Bases Moleculares de las Neoplasias - misapuntes\nBases Moleculares de las Neoplasias\nRevisión del 00:16 20 may 2014 de M2014-g.gallardo (Discusión | contribuciones) (→DESARROLLO DE LA ANGIOGÉNESIS MANTENIDA)\nNEOPLASIAS: BASES MOLECULARES. BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO\n1 HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER\n2 BASES MOLECULARES\n2.1 Virus ADN\n2.2 HERPES VIRUS\n2.3 Virus ARN (retrovirus)\n2.4 VIRUS HTLV\n3 PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES\n3.1 FACTORES DE CRECIMIENTO\n3.2 RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO\n3.3 TRANSDUCTORES DE SEÑALES\n3.4 ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIÓN\n3.5 RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR\n3.6 REGULADORES DE LA APOPTOSIS\n4 MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES\n4.2 ANEXO: ONCOGENES.\n5 GENES SUPRESORES DE TUMORES\n5.1 Acortamiento de telómeros y desarrollo de cáncer\n5.2 Resumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES\n6 Mecanismos de transformación neoplásica\n7 DESARROLLO DE LA ANGIOGÉNESIS MANTENIDA\n8 INVASIÓN Y METÁSTASIS\nLa historia natural del cáncer se ha deducido principalmente de las observaciones clínicas, estudios epidemiológicos y experimentales, examen citológico (Papanicolaou) y estudio histopatológico de las lesiones que ocurren en el epitelio de la piel, mucosas y glándulas: por consiguiente, es una teoría que se refiere a la historia natural del carcinoma. Estudios recientes muestran que este modelo puede aplicarse a otros cánceres como linfomas, sarcomas y melanoma.\nLa hipótesis plantea que existen estadios precursores del cáncer invasor y que éstos se observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Más aún, se ha logrado establecer que junto a esta secuencia de cambios morfológicos ocurre de forma paralela una acumulación de cambios genéticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se suman mutaciones de genes supresores de tumores.\n1) El estado normal se caracteriza por los fenómenos de la regeneración fisiológica, suficiente para mantener la estructura y función normal del epitelio o de la mucosa.\n2) A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneración, por ejemplo, en el curso de inflamaciones crónicas o de infecciones virales, que dan como resultado una mayor actividad de proliferación, hiperplasia o metaplasia. Los carcinomas suelen generarse en epitelios con hiperplasia o metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma es un evento muy poco frecuente (por ejemplo el carcinoma gástrico tiene en Chile una incidencia de alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las inflamaciones crónicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por ejemplo la gastritis crónica afecta a más del 60% de la personas mayores de 50 años); además son potencialmente reversibles y están constituidas por células típicas. Por tal razón, estas lesiones no se deben considerar como «precancerosas».\n3) Es un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algún proceso inflamatorio crónico, hiperplasia o metaplasia. Aparecen modificaciones consideradas lesiones precancerosas o potencialmente precursoras de cáncer. Se caracterizan por lo siguiente:\nb) En las mucosas glandulares puede haber alteración de su arquitectura (por ejemplo, glándulas irregulares o ramificadas).\nc) Ausencia de invasión del estroma.\nLas lesiones precancerosas reciben diversos nombres. Las dos terminologías más frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del carcinoma invasor son:\nDisplasia I (leve)/ neoplasia intraepitelial I (NIE I)\nDisplasia II (moderada)/ neoplasia intraepitelial II (NIE II)\nDisplasia III (intensa)/ neoplasia intraepitelial III (NIE III)\n4) Cáncer invasor: La lesión intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeño (de algunos milímetros de diámetro) generalmente no da metástasis. En los cánceres mayores de 3 o 5 mm. de diámetro aparecen clones de células neoplásicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen a metástasis.\nEdades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en promedio 5 a 10 años menos que las mujeres con lesiones intraepiteliales de alto grado. Éstas tienen un promedio 5 a 10 años inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor.\nUn tumor es una masa anormal de tejido de crecimiento prácticamente autónomo que supera el de los tejidos normales. Lo podemos diferenciar de las proliferaciones no neoplásicas porque el crecimiento de los tumores persiste cuando cesan los estímulos que dieron lugar al cambio, sin embargo, en las proliferaciones no neoplásicas al cesar los estímulos cesa el crecimiento.\nEl cáncer es una enfermedad genética. En la mayor parte de los casos, los agentes ambientales externos provocan lesiones genéticas en las células somáticas que dan lugar a la aparición del cáncer. Pero en otras ocasiones las alteraciones genéticas son hereditarias. Se puede definir cáncer como un trastorno celular que se caracteriza por un acúmulo progresivo de células como consecuencia de una proliferación celular excesiva que no se compensa con una pérdida celular adecuada, y las células acaban invadiendo y dañando los tejidos del organismo. Las células anormales mueren más rápido que las normales, aun así, la tasa de muerte celular no es suficiente para compensar la formación de células nuevas.\nLas lesiones genéticas pueden afectar a cuatro tipos de genes: protooncogenes promotores del crecimiento, genes supresores del tumor que inhiben su crecimiento, genes que regulan la apoptosis y genes que regulan la reparación del DNA.\nLas células cancerígenas tienen una serie de características específicas:\nOrigen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partir de una única célula progenitora dañada genéticamente. Aunque en algunos casos, hay cánceres que se pueden desarrollar a partir de múltiples clones malignos.\nInmortalidad. Las células normales tienen un número limitado de ciclos reproductivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las células cancerígenas pueden proliferar indefinidamente dando lugar a una fuente inagotable de células precursoras. La inmortalidad de las células puede comprobarse observando los telómeros de los cromosomas, ya que en las células normales, éste se va acortando conforme la célula se va diferenciando; por el contrario, las células cancerígenas mantienen constante la longitud de los telómeros y la célula permanece inmortal, debido a que la producción de telomerasa se mantiene en estas células aunque se diferencien.\nInestabilidad genética. Es consecuencia de defectos en la detección y reparación del ADN que produce heterogeneidad de las células cancerígenas.\nPérdida de la inhibición por contacto y del crecimiento dependiente de anclaje. Las células normales solo se dividen en un cultivo si están ancladas a un sustrato sólido al que se puedan adherir. Además dejan de dividirse cuando forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumpla todas las condiciones adecuadas para la división. Por el contrario, las células cancerígenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar en un cultivo semisólido, y continúan dividiéndose aunque formen una monocapa.\nProliferación progresivamente independiente de factores de crecimiento y nutrientes.\nMetástasis. Es una característica del cáncer que no poseen ni los tejidos normales ni los tumores benignos. Consiste en la pérdida o anomalía de proteínas celulares que se encargan de la adhesión a la matriz extracelular, anomalías en la interacción entre células,unión anormal a la membrana basal, etc.\nPor tanto, el cáncer es el resultado de mutaciones somáticas. La carcinogénesis es un proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresión tumoral. La progresión a nivel genético es la acumulación de mutaciones sucesivas, ya que una única mutación somática no es suficiente para que se desarrolle un cáncer. Para que aparezca un tumor es necesario que se pierdan los controles múltiples ejercidos por las tres categorías de genes: oncogenes, genes supresores del cáncer y genes reguladores de la apoptosis. La acumulación de estas mutaciones es una consecuencia de la inestabilidad genética de las células anormales.\nLa mayoría de las neoplasias son consecuencia de un agente cancerígeno que provoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancerígenos son:\nTabaco: el riesgo de cáncer de pulmón es de 10 a 20 veces mayor en fumadores que en no fumadores; el 90% de las muertes por cáncer de pulmón se deben a este hábito. Además también provoca canceres del tracto respiratorio superior, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal y páncreas.\nRadiaciones ionizantes: estas radiaciones tienen un gran potencial para inducir mutaciones. La radiaciones de partículas son más cancerígenas que las radiaciones electromagnéticas (rayos X o gamma).\nRadiación no ionizante: la radiación UV natural procedente del sol puede provocar cáncer de piel. Puede aparecer una lesión del ADN por la formación de dímeros de pirimidina.\nCarcinógenos químicos: algunos de estos agentes son:\no Agentes alquilantes: como la ciclofosfamida o el busulfán usados en el tratamiento del cáncer.\no Hidrocarburos aromáticos: presentes en el humo de los cigarrillos.\no Colorantes azo: colorante de anilina usado en la industria del caucho.\no Carcinógenos naturales\no Nitrosaminas y amidas: pueden sintetizarse en el aparato gastrointestinal e inducen la aparición del cáncer gástrico.\nAdemás de los agentes cancerígenos mencionados, la aparición de un cáncer también puede estar determinada por virus DNA y RNA. Distintos virus hacen que se desarrolle cáncer en animales; y algunos intervienen en el cáncer humano, pero para que las células se hagan malignas se requiere además mutaciones de genes celulares, deficiencia o estimulación del sistema inmune y otras infecciones virales.\nLos virus implicados en la formación de tumores pueden ser:\n1. Virus ADN:\nA) Papovavirus: HPV 16, 18 B) Poliomavirus: SV-40, adenovirus, poxvirus, VHB C) Herpesvirus: Virus de Epstein-Barr, Herpes simples tipo 2\n2. Virus ARN: retrovirus\nA) Virus transformante de acción rápida: Virus del sarcoma de Rous (VSR) B) Virus transformante de acción lenta (lentivirus): Virus de la leucemia aviar (ALV) C) HTLV\nLos oncogenes del ADN viral codifican proteínas que afectan a sustancias regidoras del crecimiento de la célula.\nEstos virus son:\nSon virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identificado alrededor de 70 tipos genéticamente distintos. Son muy específicos de especie y de tejido. Con tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinados órganos.\nSon capaces de inducir tumores epidermoides (verrugas y papilomas) y fibroepiteliomas.\nEl genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:\na) Región larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto de origen de replicación del ADN y elementos de control de la transcripción.\nb) Región E (precoz), tiene capacidad de transformación y codifica proteínas que regula la transcripción y la replicación.\nc) Región L (tardío) no tiene capacidad de transformación y codifica proteínas de la cápside del virus.\nActualmente se reconocen alrededor de 100 variedades o cepas de estos virus de HPV, de los cuales algunos son potencialmente carcinogénicos (del cuello del útero, del ano y del pene), en particular los tipos de HPV 16, 18, 31 y 45. Las muchas otras variedades son de bajo riesgo.\nEste virus se asocia a carcinomas epidermoides del aparato genital, sobre todo a los cánceres de cuello uterino (Carcinoma de cérvix). Se encuentran secuencias de su ADN en más del 80% de este tipo de cánceres, en el 70% de los casos se encuentran dos tipos de este virus: HPV-16 y HPV-18. El HPV parece ser necesario, aunque no suficiente, para el desarrollo de la mayor parte de los cánceres de cérvix.\nSe la considera Infección de Transmisión Sexual (ITS), transmitida por contacto directo de piel a piel (vaginal, anal, oral), pero en un 20% de los casos se ha encontrado el virus en personas que no tienen pareja.\nTambién está relacionado con tumores de vías aerodigestivas. Y se ha aislado ADN del HPV en otros tumores como: el carcinoma de colón, ovario, próstata y en el melanoma; pero la presencia del virus en estos cánceres esta pendiente de estudio.\nEn los últimos años, ha aumentado el número de casos de cáncer anal en varones homosexuales o bisexuales y su etiología parece ser viral. Los datos obtenidos en los estudios acerca de estos cánceres indican que el principal factor etiológico es el papilomavirus, aunque otros factores podrían actuar como facilitadores (inmunodepresión, tabaquismo).\nEl virus SV-40 está asociado a tumores primarios de cerebro, cánceres óseos, mesoteliomas malignos y linfomas no-Hodgkin en el hombre. Pruebas bioquímicas, realizadas en diferentes estudios, han demostrado la presencia de moléculas del virus en la membrana de células cancerosas. Secuencias del SV40 estaban integradas en las células cancerosas, y la oncoproteina viral (la que produce el efecto oncogénico) se hallaba unida a los genes supresores de tumores p53 y pRb. Por tan es posible que el virus sea un posible factor etiológico en la producción de tumores.\nSe cree que el SV40 suprime las propiedades transcripcionales del p53 (responsable de iniciar la muerte celular, apoptosis, o la detención del ciclo celular cuando una célula es dañada. Un gen mutado p53 puede contribuir a la proliferación celular descontrolada, lo que deriva en un tumor.\nADENOVIRUS Y VIRUS DE LA POLIO\nCausan transformación de células en cultivo, pero todavía no se ha demostrado que contribuyan a causar el cáncer.\nVHB (VIRUS DE LA HEPATITIS B)\nEs un virus ADN de doble cadena circular, dentro de la familia de los hepadnavirus que puede transmitirse por vía percutánea (por ejemplo: drogadicción intravenosa o transfusión sanguínea), perinatal y sexual. El ADN viral puede encontrarse libre (el que se detecta en las infecciones agudas) o integrado en el genoma del huésped (el que se detecta en las hepatitis crónicas o en el hepatocarcinoma).\nExisten numerosos estudios epidemiológicos que muestran que las personas infectadas con virus de hepatitis B tienen un riego importante de padecer un hepatocarcinoma.\nHay una gran evidencia epidemiológica en la relación del VHB y el hepatocarcinoma, sin embargo, no se conoce con certeza el papel que el virus desempeña en la patogenia de este tumor, el proceso probablemente es multifactorial. Se sabe que este virus produce infección en los hepatocitos pudiendo llegar a ocasionar una cirrosis, o desarrollar una neoplasia. Van a actuar sobre proteínas como: LMP 1 y 2, EBNA 1,2 y 3.\nEl antígeno HBeAg está asociado a un riesgo mayor de desarrollar hepatocarcinoma, y probablemente los pacientes positivos para este antígeno se verían beneficiados de controles más exhaustivos para detectar rápidamente la aparición de un posible tumor.\nSon virus ADN bicatenarios (formados por dos cadenas de ADN circular)\nEl virus de Epstein-Barr (VEB), es el primer virus identificado como carcinógeno para el ser humano; causa mononucleosis infecciosa, un trastorno lipoproliferativo autolimitado benigno que se asocia con el desarrollo de una serie de neoplasias, sobre todo ciertos linfomas y carcinomas nasofaríngeos. Todas aquellas células que tienen y expresan el genoma del VEB en un estado latente expresan un conjunto de antígenos virales que reciben el nombren de EBNA 2 junto con la proteína latente de membrana denominada LMP 1, parecen ser las responsables de la inmortalización de los linfocitos infectados por el VEB, que se considera el paso inicial de la carcinogénsis por este virus.\nLa mononucleosis infecciosa se caracteriza por fiebre, linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia, úlceras faríngeas y la aparición en la sangre de linfocitos T activados atípicos (células de la mononucleosis).\nEl VEB se asocia a cuatro tipos de cáncer humano:\na) Linfoma de Burkitt: es un tumor de linfocitos B que se debe a una translocación. En zonas de África, este linfoma es endémico; las biopsias de linfoma de Burkitt africano siempre contienen el genoma del VEB, sin embargo, es poco probable que el VEB pueda por sí solo desarrollar el linfoma ya que la proliferación de células B inducida es autolimitada y controlada. Por tanto, necesita un cofactor, que puede ser la repetida estimulación del sistema inmunológico producida por la infección palúdica.\nSecuencia de sucesos que llevan a la aparición de un linfoma de Burkitt:\n1º Inmortalización de los linfocitos B por el VEB.\n2º Proliferación de células estimuladas (facilitada por el paludismo en zonas endémicas).\n3º Translocación recíproca entre un locus del gen de las inmunoglobulinas y el gen c-myc del cromosoma 8.\nb) Carcinoma nasofaríngeo: este tipo de cáncer es endémico en el sur de China y otras zonas. En todos los casos se ha detectado el genoma del VEB en sus células. Al igual que en el linfoma de Burkitt el virus debe actuar junto a otros factores. El genoma viral es activo y codifica las proteínas de los linfocitos infectados de forma latente.\nc) Linfoma de células B en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en aquellos que padezcan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), inmunodeficiencias iatrogénicas o hereditarias.\nd) Algunas formas de Enfermedad de Hodgkin: existen datos serológicos y epidemiológicos que muestran una posible relación entre esta enfermedad y el VEB. En biopsias de pacientes con esta enfermedad se ha detectado la presencia de ADN, ARN y proteínas virales.\nPor otra parte, dentro de este grupo de los herpes virus, encontramos otro tipo de virus, el herpes simple tipo 2 o herpes genital, que es el responsable de algunos cánceres del cuello uterino, aunque la mayor parte de los casos se debe al virus del papiloma humano.\nComo resumen de los Virus ADN encontraremos:\n- Papilomavirus (HPV-6-11): tumores cutáneos benignos.\n- Papilomavirus (HPV-16-18): carcinoma de cérvix.\n- Hepatitis B: carcinoma hepatocelular (con o sin cirrosis previa).\n- Hepatitis C: carcinoma hepatocelular (si hay cirrosis previa).\n- Epstein Barr: carcinoma nasofaríngeo/Linfoma Burkitt.\n- Herpesvirus 8 (HSV8): Sarcoma de Kaposi.\n- Herpes simple tipo 2 (HSV2): carcinoma de cérvix.\nVirus ARN (retrovirus)\nLa oncología viral se ha centrado más en el estudio de estos retrovirus. Se trata de virus que tienen un ácido nucleico ARN monocatenario y durante la infección sintetizan ADN por medio de la transcriptasa inversa.\nLa relación de los retrovirus y el cáncer se estableció gracias al descubrimiento del virus del sarcoma de Rous y el virus de la leucemias felina.\nVIRUS DE SARCOMA DE ROUS (virus transformante de acción rápida)\nEste virus puede ser portador de un oncogén que se incorpora y expresa en la célula huésped por un mecanismo de transducción dando lugar a un rápido desarrollo de una neoplasia.\nEn la carcinogénesis humana no es muy importante este mecanismo, y en animales provoca la aparición de tumores con un corto periodo de latencia tras la infección.\nVIRUS DE LEUCEMIA AVIAR (virus transformante de acción lenta)\nEste virus carece de oncogenes, sin embargo, también puede transformar una célula normal en maligna. Este virus parece afectar casi exclusivamente a especies animales específicas. La transformación se debe a que en el proceso de integración vírica algún proto-oncogén celular puede quedar en proximidad al genoma del virus y verse así afectado por las señales reguladoras del virus. El mecanismo molecular de activación se puede producir al quedar el protooncogén bajo control de los potentes promotores virales o a través de la formación de proteínas híbridas con funcionalidad alterada. En este caso es una única célula la que se transforma en un principio, por lo que el desarrollo del tumor es más lento, asemejándose al proceso de transformación celular inducida por un agente carcinógeno.\nEl virus linfotrópico de células T humano es un retrovirus que pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer retrovirus oncógeno humano conocido. Provoca una hemopatía maligna denominada leucemia/linfoma de células T del adulto (ATL) y desarrolla también una mielopatía subaguda denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP) ó mielopatía asociada al HTLV-I (HAM). El HTLV-II es un virus en busca de enfermedad, no tiene una patología claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos síndromes neurológicos y mielopatías subagudas. El material genético está formado por 2 moléculas de ARN de cadena simple y polaridad positiva. El HTLV-I tiene como diana principal los linfocitos TCD4+ y el HTLV-II los linfocitos TCD8+. El HTLV una vez que ha infectado a la célula puede permanecer silente integrado en forma de provirus o comenzar a replicarse. Se cree que el principal mecanismo de trasmisión de la infección por HTLV es a partir de mitosis de las células que infecta. Esta expansión clonal da lugar a lo que se denomina carga proviral. El HTLV necesita el contacto célula-célula para producir la infección. Los principales mecanismos de transmisión de la infección por virus HTLV son por vía sexual, vía parenteral y vía vertical.\nEste virus tiene una secuencia denominada X. Entre los genes que forman la secuencia X están el gen TAT (transactivador de la transcripción) y otros genes que codifican factores de regulación. El gen TAT, por una parte actúa incrementando la actividad de transcripción del promotor viral, y por otra parte activa la transcripción de genes no virales como el gen de la interleucina 2, y de su receptor, que podrían desempeñar algún papel en la carcinogénesis.\nTanto el HTLV I y el HTLV II están relacionados con la leucemia y el linfoma de células T.\nPROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES\nDesarrollado N. Santos Puerta, Enero de 2007.\nLa génesis y el desarrollo tumoral, son el resultado de numerosas alteraciones moleculares que se producen en el ADN y donde están implicados los oncogenes y los genes supresores tumorales.\nLos oncogenes son genes “dominantes” que codifican proteínas (oncoproteínas) que regulan el crecimiento y la diferenciación celular pero que a través de variaciones en su secuencia de nucleótidos por mutación, amplificación o reordenamiento cromosómico adquieren capacidades tumorigénicas.\nLa transformación de uno de los dos alelos de la células sirve para provocar una transformación neoplásica.\nLos genes supresores tumorales (antioncogenes) son genes “recesivos” que sirven para regular la proliferación celular. Es necesario la alteración en ambos alelos.\nSe ha incluido también a los genes mutadores, responsables del proceso de replicación de ADN y cuya disfunción altera mediante mutaciones a los oncogenes y a los genes supresores de tumores.\nMientras que los genes que no han sufrido transformación y realizan una actividad fisiológica normal se les denomina protooncogenes.\nExisten dos procesos de activación de los protooncogenes, por la acción de virus oncogénicos (oncogenes virales) o en tumores no producidos por virus (oncogenes celulares).\nLos oncogenes se dividen en grupos en función de las propiedades bioquímicas que presentan sus productos proteicos:\nTransductores de señales.\nActivadores de la transcripción.\nRelacionados con la regulación del ciclo celular.\nReguladores de la apoptosis.\nLos factores de crecimiento son polipéptidos secretados por las células, cuya función es unirse a un receptor específico y estimular el crecimiento celular.\nLa activación de los protooncogenes supone una estimulación autocrina (sobre la propia célula) o paracrina (sobre células vecinas) de la producción de factores de crecimiento. Algunos ejemplos: el oncogén sis codifica para la cadena beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) liberado por las plaquetas durante la coagulación; el oncogén Int-2 es un factor de crecimiento fibroblástico activado en carcinomas mamarios de ratón.\nSon proteínas de la membrana citoplasmática que presentan tres áreas o dominios:\nDominio intracelular, también conocida como zona tirosin kinasa.\nTransmiten información unidireccional desde la superficie de la célula, mediante la unión de un factor de crecimiento específico, hasta la zona citoplasmática, donde la cascada de reacciones bioquímicas iniciada en la zona tirosin quinasa, termina en el núcleo celular estimulando la síntesis de material genético. Las alteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento anormal.\nLos mecanismos de activación oncogénica de los receptores de crecimiento son por ejemplo, la delección del dominio extracelular enerb B (virus de la eritroblastosis aviaria).\nLa transducción de señales consiste en una cascada bioquímica que se inicia en el interior de la membrana citoplasmática y termina en el núcleo de la célula, estimulando la síntesis de ADN.\nDestaca los oncogenes de la familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) que codifican proteínas de un peso molecular de 21 kDa (genéricamente p21)y son proteínas relacionadas con el GTP. Estos genes se activan por mutaciones puntuales específicas, localizadas en los codones 12, 13, 61 y son los más frecuentes en los tumores humanos.\nLa unión de ras-GTP es la forma activa de la proteína, mientras que la unión ras-GDP, es la forma inactiva. Un estímulo externo es capaz de activar la fosforilación de ras-GDP a ras-GTP, que actúa activando una cascada bioquímica intracelular en la que están implicados numerosos protooncogenes, incrementado la síntesis de ADN. Ras mutado (oncogénico) no reconoce la proteína GAPs?, responsable de la inactivación de ras, por lo que se produce un estímulo continuo de ras.\nACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIÓN\nTambién denominados oncogenes nucleares. Se caracterizan por codificar proteínas que se unen al ADN activando la transcripción de otros genes, que estimularán la replicación del ADN de forma directa o indirecta.\nDentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores, la familia de genes myc (participan en tumores de origen diverso), myb, fos, rel y ski.\nRELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR\nLa proliferación celular es un proceso regulado por una enzimas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinase o CDK) capaces de fosforilar otras proteínas mediante la transferencia de grupos fosfatos a aminoácidos específicos.\nLa actividad de las CDK depende de la formación de complejos con otras proteínas específicas del ciclo, como las ciclinas. La activación de las CDK por su unión a las ciclinas genera una cascada de señales por fosforilación/ desfosforilación que permite la transcripción y traducción de aquellos genes involucrados en la progresión del ciclo celular. Cualquier cambio en estas enzimas estimula la proliferación celular desordenada.\nEn este proceso también intervienen genes supresores tumorales (p16) que inhibe la actividad de las quinasas.\nREGULADORES DE LA APOPTOSIS\nLa ejecución de una muerte programada está asociada a una serie de características morfológicas y cambios bioquímicos.\nEl proceso de apoptosis es de central importancia para el desarrollo y mantenimiento de la vida.\nLa apoptosis utiliza mensajeros primarios o factores como el ligando Fas (Apo1-L ó CD95-L), TNF-alfa, IL-1 ó INF-gamma que son reconocidos por receptores específicos de membrana. Una vez activados, los receptores transfieren la información al interior celular mediante un complejo sistema de interacciones proteína-proteína, que termina en la activación de una cascada de proteasas denominadas caspasas (sobre todo las caspasas-8 y -2) provocando la desconexión de los sistemas de reparación del ADN y la activación de la nucleasa encargada de la degradación del ADN. Este proceso depende de la presencia de los denominados “death domain” (DD). También intervienen un gen supresor tumoral (p53).\nSe trata de la trasformación de una célula benigna, los proto-on-cogenes, en tumoral, los oncogenes, por cambios genéticos en la secuencia de nucleótidos de los genes que regulan el crecimiento y la diferenciación.\nLa mutación supone un cambio hereditario en la secuencia de nucleótidos de un organismo y puede o no tener consecuencias en el fenotipo (manifestación externa y visual de las características de un organismo).\nEl proceso por el cual se adquiere una mutación se conoce como mutagénesis.\n1.- Mutaciones puntuales: Es el tipo de mutación más frecuente. Supone el cambio de una base nitrogenada por otra, o bien la inserción o la deleción de una base nitrogenada. Puede ser:\nTransiciones: cuando hay un cambio de una base púrica por otra púrica, o pirimidínica por otra pirimidínica.\nTransversiones: cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.\nLos efectos de una mutación puntual sobre el fenotipo celular pueden ser muy diversas. La más conocida es la de la familia ras observada en numerosos tipos tumorales.\n2.- Inserciones (Frameshift) o delecciones: inclusión o pérdida de una base, con la consecuencia de pérdida de lectura del código genético.\n3.- Amplificación génica: incremento en el número de copias de un gen dentro del genoma. Implica alteraciones cromosómicas denominadas double-minute-chromosome (Dms), que son estructuras microcromosómicas sin centrómeros que representan amplias regiones del ADN genómico que contienes cientos de copias de un gen determinado. La amplificación conduce a un incremento en la expresión del gen y generalmente se relaciona con un incremento de la proliferación celular.\n4.-Translocaciones: implica roturas cromosómicas y su posterior unión en cromosomas distintos. Este mecanismo produce proteínas quiméricas que pueden activar la síntesis de productos anormales, como ocurre en la leucemias mieloides crónicas donde existe una fusión entre los cromosomas 9-22 resultado de la unión de losgenes c-abl (Cromosoma Philadelphia). Otro ejemplo característico de la activación transcripcional es el que se produce en el Linfoma de Burkitt con el gen c-myc.\n5.- Sobreexpresión: existe un aumento de la transcripción de un gen y de producción de proteínas.\nEl mecanismo por el cual se produce el descontrol de la multiplicación celular se ha explicado en el pasado mediante dos teorías principales, no necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teoría genética que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las células somáticas dan origen al cáncer (mutación somática); la teoría epigenética que sugiere que una alteración metabólica induce la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontáneas, derregulación de la expresión de caracteres codificados en el genoma, acción de los carcinógenos químicos, virus oncogénicos y predisposición hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han identificado más de 40 genes cuya función está relacionada con los complejos sistemas de señales que regulan el crecimiento, proliferación y división de las células. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia.\nLos genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las c. cancerosas son los oncogenes y sus contrapartidas celulares normales son los protooncogenes. Éstos son reguladores fisiológicos de la proliferación y diferenciación celular; los oncogenes se caracterizan por la capacidad de facilitar el crecimiento celular en ausencia de señales mitogenas normales. Sus productos son las oncoproteinas desprovistas de reguladores y sin FC.\nLos retrovirus de transformación producen una inducción rápida de tumores. Los oncogenes celulares son transducidos (Capturados) por el virus por recombinación con el ADN de una célula normal del huésped que ha sido infectada ore ll virus. Son los oncogenes víricos. Estos oncogenes no están presentes en algunos virus ARN productores de cáncer sino que inducen tumores por los protooncogenes. Una consecuencia de la inserción provirica cerca de un protooncogén es inducir un cambio estructural en el gen celular pasan a ser oncogén celular (c-onc y oc).este modo es la mutagénesis de inserción.\nLos protooncogenes tienen varias funciones, participando en el crecimiento y proliferación. Las proteínas que codifican pueden actuar como ligando y R del factor de crecimiento, como transductores de señal, factores de transición y componentes del ciclo celular. Las oncoproteinas de los oncogenes tienen funciones similares a sus homologas normales, aunque siempre dotan de autosuficiencia de crecimiento a la célula.\nLos protooncogenes pueden convertirse en oncogenes celular (c-onc) que están implicados en el desarrollo del tumor.\nFACTORES DE CRECIMIENTO Las c. cancerosas pueden alcanzar la autosuficiencia al poder sintetizar los factores de crecimiento para los tienen R. El protooncogén SIS está en exceso en algunos tumores produciendo PDGF y el R para PDGF. Otros oncogenes producen RAS que produce una sobreexpresión de genes de factores de crecimiento.\nLa estimulación autocrino es suficiente para la transformación neoplásica. Seguramente haya mutaciones espontaneas o inducidas en la proliferación celular.\nR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO Hay varios oncogenes que codifican R de factores de crecimiento. En condiciones normales, la cinasa del R se activa transitoriamente por la unión de FC específicos, seguidos de la dimerización del R y fosforilación de la tirosina de varios sustratos que son parte de la cascada de sales. Las versiones oncogénicas de estos R se asocian con la dimerización constitutiva y activación sin unirse al factor de crecimiento. De ahí que los R den señales constantemente a la célula.\nEstos R se activan por reordenamientos gene, sobreexpresión…\nPROTEÍNAS TRANSDUCTORES DE SEÑALES Hay algunas oncoproteínas que imitan la función de las proteínas normales transductores de señal en el citoplasma. Suelen estar localizadas estratégicamente en la cara interna de la MP para recibir señales del exterior y trasmitirlas al núcleo. El ejemplo más claro es la oncoproteína del RAS (proteínas G fijadoras de GTP).\nONCOGÉN RAS La mutación puntual en los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores. La frecuencia de esta mutación varia según el tumor (90% en los adenocarcinomas pancreático y 30% en adenocarcinomas pulmonares).\nEn estado inactivo, las proteínas RAS dejan GDP; cuando las células son estimuladas por factores de crecimiento u otros, el RAS se activa y suelta GDP y coge GTP. El RAS activado actúa sobre la vía MAP cinasa, reclutado la proteína citosólica RAF-1. Las MAP cianasas activadas de esta manera se dirigen a los factores de transcripción nuclear favoreciendo la mitogénesis. En las c. normales, el RAS se activa transitoriamente ya que el GTP es hidrolizado a GDP por la GTPasa. Este ciclo depende del intercambio GDP-GTP que activa a RAS y de la hidrólisis de GTP gracias a GAP que aumenta enormemente a la GTPasa.\nLas proteínas RAS mutadas fijan GAP, pero su activada GTPasa no aumenta. Por ello, las proteínas mutadas están permanente activadas con GTP.\nOtros miembros de la casada de las señales del RAS pueden estar mutadas.\nPor otro lado, el RAS también parece regular el ciclo celular, que regula los niveles de ciclinas activando la vía MAP cinasa y el factor de transcripción AP-1.\nLas terapias intentan actuar a nivel de la RAS.\nONCOGÉN MYC El MYC controla tanto la proliferación como la apoptosis. La apoptosis surge si la MYC es activada sin factores de crecimiento. Está presente en algunos tumores, incluso por demás, pudiendo generar una transcripción sostenida de genes diana críticos y la subsiguiente transformación neoplásica. La disregulacion de la supresión de MYC como resultado de la translocación del gen en el linfoma de Buritt, un tumor de B. además el MYC está amplificado en algunos carcinomas de mama, colon, pulmón,…\nCICLINAS Y CDK La disregulacion de estas proteínas pude favorecer la proliferación celular. Las anomalías en a expresión de éstas está presente en muchos tumores.\nONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS\nK-RAS: leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, melanoma.\nH-RAS: cáncer de colon, pulmón y páncreas.\nL-MYC: cáncer de pulmón.\nNEU: neuroblastoma, cáncer de mama.\nRET: cáncer de tiroides.\nEGFR: carcinoma espinocelular.\nSRC: cáncer de colon.\nPara convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados ya por sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:\nTransducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la secuencia del protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye un oncogén activado.\nMutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula convirtiéndose en oncogén.\nRedistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-myc.\nEl cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una proteína de fusión que consta de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la proteína abl. Se piensa que esta proteína tiene un papel fundamental en la producción de la leucemia, pero aún no se sabe como actúa. El cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con fines diagnósticos, corresponde al cromosoma 22 pequeño.\nMutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-oncogén.\nAmplificación: formación de muchas copias de un protooncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionada con el grado de agresividad del cáncer de mama.\nLos oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN.\nEstos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de crecimiento por la misma célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión del factor de crecimiento con su receptor.\nDesarrollado por M. Cura, Enero de 2007.\nComo ya hemos dicho en el apartado anterior, los proto-oncogenes promueven el crecimiento celular, pues bien, los genes supresores u oncosupresores tienen una función antagónica a ésta: inhibir el crecimiento y división celular. Una alteración monoalélica les vale para convertirse en oncogenes y mostrar su fenotipo trasformante, sin embargo, los genes supresores deben perder o variar su capacidad funcional y esto generalmente ocurre mediante la mutación en un alelo, asociada a la pérdida del alelo restante.\nSu función es prevenir o suprimir la tumorigénesis, parando la proliferación celular si hay alguna mutación, ayudando a la reparación del DNA o conduciendo a la célula a la muerte celular programada o apoptosis. Por tanto, cuando estos genes quedan inactivados, la célula prolifera a su antojo sin detenerse ante mutaciones.\nEl gen Rb fue descubierto como el primer gen supresor en el estudio sobre el Retinoblastomas de Knudson.\nHay dos tipos de retinoblastoma, el familiar en el que se trasnmite un alelo Rb mutado de forma hereditaria y el otro alelo muta en una edad muy temprana, ya que las células de la retina proliferan aproximadamente hasta los siete años, por eso aparece en niños, esto es igual en la forma esporádica del retinoblastoma pero ésta es mucho menos frecuente ya que debe darse una doble delección en el brazo largo de ambos cromosomas 13. Por tanto con ésta hipótesis se llego al concepto de que un gen y un producto, que en condiciones normales impiden el crecimiento tumoral, debian perderse por mutación para poder producir el cáncer.\nEl gen Rb se expresa en casi todas las células del organismo y además de en el retinoblastoma, se han detectado mutaciones del gen en Osteosarcomas, carcinomas de de próstata, vejiga, mama, microcíticos de pulmón, cervix y en algunos tipos de leucemia. Aunque hay que destacar que con diferente frecuencia y no como en el retinoblastoma, sino que combinados con mutaciones en otros genes.\nEste gen codifica una proteína que controla el ciclo celular, en concreto el punto R (paso de G1 a fase S). Actúa como un interruptor : fosforilada esta inactiva, es decir, permite el paso a fase S, pero al desfosforilarse se activa y retienen a la célula en el punto R. Por tanto al sufrir una mutación en este gen la proteína queda inactivada permanentemente y se sufre una proliferación celular descontrolada.\nCICLINA D Y FOSFORILACIÓN DE RB La ciclina D interviene en la mitad de G1 pero deja de estar en S. Puede ser D1, D2 y D3. La ciclina D es inestable, como otras ciclinas, y se degrada por la vía ubiquitinina-proteosoma. En G1 activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 que fosforila la proteína RB, que es un ON-OFF del ciclo celular. Cuando RB está hipofosforilado impide que las células se repliquen formando u n complejo compacto e inactivo con el factor de trascripción E2F. La fosforilación de RB disocia el complejo y permite la actividad del E2F. Por tanto, la fosforilación de RB elimina la barrera principal a la progresión del ciclo y facilita la replicación de la célula.\nPROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR MÁS ALLÁ DEL PUNTO DE RESTRICCIÓN G1/S La progresión hacia S y el inicio de la replicación de ADN implica la formación de un complejo activo entre ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la transcripción de la ciclina E y polimerasas necesarias para la replicación del ADN. El siguiente punto de control es la transición G2/M. esta transición se inicia por la transcripción de la ciclina A mediada por E2F, que forma el complejo ciclina A-CD2 que regula la profase mitótica. Para pasar de la profase se activa el complejo ciclina B-CDK1 por una fosfatasa de proteína que se ha comenzado a acumular en el núcleo al inicio de la profase. La activación del complejo ciclina B-CDK1 produce la rotura de la envoltura nuclear y empieza la mitosis. Los complejos CDK + ciclinas A y B regulan varios pasos de la transición G2/M. la salida de la mitosis requiere la inactivación del complejo ciclina B-CDK1. Las células recién divididas pueden volver a G1 e iniciar otro ciclo o a G0.\nEl gen p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica una fosfoproteína nuclear que actúa como inhibidor negativo de la proliferación celular. La forma normal de la p53 es escasa en todas las células normales de mamíferos, y de vida media corta , pero al entrar en contacto con determinadas proteínas virales o celulares puede estabilizarse y alargar su vida media.\nLa p53 desempeña diferentes funciones, bien por si misma o ejerciendo control o influencia sobre otros genes :\n1. Inhibición del ciclo celular cuando se produce un daño en el DNA, concretamente se detiene en G1.\n2. Inducción a la reperación del DNA, por estimulación de la escinucleasa.\n3. Promoción de la muerte celular programada o apoptosis cuando el daño es irreparable (sin la p53 no se produce apoptosis como respuesta a radiación y quimioterapia)\n4. Represión de algunos oncogenes que inhiben la apoptosis.\n5. Modula la aparición de metástasis, mediante la inhibición de la angiogénesis.\nEn los sarcomas sufre delección por lo que pierde su función. En los carcinomas de cervix causados por HPV la proteína sufre proteolísis, por lo que pierde la función pero no por mutación. Con esto podemos hacernos a la idea de que puede mutar o estar alterada de múltiples maneras, por ejemplo, dependiendo el tejido donde asiente: en los carcinomas lo más normal es mutación por sustitución, pero en los sarcomas son más frecuentes las mutaciones sin sentido, dependiendo del tipo de tumor también varía la mutación: en carcinomas de colon muy común transición de C a T (cambio de base púrica por púrica o pirimidínica por pirimidínica) y en cancer de células pequeñas de pulmón las transversiones de G a T (púrica por pirimidínica o viceversa). Lo que es normalmente común a todas las mutaciones es el lugar donde se producen: dominio central de unión al genoma y dentro de éste, en posiciones muy concretas.\nEste gen está ligado a neoplásias hematológicas y de los ganglios linfáticos, entre ellas la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de las células T y ciertos tipos de leucemias. El patrón mutado del gen se corresponde con una mayor agresividad, metástasis y menor supervivencia.\nEl Sindrome de Li-Fraumeni es una rara predisposición familiar al cancer, que se trasmite de forma autosómica dominante, en estas familias un alelo del gen p53 de la linea germinal está mutado por lo que se acumulan sucesivas mutaciones al ser más fácil que el otro mute, y por ello son propensos a diversos canceres como los de mama, partes blandas cerebrales, osteosarcomas, leucemias, y carcinomas suprarrenocorticoides.\nLa proteína p53 tiene una peculiaridad que la diferendia del resto de proteinas codificadas por los demás genes supresores: con que esté mutado un alelo vale para que tenga una mala función, ya que esta proteina forma oligómeros y con que cambie la estructura de una de sus partes, ya varía la función.\nGUARDIÁN DEL GENOMA: p53 Algo más del 50% de los tumores presentan mutaciones en el gen p53. La pérdida homocigota de la actividad del gen p53 puede ocurrir en casi cualquier cáncer. En general, las mutaciones afectan a ambos alelos de p53 y se adquieren en c. somáticas (no se heredan en la línea germinal). A veces solo heredan un alelo mutado. Como en el Rb, un solo alelo mutado predispone a los individuos a desarrollar tumores malignos porque se necesita solo un impacto adicional para inactivar el segundo alelo.\nPor su frecuencia en los tumores, se deduce que la proteína p53 es un guardián crítico contra el cáncer evitando als c. genéticamente dañadas. Además de por mutaciones somáticas y heredadas, las funciones de p53 pueden inactivarse por otros mecanismos.\nLas actividades funcionales más importantes de la proteína p53 son la detención del ciclo celular y la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño del ADN. La p53 conecta el daño celular con la reparación del ADN, detención del ciclo celular y apoptosis. En respuesta al daño del ADN, queda fosforilada por genes que perciben el daño y están implicados en la reparación del ADN. La proteína p53 ayuda a la reparación del ADN produciendo la detención de G1 e induciendo a los genes de reparación del ADN. Una célula con el ADN dañado que no puede repararse es derivada por p53 hacia su apoptosis. Por tanto, p53 es el guardián del genoma. Con la pérdida homocigota de p53, el faño del ADN queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en las células en división y la célula desemboca en la transformación neoplásica.\nLa radiación y quimioterapia median sus efectos induciendo daño en ADN y la apoptosis subsiguiente. Los tumores que retienen p53 normal responden mejor que los que tienen alelos mutados del gen.\nPor otro lado destaca el gen p73 que codifica una proteína homologa a la p53 en un 60%. Puede detener el ciclo y la apoptosis. El último descubierto es el p63. Puede que estos dos últimos compensen en parte la deficiencia de p53 en algunos tumores.\nEstudios sobre la Ataxia Telangiectasia indican que el gen ATM actúa jerárquicamente por encima de la p53, esencialmente en el control del ciclo celular, sensibilidad a la radiación y estabilidad genetica, al inducir la producción de la proteina p53 para estas funciones. Si el gen ATM falla se acumulan las mutaciones ya que p53 no detiene el ciclo celular.\nSe cree que el gen ATM también está implicado en carcinomas de mama, ovario, colon y cervix. A si mismo, la pérdida de función parece estar relacionada con un aumento de resistencia a la quimioterapia.\nEl Tumor de Wilms se trata de un cáncer pediátrico que puede estar asociado a malformaciones congenitas del tracto urogenital y el gen responsable es el WT, más concretamente tres loci de este gen:\n1. WT-1 en el brazo corto del cromosoma 11 presenta delecciones en familias con aniridia, anomalias genitourinarias, retraso mental y tumor de Wilms.\n2. WT-2 también en el brazo corto, estos pacientes desarrollan un tumor de Wilms con pocos de los síntomas asociados y padecen el Sindrome de Becwith-Wiedeman.\n3. En algunos casos raros de tumor de Wilms hereditario se ve implicado un tercer locus genético.\nLos BRCA1 y BRCA2 son genes de susceptibilidad a cancer de mama y ovario, el primero se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y juega un papel importante en el cancer de mama familiar pero no en el esporádico. Las mutaciones se producen en toda la región codificante y esto ocasiona proteínas truncadas o pérdidas de un ARNm?.El segundo se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13, pero este presenta menor tendencia a la tumorigénisis de ovario.\nEn la enfermedad de Von Hippel-Lindau el gen afectado es el VHL localizado en el brazo largo del cromosoma 3, son frecuentes los hemangioblastomas del SNC y retina, tumores de saco endolinfático, carcinomas renales y quistes renales y pancreáticos.\nCuando los genes MLH1 y MSH2 (cromosomas 2 y 3) sufren una mutación se produce la expresión aberrante de sus proteinas que se asocia con el cancer colorrectal hereditario no polipoide oSindrome de Linch, es un trastono autosómico dominante que se da en la línea germinal de estos genes de reparación del DNA, relacionado con la inestabilidad de microsatelites(marcador fenotípico de reparación del DNA defectuoso).\nEl gen PTEN está mutado en numerosos tumores muy frecuentes, como el de endometrio, cerebro,mama o próstata. Codifica una proteina con un dominio similar al de la Tyrosin-fosfatasa, ejerciendo una regulación negativa AKT/PKB. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 15.\nEn el caso del gen APC (loci 5q21), las personas que nacen con un alelo mutante desarrollan invariablemente cientos o incluso miles de pólipos adenomatosos ene el colon durante el segundo o tercer decenio de sus vidas (poliposis adenomatosa familiar). Uno o varios de estos pólipos terminan por sufrir una transformación maligna, dando lugar a un cáncer de colon. Para que el tumor aparezca han de perderse las dos copias del gen y, cuando ello ocurre, se forman los adenomas.Para que el adenoma se transforme en un cáncer han de producirse varias mutaciones adicionales. Además de los cánceres que aparecen en el contexto de la PAF, la mayoría (70-80%) de los carcinomas colorrectales no familiares y de los adenomas esporádicos, muestran también una pérdida homocigótica del gen APC, lo que confirma la gran implicación de su pérdida en la patogenia de los tumores del colon.\nLa proteína APC se encuentra en el citoplasma, donde establece interacciones con otras proteínas intracelulares, entre ellas la beta-catenina, proteína que puede penetrar en el núcleo y activar la transcripción de los genes promotores del crecimiento. Una función importante de la proteína APC consiste en la degradación de la beta-catenina, contribuyendo así a que sus niveles citoplasmáticos se matengan bajos. La inactivación del gen APC y la pérdida consiguiente de la proteína APC producen aumento de las concentraciones intracelulares de beta-catenina que, a su vez, pasa al núcleo, donde estimula la proliferación celular. Por tanto, APC es un regulador negativo de la señalización llevada a cabo por la beta-catenina. La alteración de la regulación de la vía APC-beta-catenina no se limita a los cánceres de colon, pues también se han observado mutaciones de APC o de beta-catenina en casi un 30% de los melanomas. Tanto la beta-catenina como la APC tienen otros compañeros celulares, lo que indica que sus funciones normales sobrepasan la mera regulación de la señalización de la beta-catenina. Es interesante señalar que esta última se une a la región citoplasmática de la cadherina E, una proteína de la superficie celular que mantiene la adherencia intercelular. La adherencia de las células cancerosas es inferior a la normal, fenómeno que podría ser debido a defectos del eje cadherina-catenina.\nEl comportamiento del gen NF-1 es similar al gen APC. Las personas que heredan un alelo mutante desarrollan numerosos neurofibromas benignos, probablemente como consecuencia de la inactivación de la segunda copia del gen NF-1. Este cuadro recibe el nombre de neurofibromatosis tipo 1. Algunos de los neurofibromas acaban por convertirse en neurofibrosarcomas. Además, los niños con neurofibromatosis de tipo 1 corren un riesgo mayor de desarrollar leucemia mieloide aguda. La función de la neurofibromina, el producto proteico del gen NF-1, consiste en regular la transducción de las señales a través de la proteína ras, implicada en la transimisión de señales promotoras del crecimiento. La neurofibromina es una proteína activadora de la GTP-asa que facilita la conversión de la proteína ras activa en su estado inactivo. Cuando NF-1 desaparece, ras que "congelada" en un estado activo emisor de señales.\nEl TGF-beta es un miembro de la familia de factores de crecimiento diméricos de la que también forman parte proteínas morfogéncias del hueso y activinas. En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales, el TGF-beta actúa como un potente inhibidor de la proliferación y regula los procesos celulares a través de su unión a tres receptores denominados tipos I, II y III. En gran parte, el TGF-beta ejerce sus efectos antiproliferativos mediante la regulación de las vías RB. Este factor detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular al estimular la síntesis de CDK1 p15 e inhibir la transcripción de CDK2, CDK4 y de las ciclinas A y E. Estos cambios provocan un descenso de la fosoforilación de RB y, por tanto, la detención del ciclo celular.\nEn muchas formas de cáncer, las mutaciones de la vía de señalización del TGF-beta alteran los efectos de inhibición del crecimiento de dicha vía. Estas mutaciones pueden afectar al receptor del TGF-beta tipo II o a las moléculas SMAD que actúan transmitiendo las señales antiproliferativas desde el receptos al núcleo. En los cánceres de estómago, colon y endometrio se encuentran mutaciones que afectan al receptores de tipo II, mientras que en los pancreáticos es frecuente la desactivación por una mutación de SMAD4, una de las 10 proteínas que intervienen en la señalización de TGF-beta. Todos los carcinomas de páncreas y el 83% de los de colon presentan una mutación en al menos un componente de la vía del TGF-beta.\nAcortamiento de telómeros y desarrollo de cáncer\nLos telómeros (del griego télos, final, y méros, componente) son complejos de proteínas y ácidos nucleicos que se encuentran en los extremos de los cromosomas. En vertebrados, el ADN telomérico está compuesto por la secuencia TTAGGG, la cual se repite miles de veces y es sintetizada por la enzima telomerasa.\nLos telómeros, a parte de permitir la replicación del genoma sin perder secuencias codificantes presentes al final de los cromosomas, intervienen en el control de la duración de la vida celular, funcionando como una especie de reloj control que lleva la cuenta del número de divisiones celulares. Esta última función cobra importancia en la mayoría de los tejidos somáticos, que no expresan telomerasa. En ausencia de esta enzima, los telómeros se acortan entre 80-300 pares de bases por cada duplicación del genoma, ya que la DNA polimerasa no es capaz de replicar los extremos.\nSe requiere un mínimo de longitud telomérica para mantener una buena función, al alcanzar un tamaño crítico comienza a tener dificultades para realizarla, generando asociaciones teloméricas (tas) , inestabilidad cromosómica y todo tipo de mutaciones, ésto aumenta la probabilidad de que se produzcan neoplasias. Llegados a este punto la célula detecta que su genoma está dañado y por mecanismos de control cesa la división y es conducida a la apoptosis o muerte celular programada.\nMuy raramente una célula escapa a este proceso y se hace inmortal, dividiendose indefinidamente. Ésto es debido a la acumulación de, al menos ,dos mutaciones en los genes supresores Rb y p53, que en condiciones normales limitan la proliferación celular, pero tambien a la reactivación de la telomerasa que contribuye a la perpetuación de estos clones malignos.\nResumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES\nSe ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.\nGENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS\nRb1: Retinoblastoma, osteosarcoma.\np53: Li-Fraumeni: Sarcoma, cáncer de mama, gliomas.\nAPC: Poliposis adenomatosa familiar:Adenoma y adenocarcinoma de colon.\nWT-1: Tumor de Wilms: Nefroblastoma.\nNF-1: Neurofibromatosis 1: Neurofibromas, sarcomas, gliomas.\nNF-2: Neurofibromatosis 2: Schwannomas, meningiomas.\nVHL: Von Hippel-Lindau: Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma.\nBRCA-1: Cáncer mamario.\nTSC-2: Esclerosis tuberosa: Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma.\np16: Melanoma familiar, Cáncer pancreático.\nLa ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos.\nEn resumen, la transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno del control genético de la proliferación celular.\nMecanismos de transformación neoplásica\nCuando comienza a formarse una neoplasia, la mayor parte de sus células estarán proliferando, es decir, que su crecimiento será casi exponencial. A medida que aumenta su tamaño se va encontrando trabas, como problemas de vascularización o de aporte de nutrientes, que condicionan su crecimiento. En este momento es cuando algunas células adquieren capacidad metastatizante, gracias a que migran a otras zonas y proliferan de nuevo.\nEn este punto también es importante comentar el concepto de heterogeneidad tumoral, ya que los tumores monoclonales en su origen llegan a estar formados por múltiples subpoblaciones celulares que difieren en sus propiedades genéticas, bioquímicas, inmunológicas y biológicas, como el cariotipo, la antigenidad, la inmunogenidad, la capacidad de proliferación, la angiogénesis, la composición de la membrana celular, la expresión de receptores, la capacidad para invadir y metastatizar, y la sensibilidada genes terapeúticos.\nLas células y sus mecanismos son muy complejos, por tanto al cambiar algo, de cualquier manera, aunque no sepamos cómo, puede producirse una neoplasia; actualmente hay dos teorías que explican desde diferentes puntos de vista el proceso de la carcinogénesis:\nTeoría genética de la mutación somática\nSegún esta teoría las alteraciones adquiridas en el genoma de las células somáticas da origen al cáncer, más tarde se revisó y se llegó a la conclusión de que la lesión en el ADN sería fundamentalmente a nivel mitocondrial.\nLa inestabilidad del genoma mitocondrial se debe a la falta de equilibrio entre la reparación mitocondrial y el efecto lesivo de los radicales de oxígeno. Por tanto al perder capacidad de regeneración mitocondrial también sufrirá una disminucion de su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradación fisiológica y muerte final.\nEsto no ocurre en las células que se replican rápidamente, utilizan oxígeno pero a niveles mucho más bajos que las células bien diferenciadas, por eso en las segundas la concentración de radicales de oxígeno es mucho mayor.\nTeoría epigenética de la diferenciación aberrante\nEsta teoría postula que una alteración metabólica induce a la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma ,los genes no están necesariamente mutados sino que promueven la selección de una población clonal en la que predomina la opción proliferativa en lugar de la opción de diferenciación. Como alteraciones metabólicas destacamos la metilación de la citosina o a acetilación de las histonas.\nDESARROLLO DE LA ANGIOGÉNESIS MANTENIDA\nLos tumores estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos, es decir, la angiogénesis.\n-Los tumores no pueden crecer más de 1-2 mm de diámetro, a menos que estén vascularizados; más allá de este tamaño, las células mueren por hipoxia.\n-La vascularización tiene varios efectos sobre el crecimiento de los tumores:\n1. La perfusión proporciona el suministro de O2 y nutrientes.\n2. Las células endoteliales producen factores de crecimiento, los cuales estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes.\n3. Metástasis: sin vascularización, las células tumorales no pueden diseminarse.\nLos tumores, por tanto, producen factores que desencadenan la formación de nuevos capilares; estos nuevos capilares se pueden formar por el reclutamiento de los precursores de las células tumorales, o por la gemación de capilares existentes. Como se puede observar, es igual que en la angiogénesis fisiológica; Sin embargo, a diferencia de ésta, los capilares son tortuosos y permeables (esto último es debido probablemente a la gran producción de VEGF).\nEn algunos casos especiales, se puede producir lo que denominamos "mimetismo vasculogénico"; esto es, las células tumorales se alinean en estructuras que se asemejan a los capilares.\nLos factores angiogénicos pueden ser producidos por las células tumorales y por células inflamatorias (macrófagos, por ejemplo). Los factores más importantes son el VEGF y el bEGF (factor de crecimiento fibroblástico básico).\nAl principio del crecimiento del tumor, no se induce angiogénesis. En fases más avanzadas se produce un cambio a fenotipo angiogénico ("cambio angiogénico").\nEn algunos casos, la p53 tiene un importante papel en la angiogénesis tumoral: La p53 de tipo nativo (wild-type) inhibe la angiogénesis:\n- Estimula la síntesis de trombospondina-1, factor antiangiogénico.\n- Inhibe la síntesis de VEGF y HIF-1 (HIF-1= factor inducible por hipoxia, que estimula la síntesis de VEGF).\nPor lo tanto, si se produce una mutación en p53, se producirá un aumento de la angiogénesis.\nLas células tumorales también producen moléculas antiangiogénicas: el crecimiento tumoral queda controlado por el equilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos.\nLos inhibidores de la angiogénesis actualmente están adquiriendo una gran importancia en el tratamiento del cáncer como adyuvantes a otras terapias. Aún se encuentran en proceso de investigación.\nLa invasión y metástasis son signos distintivos de la malignidad de un tumor. Las células tumorales son capaces de escapar de una masa primaria, entran en vasos sanguíneos o linfáticos y producen un crecimiento secundario en un sitio distante.\nMillones de células tumorales se liberan en circulación a partir de un tumor primario cada día. En cambio, tan sólo se producen unas pocas metástasis. ¿A qué puede ser debido? Se plantean dos hipótesis:\n- Ciertos subcolnes de célilas tumorales poseen la combinación adecuada de productos genéticos para producir metástasis.\n- Hipótesis alternativa: la metástasis es el resultado de múltiples anomalías que confieren al tumor una predisposición para la metástasis (firma metastásica).\nPara el estudio de la metástasis, la dividiremos en dos fases:\n1. Invasión de la MEC:\nEl carcinoma debe romper la membrana basal, atravesar el tejido conjuntivo intersticial y romper, de nuevo, la membrana basal vascular. Añ extravasarse al tejido en el que formará el tumor secundario, se repetirá este ciclo.\nEn primer lugar, se produce el desprendimiento ("aflojamiento") de las células tumorales. Las células epiteliales normales, se encuentran unidas por moléculas de adhesión. Las cadherinas E median uniones homotípicas entre las células, y se ha demostrado que en varios tumores, se produce una inhibición de las cadherinas E. Las cadherinas se unen al citoesqueleto de la célula mediante unas proteínas llamadas cateninas. En algunos tumores, también se han hallado mutaciones en éstas.\nUnión a componentes de la matriz: La célula tumoral se une a la MEC por uniones mediadas por receptor, pues tiene receptores para la laminina y fibronectina de la matriz. Se ha correlacionado la cantidad de receptores de laminina con la capacidad de metástasis.\nLas células tumorales también expresan integrinas, las cuales actúan como receptores para muchos componentes de la MEC. También se ha hayado correlación entre la cantidad de integrinas y la capaciadad de invasión.\nTras la unión a los componentes de la membrana basal o de la MEC, las células tumorales crean vías de acceso mediante la degradación enzimática. Destacan las serínproteasas, cisteínproteasas y las metaloproteínas de la matriz (MMP). Las MMP degradan el colágeno IV. La evidencia de este hecho se ha demostrado por 4 mecanismos:\n- En carcinomas invasores (como por ejemplo carcinoma de mama o sarcoma), se producen mucha cantidad de MMP.\n- En las lesiones in situ, adenomas de colon y mama, la producción de MMP es mucho menor.\n- La inhibición de MMP en animales de experimentación, disminuye la metástasis.\n2. Diseminación vascular y alojamiento de células tumorales.\nDentro de la circulación, tienden a agregarse en acúmulos: las células tumorales se unen entre sí (adhesión homotípica) y también con otras células, sobre todo, plaquetas (adhesión heterotípica). La formación de estos agregados aumenta la supervivencia y la capacidad de invasión.\nPosteriormente, se produce la adhesión al endotelio y la salida a través de la membrana basal (mediante las moléculas mencionadas anteriormente).\nDestaca CD44, molécula expresada por linfocitos T normales. Es utilizada por las células tumorales para emigrar hacia los tejidos linfoides.\nUna vez llegan al sitio nuevo, las células proliferarán y se llevará a cabo la angiogénesis.\nEl lugar donde las células tumorales forman el tumor secundario está relacionado con la localización del tumor primario, pero las vías de drenaje no explican del todo el tropismo que tienen algunos tumores por determinadas localizaciónes. Podría estar relacionado con los siguientes mecanismos:\n. Las células tumorales pueden tener moléculas de adhesión cuyos ligandos se expresan preferentemente en el endotelio del órgano diana.\n. Por acción de quimioquinas.\n. En algunos casos, el órgano diana no es una ambiente favorable para el crecimiento del tumor.\nGonzález Baron M., Ordóñez A., Feliu J. et al, Oncología clínica fundamentos y patología general, McGraw Hill Interamericana 2ª edición, 1998, págs. 17-20\nStanley L. Robbins et al, Patología estructural y funcional, McGraw Hill Interamericana 6ª edición, 2000, 176-181.\nCasciato D.A., Lowitz B.B., Oncología clínica, Marban 4ª edición, 2001.\nCIC: BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER: DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA. Libro Editado por la Real Academia de Medicina de Salamanca. Autor: Dr. Eugenio Santos.\nCIC: Oncogenes retrovirales y celulares. El concepto de protooncogén\nCIC: Genes supresores de tumores.\nRosell, R., Monzó, M. et al, Manual de Ocología Clínica y Molecular, Arán, Badalona, 2000 págs 39-59.\nJames Lowe. Anatomía patológica. Alan Stevens. Harcourt-Mosby. 2ª Edición.\nM. Gonzalez Barón. Oncología clinica.Fundamentos y patología general. Mc Graw-Hill Interamericana. 2ª Edición.\nAlberto Muñoz. Cáncer. Genes y nuevas terápias. Hélice. Madrid 1997.\nTEMA DE DISCUSIÓN: Un bebé libre de un cáncer abre el camino a la selección de embriones\nObtenido de «http://eusalud.uninet.edu/misapuntes/index.php?title=Bases_Moleculares_de_las_Neoplasias&oldid=8755»


Musical sobre la princesa Diana llegará a Broadway : Entretenimiento de Puerto Rico\nUn musical basado en la vida de la princesa britanica Diana de Gales llegara al neoyorquino Broadway en marzo de 2020, dirigido por el ganador de un premio Tony Christopher Ashley y con la actriz Jeanna de Waal como estrella principal.\n«Esta es la historia de la mujer mas famosa de la era moderna, Diana, princesa de Gales. Apuntada con el foco de atencion mas grande que el mundo hubiera conocido, Diana pronto se encuentra a si misma en desacuerdo con su marido, los medios de comunicacion y la monarquia en si misma», detalla la sinopsis de la obra.\n«Liderada con fuerza por su corazon, la princesa Diana defiende a su familia, su pais y a si misma, al tiempo que intenta conquistar los corazones del mundo. Desafio las expectativas, convulsiono a la realeza y creo un legado que permanecera siempre», dice en un comunicado la promotora de la obra, The Shubert Organization.\n«Diana» llegara al centrico Longacre Theatre despues de estrenarse la temporada pasada en La Jolla Playhouse de San Diego, California, donde fue un exito de ventas.\nCon la direccion del galardonado con un Tony a mejor director de un musical en 2017, el libreto lo firman las plumas de los guionistas del musical «Memphis», Joe DiPietro y David Bryan, que ponen al espectador «cara a cara con una de las figuras mas persuasivas del siglo XX en este trascendental evento musical», segun la nota.\nEl resto del equipo tecnico cuenta con varios ganadores del premio de referencia en el teatro estadounidense, como el encargado de vestuario y galardonado en seis ocasiones en esta categoria, William Ivey Long, encargado de «reimaginar» el iconico estilismo de la princesa.\nA la protagonista se uniran sobre las tablas Roe Hartrampf, en el papel del principe Carlos, Erin Davie como Camilla Parker Bowles, y la ganadora de dos Tony Judy Kaye como la reina Isabel II.


nosolometro | category: halloween 2010 en Madrid\nHalloween 2011 en Madrid en el parque de atracciones\nPublished: October 02, 2011 | 19:26\nEn el Parque de Atracciones de Madrid ya se ha dado el pistoletazo de salida al Halloween más terrorífico de los últimos años con un concurso muy divertido.\nTe damos la oportunidad de vivir en directo esta magnífica fiesta a través del ‘CONCURSO HALLOWEEN 2011’. Sólo tienes que subir tu foto más terrorífica la aplicación de Facebook. La temática tiene que estar relacionada con Halloween, pero tendrás gran libertad: puede ser una fotografía de ti mismo con cara de susto o de algún disfraz, un montaje fotográfico con la niña del exorcista o, lo mejor, una foto hecha dentro del parque con la gran decoración que hemos preparado. Así ganarás muchos puntos. ¡Usa tu imaginación! Eso sí, recuerda que no pueden servir las del año pasado.\nDe las 20 fotografías más votadas, habrá una selección interna realizada dentro del Parque de Atracciones. Las dos elegidas tendrán como premio 2 entradas al Parque de Atracciones + 2 entradas al Viejo Caserón.\nEl plazo límite para subir tu foto finaliza el miércoles 19 de octubre a las 23:59.\nLos ganadores los daremos a conocer el jueves 20 a las 10:00 de la mañana.\nEl premio sólo se podrá disfrutar durante los dos últimos fines de semana de Octubre: 22-23 de Octubre o 29-30 de octubre.\nAllfiestas Halloween madrid 2010halloween 2010 en Madrid\nPublished: October 27, 2010 | 21:12\nPublished: October 18, 2010 | 00:32\nAllhalloween 2010 en Madrid\n¿Que hacer este Halloween 2010 en Madrid?\nPublished: October 13, 2010 | 02:02\nSe acerca Halloween y en Madrid cada año que pasa esta fiesta toma más importancia. Aquí tienes varias opciones para disfrutar de una noche de miedo el 31 de octubre.\n1- Ya empieza a ser un clásico el Pasaje del terror del parque de atracciones de Madrid . Abre los días 30 y 31 de octubre ofreciendo un espectáculo terrorífico.\n2- Fiesta Halloween 2010 Downtown Madrid\nDowntown Madrid te invita a participar de su Fiesta Halloween 2010 un año más.\nBarra libre desde las 23:00 h hasta 04:00 h\nPara reservar: ponte en contacto con ellos. Tienen aforo limitado.\n3- Este año hay Fiesta de Halloween 2010 en Coppola.\nBacardi y Coppola han preparado el fin de semana más terrorífico del año en esta discoteca.\n4- Las fiestas privadas en locales\nSon una de las mejores opciones para las noches de Halloween aunque hay que reservar con antelación.\nPor ejemplo LA 3ª CAÑA en la Calle Comercio, nº 2 entrega un 1º y un 2º premio para los disfraces más originales\n5- Las cuevas del Molar. a pocos kilómetros de Madrid, son un escenario perfecto para cenar y pasar un poco de miedo en un entorno donde vivieron los árabes hace ya muchos siglos. La cueva del Lobo es una de las más famosas.\n6- Saliéndonos de las discotecas y Pubs otra opción totalmente diferente es celebrar un Paintball en Halloween.\nCampos convertidos en cementerio, Efectos especiales y de sonido, Fuegos artificiales, Minas de pintura, granadas, etc...\n7- Si vas a la fiesta de Halloween 2010 en Joy Eslava.Imprimiendo esta página obtendrás:\n-Entrada Libre hasta la 0.30 h.\n-Entrada con descuento de 3 € hasta el cierre.\n-Si vienes disfrazado oferta de 2 copas por 15 euros.\n8- Halloween en el parque Warner.Otro clásico. Miedo para mearse en los pantalones.\nDos nuevos pasajes del terror sólo aptos para los más valientes, uno de ellos SÓLO abrirá exclusivamente cuándo el sol se ponga.\n9- Noche de Halloween en el Zoo Aquarium de Madrid para conocer de cerca a los “monstruos” que habitan en los fondos de los océanos.\n10- NOCTURNA FESTIVAL en Fabrick- Halloween 2010\nYa están a la venta las entradas anticipadas en www.salamandra.cat. Recordamos que el precio son 17 €, incluye consumición, conciertos, espectáculos y la sesión de los dj's hasta las 6:00h. El aforo es limitado.\n11- Hallowen para los más pequeños en Faunia.\nFaunia organiza el día 29 d octubre un campamento nocturno para que los niños también disfruten de la noche más terrorífica del año fuera de casa.\n12- Las discotecas Góticas de Madrid en Halooween. Que mejor escenario para una noche de brujas. Dark Hole, club '666', sala Yas'tá, Moscow, Gris, o Phobia también celebran su particular noche de Hallowen.\n13- Halloween con niños. la cadena de Restaurantes Friday´s ofrrece menus especiales a los pequeños con un ambiente de lo más tétrico. Telarañas, calabazas y brujas.\n14- Hard Rock Café. Otro de los lugares claves de Madrid para celebrar esta fiesta.\nFiestas de Halloween en Madrid en Discotecas y bares.


El indicador de mercado favorito de Warren Buffett sube a un máximo de 30 meses, dando una señal de alerta en las acciones mundiales - Bolsamanía.com\nEUR/USD 1,1766 -0,03% 04:07\nUSD/JPY 104,4920 -0,17% 04:10\nCapitalbolsa | 13 ago, 2020 12:52 - Actualizado: 09:58\nEl indicador bursátil favorito de Warren Buffett subió a un máximo de 30 meses esta semana, lo que sugiere que las acciones mundiales están sobrevaloradas y que una corrección puede estar a la vuelta de la esquina. La versión global del llamado indicador Buffett superó el 100% esta semana por primera vez desde febrero de 2018. El hito fue destacado por primera vez por el analista de mercado de Welt, Holger Zschaepitz, en Twitter.\nEl indicador toma las capitalizaciones de mercado combinadas de las acciones que cotizan en bolsa en todo el mundo y las divide por el producto interior bruto mundial. Una lectura de más del 100% sugiere que el mercado de valores mundial está sobrevalorado en relación con la economía mundial.\nBuffett, el multimillonario inversor que dirige Berkshire Hathaway, elogió el indicador en un artículo de la revista Fortune en 2001, y lo describió como "probablemente la mejor medida individual de dónde se encuentran las valoraciones en un momento dado".\n"Debería haber sido una señal de advertencia muy fuerte" cuando se disparó a un récord en los meses previos al estallido de la burbuja de las puntocom, agregó.\nSin embargo, el medidor tiene una buena cantidad de fallos. Por ejemplo, compara las valoraciones actuales de las acciones con el PIB del último trimestre, y no todos los países proporcionan datos del PIB fiables y regulares.\nEl nivel actual del indicador subraya la notable brecha entre las altísimas valoraciones de las acciones y el crecimiento económico deprimido en países de todo el mundo debido a la pandemia del coronavirus.\nLas acciones se han beneficiado de la intervención agresiva de los gobiernos y los bancos centrales para rescatar a las empresas y apuntalar los mercados.\nMientras tanto, la economía mundial se ha visto afectada por los esfuerzos de las autoridades para combatir el virus, incluido el cierre de negocios no esenciales, la restricción de viajes y alentar a las personas a quedarse en casa.\nEl indicador Buffett para EE.UU. también se disparó a un máximo histórico durante la pandemia: los principales índices bursátiles de EE.UU. se han recuperado casi por completo del colapso del coronavirus a principios de este año, mientras que el PIB se desplomó en el segundo trimestre.\nAquí está la versión mundial del indicador Buffett:


Entrada al parque Aquarock de Menorca, Ciudadela\nCon esta entrada a Aquarock disfrutaréis de las piscinas y toboganes de uno de los parques acuáticos más famosos de Menorca. ¡Ideal para pasarlo en grande y darse un refrescante chapuzón!\nPiscina infantil del parque Aquarock\nDisfrutando de un chapuzón en el parque Aquarock\nAquarock cuenta con varias piscinas para todas las edades\nDisfrutando de uno de los toboganes del parque\nPanorámica del circuito de karts\n¿Por qué visitar Aquarock?\nSituado en la urbanización de Cala en Bosch, a las afueras de Ciudadela, el parque Aquarock es uno de los más populares del oeste de Menorca. Con vuestra entrada tendréis acceso a sus piscinas y toboganes de agua, que resultan perfectos para un merecido chapuzón.\nEl parque acuático cuenta con piscinas para adultos y para niños, por lo que todos los miembros de la familia podrán disfrutar de las instalaciones de Aquarock. Los toboganes, en los que podréis deslizaros desde diferentes alturas, también están adaptados a distintas edades.\nTampoco podéis perderos la piscina de olas de Aquarock, donde podréis sentir el vaivén del mar Mediterráneo. Además, el parque cuenta con un restaurante, bar y snack-bar donde podréis reponer fuerzas y tomar un aperitivo.\nEn el siguiente enlace podéis descargaros un plano donde se muestran todas las instalaciones del parque:\nMapa del parque Aquarock.\nCircuito de karting de Aquarock\nEl parque Aquarock dispone además de un circuito de karting donde podréis retar a vuestros familiares y amigos con emocionantes carreras de karts.\nEl acceso al circuito Kartingrock no está incluido en la entrada al parque Aquarock:\n8 minutos en kart individual para adultos: 17 € (18 US$) por persona.\n8 minutos en kart individual para niños de 3 a 11 años: 12 € (12,70 US$) por persona.\n8 minutos en kart doble para adultos: 22 € (23,20 US$) por kart.\nHorarios de Aquarock: del 6 de mayo al 30 de septiembre, desde las 10:30 hasta las 18:00 horas. El parque abre todos los días, exceptuando los sábados de mayo, junio y septiembre.\nHorarios de Kartingrock: del 6 de mayo al 30 de septiembre, desde las 11:00 hasta las 14:00 horas, y desde las 17:00 hasta las 21:00 horas. La pista de carreras abre todos los días, exceptuando los sábados de mayo, junio y septiembre.\nEntrada al parque acuático Aquarock.\nComidas y bebidas en los bares y restaurantes del parque.\nAlquiler de hamacas: 3,50 € (3,70 US$) por hamaca al día.\nAlquiler de taquillas: 3 € (3,20 US$) por taquilla al día.\nEntrada a Kartingrock: entre 12 € (12,70 US$) y 22 € (23,20 US$).


SuperM es acusada de hacer trampa tras su debut en el top del Billboard 200\nSuperM es una nueva agrupación de SM Entertainment, la cual ha generado gran cantidad de controversia desde su anuncio. De esta manera, esta agrupación conformada por Kai, Ten, Lucas, Mark, Taeyong, Taemin y Baekhyun, estaría siendo nuevamente eco de noticias debido a su reciente debuto en el puesto #1 del Billboard 200. Así, una gran cantidad de medios estadounidenses han considerado que esta boy band habría inflado sus números.\nRolling Stone y BuzzFeedNews publicaron recientes artículos hablando sobre el éxito de SuperM. De esta manera, dejaron claro que esta boy band ha hecho una gran cantidad de estrategias de marketing para lograr posicionarse en el primer puesto del Billboard 200. Así, han remarcado que la venta del disco junto a la entrada de sus conciertos y las 8 versiones diferentes del primer EP de dicha agrupación le han ayudado a generar dicho logro.\nSuperM es acusado, por Rolling Stone y The New York Times, de inflar sus cifras para debutar en el top del Billboard 200\nLa nota dejada por Rolling Stone resultó ser bastante clara y daría a entender que las estrategias de marketing ayudaron a SuperM ha marcado historia en la industria del K-pop:\nLas estrategias de marketing generadas por SuperM, las cuales se han centrado en la venta de su disco con las entradas de sus conciertos y en las ventas de copias físicas, han hecho que aniquilaran totalmente a su principal competidor, Summer Walker.\nHay que recordar que Summer Walker había pedido escuchar su exitoso tema Over It para evitar cualquier aprovechamiento de SuperM en las listas musicales, cosa que no habría generado ningún logro.\nOtras revistas como BuzzFeedNews y The New York Times han indicado que SuperM habría logrado ser #1 en el Billboard 200 con casi nula puntuaciones en el streaming, mercado principal en la actualidad. Por ello, habrían declarado que existiría la posibilidad de generarse cierta "trampa" para inflar los números debut de dicha boy band.


Islandia 10. Sujetando columnas de basalto en Snaefellsness - Beats of my trips - Blog de viajes especializado en Islandia\nGerduberg, uno de los elegidos\nY llegó nuestro último día en Islandia (snif). Al día siguiente sólo había tiempo para ir directos al aeropuerto, volábamos en uno de esos vuelos lowcost de primera hora de la mañana o casi última de la noche (con escala y todo… veeeeenga!). Pero nos no podíamos quejar, la noche anterior el cielo islandés nos había hecho el mejor regalo, la Aurora Boreal sobre el glaciar Snaefellsjokull! Hoy el plan era Gerduberg o columnas de basalto gigantes en la península de Snaefellsness, el Círculo Dorado, o Circo Dorado, como lo bautizamos nosotros por las hordas de japoneses disparando fotos, y por último Reikiavík.\nOvejas que no se querían perder Gerduberg\nPara llegar a Gerðuberg desde Arnarstapi tienes unos 70 km por carretera asfaltada y sin perder de vista el Snaefellsjökull a tu espalda. No paras de mirar el retrovisor y estás con la sonrisa desde que sales :D. También ayudó a sacar sonrisa el fantástico amanecer que vimos desde nuestra ventana en el albergue Snjofell y el solazo que hacía. Un buen contrapunto al madrugón del que ya estábamos un poco hartos :S.\nSnaefellsjökull cerca de Arnarstapi\nColumnas de basalto o el muro de los lapiceros gigantes\nVolvimos a tomar la carretera 574 bordeando de nuevo la península pero ahora por la orilla sur. Esta carretera se convierte después en la 54 y para llegar al “monumento” tienes que tomar un desvío a la izquierda por un camino de menos de 1 km. Las columnas se ven ya desde la 54 pero merece la pena hacerse ese kilómetro para verlas de cerca, cambia mucho la perspectiva!\nGerðuberg es una hilera de columnas de basalto enormes que impresionan sobre todo por su tamaño. Aunque ves columnas de basalto por varias zonas de la isla (nos acordamos sobre todo de la bella Svartifoss y el grandioso cañón del Jökulsá á Fjöllum), las de aquí son mucho más grandes y gordacas. Algunas desafían a la gravedad, totalmente separadas del resto y un poco inclinadas, que dan ganas de sujetarlas por si caen, pero a éstas no las tumba ni una lluvia de meteoritos.\n¿Pero cómo se forman las columnas de basalto?\nEl basalto es la roca típica de una erupción de volcán, sin embargo las columnas de basalto no son tan comunes. Las puedes ver en una selección pequeña de lugares del mundo, como por ejemplo en Irlanda del Norte (“la calzada del gigante” preciosa! aunque no es gigante ;), en La Gomera (“Los Órganos”, habrá que conocerlos!) o en EEUU en Wyoming (“La torre del Diablo”).\nColumnas de Gerduberg\nLa formación de las columnas de basalto depende del modo en el que se enfríe la lava, es necesario que sea relativamente lento, contrayéndose y fracturándose. Cuanto más lento sea el proceso, las columnas serán más grandes y regulares. Normalmente se forman en calderas o laderas donde la lava no se desborda y por tanto se enfría ahí mismo. Las columnas de basalto son normalmente hexagonales, y sólo algunas pentagonales o heptagonales.\nEl troll de Gerduberg\nArancha Vs Gerduberg\nDespués de las típicas fotos sujetando las columnas y haciendo el cabra, continuamos el camino hacia el Círculo Dorado, una ruta muy cercana a Reikiavik por tres de las maravillas naturales de la isla, historia, geología, cascadas y géiseres reunidas en menos de 100 kilómetros.\n¿Y tú dónde has jugado con columnas de basalto? Como siempre, nos encanta escuchar tus comentarios!\nZona: Península de Snaefellsnes (oeste de Islandia)\nDistancia recorrida: 74 km (total del día: 382 km)\nGerduberg (columnas de basalto)\nHe vuelto ya de islandia!!! perdonad que no os haya contestado hasta ahora, pero es que lo he leído cuando he vuelto a entrar en vuestro post para mirar una cosa! muchíiiiiiisimas gracias por vuestra respuesta!\nGracias a dios me he dado cuenta finalmente de que era invierno y debía plantearme la ruta de otro modo jajajaja….\nAl final he hecho 1er día laguna azul y reikiavik\n2º seljalandafoss , skogafoss , avión siniestrado , dyrholaey, playa arena negra, dormimos en kirjubaelaustur ….jajaja\n3º fuimos directos a la laguna jokursarlon , y fjalsarlon , y como no dimos la vuelta a la isla empezamos a dar marcha atrás , haciendo la inevitable parada en skatafell, y svartifoss dormimos por vik.\n4ºlo dedicamos al círculo dorado (este día lo habría obviado y me habría hecho los dos primeros días con mas calma)\n5ºpingvellir, fuimos de camino a borgarner por hvalfjordur, camino a reikhotl partos en deidaltuguver , hraunfossar y dormimos en borgarnes\n6ªpenínsula snaefells y noche en stikysholmur .\n7º volvimos hacia reikiavik , comimos en el barón del mar , todo muy rico y pasamos la tarde de happy hour en happy hour jajajaja\nal día siguiente salía nuestro avión por la mañana y nos marchamos sin ver la aurora boreal , que esa noche se vería incluso en el centro de reikivik , así que espero volver …\ndejo esto por aqui por si le puede ayudar a alguien a hacerse una ruta de invierno y yo espero volver para ver todo lo que me falta.\nOs doy las gracias de nuevo , porque si he hecho este viaje en gran parte fue gracias a leeros!\nHola Tania!! Bienvenida de nuevo ;)\nQué buena pinta el plan de viaje que te has currado para Islandia en invierno :D\nHaber puesto nuestro granito de arena para que disfrutaras un poco más de tu viaje nos da la vida, aunque en Islandia muy mal lo hay que hacer para no disfrutar jejeje.\nNos encanta que nos pongas tan detallado lo que has hecho día a día, seguro que a mucha gente le puede ayudar un montón. Si quieres, te proponemos que compartas tu itinerario en los comentarios de la Guía de Islandia (es la página de nuestra web más visitada), tu aportación puede ayudar a mucha gente que no sabe cómo plantearse el viaje en invierno. Te fichamos como colaboradora! :)\nAhora que ya tienes el veneno dentro, ándate con ojo!! Que sin saber muy bien cómo, te plantas allí en verano ;D\nEn primer lugar enhorabuena por el súper blog, es increíble.\nOs quería consultar una duda que tengo , vamos a Islandia en noviembre del 5 al 12 ,\nEl primer dia llegamos al aeropuerto a las 11 de la mañana y nuestra idea era hacer una breve parada en la blue lagoon y despues pasar el dia en reikiavik y dormir allí.\nAhora viene mi duda , al dia siguiente me gustaría empezar por el círculo dorado , pero pensé en empezarlo por sellfos y llegar al final del dia a landmannalaugar , he visto que no es algo habitual y no se si está bien hacerlo así , luego mi idea es continuar recorriendo toda la isla .\nMuchísimas gracias y felicidades de nuevo .\nHola Tania! Bienvenida al blog :D\nTe damos nuestra opinión, aunque igual no te guste mucho :S Nos parece un poco difícil de llevar a cabo ese día en Noviembre. No hay tantas horas de luz como en verano, por lo que los días son muy cortos. En verano tendrías que darte bastante prisa para hacer esta ruta, pero en invierno nos parece inviable.\nLuego tienes que tener en cuenta que para llegar a Landmannalaugar debes coger carreteras de montaña (F-roads), son carreteras más lentas y que deberías usar de día, de noche pueden ser muy complicadas. Pero a esto se une que es noviembre! :O Es decir que puede ser que no puedas llegar porque haya mucha nieve, o directamente hayan cortado la carretera (como hacen con algunas F-roads en invierno). Y la única manera de saber si podrás llegar es esperar a esos días y ver las condiciones de carreteras y del clima.\nResumiendo para el plan de viaje debes tener en cuenta que los días son más cortos (amanece a las 9:30 y anochece a las 16:45, más o menos), que puede que tengas que conducir en malas condiciones (nieve o hielo), por lo que irás las lenta. Y algunas F-roads pueden estar cerradas.\nEsperamos haberte ayudado!! Que disfrutes del viaje :D