Purificación Rodríguez Moya\n1 MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS INFORME Nº: 19 Principio activo: Insulina Aspart Protamina Especialidades: Novomix 30 Fecha de la última revisión: 10 de Marzo del 2003 Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró A, Zapater P. CONTENIDO Ficha informativa Informe y Evaluación Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Novomix 30 ELABORADO POR: Unidad de Farmacología Clínica 1\n2 FICHA Nº: 19 Insulina Aspart Protamina (DCI); Novomix 30 Ultima Actualización: Marzo de 2003 EFICACIA Tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como tipo 2, insulina aspart ha mostrado una eficacia, medida como control de cifras de fructosamina, HbA 1c y de la glucemia, similar a insulina humana. En el caso de Novomix 30 (premezcla de insulina aspart protamina 30/70) la eficacia fue similar a las premezclas de insulina humana y de otros análogos de insulina. Insulina aspart, sóla o en premezcla, mostró un efecto hipoglucemiante más rápido que la insulina humana y similar a insulina lispro. TOXICIDAD MÁS RELEVANTE Se considera que los eventos adversos que previsiblemente pueden aparecer en el tratamiento con insulina aspart serían los mismos que cabrían esperar con otros tipos de insulina: hipoglucemia, lipoatrofia, lipohipertrofia, eritema y prurito en el punto de inyección, y raramente (<1%) angioedema, reacción anafilactoide, urticaria y formación de anticuerpos anti-insulina. COSTE / EFICACIA No se han publicado resultados de estudios farmacoeconómicos que evalúen esta relación. INDICACIONES AUTORIZADAS Tratamiento de pacientes con Diabetes Mellitus. APORTACIONES PRINCIPALES Posibilidad de administración inmediatamente antes de las comidas, al igual que otras premezclas de análogos de insulina. 2\n3 Mecanismo de Acción y Farmacocinética La insulina aspart se diferencia de la insulina humana en que el aminoácido prolina que ocupa la posición 28 de la cadena B se ha cambiado por ácido aspártico, lo que modifica el equilibrio de cargas eléctricas para formar dímeros. La insulina aspart forma dímeros que se disocian más rápidamente tras su administración subcutánea. Novomix 30 contiene una mezcla consistente en un 30% de la insulina aspart como fracción soluble y un 70% cristalizada con protamina para proporcionar una cantidad de insulina basal mantenida a lo largo del tiempo. Se administra por vía subcutánea, se absorbe más rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente la mitad de tiempo que la insulina humana. Existe una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC) y la Cmax. Su unión a las proteínas plasmáticas es baja, del 5-10%, similar a la insulina humana. La degradación de la insulina aspart se produce por la proteasa o enzima degradadora de insulina y posiblemente por la isomerasa disulfuro (Lindholm y Jacobsen. Clin Pharmacokinet 2001; 40: ). La vida media de eliminación en voluntarios sanos es de 76 minutos (Home y cols. Eur J Clin Pharmacol. 1999; 55: ) y en pacientes diabéticos tipo I de 122 minutos (Lindholm y cols. Diabetes Care 1999; 22:801-5). Eficacia Se ha evaluado la eficacia de insulina aspart comparada con insulina humana en 5 estudios que incluyeron un total de 2622 pacientes con diabetes tipo 1 a los cuales se trató entre 4 y 25 semanas. Los valores de fructosamina fueron similares. Insulina aspart redujo significativamente los valores de HbA1c, aunque el valor de estas diferencias fue pequeño y su relevancia clínica discutible. En ninguno de los estudios se apreciaron diferencias significativas en el control de la glucemia (Home y cols. Diabetes Care. 1998; Boss y cols. Nº 0496-P. 59th ADA. 1999; Home y cols. Diabet Med. 2000; 17: ; Tamás y cols. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 54: ; Heller y cols. Nº 552-P. 61st ADA 2001). En 20 pacientes diabéticos tipo 1, el AUC tras insulina aspart administrada 15 minutos después de iniciada la comida fue similar al AUC tras administrar insulina aspart inmediatamente antes o insulina humana 15 minutos antes de la comida (Brunner y cols. Diabet Med. 2000; 17: 371-5). En un estudio en 25 pacientes diabéticos tipo 2, se observó una mejoría en el control de la glucosa postprandial con la insulina aspart comparada con la insulina humana administrada inmediatamente antes de la comida pero no se apreciaron diferencias ni en el AUC ni en la Cmax de la glucosa sérica cuando la insulina humana se administraba 30 minutos antes de la comida (Rosenfalck y cols. Acta Diabetol. 2000; 37:41-6). La insulina aspart en forma de una premezcla bifásica 30/70 controla la HbA1c de forma similar a la premezcla equivalente de insulina humana. Se observa una más rápida reducción en las cifras de glucemia postprandial (Jacobsen y cols. Eur J Clin Pharmacol ; 56 : ; McSorley y cols. Clin Ther. 2002; 24: 530-9; Hermansen y cols. Diabetes Care. 2002; 25: 883-8; Boehm y cols. Diabet Med. 2002; 19: 393-9). Seguridad Se considera que los eventos adversos que previsiblemente pueden aparecer en el tratamiento con insulina aspart serían los mismos que con otros tipos de insulina: - Frecuentemente (10-25%): hipoglucemia con síntomas, tales como: hambre, palidez, sudoración, palpitaciones, cefalea, ansiedad, visión borrosa, disfasia, parestesia de la boca. - Ocasionalmente (1-9%): lipoatrofia (menos frecuentemente con insulinas RI o MC), lipohipertrofia (si se repiten las inyecciones en el mismo sitio), eritema y prurito en el punto de inyección. - Raramente (<1%): angioedema, reacción anafilactoide, urticaria; formación de anticuerpos antiinsulina, que puede producir una menor respuesta al tratamiento (EMEA. NOVOMIX /11/02). Pauta terapéutica e indicaciones Novomix 30 está indicado en el tratamiento de la Diabetes Mellitus (EMEA. NOVOMIX /11/02). El requerimiento individual de insulina suele ser de 0,5-1,0 unidades/kg/día y puede cumplirse total o parcialmente con NovoMix 30. Si es necesario, NovoMix 30 puede administrarse inmediatamente después de una comida. Se administra por vía subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. Si es conveniente, puede utilizarse la región glútea o deltoidea. Los puntos de inyección deben de rotarse dentro de la misma zona. NovoMix 30 no debe administrarse por vía intravenosa. No se dispone de experiencia clínica con NovoMix 30 en niños, adolescentes menores de 18 años, mujeres embarazadas y lactando. La disfunción renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente, aunque no se dispone de experiencia clínica en este tipo de pacientes. Coste del tratamiento El coste diario de un tratamiento con Novomix 30 es de 2,43 euros para una dosis diaria de 1 UI/kg y un peso de 70 kg. Este coste es similar al de insulina lispro. Lugar en la terapéutica Insulina aspart protamina se puede considerar una premezcla de un análogo de insulina similar a otras ya existentes en el mercado. 3\n4 INFORME Y EVALUACIÓN Informe Nº: 19 Fármaco: Combinación de Insulina Aspart 30 UI e Insulina Aspart 70 UI + Protamina Denominación química (de la insulina aspart): Variación de la insulina humana (formada por un péptido con dos cadenas: A y B), en la que se ha sustituido el aminoácido 28 de la cadena B por aspartamo (en humana es prolina). Composición cuantitativa (de la insulina aspart): H 6.54% C 52.78% N 15.62% O 21.68% S 3.30% Fórmula empírica (de la insulina aspart): C256H381N65O79S6 Peso molecular: 5825,66 Fuente: Especialidades que contienen INSULINA ASPART PROTAMINA en España: Clase Código Nombre ESPEC NOVOMIX 30 FLEXPEN 100 U/ML 5 PLUMAS 3 ML Fuente: 4\n5 Indicaciones autorizadas en España: Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus. (Fuente: ficha técnica del producto) Grupo Terapéutico: A10AD: ASOC DE INSULINAS Y ANáLOGOS ACCIóN RáPIDA E INTERMEDIA Coste de las especialidades de Insulina Aspart Protamina en España: Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta NOVOMIX 30 FLEXPEN 100 U/ML 5 PLUMAS 3 ML NOVO NORDISK PHARMA 52,07 EUR 01/07/\n6 INDICE INDICE... 6 A) INTRODUCCIÓN...7 B) CARACTERÍSTICAS Y EFECTOS DE INSULINA ASPART ESTUDIOS IN VITRO DE LOS EFECTOS DE INSULINA ASPART Unión al receptor de insulina Activación del receptor y actividad metabólica y mitogénica in vitro FARMACOCINÉTICA Absorción Distribución Metabolismo y eliminación Farmacocinética: potenciales factores modificadores Estudios farmacocinéticos comparativos con otros análogos de insulina de acción rápida EFICACIA DE INSULINA ASPART Estudios en Diabetes tipo Pacientes Magnitud del efecto Estudios en Diabetes tipo Eficacia de la administración postprandial de insulina aspart en diabetes mellitus tipo Eficacia y seguridad de insulina aspart administrada en infusión subcutánea continua...18 B) CARACTERÍSTICAS Y EFECTOS DE LA FORMULACIÓN PREMEZCLADA DE INSULINA ASPART SOLUBLE E INSULINA ASPART RETARDADA CON PROTAMINA 30/70. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES C) SEGURIDAD C.1. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y alteraciones de la fertilidad 23 C.2. Eventos adversos C.3.- Contraindicaciones y precauciones C.4.- Interacciones D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES E) FARMACOECONOMÍA F) CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS\n7 A) Introducción El tratamiento actual de elección para los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 es la inyección de insulina humana aproximadamente 30 minutos antes de una comida. Este intervalo de tiempo entre la administración de la insulina y la toma de alimentos es un inconveniente y reduce el cumplimiento del paciente y la efectividad del tratamiento (Simpson & Spencer, 1999). Gracias a los avances en la tecnología recombinante del ADN se han fabricado en los últimos años diversos análogos de la insulina que se absorben con mayor rapidez, logrando antes el efecto reductor de las cifras de glucosa y permitiendo su administración al comienzo de la ingesta. La molécula de insulina está compuesta por dos cadenas (cadena A y B) de 51 aminoácidos cada una que se unen entre sí por dos puentes disulfuro (Figura 1). Figura 1: Estructura de la molécula de insulina humana Cuando la molécula de insulina está en disolución muestra una gran tendencia a agruparse en dímeros. Estos dímeros en presencia de iones zinc o de protamina se agregan formando hexámeros. La insulina hexamérica es la forma como se almacena la insulina en las células beta del páncreas y es también la forma predominante de la insulina en las distintas preparaciones farmacéuticas (Gammeltofty cols, 1999). La insulina se excreta desde las células betapancreáticas al torrente sanguíneo en forma hexamérica y los hexámeros, una vez 7\n8 en la sangre, se disocian espontáneamente en monómeros que es la forma que reconocen los receptores de insulina. De forma similar, los hexámeros se disocian gradualmente en monómeros al diluirse en el líquido intersticial tras la inyección subcutánea de insulina (Brange y cols. 1990). Estos monómeros son los que pasan a los capilares y a la circulación sistémica. La insulina aspart se diferencia de la insulina humana en que el aminoácido prolina que ocupa la posición 28 de la cadena B se ha cambiado por ácido aspártico. El ácido aspártico tiene carga eléctrica negativa y su presencia modifica el equilibrio de cargas eléctricas en la parte de la molécula de insulina que interactúa para formar dímeros (Gammeltoft S y cols, 1999). Estos cambios hacen que la insulina aspart forme dímeros menos estables que se disocian más rápidamente tras su administración subcutánea, permitiendo una más rápida absorción de los monómeros, y un efecto hipoglucemiante más rápido, obviando la necesidad de administrar la insulina 30 minutos antes de la ingesta de comida. Novomix 30 contiene una mezcla consistente en un 30% de la insulina aspart como fracción soluble y un 70% cristalizada con protamina para proporcionar una cantidad de insulina basal mantenida a lo largo del tiempo. Además, contiene los siguientes excipientes: manitol, fenol, metacresol, cloruro de zinc, cloruro sódico, fosfato disódico dihidrato, sulfato de protamina, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua (EMEA. NOVOMIX 30). B) Características y efectos de insulina aspart 1.- Estudios in vitro de los efectos de insulina aspart Unión al receptor de insulina Se han realizado diferentes estudios en los que se ha evaluado in vitro la afinidad relativa (comparada con insulina humana no modificada) de insulina aspart por el receptor de insulina y por el receptor del factor de crecimiento insulínico I (IGF-I). Estos estudios, realizados en diferentes modelos experimentales (células HepG2, membranas de placenta, receptores solubilizados, células Saos/B10), demuestran una afinidad similar por los dos receptores de ambos tipos de insulina permitiendo concluir que el cambio del aminoácido en la posición B28 no modifica la 8\n9 unión de la molécula de insulina a su receptor (Gammeltoft S y cols, 1999; Kurtzhals y cols. 1999; Slieker y cols, 1997) Activación del receptor y actividad metabólica y mitogénica in vitro Se ha estudiado en modelos de receptores solubilizados de diferentes especies animales la potencia de la insulina aspart para estimular la actividad de tirosina kinasa del receptor de insulina. En estos estudios la potencia activadora de insulina aspart fue similar a la insulina humana no modificada (Kurtzhals y cols. 1999; Drejer y cols. 1991). La insulina aspart y la insulina humana han demostrado in vitro una potencia similar en el estímulo del transporte de glucosa y de la lipogénesis en los adipocitos (Hansen y cols. 1996). El potencial mitogénico de la insulina aspart se ha evaluado en tres modelos celulares diferentes: MCF-7, CHO-K1 y Saos/B10. En todos los estudios el potencial mitogénico de insulina aspart fue equivalente al de la insulina humana (Gammeltoft S y cols, 1999). Igualmente, se ha comprobado que la insulina aspart y la insulina humana estimulan de forma similar la incorporación de timidina tritiada en las fibras musculares lisas de la aorta de rata (Bornfeld y cols. 1991). 2.- Farmacocinética Absorción El perfil de absorción de la insulina aspart tras la administración subcutánea se ha caracterizado en diversos estudios comparándose en la mayoría de ellos con la insulina humana. En el conjunto de estos estudios se observa que la insulina aspart se absorbe más rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente la mitad del tiempo que la insulina humana. Un resumen de los estudios de la farmacocinética de la insulina aspart tras su administración en dosis únicas aparece en la Tabla 1. Se han publicado en forma de comunicación a un congreso los resultados de un estudio en voluntarios sanos a los que se administraron tres dosis distintas de insulina aspart: 0,025, 0,05 y 0,075 U/Kg observándose una relación lineal entre la 9\n10 dosis administrada y los valores del área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC) y de la Cmax. En este trabajo los valores del tiempo medio de residencia (MRT) y Tmax fueron similares para todas las dosis evaluadas (Lindholm & Jacobsen. 2001). TABLA 1: Farmacocinética de insulina aspart tras una dosis subcutánea (Lindholm & Jacobsen, 2001): Referencia Población estudiada (N) Tratamiento y dosis (U/Kg) Cmax (pmol/l) Tmax (min) Kang y cols, 1991 (a) Voluntarios sanos (7) Insulina aspart 0,1 Insulina humana 0,1 189* Kang y cols, 1991 (b) Diabetes tipo 1 (6) Insulina aspart 0,18 Insulina humana 0,18 414* * 111 Home y cols, 1999 Voluntarios sanos (19) Insulina aspart 0,1 Insulina humana 0,1 246* Lindholm & Jacobsen, 2001 Voluntarios sanos (24) Insulina aspart 0,05 Insulina humana 0,05 185* * p<0.05 Se han realizado diversos estudios en pacientes diabéticos para analizar el perfil de absorción de la insulina aspart tras dosis múltiples. En un total de 4 estudios en los que se incluyeron 140 pacientes diabéticos tipo I se observó un comportamiento similar al descrito tras dosis únicas. Las cifras de Cmax de insulina aspart alcanzadas duplicaron las de insulina humana mientras que los valores de Tmax se redujeron aproximadamente a la mitad (Lutterman y cols. 1993; Wiefels y cols. 1993; Lindholm y cols. 1999; Home y cols. 1998). Un comportamiento parecido de la insulina aspart se observó en un estudio en 22 pacientes diabéticos adultos con diabetes tipo II (Rosenfalck y cols. 2000) y en 18 niños diabéticos tipo I (Mortensen y cols. 2000). La biodisponibilidad relativa a la insulina humana de la insulina aspart fue similar administrada por vía subcutánea a voluntarios sanos (Home y cols. 1999). 10\n11 La insulina humana muestra una gran variabilidad intra e interindividual en su absorción dependiendo del lugar de la inyección subcutánea. Se evaluó en un estudio doble ciego y cruzado realizado en 18 voluntarios sanos la absorción de insulina aspart y humana tras su administración subcutánea en diversos lugares: abdomen, deltoides y muslo (Mudaliar y cols. 1999). En este estudio se encontró que la cantidad absorbida de insulina aspart fue independiente del punto de inyección pero el MRT fue mas corto tras la inyección abdominal que tras la inyección en el muslo. Cuando se comparó el inicio de la acción de la insulina aspart con el inicio de la insulina humana se comprobó que insulina aspart era más rápida en todos los puntos de inyección evaluados Distribución Los parámetros de distribución de insulina aspart no se han estudiado en humanos. Se ha estudiado in vitro, en plasma de voluntarios sanos, la unión a proteínas plasmáticas de la insulina aspart marcada con I 125 observándose una tasa de unión baja, del 5-10%, comparable a la insulina humana (Lindholm & Jacobsen, 2001) Metabolismo y eliminación La vida media de eliminación de la insulina administrada por vía subcutánea depende de la velocidad de absorción. La vida media de eliminación de la insulina aspart en voluntarios sanos es de 76 minutos (Home y cols. 1999) y en pacientes diabéticos tipo I de 122 minutos (Lindholm y cols. 1999). Tras la administración intravenosa de una dosis de insulina aspart a diabéticos tipo I se ha medido un aclaramiento plasmático total de 1,22 ± 0,32 L/h/Kg muy parecido al aclaramiento de la insulina humana (1,24 ± 0,12 L/h/Kg) (Lindholm & Jacobsen. 2001). Puesto que la insulina aspart sólo se diferencia de la insulina humana en un aminoácido, se asume que la degradación de la insulina aspart se produce por la proteasa o enzima degradadora de insulina y posiblemente por la isomerasa disulfuro (Lindholm & Jacobsen. 2001). En el caso de la insulina humana, ninguno de los metabolitos formados tras su hidrólisis enzimática es activo (Clot y cols, 11\n12 1990) y se asume que lo mismo sucede con los metabolitos formados tras la hidrólisis de la insulina aspart Farmacocinética: potenciales factores modificadores En el estudio publicado por Rosenfalck y cols (2000) realizado en pacientes diabéticos tipo 2 se apreció que la Tmax de la insulina aspart ocurría a los 62 minutos frente a una Tmax de 40 minutos en un estudio de diseño similar en el que la insulina aspart se administró a diabéticos tipo 1 (Lindholm y cols, 1999). Estudios previos con insulina humana habían demostrado una menor velocidad de absorción tras administración subcutánea en pacientes diabéticos tipo 2 sin que se haya clarificado hasta el momento la posible razón de estas diferencias (Lindholm & Jacobsen. 2001). No se ha realizado estudio alguno que compare directamente la farmacocinética de insulina aspart e insulina humana en pacientes diabéticos tipo 2. En el estudio de Mortensen y cols (2000) se comparó la farmacocinética de insulina aspart e insulina humana en 9 niños y 9 adolescentes con diabetes tipo 1. Igual que en los adultos, la velocidad de absorción de la insulina subcutánea fue mayor con insulina aspart, con una Tmax que resultó ser la mitad y una Cmax que fue el doble de la obtenida con insulina humana. Curiosamente, los adolescentes absorbieron los dos tipos de insulina en mayor cantidad que los niños más pequeños, aunque realmente esta diferencia fue consecuencia de los valores anormalmente grandes del AUC en dos de los nueve adolescentes estudiados. No se han encontrado diferencias farmacocinéticas entre sexos (Lindholm & Jacobsen. 2001). En los estudios con insulina aspart realizados en voluntarios japoneses y/o asiáticos y tras ajustar por la menor dosis administrada, se observan valores mayores de AUC y Cmax que los observados en voluntarios europeos (Lindholm & Jacobsen. 2001). No se han hecho estudios en voluntarios ni pacientes de raza negra. Se ha estudiado el efecto de diversos grados de disfunción renal sobre los parámetros farmacocinéticos de insulina aspart en pacientes diabéticos tipo 1. Los resultados de este estudio realizado en un total de 18 participantes (6 sanos y 12 diabéticos con insuficiencia renal) fueron presentados en forma de comunicación a 12\n13 un congreso (Lyness y cols, 2001a). Los resultados parecen indicar que no existe una correlación entre los parámetros farmacocinéticos AUC, Cmax, Tmax de insulina aspart y el aclaramiento de creatinina. En el mismo congreso y por los mismos autores se presentaron los resultados de un estudio de la farmacocinética de insulina aspart realizado en 24 sujetos (6 sanos y 18 hepatópatas de los cuales 6 tenían una hepatopatía leve, 6 moderada y 6 severa definida por la clasificación Child-Pugh). En este estudio no se apreciaron diferencias significativas en los valores de AUC, Cmax y aclaramiento plasmático de la insulina aspart entre los grupos estudiados (Lyness y cols, 2001b) Estudios farmacocinéticos comparativos con otros análogos de insulina de acción rápida Hedman y cols (2001) publicaron los resultados de un estudio realizado en 14 pacientes (6 hombres y 8 mujeres) diabéticos tipo 1 en el que se comparó el perfil farmacocinético de insulina aspart con insulina lispro. El estudio fue aleatorizado, simple ciego y cruzado. Se incluyeron pacientes con una edad media de 35,4 años (rango entre 22 y 59 años) en tratamiento con un régimen de inyecciones múltiples de insulina (dosis media de insulina en el desayuno de 11.1 ± 0.7 U) que no recibían por la mañana insulina de acción intermedia. Sólo dos de estos pacientes tuvieron niveles de péptido C detectables (0.04 y 0.11 nmol/l). Se asignó al azar a 7 pacientes a recibir en el primer día del estudio 10 U s.c. de insulina lispro y a los otros 7 a recibir la misma dosis de insulina aspart. La insulina se administró en todos los casos por vía subcutánea en la pared abdominal. En el segundo día de estudio (entre 5 y 21 días más tarde) los pacientes recibieron el análogo de insulina alternativo. Durante el período de lavado entre los días de estudio los pacientes recibieron su tratamiento habitual con insulina. En cada día de estudio se determinó en sangre la concentración plasmática de insulina libre a diferentes tiempos tras la administración subcutánea del análogo. Los dos análogos alcanzaron concentraciones máximas similares (lispro: 316 ± 31 pmol/l y aspart: 295 ± 27 pmol/l; p=ns), aunque insulina lispro alcanzó el 50% de su concentración máxima al cabo de 20 ± 1 minutos e insulina aspart lo hizo tras 30 ± 3 minutos (p=0.02). La Tmax de insulina lispro fue 40 ± 3 minutos frente a 49 ± 3 minutos de insulina aspart 13\n14 (p=0.01). Estos datos son sugestivos de una absorción más rápida de insulina lispro. La disminución de las concentraciones plasmáticas de insulina hasta alcanzar el 50% de la Cmax se consiguió tras 113 ± 10 minutos en el caso de la insulina lispro y tras 154 ± 14 minutos en el caso de la insulina aspart (p=0.02). Esta diferencia significativa en la velocidad de eliminación de los dos análogos de insulina fue atribuida por los autores del trabajo al diferente perfil de absorción. En una publicación posterior, los mismos autores volvieron a analizar estos datos modificando la estrategia de determinación de las concentraciones plasmáticas de insulina (Lindström y cols, 2002). En este caso usaron anticuerpos monoclonales capaces de distinguir entre la molécula original de insulina y los análogos de insulina con lo cual pudieron evaluar la participación de la insulina remanente de la dosis de insulina de acción intermedia administrada la noche previa al día del estudio. Cuando se sustraía dicha insulina basal a las concentraciones totales de insulina desaparecían las diferencias significativas encontradas en el primer análisis entre los dos análogos de insulina. Además, este estudio permitía concluir que transcurridas 4,5-5,5 horas de la administración subcutánea del análogo de insulina las concentraciones de insulina que permanecían en sangre eran debidas en su totalidad a la dosis de insulina de acción intermedia. 14\n15 3. Eficacia de insulina aspart 3.1. Estudios en Diabetes tipo 1 Se han publicado varios ensayos clínicos que han evaluado la eficacia en el control glucémico de insulina aspart. En la tabla 2 se resumen las principales características de estos estudios. TABLA 2: Características de los ensayos clínicos con insulina aspart en pacientes diabéticos tipo 1: Referencia Diseño N Control Insulina NPH Home y cols, 1998 M, A, DC, Cr 90 Insulina humana Boss y cols, 1999 M, A 884 Insulina humana Home y cols, 2000 M, A 1070 Insulina humana Tamás y cols, 2001 M, A 423 Insulina humana Heller y cols, 2001 DC, A, Cr 155 Insulina humana Duración Variable principal Sí 4 semanas Fructosamina Sí 6 meses HbA 1c Sí 6 meses HbA 1c Sí 12 semanas HbA 1c Sí 16 semanas Episodios de hipoglucemia N = número de pacientes. M = multicéntrico, A = aleatorizado, DC = doble ciego, Cr = cruzado. En los estudios cruzados la duración del estudio se refiere a la duración de cada período de tratamiento. Pacientes En total, en los 5 estudios, se trataron 2622 pacientes, de los cuales 1596 recibieron insulina aspart entre 4 y 25 semanas. En los 5 estudios se incluyeron pacientes mayores de 18 años de ambos sexos, excepto en el estudio de Home y cols (1998) donde se excluyeron las mujeres. En todos ellos los pacientes debían tener un índice de masa corporal inferior a 35 Kg/m 2 para ser incluídos (excepto en el estudio de Home y cols de 1998 donde el límite era de 29 Kg/m 2 ) y los valores de HbA 1c tenían que ser inferiores al 9% salvo en el estudio de Home y cols (2000) que se admitían valores inferiores al 11%. En la mayoría de los estudios la duración de la enfermedad era superior a 24 meses antes de la inclusión del paciente. Se excluyó a los pacientes con retinopatía proliferativa, nefropatía, antecedentes de hipoglucemias severas, resistencia a la insulina, sospecha de abuso de drogas y presencias de otras enfermedades sistémicas. En la mayoría de los estudios sólo se 15\n16 incluyeron pacientes con un régimen insulínico previo estable durante al menos el mes previo a la inclusión del paciente en el estudio. Magnitud del efecto En la tabla 3 se muestra un resumen de los resultados de estos estudios. En esta tabla se aprecia una eficacia similar entre insulina aspart y el control en la modificación de las cifras de fructosamina. Insulina aspart redujo significativamente los valores de HbA 1c comparado con los controles, aunque el valor de estas diferencias fue muy pequeño y su relevancia clínica discutible. En ninguno de los estudios se apreciaron diferencias significativas en el control de la glucemia ni en los episodios de hipoglucemia, excepto en el estudio de Heller y cols (2001), hasta ahora publicado únicamente en forma de comunicación a un congreso, donde los episodios de hipoglucemia severos eran la variable principal a estudio. En este estudio se observó una diferencia significativa a favor de insulina aspart en los episodios severos de hipoglucemia nocturna (variable secundaria), aunque el formato de publicación de este trabajo impide conocer en mayor detalle aspectos como la dosis de insulina NPH y el número absoluto de episodios, así como el dato de episodios presentados por cada paciente. Hasta que dichos datos estén disponibles en su formato completo es difícil sacar conclusiones acerca de este resultado que en cualquier caso y al tratarse de un subanálisis requeriría de un estudio que analizara esta variable como variable principal. TABLA 3: Resultados de los Ensayos Clínicos con insulina aspart en diabetes tipo 1: ESTUDIO Variable principal Insulina Aspart Control Significación (p) Home y cols, 1998 Fructosamina 3.76 ± ± 0.56 NS Boss y cols, 1999 HbA 1c 7.8 ± ± Home y cols, 2000 HbA 1c 7.9 ± ± Tamás y cols, 2001 HbA 1c 8.0 ± ± Heller y cols, 2001 Tasa global de episodios mensuales de hipoglucemia severos NS Nocturnos * NS = no significativo. * datos no disponibles en forma de artículo completo. 16\n17 3.2. Estudios en Diabetes tipo 2 Rosenfalck y colaboradores (2000) publicaron los resultados de un estudio realizado en 25 pacientes diabéticos tipo 2 que precisaban de insulina a los que se administró insulina aspart (0,15 UI/kg) inmediatamente antes de las comidas o insulina humana Actrapid (0,15 UI/kg) inmediatamente antes o 30 minutos antes de la comida. En este estudio se observó una mejoría en el control de la glucosa postprandial con la insulina aspart comparada con la insulina Actrapid administrada inmediatamente antes de la comida pero no se apreciaron diferencias ni en el AUC ni en la Cmax de la glucosa sérica cuando se comparó con la insulina Actrapid administrada 30 minutos antes de la comida como puede observarse en la tabla 4. TABLA 4: Eficacia de insulina aspart e insulina humana Actrapid en el control de la glucemia postprandial en pacientes diabéticos tipo 2 (Rosenfalck y cols, 2000): AUC glucosa (mmol/l * min) Cmax (mmol/l) Insulina Aspart (0,15 UI/Kg) inyectada inmediatamente antes de comida Insulina humana Actrapid (0,15 UI/Kg) inyectada inmediatamente antes de la comida Insulina humana Actrapid (0,15 UI/Kg) inyectada 30 minutos antes de la comida 899 ± ± ± 497* 12.0 ± 2.4* 868 ± ± 1.8 *p<0.05 comparado con insulina aspart Eficacia de la administración postprandial de insulina aspart en diabetes mellitus tipo 1 Se ha evaluado en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y cruzado, la eficacia de insulina humana administrada 15 minutos antes, insulina humana e insulina aspart administradas inmediatamente antes e insulina aspart administrada 15 minutos después de empezar la comida. La variable de eficacia analizada fue el AUC de la glucosa plasmática medida a partir de las concentraciones de glucosa desde 15 hasta 240 minutos tras la administración de la insulina tras restar el valor de glucosa inicial (t= -15 minutos). En el estudio se incluyeron 20 pacientes diabéticos tipo 1 (Brunner y cols, 2000). El AUC de glucosa plasmática tras la 17\n18 insulina aspart administrada 15 minutos después de iniciada la comida fue de 14.2 mmol/l * h, similar a los valores obtenidos tras administrar insulina aspart inmediatamente antes de la comida, 11.9 mmol/l * h y tras insulina humana administrada 15 minutos antes de la comida, 13.6 mmol/l * h. Estos datos sugieren la posibilidad de la administración de insulina aspart incluso 15 minutos después de iniciada la ingesta de alimentos sin grandes variaciones en el control de la glucemia Eficacia y seguridad de insulina aspart administrada en infusión subcutánea continua. La eficacia y seguridad de insulina aspart administrada en infusión subcutánea continua se ha comparado con insulina humana regular tamponada en dos estudios. Bode y Strange publicaron en 2001 (Bode y Strange, 2001) los resultados de un estudio unicéntrico en el que se trató durante 7 semanas a 29 pacientes diabéticos tipo 1, que como mínimo habían estado tres meses antes en tratamiento con infusiones subcutáneas continuas de insulina, con insulina aspart (N=19) o con insulina humana regular tamponada (N=10). Las dosis en bolus de insulina aspart se administraban inmediatamente antes y las de insulina humana regular tamponada 30 minutos antes de las comidas. Los dos tipos de insulina fueron iguales de efectivas en el control diario de los niveles medios de glucosa sanguínea (8.2 ± 1.9 y 8.5 ± 2.1 mmol/l, respectivamente), en el mantenimiento de la fructosamina sérica (343 ± 25.7 y 336 ± 27.4 micromol/l) y en el control de la HbA 1c (6.9 ± 0.6 y 7.1 ± 0.6%). Los pacientes tratados con insulina aspart tuvieron menos eventos hipoglucémicos por paciente (2.9) que los tratados con insulina humana regular tamponada (6.2). No hubo diferencias en los eventos hiperglucémicos. Posteriormente se han publicado (Bode y cols, 2002) los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, paralelo y aleatorizado, en el que se comparó la eficacia y seguridad de insulina aspart, insulina tamponada regular, e insulina lispro administradas mediante infusión subcutánea continua a pacientes con diabetes tipo 1. En este estudio, los pacientes completaban primero un período de 4 semanas de tratamiento con insulina tamponada regular para luego recibir, tras asignación aleatoria, insulina aspart (N=58), insulina tamponada regular (N=58) e insulina lispro (N=30). La duración del estudio fue de 16 semanas. Los bolus de insulina se 18\n19 administraron 30 minutos antes de las comidas (insulina tamponada regular) o inmediatamente antes de las comidas (aspart o lispro). Los tres grupos de tratamiento tenían valores basales de HbA 1c similares (7.3% ± 0.7 para insulina aspart, 7.5% ± 0.8 para insulina tamponada regular, y 7.3% ± 0.7 para insulina lispro). El cambio medio entre los valores basales de HbA 1c y los valores a las 16 semanas no fue diferente de forma significativa entre los tres grupos comparados (0.00 ± 0.51, 0.15 ± 0.63, y 0.18 ± 0.84 para insulina aspart, insulina regular tamponada, e insulina lispro, respectivamente). La frecuencia de aparición de episodios hipoglucémicos por paciente y mes (glucosa en sangre <50 mg/dl) fue similar en los tres grupos (3.7, 4.8, y 4.4 para insulina aspart, insulina regular tamponada, e insulina lispro, respectivamente). El bloqueo de las bombas o de los catéteres de infusión (un problema que se había sugerido a partir de casos aislados que podría ser mas frecuente con insulina lispro (Wolpert y cols, 2002)) fue infrecuente y no se observaron diferencias entre los tres grupos de tratamiento durante las 4 semanas que duró el estudio. En conclusión, insulina aspart en infusión subcutánea continua fue similar en eficacia a insulina regular tamponada y a insulina lispro. B) Características y efectos de la formulación premezclada de insulina aspart soluble e insulina aspart retardada con protamina 30/70. Características diferenciales Las formulaciones premezcladas de insulina se utilizan ampliamente para tratar tanto la diabetes tipo 1 como el tipo 2. La principal ventaja de estas formulaciones es que se reduce el número de inyecciones diarias. Existe una amplia experiencia con formulaciones premezcladas de insulina humana con una mezcla consistente en un 30% de insulina soluble y un 70% de insulina NPH (retardada con protamina) que suele administrarse antes de las comidas de la mañana y de la noche. Novomix es realmente una formulación premezclada en las proporciones anteriormente indicadas de insulina aspart en lugar de insulina humana. Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de esta combinación fueron evaluadas por Jacobsen y colaboradores (2000) en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y cruzado en el que 24 voluntarios sanos varones 19\n20 recibieron una sola dosis subcutánea de 0,2 UI/Kg de una premezcla con insulina aspart o con insulina humana. En este estudio se observó una absorción más rápida en los 90 minutos posteriores a la administración de la premezcla con insulina aspart. Concretamente, el AUC desde el tiempo 0 a 90 minutos con la premezcla de insulina aspart fue de 1403 ± 372 mu/l/min, significativamente mayor que el AUC desde el tiempo 0 a 90 minutos con la premezcla de insulina humana (752 ± 191 mu/l/min; p < ). Con la premezcla de insulina aspart, la concentración máxima de insulina fue significativamente mayor (23,4 ± 5,3 versus 15,5 ± 3,7 mu/l; p<0.0001) y se alcanzó significativamente antes (60 [45-70] minutos versus 110 [90-180] minutos; p=0.0001). A partir de 180 minutos y hasta 24 horas de la administración subcutánea, los perfiles plasmáticos de las concentraciones de insulina eran perfectamente superponibles con las dos formulaciones estudiadas. Al evaluar el efecto de cada una de las formulaciones premezcladas sobre la glucosa plasmática se apreció un efecto hipoglucemiante más importante y rápido con la insulina aspart que con la insulina humana (3,2 ± 0,5 mmol/l de glucosa a los 70 minutos [70-80] con insulina aspart versus 3.7 ± 0.5 mmol/l a los 180 minutos [ ] con la insulina humana). Los síntomas hipoglucémicos aparecieron con igual frecuencia en los dos grupos estudiados. McSorley y colaboradores compararon también la farmacocinética y la farmacodinámica de las mismas formulaciones premezcladas en pacientes con diabetes tipo 2 (McSorley y cols, 2002). Para ello, realizaron un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego y cruzado, en el que incluyeron a 13 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a los que trataron durante 2 semanas con una premezcla de insulina humana (Mixtard 30/70) y durante otras 2 semanas con una premezcla de insulina aspart (Novomix 30/70). La dosis que recibió cada paciente era la que tenía antes de empezar el estudio aunque a lo largo del mismo dicha dosis podía ajustarse según lo precisase el paciente. Las dos formulaciones se administraron repartidas en una dosis inmediatamente antes del desayuno y otra antes de la cena. Al final de cada período de 2 semanas de tratamiento se determinaron durante 24 horas los perfiles de concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina. Los pacientes incluidos en este estudio tenían una edad media de 64 años, una hemoglobina glicosilada media basal de 7,7% y un índice de masa corporal media de 28,1 kg/m 2. Las dosis totales de insulina utilizadas fueron las mismas con las dos 20\n21 formulaciones. El AUC media de las concentraciones de insulina en las dos horas posteriores a la administración nocturna de Novomix fue un 17% mayor que el AUC de Mixtard (136 ± 72 versus 114 ± 66 mu/l/h) y un 44% mayor tras la administración matutina (144 ± 68 versus 102 ± 55 mu/l/h). Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Igualmente, la concentración máxima de insulina que se alcanzó fue significativamente mayor tras la cena (96 ± 54 versus 79 ± 43 mu/l) y el desayuno (108 ± 55 versus 81 ± 45 mu/l) con Novomix y se alcanzaron a los 89 ± 32 y 94 ± 35 minutos tras cena y desayuno, respectivamente, con Novomix y a los 137 ± 83 y 155 ± 42 minutos con Mixtard. Los valores de glucosa postprandial fueron aproximadamente 1 mmol/l inferiores con Novomix tras el desayuno (p<0.05) y la cena (p<0.02). Cuando se analizó la diferencia media entre las glucemias post y preprandiales tras las tres comidas del día se apreció un incremento significativamente menor con Novomix en el desayuno y cena y mayor tras la comida. El control glucémico a lo largo del día y durante la noche fue similar con las dos formulaciones. No se produjeron episodios hipoglucémicos severos y la frecuencia de los episodios hipoglucémicos leves fue similar con las dos premezclas de insulina estudiadas. Se han publicado dos ensayos clínicos, hasta el momento en los que se ha evaluado la eficacia de la formulación premezclada de insulina aspart. Hermansen y colaboradores publicaron en 2002 los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, abierto y cruzado con tres períodos de tratamiento en el que se estudió en 61 pacientes diabéticos tipo 2 el efecto de una dosis de tres formulaciones diferentes de insulina sobre la excursión de la glucosa sérica (AUC de las concentraciones de glucosa sérica tras restar a cada una de las concentraciones la glucemia basal) en las 5 horas posteriores a una comida. Las formulaciones comparadas fueron las formulaciones bifásicas premezcladas 30/70 de insulina aspart e insulina humana y una formulación bifásica premezclada 25/75 de insulina lispro. La mezcla de insulina aspart logró una menor excursión de la glucosa sérica en el intervalo 0-5 horas tras la comida (16,6 ± 4,5 mmol/l/h) que la mezcla de insulina humana (20,1 ± 4,9 mmol/l/h; p<0.001) y la mezcla de insulina lispro (18,9 ± 6,1 mmol/l/h; p<0.001). Este efecto fue a expensas de una reducción en la concentración máxima de glucosa alcanzada (-5%) que se adelantaba en el tiempo (-13 minutos) y una mayor 21\n22 concentración sérica de insulina (+ 101%) (Hermansen y cols, 2002), de la mezcla de insulina aspart comparado con la mezcla de insulina humana. En el otro ensayo clínico publicado se comparó la eficacia y seguridad de la insulina aspart premezclada (30/70) con la insulina humana premezclada (30/70) en un régimen de dos inyecciones diarias durante 12 semanas en diabéticos tanto tipo 1 como tipo 2 (Boehm y cols, 2002). El estudio fue aleatorizado y la variable principal evaluada fue la hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) a las 12 semanas de tratamiento. En este estudio se incluyó a un total de 294 pacientes cuyas características se resumen en la tabla 5: TABLA 5: Características basales de los pacientes diabéticos incluidos en el ensayo clínico de Boehm y cols (2002): Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 Insulina aspart Insulina humana Insulina aspart Insulina humana N Edad (años) 43,2 ± 13,4 46,3 ± 12,8 62,7 ± 8,8 63,8 ± 8,4 Peso (kg) 76,1 ± 14,2 79,7 ± 14,5 80,9 ± 13,9 78,0 ± 12,1 IMC (kg/m 2 ) 26,1 ± 3,7 26,4 ± 3,1 28,1 ± 3,5 28,0 ± 3,9 Duración de la diabetes (años) 14,9 ± 11,0 17,0 ± 13,0 15,0 ± 9,1 14,4 ± 7,4 HbA 1c (%) 8,37 ± 1,24 8,38 ± 1,14 8,09 ± 1,20 8,18 ± 1,32 Sexo (M/F (%)) 64/36 69/31 54/46 45/55 Del total de 143 pacientes expuestos a insulina aspart completaron el estudio 126 y de los 151 expuestos a insulina humana 142. La dosis media de insulina aspart utilizada fue de 0,65 U/kg y la de insulina humana fue de 0,62 U/kg (P<0.01). El resultado del estudio respecto a la variable principal fue idéntico para las dos formulaciones estudiadas: 8,14% con insulina aspart y 8,15% con insulina humana. El incremento medio de la glucemia postprandial fue significativamente menor con insulina aspart tras el desayuno y la cena, pero no tras la comida del mediodía. Con insulina aspart se produjeron 20 episodios hipoglucémicos mayores (precisaron asistencia médica y/o glucosa o glucagón iv) que tuvieron lugar en 8 pacientes. De estos episodios, 14 se produjeron en pacientes diabéticos tipo 1 y 6 en diabéticos tipo 2. Con insulina humana se produjeron 42 episodios hipoglucémicos mayores en 22\n23 12 pacientes, aunque 19 de estos episodios se produjeron en sólo 3 pacientes. De estos episodios, 30 se produjeron en pacientes diabéticos tipo 1 y 12 en diabéticos tipo 2. Respecto a los episodios hipoglucémicos menores (síntomas controlados sin ayuda externa) se produjeron un total de 54 episodios entre los tratados con insulina aspart y 56 entre lo que recibieron insulina humana. En conjunto estos datos muestran que la insulina aspart en forma de una premezcla bifásica con un 30% de insulina aspart libre y un 70% unido a protamina logra un control global, medido por cambios en HbA 1c, similar a la premezcla equivalente de insulina humana. Por otro lado, se observa al igual que con las formulaciones de insulina aspart libre una más rápida reducción en las cifras de glucemia postprandial, aunque no queda claro en los estudios realizados con la administración de las dosis de insulina en el desayuno y en la cena el efecto en la comida del mediodía. La significación, en términos de modificación del riesgo de complicaciones de la diabetes, de las diferencias en la hiperglucemia postprandial no se ha establecido (FDA, 2002). La información publicada se limita a un número reducido de pacientes como para extraer conclusiones respecto a diferencias de riesgos en la aparición de episodios hipoglucémicos entre las formulaciones evaluadas. C) Seguridad C.1. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y alteraciones de la fertilidad No se han realizado estudios de teratogenicidad y reproducción en animales con la formulación premezclada de insulina aspart 30/70. En los estudios realizados en ratas y conejos con el componente rápido de la formulación (insulina aspart) comparándolo con la insulina regular humana no se observaron diferencias entre las dos formulaciones. Las dos insulinas causaban pérdidas pre- y post-implantación y aumentaban la aparición de anomalías viscerales y esqueléticas. Estos efectos se observaron a dosis de 200 U/kg/día en ratas (aproximadamente 32 veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U/kg/día tras ajustar al área de superficie corporal) y de 10 U/kg/día (aproximadamente 3 veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U/kg/día tras ajustar al área de superficie corporal) en conejos. Se considera que estos efectos son en gran medida consecuencia de los episodios de hipoglucemia 23\n24 experimentados por la madre al administrarle dosis elevadas de insulina (FDA, 2002). No se han realizado los estudios habituales de carcinogenicidad a dos años en animales con la formulación premezclada de insulina aspart 30/70. Sí se han realizado estudios de 52 semanas de duración en ratas Sprague-Dawley tratadas subcutáneamente con el componente de acción rápida de la mezcla a dosis de 10, 50, y 200 U/kg/día (aproximadamente 2, 8, y 32 veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U/kg/día tras ajustar al área de superficie corporal, respectivamente). En estos estudios se observó que la dosis de 200 U/kg/día aumentaba la incidencia de tumores mamarios en las hembras cuando se comparaba con controles no tratados. Esta incidencia de tumores mamarios no fue significativamente diferente de la observada en ratas tratadas con insulina regular humana. No se conoce la relevancia de estos hallazgos en el ser humano. La insulina aspart no fue genotóxica en los siguientes tests: Ames test, test de mutación génica en células de linfoma de ratón, test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos obtenidos de sangre periférica, el test in vivo del micronucleo en ratones, y el test ex vivo UDS en hepatocitos de rata. En los estudios de fertilidad realizados en ratas macho y hembra, dosis subcutáneas de insulina aspart de 200 U/kg/día o mayores (aproximadamente 32 veces la dosis subcutánea humana tras ajustar al área de superficie corporal) no alteraban la fertilidad ni la capacidad reproductiva de ninguno de los sexos (FDA, 2002). No se conoce la seguridad de insulina aspart en mujeres embarazadas ni si se excreta en la leche materna (FDA, 2002). C.2. Eventos adversos Los estudios controlados realizados con la formulación premezclada de insulina aspart no tienen el poder suficiente para identificar eventos adversos diferentes a los ya conocidos con insulina aspart e insulina en general: hipoglucemia, variaciones en anticuerpos anti-insulina y en cifras de fosfatasa alcalina. En los distintos estudios en los que se comparó insulina aspart con insulina regular humana o con insulina lispro no se apreciaron diferencias en la naturaleza ni 24\n25 calidad de los eventos adversos que presentaron los pacientes ni en el porcentaje de pacientes retirados de los estudios. Por ello se considera que los eventos adversos que previsiblemente pueden aparecer en el tratamiento con insulina aspart serían los mismos que cabrían esperar con otros tipos de insulina y que brevemente son: - Frecuentemente (10-25%): hipoglucemia con síntomas tales como: hambre, palidez, sudoración, palpitaciones, cefalea, ansiedad, visión borrosa, disfasia, parestesia de la boca. - Ocasionalmente (1-9%): lipoatrofia (menos frecuentemente con insulinas RI o MC), lipohipertrofia (si se repiten las inyecciones en el mismo sitio), eritema y prurito en el punto de inyección. - Raramente (<1%): angioedema, reacción anafilactoide, urticaria; formación de anticuerpos anti-insulina, que puede producir una menor respuesta al tratamiento. Insulina aspart e insulina lispro son análogos de la insulina con modificaciones en su estructura por lo que potencialmente su capacidad antigénica podría ser mayor que la de la insulina regular humana. Se ha analizado la aparición de anticuerpos circulantes contra la insulina en muestras de sangre de 1534 pacientes diabéticos tratados con insulina aspart durante 6-12 meses y de 886 pacientes tratados con insulina humana (Lindholm y cols, 2002). En este estudio se observó que los niveles de anticuerpos específicos contra insulina aspart permanecían indetectables en la mayoría de los pacientes durante los 12 meses y lo mismo sucedía con los anticuerpos específicos contra la insulina humana. La mayoría de los pacientes tenían anticuerpos con reactividad cruzada contra los dos tipos de insulina al principio del estudio aumentando los niveles de los mismos de forma significativa en los pacientes tratados con insulina aspart. Las concentraciones máximas de anticuerpos se alcanzaron a los tres meses de tratamiento tras lo cual volvieron a los valores basales hacia los 9 meses de tratamiento. No se observaron correlaciones consistentes entre estos cambios en las cifras de anticuerpos y la dosis de insulina, HbA 1c, glucemias o eventos adversos. No se conoce la significación clínica de esta elevación transitoria de anticuerpos anti-insulina. 25\n26 C.3.- Contraindicaciones y precauciones Contraindicaciones (EMEA. NOVOMIX 30). - Hipoglucemia. - Hipersensibilidad a insulina aspart o a alguno de los excipientes. Precauciones (EMEA. NOVOMIX 30). - Una dosificación insuficiente o el abandono del tratamiento puede producir hiperglucemia y cetoacidosis diabética, especialmente en los pacientes con Diabetes tipo I o Diabetes Mellitus Insulinodependientes (DMID). Los primeros síntomas de la hiperglucemia suelen presentarse gradualmente a lo largo de un período de horas o días. Estos síntomas incluyen náusea, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sensación de sequedad de boca, poliuria, polidipsia, falta de apetito así como aliento con olor a acetona. Los acontecimientos hiperglucémicos no tratados son potencialmente letales. - Los pacientes con buen control de glucemia, conseguido p. ej. Mediante una terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de hipoglucemia y es necesario advertirles de esta situación. - NovoMix 30 Penfill debe administrarse en relación inmediata con una comida. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades concomitantes o que reciben tratamiento con medicamentos, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento. - Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, suelen aumentar la necesidad de insulina del paciente. - La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia. En comparación con la insulina humana bifásica, NovoMix 30 puede tener un efecto hipoglucemiante más fuerte hasta 6 horas después de la inyección. Puede resultar necesario compensar esto en cada paciente individual, ajustando la dosis de insulina y/o la ingesta de alimentos. 26\nRESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO. Estuche con 1 pluma prellenada de 3 ml\nRESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: NovoRapid FlexPen (Insulina asparta) Forma Farmacéutica: Fortaleza: Presentación: Titular del Registro Sanitario, país: Fabricante, país:\nPUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN SOBRE LA RECETA CONTRAINDICACIONES\nPUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN SOBRE LA RECETA Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar NovoLog de manera segura y eficaz. Consulte la información completa sobre\nRESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO. Estuche con 1 pluma prellenada de 3 ml. Novo Nordisk A/S Bagsvaerd, Dinamarca.\nRESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: Levemir FlexPen (Insulina detemir) Forma Farmacéutica: Fortaleza: Presentación: Titular del Registro Sanitario, país: Fabricante, país:\nANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FT300914 + 1(IA V87)\nANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FT300914 + 1(IA V87) 1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Humalog 100 U/ml, solución inyectable en vial. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA\nANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO. FT170215 + 2A (VarII 80 unidades)\nANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FT170215 + 2A (VarII 80 unidades) 1 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información


Músculos Del Antebrazo Entrenando En Casa - illinoisdebtsettlement.com\nEn el caso de que no dispongas de pesas en tu casa, siempre las puedes sustituir por un par de botellas de agua llenas. Aunque esta zona de las extremidades superiores, no es tendente a acumular grasa, no se libra de la flacidez, por lo que es importante que la trabajes. Ente explicamos cómo ejercitar los antebrazos en casa. Además, es un músculo muy fácil de congestionar, ya que es una región muy pequeña en comparación con otras grandes zonas del cuerpo. En ejercicios en casa, os hemos preparado un listado con los mejores ejercicios para antebrazo. Para más información sobre el ejercicio, os dejo el artículo en el cual la expliqué: ¿Cómo se deben de realizar las dominadas con toalla? Curl de muñeca. El curl de muñeca, es otro maravilloso ejercicio para el antebrazo. Se centra en trabajar los músculos flexores de la muñeca, una parte que se entrena. Posiblemente el menor de los motivos para entrenar antebrazo para el caso que debatimos, pero sin embargo, es claramente un factor a tener en cuenta. A nadie se le escapa que ver un antebrazo «seco», vascularizado y de grandes proporciones es sinónimo de fuerza. Ejercicios para Antebrazos.\nComo comenté en el párrafo pasado, es cierto que los antebrazos están implicados en muchos movimientos, aunque se ejercitan de manera colateral, recibiendo parte de la tensión, sin incidir tan directamente en los mismos como un movimiento analítico específico para antebrazo. En el artículo de hoy, voy a centrarme en daros diferentes rutinas de ejercicios para brazos en casa, con las cuales podáis conseguir lograr vuestros objetivos. Es bastante importante, daros varias alternativas de cara a que podáis escoger el entrenamiento que mejor se acomode a vuestras necesidades. Los brazos y los músculos marcados desarrollado y el deseo de que está en el gimnasio del antebrazo, no siempre entrenado, requiere ejercicios específicos para acompañar el crecimiento de los bíceps, tríceps y hombros Mira consejos para crear un poderoso entrenamiento antebrazo.\n01/12/2019 · Cómo aumentar los músculos en casa. Es sorprendente lo sencillo que resulta desarrollar músculos en casa sin necesidad de un equipo de gimnasio sofisticado. Lo único que necesitas es un poco de creatividad y el compromiso de ejercitarte de. 01/11/2018 · Esto hace que el entrenamiento de espalda quede limitado y que, por culpa del antebrazo, no podamos trabajar como es debido en estos ejercicios. Por otro lado, hablando de lesiones, un antebrazo poco desarrollado es igual a mayor riesgo de lesiones en muñecas e incluso en ejercicios de jalones como, por ejemplo, unas dominadas.\nEn esta sección tenemos rutinas de bíceps y otros artículos sobre el entrenamiento de los bíceps. 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Dividir los músculos individuales de los brazos en categorías separadas. Aquí es donde la planificación de la rutina de entrenamiento del brazo es de suma importancia.\nSigue estos sencillos pasos que te ayudarán de manera efectiva a desarrollar músculos en casa entrenando en la comodidad de tu propio hogar. Existe una gran diferencia en los resultados que obtienes entre un entrenamiento en el que estás enfocado al 100 × 100 y uno que realizas con desgano y sin concentración. Los músculos del brazo están conformados por el bíceps, tríceps y antebrazo, los cuales tienes que entrenar, con diferentes técnicas, para tener una brazo grande, fuerte y definido. Es de mucha importancia la alimentación, sin una buena alimentación no conseguirás nada. Como aumentar brazo en el.\nAl realizar este ejercicios para antebrazos siéntate y sostén con una de tus manos una vara. Apoya tu antebrazo, en posición lateral, sobre el muslo que esté en el mismo lado. Luego eleva la vara moviendo solamente la muñeca. Vuelve hacia la posición inicial. Haz tres series con 15 a 20 repeticiones del entrenamiento. Hand Grip. Los músculos flexores del antebrazo suelen estar afectados sobre todo en trabajos repetitivos con las manos, ya que hoy en día casi todas las actividades que realizamos a lo largo del día conllevan una pronación o giro interno del antebrazo u la flexión del codo y la muñeca: conducir, usar el ordenador, escribir, comer.y por tanto. Los deportistas que llevan tiempo entrenando en el gimnasio y ya han ganado mucha experiencia, saben que no hay que descuidarse en los detalles. Estos detalles son los músculos menores, que las personas que recién se integran a este mundo de los fierros no toman mucho en cuenta. Hablamos del entrenamiento de los antebrazos.\n¿Como entrenar antebrazo en casa? Muchos se ven agobiados al no tener utensilios de entrenamiento como mancuernas, barras y aparatos, pero la verdad es que no necesitas de muchos aparatos solo un poco de imaginación y es todo. ¿Como entrenar antebrazo en casa? Muchos se ven agobiados al no tener utensilios de entrenamiento como mancuernas, barras y aparatos, pero la verdad es que no.\n20/10/2019 · En el primer caso, el que actúa es el vasto medio o largo,. el tríceps ocupa más en el grosor total del brazo,. Permite una amplia combinación de ejercicios para entrenar, entre otros músculos, el tríceps. No pierdas la cabeza comprando. 19/08/2008 · Otro ejercicio consiste en coger una mancuerna en cada mano, y apoyados en un banco con las palmas de las manos hacia arriba y el antebrazo apoyado en el banco sin moverlo, elevamos la mancuerna intentando tocar el antebrazo. Para ello realizaremos un giro de muñeca notando la presión en los músculos den antebrazo. Veamos cómo estirar los músculos del antebrazo para evitar perder flexibilidad en los músculos flexores y extensores y evitar así dolores o lesiones. Regularmente en el mundo del deporte y en particular en el de la musculación, hay muchos practicantes que padecen algún problema en los antebrazos tales como tendinitis y otras lesiones generalmente causados por esfuerzos repetitivos de la.\n27/06/2017 · Me llamo Sergio Peinado y soy entrenador personal y licenciado en ciencias de la actividad física y del deporte. Y con este canal de YouTube mi propósito es aportar mi granito de arena para que todos podamos mejorar nuestra salud y forma física;. En la mayoría de las rutinas que llevamos a cabo los antebrazos suele ser un grupo muscular que casi nunca trabajamos. Si que es cierto que son músculos complementarios que apoyan a otros como los bíceps y que se trabajan a la vez que éstos de forma indirecta, pero no es suficiente, ya que deben ejercitarse como otro músculo cualquiera.


Provincias Españolas en OpenERP – Odoo | audit2me\nOpenERP viene por defecto con todos los códigos de País pero sólo los Estados/Provincias de EE.UU.\nPor ello una manera rápida de adaptar nuestra instalación de OpenERP, ahora conocido como Odoo, es importar las provincias desde un archivo csv (valores separados por comas).\nLas 52 provincias del estado español para su importación en OpenERP – Odoo\nDescarga el archivo CSV\nArchivo CSV para importar\nPara crear un archivo adecuado para su importación primero hay que tomar una decisión sobre qué indicar en el campo código de provincia / estado. Como observamos en los valores que ya estaban creados para los Estados de EE.UU. se usa el código de la ISO (International Organization for Standardization). El hecho que en la base de datos el campo esté definido como caracteres de longitud 3 así lo confirma (por ejemplo México MEX).\nEl código de provincia utilizado en España, como por ejemplo 08 en el caso de Barcelona, lo hemos puesto en el nombre. De esa manera tenemos la ventaja de poder buscar la provincia por los dos primeros dígitos del código postal y la posibilidad de verificar la concordancia de éstos ante un posible error.\nTambién hemos puesto en el archivo a importar, como id de país (country_id), el número 69 tal y como aparece en la base de datos.\nA la hora de importar el archivo así lo indicamos e identificamos.\nPodemos proceder a importar.\nEl resultado obtenido es como se muestra en esta imagen\nSabemos que existe la posibilidad de usar módulos como Topónimos Españoles para gestionar que la provincia esté en conexión con el código postal. Pero la ventaja de este método es precisamente no tener que instalar módulos adicionales.\nComo vemos, las ventajas de trabajar con software de código abierto son muchas. Especialmente a la hora de la personalización / adaptación.\ncode , código , country , España , Español , ISO , localización , Odoo , openerp , país , SPA , Spain


Calamitoso - significado de calamitoso diccionario\nDiccionario de español / Spanish Dictionary 12.992.018.295 visitantes atendidos\nEn la misma vena Alfred Müller-Armack argumenta que: '"la economía tiene que situarse como una sirviente de la humanidad", al servicio de cosas supra-económicos, tales como valores humanos y culturales y que "Seria un error calamitoso dar la tarea de crear un orden social final al automatismo del mercado".\nLa iglesia del santo irlandés en Mercedes es de 2500 m², tiene vastas superficies de vitrales y un complejísimo sistema de decoraciones góticas las cuales estaban en estado calamitoso.\nAl final Rory descubre su habitación llena con pósteres de Yale puestos por su madre, debido a que la misma presentaba muchos pro y pocos contra en relación a las otras opciones. Lorelai, Sookie y Michel hallan el verdadero calamitoso estado de la posada luego del incendio.\nEl Virreynato se encontraba en estado calamitoso debido a las guerras intestinas, toda vez que Gonzalo Pizarro se había sublevado contra la autoridad enviada por el rey Carlos I, Pedro de la Gasca.\nTambién llamó la atención sobre el hecho de que Waugh era reacio a reconocer auténticos modelos de la vida real, de manera que con el retrato de un joven gobernante en Merienda de negros (Black Mischief), "Waugh insistió, como usualmente hacía, en que su retrato de Seth, emperador de Azania, no se basaba en ninguna persona real como Haile Selassie." Según Peter Stothard, un modelo más directo para Boot pudo haber sido William Beach Thomas, "un columnista rural de cierto éxito y caballero literario que se convirtió en un calamitoso corresponsal de guerra para el Daily Mail ".\nLos antagonistas / jefes: Sheldon J. Plancton, el profesor Finbar calamitoso, Plasmius Vlad, y Denzel Crocker. Extras: Walker, cosechadoras de medusas y el Gigante Flea-bot Sindicato Troopers: gruñidos Sindicato, las Tropas de Doomsday, poppers plancton, la Guardia Espíritu, y los fantasmas.\nTom Kenny - Bob Esponja, Gary (narrador francés) Bill Fagerbakke - Patricio Estrella Carolyn Lawrence - Arenita Mejillas, Cindy Vortex, Mujer hada Doug Lawrence - Plankton Debi Derryberry - Jimmy Neutron Tim Curry - Profesor Calamitoso Tara Strong - Timmy Turner Daran Norris - Cosmo, Jorgen Von Strangle Susanne Blakeslee - Wanda, Laboratorio de computación.\nPara enero de 1944 se encontraba combatiendo en la línea del Dnieper y tenía apenas trece tanques. A raíz de su calamitoso estado, la división fue enviada al sur de Francia para ser reequipada.\nAunque Grant concedió a los mediterráneos capacidad para el arte, según la cita anterior, comenta más adelante en el texto que los auténticos logros mediterráneos se alcanzaron únicamente mediante la mezcla con los nórdicos: Según Grant, los nórdicos permanecían en un calamitoso estado en el mundo moderno, donde debido a su abandono de los valores culturales enraizados en un religioso o supersticioso proto-racialismo, estaban a punto de perpetrar un «suicidio racial» mediante la cohabitación con y el descaste por una raza inferior que se aprovechaba de la transición.\nSegún el inglés Sir Basil Hall: «los timoratos eran presa fácil de los temores más extraños; los audaces y fuertes no sabían de qué modo utilizar su coraje; los vacilantes estaban en el estado más calamitoso».\nMientras tanto sus amigos se reúnen en su casa, pero en una ocasión el anfitrión no aparece. Luego de esperar un rato, sus amigos lo ven entrar en un estado calamitoso.\nRayward acudió a los archivos (en estado calamitoso) del Mundaneum donde ordenó, clasificó y preservó todos los documentos que encontró sobre Otlet, tradujo al inglés el famoso Tratado de Documentación, considerada la primera obra sobre asuntos documentales.


Código promocional para el casino en línea foxwoods jobkx\n2019-9-18 · En el mundo de los casinos en línea, las máquinas tragamonedas ocupan un lugar muy especial. Cabe destacar que por el hecho que se puede apostar muy poco llama mucho la atención. Gracias a esto, se pueden tener infinitas horas de entretenimiento. Y no hay que dejar de lado la gran cantidad de títulos que […]\nCódigo Promocional Betfair para Bono Sin Deposito 5 Euros Pero para poder recibir este bono para apuestas deportivas, necesitamos en primer lugar el link exclusivo de esta promoción, y por otra parte, el código promocional que Betfair te va a pedir a la hora de hacer tu registro en betfair.es. Para reclamar tu bono introduce el siguiente código promocional Betfair CÓDIGO BETFAIR > > ZAB444 ¿Mejor casino online en Argentina con bono sin depósito? 2019-9-16 · Las promociones y ofertas que disponen los casinos en línea; son uno de los principales atractivos tomados en cuenta por los nuevos apostantes a la hora de seleccionar un nuevo proveedor de juegos. Seguramente en alguna ocasión te preguntaste ¿Mejor casino online en Argentina con bono sin depósito? Para comenzar, y dar respuesta a la […] Código Promocional Caliente 2019: MAXCALI\nCasinos online sin deposito banca directa Por estigma que azar para recaudar como ganar dinero jugando al poker restaurantes en aranjuez línea beber seguido DLC casino jugar jugar. Germany: Wuppertal\nCódigo promocional de Código promocional Pastón 2019\n¡Conoce las mejores promociones ofrecidas por los casinos en línea! Los casinos online suelen ofrecer entre sus ofertas y promociones muchos premios que no están ... Betsson | Consigue aquí Bonus online casino gratis 100% hasta ... Conoce a fondo el nuevo Betsson casino, ... incluso u código promocional Betsson valido para ... y de una de las mejores casas de apuestas en línea, ...\nDeterminación del porcentaje de pago apropiado para cada juego, así como también el tamaño y estilo del centro de redención o la variedad, cantidad y


El gitano y el caballo - Josef Koudelka - Historia Arte (HA!)\nTítulo original: cikán a kůň\nMuseo: Josef Koudelka Foundation, Praga (República Checa)\nTécnica: Fotografía (Ihagee Exacta Varex, 35mm.)\nDel libro Gitanos.\nEn esta obra maestra protagonizada por una mirada, el legendario fotógrafo checo Josef Koudelka nos alcanza el significado nuclear del acto fotográfico. Porque la fotografía va de eso, de mirar.\nEn la imagen se nos muestra un individuo encuclillado que parece estar manteniendo una conversación con un caballo encapotado que lo mira fijamente. La escena queda compuesta de manera magistral. Un fondo simple, pero algo torturado recoge la bellísima escena en su totalidad y sirve de magnífico telón. Nuestra reacción instintiva es pensar acerca de qué estarán conversando ambos individuos. Pero rápidamente caemos en la cuenta de que cualquier tipo de conversación verbal entre los dos sería imposible, por mucho que el hombre en la fotografía gesticule y hable a su equino amigo. Este no responderá con palabras.\nPero es que la belleza de esta imagen radica en hacernos reflexionar en que muchas veces la comunicación entre dos no puede, ni debe ser verbal. Es, por lo tanto, una apología del entendimiento necesario entre mundos diferentes, al encuentro entre diferentes realidades.\nEsta pieza pertenece a la obra maestra del autor Gitanos, libro en el que se mostraban las imágenes que Koudelka había capturado durante largos años de viajes e incursiones a las poblados gitanos que habitaban en Checoslovaquia y otros países de Europa. Koudelka no era zíngaro, y sin embargo pareció alcanzar un estado de comunicación perfecta, de simbiosis con el medio de una cultura que le era totalmente extraña y cuyas tradiciones e intrahistoria se empeñaba en descubrir. El componente psicológico de la imagen es especialmente llamativo para el observador.\nYo desde aquí estoy convencido de que Koudelka no se identificaba con el hombre en la imagen, sino con el équido. Pues en ese ambiente, sumergido en ese mundo de rasgos salvajes, de tradiciones viscerales, el aguardaba y observaba a los personajes que lo rodeaban impasible, asombrado en su interior, intentando muchas veces traducir para sí mismo y para aquellos a quienes enseñaba este pequeño mundo a través de su cámara, que querían decir esas comunidades de individuos extraños que estaban tan cerca y a la vez tan lejos.\nLa obra de Josef Koudelka nos recuerda una vez más que la fotografía (y en general el arte) no trata de mostrar lo evidente, ni de reseñar lo convencional, sino de proponernos diálogos imposibles, situaciones inverosímiles, en las que estamos condenados a entendernos los unos a los otros. Cuando yo te miro, tu me miras.


Reparar Google Pixel XL en Benidorm 966277401 ALL4MOBILE\nReparamos tu Google Pixel XL roto, mojado o golpeado al mejor precio. Devuélvele la vida a tu Google Pixel XL con nuestro servicio de reparación express. Pregunta en nuestras tiendas de Benidorm, por email o pide presupuesto. 966277401\nReparar pantalla rota de Google Pixel XL\nSi tienes que cambiar la pantalla de tu Google Pixel XL tienes que saber que cualquier smartphone dispone de 2 tipos de pantalla, la del LCD o Display y el cristal o la pantalla táctil. Si lo que se rompe es el táctil o cristal de la pantalla (la más superficial) la imagen de nuestro teléfono se seguirá viendo perfectamente. En cambio, si la imagen no se ve habremos dañado el LCD del Google Pixel XL por lo que el coste de la reparación variará.\nReparar Google Pixel XL en Benidorm\nSi tu teléfono ha tenido un incidente con el agua podemos revisarlo, quitar la batería, comprobar el sensor del daño de agua, secado de tu Google Pixel XL y posterior vacío.\nCambio de pantalla Google Pixel XL en Benidorm\ncambio de tapa trasera Google Pixel XL en Benidorm\nCambio módulo de carga Google Pixel XL en Benidorm\nCambio batería Google Pixel XL en Benidorm\nCambio auricular Google Pixel XL en Benidorm\nCambio micrófono Google Pixel XL en Benidorm\nCambio carcasa Google Pixel XL en Benidorm\nCambio botón home Google Pixel XL en Benidorm\nCambio altavoz Google Pixel XL en Benidorm\nCambio antena cobertura Google Pixel XL en Benidorm\nConfiguración Google Pixel XL en Benidorm\nCambio cristal Google Pixel XL en Benidorm\nProtectores de pantalla de Google Pixel XL en Benidorm\nReparación cámara trasera Google Pixel XL en Benidorm\nReparación volumen Google Pixel XL en Benidorm\nReparación batería Google Pixel XL en Benidorm\nReparación auricular Google Pixel XL en Benidorm\nReparación cámara frontal Google Pixel XL en Benidorm\n¡Pide presupuesto para tu reparación Google Pixel XL en Benidorm! Rellena tus datos de contacto y dinos qué le ha ocurrido a tu Google Pixel XL o tablet. Nuestro servicio de atención al cliente te atenderá en el menor tiempo posible.


E3 2017: Planos de la feria y tamaño de los stands | MeriStation.com.mx\nMeriStation / Noticias / E3 2017: Planos de la feria y tamaño de los stands\nE3 2017: Planos de la feria y tamaño de los stands\nDel 13 al 15 de junio abrirá sus puertas\nLos planos finales del E3 2017\nSe termina la espera: el E3 2017 ya está aquí. Ayer conocimos cuáles son los juegos más esperados para los miembros de la redacción de la revista así como sus colaboradores, pero hoy nos alegra poder mostraros por fin los planos finales de un evento que se presenta histórico para la industria. Una vez más, tres grandes sectores en pabellones donde habrá decenas de stands con compañías más o menos pequeñas. Todo preparado para un evento que comenzará el 13 de junio y finalizará el 15 de junio, aunque las conferencias serán unos días antes.\nConcretamente, la cobertura arrancará el sábado 10 de junio con el evento paralelo EA Play 2017, pero será en las inmediaciones del E3 donde se sitúe la magia de la feria, siendo el corazón de la misma el mítico West Hall, donde Nintendo, Sony y Microsoft compartirán superficie tal como veis en las imágenes. Será aquí también donde estén Nvidia y SEGA, entre otras.\nEl South Hall será terreno third party, con Activision, Capcom USA, Bethesda, Ubisoft, Warner Bros… Todas ellas tendrán un stand de dimensiones considerables. Cabe decir que Sony dispondrá de un total de 4040 metros cuadrados; Nintendo tendrá 3010 metros cuadrados; y Micosoft, finalmente, queda en tercer lugar con 1600 metros cuadrados.\nLos de Reggie Fils-Aime no tendrán conferencia presencial, pero sí un enorme despliegue en el que se podrán probar aparentemente todos sus títulos. ¿Quién ganará el E3 2017? No dudéis en dejarnos vuestras apuestas.\nopengaleria Galeria: Los planos definitivos del E3 2017 Ver las 4 imágenes\nLos planos definitivos del E3 2017\nAvance de todas las conferencias\nE3 2017: Fecha y Horario de todas las conferencias\nE3 2017: Lo que esperamos del EA Play de Electronic Arts\nE3 2017: Lo que esperamos de la conferencia de Bethesda\nE3 2017: Lo que esperamos de la conferencia de Ubisoft


la ansiada ilusión – Máximo Huerta\nMi prima Bea me llama para tomar un café. Para hablar. Para vernos. Para respirar este extraño calor de mayo frente al mar mientras ponemos en común la vida y las ilusiones. “No nos trata bien el amor, eh”, me suelta nada más apoyar los codos en la mesa. Es ese tipo de frases que te deja entre la lágrima y la risa. Y, optas por lo último, claro. La carcajada. Porque la ironía siempre te salva de los pequeños dramas cotidianos.\n“Vaya colección de fracasos llevamos, eh, primo”, añade. La hilaridad se transforma en mohín. Un tic que surge inesperado y empieza a parecer que te pica el hocico. Florece el aspaviento, pero lo ahogas. Solo puedo responder asintiendo y eso es lo que hago: asentir mientras enarco las cejas y bebo café. O zumo de manzana, que es la sidra de los mediodías.\nLos fracasos unen mucho. Más incluso que las victorias. Porque los ganadores se dan palmadas en la espalda sin mirarse a los ojos, enarbolando las banderas de sus éxitos particulares, sacando pecho y marcando medalla. La mecha del triunfo es llamativa y arde a fogonazos. Pero la victoria no es solidaria, es privativa y muy propia. En cambio, la candela de los fiascos es fraternal, más discreta, más prudente y más compartida. Prorrateada incluso. Una se parece mucho a la inauguración de unos Juegos Olímpicos, la otra es más similar a la velas que le encendemos a los santos. Pequeñas, vibrantes de amor y de ilusiones.\nY convengamos en que no hay nada más aburrido que una cena de parejas. Un verdadero tostón con surtido de retahílas varias: dónde se van de vacaciones, qué piensan ampliar al tirar el tabique, cómo es el chalet que han visto en idealista y cómo llamarán a su perro. Las veladas que incluyen algún soltero descarriado e ilusionado tienen más miga. Dónde va a parar. Todas las canciones hablan de (des)amor.\nBea y yo suspiramos en voz alta y compartimos confidencias. Dejamos el café y pasamos al vino. Oye, que la vida lo parezca.\nLa posibilidad es lo que te mantiene activo, le digo.\nLa ilusión, me responde ella.\nLa travesía es un eterno “mientras tanto”, acordamos.\nEse momento en el que no hay tierra a la vista desde la cubierta de tu barco es cuando el viaje se hace eterno. La proa pesa. Las velas se repliegan. El mar se queda plano. Demasiado inerte. Son tiempos en los que el trabajo se hace más soporífero, en los que la arquitectura de tus textos se carga de aluminosis y en los que tu camarote da vueltas bajo un techo en el que ni hay estrellas ni deseos. El colchón parece gigante. La cama demasiado hecha. La agenda excesivamente ordenada. Qué pesada parece la vida cuando no hay ilusión, vuelve a decir mi prima. Y qué lánguida. Asiento de nuevo como aquellos perros de la parte de atrás del coche. Solo me falta decir guau. No se intuye la llegada a puerto.\nPero, de pronto, unas gaviotas aparecen sobre tu cabeza. Anuncian tierra. Por fin. Y aunque sea solo un islote donde atracar, sientes que respiras. Que el mareo acaba. Que la vida comienza con otra ilusión. Has llegado a tierra. La ilusión. Bea, le digo, no se me ocurre de qué hablar en la próxima columna. Estoy en esos días en los que toda navegación se hace lenta. Nada nuevo bajo el sol. Habla de esto, me dice.\nCon las manos torpes


Con la pandemia del Covid-19 y la suspensión de clases, los chicos de 5to y 6to año según cada escuela, se quedaron sin la posibilidad de realizar la presentación de sus camperas o buzos, que por lo general son prendas exclusivas. Esta ya es una tradición en nuestro departamento y otras partes del país, donde los chicos comienzan a diseñar y luego pagar en cuotas su buzo desde el año anterior y el día de la presentación en sociedad no sólo es un acontecimiento dentro de la escuela, si no también fuera, porque los chicos recorren con bombos, silbatos, y cánticos, con el objeto de hacer ruido en las calles céntricas y plazas.\nA partir de los casos confirmados de Covid 19 en San Rafael, fueron muchos los temores y alarmas que se han causado en la ciudadanía. Desdichadamente muchas personas han recibido información falsa o contradictoria, lo que ha generado pánico y angustia en gran parte de la población. Por eso, recordamos desde nuestro medio que es necesario no difundir cadenas falsas de WhatsApp, Facebook o cualquier otra red social. Recordemos que el artículo 211 del Código Penal Argentino establece que “será reprimido con prisión de dos a seis años el que para infundir un temor público o suscitar tumultos o desórdenes hiciese señales diere voces de alarma, amenazare con la comisión de un delito de peligro común, o empleare otros medios materiales normalmente idóneos para producir tales efectos.\nTemblor sacudió a Mendoza\nEn la mañana mendocina de ayer, se sintió un fuerte temblor. Según los datos del Instituto Nacional de Prevención Sísmica (Inpres), la magnitud fue de 4.7 en la escala de Richter. El epicentro fue en la zona de montaña chilena, a pocos kilómetros de Potrerillos.\nLa información del Inpres indica que el sismo sucedió a las 8.11 con epicentro a 108 kilómetros al suroeste de Mendoza; 236 kilómetros al suroeste de San Juan y 56 kilómetros al sureste de Las Cuevas.


Festival de Málaga 2012 | Adolescentes conquistan Málaga | FilaSiete\nInicio Noticias Actualidad del Cine Festival de Málaga 2012. Los adolescentes catalanes vuelven a conquistar Málaga\nFestival de Málaga 2012. Los adolescentes catalanes vuelven a conquistar Málaga\nLos niños salvajes, de Patricia Ferreira, fue la triunfadora con los premios de mejor película, guión y actores secundarios\nSi hace dos años los adolescentes idealistas de Pau Freixas se llevaban el Premio del Público por Héroes, este año Los niños salvajes de Patricia Ferreira cosecharon los premios del jurado.\nLos niños salvajes, de Patricia Ferreira, fue la triunfadora con los premios de mejor película, guión y actores secundarios (Aina Clotet y Álex Monner). Partía como favorita y finalmente este acercamiento a la educación de adolescentes conflictivos en la línea de La clase, de Laurent Cantet, convenció plenamente al jurado presidido por Gonzalo Suárez.\nLa película tiene una factura visual impecable y un guión muy bien trenzado y estructurado. Además, los actores adolescentes están muy convincentes apoyados por el trabajo de secundarios de mucha experiencia, como Ana Fernández.\nLa segunda película más premiada fue A puerta fría, una cruda y certera visión de la crisis encarnada en un magnífico y decadente Antonio Dechent (premio al mejor actor).\nEl director Xavi Puebla ganó con esta película el Premio de la Crítica, ya que el Premio Especial del Jurado finalmente se lo arrebató una de las sensaciones del Festival: Carmina o revienta, de Paco León.\nLa cinta de la familia León (Carmina, la protagonista, Paco, el director, y María, la secundaria de lujo) hizo reír al público y a la crítica con un sentido del humor puramente andaluz. Una madre a la que le han robado los jamones tendrá que luchar por sacar adelante su familia: un marido borracho y una hija sin estudios pero con una niña debajo del brazo y un móvil pegado a su oreja.\nCon este argumento, Carmina Barrios se llevó justamente la Biznaga a la mejor actriz (ella es la dueña y señora de la película, que devora a todo aquel que comparta plano con ella) y su hijo Paco ganó el Premio del Público.\nEl Festival albergó dos valiosas miradas al continente africano: Wilaya (premio a la mejor banda sonora) y Kanimambo, y dos irregulares pero prometedoras operas primas: Ali, de Paco R. Baños, y Buscando a Eimish, de Ana Rodríguez Rosell.\nDecepcionó la última de Daniel Burman (La suerte en tus manos) y sorprendió el premio al director para Imanol Uribe por la correcta pero insípida Miel de naranjas.\nEn claro fuera de juego se quedaron tres películas de muy bajo nivel: O apostolo (un absurdo stop-motion a lo Código Da Vinci), El sexo de los ángeles y Memoria de mis putas tristes (sorprendentemente ganadora del Premio del Jurado Joven a la mejor película).\nThe Pelayos, de Eduard Cortés, tuvo que conformarse con el premio al montaje y la sensación general de que la película había gustado, pero no entusiasmado.


¿por qué las poblaciones de pequeña capitalización son más riesgosas_ eshsc\nSin embargo, se debe tener en cuenta que las personas de bajos ingresos son más adversas al riesgo que las de altos ingresos, por lo cual están dispuestas a aceptar una tasa de retorno más baja en sus inversiones pero a cambio de una mayor seguridad en los activos. Aunque parezca risible, dichas teorías han salido de las huestes más radicales de la derecha en las reuniones sostenidas por este conglomerado para tratar de contrarrestar las movilizaciones que Las acciones de pequeña capitalización ofrecen un gran potencial de crecimiento, pero suponen un nivel de riesgo más alto. lo que significa que las participaciones que emite son respaldadas por reservas de este metal precioso. El oro se almacena en Londres en la cámara de seguridad del HSBC. la utilización industrial de la plata\nFrente a los grandes cambios que estamos viviendo, ¿qué esta pasando con y de donde, juntamente con las poblaciones próximas a los centros urbanos, con rubros asociados, sembrados en pequeñas manchones y tiene un mayor indígenas que tienen una larga historia de empleo en actividades peligrosas, las características antes descritas por uno de capitalización individual, administrado por poblaciones donde hay una mala distribución del ingreso. en el mercado laboral en Chile es especialmente baja, por lo que existían en promedio con el objeto de limitar la exposición de los Fondos en instrumentos riesgosos. Las compañías en el rango de pequeña y micro cap no son tan bien conocidas. Estas compañías luchan por crecer, y su desempeño volátil las hace más riesgosas. Las firmas de tecnología son frecuentemente encontradas dentro de esta categoría; una de éstas es Insight Enterprises Inc., con una capitalización menor a US$1 billón. Aunque es lógico pensar que este exceso de rendimiento por exposición a empresas de pequeña capitalización pueda disminuir en el futuro mientras más inversionistas apliquen la estrategia y se llegue a un equilibrio, lo que no esperamos que diminuya es la gran diferencia entre los mejores y peores rendimientos dentro de esta clase de activos. Por ejemplo, las poblaciones de grandes capitalización suelen ser inversiones estables que representan muy poco potencial de crecimiento. Por otra parte, las acciones de pequeña puede ser potencialmente lucrativo pero también son algo volátil. Una de las mejores formas, y además la mas común, para que los inversores puedan medir el valor real de las criptomonedas de forma efectiva es la capitalización de mercados. Herramientas como CoinMarketCap nos permiten actualmente ver esta medida para cientos de criptomonedas que a su vez se encuentran ordenadas por esta métrica.\nEstas son sometidas a controles fiscales realizados por los organismos competentes (contralorías) creados para este fin, estos verifican que el dinero proveniente de los fondos públicos vaya destinado a los requerimientos más urgentes de la población, es decir que las contralorías velan por el buen desempeño de las empresas públicas.\n¿Cuáles son los grandes retos del siglo XXI para el planeta y para Latinoamérica en concreto? De todas las cosas que están yendo mal, ¿qué debería preocuparnos más? En este artículo empezaremos describiendo lo que creemos que son los retos mundiales más críticos, y luego analizaremos cómo evolucionarán en la región que estudiamos, América Latina. Este artículo analiza los factores de vulnerabilidad social de mujeres y hombres jóvenes mexicanos, en el proceso de cruce indocumentado de la frontera México-Estados Unidos. Estudia en qué medida las variables sociodemográficas, culturales y el género inciden en la exposición a riesgos medio ambientales y sociales, así como en las violaciones a derechos humanos. Si bien el final de la historia demuestra que TESLA estaba más obsesionada con el negocio de la energía que el de la automoción, el caso Harvard por si mismo expone como esta compañía hizo todo lo contrario a lo esperado en su industria para lograr ser competitiva, hacerse un nicho y revolucionar para siempre la industria como la conocemos. Lo que hacen es invertir para obtener rendimientos a través de las Siefores (Sociedades de Inversión de Fondos para el Retiro). Cada Siefore representa a un perfil de ahorrador, las que agrupan a la población más joven tienen una cartera más diversificada. Por otro lado las que agrupan a trabajadores cercanos al retiro son más conservadoras. El 9 de Julio de 1816 fecha en la que nace la república y se consolida la unión de las provincias, El Congreso de Tucumán sus habitantes para gritar a la fas de la tierra su deseo indeclinable de ser libres y no depender del absolutismo español que los mancillo por tantos años. Una muestra de las inversiones riesgosas podría verse, por ejemplo, en que a agosto de 2014 las AFP invertían más de $52 mil millones de pesos en bonos y acciones relacionadas con el grupo PENTA y a octubre del mismo año se invertían más de $230 mil millones en acciones de empresas del Grupo SOQUIMICH (SQM). Los dineros invertidos son los Un poco de historia Nuestro sistema de pensiones (el español) viene de la última dictadura, tal como le concebimos ahora, empieza como tal al finalizar la guerra civil, y se caracteriza por ser un sistema de reparto, esto quiere decir que la población activa en edad de trabajar, que con su trabajo están "cotizando" a…\nlas características antes descritas por uno de capitalización individual, administrado por poblaciones donde hay una mala distribución del ingreso. en el mercado laboral en Chile es especialmente baja, por lo que existían en promedio con el objeto de limitar la exposición de los Fondos en instrumentos riesgosos.\nLas cifras descendentes de capitalización de los bancos fuera de Estados Unidos son ilustrativas: entre junio de 2007 y agosto de 2008, Barclay´s había perdido 42%, UBS 55%, Sumitomo 32%, Bank\n"Los resultados por el momento vistos en más de 1.000 pacientes son espectaculares. El proyecto tiene que nacer del centro en el que se quiera implantar, del núcleo de las personas que lo Para la Organización de las Naciones Unidas el país es el cuarto con mayor vulnerabilidad al cambio climático en América; los tres anteriores son islas, por lo que por territorio Guatemala es Cómo crear una ciudad exitosa en Sim City 4. Sim City 4 es un juego fantástico pero es un poco frustrante. Puedes arrepentirte de gastarte 30 dólares comprado un juego que no puedes disfrutar. Si esto es lo que estás pensando, tal vez pue Sin embargo, se debe tener en cuenta que las personas de bajos ingresos son más adversas al riesgo que las de altos ingresos, por lo cual están dispuestas a aceptar una tasa de retorno más baja en sus inversiones pero a cambio de una mayor seguridad en los activos. Aunque parezca risible, dichas teorías han salido de las huestes más radicales de la derecha en las reuniones sostenidas por este conglomerado para tratar de contrarrestar las movilizaciones que Las acciones de pequeña capitalización ofrecen un gran potencial de crecimiento, pero suponen un nivel de riesgo más alto. lo que significa que las participaciones que emite son respaldadas por reservas de este metal precioso. El oro se almacena en Londres en la cámara de seguridad del HSBC. la utilización industrial de la plata Las numerosas reformas gubernamentales podrían haber perturbado el mercado de valores de la India a corto plazo. Sin embargo, Sukumar Rajah, director general y director de inversión de Renta Variable Asiática, cree que esas reformas y la creciente clase media de la India podrían constituir oportunidades para los inversores a largo plazo.\nEste artículo analiza los factores de vulnerabilidad social de mujeres y hombres jóvenes mexicanos, en el proceso de cruce indocumentado de la frontera México-Estados Unidos. Estudia en qué medida las variables sociodemográficas, culturales y el género inciden en la exposición a riesgos medio ambientales y sociales, así como en las violaciones a derechos humanos.\nLewis Mumford, en el libro La Carretera y la Ciudad, bien lo expresa: "Por desgracia hay enormes intereses creados para hacer de la naturaleza un infierno, y se gana muy poco dinero -en realidad nada- con dejar las cosas tal como están.De manera que es fácil ver cuál será el lado que pierda en un país dominado por el concepto venal de una economía siempre en expansión. Aunque parezca risible, dichas teorías han salido de las huestes más radicales de la derecha en las reuniones sostenidas por este conglomerado para tratar de contrarrestar las movilizaciones que\nHoy los inversores más pendientes de la Cena de Nochebuena que de las bolsas (24 dic) La ínsula recibe señales que son importantes para la ingesta de alimentos, como el olor y el sabor, y índice de las pequeñas de capitalización de mercado las empresas constituidas por el 351o de los 619o empresas cotizadas más grandes en la Bolsa de Londres del mercado principal. El índice es un componente del índice FTSE All Share Index que es un índice de todas las 620 empresas que cotizan en el mercado principal de la Bolsa de Londres. Por ejemplo, para aquellos individuos con ingresos más bajos, aunque las tasas de reemplazo son mayores, la posibilidad de que no tengan derecho siquiera a una pensión mínima garantizada debido a sus bajas densidades de cotización podría ser indicativo de que sus recursos para financiar un consumo deseable durante su retiro no serán