PfOL - Trastornos Depresivos\nTrastorno Depresivo Mayor El �nimo se entiende como el estado emocional o experiencia afectiva predominante. El afecto como el sentimiento asociado a la idea o la expresi�n de las emociones del paciente. Igualmente importante es saber diferenciar conceptos como emociones (experiencias afectivas de corta duraci�n), �nimo (experiencia m�s duradera: d�as a meses) y temperamento (experiencia afectiva determinada gen�ticamente pudiendo durar a�os o d�cadas). La vida afectiva podr�a ser definida entonces, como un conjunto de estados que el individuo vive de forma propia (subjetiva), que marcan su personalidad y su conducta (trascienden) y se expresan generalmente en forma polarizada (alegr�a vs. tristeza; placer vs. dolor) (Sims, 1988). Las emociones b�sicas son universales como lo demuestran diferentes estudios en los que se observa que las expresiones faciales para ciertas emociones son reconocidas en todas las culturas, sugiriendo que no son un resultado del aprendizaje. Los beb�s humanos exhiben expresiones de rabia, miedo, alegr�a, tristeza, sorpresa o disgusto desde su primer a�o de vida. Esto sugiere que diferentes redes neurol�gicas deben dar cuenta de diferentes emociones primarias en humanos (Lane et al., 1997). Varios modelos han sido propuestos para definir los correlatos neuroanat�micos de las emociones. Se ha sugerido que las emociones b�sicas se encuentran localizadas en el hemisferio derecho, o que las emociones de valencia positiva son mediadas por el hemisferio izquierdo, mientras las de valencia negativa en el derecho (Sackeim et al., 1982). Sin embargo, diferentes estudios no soportan la idea de una separaci�n hemisf�rica de las emociones, ni de sus valencias. En un estudio se indujo tristeza a un grupo de voluntarios sanos pidi�ndoles que recordaran momentos tristes y, a trav�s de evaluaci�n imagenol�gica funcional, se detect� que la actividad cerebral en la corteza orbitofrontal bilateral se incrementaba (Pardo et al., 1993). Otros autores estudiaron la alegr�a y la tristeza en 11 mujeres sanas combinando los recuerdos personales con la exhibici�n de im�genes representativas de tristeza o alegr�a. La tristeza fue asociada con un incremento bilateral de la actividad en el c�ngulo anterior, en la corteza prefrontal medial y en la corteza temporal medial, as� como en el tallo cerebral, el t�lamo y el caudado/putamen. La alegr�a en cambio fue asociada con una disminuci�n de la actividad en corteza prefrontal derecha y regiones temporo-parietales (George et al., 1995). Finalmente, un estudio con 20 mujeres sanas, con un procedimiento similar al anterior, mostr� que la tristeza se asocia con actividad incrementada en corteza prefrontal medial, t�lamo, tallo cerebral, caudado y putamen. Adicionalmente, se encontr� un incremento en la actividad cerebral regional en la corteza insular anterior durante la exposici�n a recuerdos tristes o a im�genes que evocan tristeza. La corteza orbitofrontal, concluyen otros autores, participa en la integraci�n de la informaci�n acerca de los mecanismos de recompensa y castigo asociados con diferentes tipos de emociones (Lane et al., 1997). TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR (ENFERMEDAD UNIPOLAR)\nEl trastorno depresivo mayor se caracteriza por uno o varios episodios depresivos severos que llevan a cambios marcados del funcionamiento previo, a veces con delirios y alucinaciones relacionados o no con el estado afectivo. Hip�crates (460-357 a.C.), quien plante� que las enfermedades mentales "no eran debidas a fuerzas sobrenaturales o m�gicas", describi� la melancol�a como una de las enfermedades mentales m�s importantes e indic� que se produc�a por un desequilibrio de los fluidos humanos (bilis negra) y se caracterizaba por un estado de "aversi�n a los alimentos, des�nimo, insomnio, irritabilidad e inquietud", de tal manera que "un temor o depresi�n que se prolongan significa una melancol�a". El concepto de salud y enfermedad para los griegos se basaba en la armon�a de los 4 humores: sangu�neo (que en exceso llevaba a la man�a), melanc�lico, col�rico (bilis amarilla, hoy concebido como trastorno de personalidad borderline) y flem�tico (similar al trastorno de personalidad evitativa). Para los romanos, el consumo excesivo de vino, las perturbaciones del alma debido a las pasiones como el amor y los disturbios en los ciclos de sue�o, contribu�an a la presencia de melancol�a; adem�s el oto�o se consideraba estaci�n propicia para la enfermedad. En 1621, el psiquiatra ingl�s Robert Burton (1577-1640) public� el libro "The Anatomy of Melancholia" y consideraba al trastorno como una enfermedad universal, a veces sin causa aparente o debida a la dieta, al alcohol, a los ritmos biol�gicos y a perturbaciones de las pasiones como el amor intenso. Consideraba a los temperamentos melanc�lico y sangu�neos como sustratos de la melancol�a. Jean-Philippe Esquirol (1772-1840) fue el primer psiquiatra moderno en sugerir que la alteraci�n primaria del afecto puede encontrarse en muchas formas de depresi�n o psicosis paranoides relacionadas. Lleg� a considerar a la melancol�a como una forma de locura parcial. Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancol�a y man�a en el t�rmino de enfermedad man�aco-depresiva. Para �l todas las formas ten�an una base hereditaria com�n, se alternaban una a otra, permit�an intervalos libres de s�ntomas, recurr�an y pod�an presentarse juntas en un mismo episodio. Fue Adolf Mayer el primero en considerar que tanto factores biol�gicos como medioambientales contribu�an a la aparici�n de los trastornos depresivos. �l utiliza el t�rmino depresi�n, pues melancol�a hac�a referencia a causas puramente biol�gicas (Akiskal, 1995). As�, el t�rmino "depresi�n" denota un grupo de condiciones que van desde una respuesta disf�rica a eventos medioambientales adversos hasta un s�ndrome m�dico caracterizado por un �nimo depresivo constante acompa�ado de s�ntomas fisiol�gicos de aparici�n espont�nea en algunas ocasiones. La "respuesta disf�rica" fue definida en d�cadas pasadas como "depresi�n reactiva" o "depresi�n neur�tica", mientras el cuadro definido de sintomatolog�a depresiva de aparici�n espont�nea fue llamado "depresi�n end�gena" (lo que hoy conocemos como trastorno depresivo mayor tipo melanc�lico). En el primer caso se postulaba un mayor efecto de la psicoterapia y en el otro, de la farmacoterapia (Bielski & Friedel, 1976). Hoy en d�a esta subdivisi�n ha sido revaluada y se asume que los trastornos depresivos son diferentes psicopatol�gica y biol�gicamente a los trastornos de ajuste. ETIOPATOGENIA\n1. Gen�tica: Se han hecho muchos estudios para determinar la participaci�n gen�tica en la etiolog�a de este trastorno y su espectro de manifestaciones. Winokur et al. llevaron a cabo un estudio familiar de 100 pacientes unipolares hospitalizados y encontraron que el riesgo para trastornos afectivos fue mayor en los parientes de primer grado de pacientes con inicio temprano (< 40 a�os de edad) y que las mujeres con un inicio temprano del trastorno tienen una mayor probabilidad de tener parientes con alcoholismo y sociopat�a. Los autores concluyen que estos hallazgos son compatibles con la transmisi�n de un gen dominante, pero el hecho de encontrar antecedentes familiares positivos tanto en pacientes con inicio temprano como en aquellos con inicio tard�o, sugieren o un grado de penetrancia variable del gen o m�s bien, un patr�n de herencia de tipo polig�nico (Winokur et al., 1971). Durante d�cadas el mayor riesgo de depresi�n mayor en mujeres llev� a suponer la participaci�n de un gen dominante en el cromosoma X, pero estudios con marcadores del DNA no lo pudieron confirmar y la transmisi�n de padre a hijo(a), frecuente tanto en trastorno unipolar como bipolar, es un argumento en contra para dicha hip�tesis (Hebebrand, 1992). Estudios con mellizos revelan rangos de concordancia entre el 40%-43% para monocig�ticos y entre el 11%-18% para dicig�ticos (Allen, 1976; Bertelsen et al., 1977). Otros reportan rangos del 33% vs 14% cuando se presentan menos de 3 episodios y del 59% vs. 14% con 3 o m�s episodios (Bertelsen et al., 1977). Tasas m�s elevadas han sido reportadas por Wender y colaboradores, con 76% para monocig�ticos y 19% para dicig�ticos; sin embargo las tasas de los monocig�ticos caen a un 67% cuando estos han sido adoptados por diferentes familias (Bertelsen, 1985; Wender et al., 1986). Los ni�os con un pariente de primer grado que tenga enfermedad afectiva tienen 2 veces m�s posibilidad de desarrollar un trastorno afectivo que la poblaci�n general, y aquellos que tienen dos parientes con el trastorno aumentan su riesgo en 4 veces. En un sentido inverso, los trastornos psiqui�tricos son m�s prevalentes entre los parientes de ni�os deprimidos: los trastornos afectivos mayores son 6 y media veces m�s frecuentes en parientes de primer grado y 3 y media veces en parientes de segundo grado. Adem�s, el diagn�stico de trastorno afectivo fue 3 veces m�s grande en las madres que en los padres de los 100 casos de depresi�n en ni�os estudiados. En t�rminos de porcentaje, los parientes de primer grado de los pacientes con trastorno depresivo mayor presentan un riesgo del 2.7% para trastorno bipolar y 15.6% para trastorno unipolar (9% en hombres y 14% en mujeres) vs. 3.7% para trastorno unipolar en controles (Nurnberg & Gershon, 1992). Debe tenerse en cuenta que el inicio temprano del trastorno indica una forma severa de mayor penetrancia gen�tica (Weissman et al., 1984; 1992). La depresi�n mayor es 2 veces m�s com�n en hijos de padres que presentan su primer episodio depresivo antes de los 20 a�os (Weissman et al., 1988a). Pero, en aquellos padres cuyo primer episodio es posterior a los 40 a�os, el riesgo para los hijos no es superior al de la poblaci�n general (Price et al., 1987). Por otro lado un estudio con mujeres mellizas con depresi�n leve mostr� tasas de concordancia del 49% para monocig�ticas y del 42% para dicig�ticas, lo que habla de una menor influencia gen�tica y una mayor participaci�n de factores medioambientales (Kendler et al., 1992). Las depresiones m�s severas muestran una mayor influencia gen�tica (McGuffin et al., 1996). 2. Hallazgos neuroanat�micos y neuroimagenol�gicos: Los intentos por determinar las estructuras anat�micas implicadas en la producci�n de los s�ntomas de los trastornos afectivos se basan en estudios de pacientes con trastornos afectivos secundarios y en estudios imagenol�gicos de pacientes con trastornos afectivos primarios. En pacientes con lesiones por trauma craneoencef�lico (TEC), el compromiso del l�bulo frontal derecho ha sido asociado m�s frecuentemente con depresi�n (Lishman, 1968). Estos datos contrastan con el compromiso del l�bulo frontal izquierdo observado en pacientes con enfermedad cerebrovascular (ECV) (Starkstein & Robinson, 1989). A�n no se han postulado explicaciones convincentes para tal diferencia, pero otro tipo de aproximaciones conducen a se�alar la depresi�n secundaria a TEC como un caso particular. Estudios con RM han mostrado que las �reas del tallo cerebral, del vermis superior y posterior del cerebelo, la m�dula, el caudado, el putamen y el l�bulo temporal, son significativamente m�s peque�as en los pacientes deprimidos, mientras se aprecia un aumento en los ventr�culos cerebrales con hiperintensidades en la subcortical, regi�n periventricular, caudado y ganglios basales (Coffey et al., 1990; Rabins et al., 1991; Doraiswamy et al., 1992; Shah et al., 1992; Krishnan et al., 1992; Cummings, 1993). Adicionalmente, la corteza prefrontal ventral se ha observado reducida en el volumen de la materia gris en el 48% de los pacientes unipolares (Drevets et al., 1997). En pacientes de edad con trastorno depresivo mayor (depresi�n geri�trica) y en pacientes con depresi�n psic�tica se encuentran alteraciones en la TAC con aumento en el tama�o de los ventr�culos laterales (Jacoby & Levy, 1980) y del tercer ventr�culo, atrofia de los surcos corticales y del cerebelo (Iacono et al., 1988; Drevets, 1994). Estudios con PET y SPECT y activaci�n cerebral farmacol�gica (m-CPP, Fenfluramina) o neuropsicol�gica, revelan una disminuci�n del metabolismo frontotemporal (polo temporal anterior bilateral), hipofrontalidad (corteza orbitofrontal izquierda, prefrontal anterolateral dorsal izquierda y corteza prefrontal subgenual), hipometabolismo de ganglios basales e hipoperfusi�n de l�bulos parietales y occipitales (Buchsbaum et al., 1984; Baxter et al., 1989; Martinot et al., 1990; Baxter, 1991; Mann et al., 1996; Drevets et al., 1997). El compromiso de la corteza prefrontal fue recientemente evaluado con t�cnicas de mayor resoluci�n como el PET con ubicaci�n estereot�xica. En este estudio, el metabolismo en la corteza prefrontal subgenual izquierda de unipolares no medicados por m�s de 4 semanas se observ� disminuido en un 12.2% con respecto a los controles (p < 0.025). El volumen de materia gris de esta corteza tambi�n fue evaluado encontr�ndose una reducci�n del 18% con respecto a los controles (p < 0.0002). Un per�odo posterior de tratamiento por 3.2 +/- 3.5 meses no produjo cambios en la anormalidad anat�mica. La corteza prefrontal subgenual tiene extensas conexiones con estructuras involucradas en el comportamiento emocional como la am�gdala, el hipot�lamo lateral, el n�cleo accumbens y los n�cleos amin�rgicos del tallo cerebral (Drevets et al., 1997). Se ha encontrado tambi�n una reducci�n en el tama�o del giro parahipoc�mpico derecho en estudios post-mortem (Kleinman & Hyde, 1993). 3. Neurotransmisores y receptores: Al parecer, el principal mecanismo implicado es la disminuci�n de aminas biog�nicas (noradrenalina, serotonina y dopamina) y los efectos que tal disminuci�n conlleva a nivel de las neuronas postsin�pticas, quienes por carecer de un est�mulo adecuado, no conducen a la activaci�n necesaria de enzimas y genes que garantizan un estado eut�mico. Las neuronas serotonin�rgicas parten del rafe medio y las noradren�rgicas del locus coeruleus a nivel del tallo cerebral, proyect�ndose a diferentes estructuras del cerebro anterior, am�gdala, hipocampo, hipot�lamo, cuerpos mamilares, n�cleo accumbens y corteza cerebral; esto explicar�a los s�ntomas asociados a la depresi�n como p�rdida del apetito, insomnio, p�rdida del inter�s, disminuci�n de la concentraci�n y comportamiento o ideaci�n suicida, cuando se comprometen tales proyecciones neuronales (Kleinman & Hyde, 1993). A pesar de ello a�n no se ha podido demostrar, despu�s de m�s de tres d�cadas, que la deficiencia o exceso de tales aminas biog�nicas sea necesario o suficiente para la presentaci�n de los trastornos del estado de �nimo (Akiskal, 1995). Se ha demostrado que el 5-HIAA (�cido 5-hidroxi-indol-ac�tico), metabolito de la serotonina, est� significativamente disminuido en el LCR de pacientes deprimidos y que los receptores de 5-HT2 est�n incrementados en las plaquetas y en la membrana postsin�ptica de neuronas del l�bulo frontal de los pacientes deprimidos (en especial de aquellos con comportamiento suicida) (Coopen et al., 1972; Asberg et al., 1976; 1984; Traskman et al., 1981; Brown et al., 1982; Mann et al., 1986; Kleinman & Hyde, 1993; Pandey et al., 1994). Adicionalmente se han detectado anormalidades en los transportadores de serotonina a nivel plaquetario consistentes en un n�mero reducido y un d�ficit en el transporte del neurotransmisor. El compromiso del transportador de serotonina a nivel plaquetario da cuenta de su su alteraci�n a nivel cerebral, ya que la similitud de los transportadores plaquetarios y neuronales ha sido demostrada en humanos (Nemeroff et al., 1994). Por lo tanto se sospecha que los pacientes deprimidos presentan una deficiencia funcional de la actividad serotonin�rgica presin�ptica. Estudios evaluando espec�ficamente el rol de la serotonina en la etiolog�a de la depresi�n muestran que �sta indolamina induce un incremento en la concentraci�n plasm�tica de prolactina tras la administraci�n de Fenfluramina, L-tript�fano o Clomipramina en sujetos sanos, pero en pacientes deprimidos se observa un aplanamiento de tal respuesta, debido posiblemente a un funcionamiento inapropiado de receptores 5-HT1C o 5-HT2 (este hallazgo se postula como un marcador biol�gico promisorio) (Siever et al., 1984; L�pez-Ibor, 1992). Varios estudios han estimado una disminuci�n en la actividad serotonin�rgica central cercana a un 30% en pacientes depresivos, sugiriendo un d�ficit en la captaci�n de amino�cidos (Coccaro et al., 1989). Agreen et al. (1991) estudiaron 6 sujetos con depresi�n, tanto en sus fases activas como de recuperaci�n, con 5-hidroxitriptofano radiomarcado. Encontraron una m�s baja captaci�n del precursor de serotonina (de un 30%) a nivel cerebral en estos pacientes, tanto en su fase activa como de recuperaci�n, que en sujetos controles. Pero el compromiso del sistema serotonin�rgico parece no ser s�lo en la producci�n de la serotonina, sino tambi�n en su recuperaci�n. Lewis & McChesney (1985), utilizando Imipramina radiomarcada, observaron una disminuci�n en la uni�n del medicamento a los transportadores de serotonina a nivel plaquetario. Con respecto al papel de la noradrenalina, se ha encontrado que los niveles del metabolito 3 metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en orina est�n disminuidos �nicamente durante los episodios (Post et al., 1973) y especialmente en los pacientes con marcado retardo psicomotor e insomnio tard�o (Samson et al., 1994), pero sin ser un hallazgo constante en todos los pacientes, lo que lo hace un d�bil marcador biol�gico de estado (Maas et al., 1972; Gerner et al., 1984). Sin embargo, otros autores sostienen lo contrario al encontrar altas correlaciones entre los bajos niveles de MHPG en orina y la respuesta a Imipramina (Maas et al., 1972; Fawcett et al., 1972; Beckmann & Goodwin, 1975; Rosenbaum et al., 1980; Janicak et al., 1986), Nortriptilina (Hollister et al., 1980) y Maprotilina (Rosenbaum et al., 1980). Esto ha permitido incluso postular tres tipos de depresiones seg�n el nivel de MHPG en orina: subtipo I (bajos niveles pretratamiento por disminuci�n en la s�ntesis o liberaci�n de noradrenalina con mejores respuestas a la Imipramina, Desipramina, Nortriptilina o Maprotilina), subtipo II (niveles intermedios, con producci�n y liberaci�n normal de noradrenalina pero alteraciones en otras v�as neuronales) y subtipo III (altos niveles por liberaci�n elevada de noradrenalina debida a alteraciones en receptores postsin�pticos y a un incremento de la actividad colin�rgica y de la liberaci�n de CRH; con mejores respuestas a Amitriptilina o Alprazolam) (Schildkraut et al., 1978; Schatzberg et al., 1982; Mooney et al., 1988). Por otro lado, Janowsky y col. descubrieron que las neuronas colin�rgicas son antagonistas de las catecolamin�rgicas y por ello deben mantener un adecuado equilibrio para el control del estado de �nimo. Los f�rmacos con propiedades colin�rgicas pueden inducir depresiones o exacerbarlas y disminuir la intensidad de los episodios man�acos, sugiri�ndose que los pacientes deprimidos pueden tener una hipersensibilidad en los receptores colin�rgicos y que por ello responder�an satisfactoriamente a cualquier tipo de ADT (Janowsky et al., 1972). En cuanto a los receptores, varios estudios han demostrado una hipersensibilidad de los receptores a2 plaquetarios en pacientes deprimidos(Garc�a-Sevilla, 1989). El tratamiento con antidepresivos ha sido asociado a una disminuci�n en la densidad y sensibilidad de estos receptores. Otros autores, sin embargo, han encontrado un efecto opuesto, una disminuci�n en la sensibilidad de los receptores a2 plaquetarios, hallazgo confirmado por el aplanamiento en la liberaci�n de la hormona del crecimiento (GH) y que se normaliza tras la administraci�n de Desipramina (Siever & Uhde, 1984; Kafka & Paul, 1986; Piletz, 1991). Desde finales de los sesentas se conoc�a que la deficiencia serotonin�rgica produce s�ntomas depresivos (Lapin & Oxenkrug, 1969). Prange formul� la hip�tesis que el d�ficit de serotonina permite la expresi�n de los estados depresivo o man�aco mediados por catecolaminas (Prange et al., 1974). Las neuronas serotonin�rgicas al ser estimuladas por diferentes mecanismos parecen desinhibir a las noradren�rgicas, lo que conduce a una desensibilizaci�n de receptores adren�rgicos postsin�pticos b y presin�pticos a2. Desde esta perspectiva, un disbalance en el tono de los sistemas serotonin�rgicos y catecolamin�rgicos ser�a el responsable del cuadro cl�nico de la depresi�n, m�s que una anormalidad de uno u otro (Grahame-Smith., 1989; L�pez-Ibor, 1992). Soportando lo anterior, se ha encontrado una disminuci�n en el n�mero de receptores b-adren�rgicos a nivel de los linfocitos y del hipocampo en algunos pacientes deprimidos (Crow et al., 1984). Este dato sin embargo debe ser mirado con cautela, toda vez que se ha reportado su incremento en los tejidos cerebrales cuando el paciente ha cometido suicidio (Green et al., 1995). La participaci�n de otros sistemas de neurotransmisi�n en la depresi�n ha sido menos estudiada. D'haenen & Bossuyt informaron de un incremento en la densidad de receptores D2 en pacientes deprimidos, soportando la hip�tesis que la hipofunci�n dopamin�rgica puede jugar un rol en los trastornos depresivos (D'haenen & Bossuyt, 1994). Esta hip�tesis es igualmente soportada por algunos informes de disminuci�n del �cido homovan�lico (HVA), el metabolito de la dopamina, en el LCR de pacientes con depresi�n (Kasa et al., 1982). La disminuci�n de la actividad GABA�rgica y la disminuci�n del GABA en LCR, puede jugar un papel en la regulaci�n de la respuesta de los receptores a las catecolaminas, en la tasa de disparo de las neuronas noradren�rgicas y en la tasa de disparo y s�ntesis de dopamina y serotonina (Gold et al., 1980; Gerner & Hare, 1981; Gerner et al., 1984). 4. Alteraciones neuroendocrinas: En el trastorno depresivo tambi�n se encuentran alteraciones en diversos ejes neuroendocrinos y de los p�ptidos hipotal�micos que controlan la hip�fisis anterior, pues es sabido que el sistema l�mbico y los neurotransmisores cl�sicos (serotonina, noradrenalina, dopamina y acetilcolina) regulan al hipot�lamo (Martin, 1973) [FIG. 6]. Los primeros art�culos sobre psiconeuroendocrinolog�a ya mostraban la relaci�n entre los sistemas de neurotransmisi�n y la liberaci�n hormonal a nivel hipotal�mico e hipofisiario. La secresi�n basal de ACTH y CRH (hormona liberadora de corticotropina) es incrementada por est�mulos colin�rgicos y serotonin�rgicos y es disminuida por la acci�n dopamin�rgica; la respuesta de la GH (hormona del crecimiento) es significativamente incrementada por agentes serotonin�rgicos y noradren�rgicos; los niveles elevados de prolactina se han observado tras la administraci�n de 5-hidroxitriptofano y el bloqueo dopamin�rgico, y la dopamina y la noradrenalina incrementan la secreci�n de TRH (hormona liberadora de tirotropina), mientras la serotonina lo inhibe (Ettigi & Brown, 1977). Se ha informado elevaci�n de la TRH, aumento de la CRH y por ende de cortisol, disminuci�n de la FSH (hormona fol�culo estimulante), de la LH (hormona luteinizante), de la testosterona y de la melatonina, que reflejan un trastorno secundario del eje hipot�lamo-hip�fiso-adrenal (HHA) y del eje hipot�lamo-hip�fiso-tiroideo (HHT) (Boyce, 1985; Heinze et al, 1990; Kasper et al., 1990; Rubin et al., 1992). El cortisol es liberado de las gl�ndulas suprarrenales en forma peri�dica con 7 a 9 picos al d�a, con mayores niveles sangu�neos en tempranas horas de la ma�ana (2 a.m. y 9 a.m.) como consecuencia de la liberaci�n de pulsos de CRH en hipot�lamo (Ettigi & Brown, 1977). Cerca de un 40% a 50% de los pacientes con depresi�n end�gena exhiben una resistencia a la supresi�n del eje HHA cuando se administra Dexametasona, aunque esta alteraci�n suele revertirse con la desaparici�n de los s�ntomas depresivos (Brown et al., 1979) (ver m�s adelante "test de supresi�n de la Dexametasona"). Aunque inicialmente se pens� que las concentraciones elevadas de cortisol en sujetos deprimidos eran consecuencia de factores no espec�ficos como el estr�s (Gold et al., 1988), hoy se sabe que estos pacientes, especialmente aquellos con depresi�n melanc�lica y psic�tica, presentan un estado de hipercortisolemia secundaria al incremento de CRH por una posible alteraci�n en la retroalimentaci�n de cortisol a nivel hipotal�mico por disminuci�n en el n�mero de receptores para glucocorticoides (Carpenter & Bunney, 1971; Sachar et al., 1973; Banki et al., 1987; 1988). Estos efectos son mediados por la acci�n de los sistemas noradren�rgico y serotonin�rgico sobre el eje HHA; particularmente sobre neuronas hipoc�mpicas e hipotal�micas que contienen hormona liberadora de corticotropina (CRH) (Delbende et al., 1992). La conexi�n entre el sistema noradren�rgico y la CRH no es s�lo en un sentido (con aumento de la liberaci�n de noradrenalina en el cortex e hipocampo tras el est�mulo de la CRH liberada por el estr�s), sino tambi�n en sentido inverso, con liberaci�n de CRH ante la infusi�n de noradrenalina y serotonina en c�lulas hipotal�micas e hipoc�mpicas (Curtis, 1997). Aunque la relaci�n entre hipercortisolemia y depresi�n mayor puede explicar la alta incidencia de este trastorno en pacientes con enfermedad de Cushing, en un estudio de Kling, M.A., los niveles de CRH y de ACTH en LCR, fueron significativamente menores en pacientes con enfermedad de Cushing comparados a los de pacientes con depresi�n mayor (p < 0.01) o controles (p < 0.001). Estos datos sugieren que las diferencias en la secreci�n de CRH y los defectos en los receptores perif�ricos para corticoesteroides pueden explicar las diferentes formas de presentaci�n de los s�ndromes disf�ricos vistos en depresi�n mayor y en la enfermedad de Cushing: la melancol�a se asocia frecuentemente a ansiedad, insomnio y anorexia, mientras que la enfermedad de Cushing, a hiperfagia, fatiga e inercia (Kling, 1991). Los receptores para la CRH no s�lo se encuentran a nivel hipofisiario, tambi�n se hallan en altas concentraciones a nivel del locus coeruleus incrementando el recambio de noradrenalina y dopamina. En los pacientes con depresi�n mayor estos receptores se encuentran disminuidos en n�mero debido a las altas concentraciones de la hormona, lo que puede comprometer la tasa de recambio de las catecolaminas. Un nivel de cortisol alto, tanto en sangre como en LCR, as� como una disminuci�n de la densidad de receptores CRH en la corteza prefrontal, se encuentra m�s frecuentemente en pacientes con intentos suicidas (Nemeroff et al., 1988; L�pez-Ibor, 1992). La acci�n inhibitoria de los corticoesteroides sobre la retroalimentaci�n r�pida de la secreci�n de ACTH inducida por el estr�s, est� disminuida en pacientes deprimidos, debido quiz� a la disminuci�n de los receptores para corticoesteroides en el SNC (Ritchie et al., 1990; Young, 1991). Esto se traduce en una liberaci�n marcada y constante de CRH que lleva a una mayor secreci�n de ACTH (con aumento del volumen y la longitud del l�bulo anterior de la hip�fisis) que a su vez conduce a una hipertrofia adrenocortical en el 70% de los sujetos deprimidos aproximadamente (Zis & Zis, 1987; Krishnan, 1991; Nemeroff et al., 1992; Rubin et al., 1995). Los antidepresivos y la TEC permiten el retorno de los niveles plasm�ticos normales de glucocorticoides y del volumen de las gl�ndulas suprarrenales (Nemeroff & Krishnan, 1993; Rubin et al., 1995). Un interesante estudio realizado por Pope & Katz muestra que los atletas usuarios de esteroides (anab�licos) presentan s�ndromes afectivos (depresi�n, man�a o hipoman�a) en mayor proporci�n (23%) que los atletas no expuestos (p < 0.01) (Pope & Katz, 1994). Las relaciones entre la actividad del eje HHA y los niveles de monoaminas ha sido poco estudiada. El 5-hidroxitriptofano incrementa los niveles de cortisol post-TSD, lo que permite postular que la serotonina puede jugar un papel muy importante en la estimulaci�n de la secreci�n basal de cortisol (Maes et al., 1991). A su vez, la administraci�n de Dexametasona puede incrementar significativamente las concentraciones plasm�ticas de dopamina y HVA en sujetos sanos (Wolkowitz et al., 1985). La respuesta disminuida de la TSH (hormona tiroestimulante) a la TRH ex�gena que se observa en un 25%-30% de los sujetos deprimidos y que se correlaciona positivamente con la severidad de la depresi�n, podr�a deberse a una hipersecreci�n cr�nica de TRH que desensibiliza los receptores hipofisiarios tirotr�picos y los lleva a una disminuci�n en su n�mero (Ehrensing et al., 1974; Loosen & Prange, 1982; Banki et al., 1988; Nemeroff & Krishnan, 1993). Sin embargo, Extein (1981) tambi�n ha reportado una respuesta exagerada del TSH al TRH en un 15% de pacientes deprimidos con valores normales de T3, T4 y TSH previos [hipotiroidismo grado III] (Nathan et al., 1995). Se ha reportado tambi�n en sujetos deprimidos, una mayor presencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos y/o anticuerpos antitiroglobulina, que podr�an sugerir una tiroiditis autoinmune no sintom�tica como una posible etiolog�a (Nemeroff et al., 1985). La respuesta observada con peque�as dosis de T3 o de TRH para la potenciaci�n de la terapia antidepresiva, podr�a apoyar esta hip�tesis (Kastin et al., 1972; Prange et al., 1973), pero otros autores no pudieron reproducir estos resultados (Coppen et al., 1974). La GH se secreta a nivel de la hip�fisis en pulsos que son m�s elevados en las primeras horas de la noche (sue�o de ondas lentas) o en situaciones de estr�s y en forma dependiente de la estimulaci�n de receptores a2 postsin�pticos y de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GRH). En sujetos deprimidos se presenta una secreci�n mayor de la GH principalmente en horas de vigilia y disminuci�n en horas de la noche (incremento del sue�o REM) (Nemeroff & Krishnan, 1993). Los sujetos deprimidos presentan tambi�n un aplanamiento de la respuesta de la GH a la GRH, a la Clonidina (un agonista de receptores a2 postsin�pticos), al 5-hidroxitriptofano y a la TRH. Adem�s, Dinan & Barry informaron que la respuesta de la GH a la administraci�n oral de desmetilimipramina estaba disminuida en sujetos deprimidos (Dinan & Barry, 1990), mientras Gruen et al. reportaron una respuesta aplanada a la hipoglicemia inducida por insulina en mujeres postmenop�usicas deprimidas (Gruen et al., 1975). La respuesta aplanada de la GH a Clonidina se mantiene incluso despu�s de la remisi�n de los s�ntomas depresivos, sugiriendo que la medici�n de los niveles de esta hormona podr�an servir como un marcador de rasgo. Sin embargo, Thakore & Dinan encontraron que todos los pacientes deprimidos que recibieron Fluoxetina en un estudio comparativo con placebo, mostraron un incremento en la liberaci�n de GH inducida por Dexametasona, pudiendo establecer que la recuperaci�n cl�nica estaba asociada a dicho incremento (marcadorde estado) (Thakore & Dinan, 1995). 5. Alteraciones del sistema inmune: Aproximadamente un 54% de los pacientes deprimidos pueden exhibir t�tulos incrementados de anticuerpos antifosfol�pidos (autoinmunidad?) (Maes, 1993). Otras anormalidades inmunol�gicas encontradas en pacientes deprimidos han sido una disminuci�n en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulaci�n de mit�genos (hallazgos poco consistentes) (Schleifer et al., 1984), una disminuci�n de la actividad de las c�lulas naturales asesinas y una disminuci�n en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulaci�n de mit�genos (hallazgos poco consistentes). Las alteraciones del sistema inmune en la depresi�n mayor no parecen ser un correlato biol�gico espec�fico de estos trastornos, sino que pueden presentarse asociadas a otras variables caracter�sticas de los pacientes depresivos como la edad y la gravedad de los s�ntomas. 6. Relevancia de los estresores sociales: Las teor�as biopsicosociales sostienen que factores psicol�gicos, biol�gicos y sociales convergen en d�ficits reversibles en los sustratos diencef�licos de placer y recompensa. As�, las p�rdidas objetales, la disminuci�n de la autoestima, el desarrollo de esquemas cognitivos negativos o la desesperanza aprendida, aunque no determinan por s� mismas la aparici�n de un trastorno depresivo, pueden modificar su expresi�n y conducir a un inicio m�s temprano, episodios m�s severos, comorbilidad con trastornos de personalidad y mayores intentos suicidas. Los estresores sociales a su vez son importantes como factores desencadenantes en los episodios iniciales del trastorno, al punto que casi un 75% de los pacientes con trastorno depresivo mayor tipo melanc�lico han experimentado un evento estresante (p�rdida de un ser querido, p.ej.) en los meses precedentes al inicio de su enfermedad (Swann et al., 1990; Kendler et al., 1993; Akiskal, 1995). Los aspectos psicol�gicos podr�an conducir a alteraciones neuroqu�micas y neurofisiol�gicas en el cerebro que resultar�an en alteraciones significativas en el balance de neurotransmisores, por lo que una intervenci�n terap�utica que se acompa�e de un tratamiento psicosocial tendr� m�s �xito en prevenir las reca�das y en mejorar la aceptaci�n de la medicaci�n por parte del paciente. Post y colaboradores, p. ej., citan varios estudios que documentan que la p�rdida de un padre o cualquier otra separaci�n estresante en la infancia, puede no estar asociada a un episodio de depresi�n mayor, pero predispone a la emergencia de un episodio de tal naturaleza m�s adelante (Post et al., 1986). Para Brown & Harris, en casi 3/4 partes de los casos de primer episodio depresivo ha existido un agente provocador de importancia etiol�gica, representado por un acontecimiento vital estresante. En episodios posteriores (m�s de dos) es menos evidente la presencia de un evento desencadenante (Swann et al., 1990; Blazer, 1995). Un estilo de vida adverso como embarazo en la adolescencia, relaciones interpersonales violentas y un sistema de soporte econ�mico y emocional pobre pueden contribuir a la aparici�n de los trastornos depresivos (MacGregor, 1995). Un estudio llevado a cabo con 113 sujetos sanos entre los 26 y 62 a�os de edad, en el que se evaluaron 16 eventos vitales negativos mayores, mostr� que los mismos influyen m�s en la salud mental (trastornos del espectro afectivo) que en la salud f�sica de los sujetos, soportando adem�sla percepci�n de que tanto los factores biol�gicos (herencia), como los psicol�gicos (personalidad inestable) y los sociales (eventos vitales negativos) se relacionan con la aparici�n de sintomatolog�a depresiva (Cui & Vaillant, 1996). DEFINICI�N\nLos s�ntomas propios del trastorno depresivo mayor se definen como (Akiskal, 1995): � Afecto deprimido (en el 100% de los casos) que tiende a ser menos severo en horas de la tarde. indicado por un reporte subjetivo (sentimientos de tristeza o vac�o) o por observaci�n de otros (apariencia triste). En ni�os y adolescentes puede verse como �nimo irritable (APA, 1994). � Anhedonia o inhabilidad para experimentar placer y emociones normales como llorar. Se diferencia del aplanamiento afectivo del paciente con esquizofrenia en que la anhedonia se vivencia como egodist�nica y se exterioriza el malestar. � Alteraciones psicomotoras en forma de agitaci�n o retardo (bradipsiquia); este �ltimo manifest�ndose por postura deca�da, fatiga, disminuci�n de la fluidez verbal y aumento de la latencia de respuestas, sentimiento que el tiempo pasa lentamente, rumiaci�n de pensamientos, indecisi�n y disminuci�n de la concentraci�n. El estupor puede presentarse con compromiso en las funciones biol�gicas elementales como la alimentaci�n. La presentaci�n de fatiga como s�ntoma aislado se ha asociado a la aparici�n posterior de depresi�n en hombres (Dryman & Eaton, 1991). � Alteraciones cognitivas con ideas de deprivaci�n y p�rdida, baja autoestima, marcado autoreproche y culpa, desesperanza y pesimismo y recurrentes pensamientos de muerte e ideas suicidas; a veces, en casos severos, pueden presentarse ideas delirantes congruentes o no con el estado de �nimo. � Insomnio (80-85% de los casos) con despertar temprano por adelantamiento del ciclo sue�o-vigilia (5 p.m. a 2 a.m. p.ej.), disminuci�n del n�mero e intensidad de los husos del sue�o y de las fases 3 y 4 con disminuci�n de las ondas delta; tambi�n disminuci�n de la latencia del REM e incremento del mismo en la primera mitad. La remisi�n aparente de la sintomatolog�a sin disminuci�n del acortamiento de la latencia del REM puede significar un gran riesgo de reca�da. El insomnio como s�ntoma aislado se ha asociado a la aparici�n posterior de depresi�n en mujeres (Dryman & Eaton, 1991). � Disminuci�n del apetito y disfunci�n sexual por el compromiso hipotal�mico en la depresi�n. La serotonina modula los centros hipotal�micos que regulan el apetito, y conjuntamente con la noradrenalina regula las diferentes fases del funcionamiento sexual. � Ideaci�n suicida en un 60% de los pacientes, intentos suicidas en un 20% y suicidio en un 10-15% de los pacientes (75% de los que tienen un primer intento lo vuelven a presentar m�s adelante). Los pensamientos e intentos suicidas est�n relacionados con la disminuci�n del 5-HIAA en LCR e incremento de los receptores 5-HT2 postsin�pticos (Isometsa et al., 1994). Entre 68 pacientes deprimidos se identific� una distribuci�n bimodal de los niveles de 5-HIAA en LCR; los pacientes con bajos niveles intentaron m�s el suicidio que aquellos con niveles altos (Asberg et al., 1976). Adem�s, se ven implicados tambi�n, un aumento del MHPG (metabolito de la noradrenalina) y del cortisol y disminuci�n del HVA (metabolito de la dopamina). El NIMH Collaborative Program en la psicopatolog�a de la depresi�n incluy� 954 pacientes con trastornos afectivos. Al cabo de 8 a�os de seguimiento el 3% hab�an cometido suicidio. Nueve caracter�sticas cl�nicas fueron asociadas a �ste: ataques de p�nico, ansiedad severa, concentraci�n disminuida, insomnio global, abuso de alcohol moderado, anhedonia severa, desesperanza, ideaci�n suicida e intentos previos (Fawcett et al., 1990). En otro estudio, s�ntomas tales como insomnio, autonegligencia y trastornos de memoria se encuentran en mayor proporci�n en pacientes deprimidos con intentos suicidas que en pacientes deprimidos que no se suicidan (Roy, 1993). Un estudio realizado por Roy, muestra que s�lo un 41% de los pacientes con depresi�n que cometieron suicidio recib�an tratamiento al momento de la muerte, pero s�lo un 45.9% de �stos recib�a dosis apropiadas (18.8% del total) (Roy, 1982). El riesgo de suicidio es menos pronunciado durante el episodio agudo severo de depresi�n mayor, "pero cuando la inhibici�n psicomotora mejora, el paciente posee ya la energ�a para cometer el acto suicida" (Kraepelin). � Trastornos en memoria reciente, debido a una limitada capacidad de atenci�n, consumida con pensamientos obsesivoides. Los pacientes deprimidos tienen d�ficits en adoptar una estrategia activa de agrupamiento sem�ntico que les impide recordar adecuadamente una lista de aleatorizada de palabras (Weingartner et al., 1981). Su memoria de desempe�o a menudo mejora en las pruebas de reconocimiento, compensando la dificultades de evocaci�n. Los trastornos de memoria pueden estar presentes en m�s del 50% de los pacientes, con un 28.6% clasificando como demencia subcortical en an�lisis de funci�n discriminativa (Delis, 1993). Para el diagn�stico de un trastorno depresivo mayor se requiere de la presencia de alteraciones cognitivas, psicomotrices, afectivas y vegetativas. El trastorno generalmente se presenta en forma de episodios que duran 3 a 12 meses sin tratamiento (8 meses en promedio) y recidivan cada 5 a�os (56-76%) con 5 episodios en promedio a lo largo de la vida; cerca de dos tercios de los casos pueden resolverse completamente, incluso sin consecuencias para su status econ�mico cuando los episodios son leves o moderados (Kovacs et al., 1984). Dos tercios de los pacientes con Trastorno depresivo mayor presentar�n recurrencias en alg�n momento de su vida, con s�ntomas residuales de intensidad variables entre los episodios. Las mujeres desarrollan m�s depresiones recurrentes con episodios m�s prolongados (Pajer, 1995). El mayor riesgo de recurrencia puede depender tambi�n de: historia familiar, inicio temprano, s�ntomas melanc�licos, distimia, edad mayor en episodio actual, persistencia de las alteraciones en la polisomnograf�a... (Frank et al., 1984). MARCADORES BIOL�GICOS\nEs sabido que el diagn�stico de depresi�n mayor va mucho m�s all� del cumplimiento de los criterios de los diferentes sistemas de clasificaci�n diagn�stica. S�lo los cl�nicos avezados con amplia formaci�n en psicopatolog�a y fenomenolog�a pueden llegar a detectar aquellos casos que pasan desapercibidos para otros. La depresi�n puede acompa�arse de quejas som�ticas comunes (anorexia, fatiga, insomnio, afecciones gastrointestinales y quejas vagas de dolor) que pueden enmascarar el cuadro de base y llevar al subdiagn�stico. Existen estudios que indican la existencia de un nivel sub�ptimo de detecci�n (50% a 60% de �stos pacientes) de la depresi�n en la atenci�n primaria (Eisenberg, 1992; Tiemens et al., 1996). La experiencia y la capacidad de apreciar s�ntomas y signos sutiles no pueden adquirirse por medio de la utilizaci�n de escalas (incluso aquellas dirigidas al m�dico general) o ex�menes de laboratorio, pero los mismos si pueden mejorar el porcentaje de detecci�n en la pr�ctica m�dica general y en la consulta especializada. Existen varias pruebas de laboratorio que permiten aclarar el diagn�stico de depresi�n, pero que son poco espec�ficas y no permiten obtener una certeza significativa, por lo que suelen ser utilizadas m�s que todo en investigaci�n. 1. Prueba de supresi�n con Dexametasona (TSD): En depresi�n mayor hay una hipersecresi�n de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), a diferencia de la enfermedad de Cushing, lo que conduce a un incremento en la liberaci�n de ACTH, a un aumento del tama�o de las suprarrenales y a una mayor liberaci�n de cortisol. El TSD es un estudio del eje hipot�lamo-hip�fiso-adrenal, que consiste en la administraci�n de 1 mg de Dexametasona oral la noche anterior (11 p.m.) a la medici�n de cortisol que se efect�a a las 3 p.m. y 11 p.m. del d�a siguiente. La medici�n de cortisol a las 11 p.m. es la de mayor sensibilidad, mientras la medici�n a las 3 p.m. es m�s espec�fica, pero los 3 horarios encontrados en la literatura para la toma de la muestra (7 a.m., 3 p.m. y 11 p.m.) son similares en t�rminos de eficiencia diagn�stica (Thompson et al., 1992). Rush et al., en un estudio con 487 pacientes con trastorno unipolar y bipolar lograron determinar que la medici�n de los niveles de cortisol a las 4 p.m. y a las 11 p.m. permiten detectar el 91% de los pacientes con resultados anormales en las 3 tomas, mientras la medici�n a las 8 a.m. s�lo permite detectar el 30% de los pacientes con TSD anormal (Rush et al., 1996). Se considera anormal cuando los valores de cortisol son mayores a 4 mgr./dl. (TSD no supresor) (Rush et al., 1983). El TSD en pacientes deprimidos (tipo melanc�lico) es uno de las pruebas m�s documentadas y es mencionada como un "marcador de estado" m�s no de rasgo, toda vez que los valores tienden a revertirse con un adecuado tratamiento (Carroll, 1982). Permite observar los trastornos depresivos como un continuum de mayor a menor severidad, ya que es positivo en el 95% de los pacientes con depresi�n psic�tica, en el 78% de los pacientes con depresi�n melanc�lica, en el 48% de los pacientes con depresi�n mayor sin melancol�a y s�lo en el 14% de aquellos con s�ntomas depresivos aislados (Nemeroff, 1995). Presenta una sensibilidad del 40-50% (67%-78% en depresi�n psic�tica y trastorno bipolar mixto) y una especificidad del 90% con respecto a los controles, pero disminuye al 77% si se compara con sujetos dist�micos y a 52%-65% en pacientes con psicosis agudas y man�a (Brown et al., 1979; Arana et al., 1985; Braddok, 1986; Nemeroff & Krishnan, 1993). El TSD no es espec�fico para depresi�n, se ha documentado una aplanamiento en los niveles de cortisol con el TSD en otros trastornos como el TOC, trastorno de p�nico, anorexia nervosa, demencia, esquizofrenia, trastorno de personalidad lim�trofe, trastorno esquizoafectivo, bulimia, abstinencia alcoh�lica, man�a, depresi�n post-ECV, psicosis at�picas y otros trastornos sist�micos no psiqui�tricos (hepatopat�as, diabetes incontrolada, infecciones agudas, ICC. Hasta un 3%a 6% de los sujetos controles normales en estos estudios exhibe un TSD no supresor y medicamentos como Fenito�na, barbit�ricos y Carbamazepina puede dar falsos positivos (Carrol et al., 1976; Arana et al., 1985; Carrol, 1985; Green et al., 1995; Rush et al., 1996). Haskett et al. (1989) sugieren que una tasa incrementada de no supresi�n con el TSD en pacientes no deprimidos reci�n hospitalizados puede ser debida al estr�s. Se apoyan en que la alteraci�n desaparece luego de repetir la prueba a la semana de la hospitalizaci�n. Esta prueba permite observar no s�lo la influencia de la administraci�n de Dexametasona en los niveles de cortisol, sino tambi�n en los de b-endorfinas, los cuales est�n altamente correlacionados con los de cortisol (p = 0.0002), pudiendo ser m�s sensibles y espec�ficos para realizar el diagn�stico de melancol�a (Maes, 1990). Existen tambi�n informes de medici�n de niveles de cortisol post-TSD en saliva con tasas similares de respuesta (Galard et al., 1991). En cuanto a la validez de la prueba a diferentes edades, se ha dicho que los ni�os y adolescentes presentan similares hallazgos a los adultos, aunque algunos autores encuentran tasas de no supresi�n del 50% en estos grupos (vs. 65% en adultos) (Casat et al., 1989). Por otro lado, Meyers et al, estudiando pacientes ancianos con depresi�n mayor, encontr� que un 60% de los sujetos fueron no supresores antes del tratamiento con antidepresivos y s�lo un 17% despu�s del mismo. Los resultados del TSD se normalizaron en un 75% de los no supresores iniciales (Meyers et al., 1993). El TSD es adem�s predictivo del riesgo suicida y de la respuesta al tratamiento. Pacientes supresores en un episodio tienden a ser supresores en los pr�ximos. La no supresi�n persistente despu�s de instaurado un tratamiento, predice un pobre pron�stico tanto en adultos como en ni�os (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). La no supresi�n persistente, sin embargo, predice tambi�n una mayor respuesta a los antidepresivos (Preskorn et al., 1987) y descarta la posibilidad de respuesta al placebo (Ribiero et al., 1993). La prueba tiene poco valor como tamizaje de pacientes deprimidos, pero es �til para clarificar algunos diagn�sticos (Green et al., 1995), pero podr�a ser de gran valor en la clarificaci�n del tipo de depresi�n (seg�n criterios del RDC), ya que exhibe una especificidad del 89.9% en la detecci�n de episodios depresivos mayores de caracter�sticas endogenom�rficas (Rush et al., 1996). Otros autores han propuesto medir la respuesta de la hormona del crecimiento (GH) a la Dexametasona como medida indirecta de respuesta a los antidepresivos; a mayor incremento en la GH, mayor recuperaci�n cl�nica (Thakore & Dinan, 1995). La importancia de esta prueba de laboratorio podr�a ser confirmada adem�s, por el efecto antidepresivo que ha mostradola administraci�n de un breve curso de Dexametasona (4 mg./d�a por 4 d�as) en el 37% de 19 pacientes que participaron de un estudio comparativo con placebo, con el que a su vez s�lo se obtuvieron tasas de respuesta en el 6% de 18 pacientes (Arana, et al., 1995). 2. Disminuci�n de la latencia del REM (otras alteraciones del sue�o): Recientes investigaciones han encontrado alteraciones en los ritmos circadianos de temperatura, actividad y ciclo sue�o-vigilia regulados estrechamente por la liberaci�n de hormonas hipotal�micas en sujetos deprimidos (Akiskal, 1995). La disminuci�n de la latencia del REM se presenta en un 60% a 70% de los pacientes, constituy�ndose en una prueba de mayor sensibilidad que el TSD, al punto que una alteraci�n en los patrones de sue�o puede predecir una reca�da en un paciente con el trastorno depresivo mayor (Ford & Camerow, 1989). El acortamiento en la latencia del REM es a < 45 minutos, cuando en sujetos normales es en promedio unos 90 minutos (a mayor depresi�n, mayor acortamiento). En general, entre un 80% y un 90% de los pacientes deprimidos experimentan alg�n tipo de trastorno del sue�o, con m�s de un 80% presentando dificultad para conciliar el sue�o y un 70% dificultad en permanecer dormidos o con despertares muy tempranos. Otros hallazgos son: latencia del sue�o prolongada (pasando de 20 a 50 minutos en promedio), despertares frecuentes, disminuci�n del sue�o NREM (etapas 3 y 4), incremento en la actividad del REM (en el n�mero de movimientos oculares) con inversi�n de la fase REM (mayor durante la primera mitad del sue�o) (Ford & Camerow, 1989). Una latencia del REM disminuida se asocia con pobre respuesta al placebo y respuesta positiva a los ADT (Coble et al., 1979). 3. Disminuci�n del 5-HIAA en LCR: El �cido 5-hidroxi-indol-ac�tico es el metabolito de la serotonina, que tambi�n se aprecia disminuido en pacientes con intento suicida y agresividad. Varios autores han encontrado que los bajos niveles de 5-HIAA en LCR podr�an predecir la respuesta de pacientes deprimidos a Zimeldina, Clomipramina, Imipramina y Nortriptilina (Charney et al., 1995). 4. Prueba de estimulaci�n con TRH: Es un marcador de rasgo (no todos los pacientes retornan a valores normales despu�s de la mejor�a cl�nica) que puede tener un valor pron�stico e indicar cu�les pacientes requerir�n la adici�n de T3. Deben evaluarse con anterioridad el riesgo de bipolaridad y los anticuerpos tiroideos (ya que 8% de los pacientes deprimidos presentan trastorno tiroideo con disminuci�n de la TSH). En un 20% a 70% de estos pacientes deprimidos se aprecia una respuesta disminuida a la TRH (hormona liberadora de tirotropina) (Asnis et al., 1981; Goodnick et al., 1989). El procedimiento consiste en instalar una l�nea I.V. en la ma�ana y medir el TSH basal; luego, el TRH es inyectado y m�ltiples mediciones de TSH se realizan a los 30, 60 y 90 minutos. La prueba tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 95%. Sin embargo, el aplanamiento de los niveles de TSH tras la administraci�n de TRH tambi�n ha sido informado en pacientes con man�a, anorexia nervosa, trastorno de personalidad lim�trofe y alcoholismo. Tiene adem�s un valor pron�stico, seg�n algunos autores, con pocas recurrencias en los pr�ximos seis meses en casi 93% de los casos cuando los valores son mayores de 2 mU / ml, y con recurrencias de hasta el 83% cuando son inferiores a dicho valor (Green et al., 1995). EPIDEMIOLOG�A\nEl trastorno depresivo mayor se presenta principalmente en mayores de 40 a�os con inicio entre los 25 a�os (50%) y los 40 a�os (algo m�s temprano en las mujeres); en mayores de 60 a�os hay menor proporci�n de primeros episodios (10%) (Blazer, 1995. La depresi�n es la causa m�s frecuente de consulta en el sistema de atenci�n primaria en salud (Blacker & Clare, 1987). La probabilidad acumulada de un primer episodio de depresi�n hasta los 70 a�os de edad fue de 27% en hombres y 45% en mujeres en un estudio realizado en Suecia (The Lundby Study, 1982) (Rorsman et al., 1990). En EUA, un estudio urbano report� que aproximadamente 6.8% de la poblaci�n ten�a un trastorno depresivo significativo (4.3% depresi�n mayor y 2.5% depresi�n menor) (Weissman & Myers, 1978). El estudio ECA encontr� un porcentaje similar con 10 millones de individuos padeciendo el trastorno. En adici�n, 6 millones de personas (4% de la poblaci�n adulta) est�n sufriendo de distimia. Estos 2 grupos diagn�sticos totalizan 10.5% de la poblaci�n adulta en los EUA (Mendels, 1992). Este mismo estudio permiti� establecer unas tasas de prevalencia mensual de 1.8% y de prevalencia a lo largo de la vida de 4.9% para depresi�n mayor (Regier et al, 1988). Un estudio m�s reciente realizado en Estados Unidos revela cifras mucho m�s elevadas que las anteriores, con una prevalencia del 10% en cualquier a�o de la vida y del 17% en alg�n momento de la vida (Kessler et al., 1994; Blazer et al., 1994). Cada generaci�n sucesiva nacida despu�s de la segunda guerra mundial tiene m�s altas tasas de depresi�n, lo cual puede deberse a un sistema de diagn�stico y registro m�s confiable y preciso, a un mayor n�mero de consultas o a la participaci�n de factores medioambientales (como la violencia y la pobreza) (Burke et al., 1991). Sin embargo en el estudio del ECA realizado entre 1980 y 1984 con 20 mil pacientes de Estados Unidos, no se encontr� asociaci�n alguna entre el nivel socioecon�mico y la depresi�n mayor (Robins et al., 1981). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 19.6% para depresi�n mayor (criterios DSM-IV), siendo sorprendente que no hubo mayores diferencias entre los sexos (20.7% para mujeres y 18.3% para hombres), con dos picos de mayor prevalencia en individuos mayores de 61 a�os (25.2%) y en individuos entre los 25 - 29 a�os (24.1%) (Torres & Montoya, 1997). Desde el informe de Weissman & Klerman (1977), se conoce que el trastorno es 2 veces m�s frecuente en mujeres que en hombres en alg�n momento de la vida (10-25% vs. 5-12%) al parecer por factores biol�gicos tales como mayores niveles de MAO cerebral, equilibrio tiroideo precario y eventos que permiten el desequilibrio hormonal como el postparto, la fase luteal y la menopausia, lo cual no ha sido demostrado (Akiskal, 1995). El riesgo de depresi�n postparto en mujeres con historia previa de depresi�n mayor es del 25% y un estado de �nimo bajo previo al parto puede predecir un pobre desarrollo del per�odo postparto. �stas pacientes podr�an beneficiarse de la reintroducci�n de antidepresivos durante el tercer trimestre o durante el puerperio temprano sin dar espera a la aparici�n de un nuevo episodio depresivo (Wisner & Wheeler, 1994). Las tasas de prevalencia de depresi�n en mujeres embarazadas son cercanas al 10% y por ende similares a las mujeres no gr�vidas (O'Hara, 1986), lo que descarta la noci�n que el embarazo protege a las mujeres de los episodios depresivos como lo afirmaban Brandt & Mackenzie (L�pez-Ibor, 1992). El trastorno depresivo mayor puede presentarse asociado a otros trastornos como: trastorno de p�nico (31.4%) (Coryell, 1990; Maser, 1990), trastorno obseso-compulsivo (11.4%), drogodependencia, anorexia nervosa, bulimia nervosa, trastornos de personalidad [42% de los pacientes] (borderline, obseso-compulsivo, dependiente, histri�nico)... Adem�s, se puede asociar a condiciones m�dicas generales cr�nicas: diabetes, infarto del miocardio, carcinomas, ECV... A pesar que la depresi�n mayor es el trastorno m�dico de mayor prevalencia a nivel mundial y que puede ser eficazmente manejada con diferentes intervenciones en la mayor�a de los casos, el reconocimiento de la misma (especialmente por m�dicos no psiquiatras) y la inversi�n economica de los gobiernos para su adecuado control y prevenci�n, son m�nimos comparados con otras entidades menos frecuentes como la hipertensi�n arterial y menos tratables como el c�ncer y el SIDA. PRON�STICO\nEn cuanto a los predictores de curso, respuesta y gravedad de la depresi�n mayor se sabe que: 1) los s�ntomas depresivos previos, que incluso no conforman una entidad nosol�gica, predisponen al primer episodio de trastorno depresivo mayor en m�s de un 50% de los casos (Akiskal, 1995). 2) A mayor n�mero de episodios, mayor riesgo de reca�da y severidad (Post et al., 1986). 3) Un episodio actual prolongado o severo (principalmente en ancianos) se acompa�a muchas veces de refractariedad al tratamiento (Keitner et al., 1992). Las tasas de mortalidad por causa del trastorno depresivo mayor son mucho mayores en individuos mayores de 55 a�os. 4) Entre m�s corto sea el lapso desde el inicio del episodio hasta el inicio del tratamiento, m�s posibilidades de recuperaci�n (Keller et al., 1982a; 1982b). Igualmente, entre menos cambios deban hacerse al tratamiento farmacol�gico inicial, m�s posibilidades de permanecer libre de recurrencias. 5) La comorbilidad con TOC implica un peor pron�stico, pero disminuye el riesgo de suicidio (L�pez-Ibor, 1993). 6) Un TSD (test de supresi�n a la Dexametasona) no supresor post-tratamiento, refleja un alto riesgo de reca�da y un alto riesgo de suicidio (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). 7) La ausencia de tratamiento de mantenimiento incrementa el riesgo de reca�da y recurrencia (Keller et al., 1982a; 1982b). 8) Coryell et al. encontraron en un estudio prospectivo a 6 a�os con parientes de pacientes con trastornos afectivos mayores, que los individuos que tienen un episodio depresivo mayor no tratado, experimentan m�s dificultades psicosociales que los que no presentan tales episodios (Coryell et al., 1995). 9) Los trastornos de personalidad, la depresi�n doble y alto n�mero de hospitalizaciones previas contribuyen a una inadecuada respuesta a los tratamientos antidepresivos convencionales (Keitner et al., 1992). TRATAMIENTO (TERAP�UTICA)\nUn episodio depresivo mayor suele manejarse en primera instancia con un antidepresivo (episodios de poca severidad pueden beneficiarse de una intervenci�n psicoterap�utica. En la fase de manetenimiento, los antidepresivos solos o asociados a psicoterapia pueden disminuir el riesgo de recurrencias. En caso de episodios refractarios al tratamiento, la asociaci�n de antidepresivos con otros f�rmacos o la terapia electroconvulsiva (TEC) pueden ser de gran utilidad. 1. Farmacol�gico: Todos los antidepresivos son igualmente eficaces en general seg�n diversos estudios. Sin embargo, �ltimamente se ha propuesto que en caso de depresiones leves o moderadas, los antidepresivos de pocos efectos secundarios como los RIMA (Inhibidores reversibles de la Monoaminoxidasa) o los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptaci�n de serotonina) deber�an proponerse como f�rmacos de primera elecci�n pues alcanzan tasas de efectividad en el episodio agudo hasta del 80%, son mejor tolerados por los pacientes y se registran mayores tasas de adherencia (Baldessarini, 1989). Hay alguna evidencia epidemiol�gica que los ADT, administrados cr�nicamente, pueden inducir incrementos en arritmias card�acas e incrementar las tasas de mortalidad de pacientes con arritmias preexistentes (Glick et al., 1995). Sin embargo, en algunas ocasiones la presencia de esos efectos adversos puede ser �til, como en pacientes agitados o insomnes donde podr�a preferirse un antidepresivo sedante (Tollefson, 1993). El tiempo requerido para apreciar los primeros signos de mejor�a es tan corto como una semana con cualquier antidepresivo, pero para apreciar una recuperaci�n significativa del trastorno depresivo (por lo menos una reducci�n del 50% en los valores iniciales utilizando cualquier escala para depresi�n) se requieren entre 3 y 4 semanas. La recuperaci�n completa s�lo (puntaje inferior a 7 en la escala de Hamilton) suele verse al cabo de 6 a 8 semanas. El tratamiento debe tener una duraci�n no inferior a 6 meses a dosis plenas, ya que el mayor riesgo de recurrencia se presenta entre los 4 y 6 meses posteriores a la recuperaci�n sintom�tica inicial en caso de pacientes con primer episodio (50% de riesgo para reca�das y recurrencias) (Prien & Kupfer, 1986; Consensus Development Panel, 1988; Frank et al., 1990). La suspensi�n del tratamiento puede estar indicada al cabo de 6 meses en pacientes con un primer episodio que hayan tenido una remisi�n completa de la sintomatolog�a (Thase, 1992). Para prevenir las recurrencias, debe iniciarse precozmente el tratamiento del episodio agudo, principalmente en pacientes con trastorno bipolar, distimia o depresi�n mayor previa. Si se llegara a presentar una recurrencia, la administraci�n del antidepresivo que fue �til en episodios previos o en familiares del paciente con el mismo trastorno, es lo recomendado. Hay bastante evidencia de que existe un componente gen�tico para la eficacia a un antidepresivo espec�fico (Glick et al., 1995). Sin embargo, tambi�n se ha observado que aquellos pacientes que han respondido adecuadamente a un antidepresivo y detienen la medicaci�n, responder�n menos cuando �sta sea reinstaurada en caso de una recurrencia (Post, 1992b). Cuando el tratamiento tiene una duraci�n aproximada de 1 a�o, la tasa de recurrencias es del orden del 26% al 35% (vs. 59% con placebo) (Bielski & Friedel, 1976; Georgotas et al., 1989; Doogan & Caillard, 1992; Post, 1993). Cuando se hizo la sustituci�n a placebo durante el primer a�o de tratamiento en pacientes que ven�an siendo manejados con Sertralina (Doogan & Caillard, 1992) y Fluoxetina (Montgomery et al., 1988), se encontraron tasas de recurrencia tan altas como un 57%. Frank, y luego Kupfer, encontraron que con la administraci�n de Imipramina por espacio de 3 a 5 a�os a dosis plenas, la tasa de reca�da fue de 20% a 30% vs. 70% con dosis bajas de Imipramina y 80% con placebo (Frank et al., 1990, 1993; Kupfer et al., 1992). Los pacientes con episodios depresivos previos, que se han presentado en intervalos inferiores a los dos a�os y medio entre uno y otro, son candidatos a recibir una profilaxis continuada de al menos 3 a 5 a�os (Charney et al., 1995). En un estudio natural�stico con 537 pacientes deprimidos (289 tratados con ADTs, 66 con IMAOs, 137 con ISRS y 45 sin medicaci�n) con 5 a�os de seguimiento, se demostr� que la medicaci�n (cualquiera sea el antidepresivo), es superior al placebo para prevenir las recurrencias (38% con medicaci�n vs. 84% con placebo). Sin embargo, y debido a m�ltiples factores, las tasas de prevenci�n de recurrencias con los antidepresivos declinan paulatinamente con los a�os: 86% en el primero, 61% en el segundo y 38% a los 5 a�os (Tomaszewska et al., 1997). En general puede decirse que s�lo el 50% de los pacientes obtendr�n una recuperaci�n total luego de un adecuado tratamiento, un 30%, una recuperaci�n parcial y un 20% se cronificar�n (Lee & Murray, 1988). Por otro lado, en niveles de atenci�n primaria el tratamiento de los pacientes con trastornos depresivos suele ser inadecuado lo cual lleva a que las tasas de respuesta mencionada sean a�n menores a nivel de experiencia cl�nica (m�s all� de lo observado con estudios farmacol�gicos controlados). Las depresiones de larga duraci�n, en especial cuando se han presentado m�ltiples recurrencias o persisten s�ntomas subsindr�micos, son m�s resistentes al tratamiento y requieren terapia de mantenimiento a largo plazo con antidepresivos a dosis plenas (Cassano et al., 1983; Prien et al., 1984; Keller et al., 1984; 1986; Frank et al., 1993). La profilaxis permanente se utiliza en pacientes con 3 o m�s episodios en un per�odo de 2 a 5 a�os, con 2 o m�s si es mayor de 40 a�os y con 1 s�lo episodio severo en mayores de 50 a�os, usando la misma dosis que produjo la remisi�n del episodio agudo. Son opcionales para profilaxis permanente criterios como historia familiar de depresi�n unipolar o TAB y el potencial suicida (Post, 1993). Se puede intentar una suspensi�n a los 5 a�os, disminuyendo lentamente (50% en 1 a 2 a�os) si el paciente est� asintom�tico. En caso que se presenten fluctuaciones an�micas, reiniciar dosis plenas de por vida (Goodwin & Jamison, 1990). Los pacientes con gran riesgo suicida, con trastornos m�dicos asociados, ausencia de familia o necesidad de TEC, deben ser hospitalizados inicialmente. Post, basado en la importancia de los eventos estresantes en la aparici�n de los episodios iniciales de depresi�n en el curso de un trastorno afectivo unipolar, propone que los episodios tempranos sean manejados con ADT, mientras los posteriores pueden responder mejor a los IMAOs, aceptando la presunci�n de que los primeros son m�s eficaces en depresiones severas (Post, 1992a). Swann et al. compararon la respuesta a Desipramina (un ADT) y Fenelzina (un IMAO) en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresi�n unipolar recurrente, y encontraron que los hombres tienen una respuesta ligeramente mayor con ambos medicamentos que las mujeres (p < 0.08), sin diferencia entre ellos (Swann et al., 1997). Oros estudio de Joyse et al., demostr� que existe una diferencia en el tratamiento de mantenimiento entre un medicamento noradren�rgico como la Nortriptilina y uno serotonin�rgico como la Fluoxetina, favoreciendo a esta �ltima, y que esta diferencia era observada especialmente con las mujeres. Las mujeres parecen tener respuestas algo diferentes a los antidepresivos, debido en parte a alteraciones farmacocin�ticas como menor secreci�n de �cido g�strico, tr�nsito intestinal m�s lento y mayor grasa corporal que incrementa el volumen de distribuci�n. Adem�s, la progesterona y los estr�genos pueden incrementar o disminuir la actividad de la MAO y de varias enzimas de la citocromo P450 respectivamente, alterando la vida media de los medicamentos (Yonkers et al., 1992). 2. Terapia combinada (psicof�rmacos - psicoterapia): En algunos casos puede ser conveniente adem�s, asociar un proceso psicoterap�utico basado en la terapia interpersonal (de Klerman) o cognitiva, en especial en pacientes con alto grado de severidad, ideaci�n suicida, presencia de delirios o ausencia de mejor�a. Seg�n Appleton, la asociaci�n de tratamiento farmacol�gico y psicoterap�utico, previene la aparici�n de reca�das en depresiones no melanc�licas con conflictos psicosociales subyacentes, sin que ninguno de los dos interfiera con la acci�n del otro (Appleton & Davis, 1985). La psicoterapia interpersonal ha sido asociada con un significativo incremento en el tiempo en el cual el paciente se encuentra libre del episodio depresivo sin medicaci�n (tiempo de supervivencia de casi 2 a�os vs. 5 meses sin la asistencia psicoterap�utica) (Frank et al., 1991; Reynolds et al., 1992). En muchos estudios, la terapia combinada fue superior a la psicoterapia en un 39%, y en otros, la terapia combinada fue superior a la farmacol�gica en un 40%. En el 60% restante, y trat�ndose de depresiones menores ambulatorias, la psicofarmacolog�a y la psicoterapia son similares en eficacia (Evans et al., 1992). En el estudio de Frank con pacientes unipolares y durante un per�odo de tres a�os, se compararon los resultados de Imipramina sola, Imipramina m�s psicoterapia interpersonal, psicoterapia interpersonal sola, psicoterapia interpersonal m�s placebo y placebo solo; los pacientes que recibieron Imipramina sola o Imipramina m�s psicoterapia interpersonal mostraron una mejor�a significativamente mayor que los que recibieron otras modalidades de tratamiento. Los autores concluyen que la psicoterapia puede ser �til para reducir los �ndices de recurrencia (Frank et al., 1991). En un estudio realizado por el NIMH, la farmacoterapia result� superior a la psicoterapia en el tratamiento de la depresi�n moderada a grave, siendo similar el resultado en depresiones leves, pero incluso en este �ltimo caso, la recuperaci�n fue m�s r�pida con la farmacoterapia (Elkin et al., 1989). En el estudio de Mintz, J. et al con pacientes deprimidos y compromiso laboral, la respuesta con medicaci�n fue superior al placebo (p < 0.001) y a la psicoterapia (p < 0.008) (Mintz et al., 1992). La terapia de resoluci�n de problemas (6 sesiones) tambi�n ha mostrado ser efectiva en tratamientos a corto plazo (12 semanas) cuando se compara con Amitriptilina o placebo en pacientes con depresi�n mayor atendidos en el sistema primario de salud (Mynors-Wallis et al., 1995). Diversos estudios han mostrado que los antidepresivos producen respuestas m�s significativas que otros abordajes en depresiones melanc�licas, en especial si est�n presentes el retardo psicomotor, la anhedonia y la p�rdida de inter�s (Paykel, 1972; Simpson et al., 1976); las alteraciones en el sue�o o el apetito no parecen ser tan predictivas de respuesta con los antidepresivos como se sospechaba antes (Joyce & Paykel, 1989). En las depresiones no melanc�licas los resultados de diversos estudios son variables, con menores respuestas en distimia y depresiones secundarias o asociadas a otros trastornos psiqui�tricos (Keller et al. 1982a; 1982b; 1983; 1984). Cuando se asocian a trastornos de personalidad las depresiones responden poco a los antidepresivos tric�clicos; en este caso se prefieren los IMAOs o los ISRS (Bielski & Friedel, 1976; Hirschfeld et al., 1986). Por otro lado, la presencia de s�ntomas ansiosos concomitantes ha determinado tradicionalmente la escogencia de un antidepresivo "sedante"; sin embargo hay poco soporte para este postulado. Un metan�lisis en el que se compara la Fluoxetina con ADT o placebo en 3183 pacientes con depresi�n mayor, muestra una superioridad en la respuesta de los pacientes con depresi�n ansiosa y no ansiosa con la Fluoxetina vs. placebo (p < 0.05) y una respuesta equiparable a la de los ADT (Tollefson et al., 1994). 3. Manejo de la depresi�n refractaria al tratamiento: Alrededor de un 10 a 30% de casos son refractarios a las terap�uticas antidepresivas convencionales (ADTs) y entre un 60% y 75% no lograr�n la recuperaci�n completa (Akiskal, 1982; Kocsis et al., 1995). Adicionalmente, un 20% a 44% de los pacientes tratados con ISRS tendr� recurrencias (Cain, 1992). Para hablar de una depresi�n refractaria se requiere (Nolen et al., 1993): 1o) tratamiento prolongado sin resultado (cercano a un a�o). 2o) tratamiento que no modifica el curso. 3o) falta de respuesta a antidepresivos a dosis correctas espont�neo (equivalente a 150 mg./d�a de Imipramina dados durante 4 a 6 semanas) o TEC con tendencia a la reca�da. Amsterdam et al., encontraron en su estudio con 149 pacientes de una unidad para el diagn�stico de la depresi�n de la Universidad de Pennsylvania con diagn�stico actual de trastorno depresivo mayor seg�n DSM-III-R, que aquellos que eran refractarios al tratamiento presentaban m�s com�nmente un diagn�stico de depresi�n unipolar (73% vs. 38% de los no refractarios)(p = 0.002), un episodio cr�nico de m�s de 2 a�os de duraci�n (51% vs. 3%)(p< 0.0001), una edad m�s tard�a de inicio de la enfermedad (p < 0.0001), pocos episodios previos (p < 0.0001) y pocos tratamientos farmacol�gicos previos (p = 0.04). Sorprendentemente el grupo de refractarios al tratamiento era conformado por sujetos m�s j�venes (38 +/- 10 a�os vs. 47 +/- 9 a�os) (p = 0.004) (Amsterdam et al., 1994). Esto contrasta con otros estudios en los que los factores de riesgo para recurrencias hac�an referencia a la edad mayor, al g�nero femenino y al mayor n�mero y gravedad de episodios previos (Post et al., 1986; Klerman & Weissman, 1989; Pajer, 1995). Otros factores que influyen son las diferencias en el metabolismo de las drogas, eficacia selectiva de algunos f�rmacos hacia particulares subtipos de depresi�n, la aceptaci�n por parte del paciente de la medicaci�n y una adecuada dosis y duraci�n del tratamiento (Nierenberg & Amsterdam, 1990; Nemeroff, 1991). Con respecto al �ltimo punto, una dosis apropiada se considera aquella que es equivalente a 200 a 300 mg./d�a de Imipramina o 90 mg./d�a de Fenelzina por al menos 6 a 9 semanas para la recuperaci�n de s�ntomas depresivos (Quitkin, 1985; Georgotas et al., 1987) y hasta por 5 a�os para prevenci�n de episodios futuros en pacientes con m�ltiples episodios depresivos previos (Kupfer et al., 1992). La refractariedad debe diferenciarse de situaciones que no permiten la mejor�a como: incumplimiento, error diagn�stico (trastorno de personalidad borderline o depresi�n org�nica, p.ej.), uso de medicamentos que tienen interacci�n con los antidepresivos (hipnosedantes, cigarrillo, anticonvulsivantes, contraceptivos orales), falta de respuesta a tratamientos alternativos a los ADT como heteroc�clicos, IMAO's, ISRS y dosis y duraci�n del tratamiento insuficientes, como lo demuestra un estudio en el que pacientes considerados como refractarios al cabo de 8 semanas de tratamiento con 20 mg./d�a de Fluoxetina, mejoraron m�s significativamente con el aumento de la dosis a 40-60 mg./d�a, que a la adici�n de Litio o Desipramina (Fava et al., 1994). La presentaci�n de aparentes "resistencias" al tratamiento subyace usualmente en inadecuados planes terap�uticos debido a dosis inadecuadas, a la falta de cumplimiento del paciente, a la inadecuada duraci�n del tratamiento y a la variabilidad farmacocin�tica que se traduce en niveles plasm�ticos inadecuados (Keller et al., 1982c). Cuando se ha demostrado una verdadera refractariedad al tratamiento, se utilizan las siguientes estrategias: � Antidepresivos por v�a intravenosa como Dibenzepina, Clomipramina o Maprotilina, logr�ndose hasta 61% de remisiones; en el caso de la Clomipramina, dos estudios demuestran la efectividad de la presentaci�n parenteral en la disminuci�n de los valores de la escala de Hamilton, iniciando con un bolo de hasta 200 mg. I.V. y un inicio del efecto antidepresivo al cabo de cinco d�as en el 35% de los pacientes (Pollock et al., 1986; 1989). � El Litio puede adicionarse a ADT (de Montigny et al., 1981; 1983), a IMAOs (Tranilcipromina) (Price et al., 1985) o a Fluoxetina (ISRS) (Pope et al., 1988; Katona et al., 1995; Bauer et al., 1996) o darse como tratamiento �nico, con niveles s�ricos entre 0.6 - 0.8 mEq / Lt. (hasta 48% de buenos resultados sin mayor incremento de efectos secundarios) (Joffe et al., 1993; Stein & Bernadt, 1993; Bauer et al., 1996), posiblemente por el incremento en la transmisi�n serotonin�rgica que ejercer�a el mismo (de Montigny et al., 1993), con una latencia de respuesta de hasta 3 semanas (Fava et al., 1994). � Los antidepresivos pueden asociarse a estimulantes del SNC como las anfetaminas o el Metilfenidato; los pacientes que mejor responden a tal asociaci�n son los que sufren de distimia, depresiones unipolares cr�nicas, depresi�n secundaria (SIDA, p.ej.) y pacientes geri�tricos depresivos, posiblemente por el incremento de dopamina en el espacio sin�ptico (Wharton et al., 1971; Flemenbaum, 1971; Drimmer et al., 1983; Feighner et al., 1985; Vallejo, J., 1993; Klein, 1995). � Tambi�n puede ser �til a�adir T3 (20 a 50 mcgr./d�a) a los ADT, pues dicha hormona incrementa la sensibilidad del receptor adren�rgico y puede llevar a la respuesta a casi 2 tercios de los pacientes refractarios (Prange et al., 1969; Wheatley, 1972; Schwartz et al., 1984 ; Joffe et al., 1993). � Se ha sugerido que el cambio de un antidepresivo por otro antidepresivo con un perfil diferente al que se utiliz� en un comienzo (p.ej. Fluoxetina por Desipramina o viceversa) es eficaz en algunos pacientes con depresi�n refractaria, pero la validez de tal acci�n ha sido cuestionada (Nolen et al., 1988; Amsterdam et al., 1994). Otra estrategia es utilizar IMAOs. Swann et al., encontraron en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresi�n unipolar recurrente que altos valores en la HAM-D o en el n�mero de hospitalizaciones previas se asocian a una pobre respuesta en general, pero que la respuesta con Desipramina es m�s pobre al ser comparada con la Fenelzina (Swann et al., 1997). Sunderland et al., encontraron buenos resultados comparados con el placebo al utilizar dosis altas de Selegilina (60mg./d�a) en pacientes ancianos refractarios a otros tratamientos (Sunderland et al., 1994). � Una estrategia m�s es la combinaci�n de antidepresivos tric�clicos como Amitriptilina con un RIMA o un IMAO como Fenelzina. Tambi�n se ha propuesto la asociaci�n Fluoxetina con antidepresivos tric�clicos (Weilburg et al., 1989) o heteroc�clicos a bajas dosis (Zajecka et al., 1995). � Un tratamiento alternativo lo constituyen la adici�n de antipsic�ticos (Reserpina) o Clonidina que desensibilizan receptores, Carbamazepina, hierro (esencial en la s�ntesis de monoaminas) o estr�genos (Vallejo, 1993). � Las dietas altas en carbohidratos aumentan la liberaci�n del Tript�fano del m�sculo. Tambi�n son utilizadas la terapia lum�nica y la deprivaci�n del sue�o (disminuci�n del REM) (Vallejo, 1993). Un estudio en el que se utiliz� PET demostr� que la deprivaci�n de sue�o tiene claros efectos funcionales en regiones anat�micas espec�ficas que explican su efecto antidepresivo(disminuci�n de la HAM-D): t�lamo, corteza frontal medial y giro frontal superior (Dube et al., 1996). � La Terapia electroconvulsiva (TEC) es tambi�n una excelente alternativa para las depresiones refractarias, aunque siendo poco efectiva en la depresi�n at�pica (Charney et al., 1995). � La psicocirug�a, leucotom�a l�mbica, ha demostrado tener utilidad en pacientes con depresiones refractarias con marcada discapacidad y riesgo suicida, encontr�ndose tasas reportadas de mejor�a de hasta un 78% de los pacientes intervenidos (Cosgrove & Rauch, 1995). CLASIFICACI�N\nAlgunos pacientes con trastorno depresivo mayor exhiben caracter�sticas adicionales a las expuestas previamente, lo que les confiere una respuesta al tratamiento y un pron�stico diferente: 1. Trastorno depresivo mayor con caracter�sticas melanc�licas La Asociaci�n Psiqui�trica Americana ha mantenido dentro de la clasificaci�n del DSM-IV el diagn�stico de trastorno depresivo mayor con caracter�sticas melanc�licas. Para este diagn�stico se requieren los criterios establecidos para el trastorno depresivo mayor y caracter�sticas adicionales que hacen referencia a una mayor severidad y endogenicidad (p�rdida de reactividad a est�mulos antes llamativos). El concepto de end�geno y reactivo fue utilizado ampliamente hasta finales de los 70s. y se buscaba diferenciar aquellos cuadros depresivos con poca participaci�n de aspectos psicosociales, alteraci�n marcada de pruebas biol�gicas y mayor respuesta a los antidepresivos (depresi�n end�gena), de los que se presentaban en respuesta a situaciones psicosociales claramente determinadas, con pocas alteraciones en pruebas biol�gicas y de mayor respuesta a las psicoterapias (depresi�n reactiva). Otros s�ntomas que caracterizan este subtipo de depresi�n mayor son: empeoramiento matutino, insomnio temprano (al menos 2 horas antes de lo usual), marcado retardo o agitaci�n psicomotora, anorexia significativa o disminuci�n de peso (m�s del 5% del peso corporal en 1 mes y excesiva o inapropiada culpa. En un grupo de pacientes con depresi�n melanc�lica sin tratamiento se observ� una concentraci�n plasm�tica de serotonina mucho m�s baja que la de los pacientes deprimidos sin melancol�a (p < 0.008), y una tendencia a la disminuci�n en las concentraciones de 5-HIAA en plasma aunque no significativa. Esta alteraci�n no estaba relacionada con la severidad del trastorno depresivo. Por otro lado, la concentraci�n de serotonina a nivel plaquetario se encontr� elevada en estos pacientes posiblemente por un aumento en el n�mero de transportadores de serotonina o una mayor actividad de los mismos (P�rez et al., 1998). Esta hip�tesis contraviene lo observado con pacientes deprimidos no melanc�licos donde se ha descrito una disminuci�n en el n�mero y funci�n de los transportadores de serotonina plaquetarios (Nemeroff et al., 1994). Una propuesta alterna, que no da explicaci�n al incremento en la serotonina plaquetaria, se refiere a una disminuci�n en la actividad de la tript�fano-hidroxilasa, lo cual parece depender de la existencia de polimorfismos de la enzima (cuyo gen se encuentra en el cromosoma 11) (Nielsen et al., 1994). La disminuci�n de la actividad de la tript�fano hidroxilasa tambi�n se correlaciona con bajos niveles de 5-HIAA en LCR tanto en pacientes suicidas como en deprimidos melanc�licos (Asberg et al., 1984; Nielsen et al., 1994). Los pacientes con melancol�a responden bien a los antidepresivos, pero poco a los tratamientos psicosociales solos (54% vs. 23%) (Paselow et al., 1992). El retardo psicomotor, la falta de reactividad afectiva y la anhedonia, son consideradas caracter�sticas que predicen una buena respuesta a la TEC o a los antidepresivos (Rush & Weissenburger, 1994). Altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.), por otro lado, predicen en el 92% de los casos, una pobre respuesta despu�s de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotonin�rgicos (s�lo un 17% de respuesta en los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina), m�s no con medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotonin�rgicos permiti� la recuperaci�n de los pacientes que no hab�an mejorado al cabo de la sexta semana (P�rez et al., 1998). 2. Trastorno depresivo mayor estacional Se caracteriza por episodios depresivos que comienzan en el oto�o o invierno y remiten en la primavera. Con metabolismo anormal de la melatonina por poca exposici�n solar y con ausencia de estresores sociales y psicol�gicos. M�nimo durante los �ltimos 2 a�os, sin episodios NO estacionales ocurriendo durante este per�odo. Adicionalmente, los episodios estacionales superan en n�mero mayor de 3 : 1 a los episodios NO estacionales durante la vida del individuo (Dittmann et al., 1994). Obviamente, la prevalencia es mayor cuanto m�s extrema sea la latitud. Los episodios poseen criterios para depresi�n mayor o depresi�n at�pica (65-85%) que se caracteriza por hiperfagia, hipersomnia, anergia, ganancia de peso, apetencia por carbohidratos y enlentecimiento psicomotor (Michalon, 1993). Son frecuentes los antecedentes familiares de alcoholismo y depresi�n mayor. Pueden presentarse tambi�n como parte de un trastorno bipolar II, m�s que bipolar I. Se ha postulado, a partir de estudios fisiol�gicos y farmacol�gicos, que la alteraci�n de la secreci�n de melatonina es la causa principal de la aparici�n de este trastorno. La melatonina en los humanos es vital para la configuraci�n del ciclo sue�o-vigilia y la liberaci�n hormonal que del mismo se desprende (ritmos circadianos); es producida en la gl�ndula pineal a partir de la transferencia de un grupo met�lico al grupo OH del anillo ind�lico de la N-acetilserotonina por acci�n de la enzima hidroxi-indol-O-metiltransferasa (HIOMT). La HIOMT tiene un ritmo circadiano con niveles m�ximos (90 micromoles) a las 12 horas solares y m�nimos (10 micromoles) a las 24 horas en la gl�ndula pineal. La estimulaci�n act�nica (por la luz) disminuye su s�ntesis, mientras que la oscuridad la promueve (Thal�n et al., 1995a). La melatonina tambi�n puede ser afectada por f�rmacos que alteran su producci�n como b-bloqueadores y benzodiacepinas (Carney et al., 1983). Schlager llev� a cabo un estudio con Propranolol 60 mg./d�a administrado en horas de la ma�ana a 33 pacientes con depresi�n invernal, encontrando que el 73% mostraban remisi�n del cuadro cl�nico permanec�an libres de s�ntomas durante la fase de mantenimiento comparados con 23 pacientes manejados con placebo. Estos hallazgos, seg�n el autor, son consistentes con la hip�tesis que la duraci�n de la secreci�n de melatonina nocturna juega un importante papel durante las estaciones en humanos (Schlager, 1994). Algunos estudios han llevado al conocimiento del papel de la N-acetil-5-metoxitriptamina, derivada de la serotonina y encargada de sincronizar la actividad biol�gica del medio interno con el fotoper�odo (Carney et al., 1983). El tratamiento consiste en terapia lum�nica (sol) por 20 minutos a las 8 a.m. o luz artificial a la altura de los ojos (10 mil lux) por 35 a 40 minutos al d�a con respuesta a los 7 d�as superior a la obtenida con placebo o por pacientes con trastorno depresivo no estacional y cercana a 57-80% (Blehar & Rosenthal, 1989; Thal�n et al., 1995b; Meesters et al., 1995). La administraci�n matutina de la terapia lum�nica adelanta la fase de la melatonina mientras la vespertina la retrasa, pero esto no tiene importancia desde el punto de vista terap�utico toda vez que la respuesta es similar a cualquier hora de administraci�n (Thal�n et al., 1995a; Meesters et al., 1995). Los efectos secundarios m�s comunes de la terapia lum�nica son: cefalea (19%), cansancio ocular (17%) y ahogo (14%) (Levitt et al., 1993). Algunos antidepresivos con acci�n serotonin�rgica como los IMAOs o los ISRS han mostrado niveles variables de efectividad (O'Rourke et al., 1989; Moscovitch et al., 1995). 3. Trastorno depresivo mayor con caracter�sticas catat�nicas Los trastornos afectivos mayores son probablemente la causa m�s com�n de cataton�a aguda, y contrario a lo que se sosten�a en la primera mitad de este siglo, la esquizofrenia es una causa rara (Abrams & Taylor, 1976; Hyman, 1988). Morrison encontr� que de una gran muestra de pacientes catat�nicos tomada de los registros de un hospital, 16% padec�an un trastorno afectivo, con recuperaciones al a�o de seguimiento de hasta un 40% sin ning�n tratamiento. Muchos otros reportes confirman la no especificidad de los s�ntomas catat�nicos; Karl Ludwig Kahlbaum en su monograf�a Die Katatonie (1874) dec�a que en la mayor�a de los casos la enfermedad (cataton�a) se manifiesta en forma inicial con un cuadro cl�nico de melancol�a f�cilmente reconocible. Kraepelin en su libro Dementia praecox and paraphrenia observ� que los fen�menos catat�nicos se presentan en diferentes condiciones y por lo tanto no constituyen una entidad independiente; en 1919 indicaba que 47% de los ataques catat�nicos comenzaban con una fase depresiva, siendo mejor la recuperaci�n en este tipo de pacientes con ratas de hasta el 33%. Para Bleuler, "como una regla, los s�ntomas catat�nicos se mezclan con las condiciones man�acas y melanc�licas, en algunas instancias a tal grado que los s�ntomas catat�nicos dominan el cuadro cl�nico y uno puede hablar de cataton�a man�aca o melanc�lica" (Abrams & Taylor, 1976). Partiendo de la presencia de signos motores como mutismo, estereotipia, posturismo, catalepsia, obediencia autom�tica, negativismo, ecolalia / ecopraxia o estupor, Abrams & Taylor estudiaron 56 pacientes durante 14 meses, encontrando que s�lo 7% satisfac�an los criterios del RDC (Research Diagnostic Criteria) para esquizofrenia, mientras dos tercios presentaban un trastorno afectivo (62% man�a y 9% depresi�n end�gena). El 22% restante ten�an etiolog�a org�nica como causa de la cataton�a (epilepsia, psicosis t�xica, encefalitis, degeneraci�n alcoh�lica y psicosis inducida por drogas). Adicionalmente, la respuesta al tratamiento no tuvo relaci�n directa con el n�mero de signos motores encontrados en cada paciente, que para los pacientes con trastornos afectivos fue de 3.7 caracter�sticas catat�nicas en promedio (Abrams & Taylor, 1976). El tratamiento m�s efectivo para la cataton�a debida a trastornos afectivos es la TEC; sin embargo se reserva para pacientes en riesgo de deshidrataci�n o muerte, que no acepten la v�a oral o que no respondan a otros tratamientos con antidepresivos. Tratamientos alternativos (dirigidos espec�ficamente a la alteraci�n motora) pueden ofrecerse con antipsic�ticos no sedativos como el Haloperidol, a dosis iniciales de 5 mg c/12 horas V.O. o I.M. o Perfenazina, 16 mg dos veces al d�a (Gelenberg & Mendel, 1977; Abrams & Taylor, 1977; Hyman, 1988). 4. Trastorno depresivo mayor con caracter�sticas at�picas Se caracteriza por la presencia de s�ntomas at�picos que no son usualmente encontrados en la mayor�a de los pacientes con trastorno depresivo mayor: remisi�n temporal en respuesta a ciertos est�mulos (reactividad del �nimo), insomnio de conciliaci�n, hipersomnia, empeoramiento vespertino, incremento del apetito y peso, aumento de la libido, ansiedad asociada, labilidad afectiva, disforia, marcada adinamia, hipersensibilidad al rechazo e inicio temprano (j�venes)... (Davidson et al., 1982; Liebowitz et al., 1988). La alteraci�n del sue�o debido al insomnio de conciliaci�n conduce a irritabilidad, hipersomnolencia y fatiga diurna. Tiene una prevalencia de alrededor del 0.7% (es el subtipo m�s com�n de depresi�n mayor en pacientes ambulatorios), posiblemente m�s com�n en mujeres [75%], pero al parecer sin diferencias en la raza, estado civil o nivel socioecon�mico (Horwart et al., 1992). Los sujetos presentan una edad de inicio del cuadro m�s temprana, con episodios caracterizados por su corta duraci�n, mayor recurrencia, m�s angustia asociada, m�s comorbilidad y m�s retardo psicomotor. Se asocia a mayores tasas de abuso o dependencia de sustancias psicoactivas y trastornos por somatizaci�n en comparaci�n con la depresi�n mayor sin rasgos at�picos. Tambi�n se asocia a trastornos de personalidad evitativa, pasivo-agresiva y obseso-compulsiva, a trastornos de ansiedad como la fobia social y al trastorno bipolar II y III (Abrams & Taylor, 1980; Robertson et al., 1996). Con respecto al tratamiento, los medicamentos de primera elecci�n son los IMAOs (Fenelzina) o la Moclobemida, los cuales han probado ser superiores a los ADTs (Liebowitz et al., 1984; 1988 ; Quitkin et al., 1991; CAD, 1993; Lonnqvist et al., 1994). La Fluoxetina u otros ISRS podr�an ser tan �tiles como los IMAOs, pero faltan estudios confirmatorios (Liebowitz et al., 1988; Quitkin et al., 1990; Pande et al., 1996). 5. Depresi�n geri�trica Se presenta 4 veces m�s con respecto a la poblaci�n general con prevalencias de 14.6% en mujeres y 6.8% en hombres (27% en total)(Blazer, 1987). Por otro lado, el porcentaje de suicidios es 15 veces mayor en mayores de 65 a�os (Lehman, 1980) y los pacientes suelen cronificarse. El inicio tard�o del primer episodio depresivo es el m�s estrecho predictor de cronicidad; los trastornos neurol�gicos o m�dicos latentes contribuyen a las bajas tasas de recuperaci�n observadas en la depresi�n geri�trica (Alexopoulos et al., 1996). Esto es debido principalmente a la disponibilidad funcional disminuida de los neurotransmisores y a las p�rdidas psicosociales propias de la edad como p�rdida del esposo(a) y amigos, trabajo, status social y capacidades f�sicas y mentales (Dewey et al., 1993). Sin embargo, otro grupo de investigadores encuentra que hay muy poca relaci�n entre el soporte social y la recuperaci�n y sugieren que la depresi�n geri�trica es una entidad aut�noma y de menor respuesta a los factores psicosociales (Alexopoulos et al., 1996). El diagn�stico podr�a ofrecer alg�n grado de dificultad, ya que los cambios de �nimo y la disforia son menos frecuentes que la anergia, la anhedonia, la p�rdida de apetito y las dificultades en el sue�o. Los trastornos cognitivos o de memoria pueden ser marcados y conducir al diagn�stico errado de demencia. Un cuadro depresivo frecuentemente se manifiesta como un aparente compromiso global de las funciones intelectuales como elaboraci�n verbal, acceso a la informaci�n aprendida y uso de las estrategias de aprendizaje por compromiso de estructuras subcorticales moduladoras y estructuras corticales prefrontales (pseudodemencia depresiva). El lenguaje pausado, la lentitud en la marcha, el aplanamiento del afecto y la disminuci�n del inter�s que involucra actividades personales y sociales en ausencia de disforia, apuntan m�s a un cuadro demencial en sus primeras etapas (Tollefson & Holman, 1993). El 43% de los ancianos deprimidos que presentan s�ntomas demenciales reversibles en su primer episodio depresivo, tienen 4.7 veces m�s posibilidad de desarrollar una demencia permanente. El inicio tard�o, la severidad, el grado de retardo psicomotor y la presencia de s�ntomas psic�ticos asociados a s�ntomas demenciales, suelen progresar a un cuadro de demencia irreversible (Alexopoulos et al., 1996) [TABLA 1]. A pesar de lo anterior, la depresi�n puede acompa�ar la demencia; 27.1% de pacientes con Alzheimer pueden presentar depresi�n en especial en los per�odos iniciales (Cummings, 1990). En la enfermedad de Alzheimer el s�ntoma m�s com�n de depresi�n es el llanto espont�neo, acompa�ado de trastornos del sue�o, ansiedad, suspicacia y agitaci�n. Con respecto al tratamiento, es imprescindible tener en cuenta que en el paciente geri�trico acontecen cambios fisiol�gicos que alteran el perfil de las drogas como disminuci�n del metabolismo hep�tico y del aclaramiento renal, incremento de la proporci�n de grasa con riesgo de acumulaci�n de sustancias lipof�licas, disminuci�n de las prote�nas con incremento de la porci�n libre de la droga, disminuci�n de la absorci�n intestinal y del vaciamiento g�strico (Finch & Katona, 1993). El uso de antidepresivos tric�clicos como la Desipramina o la Nortriptilina (con niveles s�ricos de 80-120 ng. / ml) dan tan buenos resultados como los antidepresivos heteroc�clicos, los ISRS (en especial los de vida media corta como la Sertralina), la Moclobemida (Nair et al., 1995) o el Bupropi�n e incluso la terapia electroconvulsiva. Otros ADT, los demetilados, presentan gran cantidad de efectos secundarios y riesgos como el delirium (1.53% con Amitriptilina), hipotensi�n ortost�tica, trastornos de la memoria, arritmias y convulsiones y por ello est�n relativamente contraindicados en este grupo de pacientes. En algunos casos se puede precisar �nicamente de medidas de apoyo o psicoterapia interpersonal (Reynolds et al., 1992; Stoudemire, 1993). Altas dosis de Selegilina parece ser un tratamiento efectivo en la depresi�n geri�trica resistente a otros tratamientos y en la que acompa�a a la enfermedad de Parkinson, aunque perdiendo su selectividad sobre la MAO-B (Sunderland et al., 1994). El tratamiento con antidepresivos deber�a darse por al menos 2 a�os, sino indefinidamente. El pron�stico a largo t�rmino del tratamiento de la depresi�n geri�trica es generalmente favorable (mejor�a hasta en un 83.7%), pero el riesgo de suicidio y recurrencia (> 30% al a�o de tratamiento), especialmente si hay una historia de enfermedad m�dicas concomitantes, antecedentes de infarto agudo del miocardio o de depresiones sevras (NIH, 1992; Old age depression group, 1993; Alexopoulus et al., 1996). OTROS TRASTORNOS DEPRESIVOS\nTrastorno depresivo menos severo que la depresi�n mayor en cuanto a la intensidad de los s�ntomas, pero m�s persistente en el tiempo (m�s de 2 a�os). Es una depresi�n cr�nica de inicio temprano (adolescencia) e insidioso con s�ntomas que se presentan en forma epis�dica, separados por per�odos de eutimia (bienestar) de pocos d�as. Adem�s del afecto depresivo, el paciente experimenta otros s�ntomas como alteraciones del sue�o, fatiga, p�rdida de la autoestima, trastornos de la concnetraci�n y sentimientos de desaprobaci�n. S�ntomas como el retardo psicomotor y las alteraciones en el apetito y la libido, propios del trastorno depresivo mayor, no son frecuentes. A pesar de su menor severidad, los pacientes recurren en mayor proporci�n a la utilizaci�n de los servicios m�dicos, incluso cuando se le compara con otras patolog�as como H.T.A., diabetes, enfermedad coronaria, artritis, lumbalgias, enfermedades pulmonares o trastornos gastrointestinales (Well et al., 1989). Los s�ntomas suelen ser el principal motivo de consulta, m�s que la depresi�n como tal: debilidad, malestar, letargia, fatiga, trastornos de concentraci�n, disminuci�n de la autoestima, sentimientos de desesperanza. Prevalencia: 3.1% (Weissman et al., 1988b), con disminuci�n en mayores de 65 a�os: 1-1.5%; el estudio ECA mostr� tasas de prevalencia a un mes y a lo largo de la vida de 3.3% (Regier et al., 1988). Es m�s com�n en mujeres j�venes de mayor nivel socioecon�mico con estr�s cr�nico desencadenado por p�rdidas agudas (3:1). Aunque la edad de aparici�n (o m�s bien de diagn�stico) se ha determinado entre los 20 a 30 a�os de edad, la mayor�a de autores afirma que este trastorno hace su irrupci�n en la ni�ez pero es poco diagnosticado. Incluso, el DSM-IV hace referencia a la distimia en ni�os, la cual se caracteriza por afecto irritable durante 1 a�o como m�nimo y la asociaci�n a trastornos de atenci�n, conducta, aprendizaje, R.M. y abuso sexual. Este trastorno en el adolescente (expresado como irritabilidad mayor de 1 a�o) puede interferir con su adaptaci�n social y culminar en un trastorno depresivo mayor, con un riesgo de 5.5 veces mayor que aquellos que no padecen distimia. Adem�s, puede asociarse al abuso de drogas (29.8%), trastornos de personalidad (lim�trofe, histri�nica, narcis�stica, evitativa y dependiente) (51%), depresi�n mayor (38.9%) y trastornos de ansiedad (46.2%) (Weissman et al., 1988b; American Psychiatric Association, 1994). La asociaciaci�n a un trastorno depresivo mayor se denomina depresi�n doble, considerada una comorbilidad de alto riesgo suicida, mayor utilizaci�n de servicios de hospitalizaci�n y pobre respuesta al tratamiento (Keller et al., 1983; 1992). Un 60% de los pacientes presentan episodios de depresi�n mayor breve en forma recurrente y un 12% la expresa como manifestaci�n �nica (pura), especialmente cuando es de inicio tard�o (Finlanson, 1989). No ha sido posible determinar si es un trastorno funcional u org�nico, pero se encuentran antecedentes familiares, cambios EEG durante el sue�o (incremento en la densidad del REM, disminuci�n de la latencia del REM, disminuci�n del sue�o de ondas lentas y alteraci�n en la continuidad del sue�o), alteraciones del eje hipot�lamo-hipofisiario (TRH-TSH) y cambios en el ritmo circadiano que se correlacionan con los hallazgos en depresi�n mayor (Ariaga et al., 1990; Howland & Thase, 1991; Rihmer & Szadoczky, 1993; L�pez-Ibor et al., 1994). Antes de su inclusi�n en las diversas clasificaciones, las depresiones cr�nicas de inicio insidioso, sol�an considerarse como trastornos de personalidad o neurosis y no se trataban farmacol�gicamente. El DSM II (1968) la denominaba depresi�n neur�tica (reactiva) y se adscrib�a al trastorno de personalidad ciclot�mica, recomend�ndose por tanto un manejo psicoterap�utico (Freeman, 1994). Sin embargo, los f�rmacos activos han demostrado ser superiores al placebo (2 a 3.75 veces) en todos los ensayos cl�nicos realizados desde 1985, especialmente con Ipsapirona (antagonista 5-HT2), Imipramina, Desipramina, Moclobemida, Amisulpride y Fluoxetina (Versiani et al., 1992; Kocsis, 1988, 1993; Hellerstein et al., 1993; Akiskal, 1993; Lapierre, 1994; Friedman et al., 1995). Tal respuesta al tratamiento farmacol�gico puede ser dif�cil (51% obtienen una respuesta pobre o nula al mismo), pero cuando se hace presente suele ser adecuada y se recomienda utilizarlo de por vida. La Moclobemida se recomienda a una dosis de 300-750 mg / d�a (10 mg./kg./d�a) y es igualmente �til en depresi�n doble (Lecubrier, 1992; Versiani et al., 1992). La psicoterapia cognitiva no previene las recurrencias y debe acompa�arse de la adminsitraci�n de antidepresivos (L�pez-Ibor et al., 1994). TRASTORNO DISF�RICO PREMENSTRUAL\nConsiste en s�ntomas depresivos, som�ticos y comportamentales presentes en la mayor�a de los ciclos menstruales, ocurriendo en la �ltima semana de la fase luteal y remitiendo a los pocos d�as de haber terminado la menstruaci�n. No constituyen un empeoramiento de trastorno depresivo mayor, trastorno de p�nico, trastorno dist�mico o trastorno de personalidad alguno. El Trastorno disf�rico premenstrual (TDPM) es una manifestaci�n de mayor severidad del s�ndrome prementrual, con s�ntomas afectivos predominando sobre los s�ntomas som�ticos. Los s�ntomas pueden ser tan severos que alteren el rendimiento escolar u ocupacional. Se han mencionado tasas de prevalencia variables: 2% a 9%. El inicio suele ser antes de los 30 a�os, tendiendo a empeorar con la edad o con el n�mero de embarazos, pero resolvi�ndose espont�neamente despu�s de los 45 a�os o la menopausia. Para su diagn�stico el DSM-IV ha propuesto varios criterios de investigaci�n que incluyen la presencia de un afecto depresivo, ansioso y/o l�bil, irritabilidad, disminuci�n del inter�s, letargia, hiperfagia (con marcada apetencia por carbohidratos), alteraciones del sue�o, sensaci�n de p�rdida de control y diversos s�ntomas f�sicos (American Psychiatric Association, 1994). A pesar de todo, no existen estudios concluyentes que permitan considerarlo como un trastorno diferente, ya que las mujeres que presentan este cuadro suelen presentar tambi�n altas tasas de trastorno depresivo mayor a lo largo de su vida. Incluso, varios factores biol�gicos de tipo hormonal (cortisol, p.ej.) que se encuentran alterados en los pacientes con trastorno depresivo mayor se encuentran tambi�n alterados en el trastorno disf�rico premenstrual (Halbreich & Endicott, 1985). Por otro lado, debe tenerse en cuenta que un 75% a 80% de las mujeres reportan s�ntomas afectivos aislados durante esta fase. Otros autores sostienen sin embargo, que el TDPM es una entidad cl�nica totalmente diferente al TDM y se basan en estudios gen�ticos, de niveles de neurotransmisores, en la respuesta m�s r�pida a ISRS y en la resoluci�n espont�nea de la sintomatolog�a con la menstruaci�n, la ooforectom�a o la menopausia. El TDPM se considera un resultado de las interacciones entre las hormonas ov�ricas y los neurotransmisores (5-HT y GABA). Los estr�genos y la progesterona pueden hacer fluctuar los niveles de 5-HT y la progesterona puede alterar la conformaci�n y funci�n de los receptores GABA�rgicos. La recaptaci�n de serotonina en plaquetas est� elevada en la fase luteal temprana pero disminuida en fase luteal tard�a. Otras alteraciones encontradas incluyen un incremento de los niveles de prolactina (que no cambian tras la administraci�n de agonistas serotonin�rgicos como triptofano o buspirona y disminuci�n de la secresi�n nocturna de melatonina (principalmente en la fase luteal) (Gitlin & Pasnau, 1989; Yatham et al., 1989). Adem�s, se ha descrito un leve hipotiroidismo en estas pacientes y un desplazamiento del ritmo de secreci�n tiroidea hacia la izquierda (inicio m�s temprano) (Parry, 1996). Los tratamientos propuestos son m�ltiples, todos con resultados variables y algunos con poca significancia estad�stica o m�todos de estudio poco confiables. El tratamiento del s�ndrome prementrual suele hacerse a base de cambios dietarios (evitar cafe�na, alcohol, carbohidratos altamente refinados, sal y adici�n de vitamina B6 y B12), ejercicio, terapias de corte cognitivo-comportamental y medicamentos como antidepresivos serotonin�rgicos, benzodiacepinas, bromocriptina e incluso analg�sicos. En el caso del TDPM, s�lo los ISRS y los an�logos de la hormona liberadora de gonadotropinas han demostrado en forma consistente ser eficaces en el control de la sintomatolog�a. Los ISRS se han adminsitrado a dosis est�ndares continuas o intermitentes (los �ltimos 7-15 d�as del ciclo) con tasas de respuesta > 65% y superiores al placebo): Fluoxetina, a dosis de 20 mg./d�a (Wood et al., 1992; Messiha, 1993; Steiner et al., 1995; Su et al; 1997) y Sertralina, 50-150 mg./d�a (Yonkers et al., 1995). Otros f�rmacos cuentan con estudios controlados con placebo con resultados positivos pero no replicados: Clonidina, Progesterona, Alprazolam (usado 8 a 12 d�as antes de la menstruaci�n a dosis de 0.25 a 4 mg / d�a), Naltrexona (administrada entre los d�as 9 y 18 del ciclo en los que se produce el incremento y la ca�da de las b-endorfinas) y Fenfluramina (por la liberaci�n de serotonina, al parecer etiol�gicamente relevante en la expresi�n de s�ntomas afectivos premenstruales con hallazgos de disminuci�n en la concentraci�n plaquetaria) (Gitlin & Pasnau, 1989; Rausch, 1993; Freeman et al., 1995). La Buspirona ha sido propuesta como una alternativa a partir de los estudios que afirman que el s�ndrome premenstrual puede deberse en buena medida a alteraciones en la funci�n de receptores 5-HT1A, que explicar�a la presentaci�n de migra�as, ansiedad, depresi�n e irritabilidad (Yatham et al., 1989). Los progest�genos, las vitaminas E y A y los anticonceptivos orales han mostrado resultados inconsistentes, muchas veces similares al placebo. El Buserel�n (un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas) ha mostrado ser efectivo pero puede llevar alteraciones menstruales y a osteoporosis. DEPRESI�N BREVE RECURRENTE\nT�rmino acu�ado a partir de los estudios epidemiol�gicos en adultos j�venes en Zurich, pero que hab�a sido descrito por Kraepelin como "una serie de transiciones ininterrumpidas de melancol�a en la cual el curso es indefinido con fluctuaciones y remisiones irregulares". En un estudio transcultural en la pr�ctica general de 14 centros de diversos pa�ses llevado a cabo por la World Health Organization, los an�lisis preliminares parecen soportar la existencia de este tipo de depresi�n en otras culturas (Angst & Hochstrasser, 1994). Se caracteriza por la presentaci�n de episodios de depresi�n mayor de 2 d�as a dos semanas de duraci�n (1 a 3 d�as en el 90% de los casos), una vez por mes en los �ltimos 12 meses (en el 50% de los casos los episodios recurren cada 2 semanas y el intervalo intercr�tico es irregular) y no asociados con los ciclos menstruales, ni a antecedentes de episodios depresivos mayores, ni a criterios para trastorno dist�mico. Cuando se asocia a depresi�n mayor se denomina Depresi�n combinada. Los pacientes pueden presentar trastorno de personalidad o abuso de sustancias psicoactivas (Angst et al., 1990; Baldwin & Rudge, 1993). Prevalencia (1 a�o): 5% a 9% (11% entre 20 y 30 a�os de edad). Igual prevalencia por sexos con un rango de 1.1 (vs. 1.5 para depresi�n mayor). Al menos un 16% de la poblaci�n general sufre alguna vez en su vida de DBR. En familiares las tasas de prevalencia son del 7.4% por a�o y de 14.7% a lo largo de la vida. La edad de inicio est� entre 17 y 29 a�os seg�n diferentes estudios. Treinta por ciento de pacientes con trastorno afectivo estacional sufrir�n este trastorno (Angst & Hochstrasser, 1994). Los pacientes con DBR presentan un alto �ndice suicida, 14% a 22% (30% en depresi�n combinada) (Baldwin & Rudge, 1993). El curso del trastorno es variable. De todos los pacientes que presentan una DBR, 53% no presentar�n un diagn�stico de depresi�n en por lo menos 7 a�os posteriores. Un 29% continuar�n presentando el trastorno, 13% desarrollar�n una depresi�n mayor sola, 6% presentar�n una depresi�n combinada y 4% presentar�n un triple diagn�stico (DBR + depresi�n mayor + distimia o depresi�n menor) (Angst & Hochstrasser, 1994). El tratamiento adecuado a�n no ha sido establecido. Algunos autores informan respuestas parciales con ISRS, RIMA y Trifluoperazina en compa��a de diferentes t�cnicas psicoterap�uticas, que permiten la mejor�a de los s�ntomas como impulsividad, intolerancia a la frustraci�n, sensaci�n de vac�o o aburrimiento y labilidad emocional. Llama la atenci�n que los comportamientos suicidas en estos pacientes suelen responder poco a los ISRS (Baldwin & Rudge, 1993). DEPRESI�N PSIC�TICA\nLa depresi�n psic�tica (delirante) es una forma severa de trastorno afectivo caracterizada por delirios o alucinaciones (Kendler, 1991; Schatzberg & Rothschild, 1992a). Charney & Nelson realizaron un c�lculo de la frecuencia de los s�ntomas psic�ticos a partir de 54 pacientes con el trastorno y reportaron: ideas delirantes paranoides (54%), de culpa (50%), som�ticas (30%), nihilistas (7%), alucinaciones auditivas (20%), visuales (7%) y olfatorias (4%) (Charney & Nelson, 1981). A pesar de que el DSM-IV (APA, 1994) considera la depresi�n psic�tica como una manifestaci�n de severidad del trastorno depresivo mayor, existe un gran debate de vieja data sobre si este trastorno es un s�ndrome distinto o un subtipo severo de depresi�n; los estudios que han tratado de demostrar que la depresi�n psic�tica es un tipo de depresi�n end�gena con s�ntomas m�s severos han fallado en su prop�sito (Schatzberg & Rotschild, 1992a). Estos intentos por separar la entidad no son recientes y desde los a�os 20 se hace menci�n de la depresi�n con s�ntomas psic�ticos como entidad diferente. Algunos autores piensan que la depresi�n delirante o psic�tica debe ser considerada como una entidad cl�nica diferenciada, cualitativamente diferente del trastorno depresivo mayor; para ello se apoyan en un modelo categorial y en los hallazgos de importantes diferencias en cuanto a la cl�nica, hallazgos biol�gicos, diferente respuesta farmacol�gica y consistencia del diagn�stico a trav�s del tiempo. Otros se apoyan en un modelo dimensional para argumentar que los s�ntomas psic�ticos representar�an una forma de severidad del mismo trastorno depresivo mayor (Guze et al., 1975; Frances et al., 1981; Kocsis et al., 1990). En general, los pacientes con depresi�n psic�tica siguen un patr�n de enfermedad cr�nica y presentan un alto n�mero de reingresos durante el primer a�o post-hospitalizaci�n por causas psiqui�tricas o m�dicas generales (Robinson & Spiker, 1985; Johnson et al., 1991; Coryell et al., 1996). La depresi�n delirante afecta a un 10 a 25% de los pacientes con depresi�n mayor. La depresi�n psic�tica tambi�n es de mayor prevalencia en el sexo femenino, con proporciones del 73.1% versus 26.9% en favor del sexo femenino en un estudio con 52 pacientes con depresi�n delirante (Aronson et al., 1988). Los pacientes con depresi�n psic�tica presentan altas tasas de no supresi�n del cortisol en la prueba (test) de supresi�n con dexametasona (TSD) en la mayor�a de estudios (60% vs. 16% en no delirantes) (Schatzberg et al., 1983; Arana, 1983; Contreras et al., 1996). Sin embargo, los altos niveles de cortisol post-dexametasona no reflejan un efecto espec�fico evidenciable en los s�ntomas psic�ticos, ya que los estudios de Schatzberg con pacientes esquizofr�nicos, muestran niveles de cortisol por debajo de los encontrados en los pacientes deprimidos, permitiendo sospechar que tal elevaci�n es m�s debida al componente afectivo que al psic�tico en el caso de la depresi�n psic�tica. La activaci�n del sistema dopamin�rgico en depresi�n psic�tica, no evidenciable en la depresi�n no psic�tica, est� demostrada por estudios que encuentran una elevaci�n de la dopamina plasm�tica no conjugada y del HVA en el LCR en los pacientes con el trastorno mencionado en primera instancia (p < 0.001) (Schatzberg et al., 1983). El desarrollo de las delusiones es posiblemente debido a los efectos de la hipercortisolemia en los sistemas dopamin�rgicos que lleva a un incremento en los niveles de dopamina cerebral en ratas y de �cido homovan�lico (HVA) en el LCR de humanos. Los pacientes con depresi�n psic�tica tienen altos niveles de 5-HIAA en LCR, incluso en estrecha correlaci�n con los niveles de HVA (p < 0.001) (Aberg-Wistedt & Bertilsson, 1985). Estudios recientes demuestran que la serotonina exhibe una acci�n reguladora dopamin�rgica al inhibir la liberaci�n de dopamina a trav�s de receptores 5-HT2A y al desplazar a la misma de neuronas catecolamin�rgicas (Owens & Craig Risch, 1995). As�, los antagonistas 5-HT2A (Altanserina) y los agonistas 5-HT1A (que inhiben las neuronas rafe-nigriales por medio de autoreceptores) o las lesiones de las proyecciones serotonin�rgicas (Dray et al., 1978), producen una desinhibici�n de neuronas dopamin�rgicas en el cerebro medio con modestos incrementos en la liberaci�n (Ennis et al., 1981) y posiblemente en la s�ntesis de dopamina (Spampinato et al., 1985) en el n�cleo accumbens y la corteza prefrontal (Nedergaard et al., 1988). Las neuronas serotonin�rgicas originadas en los n�cleos del rafe dorsal (B6 y B7) se dirigen a los ganglios basales (striatum) en forma independiente a las neuronas originadas en los n�cleos del rafe medio (B5 y B8) que se dirigen al sistema l�mbico (hipocampo) (Mansour et al., 1995). Durante el sue�o se presenta una disminuci�n de las ondas lentas del sue�o, incremento de la etapa 1, disminuci�n de la etapa 4, disminuci�n de la latencia del REM, reducci�n del porcentaje de sue�o REM y menor actividad del REM, posiblemente por la hiperactividad funcional del sistema dopamin�rgico central (Frances et al., 1981; Thase et al., 1986). La TEC es considerada el tratamiento de elecci�n en pacientes con depresi�n psic�tica, con tasas de respuesta cercanas a un 80% y un 88% (Glassman et al., 1975; Charney & Nelson, 1981). En cuanto al tratamiento con antidepresivos, la mayor�a de estudios concluye que la respuesta es mayor cuando se asocian a antipsic�ticos (67% a 83% versus 23% a 47% con antidepresivos solos y 19% con antipsic�ticos solos) (Spiker et al., 1985; Chan et al., 1987; Kocsis et al., 1990; Schatzberg, 1992) ; sin embargo, los estudios de Howart & Grace (1985) y de Quitkin et al. (1978), cuestionan la duraci�n y las dosis empleadas en la mayor�a de los trabajos con ADT solos en depresi�n psic�tica, e informan respuestas satisfactorias con Imipramina a dosis mayores de 200 mg / d�a y con una latencia cercana a las 6 semanas. Spiker analiza las posibles razones para una mejor respuesta a la terapia combinada, y considera se debe a alteraciones en los sistemas dopamin�rgico y noradren�rgico en la depresi�n delirante y a que las fenotiazinas elevan los niveles plasm�ticos de los ADT (Spiker et al., 1985). La eficacia de la combinaci�n radicar�a en el bloqueo de la hiperdopaminergia y a la correcci�n del d�ficit de noradrenalina y serotonina (Nelson & Bowers, 1978). Para Rothschild et al., el uso de un ISRS puede proporcionar ventajas adicionales debido a que la actividad del sistema serotonin�rgico en la depresi�n delirante est� incrementada y a que el riesgo elevado de suicidio se podr�a prevenir mejor con este tipo de medicamentos. Adicionalmente, su estudio mostr� que Fluoxetina en combinaci�n con Perfenazina, posee un perfil de efectos secundarios mejor que el de la combinaci�n Amitriptilina y Perfenazina (Rothschild et al., 1993). La administraci�n a corto plazo de la Fluoxetina disminuye la dopamina, el HVA y el 5-HIAA en el cerebro de ratas. Para De Bellis et al., Fluoxetina puede restaurar la comunicaci�n normal entre los sistemas serotonin�rgico y dopamin�rgico a nivel central (De Bellis et al., 1993). La Paroxetina tambi�n ha sido evaluada en combinaci�n con neurol�pticos (Zotepina o Haloperidol) en un estudio de observaci�n cl�nica llevado a cabo en pacientes hospitalizados quienes encontraron una mejor�a del 50% (criterio de respuesta) en un 57% de los pacientes al cabo de 21 d�as, con menor presentaci�n de efectos secundarios de tipo anticolin�rgico evidenciables en la combinaci�n de ADTs y antipsic�ticos (Wolfersdorf et al., 1995). Lo �nico que ha sido demostrado en forma un�nime y contundente, es la nula respuesta al placebo en los pacientes de los grupos controles de todos los estudios realizados hasta la fecha. Este hallazgo contrasta con la respuesta obtenida con el placebo en pacientes con depresi�n no delirante: 0 vs. 30% (p < 0.02) (Glassman & Roose, 1981) y 0 vs. 13.3% (Spiker et al, 1985). En cuanto al mantenimiento hay consenso en los diferentes estudios que la mejor manera de evitar las reca�das es administrando terapia farmacol�gica (antidepresivos solos o antidepresivos m�s antipsic�ticos) o TEC continuada, ya sea despu�s de una TEC o de un tratamiento farmacol�gico en fase aguda. La prevenci�n de reca�das a un a�o parece ser m�s significativa con la TEC continuada (42% vs. 95% con farmacoterapia), pero con el inconveniente de su alto costo (3 sesiones mensuales por 10 meses como m�nimo) (Petrides et al., 1994). Varios trabajos se han llevado a cabo para evaluar el efecto de varios antidepresivos como monoterapia en la depresi�n psic�tica, pero con pobres resultados a excepci�n de la Amoxapina, la cual fue de eficacia similar a la combinaci�n Amitriptilina m�s Perfenazina, con tasas de respuesta de 82% y 85% respectivamente (Anton & Burch, 1990). La Clozapina a dosis de 500 mg. / d�a produjo remisi�n en un paciente con depresi�n psic�tica refractaria a otros medicamentos y a TEC (Dassa et al., 1993). Entre los ISRS, la Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) y la Sertralina (Zanardi et al., 1996) han demostrado ser eficaces sin asociarse a antipsic�ticos en el manejo de la depresi�n delirante. La monoterapia con Fluoxetina parece ser igualmente eficaz en el control de los episodios de depresi�n psic�tica (Tamayo, 1996). DEPRESI�N SECUNDARIA\nLos trastornos psiqui�tricos son m�s prevalentes en pacientes con afecciones m�dicas generales, y los mismos pueden afectar la evoluci�n de dichas afecciones (Stoudemire, 1995). Debido a que es dif�cil determinar cu�les s�ntomas son propios de la enfermedad subyacente y cu�les propios de la depresi�n, es preciso llevar a cabo una cuidadosa evaluaci�n de m�ltiples factores para establecer el diagn�stico de depresi�n secundaria y evitar el riesgo de subdiagnosticar o sobrediagnosticar. Una consideraci�n es la presencia de una asociaci�n temporal entre el inicio, exacerbaci�n o remisi�n de la condici�n m�dica general con el trastorno afectivo. Los pacientes con este trastorno pueden exhibir una frecuencia elevada de trastornos del afecto previamente a la aparici�n de la condici�n m�dica general, lo que lleva a postular la presencia de una predisposici�n hacia la patolog�a afectiva. La incidencia de un episodio depresivo mayor en pacientes con c�ncer, ECV, enfermedad de Parkinson, IAM y otras patolog�as no psiqui�tricas suele ser mucho mayor que la observada en la poblaci�n general, lo que indica que estas patolog�as comprometen seriamente el equilibrio neuroqu�mico responsable del mantenimiento de la eutimia. La utilizaci�n de ciertos medicamentos tambi�n puede incrementar el riesgo de un episodio depresivo mayor, especialmente en pacientes predispuestos. El pron�stico de la entidad es variable, siendo mejor en condiciones tratables como el hipotiroidismo y pobre en entidades terminales como el carcinoma pancre�tico metast�sico. La depresi�n puede presentarse hasta en el 22 a 33% de pacientes hospitalizados por causas m�dicas no psiqui�tricas, En estos casos se ha documentado la necesidad de una evoluci�n satisfactoria r�pida, proponi�ndose la utilizaci�n de f�rmacos estimulantes como la Dextroanfetamina o el Metilfenidato mientras inicia la acci�n de los antidepresivos (Wilson, 1993). 1. ECV (enfermedad cerebrovascular) Parece predisponer a la depresi�n en un 30 a 47% de los afectados (Finklestein et al., 1982); cifra que puede incrementarse a medida que transcurre el tiempo desde el episodio cerebrovascular (hasta 2 a�os despu�s). La mitad de los afectados presenta episodios con una duraci�n mayor de 1 a�o (Morris et al., 1993). M�s com�n en lesiones del hemisferio izquierdo (polo anterior), especialmente en pacientes con atrofia subcortical preexistente (Starkstein & Robinson, 1989). El compromiso del hemisferio derecho (corteza orbital derecha) se asocia con s�ntomas man�acos como la euforia y a s�ntomas inespec�ficos como la indiferencia, placidez y minimizaci�n de las secuelas (Robinson et al., 1984; Robinson et al., 1985; Sinyor et al., 1986; Robinson et al., 1988). Los pacientes con depresi�n post-ECV tienen 3.4 veces m�s riesgo de morir (Morris et al., 1993). La correlaci�n entre el tama�o de la lesi�n y principalmente la ubicaci�n de la misma sugieren como factor etiol�gico el compromiso de v�as neuronales que se relacionan con el estado afectivo y la preexistencia de una vulnerabilidad; por otro lado la severidad de la depresi�n no siempre se correlaciona con la magnitud de la discapacidad secundaria, lo que sugiere que no se debe a una simple reacci�n psicol�gica por la p�rdida funcional (Caine et al., 1995). El diagn�stico se dificulta muchas veces por la presencia frecuente de alteraciones severas del lenguaje (afasias), labilidad emocional inapropiada y anosognosia; por este motivo, deben tenerse en cuenta s�ntomas tales como ansiedad, agitaci�n, disminuci�n del apetito o peso, insomnio, poca cooperaci�n con los programas de rehabilitaci�n, falta de cuidado personal, deterioro de un d�ficit neurol�gico ya estable, TSD anormal y s�ntomas som�ticos inespec�ficos (Ross & Rush, 1981; Lipsey et al., 1985). 2. Otras patolog�as neurol�gicas Alta prevalencia de depresi�n se reporta en entidades como la enfermedad de Parkinson con tasas cercanas al 29% a 50% y debida posiblemente a reducci�n de los niveles de serotonina cerebral como lo sugiere la disminuci�n de su metabolito en LCR y manifestada como sentimientos de tristeza, desesperanza, culpa, inutilidad, ideaci�n suicida y desinter�s y otros s�ntomas como irritabilidad, trastornos de memoria, insomnio, p�rdida de apetito y s�ntomas som�ticos (Mayeux et al., 1984; Schiffer et al., 1988; Cummings, 1992). Hasta una cuarta parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan prodromos de s�ntomas depresivos previos al desarrollo de las alteraciones motoras (Mayeux et al., 1986). La enfermedad de Wilson (27% de los pacientes) (Dening & Berrios, 1989), la esclerosis m�ltiple (Reischies et al., 1988), la enfermedad de Huntington (Caine & Shoulson, 1983), la enfermedad de Alzheimer y el compromiso del SNC por el VIH son causas frecuentes de depresi�n secundaria. Los traumas craneoencef�licos, el hematoma subdural, las infecciones cerebrales (meningitis, encefalitis, HIV, s�filis) y los estados postictales, deben ser tenidos en cuenta. Con respecto a los tumores cerebrales, un estudio cl�sico con 530 pacientes mostr� una prevalencia del 46%, independiente de la localizaci�n del tumor. De los pacientes con compromiso de l�bulo temporal, 24% ten�an s�ntomas afectivos (Keschner et al., 1936). De los pacientes con epilepsia, un 19% a 50% presentan s�ndromes afectivos, especialmente cuando la epilepsia es de origen temporal (generalmente l�bulo temporal derecho) (Bear & Fedio, 1977; Mendez et al., 1986). 3. C�ncer Un estudio multic�ntrico se realiz� con 215 pacientes de servicios de oncolog�a seleccionados al azar. Utilizando el sistema de clasificaci�n del DSM-III, se pudo detectar que el 47% presentaba alg�n tipo de trastorno psiqui�trico asociado; principalmente trastornos de ajuste con �nimo depresivo, de ansiedad o mixto (68% de los pacientes). La depresi�n mayor se encontr� en el 13% de los pacientes (Derogatis et al., 1983). Son de consideraci�n los tumores cerebrales primarios, el c�ncer pancre�tico y el c�ncer de pulm�n. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con c�ncer tienen dos veces m�s riesgo de suicidio que la poblaci�n general. El diagn�stico diferencial con un trastorno de ajuste, con los s�ntomas propios del c�ncer o los tratamientos empleados para el mismo, es indispensable. La depresi�n disminuye la funci�n inmunitaria y permite la progresi�n del c�ncer. 4. Enfermedades card�acas La prevalencia de depresi�n mayor en pacientes que han sufrido un infarto del miocardio hace 6 a 12 meses es del 20% al 30%. La depresi�n mayor constituye un factor de riesgo para mortalidad de equiparables proporciones a una disfunci�n del ventr�culo izquierdo y a una historia de infarto del miocardio anterior (Frasure-Smith et al., 1993). 5. Trastornos endocrinos Enfermedad de Cushing (86% de los pacientes con este trastorno se deprimen debido al incremento de glucocorticoides), enfermedad de Addison, hiper e hipotiroidismo, hiper e hipoparatiroidismo, falla ov�rica o testicular, s�ndrome de enfermedad eutiroidea, hipo e hiperglicemia. 6. consumo de medicamentos u otras sustancias Los antihipertensivos que depletan las ves�culas presin�pticas de noradrenalina o que impiden su liberaci�n, se han asociado a la presentaci�n de s�ndromes depresivos ; entre ellos est�n la a-metil-dopa, Reserpina, Guanetidina, Clonidina (por su acci�n agonista a2 presin�ptica a nivel central) y b-bloqueadores a dosis altas (con menor incidencia para Atenolol y Nadolol por su baja lipofilicidad y poca afinidad por el SNC). En tales casos se sugiere el cambio a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que incluso ha mostrado tener efectos antidepresivo (Gerner, 1993). Otros medicamentos que pueden llevar a la depresi�n son los antihistam�nicos tipo H2 (por un mecanismo de acci�n desconocido), los agentes anticolin�rgicos como la Atropina, el Trihexifenidil y la Benztropina (cuyo sostenimiento puede culminar en el desarrollo de alucinosis visuales y delirium), los corticoesteroides (al parecer dosis-dependiente y desde la primera semana de tratamiento), los esteroides anab�licos (22%), los anticonceptivos orales (5-7% en forma de depresi�n at�pica y relacionado con la concentraci�n de progesterona del preparado que al parecer incrementa la acci�n de la MAO), danazol (20% en forma de depresi�n ansiosa), AINEs (letargia, disminuci�n de la concentraci�n, anhedonia y apat�a, dosis-dependientes) (Gerner, 1993). Entre las drogas de abuso se incluyen la intoxicaci�n por alcohol e hipnosedantes y la abstinencia a la nicotina, cafe�na, alcohol e hipnosedantes, coca�na, marihuana y anfetaminas. 7. Deficiencias nutricionales Varias investigaciones han reportado una asociaci�n entre deficiencia de �cido f�lico y depresi�n. Un tercio de los pacientes hospitalizados y una alta proporci�n de pacientes psiqui�tricos tienen una deficiencia de folatos en especial ante diagn�sticos como depresi�n y demencia. En la mayor�a de los casos, el d�ficit se ha debido al trastorno psiqui�trico per se (dieta pobre, tratamientos [anticonvulsivantes, p.ej.], hospitalizaci�n prolongada), pero en otros un trastorno metab�lico primario debe ser sospechado (Carney, 1967). Un estudio con 34 pacientes con anemia megalobl�stica mostr� que la asociaci�n neuropsiqui�trica m�s frecuente a la deficiencia de folato fue el trastorno afectivo (56% de los casos) (Shorvon et al., 1980). Otro estudio encontr� un nivel de folato inferior a 150 ng./ml. en las c�lulas rojas en el 32% de 52 pacientes severamente deprimidos, en estrecha relaci�n con los niveles de 5-HIAA en LCR (Bottiglieri et al., 1988). La desnutrici�n y el d�ficit de vitaminas B12, B6, B2 y B1 tambi�n se han asociado a la aparici�n de sintomatolog�a depresiva. 8. Otras causas Mononucleosis infecciosa [ver S�ndrome de fatiga cr�nica en cap�tulo de trastornos psicosom�ticos], infecciones sist�micas (sepsis), infecci�n urinaria, pneumon�a, s�filis, TBC, enfermedad de Lyme, colagenosis, trastornos hidroelectrol�ticos, ICC, falla hep�tica o renal. El TRATAMIENTO DE LA DEPRESION SECUNDARIA debe proponerse a partir de las causas establecidas de la sintomatolog�a depresiva: � En la enfermedad cerebrovascular el tratamiento intensivo est� justificado para facilitar la terapia rehabilitadora; para tal efecto, se han hecho estudios de eficacia con Nortriptilina de escasos efectos colaterales ortost�ticos, pero con el riesgo de producir delirios (Lipsey et al., 1983; 1984). Tambi�n se utiliza la terapia electroconvulsiva (TEC), Trazodone, ISRS y el uso de psicoestimulantes como el Metilfenidato. Los antidepresivos noradren�rgicos han probado ser menos eficaces que los serotonin�rgicos en este tipo de pacientes (Reding et al., 1986; Fern�ndez et al., 1988; Holmes et al., 1989; Angrist et al., 1992; Lazarus et al., 1992; Dam, 1993; Morris et al., 1993; Wilson, 1993; Wallace et al., 1995). � En los trastornos convulsivos: Desipramina, IMAOs, ISRS (evitando la Maprotilina, Clomipramina y Bupropi�n) (Trimble, 1978; Jick et al., 1983; Settle, 1992). � En el S�ndrome cerebral org�nico: ISRS, Bupropi�n y Trazodone. � En la enfermedad de Parkinson: Bupropi�n, Amitriptilina, Doxepina y TEC. Los antidepresivos mejoran los s�ntomas motores de la enfermedad, m�s por modulaci�n de la transmisi�n amin�rgica en ganglios basales que por efectos anticolin�rgicos de los ADT (Goetz et al., 1983; Brown, 1975). � En pacientes con enfermedad de Huntington: Imipramina, IMAOs, TEC (Whittier et al., 1962). � En patolog�as cardiovasculares se recomienda el uso de ISRS o Bupropi�n; de los ADT s�lo se aceptan la Nortriptilina o la Desipramina. � En enfermedad acidop�ptica o diarrea cr�nica: Doxepina o Trimipramina (por sus propiedades anti-H2). En constipaci�n cr�nica: ISRS, Bupropi�n, Trazodone. � En pacientes con disfunci�n sexual el Bupropi�n es el f�rmaco de elecci�n. La Nefazodona y la Mirtazapina pueden ser prescritos en aquellos pacientes con disfunci�n sexual debida a otros antidepresivos. � En glaucoma o enfermedad prost�tica: ISRS, Trazodone, Maprotilina, Bupropi�n y Desipramina. � Los pacientes con c�ncer podr�an beneficiarse del incremento del apetito y peso que producen los ADT, pero la calidad de vida y el nivel de funcionamiento es superior con antidepresivos tipo ISRS que con los ADTs. Est� demostrado que el tratamiento de la depresi�n en estos pacientes mejora su sintomatolog�a, su calidad de vida, la funci�n inmune y el tiempo de supervivencia (McDaniel et al., 1995). � Ninguna parte de esta publicaci�n puede ser reproducida sin la autorizaci�n por escrito del titular de esta p�gina.\nTamayo JM. Trastorno Depresivos en "Psicofarmacologia On-Line" [cited 200_ Mes _]. Disponible en: URL:\nTtnos x Impulsividad