Erelzi (etanercept) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L04AB01 – RXed.eu | ES\nInicio / E / Erelzi\nErelzi (etanercept) – Ficha técnica o resumen de las características del producto - L04AB01\nErelzi: Ficha técnica o resumen de las características del producto\nErelzi: Condiciones o restricciones de suministro y uso\nNombre del medicamento Erelzi\nErelzi 25 mg solución inyectable en jeringa precargada.\nErelzi 50 mg solución inyectable en jeringa precargada.\nErelzi 50 mg solución inyectable en pluma precargada.\nCada jeringa precargada contiene 25 mg de etanercept.\nCada jeringa precargada contiene 50 mg de etanercept.\nEtanercept es una proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana, obtenida por tecnología del ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (CHO). Etanercept es una proteína dimérica construida genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (TNFR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fc contiene la región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CH1 de la IgG1. Etanercept contiene\n934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. La actividad específica de etanercept es 1,7 x 106 unidades/mg.\nLa solución es clara o ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarillenta.\nEtanercept, solo o en combinación con metotrexato, ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones, medido a través de análisis radiológico, así como mejorar la función física.\nEl tratamiento con Erelzi debe iniciarse y supervisarse por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial no radiográfica, psoriasis en placas o psoriasis pediátrica en placas. A los pacientes tratados con Erelzi se les debe dar la Tarjeta de Información para el Paciente.\nErelzi se encuentra disponible en dosis de 25 mg y de 50 mg.\n25 mg de etanercept administrados dos veces a la semana es la dosis recomendada. Alternativamente, una dosis de 50 mg de etanercept administrada una vez a la semana ha demostrado ser segura y efectiva (ver sección 5.1).\nLa dosis recomendada de etanercept es de 25 mg administrados dos veces a la semana o de 50 mg administrados una vez a la semana.\nLa dosis recomendada de etanercept es de 25 mg administrados dos veces a la semana o 50 mg administrados una vez a la semana. Alternativamente, pueden ser administrados 50 mg dos veces a la semana durante un periodo máximo de 12 semanas, seguidos, si es necesario, de una dosis de 25 mg dos veces a la semana o 50 mg una vez a la semana. El tratamiento con etanercept debe continuar hasta conseguir la remisión, durante un periodo máximo de 24 semanas. La terapia continua más allá de 24 semanas puede ser apropiada para algunos pacientes adultos (ver sección 5.1). El tratamiento debe ser discontinuado en pacientes en los que no se observe respuesta después de 12 semanas. Si una repetición del tratamiento con etanercept está indicada, deben seguirse las mismas pautas sobre la duración del tratamiento. La dosis debe ser 25 mg dos veces a la semana o 50 mg una vez a la semana.\nErelzi solo está disponible como jeringa precargada de 25 mg y como jeringa precargada y pluma precargada de 50 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Erelzi a los pacientes pediátricos que necesitan una dosis inferior a la dosis completa de 25 mg o 50 mg. Los pacientes pediátricos que necesitan una dosis distinta de la dosis completa de 25 mg o 50 mg no deben recibir Erelzi. Si se necesita una dosis alternativa, se deben utilizar otros productos con etanercept que ofrezcan esta opción.\nLa dosis de etanercept para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal. A los pacientes con un peso inferior a 62,5 kg se les debe pautar la dosis, con exactitud, en mg/kg utilizando las presentaciones en polvo y disolvente para solución inyectable o las presentaciones en polvo para solución inyectable (ver a continuación, las pautas posológicas específicas para cada una de las indicaciones). A los pacientes con un peso igual o superior a 62,5 kg se les puede pautar la dosis utilizando una jeringa precargada o pluma precargada de dosis fija.\nPara la administración en niños con artritis idiopática juvenil (AIJ) de peso inferior a 25 kg, puede ser\nmás apropiado un vial de dosis de 10 mg.\nEn general, etanercept no debe utilizarse en niños menores de 2 años para la indicación de artritis idiopática juvenil.\nEn general, etanercept no debe utilizarse en niños menores de 6 años para la indicación de psoriasis en placas.\nErelzi es para uso por vía subcutánea (ver sección 6.6).\nEn la sección 7, “Instrucciones de uso de la jeringa precargada de Erelzi” o “Instrucciones de uso de Erelzi pluma SensoReady”, del prospecto, se incluyen instrucciones detalladas para la administración.\nNo se debe iniciar el tratamiento con Erelzi en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas.\nSe debe evaluar la posibilidad de infección en el paciente antes, durante y después del tratamiento con Erelzi, teniendo en cuenta que la media de la semivida de eliminación de etanercept es aproximadamente 70 horas (rango 7 a 300 horas).\nSe han notificado infecciones graves, sepsis, tuberculosis, e infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, listeriosis y legionelosis con el uso de etanercept (ver sección 4.8). Estas infecciones se debieron a bacterias, micobacterias, hongos, virus y parásitos (incluyendo protozoos). En algunos casos no se han detectado infecciones fúngicas particulares y otras infecciones oportunistas, dando como resultado el retraso en el tratamiento apropiado y en ocasiones la muerte. En la valoración de los pacientes para determinar la presencia de infecciones, debe considerarse el riesgo para el paciente de padecer infecciones oportunistas relevantes (por ejemplo, exposición a micosis endémicas).\nDebe monitorizarse estrechamente a los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras están en tratamiento con Erelzi. Debe suspenderse la administración de Erelzi si un paciente desarrolla una infección grave. No han sido evaluadas la seguridad y eficacia de etanercept en pacientes con infecciones crónicas. Los médicos deben extremar las precauciones cuando consideren el uso de Erelzi en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada.\nSe han notificado casos de tuberculosis activa, incluyendo tuberculosis miliar, y tuberculosis con localización extra-pulmonar en pacientes en tratamiento con etanercept.\nSe debe evaluar a los pacientes para un posible diagnóstico de tuberculosis activa o inactiva (“latente”) antes de empezar el tratamiento con Erelzi. Esta evaluación debe incluir una historia médica detallada con una historia personal de tuberculosis o un posible contacto previo con la tuberculosis y previas y/o actuales terapias inmunosupresivas. Los estudios de detección adecuados, por ejemplo análisis de tuberculina en piel y radiografía de tórax, deben realizarse a todos los pacientes (deben aplicarse las recomendaciones locales). Se recomienda que se registre en la Tarjeta de Información para el Paciente la realización de estas pruebas. Se recuerda a los prescriptores del riesgo de un resultado falso negativo en la prueba de tuberculina en piel, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunocomprometidos.\nNo se debe iniciar la terapia con Erelzi si se diagnostica una tuberculosis activa. Si se diagnostica una tuberculosis inactiva (“latente”), debe iniciarse un tratamiento para la tuberculosis latente con una terapia anti-tuberculosis antes del inicio del tratamiento con Erelzi, y de acuerdo a las recomendaciones locales. En esta situación, el balance riesgo/ beneficio de la terapia con Erelzi debe ser considerado cuidadosamente.\nSe debe informar a todos los pacientes que deben consultar con su médico si aparecen signos o síntomas que sugieran tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, febrícula) durante o después del tratamiento con Erelzi.\nSe ha notificado la reactivación de hepatitis B en pacientes que estuvieron previamente infectados por el virus de la hepatitis B (VHB) y habían recibido tratamiento concomitante con antagonistas del TNF, incluyendo etanercept. Estas notificaciones incluyen casos de reactivación de hepatitis B en pacientes que eran anticuerpos antiHBc positivos, pero antígeno HBs negativos. Se deberá realizar un análisis al paciente para determinar la presencia de infección por el VHB antes de iniciar tratamiento con Erelzi. En el caso de los pacientes cuyo resultado para la infección por VHB sea positivo, se recomienda consultar a un médico especialista en el tratamiento de la hepatitis B. Debe actuarse con precaución cuando se administre Erelzi a pacientes previamente infectados por el VHB. Se debe monitorizar a estos pacientes durante todo el tratamiento, y durante varias semanas después de finalizarlo, para detectar síntomas y signos de una infección activa por VHB. No se dispone de datos adecuados de pacientes infectados por VHB y tratados con antivirales en combinación con antagonistas TNF. En los pacientes que desarrollen una infección por VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Erelzi e iniciarse un tratamiento antiviral efectivo junto con el tratamiento de apoyo apropiado.\nSe han notificado casos de empeoramiento de la hepatitis C en pacientes en tratamiento con etanercept. Se debe utilizar Erelzi con precaución en pacientes con historial de hepatitis C.\nLa administración concomitante de etanercept y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones graves y neutropenia en comparación con la administración sola de etanercept. Esta combinación no ha demostrado incremento del beneficio clínico. Por tanto, no se recomienda el uso combinado de Erelzi y anakinra (ver secciones 4.5 y 4.8).\nEn los ensayos clínicos, la administración concomitante de abatacept y etanercept dio como resultado un incremento de la incidencia de las reacciones adversas graves. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico incrementado; tal uso no se recomienda (ver sección 4.5).\nSe han observado con frecuencia reacciones alérgicas asociadas a la administración de etanercept. Las reacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria: se han producido reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Erelzi debe interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.\nExiste la posibilidad de que los antagonistas TNF, incluyendo Erelzi, afecten a las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias, ya que el TNF es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. En un ensayo con 49 pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con etanercept, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras.\nDos pacientes con artritis idiopática juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Erelzi y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster.\nLa seguridad y eficacia de etanercept en pacientes con inmunosupresión no ha sido evaluada.\nSe han notificado varias neoplasias (incluyendo cáncer de mama y pulmón y linfoma) en el periodo de poscomercialización (ver sección 4.8).\nEn las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado más casos de linfomas entre los pacientes que recibieron un antagonista del TNF en comparación con el grupo control. Sin embargo, la incidencia fue rara, y el periodo de seguimiento de los pacientes con placebo fue más corto que el de los pacientes que recibían el tratamiento con el antagonista del TNF. En el periodo de poscomercialización, se han notificado casos de leucemia en pacientes tratados con antagonistas del TNF. Existe un mayor riesgo basal de linfomas y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria, de larga evolución y de alta actividad, que complica la estimación del riesgo.\nEn el periodo de poscomercialización, se han notificado neoplasias, algunas mortales, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años de edad) tratados con antagonistas del TNF (inicio de la terapia ≤18 años de edad), incluyendo etanercept. Aproximadamente la mitad de los casos eran linfomas. Los otros casos representaban una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras normalmente asociadas con inmunosupresión. No puede excluirse un riesgo de desarrollo de neoplasias en niños y adolescentes tratados con antagonistas del TNF.\nSe han notificado melanomas y cáncer de piel no melanoma (CPNM) en pacientes tratados con antagonistas del TNF, incluyendo etanercept. De manera muy infrecuente, se han notificado casos\nposcomercialización de carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con etanercept. Se recomienda un examen cutáneo periódico de todos los pacientes, especialmente de aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.\nCombinando los resultados de ensayos clínicos controlados, se observaron más casos de NMSC en los pacientes que recibieron etanercept en comparación con los pacientes control, particularmente en los pacientes con psoriasis.\nNo deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Erelzi. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben etanercept. En un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo 184 pacientes adultos con artritis psoriásica también recibieron una vacuna polisacárida neumocócica multivalente en la semana 4. En este ensayo la mayoría de los pacientes con artritis psoriásica que recibieron etanercept fueron capaces de generar una respuesta inmune efectiva de células B a la vacuna polisacárida neumocócica, pero los títulos en conjunto fueron moderadamente inferiores y pocos pacientes duplicaron los títulos en comparación con pacientes que no recibieron etanercept, de lo cual se desconoce el significado clínico.\nEl tratamiento con Erelzi puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (ver sección 4.8).\nEn pacientes tratados con etanercept se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con Erelzi los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes y los padres/cuidadores deben ser advertidos de que si el paciente desarrolla signos y síntomas que sugieren la existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Erelzi deben informar inmediatamente a su médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de células sanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento con Erelzi.\nHa habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con etanercept (ver sección 4.8). Además, en muy raras ocasiones, ha habido informes de polineuropatías desmielinizantes periféricas (incluidos síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, polineuropatía desmielinizante y neuropatía motora multifocal). Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar el tratamiento con etanercept en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistas del TNF en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de la enfermedad. Cuando se prescriba Erelzi a pacientes con enfermedad desmielinizante preexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementado de desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio, incluyendo una evaluación neurológica.\nEn un ensayo clínico controlado de dos años de duración en pacientes adultos con artritis reumatoide, la combinación de etanercept y metotrexato, no evidenció hallazgos inesperados sobre la seguridad, y el perfil de seguridad de etanercept cuando se administra con metotrexato fue similar a los perfiles notificados en los ensayos de etanercept y metotrexato solos. Están en marcha ensayos a largo plazo para evaluar la seguridad de la combinación. La seguridad a largo plazo cuando etanercept se administra en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs), no ha sido establecida.\nNo se ha estudiado el uso de etanercept en combinación con otras terapias sistémicas o fototerapia para el tratamiento de la psoriasis.\nLos médicos deben tener precaución cuando se use Erelzi en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Ha habido informes poscomercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores de precipitación identificables, en pacientes que están tomando etanercept. También se han notificado casos raros (<0,1 %) de ICC de novo, incluyendo ICC en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Algunos de estos pacientes tenían menos de 50 años de edad. Dos grandes ensayos clínicos en los que se estaba evaluando el uso de etanercept en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempo debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de uno de estos ensayos sugieren una posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con etanercept.\nEn un ensayo fase II, aleatorizado, controlado con placebo de 48 pacientes hospitalizados tratados con etanercept o placebo para hepatitis alcohólica de moderada a grave, etanercept no fue eficaz y la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con etanercept fue significativamente superior tras 6 meses. En consecuencia, Erelzi no debe usarse en pacientes para el tratamiento de la hepatitis alcohólica. Los médicos deben tener cuidado cuando utilicen Erelzi en pacientes que también tienen hepatitis alcohólica de moderada a grave.\nEn un ensayo controlado con placebo, en el que 89 pacientes adultos fueron tratados con etanercept en adición a la terapia estándar (incluyendo ciclofosfamida o metotrexato y glucocorticoides) para una duración media de 25 meses, no se ha demostrado que etanercept sea un tratamiento eficaz para la granulomatosis de Wegener. La incidencia de neoplasias no cutáneas de diferentes tipos fue significativamente más elevada en pacientes tratados con etanercept que en pacientes del grupo de control. No se recomienda Erelzi para el tratamiento de la granulomatosis.\nEn pacientes que reciben medicamentos para la diabetes, se han observado casos de hipoglucemia tras el inicio del tratamiento con etanercept, necesitándose una reducción de los medicamentos antidiabéticos en algunos de estos pacientes.\nEn un ensayo fase III en artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante, no hubo diferencias globales en reacciones adversas, reacciones adversas graves e infecciones graves en pacientes de 65 años o mayores que han recibido etanercept en comparación con pacientes más jóvenes. De todas formas, se debe tener precaución cuando se trata a pacientes de edad avanzada y con particular atención con respecto a la ocurrencia de infecciones.\nSe recomienda que, si es posible, los pacientes pediátricos sean vacunados de acuerdo a los calendarios de vacunación previstos, antes de iniciar el tratamiento con Erelzi (ver más arriba el apartado de Vacunas).\nSe han notificado casos de EII y uveítis en pacientes con AIJ que estaban en tratamiento con etanercept (ver sección 4.8).\nSe ha observado que los pacientes adultos en tratamiento con etanercept y anakinra tienen una tasa superior de infecciones graves en comparación con los pacientes en tratamiento sólo con etanercept o sólo con anakinra (datos históricos).\nAdemás, en un ensayo doble ciego, controlado con placebo realizado en pacientes adultos que estaban en tratamiento con metotrexato, se ha observado que en los pacientes en tratamiento con etanercept y anakinra la tasa de infecciones graves (7 %) y neutropenia fue superior a la de los pacientes en tratamiento con etanercept (ver secciones 4.4 y 4.8). La combinación etanercept y anakinra no ha demostrado un mayor beneficio clínico y por tanto no se recomienda su uso.\nEn los ensayos clínicos, la administración concomitante de abatacept y etanercept dio como resultado un incremento de la incidencia de las reacciones adversas graves. Esta combinación no ha demostrado un beneficio clínico incrementado; tal uso no se recomienda (ver sección 4.4).\nEn un ensayo clínico con pacientes adultos que estaban recibiendo una dosis establecida de sulfasalazina, a la cual se le añadió etanercept, los pacientes en el grupo de combinación experimentaron una disminución estadísticamente significativa en el recuento medio de glóbulos blancos en comparación con los grupos tratados con etanercept o sulfasalazina solos. El significado clínico de esta interacción es desconocido. Los médicos deben tener cuidado cuando consideren el tratamiento combinado con sulfasalazina.\nEn ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando etanercept se administró con glucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalazina), antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. Para recomendaciones de vacunación, ver sección 4.4.\nSe debe advertir a las mujeres en edad fértil que durante el tratamiento con Erelzi y hasta 3 semanas después de interrumpir el tratamiento, deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo.\nEn estudios de desarrollo de toxicidad llevados a cabo en ratas y conejos no se observó evidencia de daño fetal o neonatal en ratas debido a etanercept. En un estudio observacional se observó una mayor tasa de defectos congénitos importantes al comparar los embarazos en los que existió una exposición a etanercept durante el primer trimestre, frente a los embarazos en los que no existió exposición a etanercept ni a otros antagonistas del TNF (odds ratio ajustada: 2,4; IC del 95 %: 1,0-5,5). Los tipos de defectos congénitos importantes fueron consistentes con los que se notificaron con mayor frecuencia en la población general, y no se identificaron patrones de anomalías concretos. No se observaron cambios en las tasas de abortos espontáneos, nacidos muertos o malformaciones leves. No se recomienda el uso de Erelzi durante el embarazo.\nEtanercept atraviesa la placenta y se ha detectado en el suero de niños nacidos de pacientes mujeres\ntratadas con etanercept durante el embarazo. Se desconoce la repercusión clínica de este hecho; sin embargo, los lactantes pueden presentar un aumento del riesgo de infección. No se recomienda la administración de vacunas vivas a lactantes durante las 16 semanas siguientes a la última dosis de Erelzi administrada a la madre.\nSe ha notificado que etanercept se excreta en la leche materna tras la administración subcutánea. En ratas lactantes, tras la administración subcutánea, etanercept se excretó en la leche y se detectó en el suero de las crías. Debido a que, al igual que ocurre con otros muchos medicamentos, las inmunoglobulinas pueden ser excretadas en la leche materna, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Erelzi, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.\nNo se dispone de datos preclínicos sobre la toxicidad peri- y post-natal de etanercept, ni tampoco de los efectos de etanercept sobre la fertilidad y capacidad reproductiva.\n4.7Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas\nSe han notificado también reacciones adversas graves con etanercept. Los antagonistas de TNF, como etanercept, afectan al sistema inmune, y su utilización puede afectar a las defensas del organismo frente a infecciones y cáncer. Las infecciones graves afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes tratados con etanercept. Las notificaciones incluyen infecciones mortales y potencialmente mortales y sepsis. También se han notificado varias neoplasias con el uso de etanercept, incluyendo cánceres de mama, pulmón, piel y ganglios linfáticos (linfoma).\nAsí mismo también se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen casos raros de pancitopenia, y casos muy raros de anemia aplásica. Con el uso de etanercept, también se han observado casos raros o muy raros de desmielinización central y periférica, respectivamente. También ha habido notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y vasculitis.\nEl siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia poscomercialización.\nDentro del sistema de clasificación por órganos, las reacciones adversas están listadas por orden frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes(≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).\nInfecciones (incluyendo infecciones del tracto respiratorio alto,\nbronquitis, cistitis, infecciones cutáneas)*\nInfecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica,\nsepsis e infecciones parasitarias)*\nTuberculosis, infecciones oportunistas (incluyendo infecciones\nfúngicas invasivas, protozoarias, bacterianas, por micobacterias\natípicas, infecciones víricas e infección por Legionella)*\nInfección por Listeria, reactivación de hepatitis B\nLinfoma, melanoma (ver sección 4.4)\nLeucemia, carcinoma de células de Merkel (ver sección 4.4)\nReacciones alérgicas (ver trastornos de la piel y del tejido\nsubcutáneo), formación de autoanticuerpos*\nVasculitis sistémica (incluyendo vasculitis anticuerpo\nanticitoplasma de neutrófilo positiva)\nReacciones alérgicas/anafilácticas graves (incluyendo angioedema,\nSíndrome de activación macrofágica*, empeoramiento de los\nCasos de desmielinización del SNC que sugieren esclerosis\nmúltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis\nóptica y mielitis transversa (ver sección 4.4)\nCasos de desmielinización periférica, incluyendo síndrome de\ncrónica, polineuropatía desmielinizante, y neuropatía motora\nmultifocal (ver sección 4.4)\nInsuficiencia cardíaca congestiva (ver sección 4.4).\nEnfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y\nEnzimas hepáticas aumentadas, hepatitis autoinmune\nAngioedema, urticaria, erupción, erupción psoriasiforme, psoriasis\n(incluyendo de nueva aparición o empeoramiento y pustular,\nprincipalmente en las palmas de las manos y las plantas de los\nVasculitis cutánea (incluyendo vasculitis leucocitoclástica),\nsíndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme\nLupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide,\nReacciones en la zona de inyección (incluyendo hemorragia,\nhematomas, eritema, picor, dolor, hinchazón)*\n* Ver la descripción de estas reacciones adversas que figura a continuación.\nSe observaron ciento veintinueve (129) nuevas neoplasias de distintos tipos en 4.114 pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept en ensayos clínicos de hasta 6 años de duración aproximadamente, incluyendo 231 pacientes tratados con etanercept en combinación con metotrexato en un ensayo de 2 años controlado con comparador activo. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Se notificaron un total de dos casos de neoplasias en los ensayos clínicos de aproximadamente 2 años de duración, en los que había 240 pacientes con artritis psoriásica tratados con etanercept. En los ensayos clínicos llevados a cabo durante más de dos años con 351 pacientes con espondilitis anquilosante, se notificaron 6 casos de neoplasias en pacientes tratados con etanercept. En un grupo de 2.711 pacientes con psoriasis en placas tratados con etanercept, en los ensayos doble ciego y abiertos de hasta 2,5 años de duración, se notificaron 30 neoplasias y 43 cánceres de piel no-melanoma.\nEn un grupo de 7.416 pacientes tratados con etanercept en ensayos clínicos de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis se notificaron 18 linfomas.\nDurante el periodo de poscomercialización, se han recibido notificaciones de varias neoplasias (incluyendo cáncer de mama y pulmón y linfoma) (ver sección 4.4).\nLos pacientes con enfermedades reumatológicas tratados con etanercept tuvieron una incidencia de reacciones en la zona de inyección significativamente mayor que los pacientes tratados con placebo (36 % frente a 9 %). Las reacciones en la zona de inyección ocurrieron normalmente en el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. En los grupos tratados con etanercept, la mayoría de las reacciones en la zona de inyección no fueron tratadas; de los pacientes a los que se les administró tratamiento, la mayoría recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones de recuerdo en la zona de inyección, caracterizadas por una reacción cutánea en la zona de inyección más reciente, así como por la aparición simultánea de reacciones en zonas de inyección previas. Estas reacciones fueron generalmente transitorias y no se repitieron con el tratamiento.\nEn los ensayos controlados en pacientes con psoriasis en placas, aproximadamente el 13,6 % de los pacientes tratados con etanercept desarrollaron reacciones en la zona de inyección durante las primeras 12 semanas de tratamiento frente al 3,4 % de los pacientes tratados con placebo.\nEn los ensayos clínicos controlados con placebo no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (con resultado de muerte, potencialmente mortales o que requieren hospitalización o la administración de antibióticos por vía intravenosa). Las infecciones graves ocurrieron en un 6,3 % de los pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept durante un período de tiempo de hasta 48 meses. Estas incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, úlcera en piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, neumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En un ensayo controlado con comparador activo de 2 años de duración, donde los pacientes eran tratados con etanercept en monoterapia, con metotrexato en monoterapia o con etanercept combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de etanercept con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento en la tasa de infecciones.\nEn los ensayos clínicos controlados con placebo de hasta 24 semanas de duración, en psoriasis en placas, no hubo diferencias en las tasas de infección entre los pacientes tratados con etanercept y los tratados con placebo. Las infecciones graves ocurridas en pacientes tratados con etanercept incluyen celulitis, gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, fascitis por estreptococos, miositis, shock séptico, diverticulitis y abscesos. En los ensayos doble ciego y abiertos en artritis psoriásica, se notificó un caso de 1 paciente que presentó una infección grave (neumonía).\nDurante el uso de etanercept se han notificado infecciones graves y mortales; los patógenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con etanercept en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban enfermedades subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de infecciones activas o crónicas) (ver sección 4.4). El tratamiento con etanercept puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada.\nSe han notificado infecciones oportunistas en asociación con etanercept, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, parasitarias (incluyendo las infecciones protozoarias), víricas (incluyendo herpes zoster) bacterianas (incluyendo las producidas por Listeria y Legionella) y por micobacterias atípicas. En un conjunto de datos de ensayos clínicos, la incidencia global de infecciones oportunistas fue del 0,09 % para los 15.402 sujetos que recibieron etanercept. La tasa ajustada por exposición fue de 0,06 acontecimientos por 100 pacientes-año. Durante la experiencia poscomercialización, aproximadamente la mitad de todos los casos clínicos de infecciones oportunistas en todo el mundo fueron infecciones fúngicas invasivas. Las infecciones fúngicas invasivas más comúnmente\nnotificadas fueron por Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Las infecciones fúngicas invasivas explicaron más de la mitad de las muertes de los pacientes que desarrollaron infecciones oportunistas. La mayoría de los casos con desenlace de muerte fueron en pacientes con Pneumocystis pneumoniae, infecciones fúngicas sistémicas no especificadas y aspergilosis (ver sección 4.4).\nEn pacientes adultos, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados, el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos ANA positivos (≥1:40) fue superior en los pacientes tratados con etanercept (11 %) que en los tratados con placebo (5 %). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble cadena fue también superior por radioinmunoensayo (15 % de los pacientes tratados con etanercept frente al 4 % de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3 % de los pacientes tratados con etanercept frente a ningún paciente de los tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con etanercept que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.\nDurante el periodo de poscomercialización, se han notificado casos de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron desenlace de muerte (ver sección 4.4).\nDurante el periodo de poscomercialización, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos de los cuales tuvieron desenlace de muerte.\nEn los ensayos en los que pacientes adultos recibieron un tratamiento concomitante con etanercept y anakinra, se observó una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo etanercept, y un 2 % de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales <1.000/mm3). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (ver secciones 4.4 y 4.5).\nLos tipos de infecciones observados en los ensayos clínicos realizados en pacientes de edades comprendidas entre 2 y 18 años con artritis idiopática juvenil, fueron generalmente de leves a moderados y concordaban con los comúnmente observados en la población pediátrica ambulatoria. Entre las reacciones adversas graves notificadas se incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica, que se resolvió sin secuelas (ver también sección 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresión/trastornos de personalidad, úlcera cutánea, esofagitis/gastritis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y en heridas post-operatorias.\nEn un ensayo realizado en niños con artritis idiopática juvenil, de edades comprendidas entre 4 y 17 años, 43 de 69 niños (62 %) experimentaron una infección mientras recibían etanercept durante\n3 meses de ensayo (Parte 1, fase abierta), y la frecuencia y gravedad de las infecciones fue similar en\nlos 58 pacientes que completaron los 12 meses de la fase de extensión abierta. Los tipos y la proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis idiopática juvenil fueron similares a las observadas en los ensayos con etanercept en pacientes adultos con artritis reumatoide, siendo la mayoría de carácter leve. Varios acontecimientos adversos se notificaron con más frecuencia en\n69 pacientes con artritis idiopática juvenil que recibieron etanercept durante 3 meses, en comparación con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos incluyen cefalea (19 % de los paciente, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9 %, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19 %, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13 %, 0,74 acontecimientos por paciente año).\nDurante el periodo de poscomercialización, se han notificado casos de enfermedad inflamatoria intestinal y uveítis en pacientes con AIJ en tratamiento con etanercept, entre los que se incluyen un número muy pequeño de casos que experimentaron una recuperación positiva tras interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).\nEn los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de la dosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguida de dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritis reumatoide se autoadministró por error 62 mg de etanercept subcutáneo dos veces a la semana durante 3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para etanercept.\nGrupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-1). Código ATC: L04AB01\nErelzi es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.\nEl factor de necrosis tumoral (TNF) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de TNF en la membrana sinovial y placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y el tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. En psoriasis en placas, la infiltración por células inflamatorias incluyendo las células T conduce al incremento de los niveles de TNF en lesiones psoriásicas comparadas con los niveles en la piel no involucrada. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del TNF a sus receptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del TNF. El TNF y la linfotoxina son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos\nTNFR existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los TNFR solubles regulan la actividad biológica del TNF.\nLa eficacia de etanercept fue evaluada en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El ensayo evaluó 234 pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) activa, que habían fracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs). Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de etanercept o placebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la artritis reumatoide utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR).\nLa respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con etanercept que en los pacientes tratados con placebo (ACR20: etanercept 62 % y 59 %, placebo 23 % y 11 % a los 3 y 6 meses respectivamente; ACR50: etanercept 41 % y 40 %, placebo 8 % y 5 % a los 3 y 6 meses respectivamente; p<0,01 etanercept vs. placebo en todos los puntos de tiempo para las respuestas ACR20 y ACR50).\nAproximadamente el 15 % de los pacientes que recibieron etanercept alcanzaron una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5 % de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron etanercept, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Se observó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Etanercept fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide, no incluidas en los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matutina.\nDurante el ensayo, cada 3 meses se administró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a la artritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con etanercept a los 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control.\nDespués de la interrupción de etanercept, los síntomas de la artritis generalmente reaparecieron en un mes. La reintroducción del tratamiento con etanercept después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que los pacientes que recibieron etanercept sin interrupción\ndel tratamiento en base a los resultados de los ensayos abiertos. Se han observado respuestas duraderas continuadas de hasta 10 años en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes recibieron etanercept sin interrupción.\nLa eficacia de etanercept se comparó con la de metotrexato en un ensayo, aleatorizado, controlado con comparador activo, con evaluaciones radiográficas ciegas como variable primaria de evaluación en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (<3 años de duración), que no habían recibido nunca antes tratamiento con metotrexato. Se administraron dosis de 10 o 25 mg de etanercept por vía subcutánea (SC) dos veces por semana durante 24 meses. Las dosis de metotrexato se fueron aumentando desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, manteniéndose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de etanercept, fue similar a la observada en los ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses. En el inicio, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con etanercept 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44 % aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menor a 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del ensayo.\nEn este ensayo, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del Estrechamiento del Espacio Articular (EEA). Las radiografías de manos/muñecas y pies se leyeron en el inicio y a los 6, 12 y 24 meses. La dosis de etanercept de\n10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Etanercept 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y EEA no fueron estadísticamente significativas entre metotrexato y etanercept 25 mg. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación.\nProgresión radiográfica: comparación de etanercept\nmetotrexato en pacientes con AR de <3 años de duración\nEn otro ensayo controlado con comparador activo doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con AR tratados con etanercept en monoterapia (25 mg dos veces por semana), metotrexato en monoterapia (7,5 a 20 mg por semana, siendo 20 mg la dosis media), y la combinación de etanercept y metotrexato iniciada concomitantemente, se compararon la eficacia clínica, la seguridad y la progresión radiográfica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta no satisfactoria a al menos 1 fármaco modificador de la enfermedad (FARMEs) distinto de metotrexato.\nLos pacientes en el grupo de etanercept en combinación con metotrexato tuvieron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 y mejoras de las escalas DAS y HAQ significativamente mayores, a las 24 y a las 52 semanas, que los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento en monoterapia (los resultados se muestran en la tabla a continuación). Después de 24 meses de tratamiento, también se observaron ventajas significativas con la administración de etanercept en combinación con metotrexato, al compararla con la administración de ambos, etanercept y metotrexato, como monoterapia.\nResultados de eficacia clínica a los 12 meses: comparación de etanercept vs. metotrexato vs. etanercept en combinación con metotrexato en pacientes con AR de 6 meses a 20 años de duración\nVisita de iniciob\na:Los pacientes que no completaron los 12 meses en el ensayo fueron considerados como pacientes no- respondedores.\nb:Los valores para DAS (escala de actividad de la enfermedad) son valores medios.\nc:La remisión se define como DAS <1,6.\nValores p de comparación de pares: † = p<0,05 para comparaciones de etanercept + metotrexato vs. metotrexato y ϕ = p<0,05 para comparaciones de etanercept + metotrexato vs. etanercept.\nLa progresión radiográfica a los 12 meses fue significativamente menor en el grupo de etanercept que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que cualquiera de los grupos de monoterapia en lo relativo al enlentecimiento de la progresión radiográfica (ver la figura siguiente).\nProgresión radiográfica: comparación de etanercept vs. metotrexato vs. etanercept en combinación con metotrexato en pacientes con AR de 6 meses a 20 años de duración (resultados a los 12 meses)\nValores p de comparación de pares: * =p<0,05 para comparaciones de etanercept vs. metotrexato, † =p<0,05 para comparaciones de etanercept + metotrexato vs. metotrexato y ϕ =p<0,05 para comparaciones de etanercept + metotrexato vs. etanercept.\nDespués de 24 meses de tratamiento, también se observaron ventajas significativas con la administración de etanercept en combinación con metotrexato, al compararla con la administración de ambos, etanercept y metotrexato, en monoterapia. De forma similar, también se observaron, después de 24 meses de tratamiento, ventajas significativas del tratamiento con etanercept en monoterapia frente al tratamiento con metotrexato en monoterapia.\nEn un análisis, en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el ensayo por cualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes que no experimentó una progresión (cambio en TSS ≤0,5) a los 24 meses fue mayor en el grupo de etanercept en combinación con metotrexato, comparado con los grupos de etanercept en monoterapia y de metotrexato en monoterapia (62 %, 50 % y 36 %, respectivamente; p<0,05). La diferencia entre los grupos de etanercept en monoterapia y metotrexato en monoterapia también fue significativa (p<0,05). Las tasas de ausencia de progresión, entre los pacientes del ensayo que completaron el periodo total de 24 meses de tratamiento, fueron de un 78 %, 70 % y 61 %, respectivamente.\nLa seguridad y eficacia de 50 mg de etanercept (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administrados una vez a la semana fue evaluada en un ensayo doble ciego controlado con placebo en 420 pacientes con artritis reumatoide activa. En este ensayo, 53 pacientes recibieron placebo, 214 pacientes recibieron 50 mg de etanercept una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de etanercept dos veces a la semana. Los perfiles de seguridad y eficacia de los dos regímenes de tratamiento de etanercept fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a los efectos sobre los signos y síntomas de artritis reumatoide; los datos a 16 semanas no mostraron comparabilidad (ni inferioridad) entre los dos regímenes. Una inyección única de 50 mg/ml de etanercept resultó ser bioequivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/ml.\nSe evaluó la eficacia de etanercept en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis\npsoriásica activa (≥3 articulaciones inflamadas y ≥3 articulaciones dolorosas) en al menos una de las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (IFD); (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o tipo espondilitis anquilosante. Los pacientes también tenían psoriasis en placas con una lesión valorable ≥ a 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINEs (86 %), FARMEs (80 %) y corticosteroides (24 %). Los pacientes que en ese momento estaban en tratamiento con metotrexato (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de metotrexato. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de etanercept (en base a los ensayos de búsqueda de dosis en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses. Una vez finalizado el ensayo doble ciego, los pacientes pudieron participar en un ensayo de extensión, abierto, a largo plazo, durante un periodo máximo de 2 años.\nRespuestas de pacientes con artritis psoriásica en un ensayo controlado con placebo\na:25 mg de etanercept SC dos veces a la semana\nb:p<0,001, etanercept vs. placebo\nc:p<0,01, etanercept vs. placebo\nLas respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron etanercept fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de los 6 meses de tratamiento. Etanercept resultó significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p<0,001), y las respuestas fueron similares con y sin tratamiento concomitante con metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad resultó significativamente mejorado en todo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con etanercept en relación con los tratados con placebo (p<0,001).\nEn el ensayo de artritis psoriásica se evaluaron las alteraciones radiográficas. Se obtuvieron radiografías de las manos y de las muñecas al comienzo del ensayo, y a los 6, 12 y 24 meses. En la tabla que se incluye a continuación, se presenta la TSS modificada a los 12 meses. En un análisis, en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el ensayo por cualquier motivo, habían progresado, el porcentaje de pacientes que no experimentó una progresión (cambio en\nTSS ≤0,5) a los 12 meses fue mayor en el grupo de etanercept, en comparación con el grupo de placebo (73 % vs. 47 %, respectivamente, p≤0,001). El efecto de etanercept sobre la progresión radiográfica se mantuvo en los pacientes que continuaron el tratamiento durante el segundo año. En los pacientes con afectación poliarticular simétrica de las articulaciones, se observó un enlentecimiento del desarrollo del daño de las articulaciones periféricas.\nCambio anual medio (SE) desde el inicio según la puntuación total de Sharp\nEl tratamiento con etanercept produjo una mejoría en la función física durante el periodo doble ciego, manteniéndose dicho beneficio durante el periodo máximo de exposición a largo plazo de hasta\nNo existen datos suficientes sobre la eficacia de etanercept, en los pacientes que presentan artropatías tipo artritis psoriásica mutilante y artropatías tipo espondilitis anquilosante, debido al reducido número de pacientes estudiados.\nLa eficacia de etanercept en la espondilitis anquilosante se evaluó en 3 ensayos aleatorizados, doble ciego, en los que se comparó la administración de 25 mg de etanercept dos veces a la semana frente a placebo. Un total de 401 pacientes fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 203 fueron tratados con etanercept. El mayor de estos ensayos (n=277) incluyó a pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis anquilosante activa definida según los marcadores de la escala analógica visual (EAV) de ≥30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual ≥30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente; la media de la escala analógica visual para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total; media de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index: BASFI). Los pacientes que recibieron FARMEs, AINE o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el ensayo pacientes con anquilosis completa de la columna. Se administraron por vía subcutánea dosis de 25 mg de etanercept (en base a los ensayos de búsqueda de dosis en pacientes con artritis reumatoide) o placebo dos veces por semana durante 6 meses en 138 pacientes.\nLa variable primaria de eficacia (ASAS 20) se definió como mejoría ≥20 % en al menos 3 de los 4 parámetros (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) en la\nevaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) y ausencia de deterioro en el parámetro restante. Las respuestas ASAS 50 y ASAS 70 utilizaron los mismos criterios con mejorías del 50 % o del 70 %, respectivamente.\nComparado con placebo, el tratamiento con etanercept dio lugar a mejoras significativas en la respuesta ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70 a las dos semanas del inicio del tratamiento.\na:p<0,001, etanercept vs. placebo\nb:p=0,002, etanercept vs. placebo\nEntre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron etanercept, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de los 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares tanto en los pacientes que estaban recibiendo tratamientos concomitantes al inicio del estudio, como en los que no.\nEn un cuarto ensayo, se evaluó la seguridad y la eficacia de 50 mg de etanercept (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administrados una vez a la semana frente a etanercept 25 mg administrado dos veces a la semana, en un ensayo doble ciego, controlado con placebo en 356 pacientes que padecían espondilitis anquilosante activa. Los perfiles de seguridad y de eficacia de los regímenes de 50 mg una vez a la semana y de 25 mg dos veces a la semana fueron similares.\nLa eficacia de etanercept en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica (SpAax-nr) se evaluó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración. En el ensayo se evaluó a 215 pacientes adultos (población por intención de tratar modificada) con SpAax-nr activa (de entre 18 y 49 años), definida como aquellos pacientes que cumplían los criterios de clasificación de ASAS de la espondiloartritis axial, pero no cumplían los criterios de Nueva York modificados para el diagnóstico de EA. Los pacientes también debían presentar una respuesta inadecuada o intolerancia a dos o más AINEs. En el periodo doble ciego, los pacientes recibieron\n50 mg semanales de etanercept o placebo durante 12 semanas. La variable primaria de eficacia (ASAS 40) se definió como mejoría del 40 % en al menos tres de los cuatro parámetros de ASAS y ausencia de deterioro en el parámetro restante. Al periodo doble ciego le siguió un periodo abierto en el que todos los pacientes recibieron 50 mg semanales de etanercept durante un periodo de hasta\n92 semanas adicionales. Mediante resonancia magnética (IRM) se obtuvieron imágenes de la articulación sacroilíaca y la columna vertebral con el fin de evaluar la inflamación, en el inicio y en las semanas 12 y 104.\nComparado con placebo, el tratamiento con etanercept dio como resultado mejorías estadísticamente significativas en las respuestas ASAS 40, ASAS 20 y ASAS 5/6. También se observó una mejoría significativa en las respuestas ASAS remisión parcial y BASDAI 50. En la tabla siguiente figuran los resultados de la semana 12.\nRepuestas clínicas doble ciego\n***Índice de Bath de Actividad de la Enfermedad de la Espondilitis Anquilosante a: p<0,001, b: <0,01 y c: <0,05, respectivamente entre etanercept y placebo\nEn la semana 12 se produjo una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación SPARCC (por sus siglas en inglés) (Consorcio de Investigación de la Espondiloartritis de Canadá) para la articulación sacroilíaca (ASI), determinada mediante IRM, en los pacientes que recibían etanercept. El cambio promedio ajustado desde el inicio fue de 3,8 para los pacientes tratados con etanercept (n=95) frente a 0,8 para los pacientes tratados con placebo (n=105) (p<0,001). En la semana 104, el cambio promedio desde el inicio en la puntuación SPARCC determinada mediante IRM para los pacientes tratados con etanercept fue de 4,64 para la ASI (n=153) y 1,40 para la columna vertebral (n=154).\nComparado con placebo, etanercept mostró una mejoría, desde el inicio hasta la semana 12, estadística y significativamente mayor en la mayoría de las evaluaciones de calidad de vida relacionada con la salud y de la función física, incluyendo el BASFI (Índice Funcional de Bath de la Espondilitis Anquilosante), la puntuación de estado de salud global del cuestionario EuroQol 5D y la puntuación del componente físico del cuestionario SF-36.\nLas respuestas clínicas entre los pacientes con SpAax-nr que recibieron etanercept fueron evidentes en la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de los 2 años de tratamiento. La mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud y la función física también se mantuvo a lo largo de los 2 años de tratamiento. Los datos a los 2 años no revelaron nuevos hallazgos sobre la seguridad. En la\nsemana 104, 8 pacientes evolucionaron a una puntuación bilateral de grado 2 por rayos X en columna de acuerdo al sistema de graduación propuesto por los criterios de Nueva York modificados, indicativo de espondiloartropatía axial.\nSe recomienda el uso de etanercept en la población de pacientes definida en la sección 4.1. En la población de estudio, los pacientes que “no han respondido a” se definen como los que presentan una respuesta insuficiente (PASI <50 o PGA menos que bueno), o un empeoramiento de la enfermedad durante el tratamiento, y que han recibido una dosis adecuada durante un periodo de tiempo lo suficientemente largo como para evaluar la respuesta a al menos cada una de las 3 principales terapias sistémicas disponibles.\nNo se ha evaluado la eficacia de etanercept frente a otras terapias sistémicas en pacientes con psoriasis de moderada a grave (que responden a otras terapias sistémicas) en ensayos que comparen directamente etanercept con otras terapias sistémicas. En cambio, se evaluó la eficacia y seguridad de etanercept en cuatro ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. La variable primaria de eficacia en los cuatro ensayos fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que alcanzaron el PASI 75 (esto es, al menos un 75 % de mejoría en la Puntuación de Área de Psoriasis e Índice de Gravedad desde el inicio) a las 12 semanas.\nEl ensayo 1 fue un ensayo Fase 2 en pacientes con psoriasis en placas activa, pero clínicamente controlada, en los que la superficie corporal afectada era ≥10 % y tenían una edad ≥18 años. Se aleatorizaron ciento doce pacientes (112) que recibieron una dosis de 25 mg de etanercept (n=57) o placebo (n=55) dos veces a la semana durante 24 semanas.\nEl ensayo 2 evaluó 652 pacientes con psoriasis en placas crónica, utilizando los mismos criterios de inclusión que el ensayo 1 con la adición de una puntuación mínima del Área de Psoriasis e Índice de Gravedad (PASI) de 10 en la visita de selección. Se administró etanercept a dosis de 25 mg una vez a la semana, 25 mg dos veces a la semana o 50 mg dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Durante las primeras 12 semanas del periodo de tratamiento doble ciego, los pacientes recibieron placebo o una de las tres dosis de etanercept antes mencionadas. Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes del grupo placebo comenzaron el tratamiento ciego con etanercept (25 mg dos veces a la semana); los pacientes de los grupos de tratamiento con fármaco activo continuaron tratados hasta la semana 24 con la dosis a la que inicialmente fueron aleatorizados.\nEl ensayo 3 evaluó 583 pacientes y tuvo los mismos criterios de inclusión que el ensayo 2. Los pacientes en este ensayo recibieron una dosis de 25 mg o 50 mg de etanercept, o placebo dos veces a la semana durante 12 semanas; posteriormente todos los pacientes del ensayo pasaron a una fase abierta en la que recibieron 25 mg de etanercept dos veces a la semana durante 24 semanas adicionales.\nEl ensayo 4 evaluó 142 pacientes y tuvo los mismos criterios de inclusión que los ensayos 2 y 3. Los pacientes en este ensayo recibieron en la fase abierta una dosis de 50 mg de etanercept o placebo una vez a la semana, durante 12 semanas; posteriormente todos los pacientes del ensayo pasaron a una fase abierta en la que recibieron 50 mg de etanercept una vez a la semana durante 12 semanas adicionales.\nEn el ensayo 1, el grupo tratado con etanercept tuvo una proporción de pacientes con una respuesta PASI 75 significativamente mayor en la semana 12 (30 %) en comparación con el grupo tratado con placebo (2 %) (p<0,0001). A las 24 semanas, el 56 % de los pacientes del grupo tratado con etanercept había alcanzado el PASI 75 en comparación con el 5 % de los pacientes tratados con placebo. A continuación se muestran los resultados de los ensayos 2, 3 y 4.\nnto o casi\n*p≤0,0001 comparado con placebo\na.No se realizaron comparaciones estadísticas frente a placebo en la semana 24 en los ensayos 2 y 4 porque el grupo placebo original comenzó recibiendo 25 mg administrados dos veces a la semana o 50 mg semanales de etanercept desde la semana 13 a la semana 24.\nb.Evaluación Global Estática Dermatológica. Aclaramiento o casi aclaramiento definido como 0 o 1 sobre una escala de 0 a 5.\nEntre los pacientes con psoriasis en placas que recibieron etanercept, respuestas significativas respecto a placebo fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de las 24 semanas de terapia.\nEl ensayo 2 tuvo también un periodo de retirada del fármaco durante el cual a los pacientes que\nalcanzaron una mejoría de PASI de al menos un 50 % en la semana 24 se les suspendió el tratamiento. Durante el periodo sin tratamiento, se evaluó la incidencia de rebrotes (PASI ≥150 % desde el inicio) y el tiempo hasta la recaída (definido como una pérdida de al menos la mitad de la mejoría alcanzada entre el inicio y la semana 24). Durante el periodo de retirada, los síntomas de psoriasis volvieron gradualmente con una media de recurrencia de la enfermedad de 3 meses. No se observó ningún efecto adverso grave relativo a la psoriasis ni empeoramiento de la enfermedad. Se observaron indicios que permiten avalar el beneficio del retratamiento con etanercept en pacientes que inicialmente respondieron al tratamiento.\nEn el ensayo 3, la mayoría de los pacientes (77 %) que fueron aleatorizados inicialmente a recibir 50 mg dos veces por semana y a los que se les redujo su dosis de etanercept en la semana 12 a 25 mg\ndos veces a la semana mantuvieron su respuesta PASI 75 a lo largo de la semana 36. En los pacientes que recibieron 25 mg de etanercept dos veces a la semana a lo largo del ensayo, la respuesta PASI 75 continuó mejorando entre las semanas 12 a 36.\nEn el ensayo 4, el grupo tratado con etanercept tuvo una proporción superior de pacientes con PASI 75 en la semana 12 (38 %) en comparación con el grupo tratado con placebo (2 %) (p<0,0001). Para pacientes que recibieron 50 mg una vez a la semana a lo largo del ensayo, las respuestas de eficacia siguieron mejorando y el 71 % alcanzaron el PASI 75 en la semana 24.\nEn los ensayos abiertos a largo plazo (de hasta 34 meses) en los que se administró etanercept sin interrupción, las respuestas clínicas fueron mantenidas y la seguridad fue comparable a la observada en ensayos a corto plazo.\nSe detectaron anticuerpos frente a etanercept en el suero de algunos sujetos tratados con etanercept. Estos anticuerpos eran generalmente no neutralizantes y transitorios. No parece que exista relación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.\nLa seguridad y eficacia de etanercept fue evaluada en un ensayo clínico en dos fases en 69 niños con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular que presentaban una variedad de formas de inicio de artritis idiopática juvenil (poliartritis, oligoartritis y de aparición sistémica). Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular de moderada o grave, no respondedores o intolerantes a metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (<0,2 mg/kg/día o máximo de 10 mg). En la primera fase, todos los pacientes recibieron 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de etanercept por vía subcutánea dos veces a la semana. En la segunda fase, los pacientes con respuesta clínica al día 90 fueron aleatorizados para continuar recibiendo etanercept o recibir placebo durante cuatro meses y evaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la escala ACR Pedi 30, definida como mejoría ≥30 % en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento ≥30 % en no más de uno de los 6 criterios principales de respuesta en la AIJ, incluyendo el recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global del médico y del paciente/padre, evaluación funcional y velocidad de sedimentación globular (VSG). El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥30 % en 3 de los 6 criterios principales de la AIJ y mejoría ≥30 % en no más de uno de los 6 criterios principales y un mínimo de 2 articulaciones activas.\nEn la primera fase del ensayo, 51 de 69 pacientes (74 %) demostraron respuesta clínica y entraron en la segunda fase. En la segunda fase, 6 de 25 pacientes (24 %) de los que continuaron con etanercept\nexperimentaron un brote de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77 %) de los que recibieron placebo (p=0,007). Desde el inicio de la segunda fase, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue ≥ a 116 días para los pacientes que recibieron etanercept y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la segunda fase del ensayo algunos de los que continuaron con etanercept siguieron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron.\nEn un estudio de extensión de seguridad abierto, 58 pacientes provenientes del estudio anteriormente descrito (de 4 años de edad en el momento de su inclusión en el estudio) continuaron recibiendo etanercept durante un periodo de hasta 10 años. La tasa de efectos adversos y de infecciones graves no aumentó con la exposición a largo plazo.\nLa seguridad a largo plazo del tratamiento con etanercept en monoterapia (n=103), etanercept en combinación con metotrexato (n=294), o metotrexato en monoterapia (n=197) fue evaluada durante un periodo de 3 años a partir de un registro de 594 niños con artritis idiopática juvenil de edades comprendidas entre 2 y 18 años, 39 de los cuales tenían de 2 a 3 años. En general, se notificaron más frecuentemente infecciones en los pacientes tratados con etanercept en comparación con aquellos que estaban en tratamiento con metotrexato en monoterapia (3,8 % frente a un 2 %), siendo las infecciones asociadas con el uso de etanercept de naturaleza más grave.\nEn otro estudio de fase abierta y de un solo brazo, 60 pacientes con oligoartritis extendida\n(15 pacientes de edades entre 2 y 4 años, 23 pacientes de edades entre 5 y 11 años y 22 pacientes de edades entre 12 y 17 años), 38 pacientes con artritis relacionada con entesitis (de edades entre 12 y 17 años), y 29 pacientes con artritis psoriásica (de edades entre 12 y 17 años) fueron tratados con etanercept a dosis de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana y durante un periodo de 12 semanas. En cada uno de los subtipos de AIJ, la mayoría de los pacientes cumplieron los criterios ACR Pedi 30 y demostraron una mejoraría clínica en las variables secundarias, tales como el número de articulaciones dolorosas y la evaluación global del médico. El perfil de seguridad fue consistente con el observado en otros estudios de AIJ.\nEn pacientes con artritis idiopática juvenil, no se han realizado ensayos para evaluar los efectos de la continuación del tratamiento con etanercept en aquellos que no respondieron después de 3 meses de tratamiento. Además, tampoco se han realizado estudios para evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis recomendada de etanercept tras su uso a largo plazo en pacientes con AIJ.\nLa eficacia de etanercept se evaluó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 211 pacientes pediátricos de edades entre 4 y 17 años, con psoriasis en placas de moderada a grave (definido por una puntuación sPGA ≥3, BSA ≥10 % y PASI ≥12). Los pacientes que entraron en el estudio presentaban antecedentes de tratamiento con fototerapia o terapia sistémica, o no habían sido controlados adecuadamente con terapia tópica.\nLos pacientes recibieron etanercept 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg) o placebo una vez a la semana durante 12 semanas. En la semana 12, un mayor número de pacientes aleatorizados a tratamiento con etanercept presentaron respuestas de eficacia positiva (Ej, PASI 75) frente a los pacientes aleatorizados a placebo.\nsPGA “aclaramiento” o “mínimo”, n\nAbreviaturas: sPGA-static Physician Global Assessment a. p<0,0001 comparado con placebo\nDespués del periodo de tratamiento doble ciego de 12 semanas, todos los pacientes recibieron 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg) de etanercept una vez a la semana durante 24 semanas adicionales. Las respuestas observadas durante la fase abierta son similares a las observadas en el periodo doble ciego.\nDurante el periodo aleatorizado de retirada, experimentaron recaída de la enfermedad (pérdida de respuesta PASI 75) un número significativamente mayor de pacientes realeatorizados a placebo frente a los pacientes realeatorizados a etanercept. Con tratamiento continuado, las respuestas se mantuvieron hasta 48 semanas.\nLa seguridad y eficacia de etanercept 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) una vez a la semana, fue evaluada en un ensayo de extensión de fase abierta con 181 pacientes pediátricos con psoriasis en placa durante un periodo de 2 años, así como en el estudio de 48 semanas descrito anteriormente. La experiencia a largo plazo con etanercept fue generalmente comparable a la del estudio original de 48 semanas, y no reveló ningún hallazgo nuevo de seguridad.\nEtanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76 %. Con dosis administradas dos veces a la semana, se prevé que las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de etanercept, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0,66 µg/ml, y el área\nbajo la curva (AUC) fue de 235 ± 96,6 µg•h/ml.\nAlcanzado el estado estacionario, las medias de los perfiles de concentración sérica en los pacientes con artritis reumatoide tratados fueron Cmax de 2,4 mg/l frente a 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l y el área bajo la curva (AUC) parcial de 297 mg•h/l vs. 316 mg•h/l para 50 mg de etanercept una vez a la semana (n=21) vs. 25 mg de etanercept dos veces a la semana (n=16), respectivamente. En un ensayo abierto, cruzado, dos brazos de tratamiento, de dosis única, en voluntarios sanos, etanercept administrado como una inyección única de 50 mg/ml resultó ser bioequivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/ml.\nEn un análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes con espondilitis anquilosante, las\nAUC en estado de estacionario de etanercept fueron de 466 µg•h/ml y 474 µg•h/ml, en el caso de 50 mg de etanercept administrado una vez a la semana (N=154) y 25 mg de etanercept administrados dos veces a la semana (N=148), respectivamente.\nEtanercept se elimina lentamente del organismo. La semivida es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,066 l/h, algo inferior al valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos. Además, la farmacocinética de etanercept en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y psoriasis en placas es similar.\nEn un ensayo con etanercept en artritis idiopática juvenil de curso poliarticular se administró a 69 pacientes (de edades entre 4 y 17 años), 0,4 mg de etanercept/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes\nadultos con artritis reumatoide. Los niños de menor edad (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños de mayor edad (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.\nSe administró 0,8 mg/kg (hasta un máximo de dosis de 50 mg por semana) de etanercept una vez a la semana hasta un máximo de 48 semanas, a pacientes pediátricos con psoriasis en placas (de 4 a\n17 años). El rango medio de concentraciones séricas en estado de equilibrio fue de 1,6 a 2,1 mcg/ml a\nlas 12, 24 y 48 semanas. Estas concentraciones medias en pacientes pediátricos con psoriasis en placas fueron similares a las concentraciones observadas en pacientes con artritis idiopática juvenil (tratados con 0,4 mg/kg de etanercept dos veces a la semana, hasta un máximo de dosis de 50 mg por semana)\nEstas concentraciones medias fueron similares a las observadas en pacientes adultos con psoriasis en placa tratados con 25 mg de etanercept dos veces a la semana.\nEn los estudios toxicológicos con etanercept, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en el órgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de que etanercept no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores, no se realizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatal con etanercept.\nEtanercept no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosis única subcutánea de 2000 mg/kg o después de una dosis única intravenosa de 1000 mg/kg. Etanercept no muestra toxicidad dosis limitante u órgano específica en el mono cynomolgus después de administraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 o 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármaco que fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de 25 mg.\nÁcido cítrico anhidro Citrato de sodio dihidrato Cloruro de sodio Sacarosa\nHidróxido de sodio (para ajuste del pH) Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Agua para preparaciones inyectables\nConservar las jeringas precargadas y las plumas precargadas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.\nDespués de retirar la jeringa de la nevera, espere aproximadamente 15-30 minutos para permitir que la solución de Erelzi alcance la temperatura ambiente. No la caliente de ninguna otra forma. A continuación, se recomienda el uso inmediato.\nErelzi puede ser conservado a una temperatura máxima de 25 °C durante un único periodo de hasta 4 semanas; tras el cual, el medicamento no puede ser refrigerado de nuevo. Erelzi se debe desechar si\nno ha sido usado en las 4 semanas siguientes a su retirada de la nevera.\nErelzi solución inyectable en jeringa precargada\nJeringa de vidrio tipo I transparente, provista de una aguja de acero inoxidable de\ncalibre 27 x ½ pulgada con un protector de aguja con sujeción para colocar los dedos, un capuchón de goma y un émbolo de plástico que contiene 0,5 ml o 1,0 ml de solución.\nErelzi se presenta como una jeringa precargada para un solo uso montada en una pluma de forma triangular con ventana transparente y etiqueta (pluma SensoReady). La jeringa dentro de la pluma es de vidrio tipo I transparente con una aguja de acero inoxidable de calibre 27 x ½ pulgada y un capuchón interior de goma que contiene 1,0 ml de solución.\nCada envase contiene 1, 2 o 4 jeringas precargadas o plumas precargadas de Erelzi. Los envases múltiples contienen 12 (3 envases de 4) jeringas precargadas o plumas precargadas de Erelzi. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.\nInstrucciones de uso y manipulación de la jeringa precargada de Erelzi\nAntes de administrar la inyección, se debe esperar hasta que la jeringa precargada de Erelzi para un solo uso alcance la temperatura ambiente (aproximadamente de 15 a 30 minutos). El capuchón de la aguja no debe retirarse mientras se espera a que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente. La solución debe ser entre clara y ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarillenta y puede contener pequeñas partículas de proteína translúcidas o blancas.\nEn la sección 7, “Instrucciones de uso de la jeringa precargada de Erelzi”, del prospecto, se incluyen instrucciones detalladas para la administración.\nInstrucciones de uso y manipulación de la pluma precargada SensoReady de Erelzi\nAntes de administrar la inyección, se debe esperar hasta que las plumas precargadas de Erelzi para un solo uso alcancen la temperatura ambiente (aproximadamente de 15 a 30 minutos). El capuchón de la aguja no debe retirarse mientras se espera a que la pluma precargada alcance la temperatura ambiente. Al observar a través de la ventana, la solución debe ser entre clara y ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarillenta y puede contener pequeñas partículas de proteína translúcidas o blancas.\nEn la sección 7, “Instrucciones de uso de Erelzi en pluma SensoReady”, del prospecto, se incluyen instrucciones detalladas para la administración.


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Debemos sentarnos. Por Manuel Figueroa Véliz – Diario Contraste Noticias\n25 de septiembre, 2021 - 1:00 pm\nLa resolución de conflictos no es un tema nuevo, esta es definida por muchos autores como el proceso por el cual un conflicto de carácter interpersonal, intergrupal, interorganizacional o internacional de raíces profundas es resuelto por medios no violentos y de forma relativamente estable, a través, primero, del análisis e identificación de las causas subyacentes al conflicto, y, consiguientemente, del establecimiento de las condiciones estructurales en las que las necesidades e intereses de todas las partes enfrentadas puedan ser satisfechas simultáneamente.\nEste tema es ampliamente conocido en el ámbito político, pues en el desarrollo de dicha actividad en algún momento se debe apelar a la negociación, la mediación o el arbitraje, los cuales son básicamente los principales tipos de «conflictología» como también se le conoce.\nEs lamentable que algunos de nuestros políticos, hablo sobre los de oposición, no han entendido la importancia de este recurso para limar las asperezas, con el fin de impulsar una unidad donde todos podamos converger para lograr la toma del poder por la vía electoral. Por el contrario, se han vuelto obtusos, tercos y ciegos, empleando descalificativos con quienes no deben. Sin embargo, contra el gobierno ni con el pétalo de una flor.\nLo curioso es que todos, tanto los del G4 como los de la Alianza Democrática pregonan a los cuatro vientos la necesidad de ir unidos a las elecciones del 21 de noviembre, pero hasta ahora sólo ha sido de la boca para afuera, porque pasan los días y seguimos esperando por ese «bloque» sólido que enfrente a los candidatos del madurismo para poder conquistar el mayor número de gobernaciones, alcaldías, diputados y concejales.\nLos venezolanos añoramos un cambio en los destinos de nuestras regiones. Creemos que esta es una oportunidad de oro. En la calle se observa un crecimiento en la intención de la gente de ir a votar en las elecciones regionales por candidatos opositores. La gente tiene deseos de deslastrarse de esos gobernantes de gestiones grises y poner al frente hombres y mujeres que impulsen el desarrollo de sus estados, entidades que por cierto gozan de recursos naturales envidiables por otros países, pero que lastimosamente han sido mal administrados.\nNo podemos perder más tiempo. No podemos defraudar a quienes creen que la oposición puede marcar la diferencia y hacer las cosas bien en beneficio del colectivo. Si se han podido sentar en diversas ocasiones con el gobierno a dialogar, porqué se hace tan complicado hacerlo entre nosotros. Por el bien de los venezolanos debemos llamarnos a la reflexión y reconocer los liderazgos naturales en los distintos espacios, lo cortés no quita lo valiente. Recordemos que el interés de la sociedad debe estar por encima del individualismo. Si no es así, la historia nos lo reclamará.


House of Flying Daggers | .:(\__The Ely-Sama´s Blog_/):.\n03 de julio de 2007 - 06:03\t - Movies\nEsta es otra película de trama oriental que me facina. Se ubica en una China imperial, si mal lo recuerdo no especifica de quien el impero; en donde 2 oficiales de esta emperador se dan la noticia que en un burdel de la ciudad en donde ellos estan hay un miembro infiltrado de la sociedad reaccionaria contra el gobierno llamado "Dagas voladoras". En base a los rumores creen que es la perdida hija del acecinado lider de dicha sociedad, dado que según se rumorea, tanto ella como ese miembro infiltrado son ciegas. Es allí que Jin (Takeshi Kaneshiro) al tener mucho éxito con las mujeres, decide ingresar al burdel y conoce a Mei (Zhang Ziyi); pero al estar completamente ebrio termina siendo arrestado por su propio compañero Leo (Andy Lau) como así también Mei.\nMás allá de los detalles en medio, Jin y Leo hacen un plan para descubrir la localización de esa sociedad, "engañando" a Mei. El único que realmente resulta engañado es Jin que descubre que su compañero Leo era también parte de la sociedad., que Mei no era ciega ni la hija del ex-lider.\nAún la sagrada regla de no enamorarse, tanto Jin y Mei, uno del otro, no logran salvarla. Lo más contradictorio fue el hecho de que Leo era el amante oficial de Mei, el cual termina siendo rechazado por ella.\nAnte el intento de obligarla, es penado con una daga clavada en su espalada por intenter violarla. Pero para Mei el castigo es pero; debe matar a Jin como un prisionero.\nFinalmente lo libera de sus sogas para que huya. Allí mismo tienen un apasionado "revolcón"; Jin le pide que venga con él a viajar por el mundo, pero ella se mantiene firma a su sociedad. Lo ve partir en un caballo a lo lejos.\nSerá que más tarde cambia de idea y decide segirlo. Más en un cámpo de flores una daga se clava en su corazón. Provenía de Leo, quien le reclama su falta de amor y abandono. Ante esto ella contesta que euiere ser libre como el viento. Jin ante el sentimiento de que algo andaba mal, toma el camino de regreso y se encuentra con mei semi muerta y Leo cerca de ella. Desatan una lucha a muerte.\nPero en lo menos esperado Mei se levanta y amenaza con matar a Leo si el mataba a Jin, haciendo uso de la misma daga que tenía clavada en el pecho. Este intenta hacer desistir a Mei, pero ella se mantiene firme. Lo frustrante es el hecho de que Leo por probarla hace el amague de lanzar una daga a Jin y Mei sin pensarlo contra ataca. Lo inevitable: Mei muere en brazos de Jin, este canta la misma canción del día en que se conocieron y el cobarde Leo se retira medio rengo de la ecena.\nUna historia relamente triste, de acción y alguito de romance, que vale la pena ver. Más uqe recomendada, es verla obligatoriamente!!!\nSee Ya my Lovers!


Cuál es Tu Historia de Motivación? – Pensamientos Motivadores\nCuál es Tu Historia de Motivación?\nDEBATES:6 years of parkourafter injuryalex seguraÁlex Segura LRbelieve in yourselfbullyingconfia en ti mismocrecimiento personaldepresióndesarrollo personalel camino del exitoEl Chojinel mejor video de motivacion del mundoentonces que vas a hacerentonces que vas a hacer motivacionespañale fatrenamas fuerte que el miedomotivaciónnunca te rindaspablo recheparkourparkour extremoprogresospainvídeo de motivaciónvideos de motivacion\nPublicado por: Ciany enero 17, 2020\nCuál es Tu Historia de Motivación\nDéjame advertirte sobre algo. Tal vez tu estés apasionado por algo.\nY tienes una ilusión increíble por ello.\nTal vez te despiertas todos los días y haces lo que más te gusta,sólo porque lo disfrutas.\nY encuentras la felicidad en las cosas más simples, que entrenas y luchas cada día con todas tus fuerzas para mejorar cada vez más, pero deberías saber algo; el camino no será fácil.\nTal vez te sientas solo, tal vez creas que realmente lo estás,espero que tengas apoyo;pero debes saber que habrá gente que tratará de hundirte, hundirte, humillarte, podrías llegar a pensar que no vales nada.\nQue hay miles de personas trabajando más duro que tú ahí fuera,podrías sentirte inferior a ellos, más pequeño, más débil,pero créeme, es lo contrario, ellos son los que nunca avanzarán, no dejes que te quiten tu sueño, que te quiten lo que quieres. Puede que pienses que es imposible, pero puedo asegurarte que el tiempo pone a todos en su lugar. “-El que está frío, no siempre está temblando. “El que se cubre la cara cuando llora, no es un cobarde”. “El que da abrazos, es el que más los necesita”. “Y el que a veces no está allí, no es el que siempre llega tarde”. “El que está callado, a veces no puede soportarlo y grita”. “El que tiene hambre, normalmente es el que más comparte”. “El primero al que ayudaste, es el primero en dejarte en paz”. “Y el que tú llamas viejo, es el que puede enseñarte más”. -Puede que recibas ayuda de unos pocos, o tal vez de nadie.\nPor más difícil que sea la situación no pierdas la esperanza\nPero no pierdas la esperanza en ninguna situación. Todo esfuerzo tiene sus recompensas, aunque no es fácil ni rápido. Tienes que pensar por ti mismo, en tu futuro, en los años que te quedan por vivir. Pero nunca dejes de disfrutar por la gente que quiere verte deprimido,incluso si nadie tiene fe en ti, tienes que tenerla en ti mismo.\nCreer en ti mismo es la base de todo esto. Muchos dirán: “Esto no es para mí, no nací para esto, no valgo nada”. No tienes ni idea del error que estás diciendo. Usted tiene algunas libras de más… Intenta perderlos. Tienes poca fuerza… Apunta a ser más fuerte. Tienes miedo de hacer algunas cosas…. Trate de superarlas. Sientes que no puedes saltar esto…. Apunta a entrenar. Para que puedas hacerlo en el futuro. ¿Tienes miedo de lastimarte? Incluso las lesiones pueden ayudarlo a avanzar.\nTe ayuda a valorar más lo que amas. A veces no escuchas a tus padres, a tus amigos o incluso a tus médicos. Y escucharás a tu cuerpo.\nEste podría no ser el mejor consejo. Pero es imposible dejar atrás aquello por lo que has luchado tanto. En mi caso es Parkour el que me convirtió en la persona que soy hoy. Para dejar de ser la presa que todos cazaban. La presa que tenía más miedo, de ser un animal completamente nuevo.\nLa fuerza, el poder, la pasión, el despertar de los sentidos, la lealtad y la ferocidad de un tigre. Y sé ese tigre en todos los aspectos de tu vida. Sé capaz, sé valiente, sé tú mismo. Si te sientes seguro y crees que puedes hacerlo, Salta…. No siempre será así. Siempre tendrás obstáculos que no podrás superar en el primer día.\nO el primer mes, o el primer año. Pero eso no significa que no seas capaz. Tal vez algún día quieras hacer algo, tal vez no salga según lo planeado, tal vez tengas una mala racha. Pero nunca debes sentirte deprimido, tienes que encontrar motivación sin importar lo que pase. No dejes que una caída te deprima, sino que te fortalezca. No dejes que te derrote, haz que se haga más fuerte.\nLucha no te rindas\nEsto te hace feliz, sigue luchando. Algunos pueden pensar que estás loco por lo que haces, pero eso no importa. Deja de poner excusas, deja de ser un niño, toma una decisión. Pelea o ríndete.\nSi quieres puedes… Tome la decisión correcta. El talento puede ser innato, pero también puede ser adquirido a través de horas, días, meses, años de entrenamiento duro.\nA través del sudor, las lágrimas, la sangre. Tienes que recibir cualquier golpe, y usarlo para entrenar con más rabia, con más fuerza. Los resultados que obtendrás dependerán única y exclusivamente de ti. De tu esfuerzo, de tu dedicación. Así que sal y muéstrale al mundo de qué estás hecho. Estoy seguro de que eres capaz de hacerlo. Pero lo más importante es… Tienes que estar seguro de que tú también puedes.\nLa felicidad depende más del corazón que de las circunstancias reales. No dejes que nadie te diga tus límites, tú conoces tu cuerpo más que nadie. No dejes que nadie te diga de lo que eres capaz o no eres capaz de hacer. Tu cuerpo llega a donde tu mente lo dice. Esta es mi historia. ¿Cuál será el tuyo?


VEINTIDOS PASOS POR LA VIDA: EL JUICIO - MUNDOS SUTILES\nVEINTIDOS PASOS POR LA VIDA: EL JUICIO\n14 junio, 2015 Patricio\nEl recorrido se acaba y antes del final el TAROT nos da la última oportunidad. Juzguemos nosotros, si lo convertimos en hábito será beneficioso, con exceso de confianza, podemos perder el último tren. ¿Que supone?, quitarnos todas las máscaras, pensar que no estamos solos, en el recorrido hemos tenido compañeros de viaje a ellos también hay que escuchar, pero primero nuestro Yo tiene que estar desnudo.\nNadie nos defenderá, hay que ser honestos. Mayma va a serlo con Vds. durante el camino he intentado en cada paso desmenuzar todo lo vivido, se puede haber leído entre líneas.\nDesde que nací un 19-12-1942, han pasado años, el tiempo minimiza, incluso distorsiona en nuestra mente momentos y situaciones, una persona me preguntó cómo podría explicar su vida de forma que resultara interesante, yo le contesté NOVÉLALA, Me equivoqué, no hace falta, nuestra mente se ocupa de hacerlo.\nEl tiempo nos moldea y cuando tienes a alguien delante, sus formas, sus palabras, cualquier gesto define una identidad, estamos en permanente punto de mira, podemos compartir juicios, pero nunca dictar sentencias.\nMis sombras, muchas desde mis primeros pasos, me fue difícil entender un entorno que me dieron hecho, siempre me sentí en él como una extraña, considerar la hipocresía un delito, lo que para mi es educación.\nSiempre verdades, aunque fueran de opinión y con ello destrozabas los sentimientos ajenos. silencios prolongados, escuchando memeces, socialmente aplaudidos, Fidelidades absurdas, sin valorar lealtades.\nPensaba entonces que la rectitud exagerada limitaba la creatividad. de aquí que una vida descontrolada, para algunos, provocará en mis raíces tantas sombras. A la persona que me quiso desde que me parió, nunca la entendí, soportó estoicamente todas mis rebeldías.\nHe tenido que dar muchos pasos para poder agradecerle sus enseñanzas, aferrada a ellas las he transmitido a mis hijos, mi instinto maternal nunca ha sido extraordinario, tal y como se concibe.\nMis hijos no me pertenecen, yo si me debo en parte a ellos les di la vida que nunca me pidieron, dedicada siempre a Mis Mundos que no eran los legalmente aceptados. Siempre entendiendo el placer como un alivio, nunca como un castigo.\nComprenderán Vds que someterme ahora a su buen criterio no me sea doloroso. Censurada por todos, en ambientes elitistas en los que crecí y nunca acepté, creo haber pagado, pero no a su hora, de esta forma puedes ser cruel con los que te dan y sorprender a los que reciben. No son maneras, les aseguro.\nMe niego en rotundo aceptar éste Arcano volteado, todos tenemos el deber y la capacidad de analizar nuestra vida ,exponerla sin falso pudor, disfrutar sensaciones, compartir experiencias, pero nunca aceptar censuras.\nAntes de emitir un juicio, analicen los ¿Porqués?.\nLlegáremos a la meta, solo nos falta un paso.\nTarot el juicio, veintidos pasos por la vida Permalink