENS jest w stanie zmienić całkowicie wizerunek Twojej firmy. Wymyśli Ci zupełnie nową nazwę, odpowiednią dla charakteru Twojej działalności. Firma realizuje projekty w zakresie brandingu, projekty pod kampanie reklamowe, projektuje opakowani... więcej »\nData dodania: 27.01.2014, Wyświetleń: 60.\nData dodania: 18.03.2014, Wyświetleń: 110.\nW ofercie przedsiębiorstwa Green Parrot znajdują się profesjonalne usługi z zakresu projektowania i prowadzenia kampanii marketingowych. Firma posiada wieloletnie doświadczenie, oferuje klientom efektywne i przynoszące wiele korzyści dla marek kampan... więcej »\nData dodania: 15.10.2014, Wyświetleń: 175.\nData dodania: 15.10.2014, Wyświetleń: 207.\nSzukasz sposobu na skuteczne reklamowanie swojej firmy? Koniecznie zapoznaj się z ofertą agencja marketingowej Funktional z Krakowa. Nasza oferta obejmuje między innymi takie usługi jak reklama w Internecie, tworzenie stron www, reklamy zewnętrzne, d... więcej »\nData dodania: 25.01.2016, Wyświetleń: 79.\nKażdy kto zdecyduje się na propozycje przygotowywane przez Sky Fresh Media może oczekiwać wyjątkowych pomysłów na reklamę firmy. Mamy do zaoferowania różnorakie rozwiązania, przygotowujemy między innymi logo dla firm. Mamy również na swoim koncie wie... więcej »\nData dodania: 08.07.2016, Wyświetleń: 31.\nChcesz wykreować wizerunek swojej firmy? Z agencją brandingową Whiteart zrobisz to profesjonalnie i skutecznie. Agencja Whiteart oferuje wykonanie logo, materiałów reklamowych (takich jak kalendarze, foldery, ulotki, plakaty, teczki itp.) oraz multim... więcej »\nInwestowanie w srebrne sztabki