Trasporti Italia/Svizzera: il servizio groupage | Ansali SA\nTrasporti Italia/Svizzera: il servizio groupage\nHome » Blog & News » Trasporti Italia/Svizzera: il servizio groupage\nNegli anni Ansali è diventata il caposaldo del trasporto merci Italia/Svizzera/Italia e, ad oggi, propone diverse soluzioni per i suoi clienti.\nIl nostro servizio trasporto merci Italia/Svizzera vanta di una fitta rete di trasportatori e garantisce qualsiasi tipo di trasporto merci su gomma: completo, parziale, groupage o espresso.\nIl trasporto a carico completo consiste nell’intero spazio a disposizione del mezzo selezionato in base alle esigenze del cliente e consente la massima efficienza delle operazioni logistiche e delle relative tempistiche di spedizione.\nQuando la merce non necessita invece di utilizzare un carico completo si ricorre al trasporto su strada a carico parziale.\nIl trasporto espresso è la formula dedicata alle emergenze o ai trasporti ultra-rapidi che garantisce un servizio in tempi brevissimi.\nInfine Ansali si occupa dell’ormai apprezzato trasporto groupage su strada e l’esperienza consolidata nel tempo ci consente di sapere esattamente come soddisfare le esigenze dei nostri clienti.\nI nostri esperti sono in grado di studiare le migliori soluzioni sui mezzi in partenza programmata, in modo da garantire sempre velocità ed efficienza al servizio groupage da e per la Svizzera.\nChe cos’è il servizio groupage\nIl trasporto groupage permette di trasportare una quantità di merci limitate, raccogliendo in un’unica spedizione e con un unico mezzo merci di mittenti differenti ma con la stessa area geografica come destinazione.\nIl vantaggio principale del servizio groupage è una riduzione significativa dei costi, più contenuti proprio poiché suddivisi tra i vari committenti che ne usufruiscono.\nCome funziona il trasporto groupage in Svizzera\nIl trasporto groupage richiede un elevato livello di attenzione, professionalità e controllo durante tutte le fasi della spedizione.\nUno dei momenti fondamentali è quello iniziale detto di consolidamento, ovvero la costituzione del lotto. Per effettuare il consolidamento è necessario conoscere nel dettaglio ciascun ordine, in modo da poter effettuare un assembramento corretto e in sicurezza. Questo può avvenire soltanto per mano di esperti specializzati del settore e con l’ausilio dei documenti commerciali che fornisce il cliente.\nTra i criteri che lo spedizioniere incaricato dovrà tenere in considerazione nel servizio groupage ci sono il peso e il volume della merce, così come le sue caratteristiche intrinseche, evitando quindi abbinamenti che non possono viaggiare insieme (es. merce pericolosa con generi alimentari).\nLa merce cosiddetta pericolosa dovrà infatti essere puntualmente segnalata e contrassegnata, come da normative vigenti.\nIl committente, dal canto suo, dovrà fornire documenti quanto più chiari ed esaustivi riguardanti le merci, la loro natura e l’indirizzo esatto della consegna.\nLo spedizioniere dovrà invece adottare tutte le misure necessarie per garantire la sicurezza durante tutte le fasi dell’operazione, così come degli operatori addetti al trasporto groupage.\nTra le parti si stipula un contratto di spedizione per cui il committente compila la bolla di trasporto e si fa carico di tutti i dettagli del recapito di consegna: indirizzo completo, peso, volume, misure d’ingombro, numero di colli, categoria merceologica, etc. Il professionista incaricato della spedizione groupage sarà invece responsabile della corretta consegna della merce a destinazione.\nI vantaggi del servizio groupage in Svizzera\nI costi del trasporto groupage saranno inferiori proprio per la condivisione tra committenti, che si suddividono così le spese di trasporto.\nMaggiore flessibilità sulle partenze\nIl raggruppamento delle merci ed il trasporto groupage permettono l’ottimizzazione del servizio e l’ampliamento del ventaglio di opzioni. Ad esempio, con questa tipologia di trasporto, è più facile una maggiore quantità di destinazioni nazionali e internazionali ed un’elevata frequenza di spedizione (es. partenze plurisettimanali).\nDistribuzione più capillare\nOltre alla frequenza delle spedizioni groupage aumentano le destinazioni raggiungibili e si ottimizzano così i tempi di consegna.\nVantaggio non meno importante, una riduzione dell’inquinamento. Utilizzando un unico mezzo di trasporto per più clienti ed ottimizzando spazi/spedizioni si ottiene un’importante riduzione dell’emissione di sostanze inquinanti legate al trasporto. In un periodo storico in cui il tema della sostenibilità e dell’ecologia è più che mai fondamentale, questo aspetto rende la spedizione groupage un’alternativa sempre più richiesta nel trasporto merci da e per la Svizzera.\nAffidarsi al servizio groupage in Svizzera di Ansali\nGli esperti di Ansali possono garantire un servizio groupage da e per la Svizzera sicuro, rapido ed esaustivo. Sarà nostra premura supportarti durante tutte le fasi di spedizione con flessibilità, competenza e copertura assicurativa.\nI nostri spedizionieri incaricati del trasporto groupage vantano un’elevata esperienza nel settore e renderanno i vostri trasporti qualcosa in meno di cui dovervi preoccupare.


Percorso: Home > Comunicati Stampa > Consiglio > Inceneritore, Grassi: "Il Pd fiorentino ha cambiato idea come il sindaco Fossi?"\n"Il sindaco di Campi Bisenzo ha dichiarato, giorni fa, che l'inceneritore ormai è un'opera inutile. Il Comune di Firenze non cambia idea. Il Pd fiorentino tace. E' solo una mossa a sfondo elettorale quella di Fossi, avallata dalla dirigenza democratica". Così Tommaso Grassi, capogruppo di Firenze riparte a sinistra, attacca in Consiglio comunale. E incalza: "Se le dichiarazioni fossero state fatte da un altro sindaco, magari non Pd, avremmo sentito ben altre parole. L'assessore Bettini oggi, con pacatezza, ribadisce la strategicità della costruzione dell'inceneritore".\n"E' lecito che Fossi possa aver cambiato idea e ce ne rallegriamo ma – continua Grassi – ci sembra che sia solo una balla elettorale. Visto che a Campi il Pd ha votato e difeso pubblicamente l'inceneritore, e ha portato la sua maggioranza a bocciare atti in Consiglio su rifiuti zero".\n"Ora è impossibile che il Partito Democratico stia zitto di fronte ad un sindaco che prende le distanze dai piani e dai progetti di incenerimento – conclude il capogruppo – e allora è solo tattica elettorale, per prendere in giro i campigiani. E' la stessa tecnica dello scorso mandato con Biagiotti a Sesto. Ci auguriamo che si ripeta la storia e l'esito delle elezioni". (fdr)


Con la lente dell’amore - L'Osservatore Romano\nDal Regno Unito uno sguardo cristiano alle persone affette da demenza\nPubblichiamo una nostra traduzione dell’articolo del vescovo ordinario militare di Gran Bretagna, responsabile della salute e dell’assistenza sociale in seno alla Conferenza episcopale di Inghilterra e Galles, uscito il 19 agosto sul settimanale cattolico britannico «The Tablet».\nIl marito della signora Barbara Windsor, Scott Mitchell, ha recentemente parlato del dolore che ha provato nel lasciare la moglie, malata di Alzheimer, in una casa di cura a causa del peggioramento delle sue condizioni. Alla Bbc ha detto: «Mi sento su un ottovolante emotivo. Vado in giro cercando di tenermi occupato, poi scoppio in lacrime. Sembra un lutto». Questa sensazione di lutto si è accentuata durante la pandemia di covid-19 per migliaia di persone che hanno partner, familiari e amici con demenza che vivono in case di cura. Man mano che le restrizioni si sono attenuate, i membri più vulnerabili della società hanno potuto riguadagnare alcuni dei legami umani fondamentali che sembravano così lontani al culmine del blocco. Se siamo un paese seriamente intenzionato a prevenire una crisi nell’ambito della salute mentale all’indomani del covid-19, ora è il momento di iniziare a parlare onestamente e apertamente del settore dell’assistenza e di come trattiamo i pazienti con demenza. Non possono essere lasciati indietro.\nCome cattolici il nostro punto di partenza è che siamo tutti ugualmente fatti a immagine di Dio. Il valore umano non è una misura della nostra capacità mentale o fisica, della nostra funzione sociale, della nostra età, della nostra salute o di qualsiasi altra valutazione qualitativa. Dio ha creato ciascuno di noi e così facendo ha dato a tutti noi uguale dignità e valore. È l’amore di Dio e l’amore di coloro che ci circondano che assicurano che tale dignità non vada perduta in alcun momento, specialmente durante la malattia e la morte. Le persone che soffrono di demenza sono tra le più vulnerabili nella nostra società e meritano tutto l’amore e le cure che possiamo offrire. C’è il rischio che le loro esigenze di assistenza possano essere trascurate. Una ridotta capacità di comprendere nuove situazioni o di ricordare può sembrare incoerente con la grande profondità di sentimenti che le persone con demenza possono conservare per tutta la loro malattia. Tuttavia è stato dimostrato che, quando qualcuno convive con la demenza, interazioni umane significative possono incidere fortemente riguardo al tasso di progressione di questa malattia.\nSecondo Julia Jones e Nicci Gerrard, della «John’s Campaign» (campagna per l’estensione dei diritti di visita per i familiari assistenti di pazienti con demenza negli ospedali del Regno Unito, fondata il 30 novembre 2014 dagli scrittori Nicci Gerrard e Julia Jones, ndr), oltre il 70 per cento delle 440.000 persone che vivono in case di cura soffre di demenza e la maggior parte è in età avanzata. Mentre la durata media di una degenza in strutture residenziali si avvicina a due anni e mezzo, nell’assistenza infermieristica la media è di tredici mesi. Avere perso cinque mesi di tempo così prezioso è estremamente doloroso, soprattutto quando non c’è una solida speranza di riprendere i contatti, almeno fino a quando la persona amata non sta morendo e sarà consentita una visita.\nNon si può negare l’impegno che il personale delle case di cura ha dimostrato ai propri ospiti. Molti assistenti sono diventati ospiti loro stessi, con alcuni che hanno lasciato la propria famiglia per settimane o addirittura mesi, per prendersi cura di quelli che erano loro affidati. Riconosciamo che si tratta di grandi sacrifici, per i quali ringrazio ogni singolo membro del personale nelle case di cura. Continuiamo a pregare per le anime di coloro che, coi loro gesti altruistici, hanno tragicamente perso la vita a causa del covid-19. Sebbene il personale delle case di cura si sia assunto tanto lavoro in più negli ultimi cinque mesi, non possiamo aspettarci che sia in grado di ricoprire ogni ruolo nella cura di un paziente. Gli impegni stretti e intensi non concedono a molti assistenti il tempo di sedersi a lungo con un malato, di parlare o leggere con lui, di tenergli la mano. Questa era la tipica assistenza fornita da parenti amorevoli, spesso quotidianamente. Se i familiari non possono visitare i loro cari nelle case di cura per periodi prolungati, rischiamo di accelerare l’aggravamento e, nel peggiore dei casi, la morte di persone che avrebbero potuto avere mesi di cure significative e amorevoli fino alla fine naturale della loro vita.\nMethodist Homes for the Aged (il più grande fornitore di servizi caritatevoli nel Regno Unito, ndr) è stato fra i primi a riconoscerlo negli ultimi tempi e ha formulato una nuova politica, More Than Just a Visitor, che mira a implementare tali considerazioni. La politica definisce un assistente familiare essenziale come «un parente o un amico di un paziente la cui cura è un elemento fondamentale per il mantenimento della sua salute mentale o fisica. Senza questo input è probabile che un malato subisca un’afflizione significativa o costante». Riconoscere che la cura dei parenti non può essere sostituita dimostra che l’amore è una parte decisiva della cura. Il Compendio della dottrina sociale della Chiesa spiega che «per rendere la società più umana, più degna della persona, occorre rivalutare l’amore nella vita sociale — a livello politico, economico, culturale — facendone la norma costante e suprema dell’agire» (582).\nIl governo, le autorità locali e il settore dell’assistenza riconoscono che c’è un sottile equilibrio da raggiungere tra la protezione delle vite vulnerabili da un lato e il mantenimento di un senso di dignità e di scopo per coloro che vivono con una malattia a lungo termine come la demenza. Forse ora è il momento di chiederci se questa linea di equilibrio è al punto giusto. Un maggiore incoraggiamento per le case di cura a seguire l’esempio di Methodist Homes for the Aged e facilitare le visite familiari, per esempio, sarebbe un primo passo verso un atteggiamento più amorevole nei confronti delle persone con demenza. Durante il lockdown, i rischi di una possibile crisi di salute mentale globale sono stati citati dall’Organizzazione mondiale della sanità, da importanti enti di beneficenza per la salute mentale e da altre organizzazioni. Jones e Gerrard osservano: «Il distacco dall’amore del parente di riferimento è effettivamente un distacco dal sé interiore». Questa profonda verità si applica sia agli ospiti delle case di cura sia ai loro parenti all’esterno. La salute e il benessere mentale di una persona con demenza è fondamentale per la sua esperienza di vita con questa malattia.\nIl dottor Donald Macaskill, ceo di Scottish Care, ha scritto di esperienze di persone affette da demenza in case di cura che muoiono di crepacuore a causa della mancanza di contatto con i propri cari. L’amore che forma i legami in una relazione va nei due sensi e la continua separazione delle persone dai loro familiari nelle case di cura non è in sintonia con la nostra attenzione nazionale e globale al miglioramento della salute mentale. Veniamo meno al nostro dovere fondamentale di amore e cura quando iniziamo a trattare i malati e i morenti come se potessero essere scartati o valessero meno di coloro che sono sani. C’è un confine tra la legittima tutela degli altri da un lato e, dall’altro, ciò che in primo luogo è il fine dell’essere vivi. Col passare del tempo, quella linea include inevitabilmente più di questo secondo aspetto. Quando la scelta è tra morire di una malattia degenerativa a lungo termine o di crepacuore, dobbiamo guardare a coloro che vivono con la demenza nelle case di cura attraverso la lente dell’amore.\ndi Paul James Mason


7 Giugno 2018 7 Giugno 2018 Jack the Ripper Killer\nLuciano Luberti, nato a Roma il 25 aprile 1921 alle 18.30, è meglio conosciuto come il “boia di Albenga”. Questa sinistra definizione ben rispecchia le sue imprese durante l’ultimo periodo della seconda guerra mondiale:\ngiovane studente fascista, dopo l’armistizio dell’8 settembre ’43 decide di collaborare con l’esercito di Hitler, anche grazie alla sua perfetta conoscenza della lingua tedesca. Presto viene fatto caporale e inviato a compiere rappresaglie in Liguria, dove ordina la strage che gli frutterà il cupo soprannome di “boia di Alberga”. Dopo atroci torture moriranno, per mano degli uomini comandati da Luberti, ben 59 ostaggi innocenti. Prima di essere uccisi, spesso venivano loro strappati denti, unghie e occhi, tanto per rendere l’idea dell’efferatezza del massacro. Un altro episodio odioso vede Luberti amico fin dalle elementari di un ebreo, tale Umberto Spizzichino, che nel 1944 decide di fuggire in Svizzera e chiede aiuto all’amico. Luciano gli dà un appuntamento trappola, facendolo catturare dalle SS. Spizzichino morirà ad Auschwitz il 28 agosto 1944.\nLuciano e Carla vanno a vivere insieme, nonostante l’uomo sia tanto più anziano di lei.


Brachioplastica: armi di riduzione | Chirurgo Estetico - San Sebastian\nPubblicato: 17/10/2016 10:20 | Aggiornato: 11/10/2017 23:15\nQual è uno brachioplastica?\nBrachioplastica è un intervento di chirurgia estetica che coinvolge correggere le braccia cascanti.\nQuesta procedura significa o significa rimuovere l'impiccagione pelle o di riserva nella regione posteriore delle braccia. Ciò si traduce in una cicatrice la cui superficie sia direttamente correlato alla grandezza di cedimenti.\nSi è spesso associato con liposuzione nell'area sottile lo spessore dello strato di tessuto adiposo.\nLa chirurgia non dovrebbe mai rendere le persone in sovrappeso o grasso in eccesso. I risultati sono Optima per le persone con peso normale o che hanno perso peso dopo aver sofferto di obesità.\nSi dovrebbe preparare il paziente in qualche modo, prima dell'intervento?\nI candidati ideali sono quindi persone che hanno perso peso o le persone che per il processo di invecchiamento hanno un rilassamento cutaneo sulle braccia. L'intervento non richiede una preparazione particolare e specifico.\nChe tipo di rischi può portare ad un brachioplastica?\nI rischi di brachioplasty sono gli stessi di quelli di qualsiasi intervento. Con una buona indicazione dello specialista, corretta selezione dei pazienti tra i quali non vi sono fattori di rischio come il fumo o il diabete e buona tecnica, non sono previste complicazioni. I potenziali problemi generali che possono sorgere in ogni intervento sono: emorragie, infezioni e guarigione ridotta.\nQuali risultati offrire? Essi sono definitivi? Saranno le cicatrici visibili?\nrisultati Brachioplastica sono definitive. Ma dobbiamo capire che nel corso degli anni la pelle può perdere la sua elasticità, come in tutte le persone, e alcuni cedimenti verificarsi durante il processo di invecchiamento.\nLe cicatrici sono visibili. Nel corso del tempo tendono a svanire e in alcuni casi praticamente scomparire. Come con qualsiasi intervento chirurgico, le cicatrici devono assumere. Le sue caratteristiche sono variabili a seconda di fattori genetici, l'età del paziente e la tonalità di colore della pelle.\nDopo l'intervento è semplice. Deve essere usata cautela in movimenti bruschi delle braccia o sforzo, come avviene in altri interventi. I punti di sutura vengono rimossi tra 10 e 15 giorni dopo l'intervento.


Home/Sport/Calcio/Cosenza Calcio/Kanoutè vince il match, Palmiero (fischiatissimo) la partita\nKanoutè ha vinto il cofronto con Palmiero, che però si è portato a casa i tre punti. In Cosenza-Pescara non sono passati inosservati i fischi\nAntonio Clausi Send an email 16 Settembre 2019\nDa una parte la storia, l’uomo (anzi, il ragazzo) della rinascita e della B. Dall’altra il futuro, il personaggio che ha catalizzato su di sé l’attenzione di tutti gli ottomila presenti allo stadio. Una sfida fra due ex, una sfida fra due mediani. Plutarco avrebbe avuto modo di dedicare un capitolo delle sue “Vite parallele” a Franck Kanouté e Luca Palmiero, l’uno la nemesi dell’altro. E ieri il rossoblù ha vinto in modo piuttosto palese la sfida ravvicinata, ma il partenopeo ha portato a casa i tre punti.\nKanoutè è stato dominante rispetto a Palmiero\nSin dai primi minuti, il centrocampista senegalese ha preso in mano il centrocampo e ha tenuto le redini della gara intera. Ha sbloccato una situazione di stallo con uno slalom palla al piede e una conclusione deviata in angolo da Fiorillo. Dall’altra parte Palmiero era lontano parente del fuoriclasse ammirato al Marulla nelle due scorse stagioni. Messo costantemente in difficoltà dal pressing silano, è stato costretto più volte a ricorrere alla salida lavolpiana. Di cosa si tratta? Semplicemente dell’arretramento fra i due centrali per impostare il gioco. Kanouté a dominare, lo scugnizzo a soffrire. Forse anche per il trattamento riservatogli dal pubblico.\nInfortunio e fischi assordanti\nIl playmaker scuola Napoli è stato fischiato sonoramente sin dal primo controllo di palla, senza tregua, per tutta la prima frazione. Lui lo temeva, lo aveva sospettato e in settimana ne aveva parlato. Non un tocco che non ricevesse la sonora disapprovazione dei tifosi silani, non un movimento che non fosse accolto da boati di rabbia, come di amanti traditi. Sull’azione del gol di Sciaudone, Palmiero si accascia sul terreno di gioco: i rossoblù non se ne accorgono e segnano. Pochi minuti dopo, però, uno dei tanti ex di turno sarà costretto ad abbandonare il campo. E la solfa sarà sempre la stessa: fischi, sonori fischi ad accompagnare l’uscita dal campo di uno dei protagonisti della promozione in B. Promozione in B ottenuta in quella Pescara che oggi gode delle sue giocate di Palmiero. Al Cosenza e ai suoi vecchi fan ha lasciato, pur se in prestito con diritto (altissimo) di riscatto, di lustrarsi gli occhi con le meraviglie di Franck Kanouté. Che ha vinto la sfida, sia chiaro. Ma non la partita.


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Newsletter SIF SIF Farmacogenetica 46\nnewsletter n. 46 del 27 dicembre 2012\nImpatto dei polimorfismi di ABCC2 sulla farmacocinetica del metotressato ad alte dosi in pazienti con neoplasia linfoide\nII metotressato è un antagonista dell’acido folico, utilizzato come agente antineoplastico fin dagli anni cinquanta. Infusioni endovenose di metotressato ad alte dosi (fino a 8 g/m2) abbinate alla somministrazione di folati (come la leucovorina) per contrastare gli effetti avversi dell’antimetabolita, costituiscono la pietra angolare del trattamento di emopatie linfoidi, come i linfomi a grandi cellule o la leucemia linfoblastica acuta. E’ ben nota la relazione fra la farmacocinetica del metotressato e la sua efficacia e tossicità. Alcuni studi hanno suggerito che per il metotressato la concentrazione plasmatica massima (C max) e l’area sotto la curva sono fattori prognostici importanti per la risposta tissutale e la sopravvivenza priva di ricadute. Una concentrazione allo steady state maggiore di 16 µM è associata ad un’aumentata efficacia della terapia, valutata come una riduzione nel rischio di ricadute di malattia; concentrazioni plasmatiche elevate risultano anche associate ad un aumento del rischio di effetti avversi.\nLa farmacocinetica del metotressato presenta delle grandi differenze interindividuali, fenomeno che rende necessario il monitoraggio attento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco, procedura che, per alcuni pazienti, può determinare un ricovero ospedaliero prolungato. I seguenti fattori demografici e clinici contribuiscono a questa variabilità: età, genere, funzionalità renale (valutata con markers della filtrazione glomerulare), idratazione insufficiente e trattamenti concomitanti con effetti sulla funzionalità renale. Le cause principali della variabilità interindividuale rimangono in ogni caso sconosciute, particolarmente in pazienti con una funzionalità renale normale e con idratazione adeguata. Studi recenti hanno dimostrato che il trasportatore ABCC2 (anche noto come multidrug-resistance-related protein 2, MRP2) è coinvolto nel trasporto attivo del metotressato attraverso la membrana plasmatica. ABCC2 è espresso nel lato canalicolare degli epatociti umani, nel lato “a spazzola” dei tubuli renali prossimali e nella superficie luminale delle cellule endoteliali del cervello.\nDiverse varianti genetiche sono state trovate per il gene ABCC2. Alcune di queste varianti, in particolare quelle rare, sono associate alla completa perdita di funzionalità di MRP2, che può portare allo sviluppo della sindrome di Dubin-Johnson, una forma rara di iperbilirubinemia congenita. L’ipotesi alla base di questo studio è che alcuni polimorfismi genetici di ABCC2, in particolare quelli relativamente frequenti e poco penetranti, possono contribuire alla variabilità interindividuale nella farmacocinetica del metotressato.\nL’obiettivo del presente studio è stato quindi di sviluppare un modello farmacocinetico per il metotressato ad alte dosi, allo scopo di investigare gli effetti di SNP di ABCC2 e di diversi fattori fisiopatologici e demografici sulla farmacocinetica dell’antimetabolita.\nLo studio ha arruolato 50 pazienti (27 maschi, età media 53 anni, range 20-81) con linfoma a grandi cellule (45 pazienti), linfoma di Burkitt (3 pazienti) e leucemia linfoblastica acuta (2 pazienti), ricoverati fra ottobre 2003 e luglio 2005 nei dipartimenti di ematologia o neurologia dell’ospedale francese di riferimento (Pitie´-Salpetriere di Parigi) per ricevere il metotressato ad alte dosi. Sono risultati disponibili i dati per 136 infusioni di metotressato (da 1 a 6 per paziente). Sono stati esclusi pazienti con controindicazioni all’uso del metotressato così come quelli che hanno assunto contemporaneamente farmaci che possono alterare la farmacocinetica del metotressato (salicilati, cisplatino, barbiturici e fenintoina). Il metotressato è stato somministrato ad una dose media di 5,1 g/m2 (range 1-8 g/m2) mediante infusione endovenosa della durata media di 3,9 ore (range 1-6 ore). Per prevenire la tossicità da metotressato è stato somministrato acido folico (50 mg endovena a 24 ore dall’inizio dell’infusione di metotressato); le somministrazioni di acido folico sono state ripetute ogni 6 ore fino a quando la concentrazione di metotressato non è scesa sotto 0,03 µM. La concentrazione ematica del metotressato è stata valutata mediante metodica EMIT a 8, 12, 24 e 48 ore dalla somministrazione del farmaco; se il farmaco non è risultato completamente eliminato (concentrazione inferiore a 0,03 µM) 48 ore dopo la fine dell’infusione, il monitoraggio è proseguito ogni 24 ore successive, fino alla completa eliminazione del metotressato. La genotipizzazione ha considerato tutti i polimorfismi del gene ABCC2 con una frequenza allelica riportata nella popolazione HapMap CEU superiore al 5% e che sono codificanti non-sinonimi oppure localizzati in una regione regolatoria: sono stati dunque selezionati 5 SNPs, 4 (rs2273697, rs17222723, rs3740066, rs8187710) codificanti non sinonimi ed 1 (rs717620) localizzato in una regione regolatoria (5’-UTR). I polimorfismi sono stati genotipizzati su DNA estratto da leucociti periferici; 3 polimorfismi sono stati genotipizzati mediante saggio Taqman e 2 mediante saggio PCR-RFLP. Le frequenze dell’allele variante sono risultate rispettivamente pari a: 0,18, 0,08, 0,33, 0,08 e 0,18.\nI dati sulle concentrazioni plasmatiche del metotressato sono stati analizzati utilizzando modelli non lineari ad effetto misto, impiegando il software NONMEM. Il confronto fra diversi modelli bi- e tri-compartimentali, sulla base di conoscenze pregressa e della precisione nella stima dei parametri, valutata anche graficamente, ha determinato la scelta di un modello tricompartimentale con eliminazione di primo ordine dal compartimento centrale, confermando dati di letteratura; i parametri impiegati nel modello farmacocinetico finale sono stati il volume del compartimento centrale (V1), la clearance totale (Cl), le clearances intercompartimentali (Q2 e Q3) ed i volumi dei comparimenti periferici (V2 e V3). L’analisi univariata del modello farmacocinetico, considerando l’effetto di covariate demografiche e cliniche, ha messo in luce una correlazione significativa fra la clearance della metotressato e quella della creatinina (r = 0.51, p < 0.0002); per quanto riguarda i polimorfismi del metotressato, sono stati messi in luce effetti significativi dello SNP di ABCC2 localizzato nella regione 5’-UTR, rs717620: la clearance del metotressato è risultata significativamente più alta in soggetti con l’allele variante T di questo polimorfismo (8.6 l/h nei soggetti con l’allele variante T in confronto a 6.7 l/h dei soggetti con allele wild-type C, p < 0.001); inoltre il volume del compartimento V1 è risultato significativamente più elevato nei soggetti con genotipo variante T rispetto a quelli con l’allele wild-type C (30.7 vs 22.1 l). Questi risultati suggeriscono che ABCC2 potrebbe avere un ruolo sia nella distribuzione che nell’eliminazione del metotressato. Il meccanismo molecolare alla base di queste associazioni rimane non del tutto chiaro: è noto che ABCC2 risulta espresso a livello della membrana canalicolare degli epatociti, della membrana apicale di cellule del tubulo renale prossimale e nella barriera emato-encefalica. L’allele variate T di rs717620 è stato associato in vitro ad una ridotta espressione del trasportatore, anche se l’effetto riportato è piccolo e non è stato replicato in maniera chiara da analisi in vivo. Recentemente è stato osservato che questa variante genetica può influenzare anche la concentrazione di ABCC1. Siccome il metotressato viene estruso da molti trasportatori oltre che da ABCC2, si potrebbe valutare se la variante genetica individuata nel presente studio ha un ruolo in cambiamenti funzionali nel trasporto del metotressato che vanno aldilà dell’espressione di ABCC2.\nModelli farmacocinetici di popolazione hanno messo in luce che la variante rs717620 nella regione 5’-UTR di ABCC2 aumenta sia la clearance che il volume di distribuzione del metotressato somministrato mediante infusione endovenosa ad alte dosi, riducendone gli effetti tossici.\nParole chiave: proteine associate alla resistenza pleotropica ai farmaci, metotressato, polimorfismi, neoplasia linfoide, farmacocinetica.\nSimon N et al. Pharmacogenomics J 2012 Oct 16 [Epub ahead of print].\nInfluenza dei polimorfismi del gene ORM1 nel mantenimento di un dosaggio stabile di warfarin\nIl warfarin viene ampiamente utilizzato nella terapia antitrombotica di diverse patologie. A causa della sua ristretta finestra terapeutica, il dosaggio deve essere continuamente aggiustato in base alla valutazione periodica del tempo di protrombina e dell’International Normalized Ratio (INR), per assicurarne l’efficacia ed evitare effetti avversi. Tuttavia, l’uso clinico del warfarin è ancora difficile da gestire a causa delle variazioni interindividuali, che spesso comportano l’insorgenza di reazioni avverse serie. L’orosomucoide (ORM) è una glicoproteina acida abbondante nel plasma, che lega non solo farmaci basici ma anche acidi, come il warfarin e gioca un ruolo importante nelle reazioni da farmaci. L’espressione dell’ORM viene controllata da due geni arrangiati in tandem, l’AGP1 e l’AGP2, che codificano rispettivamente per l’ORM1 e l’ORM2. Il locus ORM2 è monomorfico nella maggior parte della popolazione, mentre l’ORM1 possiede tre fenotipi, ORM1*F1, ORM1*S ed ORM1*F2: i primi due, ampiamente distribuiti nella popolazione, differiscono per la presenza della mutazione rs17650, mentre l’ORM1*F2 è una variante molto rara nella popolazione bianca ed asiatica. In particolare, la frequenza più bassa dell’allele ORM1*S è stata riscontrata nelle Filippine (16.9%), mentre la più alta in Italia (38.9%). Il polimorfismo rs17650 dell’ORM1 ha mostrato influenze sulla capacità dell’ORM di legare farmaci come la chinidina, l’amitriptilina e la nortriptilina. In uno studio in vivo, la clearence apparente dell’indinavir è risultata significativamente più elevata nei portatori dell’ORM1*F1/*F1 rispetto ai portatori dell’*F1/*S e dell’*S/*S. Inoltre, sembra che i polimorfismi del gene ORM possano influenzare il legame del warfarin a questa proteina.\nQuesto studio è stato condotto per valutare l’influenza del polimorfismo rs17650 dell’ORM1 sull’aggiustamento del dosaggio del warfarin. Allo stesso tempo, sono stati anche analizzati i polimorfismi rs1057910 (*3) del citocromo CYP2C9 e rs7294 (−1639 G>A) della subunità 1 del complesso della vitamina k epossido riduttasi (VKORC1), dei quali è ben nota l’influenza sulla terapia con warfarin.\nIn questo studio sono stati arruolati, presso l’ospedale di XiangYa, pazienti in terapia stabile con warfarin dopo chirurgia cardiotoracica per sostituzione valvolare. Ogni paziente doveva aver iniziato la terapia da almeno tre mesi e non assumere farmaci per cui sono note interazioni con il warfarin. Sono stati raccolti campioni ematici per l’analisi del genotipo.\nSono stati reclutati 191 pazienti con età media di 41.6±11 anni (17-70 anni), dei quali 78 erano maschi (40.8%). Tutti i pazienti reclutati avevano iniziato la terapia con warfarin a seguito di un intervento di sostituzione valvolare, ed avevano un INR ben controllato compreso tra 1.8 e 3.0, con dosi stabili di farmaco da almeno tre mesi. Il dosaggio del warfarin è risultato parzialmente correlato con l’rs1057910 del CYP2C9 (P<0.001), l’rs7294 del VKORC1 (P<0.001), e l’rs17650 dell’ORM1 (P=0.002). Il sesso (P=0.408), il peso (P=0.305), l’età (P=0.199) ed il valore di INR (P=0.343) non hanno mostrato un’associazione significativa con il dosaggio del warfarin. Dai risultati dell’analisi di regressione multipla è emerso che il 24% delle variazioni del dosaggio poteva essere spiegato dal genotipo di questi tre geni. La dose media giornaliera nei 96 pazienti con genotipo wild-type (AA*F*F*1*1; 3.0±1.1 mg) è risultata significativamente minore di quella dei 9 pazienti con genotipo AG*F*F*1*1 (3.9±0.9 mg; P=0.013) e dei 10 pazienti con genotipo AG*F*S*1*1 (3.8±0.7 mg; P=0.011). Il dosaggio dei 96 pazienti con AA*F*F*1*1 (3.0±1.1 mg) è risultato significativamente diverso (P=0.049) anche rispetto a quello dei 52 pazienti con genotipo AA*F*S*1*1 (2.7±0.7 mg) e degli 11 pazienti con il genotipo AA*S*S*1*1 (2.5±0.6 mg). La dose media nei 6 pazienti con genotipo AG*F*S*1*3 (2.0±0.3 mg) è stata inoltre significativamente più bassa rispetto a quella utilizzata nei pazienti con genotipo wild-type (AA*F*F*1*1) (P=0.018).\nStudi precedenti hanno mostrato come i polimorfismi dei geni CYP2C9 e VKORC1 siano i fattori genetici più importanti nel determinare le variazioni del dosaggio del warfarin. Le varianti genetiche comuni del CYP2C9 alterano l’eliminazione in vivo del farmaco durante il processo di biotrasformazione, mentre le varianti del VKORC1 riducono la sensibilità al warfarin. Studi successivi hanno identificato il polimorfismo rs2108622 del CYP4F2, come un fattore genetico aggiuntivo con impatto sulla terapia anticoagulante orale: il CYP4F2 metabolizza la vitamina k1, ed il polimorfismo rs2108622 ne riduce l’attività enzimatica portando a livelli epatici elevati di vitamina k1 ed alla richiesta di un dosaggio maggiore di farmaco per ottenere la stessa risposta anticoagulante. Tuttavia, altri studi non hanno trovato associazione significativa tra questo polimorfismo ed il dosaggio dell’anticoagulante. Una meta-analisi successiva ha dimostrato come il polimorfismo del CYP4F2 possieda una moderata, ma statisticamente significativa, associazione con le variazioni del dosaggio del warfarin.\nLa variabilità nella terapia con warfarin è geneticamente determinata in larga parte, e questo ha portato all’esecuzione di molti studi su polimorfismi funzionali di molti altri geni, come l’APOE, l’EPXH1 e la P-gp. Studi precedenti sulla possibile influenza del gene ORM1 sulla terapia con warfarin, hanno trovato solo una debole associazione dei polimorfismi rs167390 and rs3762055 con la variabilità nel dosaggio della terapia anticoagulante orale. In questo studio, invece, è emersa un’associazione significativa tra le variazioni del gene ORM1 ed il dosaggio del warfarin. Nei pazienti con i genotipi AA*F*S*1*1 e AA*S*S*1*1 i dosaggi dell’anticoagulante sono risultati più bassi di quelli dei pazienti wild-type (dose media ridotta rispettivamente di 0.3 e 0.5 mg rispetto ai 3 mg dei wild-type). In linea con le conoscenze sulla farmacogenetica della terapia con warfarin, i pazienti con genotipo VKORC1-1639 G hanno richiesto una dose più elevata rispetto ai wild-type (P<0.001). L’incremento medio nel dosaggio del warfarin nei pazienti con genotipo AG*F*F*1*1 è stato di 1.5 mg rispetto a quello dei pazienti wild-type. I pazienti con CYP2C9*3 hanno richiesto un dosaggio più basso rispetto ai wild-type (P<0.001). L’allele *3 ha dimostrato di influenzare la terapia con warfarin, con la necessità di un dosaggio di 0.7 mg minore nei pazienti con questo allele rispetto all’allele *1 (P=0.011). I pazienti con ORM1*S/*S ed ORM1*F1/*S, costituenti il 7.3 ed il 37.2% della coorte di 191 pazienti, hanno richiesto un dosaggio di warfarin più basso di circa il 10 ed il 17% rispetto ai wild-type. In aggiunta, a causa degli effetti coordinati dell’ORM1*S e del CYP2C9*3, i pazienti con genotipi S*S*1*3, *F*S*3*3 o *S*S*3*3 potrebbero essere molto sensibili alla terapia con warfarin ed a rischio di emorragie. Pertanto, il polimorfismo ORM1 rappresenta un fattore genetico maggiore, che merita una grande attenzione nella terapia con warfarin. Più del 97% del warfarin è legato nel plasma all’albumina, ed il 3% è in forma libera attiva. La richiesta di aggiustamento posologico nella terapia anticoagulante cronica è strettamente legata alla clearance del farmaco non legato. Comunque, i risultati di questo studio mostrano che i pazienti con genotipo *S*S necessitano di un dosaggio inferiore rispetto ai pazienti con genotipo *F1*F1, anche se l’ORM1 non appartiene alle proteine responsabile della clearance del warfarin libero. L’ORM1 sembra coinvolto nel legame plasmatico del farmaco, selettivo per l’enantiomero S. Gli autori di due studi di binding in vitro hanno concluso che l’ORM1*S possiede più siti di legame ed esibisce una maggiore affinità per vari farmaci basici rispetto all’ORM1*F. Gli individui con *S*S possono, inoltre, avere una capacità di legame maggiore per il warfarin: in questo caso l’ORM1 aiuta a conservare una frazione maggiore del farmaco nella fase di assorbimento, protegge dal metabolismo epatico di primo passaggio e rilascia la frazione legata addizionale nella fase di eliminazione prolungandone l’effetto. Quindi, i pazienti con questo genotipo necessitano di una dose minore di warfarin per mantenere la capacità anticoagulante. A parità di dosaggio, i pazienti con variante *S*S possono avere una biodisponibilità maggiore, una ridotta clearance ed una emivita più lunga, e possono quindi richiedere un dosaggio più basso per mantenere l’effetto anticoagulante rispetto ai pazienti con *F1/*F1. Inoltre, la concentrazione della proteina orosomucoide può cambiare in varie condizioni fisiologiche e patologiche: concentrazioni del 50-60% più elevate rispetto a quelle medie della popolazione sana sono state riscontrate in pazienti con infezioni. Pertanto, il dosaggio in questi pazienti dovrebbe essere aggiustato per bilanciare le fluttuazioni dei livelli della ORM1. Sono infine necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza dell’associazione del warfarin con farmaci che possono competere per il legame alla ORM1, come la chinidina, la nortriptilina, il propranololo.\nIn conclusione, questo studio è il primo a mostrare come il polimorfismo rs17650 dell’ORM1 influenzi indipendentemente, ed in aggiunta ai polimorfismi del CYP2C9, il mantenimento delle dosi durante la terapia con warfarin. I portatori dell’ORM1*S hanno richiesto dosi di mantenimento minori per raggiungere e mantenere un livello anticoagulante ottimale.\nParole chiave: warfarin, ORM1, CYP2C9 e VKORC1.\nWang LS et al. Eur J Clin Pharmacol 2012 Dec 4. [Epub ahead of print].\nRuolo delle varianti geniche di IL28B e SOCS3 sull’efficacia e sicurezza del trattamento dell’epatite C in pazienti co-infettati da epatite C e HIV\nPazienti co-infettati dal virus dell’epatite C (HCV) e dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sotto attualmente sottoposti a trattamento di 48 settimane con interferone pegilato (pegINFα) e ribavirina. La risposta a questo regime terapeutico varia sensibilmente tra individui e svariati studi hanno identificato come fattori responsabili di questa variabilità: età, durata dell’infezione, genotipo di HCV, livelli di HCV nel plasma, grado di fibrosi del fegato. Dal 2009, vari studi indipendenti dimostrano come i polimorfismi rs12979860 e rs8099917 dell’interleuchina 28B (IL28B) siano associati a clearance spontanea di HCV e ad una risposta virale sostenuta al trattamento con pegINFα e ribavarina in pazienti affetti unicamente da HCV. Ulteriori studi confermano tali associazioni in pazienti co-infettati da HCV e HIV. Il presente studio rappresenta uno sottostudio del trial randomizzato, prospettico e multicentrico che confronta efficacia e sicurezza di pegINFα 2a e 2b e ribavarina in pazienti co-infettati da HCV e HIV. Viene qui valutata la relazione tra efficacia e sicurezza del trattamento con polimorfismi in geni che codificano per proteine coinvolte nel metabolismo dell’interferone α e ribavirina e nella difesa dai virus.\nDei 182 pazienti facenti parte dello studio iniziale, per 123 era accessibile il DNA e di questi 10 pazienti hanno interrotto lo studio (2 volontari e 8 per violazione del protocollo) e 14 non hanno rispettato il regime terapeutico delle 48 settimane causa effetti avversi gravi. Quindi 99 pazienti sono stati arruolati nel sottostudio per l’efficacia e per quel che riguarda la sicurezza a questi sono stati aggiunti i 14 pazienti che hanno interrotto il trattamento causa effetti avversi gravi (n=113). I pazienti sono stati valutati prima dell’inizio del trattamento, 2 settimane dopo l’inizio della terapia e ogni 4 settimane fino alla fine della terapia. Un’ultima valutazione per la risposta virale sostenuta (sustained viral response, SVR) è stata fatta 24 settimane dopo la cessazione della terapia. Tutti i partecipanti hanno fornito il loro consenso informato e i comitati etici istituzionali dei centri partecipanti hanno approvato lo studio. La prima misura di efficacia della terapia è stata fatta secondo SVR che è stata definita come assenza nel plasma di HCV-RNA alla fine delle 24 settimane di follow-up dopo la terapia prevista di 48 settimane. Parametri secondari per la valutazione dell’efficacia sono stati: risposta virale precoce (early virological response, EVR) definita come HCV-RNA negativo o riduzione ≥2log di HCV-RNA dalla baseline alla settimana 12 di trattamento; risposta virologica rapida (rapid virological response, RVR), definita come HCV-RNA negativo alla settimana 4 di trattamento ed infine ricadute, definite per pazienti con EVR, ma non SVR. Per la valutazione della sicurezza del trattamento si fa riferimento alla scala dell’Organizzazione Mondiale della Sanità degli effetti avversi in blandi, moderati, severi o potenzialmente pericolosi per la vita. La terapia è stata interrotta per effetti avversi pericolosi per la vita, in caso di tossicità ematica è stata ridotta la dose di pegINFα e ribavirina come da raccomandazioni terapeutiche e le dosi sono state riportate a regime una volta che i valori ematici si fossero normalizzati. L’anemia è stata considerata per valori emoglobina <10.5g/dL, la neutropenia per una conta di neutrofili <2.5x109 cells/L; la trombocitopenia con conta piastrinica <125x109 piastrine/L. La depressione è stata valutata dal medico secondo i parametri SCID (classificazione DSM-IV). Gli effetti gastrointestinali considerati erano nausea, vomito e/o dolori addominali. La sindrome simil-influenzale è stata definita in presenza di affaticamento, febbre, mialgia e mal di testa.\nPer quel che riguarda l’efficacia, RVR è stata associata in modo significativo al polimorfismo rs8099917 di IL28B in quanto i portatori dell’allele T erano associati a una maggiore risposta (P = 0.03) e al polimorfismo rs231775 di CTLA4, per cui portatori dell’allele A erano associati a miglior risposta (P = 0.004). Soltanto il polimorfismo sopraindicato è stato associato a SVR (P = 0.004). Nell’analisi multivariata , il solo gene associato in modo indipendente a SVR è stato IL28B (OR 2.61, 95% CI, 1.2-5.6, P = 0.01).\nPer quel che riguarda i risultati relativi alla sicurezza non sono state trovate associazioni significative tra la sindrome simil-influenzale e la depressione con nessuno dei genotipi studiati. Disturbi gastrointestinali sono stati associati significativamente al polimorfismo di ITPA rs1127354 (P = 0.04); l’anemia è stata associata in modo significativo ai polimorfismi OAS1 rs2660 e CTL4 rs231775 (P = 0.049 e 0.045, rispettivamente) ed infine neutropenia e trombocitopenia sono state associate a al polimorfismo rs4969170 di SOCS3 (P = 0.02 e 0.002, rispettivamente). Dall’analisi multivariata è emerso che sia l’associazione del polimorfismo del gene SOCS3 con neutropenia (OR 0.26, 95% CI 0.09-0.75, P = 0.01) che con trombocitopenia (OR 0.07, 95% CI 0.008-0.57, P = 0.01) rimangono significative.\nNei pazienti co-infettati da HCV e HIV trattati con pegINFα e ribavirina esiste un’associazione significativa tra il polimorfismo rs8099917 di IL28B e la SVR, ovvero risposta virale sostenuta. Il polimorfismo rs4969170 del gene SOCS3 è stato correlato in maniera statisticamente significativa con neutropenia e trombocitopenia indotte da HCV.\nIl numero di pazienti del presente studio è limitato e questo rischia di compromettere le associazioni significative, sebbene la ben definita caratterizzazione fenotipica della popolazione ha portato ad analisi statisticamente attendibili anche in campioni così piccoli. Inoltre, la mancata selezione della coorte di pazienti in base al genotipo di HCV ha rappresentato un ulteriore limite, dato che il genotipo di HCV è un potente determinate nella risposta al trattamento. Nonostante questi limiti, questo è il primo studio farmacogenetico fatto su un trial clinico randomizzato di pazienti co-infettati da HCV e HIV.\nParole chiave: pazienti coinfettati da HCV-HIV, interferone pegilato e ribavirina, polimorfismi IL28B e SOCS3.\nVidal F et al. PLos One 2012, 7(11): e47725.\nAssociazione di SNPs nel gene ERCC1 con l’outcome in pazienti affetti da cancro uroteliale trattati con platino: uno studio dell’ Hellenic Cooperative Oncology Group\nIl cancro uroteliale (UC) rimane ad oggi una delle più comuni malattie del tratto urinario con un’incidenza annuale di 71,000 casi negli USA. La maggior parte si presentano come tumori superficiali e richiedono solo trattamenti locali, tuttavia il 25% degli UCs sono invasivi ed il 5% sviluppano metastasi; inoltre approssimativamente la metà dei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per tumore invasivo, va incontro a ricadute. Il trattamento d’elezione per tumore inoperabile, metastatico o di ricaduta è la chemioterapia, MVAC, metotrexate, vinblastina, doxorubicina e cisplatino, o GC, gemcitabina e cisplatino come alternativa. In entrambi i casi e in tutte le terapie platino-basate, dopo un’iniziale risposta si assiste a progressione per tutti i pazienti. Inoltre anche i casi di chemioterapia di seconda linea con platino sono caratterizzati da un’efficacia molto limitata. La combinazione di queste due limitazioni delle chemioterapie platino-basate porta a credere che la resistenza al platino sia il fattore chiave dello scarso outcome dei pazienti affetti da UC avanzato. Tali premesse sottolineano l’ importanza di poter indentificare quei pazienti resistenti alla chemioterapia e quindi l’identificazione dei geni che giocano un ruolo chiave nella risposta alla chemioterapia potrebbe essere utile. Uno dei meccanismi critici che conferisce resistenza ai composti del platino è il complesso NER (nucleotide excision repair); uno dei principali componenti del NER è il gene ERRC1, che può formare con XPF una struttura catalitica in grado di dissociare gli addotti platino-indotti. Aumentati livelli intracellulari di ERCC1 sono associati con maggiore funzionalità del NER e quindi con un’aumentata resistenza a chemioterapia platino basata.\nBenché gli SNP siano ereditari, mentre i livelli tumorali di ERCC1 risultano da cambiamenti acquisiti durante lo sviluppo tumorale, tuttavia è stato ipotizzato che due polimorfismi comuni in ERCC1, 19007C>T (rs11615) e 8092C>A (rs3212986) siano associati con l’attività tumorale (Yu JJ et al. Int J Oncol 2000, 16(3):555-60); questi due SNPs sono associati con una minor attività del NER ed una minor contro l’azione del platino.\nLo scopo dello studio è stato quello di valutare l’associazione tra rs11615 e rs3212986 e l’efficacia della chemioterapia basata sul platino in pazienti con UC avanzato.\nI pazienti selezionati per questo studio dovevano essere affetti da cancro uroteliale avanzato ed essere trattati con chemioterapia platino-bastata in prima linea. Overall survival (OS) è stato definito come l’intervallo di tempo tra l’inizio del trattamento e la morte o la data dell’ultimo contatto avuto con il paziente ancora in vita; progression free survival (PFS) come l’intervallo di tempo tra la data di inizio del trattamento e la data di ricomparsa o l’ultimo contatto avuto con il paziente prima della ricaduta. Inizialmente sono stati identificati un totale di 142 pazienti con carcinoma ureteliale, istopatologicamente confermato, trattati con chemioterapia platino-basata; 29 pazienti sono stati esclusi per mancanza di informazioni cliniche o tumore in stadio non avanzato. I 113 pazienti eleggibili sono stati trattati con due diversi tipi di chemioterapia: in particolare, 58 pazienti sono stati inclusi in uno studio di fase III randomizzato che comparava la combinazione dose-dense (DD) metotrexate-doxorubicina e cisplatino (MVAC) con gemcitabina + cisplatino (GC); 31 pazienti sono stati trattati con DD MVAC al di fuori del contesto dello studio randomizzato e infine 24 hanno ricevuto una combinazione carbopaltino/gemcitabina bisettimanalmente.\nDopo aver estratto il DNA da un ml di sangue si è proceduto mediante un’analisi genotipica dei polimorfismi del gene ERCC, 19007C>T (rs11615) e 8092C>A (rs3212986); 78 dei 113 soggetti (69%) sono risultati portatori dell’allele polimorfico 19007T: 51 (45%) erano eterozigosi (C/T) e 27 (24%) erano omozigoti (T/T). 53 pazienti (47%) erano portatori della variante polimorfica 8092A: in particolare le frequenze per i genotipi C/A e A/A erano 37% e 10% rispettivamente.\nI portatori dello SNP 8092 C>A erano significativamente meno frequenti tra i pazienti con genotipo TT (30 vs 52%; p = 0.048) mentre nessun paziente era omozigote per entrambi i polimorfismi. Le metastasi ossee erano più frequenti tra i pazienti senza allele polimorfico 19007T (9/34, 26% tra quelli con genotipo C/C vs 7/77, 9% tra quelli con genotipo C/T e T/T; p = 0.034). Malattie peritoneali erano più frequenti tra gli omozigoti per l’allele polimorfico 8092A (27% [genotipo A/A] vs 4% [genotipo C/A] vs 0% genotipo C/C; p<0.001) ed esclusivamente presenti tra i soggetti eterozigoti per l’allele 19007T (10% [genotipo C/T] vs 0% [genotipo T/T] vs 0% genotipo C/C; p<0.046).\nSuccessivamente sono state analizzate la correlazione tra SNPs e risposta tumorale, PFS e sopravvivenza cancro-specifica; 88 pazienti sono stati valutati per la risposta.\nIl tasso di risposta è risultato essere del 67% con numericamente meno risposte tra i pazienti trattati con carboplatino rispetto a quelli con cisplatino (47 vs 71%; p = 0.084); si sono osservati tassi si risposte simili per DD MVAC e DD GC (73 vs 67).\nPer 4 dei 113 pazienti non si aveva alcun dato riguardo ai follow-up; dei 109 rimanenti, 76 (70%) sono andati incontro a ricomparsa e 65 (60%) sono morti durante un follow-up medio di 42 mesi.\nIl PFS media è stata di 9.3 mesi (95%CI: 7.5-11) mentre la sopravvivenza cancro-specifica (CSS) di 19.7 mesi (95%CI: 12.1-27.3)\nTra i 6 genotipi riscontrati, solo il genotipo T/T é risultato essere associato con una prolungata CSS (C/C + C/T vs T/T; p = 0.023).\nL’associazione indipendente del genotipo T/T con la prognosi è stato poi successivamente confermata in un modello di regressione di Cox. Per quanto riguarda la PFS, soltanto l’assenza di metastasi nel fegato (HR: 0.475; 95% CI: 0.275-0.792; p = 0.008) e nei polmoni (HR: 0.514: 95% CI: 0.335-0.854; p = 0.013) era fattore indipendente di prognosi favorevole.\nIn conclusione, questo studio ha messo in luce come i geni della riparazione del DNA possano giocare un ruolo importante nella prognosi di pazienti affetti da cancro uroteliale avanzato, trattati con chemioterapia platino-basata. I risultati suggeriscono che il genotipo T/T per il polimorfismo 19007C>T di ERCC1, rs11615, è associato con una prolungata sopravvivenza cancro-specifica; pazienti con questo genotipo hanno una riduzione maggiore di due fold del rischio di morte derivata da UC.\nParole chiave: cancro uroteliale, chemioterapia platino-basata, ERCC1\nNikitas N et al. Pharmacogenomics 2012, 13(14):1595-607.\nIl gene che codifica per l’enzima diamino ossidasi è associato alle reazioni da ipersensibilità agli antinfiammatori non steroidei\nLe reazioni da ipersensibilità farmaco-indotte rappresentano il 5-10% delle reazioni avverse da farmaco e sono generalmente dose-indipendenti. In particolare, gli antinfiammatori non steroidei (NSAIDs) si collocano tra le classi di farmaci che provocano con maggior frequenza reazioni da ipersensibilità. Lo sviluppo di tali reazioni ed il pattern delle manifestazioni cliniche sono verosimilmente dovuti all’interazione di numerosi fattori clinici, ambientali e genetici. Indipendentemente dai meccanismi “trigger”, i sintomi clinici dell’ipersensibilità da NSAIDs sono conseguenti al rilascio di istamina e di altri mediatori, come i peptidil-leucotrieni. L’istamina è sintetizzata dall’enzima L-istidina decarbossilasi (HDC) e vene catabolizzata dall’istamina N-metiltransferasi (HNMT) e dalla diamino ossidasi (DAO). Obiettivo dello studio è stato quello di valutare il ruolo di 7 polimorfismi funzionali nei geni DAO (rs2052129, rs10156191, rs1049742, rs1049793), HDC (rs17740607, rs2073440) e HNMT (rs1801105) come fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni da ipersensibilità ai NSAIDs.\nIn questo studio sono stati arruolati 442 pazienti Caucasici (età media 41,0 ± 15,2 di cui 215 di sesso femminile), caratterizzati da due o più episodi pregressi di ipersensibilità a due o più NSAIDs. Di questi, 342 pazienti sono stati reclutati presso l’Ospedale “Carlos Haya” di Malaga (Spagna) ed i rimanenti 100 presso gli Ospedali “Infanta Leonor” e “Cruz-Roja” di Madrid (Spagna). Come gruppo di controllo è stata utilizzata una coorte comprendente 414 soggetti sani, di origine Caucasica, di cui 268 provenienti dalla regione di Malaga e 146 da Madrid. Lo stato atopico nei pazienti con ipersensibilità è stato valutato mediante questionario clinico, prick test (test diagnostico allergologico cutaneo) e misurazione dei livelli di IgE nel siero. I pazienti sono stati suddivisi in diversi sottogruppi in base al sintomo clinico manifestato: urticaria ed angioedema, sintomi respiratori (asma e/o riniti), anafilassi, sintomi misti. Il DNA è stato estratto da leucociti di sangue periferico; la genotipizzazione è stata condotta mediante Real-Time PCR.\nI risultati hanno evidenziato una maggior frequenza dell’allele Met del polimorfismo DAO rs10156191 (Thr16Met) nel gruppo di pazienti con ipersensensibilità ai NSAIDs [OR= 1,59; 95% CI =1,27-2,00; P=0,00006)]. L’associazione con l’allele Met rimane significativa anche dopo correzione per test multipli secondo Bonferroni (Pcorr Bonferroni =0,0003)]. Inoltre, l’allele Glu della variante rs2073440 (Glu644Asp) del gene HDC risulta più frequente nei pazienti con ipersensibilità rispetto ai controlli sani [OR= 1,85; 95% CI =1,16-2,97; P=0,009; Pcorr Bonferroni =0,018)]. Nessuno degli altri polimorfismi analizzati risulta associato al rischio di ipersensibilità ai NSAIDs. Dopo stratificazione dei pazienti in base alla provenienza geografica (Malaga o Madrid), la variante DAO rs10156191, ma non la variante HDC rs2073440, risulta correlata al rischio di ipersensibilità ai NSAIDs in entrambi i sottogruppi. Infine, l’allele Met del polimorfismo rs10156191 (Thr16Met) nel gene DAO risulta correlato a ciascuno dei sintomi considerati (urticaria ed angioedema, anafilassi, sintomi respiratori, sintomi misti), ed in particolare con lo sviluppo di sintomi respiratori [OR=2,11; 95% CI=1,42-3,14; p=0,0002; Pcorr Bonferroni =0,0008)].\nQuesto studio ha valutato per la prima volta il ruolo dei polimorfismi a carico di geni implicati nell’omeostasi dell’istamina come fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni da ipersensibilità a NSAIDs. I principali punti di forza del lavoro consistono nell’utilizzo di un’ampia coorte di pazienti, con dettagliata caratterizzazione dei sintomi clinici, e nel reclutamento di soggetti controllo provenienti dalle stesse aree geografiche. I risultati hanno chiaramente evidenziato il coinvolgimento del polimorfismo DAO rs10156191 (Thr16Met) come fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni da ipersensibilità ai NSAIDs. Tale variante determina una riduzione dell’attività dell’enzima diamino ossidasi e quindi una riduzione del metabolismo dell’istamina extracellulare. Questi risultati sono pertanto in accordo con l’ipotesi generale che polimorfismi in grado di modificare l’attività di enzimi coinvolti nel metabolismo dell’istamina possono aumentare il rischio o modificare il quadro sintomatico di malattie di natura allergica in cui l’istamina gioca un ruolo importante. Futuri studi sono tuttavia necessari per approfondire la comprensione dei meccanismi comuni alla base del quadro clinico delle reazioni da ipersensibilità a più NSAIDs, a prescindere dai meccanismi trigger farmaco-specifici.\nIn conclusione, il polimorfismo rs10156191 a carico del gene che codifica per l’enzima diamino ossidasi è correlato allo sviluppo di reazioni da ipersensibilità a NSAIDs.\nParole chiave: ipersensibilità, NSAIDs, istamina, diamino ossidasi.\nAgúndez JA et al. PLoS One 2012, 7(11):e47571.\nPolimorfismi dei geni HLA influenzano lo sviluppo di rash cutaneo in seguito al trattamento con inibitori del recettore di EGF\nIl recettore EGF umano (EGFR) è una tirosina chinasi di classe I in grado di influenzare la crescita, la proliferazione e il differenziamento delle cellule epiteliali. La scoperta che EGFR è over-espresso in vari tessuti tumorali ha portato allo sviluppo di numerosi inibitori del recettore di EGF (EGFRIs) come trattamento anticancro. Questi agenti sono stati utilizzati con enorme successo in numerosi pazienti. Ciononostante, è stata osservata una grande variabilità clinica nella risposta terapeutica ed in molti studi è stata evidenziata una correlazione tra lo sviluppo di rash cutaneo e la risposta al trattamento in vari sottotipi tumorali, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il cancro del colon-retto e il carcinoma del pancreas. La tossicità cutanea associata al trattamento con EGFRI è un tipico evento avverso osservato nella maggioranza dei pazienti trattati con anticorpi monoclonali (cetuximab o panitumumab) o inibitori delle tirosin-chinasi (erlotinib e gefitinib). La tipologia comunemente osservata di tossicità cutanea include rash papulo-pustolosi (anche descritto come eruzione acneiforme), xerosi, cambiamento ad unghie e capelli e prurito. Di questi, il rash cutaneo è un evento comunemente osservato nei pazienti trattati (45-100%). Si presenta solitamente nelle prime settimane di terapia, raggiungendo il massimo della reazione dopo 2-3 settimane. In letteratura è noto che l'effetto a valle della terapia con EGFRI sulle cellule target è in grado di modificare l'espressione di geni pro-infiammatori. Questo effetto può essere presente anche nei linfociti T dato che è nota l'espressione di EGFR in queste cellule. La reazione cellula T-mediata è un noto meccanismo di sviluppo di rash cutaneo sia nel contesto della ipersensitività da farmaci che nelle reazioni autoimmunitarie.\nGli antigeni HLA sono molecole chiave nella immunosorveglianza e nella presentazione dell'antigene. Cambiamenti nella regolazione delle cellule T, degli epitopi HLA, dell'espressione degli HLA possono generare cloni di cellule T autoreattivi. Quindi la modulazione dell'interazione delle cellule effettrici immunitarie HLA può essere indotta da farmaci e dall'ipersensitività associata all'HLA come già riportato per l'abacavir (HLA-B*57:01), la nevirapina (HLA-DRB1*01:01 e HLA-B*35:05), carbamazepina (HLA-B*15:02) ed allopurinolo (HLA-B*58:01).\nScopo del lavoro pubblicato da Daniel Fuerst e collaboratori su Pharmacogenomics è stato quello di valutare l'impatto potenziale dei polimorfismi dei geni HLA sullo sviluppo e la severità dei rash cutanei come risposta di ipersensitività al trattamento con EGFRI.\nNel periodo tra settembre 2008 e novembre 2010 sono stati reclutati consecutivamente 105 pazienti trattati con EGFRI ed inclusi nello studio multicentrico già precedentemente pubblicato (Parmar et al. Pharmacogenomics J 2011 Dec 13 [Epub ahead of print]). La severità dei rash cutanei indotti da EGFRI sono stati classificati dal medico che somministrava il trattamento in accordo con i criteri di tossicità del National Cancer Institute (NCI common toxicity criteria). La comparsa e la severità della tossicità cutanea e della diarrea è stata registrata settimanalmente durante le prime quattro settimane dopo l'inizio del trattamento e i gradi di tossicità più alti sono stati utilizzati per le analisi.\nLa tipizzazione ad alta risoluzione dei geni HLA è stata effettuata per HLA-A, B, C e DRB1 utilizzando i kit di analisi H-Seq-ABC e H-Seq-DR, con l'inclusione delle informazioni sugli esoni 2 e 3 per i geni della HLA di classe I e del solo esone 2 per i geni HLA di classe II.\nSono state determinate le frequenze alleliche per i loci HLA. Gli alleli con frequenze maggiori dello 0.05 sono state analizzate separatamente, mentre gli alleli con frequenze inferiori allo 0.05 sono state raggruppate sul piano del locus. Il rash cutaneo è stato classificato come assente o presente (grado 0 vs grado 1-4). Il test chi quadrato o di Fisher è stato utilizzato per comparare la distribuzione degli alleli HLA tra i gruppi. Infine, un modello logistico univariato e multivariato è stato utilizzato per stimare gli hazard ratios (HRs).\nL'incidenza di rash cutaneo durante la terapia è stata dell'81.9% (n=86), maggiormente per grado 1 o 2 (37.1 e 37.9). Non è stato osservato alcun rash cutaneo di tipo 4. Dopo analisi con regressione logistica, è stato evidenziato un hazard ratio statisticamente significativo di 0.377 (95% CI: 0.175 - 0.810; p=0.012) per HLA-A*02:01 ed un rischio più basso per lo sviluppo di rash cutaneo se comparato con i pazienti non portatori di questo allele. Inoltre, utilizzando un modello multivariato per tutti gli alleli HLA, sia HLA-A*02:01 che HLA-B*03:01 risultavano associati con un rischio minore di sviluppare rash cutaneo (rispettivamente, HR:0.277; 95% CI: 0.121 - 0.634; p=0.002 e HR:0.292; 95% CI: 0.113 - 0.752; p=0.011). Dato che il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) è caratterizzato da un forte linkage disequilibrium, sono state analizzate le associazioni di due locus aplotipici con l'evento di rash cutaneo e le combinazioni aplotipiche osservate erano statisticamente associate ad un ridotto rischio di evento avverso. Risulta molto interessante evidenziare che tutti i locus aplotipici osservati contenevano gli alleli HLA-A*02:01 o HLA-B*03:01, confermando l'osservazione precedente che i polimorfismi di HLA-A e B sono associati con lo sviluppo di rash cutaneo.\nL'analisi delle varianti alleliche dei geni HLA ha quindi evidenziato una forte associazione per gli alleli HLA-A*02:01 e HLA-B*03:01, portando gli autori a concludere che così come per i precedenti casi dell'abacavir, della nevirapina, della carbamazepina e dell'allopurinolo, anche per gli inibitori del recettore EGF sarebbe indicato prescrivere la tipizzazione allelica in modo da rendere maggiormente sicura la terapia antitumorale riuscendo a prevenire la comparsa di rash cutaneo.\nI polimorfismi degli alleli HLA-A*02:01 e HLA-B*03:01 sono associati con lo sviluppo di rash cutaneo in seguito a terapia con inibitori del recettore EGF.\nParole chiave: EGFR, HLA, rash cutaneo.\nFuerst D et al. Pharmacogenomics 2012, 13(13):1469-76.\nGenotipo HLA e reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina: una review sistematica\nLa carbamazepina (CBZ) è un farmaco importante ed efficace nel trattamento dell’epilessia, nella nevralgia del trigemino e nel disturbo bipolare. Anche se generalmente ben tollerato, può causare reazioni avverse da farmaco (ADR) cutanee in circa il 10% dei pazienti. Le reazioni avverse possono variare dall’esantema maculo-papulare (MPE) a patologie, potenzialmente letali, come la sindrome da ipersensibilità (HSS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). SJS e TEN sono considerate due forme della stessa malattia e vengono distinte in base all’estensione del distacco dell’epidermide: 1-10% in SJS, 10-30% in una sindrome di sovrapposizione e maggiore del 30% nella TEN. Esse sono associate a significativa mortalità (fino al 30%) e elevata morbilità. Le caratteristiche cliniche della ipersensibilità da CBZ suggeriscono un’eziologia immuno-mediata. L’antigene leucocitario umano (HLA) svolge un ruolo centrale nella risposta di ipersensibilità. Ciò è stato confermato da studi che mostrano forti associazioni con due alleli HLA. In particolare, l’allele HLA-B*1502, presente nella maggior parte della popolazione cinese (Chung W.H. et al. Nature 2004, 428:486) e l’allele HLA-A*3101, presente maggiormente nella popolazione giapponese e caucasica (Ozeki T. et al. Hum Mol Genet 2011,20:1034–41; McCormack M. et al. N Engl J Med 2011, 364:1134–43).\nL’obiettivo di questo lavoro è stato esaminare sistematicamente gli studi che hanno valutato la relazione tra l’ipersensibilità alla CBZ e gli alleli HLA, per definirne la forza di associazione, e la relazione con le etnie studiate sinora. La meta-analisi, presente nello studio, ha valutato l'accuratezza diagnostica di un test genetico (HLA-B*1502) per SJS/TEN, considerandone la sensibilità e la specificità, la relazione tra queste e l'eterogeneità nella accuratezza del test.\nSono stati selezionati e inclusi tutti gli studi che hanno indagato l'associazione tra l’ipersensibilità da CBZ e il genotipo HLA, da qualsiasi paese, sia caso-controllo che studi di coorte. E’ stata accettata qualsiasi tecnica di genotipizzazione usata negli studi. Gli studi rilevanti sono stati evidenziati attraverso l’utilizzo di Medline (dal 1948), Cochrane register, Scopus (dal 1823) e Web of Knowledge (dal 1898) senza restrizioni di linguaggio (Novembre 2011). Nella ricerca sono stati inseriti i seguenti termini: "carbamazepina", "anticonvulsivanti", "antiepilettici", "ipersensibilità", "eruzione", "reazione avversa al farmaco", "necrolisi epidermica tossica", "sindrome di Stevens-Johnson", "HLA", "genetica", "farmacogenetica". Da un totale di 1.066 studi 23 studi sono stati ritenuti eleggibili per l'inclusione. Sono stati registrati i seguenti dati: appartenenza etnica delle popolazioni, criteri diagnostici e fenotipi di ipersensibilità, allele HLA studiato, popolazioni di controllo, tecniche di genotipizzazione per HLA. Quando gli autori non erano d'accordo circa l'ammissibilità degli studi, è stato raggiunto un consenso attraverso la valutazione congiunta. La qualità degli studi inclusi è stata valutata attraverso i criteri per la valutazione della qualità degli studi di farmacogenetica, come stabilito da Jorgensen e Williamson (Jorgensen A.L. & Williamson P.R. Stat Med 2008, 27:6547–69).\nUn totale di 690 pazienti con ipersensibilità a CBZ sono stati genotipizzati e confrontati con 1585 CBZ- controlli tolleranti e 7.056 controlli nella popolazione. In questo studio, tutti i pazienti con SJS/TEN CBZ-indotte presentano l’allele HLA-B*1502. Risulta confermata la forte associazione tra HLA-B*1502 e SJS/TEN CBZ-indotte tra le popolazioni del sud-est asiatico come thailandesi, malesi e indù indiani. È interessante notare che studi in altre popolazioni asiatiche, come quella giapponese e coreana, e in quella europea non hanno evidenziato alcuna associazione tra HLA-B*1502 e ADR cutanee CBZ-indotte. Ad oggi, studi in pazienti cinesi hanno dimostrato una forte associazione tra il genotipo HLA-B*1502 e la suscettibilità a SJS/TEN indotta da CBZ, con odds ratio (OR) 2504 (95% intervallo di confidenza CI= 12649,522 P=3.13×10-27). Questa review sistematica determina la forza di questa associazione e precisa la proposta di screening genetico, determinando che l’allele HLA-B*1502 nei pazienti asiatici è associato a odds ratio (OR) di 113,4 (95%CI= 51,2-251,0 P <1×10-5) per Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) CBZ-indotte. La stima per i valori di sensibilità e specificità per questo gruppo è risultata 0,96 (95%CI= 0,69-0,99) e 0,88 (95%CI= 0,82-0,93), rispettivamente. L’analisi dell’associazione tra l’allele HLA-B*1502 e HSS/MPE CBZ-indotte in pazienti asiatici e controlli tolleranti dimostra un’associazione non significativa con OR di 1,49 (95% CI=0,82-2,71 P= 0.19), con bassa eterogeneità tra gli studi (τ2= 0.00). Inoltre, l’allele HLA-A*3101 è risultato significativamente associato con tutti i fenotipi di ipersensibilità da CBZ in etnie diverse con un OR di 9.5 (95%CI= 6,4-13,9, P <1×10-5). I valori di sensibilità e specificità per il test dell’allele HLA-A*3101 risultano essere 0,43 (95% CI= 0,24-0,62) e 0,92 (95% CI= 0,85-0,97), rispettivamente. Nella popolazione giapponese, per il test per HLA-A*3101, come predittore di ADR cutanee CBZ-indotte, risulta una sensibilità e una specificità di 0,58 e di 0,87 mentre nei caucasici i dati per la sensibilità e la specificità risultano 0,26 e 0,96, rispettivamente.\nIn questo studio, combinando studi che analizzano lo stesso allele di rischio in popolazioni specifiche a titolo di meta-analisi, è stato migliorato il potere di calcolo delle stime degli effetti e l’impatto dei test genetici degli alleli nella clinica.\nIn conclusione, le ADR rappresentano un grave problema clinico determinando il 6,7% dei ricoveri ospedalieri e la causa sostanziale di degenza. Le ADR hanno un’eziologia multifattoriale e i fattori genetici possono essere importanti in molti casi. Le recenti scoperte di forte associazione tra l’ipersensibilità cutanea indotta da CBZ e gli alleli HLA offrono possibilità di prevenzione attraverso l'identificazione di genotipi ad alto rischio prima della prescrizione del farmaco. I dati di questa review sistematica dimostrano che due alleli HLA predispongono a diverse forme di ipersensibilità da CBZ. I pazienti asiatici portatori dell’allele HLA-B*1502 hanno una probabilità 113 volte maggiore di sviluppare una SJS/TEN CBZ-indotta e ai pazienti portatori dell’allele HLA-A*3101 è associato un rischio nove volte maggiore di sviluppare tutti i fenotipi di ipersensibilità da CBZ in pazienti di diverse etnie. Il test per l’identificazione dell’allele HLA-B*1502 è già utilizzato nei paesi asiatici, prima dell'inizio della terapia con CBZ, mentre il test HLA-A*3101, identificato recentemente, non è ancora utilizzato dai medici come indagine pre-trattamento. È interessante notare, che uno studio prospettico thailandese ha dimostrato, in termini di rapporto costo-efficacia, che i costi di genotipizzazione pre-trattamento sarebbero inferiori ai costi di trattamento della SJS, utilizzando un test specifico per HLA-B*1502 al posto di test per tutti gli alleli HLA (Locharernkul C. et al. Epilepsia 2010, 51: 936–38). Ad oggi, sono necessari ulteriori studi per valutare in diversi gruppi etnici l'associazione tra l’ipersensibilità da CBZ e frequenze degli alleli HLA, se questi test sono applicabili per altri fenotipi, come il danno epatico, se la presenza dell’allele HLA-A*3101 predispone anche a reazioni di ipersensibilità con altri farmaci antiepilettici e definirne il rapporto costo-efficacia, necessario affinché il test sia accettato dai medici.\nL’allele HLA-B*1502 nei pazienti asiatici è associato a sindrome Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) indotte da CBZ e l’allele HLA-A*3101 è associato allo sviluppo di tutti i fenotipi di ipersensibilità da CBZ in pazienti di diverse etnie.\nParole chiave: carbamazepina, HLA, ADR, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.\nYip VL et al. Clin Pharmacol Ther 2012, 92(6):757-65.


Orgosolo invaso dai fan di Instagram: il paese dei murales sui social - FOTO\nvenerd�, 30 settembre 2016 ore 06:56 Aggiornato Alle 18:34\tDall'Italia\nmarted�, 06 ottobre 2015\tOrgosolo invaso dai fan di Instagram: il paese dei murales sui social - FOTO\nOrgosolo al centro dell'incontro degli Instagramers sardi che domenica hanno passeggiato tra i monti e le strade del paese fotografando panorami mozzafiato e murales.\tORGOSOLO - Il paese dei murales varca i confini della Sardegna e finisce sui social network. L'arte e i paesaggi del centro barbaricino domenica sono stati immortalati dagli scatti degli "Instagramers" sardi in occasione del 12° World Wide Instameet, evento in contemporanea mondiale e che raduna gli appassionati del popolare social network di immagini.\nLa pacifica invasione dei fotografi armati di smartphone è iniziata di mattina dal vecchio borgo di Pratobello, nel 1969 teatro della protesta contro l'occupazione militare. È continuata con la visita alle Tombe dei giganti di Madau nei pressi di Fonni, per poi proseguire a Monte Novo San Giovanni, a 1360 metri di altezza, e concludersi nel pomeriggio proprio a Orgosolo alla scoperta dei murales.\nL'evento non è finito in 24 ore, in questi giorni continua proprio su Instagram dove i partecipanti stanno pubblicando centinaia di foto con l'hashtag #wwim12sardegna. Qui trovate la galleria mentre in basso una foto per ogni tappa del tour /Credits foto in alto.\nOrgosolo (murale)\tdi Andrea Deidda\nUltimo aggiornamento: 06-10-2015 16:06\tDall'Italia 21:55 -\nCagliari maiuscolo, l'Atalanta va al tappeto. Festa al Sant'Elia nel ricordo di Nen�


Biblioteca di Garlasco: La letteratura salvata dalle donne\n"A domanda rispondo, pur non essendo certa che la domanda, cosa e dove sia la nuova narrativa italiana, sia giusto porla a una scrittrice: la quale in primo luogo aspira a farne parte, e quindi si vede costretta ad autoanalizzarsi, decomporsi in quella serie di categorie che dovrebbero definire l'oggetto, con la speranza di finirci, in una di queste. O corre il rischio, ben peggiore per gli altri, di inventarsi a bella posta un criterio di analisi che la contenga. Inoltre le categorie le deriviamo da processi induttivi, e quindi bisognerebbe aver letto moltissimo, se non tutto. E non è il mio caso. Leggo letteratura italiana contemporanea da pochissimi anni. Prima mi dedicavo quasi esclusivamente alla letteratura straniera, e alla saggistica talvolta. Per un paio di anni ho lavorato come commessa-libraia in una libreria della catena Feltrinelli, e ricordo che la narrativa contemporanea italiana in classifica ci arrivava poco e a stento. Altra cosa che mi affascinava, quando ero commessa-lettrice, era che la maggior parte dei nostri clienti erano donne. Davvero molte. E la maggior parte dei nostri scrittori erano uomini. Davvero molti. Io, con lo sconto dipendenti, me ne vedevo bene tra i nord americani, e prima ancora, come tutti, i francesi e i russi, e prima ancora, come molti, i greci, laddove e quando non ci si stava troppo ad arrovellare sui generi ma si leggeva e basta. Per me sedicenne la nuova narrativa contemporanea era Erri De Luca - sono nata nel 1974 - e Rossana Campo che mi faceva ridere assai. Posso piangere immantinente se ripenso a certi passaggi di Tu, sanguinosa infanzia di Mari. Trovavo molto sollievo nella vecchia narrativa contemporanea: Morante, Ortese, Arbasino, Busi, non chiedendomi assolutamente quanto fosse vecchia o dove trovasse una sua collocazione. Alcuni racconti di Anna Banti mi lasciavano con i ricci dritti sulla testa per lo spavento. Non ricordo quando è cominciata la nuova narrativa contemporanea, ero distratta a leggere. Forse quando Rosa Matteucci ha scritto Cuore di mamma (Adelphi), due anni fa, che è scalzante e apocalittico, di una cattiveria novissima rispetto al tema, o forse quando Diego de Silva ha scritto Non avevo capito niente (Einaudi), facendosi portavoce popolare del nuovo disagio italiano, ma soprattutto cambiando stile e lingua. Mi rifiuto difatti di pensare che avere già dei titoli in catalogo e i quarant'anni superati escluda dall'essere nuovi narratori. Comunque sia, tutta questa bella carriera di lettrice libera ha avuto il suo colpo di grazia nel momento in cui sono diventata scrittrice, e mi sono posta il problema dei canoni, della lingua, di cosa arrivasse di là, dopo che di qua c'ero stata io a scrivere la pagina. E questo, senza che io lo volessi, ha trasbordato dai miei piccoli e pochi libri per riversarsi sulla letteratura tutta e attaccare e attecchire proprio sul più vicino, il vicinissimo: la nuova narrativa italiana. Si chiama confronto. Quella cosa che si crede superata in quinta elementare, quella pedagogicamente sbagliata. Ma prima del confronto, era essa la diagnosi. Ho cominciato a vedere abilità e furbizia, mestiere o somma bravura, lì dove prima c'erano libri, storie e personaggi soltanto. Con il passare del tempo la situazione è peggiorata: dopo l'esordio, attraversando un bailamme di festival e fiere, incontri e premi, ho cominciato a conoscere di persona gli autori della nuova narrativa italiana. E da lì in poi è diventato un gioco enigmistico: li conosco, so come vivono e dove, le loro vite private. Non riesco più ad attribuire ai personaggi colori di capelli diversi da quelli del suo autore. E non vale l'assunto che Garboli portava per la Morante: di poterla meglio definire proprio perché la conosceva come le sue tasche. Per tanti motivi: il primo che mi viene in mente è che io non sono Garboli, e nessuno dei miei colleghi scrittori è la Morante. Aspetto il grande romanzo contemporaneo da Nicola Lagioia, ma la carica emotiva che metto in questa affermazione è la stessa di quando dico che mio figlio è un bambino meraviglioso. Può essere vero, ma non ho alcuna autorità per farmi credere, manco un briciolo. Ora, dopo aver 'consumato' due terzi dello spazioe per la premessa, tento un noiosissimo punto di vista dove mi si deve seguire per quello che affermo e non per quello che ometto: mi sembra di notare che i nuovi autori contemporanei si siano dedicati all'autofiction, che è un sistema generoso di far letteratura, ma consente pochi voli, invenzioni, storie che siano storie come fabulae (Scurati, Covacich, Piccolo, Bajani, Cavina, Genna di Italia de profundis). E anzi sono belli quesi libri, ci si trascorre un bel po' di tempo assieme senza pensare di averlo perduto questo tempo. Faccio un esempio dai libri di Pascale, rendendo noto un dubbio che gli avevo posto in conversazione privata (non me ne vorrà): l'ultimo libro di Pascale che mi è veramente piaciuto è stato La manutenzione degli affetti, lì Caserta non era Caserta e i Nappo erano la proiezione familiare di un mondo. C'era più trasposizione di quanto abbia fatto in seguito: gli altri libri sono degnissimi ma non mi hanno spaccato il petto per lo struggimento. Eppure ogni volta che io apro una sua pagina sento che la potenzialità e la potenza stanno riposando lì sotto da qualche parte. Eppure gli altri libri sono venuti quando anche io già scrivevo e pubblicavo, così che non sono davvero in grado di capire dove si sia verificata la cesura che sento. Mi sembra invece che mantengano quest'obiettivo, quello di trasportarti in altro luogo, farti saltar su dalla seggiola, le scrittrici donne. Hanno una capacità di allontanarsi dall'autofiction per vie traverse e strane, modi per smarrire la realtà nelle pagine: Strada provinciale tre della Vinci con la monolitica caparbietà della protagonista. Il giorno dell'indipendenza della Muratori con l'inverosimiglianza dell'intreccio. Senzaterra della Santangelo con la lingua monumentale e Accabadora della Murgia con l'epoca d'ambientazione. Noto ancora, come già Desiati in queste stesse pagine, che non esiste un grande romanzo così come ci spiegarono, a scuola, che erano fatti i grandi romanzi. Ma questo nuovo romanzo contemporaneo che non arriva, poi, preferendo tutti noi i racconti lunghi o i romanzi brevi (al punto che Lo spazio bianco spacciato dall'Editore con la mia supina acquiescenza come romanzo, mi pare chiaramente un racconto lungo anch'esso) perché mai dovrebbe arrivare? Mi faccio forte di una considerazione che Berardinelli ha offerto qualche giorno fa su Il Foglio. Quando ero una lettrice vera ho preferito i racconti di Buzzati al suo Amore, che sollievo scoprire che anche Pirandello ne scriveva, che Verga poteva stordirti in dieci pagine. Mio figlio frequenta una scuola materna che si chiama 'Lo cunto de li cunti': ci sarà un motivo, porca miseria. Se uno sente la mancanza de Le benevole di Littell, si vada a leggere Le benevole di Littell, dovesse tremarci il ciglio per I miserabili, esso è lì ancora. E ora basta. torno a leggere. Pardon, che lapsus: volevo dire scrivere." (da Valeria Parrella, La letteratura salvata dalle donne, "La Repubblica", 10/07/'09)


Intel ha da poco introdotto un nuovo standard per i form factor delle piattaforme di computing. Lo scopo è quello di mettere nella mani degli sviluppatori e dei maker una configurazione maggiormente immediata e un aggiornamento più rapido di una svariata tipologia di dispositivi. La presentazione dell'Intel Compute Card, infatti, apre quasi una nuova era nel calcolo su device di piccolissima taglia, e strizza quindi l'occhio all'Internet of Things. Compute Card è grosso quanto una carta di credito, ma integra al suo interno tutti i componenti presenti in un classico PC. Abbiamo CPU, RAM (in questo caso una DRAM), memoria per l'immagazzinamento dei dati e connettività per l'input/output. Un problema che Compute Card andrebbe a risolvere è quello della "aggiornabilità" dei dispositivi dedicati all'IoT: molto spesso, infatti, i device intelligenti integrano un processore embedded, con tutto il resto dei componenti integrato sulla board; se si utilizzasse al loro posto una Compute Card, gli operatori addetti alla manutenzione potrebbero aggiornare i componenti piuttosto che cambiare tutto l'hardware, abbassando costi e tempi operativi. Il possibile ambiente di utilizzo di un computer così piccolo e aggiornabile spazia dalle smart TV alle lavatrici, passando per i frigoriferi e per i droni.\nIntel ha progettatp Compute Card come una piattaforma universale, in modo che possa essere adottata da più dispositivi possibili, compresi quelli che ancora devono arrivare sul mercato. Tutto ciò che gli sviluppatori devono fare è costruire uno slot adeguato e compatibile con la Compute Card stessa, per poi inserire questo piccolo PC all'interno. Si potrebbe ad esempio pensare di utilizzarne una al posto della scheda madre in un laptop dalle dimensioni piccolissime, conferendo tra l'altro tantissima flessibilità e robustezza verso il futuro, in quanto i notebook odierni generalmente non possono essere aggiornati, se non su una piccolissima parte dei componenti.\nÈ chiaro però che Intel Compute Card non può essere utilizzata per qualsiasi scenario, in quanto ci sono alcuni device che necessitano di operare 24 ore su 24 e non hanno bisogno di essere nemmeno aggiornati.\nIn tali circostanze, Compute Card non porterebbe alcun beneficio tangibile ed anzi, risulterebbe solo un intoppo. Le dimensioni di questo dispositivo sono di 95 mm di lunghezza e 55 mm di larghezza, con uno spessore quasi trascurabile. La sua grandezza non è quindi perfettamente identica a quella della carta di credito, ma la differenza è davvero poca.\nChe hardware monta un PC grande quanto una carta di credito?\nL'hardware integrato a bordo di Compute Card è assolutamente incredibile per le dimensioni del sistema: abbiamo un system-on-a-chip di Intel che include un processore con architettura Kaby Lake e tecnologia vPro, con un TDP fino a 6 W. La DRAM è integrata sul PCB e non sappiamo quanto spaziosa sarà; lo stesso dicasi per lo storage, del quale si sa solo che sarà basato su memorie NAND. All'interno abbiamo anche un chip che supporta il Wi-Fi ed il Bluetooth. Ovviamente, nel case non ci sono ventole e il tutto viene raffreddato in maniera passiva, ma non poteva essere altrimenti. Considerato il TDP del SoC, non crediamo che ci sia bisogno di andare oltre con il sistema di dissipazione. Per quanto riguarda l'input/output abbiamo un connettore di estensione non meglio precisato e una porta USB Type-C, che può gestire porte USB, PCIe, HDMI e DisplayPort. Il connettore di estensione appena menzionato può servire agli sviluppatori che integrano Compute Card all'interno delle proprie creazioni per connettere delle dock e/o dei blocchi esterni, che aggiungono al tutto interfacce proprietarie.\nIntel Compute Card vuole inserirsi nei dispositivi a basso consumo energetico e nell’Internet of Things per rendere le cose ancora più semplici agli sviluppatori e ai maker. Questo permetterà una maggiore espandibilità e la possibilità di upgrade futuri, che manca nelle attuali board embedded. Le caratteristiche per avere successo ci sono tutte, e il colosso americano “obbliga” i developer a integrare esclusivamente uno slot compatibile con Compute Card, senza fare di più. I primi partner che supporteranno questo interessante sistema sono di spicco e includono Dell, HP, Lenovo e Sharp, assieme a tante altre società minori. Attualmente non si è ancora parlato di che tipo di progetti porteranno avanti le suddette aziende partner, ma non aspettiamoci dei riscontri a brevissimo: Intel Compute Card sarà disponibile per metà 2017.


Sangue giusto - Bompiani\nNell’afa dell’estate romana, il giorno prima della visita di stato del colonnello Gheddafi, Ilaria trova ad attenderla davanti alla porta del suo appartamento all’Esquilino un ragazzo africano. È arrivato dall’Etiopia attraversando la Libia e dice di essere nipote di Attilio Profeti, il padre di Ilaria, e della donna con cui questi ha vissuto durante l’occupazione italiana in Abissinia. All’inizio Ilaria pensa a uno scherzo, eppure nel profondo sa che l’anziano padre è un uomo dai tanti segreti. Dal tentativo di dare un senso a questo inaspettato legame, Ilaria cercherà di comporre le tessere di un mosaico familiare lungo tre generazioni e intrecciato alla storia d’Italia: dal passato coloniale alle bugie del dopoguerra passando dagli anni di Berlusconi fino al presente delle grandi migrazioni. E si renderà conto di non essere la sola a ignorare il portato dei cinque anni di occupazione fascista dell’Etiopia, dal 1936 al 1941: è uno dei grandi rimossi di un’intera nazione, occultato per decenni dalla narrazione collettiva. Romanzo di ampio respiro storico e felice ambizione narrativa, Sangue giusto scandaglia in profondità la coscienza di uomini e donne costretti a confrontarsi con una realtà più complessa di quello che sembra, che sfugge alle definizioni a cui siamo abituati. E si chiede: che cosa sappiamo – e che cosa vogliamo e possiamo veramente sapere – delle persone che amiamo? Fino a che punto siamo in grado di comprenderle e di perdonarle? E che cosa c’entra tutto ciò con chi siamo noi?\nFreschi di stampa. Le novità in libreria per Bompiani a giugno 2021


Oltre il comune sentire presso Festival Animes - Biblioteca Civica di Arzignano - Vicolo Marconi 6, Arzignano (VI)\nOltre il comune sentire\nMartedì, 13 Maggio, 2014 - 18:30\nFestival Animes - Biblioteca Civica di Arzignano\nVicolo Marconi 6, Arzignano (VI)\nle opere di Astrid Serughetti si fanno annusare al Festival Animes\nAstrid Serughetti presenta alla Collettiva Save The Planet di Animes, Festival di arti visive di Arzignano (VI), il suo percorso artistico/sensoriale sul profumo.\nOltre il comune sentire è il titolo della serie esposta: sei disegni su carta artigianale che prendono vita da un filo ritorto di iuta e cotone. Ma la ricerca artistica si spinge al di là della semplice rappresentazione visiva e raccoglie una sfida intensa: rappresentare gli odori. Sono disegni da “respirare” che intridono i locali di un aroma persistente. Ciò che gli occhi leggono è perciò trasformato dalla sensazione olfattiva proposta, un'insieme di essenze ed esperienze che completano e condizionano l'opera visiva.\nIn questo caso il tema della collettiva è legato all'Aria e il profumo che i disegni stessi sprigionano sottolinea una sensazione di purezza e freschezza, invitando ad una profonda inspirazione, alla ricerca di una poetica e personale leggerezza.\nQuello sul profumo è un percorso inizia lo scorso anno e che si svilupperà in più eventi durante il 2014 istallazioni dedicate alla rappresentazione degli odori e alla sviluppo di percorsi sensoriali completi.\nAnimes – SAVE THE PLANET\nPer la scienza d’oggi “natura” è un termine ricco di risonanze emotive che indica genericamente il campo degli oggetti in cui trovano applicazione efficace le tecniche di osservazione e di indagine di cui l’uomo si trova di volta in volta a disporre. E si chiamano proprio “scienze umane” quelle che hanno posto fine ad ogni tabù e ad ogni metafisica, predicando la fine di ogni etnocentrismo. L’uomo è una struttura complessa, varia e diversa. L’uomo è natura, materia, organismo bio-chimico, apparato psichico, ma anche linguaggio simbolico, coscienza morale, mito, religione, arte e scienza, storicità e socialità.\nSave the Planet è una richiesta d’aiuto e di impegno personale rivolta a ciascuno di noi. Artisti contemporanei che rileggono la necessità di tornare ad un primitivismo della natura, ormai interamente spoglia e martoriata.Si pongono come dei veri e propri eroi nel Terzo Millennio, le cui divise sono opere d’arte che raccontano un nuovo linguaggio espressivo, nato nel Terzo Millennio, fatto di espressioni tattili e sensoriali, visive e olfattive.\n13 MAGGIO – 1 GIUGNO 2014 / BIBLIOTECA CIVICA di ARZIGNANO (VI)\nOrari: Lunedì 10.00-12.30 / 15.00-19.00; da Martedì a Venerdì 9.00-12.30 / 15.00-19.00 Sabato 9.00-17.00 Ingresso libero


Cologno Monzese, tangenti: arrestati vicesindaco e assessore | Sky TG24\nRaffaele Cantalupo e Maurizio Diaco sono accusati di aver intascato una mazzetta da 300.000 euro per pilotare l'appalto per lo smaltimento rifiuti e far vincere la gara alla ditta "Sangalli & C."\nRaffaele Cantalupo, vicesindaco ed assessore all'ambiente del Comune di Cologno\nMonzese e l'assessore all'edilizia, Maurizio Diaco, sono stati arrestati con l'accusa di aver intascato tangenti per pilotare l'appalto per lo smaltimento rifiuti. I due politici, secondo le indagini della Finanza di Monza, avrebbero pattuito con la "Sangalli & C." (sotto inchiesta per corruzione negli appalti in Lombardia, Lazio e Puglia) una tangente da 300.000 euro, per affidare a Sangalli un appalto da oltre 28 milioni.\nUna tangente da 300mila euro - Trecentomila euro per far invalidare un appalto, rifare la gara e far vincere "Sangalli & C". Era questo, secondo quanto spiegato dalla Guardia di Finanza, l'accordo tra il vicesindaco di Cologno Monzese (Milano) Raffaele Cantalupo, e l'assessore all'edilizia Maurizio Diaco, per far vincere una gara da 28milioni di euro all'azienda brianzola (già al centro delle indagini per un sistema corruttivo in ambito appalti pubblici, in Lombardia, Lazio e Puglia).\nSmaltimento dei rifiuti - Arrestati ma ai domiciliari sono finiti anche Michele De Girolamo di "Area Sud" Milano Spa, attuale affidataria del servizio di igiene urbana a Cologno, e Fortunato Deleidi, dipendente della Sangalli. A tutti viene contestato di essere complici di un preciso piano, insieme al vicesindaco Cantalupo, l'assessore Diaco e Giorgio Sangalli: riuscire ad annullare la gara per l'affidamento del servizio di raccolta e smaltimento rifiuti bandito dal Comune di Cologno Monzese, indirne una nuova, per un valore superiore, favorendo la vittoria della Sangalli. Il meccanismo era prossimo alla riuscita. Coinvolta, secondo quanto si è appreso, anche la San Germano srl di Pianezza (Torino).