Histiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute\nPágina principalTipos de cáncerHistiocitosis de células de LangerhansProfesionales de salud\nHistiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud\nEl hallazgo reciente de que alrededor de 60 % de los especímenes de biopsia de HCL muestra la mutación V600E en el oncogén BRAF, independientemente del estadio o del compromiso orgánico, llevó a la conclusión de que la HCL es un trastorno neoplásico clonal. Se encontró la misma mutación en otros cánceres, como el melanoma maligno; sin embargo, BRAF con la mutación V600E también está presente en los nevos benignos, lo que posiblemente indica que son necesarias más mutaciones para que la célula se torne maligna. Este hallazgo generó la posibilidad de futura terapia dirigida con inhibidores, que ya está en uso para el melanoma; varios ensayos con inhibidores de BRAF están disponibles para niños y adultos con tumores que presentan mutaciones V600E en BRAF, como la HCL. Independientemente de la presencia de una mutación V600E de BRAF, se notificó que casi todas las lesiones muestran pruebas de una activación ERK secuencia abajo de BRAF; en consecuencia, también se pueden identificar otras mutaciones en genes que participan en la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Esto se ha demostrado con la activación de mutaciones que comprometen el receptor de CSF-1, RAS y MAP2K1 (MEK) en un porcentaje significativo de especímenes negativos para BRAF V600E.[5,6] De modo independiente de la etiología de la proliferación clonal, el tratamiento primario es la quimioterapia.\nHistiocitosis de células de Langerhans es el término actualmente preferido en lugar de histiocitosis X, granuloma eosinofílico, enfermedad de Abt-Letterer-Siwe, enfermedad de Hand-Schuller-Christian o reticuloendoteliosis difusa. Esto se basa en la observación de que el histiocito patológico común a todos estos diagnósticos tiene características inmunofenotípicas idénticas, como la presencia de gránulos de Birbeck, que se identifican mediante microcoscopía electrónica; además, el histiocito patológico o célula de HCL tiene un perfil de expresión génica con una similitud más cercana al de la célula dendrítica mieloide, lo que genera la posibilidad de que las células de HCL surjan de una célula precursora circulante, en lugar de la CL dérmica.[7,8] (Para obtener mayor información, consulte la sección de este sumario sobre Estudios citogenéticos y genómicos).\nLos ensayos clínicos organizados por la Histiocyte Society desde la década de 1980 han inscrito pacientes para los estudios de tratamiento de niños desde los años ochenta. Para obtener mayor información sobre los centros que inscriben pacientes para estos ensayos, consultar el portal de Internet del NCI. Los niños con enfermedad de riesgo alto o riesgo bajo deben recibir seguimiento anual para documentar e intentar corregir los efectos secundarios adversos del tratamiento o la enfermedad. (Para obtener mayor información sobre la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer infantil, consultar la sección de este sumario sobre Enfermedad tardía y efectos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez). Incidencia\nSe revisaron los datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2009 para identificar los casos de HCL y evaluar diversas variables demográficas. Sobre la base de 145 casos, la incidencia estandarizada por edad fue de 0,7 por millón de niños por año, con una incidencia más baja en pacientes de raza negra (0,41 por millón) y una incidencia más alta en pacientes hispanos (1,63 por millón) menores de 5 años. Vivir en condiciones de hacinamiento y en circunstancias socioeconómicas precarias se relacionó con un riesgo más alto de HCL.\nSe han notificado casos de gemelos idénticos con HCL y hermanos que no son gemelos, o casos múltiples en una familia. Más de 90 % de la HCL pulmonar en adultos se presenta en adultos jóvenes que fuman, a menudo más de 20 cigarrillos por día.[9,10]\nAntecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.[11,13]\nEstado socioeconómico precario.\nEl pronóstico está estrechamente relacionado con el grado de la enfermedad en el momento de la presentación cuando hay compromiso de órganos en riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea) y con la respuesta al tratamiento inicial. La designación de riesgo alto proviene de la tasa alta de mortalidad (35 %) de quienes no respondieron bien a la terapia en las primeras seis semanas. Por muchos años, se pensó que los pulmones eran órganos de riesgo alto, pero el compromiso pulmonar aislado en la HCL infantil ya no se considera un riesgo significativo de mortalidad. Dados los avances en el tratamiento, ha mejorado el resultado de los niños con HCL que compromete órganos en riesgo alto.[15,16] Los datos del HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) mostraron una supervivencia general (SG) de 84 % en los pacientes tratados por 12 meses con quimioterapia sistémica.\nLos pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica de riesgo bajo no suelen morir por HCL, pero la enfermedad recidivante puede producir morbilidad considerable y efectos tardíos importantes. El mayor reto del tratamiento es reducir entre 20 y 30 % la incidencia de las lesiones recidivantes y la incidencia significativa de las consecuencias permanentes en este grupo de pacientes. Los datos del HISTSOC-LCH-III mostraron una diferencia significativa de la reactivación en los sujetos con riesgo orgánico al compararlos a los 6 y 12 meses de tratamiento; 12 meses de tratamiento produjeron mejores resultados (54 vs. 37 %).\nRespuesta al tratamiento: la respuesta al tratamiento entre las 6 y las 12 semanas ha mostrado ser un factor pronóstico más importante que la edad. La respuesta general al tratamiento se ve afectada por la duración e intensidad del mismo.[15,16]\nCompromiso orgánico: el compromiso de los huesos craneofaciales como el orbital, mastoides y los temporales, se relaciona con un aumento en el riesgo de diabetes insípida y un aumento en la frecuencia de las deficiencias de la hormona pituitaria anterior y problemas neurológicos. (Para obtener mayor información sobre la diabetes insípida, consultar la subsección Sistema endocrino de la sección Presentación de la enfermedad multisistémica de este sumario).\nLa clasificación moderna de las enfermedades histiocíticas las subdivide en aquellas relacionadas con células dendríticas, las relacionadas con monocíticas/macrófagas o las neoplasias malignas verdaderas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de células dendríticas.[1,2] Las células de Langerhans (células de HCL) en las lesiones de HCL son células dendríticas inmaduras que componen menos de 10 % de las células presentes en las lesiones de HCL.[3,4] El análisis de datos de matrices de expresión genética en la HCL es congruente con el concepto que expresa que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL. Más bien, es probable que sea una célula dendrítica mieloide, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) como las CL de la piel. Este concepto recibió apoyo adicional de un estudio en el que se notificó que el perfil de transcripción de las células de la HCL fue diferente del de las células mieloides y dendríticas plasmocitoides, así como el de las CL epidérmicas.[6,7] Las lesiones de HCL también contienen linfocitos, macrófagos, neutrófilos eosinófilos, fibroblastos y, algunas veces, células multinucleadas gigantes. En el encéfalo, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL: Lesiones masivas en las meninges o el plexo coroideo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos. Lesiones masivas en los espacios de tejido conjuntivo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal. Infiltración con predominio de linfocitos CD8+ con degeneración neuronal, activación microglial y gliosis.\nNormalmente, la CL es la presentadora primaria de antígeno a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, las células dendríticas patológicas no estimulan eficazmente las respuestas primarias de los linfocitos T. Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan el antígeno de forma precaria y proliferan a una tasa baja.[3,9,10] El factor transformador de crecimiento β (FCT-β) y la interleucina (IL)-10 posiblemente son responsables de prevenir la maduración de la célula de HCL en la HCL. Se dio cuenta de una expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL. Se informó que la población de células CD4-positivas CD25(alta) y de células FoxP3(alta) comprende 20 % de células T y pareció estar en contacto con las células de HCL en las lesiones. Estas células T estaban presentes en números más altos en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión. Etiología\nSe desconoce la etiología de la HCL. Los esfuerzos por definir una causa vírica no tuvieron éxito.[11,12] En un estudio se observó que 1 % de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos para la HCL. Estudios citogenéticos y genómicos\nEn estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[14,15] En las biopsias de las lesiones con enfermedad de un solo sistema o multisistémica se encontró proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños. Habitualmente la HCL pulmonar en adultos no es clonal y es posible que este grupo represente un proceso reactivo al tabaquismo. Sin embargo, un subconjunto pareció ser clonal, ya que en un análisis de las mutaciones de BRAF se observó que una proporción significativa de pacientes (25–30 %) exhibían pruebas de tener un BRAF V600E mutado.\nFigura 1. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. El permiso para reutilizar la figura se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.\nEl fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 (57 %) de 61 casos. En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[19-21] Se identificó otra mutación de BRAF (BRAF 600DLAT), que resultó de la inserción de 4 aminoácidos y también parece activar la señalización. Las mutaciones de ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK. No se han identificado características clínicas relacionadas con la mutación BRAF V600E.[18-20]\nLa vía de señalización RAS-MAPK (Figura 1) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E de BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilado en prácticamente todas las lesiones de HCL.[18,23]\nDebido a que la activación de la vía RAS-MAPK se puede detectar en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones de BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. En biopsias de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1. Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK. En otro estudio se observaron mutaciones de MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural. Hasta la fecha, los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las mutaciones en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[18,23]\nEn una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en sangre y médula ósea usando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % dio positivo para la mutación BRAF V600E. Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre CD34+ con la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. Aquellos con enfermedad de riesgo bajo tienen más células dendríticas mieloides maduras con la mutación, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir las características clínicas de la HCL, que ahora se puede considerar como una neoplasia mieloide en la mayoría de los casos. Consecuencias clínicas\nLa HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras de BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno)  y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[26,27] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[25,28]\nLas mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores BRAF más inhibidores MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estas sustancias y las combinaciones están aprobadas para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento con combinaciones de un inhibidor BRAF y un inhibidor MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin evolución en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[29,30] El efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas cutáneos de células escamosas,[29,30] y la incidencia de cánceres secundarios aumenta con la edad; se puede disminuir este efecto secundario con el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[29,30] En informes de casos se describió la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en pacientes adultos [32-36] y pediátricos, pero los datos son insuficientes para evaluar la función de estas sustancias en el tratamiento de los niños con HCL.\nCon la investigación futura, la observación de BRAF V600E (o potencialmente de MAP2K1 mutado) en células circulantes se puede convertir en una herramienta diagnóstica útil para definir la enfermedad de riesgo alto versus la de riesgo bajo. Además, en pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes con la mutación puede ser útil como un marcador de enfermedad residual.\nLa tinción inmunohistoquímica de las lesiones de HCL mostraron una aparente regulación hacia arriba de las quimiocinas CCR6 y, posiblemente, CCR7.[38,39] En un análisis de la expresión genética en la HCL mediante técnicas de expresión de la diversidad genética, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, se encontraron solo 11 que estaban regulados de forma ascendente en los resultados de la matriz. El gen con la regulación hacia arriba más alta fue tanto en el CD207 y en las células positivas al CD-3 fue el de la osteopontin; otros genes que activan y reclutan células T hasta los sitios de inflamación también están regulados de forma ascendente. El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión FOXP3, CTLA4 y osteopontin. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre la expansión de las células reguladoras T en la HCL. Hubo una expresión pronunciada de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, lo cual es congruente con un informe previo de células dendríticas mieloides elevada en la sangre de pacientes de HCL. Se propuso un nuevo modelo de "precursores de células dendríticas mieloides mal guiados" por el que los precursores de células dendríticas mieloides se incorporan a sitios de HCL mediante un mecanismo desconocido y, a su vez, las células dendríticas adquieren linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuriplina-1 y vannin-1.\nLactantes: el compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea. Los lactantes con HCL también pueden presentar sarpullido generalizado en la piel, que se puede confundir con muchos otros trastornos dérmicos. La HCL dérmica se puede limitar a la piel (enfermedad solo en la piel) o ser parte de la HCL multisistémica. En un informe de 61 casos de 1069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60 % tenían enfermedad multisistémica y un 72 % tenían riesgo de compromiso orgánico. Un análisis retrospectivo con 71 lactantes y niños observó que los mayores de 18 meses tenían más posibilidades de presentar compromisos multisistémicos y, con frecuencia, recaían luego de un tratamiento con vinblastina y prednisona. Ocho de once pacientes en esta categoría presentaron células circulantes con la mutación del BRAF V600E, en comparación con 1 de 13 pacientes en el grupo de piel solamente. Los pacientes menores de 1 año con enfermedad solo en la piel, que se evaluaron de forma completa para excluir cualquier otro sitio de enfermedad, en 89 % de los casos presentaron supervivencia sin avance de la enfermedad a 3 años luego del tratamiento inicial.La HCL solo en la piel, que se conoce tradicionalmente como Hashimoto-Pritzer, se puede autolimitar en la medida en que las lesiones desaparezcan sin necesidad de tratamiento en el primer año de vida. Solo se administra tratamiento en presencia de sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Es importante que estos pacientes se observen con cuidado, ya que la HCL solo en la piel también puede avanzar en cuestión de semanas o meses a enfermedad multisistémica de riesgo alto, que puede poner en peligro la vida.[3-5]En una revisión de pacientes que presentaron HCL solo en la piel en los 3 primeros meses de vida, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños cuya HCL en la piel retrocedió, con los de 10 niños en quienes no retrocedió. Los pacientes con enfermedad regresiva tenían lesiones distales que aparecieron en los 3 primeros meses de vida y eran pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes sin enfermedad regresiva que necesitaron terapia sistémica fueron más a menudo intertriginosos. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron ninguna diferencia en la interleucina (IL)-10, Ki-67 ni en la expresión de la E-caderina, ni en el número T-reg entre los dos grupos clínicos. Niños y adultos: los niños y los adultos pueden padecer un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema por cándida difusa. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en los individuos mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, que comprometen el cuero cabelludo, debajo de las mamas o los genitales, o la región perianal, a menudo se diagnostican erróneamente como infecciones bacterianas o fúngicas. Las lesiones vesiculares se pueden observar y es necesario diferenciarlas de las lesiones herpéticas.El compromiso de las uñas es un hallazgo poco común que se puede presentar como un sitio único o con otros sitios comprometidos por la HCL. Hay ranuras, longitudinales descoloridas y pérdida de tejido de la uña. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.\nEn la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles (dientes flotantes) y la pérdida dental, con frecuencia, indican compromiso del hueso subyacente.[7,8] Las lesiones de la cavidad oral pueden preceder la aparición de HCL en cualquier otro sitio.\nLos ganglios cervicales son los afectados con mayor frecuencia y pueden ser racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del ganglio mediastínico pueden imitar un proceso infeccioso y puede causar síntomas similares al asma. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estas presentaciones. El compromiso mediastínico es poco frecuente (<5 %) y, a menudo, se presenta con molestias respiratorias, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. La supervivencia a 5 años es de 87 % y las muertes se atribuyen, en mayor medida, al compromiso hematológico.\nLa parte posterior de la hipófisis y el tallo hipofisario puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar diabetes insípida central. (Para obtener mayor información, consultar la sección Endocrina y en Presentación de la enfermedad multisistémica). Un compromiso de la hipófisis anterior a menudo resulta en un fallo del crecimiento y la maduración sexual. En escasas ocasiones, el compromiso hipotalámico puede causar obesidad mórbida.\nDe los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, pero la fibrosis y la esclerosis permanecen. Pese a las limitaciones, la biopsia de hígado puede ser la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. El trasplante de hígado es el único tratamiento alternativo cuando empeora la función hepática. En una serie con 28 niños sometidos a trasplante de hígado, 78 % sobrevivió y 29 % tuvo una recidiva de HCL, pero solo dos casos de HCL recidivante se presentaron en el hígado trasplantado, aunque se han notificado otros casos desde que se publicaron los datos iniciales. Si fuera posible, la HCL activa debe controlar antes del trasplante. Los pacientes que se someten a un trasplante de hígado por HCL podrían tener una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante.\nSe informó sobre pacientes con diarrea, hematoquezia, fístulas perianales o malabsorción.[21,22] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal por una HCL es difícil por el compromiso irregular. Habitualmente se necesita realizar un examen endoscópico cuidadoso que incluya biopsias múltiples.\nEn la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos, porque el tabaquismo en estos últimos es un factor etiológico clave. El carácter quístico/nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido del pulmón inducida por la citocina. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, pasa por alto el ángulo costofrénico y produce una imagen muy característica en la tomografía computarizada de alta resolución. La confluencia de los quistes puede conducir a la formación de ampollas y un neumotórax espontáneo puede ser el primer signo de HCL en el pulmón, aunque los pacientes se pueden presentar con taquipnea o disnea. En último término, la fibrosis muy difundida y la destrucción del tejido del pulmón pueden conducir a insuficiencia pulmonar grave. El descenso de la capacidad de difusión también puede anunciar la aparición de hipertensión pulmonar. La fibrosis ampliamente diseminada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener el avance de la destrucción tisular y los mecanismos normales de reparación pueden restaurar algunas funciones, aunque la cicatrización o, incluso, los quistes inactivos residuales se pueden continuar observando en estudios radiológicos. El compromiso pulmonar está presente en aproximadamente 25 % de los niños con HCL multisistémica de riesgo bajo y riesgo alto. Sin embargo, un análisis multivariado de la enfermedad pulmonar en la HCL multisistémica no mostró que la enfermedad pulmonar fuera un factor pronóstico independiente, con una tasa de supervivencia general a 5 años de 94 versus 96 % para aquellos con compromiso pulmonar o sin este. Médula ósea\nAlrededor de 4 % de pacientes de HCL presentaron síntomas idiopáticos aparentes de diabetes insípida antes de la identificación de otras lesiones producidas por la HCL. En un informe de niños con diabetes insípida central idiopática, se mostró que, con el tiempo, 19 % presentaron manifestaciones de HCL. Aproximadamente 50 % de los pacientes con diabetes insípida aislada como la manifestación inicial de HCL tuvo deficiencias en la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las presentó en los 10 años a partir del inicio de la diabetes insípida.[35,36] Estas incluyeron amenorrea secundaria, panhipopituitarismo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipoadrenalismo y anomalías gonadotrópicas.\nLos pacientes con diabetes insípida por HCL tienen 50 a 80 % de probabilidades de presentar otras lesiones que diagnostican HCL en el primer año a partir de su inicio, incluidos los huesos, los pulmones y la piel.[33,35] En un estudio de 589 pacientes de HCL, se halló que el riesgo a 10 años de compromiso pituitario fue de 24 %. No se observó ninguna disminución de la incidencia de diabetes insípida en pacientes tratados con quimioterapia, aunque esto puede reflejar la longitud de la terapia o el número de fármacos utilizados. El German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter, DAL) Group encontró una incidencia acumulada de 12 %.[37,38] La diabetes insípida siguió al diagnóstico inicial de HCL después de una mediana de 1 año y la deficiencia de la hormona del crecimiento se presentó cinco años después. La incidencia de diabetes insípida fue menor en los pacientes que se trataron con regímenes quimioterapéuticos más intensivos en los estudios japoneses JLSG-96 y JLSG-02 (8,9 % para los pacientes multisistémicos) que en los estudios LCH-I y LCH-II (14,2 %).[38-41] De los pacientes con diabetes insípida, 56 % presentará deficiencias de la hormona hipofisaria anterior (hormonas del crecimiento, tiroidea o estimulante de las gónadas) en los 10 años a partir de su inicio. La diabetes insípida se presenta en 11 % de los pacientes tratados con quimioterapia multifarmacológica y hasta en 50 % de aquellos tratados con menos intensidad.[36,42]\nLos pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico, en particular de la órbita, el mastoides y los huesos temporales, conllevaron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante su evolución (riesgo relativo: 4,6), con 75 % de los pacientes con diabetes insípida que presentaban estas lesiones óseas de riego del SNC. El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de diabetes insípida en esta población 15 años después del diagnóstico fue de 20 %.\nLos pacientes de HCL pueden adquirir lesiones masivas en la región hipotalámica-hipofisaria, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca. Estas lesiones contienen células de HCL CD1a-positivas y linfocitos CD8-positivos y son, en consecuencia, lesiones activas de HCL.\nUn síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento se presenta entre 1 y 4 % de los pacientes de HCL. Estos pacientes pueden padecer una disfunción neuropsicológica grave con temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis. Los resultados de la exploración con IRM de estos pacientes muestran hiperintensidad del núcleo dentado y la materia gris del cerebelo en imágenes sopesadas mediante T2 o de lesiones hiperintensas de los ganglios basales en las imágenes ponderadas T1 o atrofia del cerebelo. Los resultados radiológicos pueden preceder a la aparición de síntomas por muchos años o encontrarse en forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios mediante IRM del encéfalo para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos. Cuarenta y siete de los 83 pacientes (57 %) exhibieron cambios neurodegenerativos radiológicos en una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. De los 47 pacientes, 12 (25 %) presentaron deficiencias neurológicas clínicas entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL. De los 47 pacientes, 14 tenían déficits sutiles en la memoria auditiva a corto plazo.\nPruebas radiológicas o imaginológicas: las pruebas radiológicas para el primer nivel de detección incluyen encuesta esquelética, series craneales, exploración ósea y radiografía del tórax. Las modalidades más recientes de imaginología, como la centellografía análoga de la somatostatina o las exploraciones por tomografía con emisión de positrones (TEP) con fludesoxiglucosa F18 (18F-FDG), aumentan, pero no remplazan las pruebas estándar.[2-6]Exploración con tomografía computarizada (TC): la exploración con TC de la cabeza puede estar indicada si hay compromiso orbital, mastoideo o de otro sitio maxilofacial. Las pruebas de imaginología pueden incluir la imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio para pacientes con diabetes insípida o en quienes se sospecha compromiso encefálico o vertebral.La exploración con TC de los pulmones se puede indicar para pacientes con radiografías del tórax anormales o síntomas pulmonares. Como las exploraciones con TC de alta resolución pueden mostrar pruebas de HCL pulmonar cuando la radiografía del tórax es normal, se debe considerar una exploración con TC para lactantes y niños pequeños con radiografías del tórax normales. La HCL causa cambios en los tejidos grasos del hígado o en las áreas hipodensas a lo largo del tracto de portal, que se pueden identificar mediante exploraciones con TC.Exploración con TEP con 18F-FDG: se notificaron anomalías mediante exploración con TEP con 18F-FDG en el encéfalo de siete pacientes con HCL, y signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa. Hubo una buena correlación con los hallazgos de la IRM en la materia blanca del cerebelo, pero menos en los núcleos caudados y la corteza frontal. Se sugirió que las exploraciones con TEP de los pacientes en alto riesgo de HCL neurodegenerativa podrían mostrar las anomalías antes que la IRM. A menudo, las exploraciones por TEP muestran lesiones que no se encuentran con otras modalidades y una disminución de la actividad después de seis semanas de tratamiento; de este modo, proporcionan una mejor evaluación de la respuesta al tratamiento que las exploraciones óseas o las radiografías simples.IRM: los hallazgos de IRM en pacientes con diabetes insípida incluyen el engrosamiento y nodularidad del tallo hipofisario con una pérdida de la mancha hipofisaria posterior que reflejan la ausencia de la hormona antidiurética. Más tarde durante la evolución, el tallo generalmente se atrofia, pero esto no se debería usar como prueba de respuesta al tratamiento.Todos los pacientes con compromiso del cuerpo vertebral necesitan una evaluación cuidadosa del tejido blando relacionado que puede incidir en la médula espinal. Los hallazgos de HCL en el sistema nervioso central mediante IRM incluyen intensificación de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) en el puente de T2, los núcleos basales, la materia blanca del cerebelo y las lesiones masivas o intensificación meníngea. En un informe de 163 pacientes, se encontraron lesiones meníngeas en 29 % y compromiso del plexo coroideo en 6 %. Se encontraron lesiones del seno paranasal o lesiones mastoideas en 55 % de los pacientes en comparación con 20 % en los grupos de control, y espacios de Virchow-Robin acentuados en 70 % de los pacientes frente a 27 % en los controles. Biopsia: las lesiones óseas líticas, de la piel y los ganglios linfáticos son los sitios más frecuentes a las que se les hace biopsia para diagnosticar la HCL. Se indica realizar una biopsia del hígado cuando un niño con HCL se presenta con hipoalbuminemia que no es causada por una HCL gastrointestinal u otra etiología. Estos pacientes habitualmente tienen concentraciones elevadas de bilirrubina o enzimas hepáticas. Cuando el lavaje bronco alveolar no es diagnóstico, puede ser necesaria una biopsia abierta del pulmón para obtener tejido para el diagnóstico de la HCL pulmonar. Siempre es necesario un diagnóstico patológico para hacer un diagnóstico definitivo. No obstante, algunas veces esto puede ser complicado o estar contraindicado, como en la enfermedad aislada del tallo hipofisario, cuando el riesgo sobrepasa el beneficio de un diagnóstico firme. Las células de HCL son grandes, con citoplasma rosado abundante y un núcleo en forma de frijol en hematoxilina y eosina. Estas células deben tener tinción positiva con anticuerpos para CD1a o antilangerina (CD207) para confirmar el diagnóstico de HCL.\nLos pacientes con diabetes insípida o lesiones del cráneo en los huesos orbitarios, mastoideos o temporales parecen tener un riesgo más alto de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) con compromiso del sistema nervioso central (SNC) y de síndrome de neurodegeneración del SNC. A estos pacientes se les debe practicar exploraciones mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada 1 o 2 años durante 10 años para detectar cualquier prueba de enfermedad del SNC. El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda tratamiento radiológico alguno para la HCL del SNC de tipo neurodegenerativo si no hay una degeneración clínica relacionada. Sin embargo, se indica realizar exámenes neurológicos cuidadosos y pruebas de IRM a intervalos regulares. Las respuestas auditivas evocadas del pedúnculo cerebral también se deben hacer a intervalos regulares para definir la aparición clínica de la HCL del SNC lo antes posible, porque ello puede afectar la respuesta al tratamiento. Cuando hay signos clínicos, se puede indicar una intervención. Los estudios disponibles de las diferentes formas de tratamiento de la neurodegeneración del SNC indican que los cambios neurodegenerativos se pueden estabilizar o mejorar, pero solo si el tratamiento se comienza temprano. (Para obtener mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans). Es fundamental el seguimiento cuidadoso de los pacientes en riesgo.\nEn resumen, muchos pacientes de enfermedad multisistémica experimentarán secuelas a largo plazo debido a su enfermedad subyacente o al tratamiento. Las secuelas endocrinas y del SNC son las más comunes. Estas consecuencias a largo plazo afectan significativamente la salud y la calidad de la vida de muchos de estos pacientes.[Grado de comprobación: 3iiiC] El Children's Oncology Group publicó directrices específicas para el seguimiento a largo plazo después de tratamiento de un cáncer infantil o para aquellos niños que recibieron quimioterapia, que están disponibles en inglés en su portal de Internet.\nDe acuerdo con el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) puede incluir cirugía, radioterapia o medicamentos orales, tópicos e intravenosos. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses en los pacientes que necesitan quimioterapia monosistémica para el compromiso de los huesos, la piel o los ganglios linfáticos. En los pacientes con enfermedad multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, la tasa de reactivación después de seis meses de tratamiento fue hasta de 50 % en los ensayos LCH-I y LCH-II. Con base en los datos de los ensayos del German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) Group, en los que se trató a los pacientes por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %), el ensayo LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento, la tasa de reactivación se redujo significativamente hasta aproximadamente 30 %. En el ensayo LCH-IV se evaluará si la extensión de la duración del tratamiento reduce la incidencia de la reactivación de los efectos tardíos. Aunque este estudio está abierto en varios centros europeos, no lo está en Estados Unidos.\nEs preferible que, siempre que sea posible, los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico de modo que se puedan lograr más rápidamente los avances en el tratamiento, mediante el uso de recomendaciones basadas en datos probatorios para asegurar una atención óptima. La información en inglés sobre ensayos clínicos de la HCL infantil está disponible en el portal de Internet de la Histiocyte Society.\nLa finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales aisladas en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y de otros problemas a largo plazo. La comparación de la incidencia de la diabetes insípida sin terapia sistémica (40 %) versus seis meses de vinblastina/prednisona (20 %) respalda firmemente el tratamiento de los huesos con riesgo del sistema nervioso central (SNC), incluso cuando se presenta en un solo sitio. No obstante, todavía no se han probado la eficacia de la terapia y la duración óptima del tratamiento en un ensayo prospectivo.\nHay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con HCL del hueso unifocal, aun en los huesos de riesgo del SNC. Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico. Ninguno de estos pacientes presentaron diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50 % de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10 % de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenirla en los pacientes con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[16,17] No obstante, se debe notar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y se trataron pacientes por 12 meses.\nSe puede administrar radioterapia de dosis bajas para promover la resolución en una lesión aislada del cuerpo vertebral o una lesión grande del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que habitualmente no se indica quimioterapia (lesión en un único hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (700–1000 cGy) la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el encéfalo o cualquier placa de crecimiento.\nLos pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[Grado de comprobación: 3iiDiii] pero no parece ser preciso el tratamiento prolongado más allá del período necesario para reducir la masa y cualquier riesgo de la médula espinal. El riesgo de reactivación de una sola lesión ósea fue de solo 9 % en una serie grande retrospectiva.\nEl régimen quimioterapéutico sistémico que se usa con mayor frecuencia es la combinación de vinblastina y prednisona. Con base en los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), 12 meses de tratamiento con vinblastina semanal (6 mg/m2) por siete semanas; luego, cada tres semanas para quienes tuvieron una buena respuesta. La prednisona (40 mg/m2) se administra diariamente durante cuatro semanas; luego, se disminuye durante dos semanas. Después, se administra la prednisona durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18 % con un régimen multifarmacológico por seis meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80 % con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.\nCombinación de vinblastina y prednisona. Con base en los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra por 12 meses el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona, como se describe anteriormente. Los pacientes sin compromiso de órganos en riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina/prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37 %) que los pacientes que recibieron solo seis meses de tratamiento (54 %; P = 0,03) y los pacientes tratados con planes tradicionales de 6 meses (52 % [LCH-I] y 48 % [LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.\nLa duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado, la médula ósea (órganos de riesgo alto) es actualmente de 12 meses, con base en los estudios DAL-HX 83 e HISTSOC-LCH-III (NCT00276757).[13,17] En los estudios LCH-II y LCH-III de la Histiocyte Society, el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba para la enfermedad multifocal ósea, pero se agregó 6-mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo. El LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina, o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados no fueron estadísticamente significativos (respuesta a las seis semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, no se ha usado el etopósido en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society. Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano en riesgo. Aunque polémica, en una comparación entre los pacientes de los ensayos LCH-I y LCH-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento promovió más respuestas tempranas y redujo la mortalidad.Es importante notar que esos estudios incluyeron los pulmones como órganos en riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores, se mostró que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.\nEn el estudio LCH-III, se asignó al azar a pacientes afectados por órganos en riesgo a vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina o vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina más metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación). Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas y la supervivencia general no mejoraron; sin embargo, aumentaron significativamente las toxicidades de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.Una conclusión importante del estudio LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de grado alto en ambos grupos del estudio se redujo significativamente en comparación con el estudio anterior, LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:Una segunda fase de inducción de seis semanas de vinblastina semanal con prednisona administrada tres días a la semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva hacia el final de las seis semanas de la fase de inducción, antes de pasar a los ciclos de mantenimiento de cada tres semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción y este ciclo pudo haber desempeñado una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.Mejores cuidados de apoyo.Cambio previo a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no respondieron.Es de notar que, aunque en el estudio LCH-III se mejoró la supervivencia, solo 60 % de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y de 25 a 29 % de los pacientes recayó.\nEl Japan LCH Study Group (JLSG) notificó tasas de respuesta y supervivencia general a 5 años de 78 y 95 %, respectivamente, para pacientes con enfermedad multisistémica tratados en el ensayo JLSG-96 trial (régimen de inducción de seis semanas de citarabina, vincristina y prednisolona seguido de seis meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso). Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen de rescate de una combinación intensiva de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.De forma similar al estudio LCH-III, la conclusión importante de este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios previos del JLSG y el estudio LCH-II. Esto se atribuyó al cambio temprano a una terapia de rescate más eficaz de los pacientes con enfermedad que no respondía y a mejores cuidados médicos de apoyo.\nSíndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelar, la protuberancia, los ganglios basales y, algunas veces, el cerebro.\nConsultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood Langerhans cell histiocytosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.\nSe ha informado sobre una reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) luego de una respuesta completa; lo que por lo general se presenta durante los 9 a 12 meses después de terminar el tratamiento. El porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4 % para la enfermedad en un solo sitio; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo); y 54 % en pacientes con implicación de riesgo en los órganos. De las reactivaciones, 46 % se presentó en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % presentó diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas en los ganglios linfáticos, médula ósea u órganos en riesgo. La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgos y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que varió de 9 a 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o pulmonares.\nEn una revisión amplia de los ensayos clínicos de la German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46 % a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se presentaron en un plazo de dos años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44 %, igual en un plazo de dos años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que inicialmente estaban en el grupo de riesgo alto (lo que significa que tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico original).[Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que respondieron inicialmente al tratamiento, fueron en el hueso, la piel u otros sitios no riesgosos.\nEl porcentaje de reactivaciones fue de 45 % en el ensayo japonés [Grado de comprobación: 1iiA] y de 46 % en el ensayo LCH-II. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. Ambos estudios, el DAL-HX y el japonés, llegaron a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, particularmente en niños pequeños y lactantes menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate de quienes no respondieron, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto.\nSe indica un plan de tratamiento nuevo cuando un paciente con compromiso multisistémico muestra evolución de la enfermedad después de seis semanas de tratamiento estándar o no tuvo una respuesta parcial después de 12 semanas. Los datos de los estudios del DAL Group indicaron que estos niños tienen una probabilidad de sobrevivir de solo 10 %. Los resultados del ensayo de LCH-II revelaron que los pacientes tratados con vinblastina/prednisona que no respondieron bien a la sexta semana tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27 % en comparación con 52 % que tuvieron buena respuesta.[Grado de comprobación: 1iiA] En todos los estudios, se indicó que es necesario cambiar temprano a los pacientes con enfermedad de respuesta precaria a estrategias de rescate a las seis semanas para la enfermedad evolutiva y no a más tardar de 12 semanas para aquellos sin al menos una buena respuesta.\nDiez pacientes con un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento (hígado, bazo o médula ósea) y con compromiso multisistémico de un órgano de riesgo bajo resistente al tratamiento, se trataron con un protocolo intensivo de leucemia mieloide aguda. El cambio rápido a la terapia con cladribina o citarabina pareció mejorar la supervivencia general (SG).; [Grado de comprobación: 3iiiDii]; [Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico prospectivo del protocolo de cladribina y citarabina (N = 27), se observó una tasa de supervivencia sin evolución de 63 % y una SG a 5 años de 85 %. Sin embargo, todos los pacientes experimentaron efectos tóxicos hematológicos de grado 4 y cinco de esos pacientes presentaron septicemia grave.\nSe informó que seis pacientes con HCL multiorgánica resistente a otros fármacos, incluida la cladribina, respondieron al tratamiento con clofarabina.; [Grado de comprobación: 3iiiDii] Otros 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo alto y bajo tuvieron una SG de 90 %. Si se confirmara en ensayos prospectivos, la toxicidad reducida de este régimen, comparada con la combinación de cladribina/citarabina, podría ser ventajosa a pesar del costo del fármaco.\nSe utilizó el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para pacientes con compromiso multisistémico de órganos de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[7,24-26] Para los pacientes de HCL, el acondicionamiento de intensidad reducida no confiere ventaja para la SG en comparación con el acondicionamiento mielosupresor antes de un TCMH. No obstante, la tasa de recaída después del acondicionamiento de intensidad reducida fue significativamente más alta (28 %) que la tasa de recaída después del acondicionamiento mielosupresor (8 %). Muchos de los pacientes sometidos al acondicionamiento de intensidad reducida que recayeron se volvieron a tratar con éxito con quimioterapia sola.\nInhibidores de la vía RAS: el hallazgo de que la mayoría de pacientes con HCL presenta V600E en BRAF u otras mutaciones que activan la vía de RAS indica que las nuevas terapias dirigidas a las moléculas en esta vía se convertirán en parte importante de la terapia de la HCL en un futuro cercano. El ensayo NCT01677741 está abierto en Estados Unidos y Canadá para adultos con HCL y niños con HCL recidivante. Aunque tres adultos con HCL y enfermedad de Erdheim-Chester tuvieron respuestas favorables al vemurafenib, se debe tomar en cuenta la incidencia de 30 % del carcinoma de células escamosas en los pacientes de melanoma que recibieron este fármaco para el uso de moderado a prolongado en los niños.\nInhibidores de la tirosina cinasa: en varios informes se indicó que la HCL, incluida la HCL en el sistema nervioso central, podría tratarse con éxito mediante imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, mientras otros informan que no logró mostrar ningún efecto.[30,31]\nLa frecuencia general conocida hasta ahora sobre las consecuencias a largo plazo de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) ha oscilado entre 20 a 70 %. La razón de esta amplia variación se debe a la definición de casos, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. Cabe destacar que, en un estudio de la calidad de vida de los sobrevivientes a largo plazo de HCL esquelética, los puntajes de calidad de vida no fueron significativamente diferentes a los de los niños de control sanos y los adultos. Además, los puntajes de calidad de vida fueron muy similares entre aquellos con secuelas permanentes y sin estas. En otro estudio de 40 pacientes a quienes se examinó de forma cuidadosa por efectos tardíos, se encontraron puntajes adversos de la calidad de vida en más de 50 % de los pacientes. Setenta y cinco por ciento de los pacientes presentaron secuelas a largo plazo que se podían detectar; las más comunes fueron disfunción hipotalámica/pituitaria (50 %), disfunción cognitiva (20 %) y compromiso del cerebelo (17,5 %). Los niños con compromiso de un órgano de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o hipófisis) tienen probabilidades aproximadas de 20 % de presentar secuelas a largo plazo. Los pacientes con diabetes insípida corren el riesgo de panhipopituitarismo y se deben vigilar cuidadosamente que tengan crecimiento y desarrollo adecuados. En un examen retrospectivo de 141 pacientes de HCL y diabetes insípida, 43 % presentaron deficiencia de la hormona del crecimiento (HC).[4-6] El riesgo de padecer deficiencia de HC entre niños con HCL y diabetes insípida fue de 35 y 54 %, respectivamente, en un lapso de 5 y 10 años. No hubo aumento en la reactivación de HCL en los pacientes que recibieron HC en comparación con los que no la recibieron. Los problemas de crecimiento y desarrollo son más frecuentes debido a la edad temprana en el momento de presentación y los efectos más tóxicos en niños muy pequeños del tratamiento a largo plazo con prednisona. Los pacientes con compromiso multisistémico tienen una incidencia de 71 % de problemas a largo plazo.[3-6]\nSe encontró pérdida de audición en 38 % de los niños tratados por HCL. Setenta por ciento de los pacientes de HCL de este estudio tenían afectado el oído que incluía descarga aural, tumefacción de la apófisis mastoides e hipoacusia. De aquellos con anomalías en la apófisis mastoides en la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética (IRM), 59 % tuvo pérdida de audición.[Grado de comprobación: 3iiiC]\nSe informó sobre síntomas neurológicos secundarios a la compresión vertebral por lesiones cervicales en 3 de 26 pacientes de HCL y lesiones de la columna vertebral. La HCL de sistema nervioso central (SNC) se presenta con mayor frecuencia en niños con HCL de la hipófisis o riesgo del SNC por el compromiso de los huesos del cráneo (mastoides, orbitarios o temporales). Algunos sobrevivientes a largo plazo con lesiones craneales de riesgo del SNC y lesiones craneales pueden adquirir defectos cognoscitivos significativos y presentar anomalías en las IRM. Algunos pacientes tienen anomalías marcadas de las funciones cerebelosas y de comportamiento, mientras que otros tienen déficits sutiles en la memoria a corto plazo y potenciales evocados por el pedúnculo cerebral.\nSe pueden ver problemas ortopédicos por lesiones de la columna vertebral, fémur, tibia o húmero en 20 % de pacientes. Estos problemas incluyen el colapso vertebral o la inestabilidad de la columna vertebral que puede conducir a escoliosis y asimetría facial o de los miembros. La enfermedad pulmonar difusa puede dar lugar a una función pulmonar precaria con un mayor riesgo de infecciones y tolerancia reducida al ejercicio. Estos pacientes se deben controlar con pruebas de la función pulmonar, incluso la capacidad de difusión del monóxido de carbono y la razón del volumen residual para la capacidad total del pulmón.\nLa insuficiencia de médula ósea secundaria a la HCL o al tratamiento es poco frecuente y se relaciona con un riesgo mayor de padecer una neoplasia maligna. Los pacientes con HCL tienen un riesgo más alto que el normal de padecer de cánceres secundarios.[13,14] Se indicó que la leucemia (generalmente la mieloide aguda), al igual que el linfoma linfoblástico, se presentan después del tratamiento. Se dio cuenta de HCL con neoplasia maligna simultánea en pocos pacientes; algunos pacientes padecieron primero de una neoplasia maligna, seguida de la presentación de una HCL. Se informó sobre tres pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y HCL dinámico y, como con todos los trastornos histiocíticos relacionados con las neoplasias malignas o que se presentan después de estas, se encontraron los mismos cambios genéticos en ambas enfermedades, lo que indica un origen clonal compartido.[15-17] En otro estudio, se dio cuenta de dos casos con clonalidad con los mismos receptores de células T con genotipo γ. Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente de HCL posterior a una LLA-T que presentó los mismos reordenamientos de genes receptores de células T y activación de las mutaciones del gen NOTCH1. También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen retinoblastoma, tumores encefálicos, carcinoma hepatocelular y sarcoma de Ewing.\nSe calcula que se presentan entre 1 y 2 casos de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en adultos por millón de habitantes. Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de esta enfermedad porque los estudios publicados, en mayor medida, no son con base en la población y es probable que el trastorno esté subdiagnosticado. En una encuesta de Alemania se informó que 66 % de todos los pacientes de HCL fueron mujeres con una edad promedio de 43,5 años.\nLos pacientes adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pueden tener síntomas y signos durante muchos meses antes de un diagnóstico y tratamiento definitivos. A menudo, la HCL en los adultos es similar a la de los niños y parece comprometer los mismos órganos, aunque las proporciones pueden ser diferentes. Hay un predominio de enfermedades pulmonar en los adultos, que habitualmente se presenta como enfermedad monosistémica y se relaciona estrechamente con el tabaquismo y con algunas características biológicas únicas. La mayoría de los casos de HCL pulmonar en adultos son policlonales y, posiblemente, reactivos, mientras pocos casos de HCL pulmonar son monoclonales. En un registro alemán con 121 inscritos, se observó que 62 % tenía un solo órgano comprometido y 38 % tenía un compromiso multisistémico, mientras que 34 % tenía compromiso total del pulmón. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 44 años ± 12,8 años. El órgano más común afectado fue el pulmón, seguido del hueso y la piel. Se observaron todos los sistemas orgánicos encontrados en la HCL infantil, incluso el sistema endocrino y el sistema nervioso central, el hígado, el bazo, la médula ósea y el aparato digestivo. La diferencia principal es la incidencia mucho más alta de HCL pulmonar aislada en los adultos, en particular en los adultos jóvenes que fuman. Otras diferencias parecen ser el compromiso más frecuente de mucosa genital y oral. Posiblemente puede haber una diferencia en la distribución de las lesiones óseas, pero ambos grupos sufren reactivaciones de las lesiones óseas y evolución a la diabetes insípida, aunque se desconoce la incidencia exacta en los adultos. Los síntomas de presentación en los estudios publicados son, en orden de frecuencia descendente, disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre, hipertrofia gingival, ataxia y problemas de memoria. Los signos de HCL son erupción de la piel, nódulos en el cuero cabelludo, tumefacción del tejido blando cerca de las lesiones óseas, linfadenopatía, hipertrofia gingival y hepatoesplenomegalia. Los pacientes que presentan diabetes insípida aislada se deben observar cuidadosamente por si aparecen otros síntomas o signos característicos de la HCL. Al menos 80 % de pacientes con diabetes insípida presentaron compromiso de otros órganos, incluso: huesos (68 %), piel (57 %), pulmón (39 %) y ganglios linfáticos (18 %).\nDe los adultos con HCL, 37 % tiene compromiso de la piel que, habitualmente, se presenta como parte de la enfermedad multisistémica. Si bien se presenta HCL de la piel sola, es menos común en adultos que en niños. El pronóstico de los adultos con HCL solo en la piel es excelente, con 100 % de probabilidad de supervivencia a los 5 años. El compromiso cutáneo es clínicamente similar al que se observa en los niños y puede adoptar muchas formas. Se puede observar compromiso inframamario y vulvar en mujeres adultas con HCL en la piel.\nLa frecuencia relativa de compromiso óseo en los adultos es diferente a la de los niños: mandíbula (30 vs. 7 %) y cráneo (21 vs. 40 %).[2-5] La frecuencia de lesiones en las vértebras (13 %), pelvis (13 %), extremidades (17 %) y lesiones de las costillas (6 %) en los adultos es similar a la encontrada en los niños.\nPor lo habitual, la HCL pulmonar en adultos es una enfermedad monosistémica pero, en una minoría de pacientes, puede haber compromiso de otros órganos incluso hueso (18 %), piel (13 %) y diabetes insípida (5 %).\nLa HCL pulmonar es más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción entre hombres y mujeres se puede acercar a la unidad según la incidencia de tabaquismo en la población estudiada.[7,8] Los pacientes de HCL pulmonar generalmente inician el padecimiento con tos seca, disnea o dolor de pecho, aunque casi 20 % de adultos con compromiso del pulmón no tiene síntomas.[9,10] El dolor de pecho puede indicar un neumotórax espontáneo (10–20 % de los casos de HCL pulmonar en adultos). La HCL pulmonar se puede diagnosticar mediante broncoscopia en aproximadamente 50 % de los pacientes adultos, definida por la inmunotinción de un número igual o mayor a 5 % de las células CD1 observadas. Las células de HCL en las lesiones pulmonares en adultos se mostraron como células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las células de Langerhans (CL) encontradas en otros trastornos del pulmón. Además, la HCL pulmonar en los adultos parece ser principalmente un proceso reactivo, en lugar de una proliferación clonal que se observa en la HCL infantil. Sin embargo, se demostraron mutaciones de BRAF V600E en lesiones pulmonares de HCL; esto indica un proceso clonal en una proporción importante de pacientes (25–30 %).\nLa evolución de la HCL pulmonar en adultos es variable e impredecible. Cincuenta y nueve por ciento de pacientes responden bien con remisión espontánea con el abandono del hábito de fumar o con algún tipo de tratamiento. Los adultos con HCL pulmonar que presentan síntomas mínimos tienen un buen pronóstico, aunque algunos presentan un deterioro permanente con los años. Ser mayor de 26 años y una proporción más baja de volumen espiratorio forzado/capacidad vital forzada (VEF1/CVF) y una proporción más alta de volumen residual/capacidad pulmonar total (VR/CPT) son variables pronósticas adversas. Cerca de 10 a 20 % tienen una evolución temprana grave y sufren de insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar grave y cardiopatía pulmonar. Los adultos en los que evoluciona la enfermedad con formación difusa de ampollas, neumotórax múltiples y fibrosis tienen un pronóstico precario.[16,17] El resto tiene un curso de evolución variable con enfermedad estable en algunos pacientes, y recaídas y avance de la disfunción respiratoria en otros, algunos después de muchos años. En un estudio, se notificó que el cese del hábito de fumar no aumenta la longevidad de los adultos con HCL pulmonar, aparentemente debido a que el ritmo de la enfermedad es tan variable. Los pacientes que reciben trasplante pulmonar para el tratamiento de HCL pulmonar tienen una tasa de supervivencia de 77 % en un año y una tasa de supervivencia de 54 % a 10 años, con probabilidades de recidiva de la HCL de 20 %. El hallazgo más frecuente de anomalía funcional pulmonar en los pacientes de HCL pulmonar es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en 70 a 90 % de casos.[15,20] Una exploración por tomografía computarizada (TC) de alta resolución que revela un patrón reticulonodular con quistes y nódulos, habitualmente en los lóbulos superiores, y pasa por alto el ángulo costofrénico, es característico de la HCL. Pese a los hallazgos típicos de la TC, la mayoría de los neumólogos está de acuerdo en que es necesaria una biopsia del pulmón para confirmar el diagnóstico. La presencia de las anomalías quísticas en las tomografías computarizadas de alta resolución parece ser un factor pronóstico deficiente sobre cuáles pacientes sufrirán de enfermedad evolutiva. Un estudio que correlacionó hallazgos de TC y resultados de biopsias de pulmón en 27 pacientes con HCL pulmonar arrojó algo de luz sobre la HCL pulmonar. Los quistes anormales y de paredes angostas contenían CL activas y eosinófilos. 52 por ciento de los pacientes presentaron mejoría, la mayoría al dejar de fumar, y otros mediante tratamiento con esteroides en los 14 meses siguientes al diagnóstico. Cuatro pacientes (15 %) permanecieron estables y nueve (33 %) evolucionaron en el trascurso de 22 meses.\nSe informó sobre el compromiso del hígado en adultos en 27 % de una serie de pacientes de HCL y enfermedad multisistémica. Se presentaron hepatomegalia (48 %) y anomalías enzimáticas del hígado (61 %). Se encontraron anomalías en las imágenes por TC y las ecografías. El estadio histopatológico temprano de la HCL del hígado incluye la infiltración a las células CD1a+ y la fibrosis periductal con infiltraciones inflamatorias, con esteatosis o sin esta. El estadio avanzado presenta esclerosis del árbol biliar y se indica un tratamiento con ácido ursodeoxicólico.\nEn una serie grande de pacientes de la Mayo Clinic, 31 % tenían HCL multisistémica en comparación con un 69 % inscritos en el registro de adultos de la Histiocyte Society; esto probablemente refleja un sesgo debido al sistema de derivación de pacientes.[6,25] En los adultos con enfermedad multisistémica, los siguientes fueron los órganos comprometidos:\nPiel (50 %).\nSitios mucocutáneos (40 %).\nDiabetes insípida (29,6 %).\nHepatoesplenomegalia (16 %).\nHipotiroidismo (6,6 %).\nLinfadenopatía (6 %).\nSe informó sobre la opinión unánime con respecto a la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL. Sin embargo, el debate continúa, en particular, en lo referente a la terapia de primera línea óptima con algunos médicos experimentados que prefieren comenzar con vinblastina y prednisona, y otros, con terapias alternativas, como arabinósido de citosina o cladribina como fármacos únicos.[Grado de comprobación: 3iiiC]\nEl trasplante de pulmón puede ser necesario para adultos con destrucción extensa pulmonar por una HCL. En el estudio de referencia, se notificó 54 % de supervivencia a 10 años después de un trasplante con 20 % de los pacientes con HCL recidivante que no afectó la supervivencia; se necesita un seguimiento más prolongado de estos pacientes. En otro estudio se confirmó una sobrevivencia de aproximadamente 50 % a 10 años y una mejora en los cambios hemodinámicos relacionados con la hipertensión pulmonar arterial, pero sin alterar las pruebas de la función pulmonar o la incidencia de enema pulmonar. La mejor estrategia de seguimiento de la HCL pulmonar incluye examen físico, radiografías del tórax, pruebas del funcionamiento pulmonar y exploraciones con tomografía computarizada (TC) de alta resolución.\nComo en los niños, los adultos con lesiones de un hueso único se deben someter a curetaje de la lesión seguida de observación, con corticosteroides intralesionales o sin ellos. La cirugía extensa o radical que conduce a pérdida de función y desfiguración está contraindicada en cualquier sitio, incluso los dientes o los huesos de la mandíbula. La quimioterapia sistémica hará que lesiones óseas retrocedan y los dientes y los huesos de la mandíbula afectados no se pueden reformar. En quienes fracasa la quimioterapia, se puede indicar radioterapia en dosis baja y se debe probar antes de cualquier cirugía radical que produzca una extensa pérdida de función y desfiguración. La radioterapia también se indica para los déficits neurológicos producidos por las lesiones de los cuerpos vertebrales o los problemas visuales de las lesiones orbitarias. Un grupo cooperativo alemán de radioterapia notificó sobre una serie de 98 pacientes adultos con HCL tratados con radioterapia, la mayoría de los cuales (60 de 98) tenía solo lesiones óseas y 24 tenían enfermedad multisistémica que incluía el hueso.[Grado de comprobación: 3iiiDiv] De los 89 pacientes evaluables, 77 % alcanzaron una remisión completa, 9 % presentaron una recidiva dentro del campo y 15,7 % (14 de 89) experimentaron un avance fuera del/los campo(s) de radiación. En un análisis retrospectivo de 80 pacientes tratados con radioterapia solamente, se informó que 77 % presentó una tasa de remisión completa y 12,5 % una tasa de remisión parcial; se indicó que los adultos mostraron 80 % de control a largo plazo. No se informó de efectos tardíos adversos.\nSe publicó el uso de una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso cladribina, en el tratamiento de un número relativamente limitado de pacientes. (Para obtener mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Quimioterapia).\nEn informes anecdóticos se describió el uso satisfactorio del pamidronato de bisfosfonato para controlar el intenso dolor óseo de los pacientes con múltiples lesiones osteolíticas.[10-12] También se describió el uso exitoso de bisfosfonatos orales y puede ser una forma útil y elativamente menos tóxica de tratar la HCL ósea en adultos. Dado el aumento de la toxicidad de la quimioterapia en adultos, la terapia con bisfosfonato se puede usar antes de la quimioterapia en la enfermedad ósea multifocal. Se notificó la respuesta de otros órganos, como la piel y el tejido blando, a la terapia con bisfosfonatos.\nLas terapias tópicas se tratan con más detalle en la sección sobre compromiso aislado de la piel en la niñez de este sumario y se incluye la terapias tópica o intralesional con corticosteroides, tacrolimús, imiquimod, psoraleno y radiación ultravioleta de banda ancha (PUVA), y UVB. Las terapias como la PUVA/UVB pueden ser más útiles en los adultos, en quienes hay menos consideraciones de toxicidad a largo plazo.[17-19]\nLa terapia sistémica para HCL de la piel grave incluye el metotrexato oral, la talidomida oral, el interferón-α oral o combinaciones de interferón y talidomida.[20,21] Se pueden presentar recidivas después de interrumpir el tratamiento, pero estas pueden responder a un nuevo tratamiento.\nEn un análisis retrospectivo de una sola institución, con 58 pacientes adultos con HCL, se informó de la eficacia y carácter tóxico del tratamiento con vinblastina/prednisona, cladribina y citarabina. Los pacientes tratados con vinblastina/prednisona presentaron el peor resultado, donde 84 % no respondieron en un plazo de 6 semanas o recayeron en un plazo de un año. La tasa entre los que no respondieron o recayeron fue de 59 % para la cladribina y 21 % para la citarabina. En 75 % de los pacientes tratados con vinblastina se presentaron efectos neurotóxicos de grado 3 o 4. En 37 % de los pacientes tratados con cladribina se presentó neutropenia en grado 3 o 4 así como en 20 % de los pacientes tratados con citarabina.\nPara los pacientes que no responden a la terapia de primera línea con etopósido, la cladribina es eficaz para adultos con enfermedad cutánea, ósea, de ganglios linfáticos y, probablemente, pulmonar y del sistema nervioso central (SNC).[26,27] En el primer estudio en el que se usó cladribina para tratar la enfermedad de HCL de la piel resistente al tratamiento y recidivante, se informó sobre tres pacientes (de 33, 51 y 57 años) que recibieron entre dos y cuatro ciclos de cladribina intravenosos en dosis de 0,7 mg/kg durante dos horas por día a lo largo de cinco días. En una serie con cinco adultos (uno no tratado y cuatro con HCL resistente tratados con cladribina con la misma dosis indicada anteriormente), tres pacientes lograron remisión completa y dos pacientes lograron remisión parcial.\nHay informes anecdóticos que describieron el uso exitoso del pamidronato de bisfosfonato para controlar el dolor óseo agudo en pacientes con múltiples lesiones osteolíticas.[10-12]\nEn un informe sobre radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la HCL hipofisaria en adultos, se mostró su eficacia en la reducción de masas. Sin embargo, la radioterapia no se considera el cuidado estándar para los niños con compromiso hipofisario. El tratamiento preferido ha sido la quimioterapia sistémica con citarabina y cladribina.[32,33]\nInhibidores de la tirosina cinasa: el mesilato de imatinib ha sido eficaz en el tratamiento de cuatro pacientes adultos con HCL y compromiso de la piel, los pulmones, los huesos o el SNC.[34,35] Otros pacientes adultos con HCL no respondieron a este fármaco.\nInhibidores de la vía RAS: la conclusión de que la mayoría de pacientes de HCL muestra mutaciones en BRAF y otras vías RAS ha generado informes anecdóticos de respuestas al vemurafenib, un inhibidor V600E de BRAF, en pacientes de LCH adultos, enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) o una mezcla de EEC y CHL.[37,38] Están en curso varios ensayos clínicos sobre BRAF y otros inhibidores de la vía RAS en niños y adultos con HCL. El NCT01677741 es uno de estos ensayos.\nConsultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult Langerhans cell histiocytosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.\nModificaciones a este sumario (08/15/2016)\nEste sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en niños y adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.\nPDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Histiocitosis de células de Langerhans. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>. Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.


Google y su oferta certificada de cursos gratuitos y online | Quiqk Blog\nBy quiqk blog on 18 marzo, 2019\nGoogle despliega sus tentáculos por todo el ciberespacio y va a jugar fuerte en el área Educación. A su ya conocido, pero no bien ponderado Académico, el gigante de búsquedas pone en paralelo, y con buenos parteners, una propuesta de cursos gratuitos. Bienvenidxs a Google Actívate.\nComo siempre, las novedades llegan primero a otros países; y Actívate se estrenó en España. Sin embargo, la posibilidad any time any where del mágico internet y la voluntad de los creadores, posibilita ahora, que internautas de habla hispana (o sea, latinoamericanos) podamos sumarnos a esta miniescuela online y acceder a la formación de Google.\nEsta plataforma de estudio fue diseñada para promover las competencias digitales y especialmente el trabajo en el mundo de internet, con el respaldo de los conocimientos de Google. Por ello, para inscribirse en los cursos, solo se necesita una cuenta de Google.\nLos cursos se dividen en módulos, y cada estudiante, en la comodidad de su PC o dispositivo móvil puede evaluar su progreso continuamente. Además, gracias a su colaboración con las instituciones educativas encargadas de impartirlos, se ofrecenn certificados oficiales a todos los participantes que cumplan con las condiciones necesarias para aprobar el curso. Dichas condiciones se encuentran disponibles para su revisión antes de matricularse.\n¿Qué cursos de Google puedo hacer online?\nLa suscripción a las novedades de Grow with Google permite mantenerse al día sobre las nuevas ofertas de capacitaciones que estarán disponibles, tanto online, como presenciales y su caja de recursos. Abajo, sigue una lista de los principales cursos vigentes. Para registrarse, se puede acceder con la cuenta de Google, en este link: Click!\nPublished in Comunicación y Educación\nMore from Comunicación y EducaciónMore posts in Comunicación y Educación »\nSe podrá estudiar Realización Cinematográfica en Neuquén


López Obrador acusa a empresarios de apoyar fraude electoral en México - Emisoras Unidas 89.7FM\nEl candidato presidencial Andrés Manuel López Obrador\nEl candidato presidencial Andrés Manuel López Obrador arreció hoy su disputa con empresarios al acusar a miembros del Consejo Mexicano de Negocios (CMN) de apoyar el supuesto fraude electoral de 2006, y denunció una “guerra sucia” en su contra.\nEn la 59 Semana Nacional de Radio y Televisión, López Obrador fue cuestionado por el comunicado publicado hoy en varios periódicos en el que el CMN denuncia “ataques personales” y “descalificaciones infundadas” del candidato izquierdista, quien acusó a varios empresarios de cabildear en favor del aspirante Ricardo Anaya, del conservador Partido Acción Nacional (PAN).\n“Estamos en un proceso electoral y ellos lo saben, y están haciendo preferencia por otros candidatos. Y no quiero generalizar, pero algunos de los que avalan ese documento han impedido que haya una auténtica democracia en el país, y han ayudado en los fraudes electorales”, dijo López Obrador.\n"Mala impresión" de Trump sobre México es por corrupción, dice López Obrador.\nVea aquí: https://t.co/Y1KgOok2RG pic.twitter.com/Hh17LS8BQk\n“Ahora es pura guerra sucia, y están nada más financiando a quienes se dedican a hacer mensajes y documentales en contra nuestra”, añadió.\nEl pasado 1 de mayo López Obrador, del izquierdista Movimiento Regeneración Nacional (Morena), aseguró que Anaya se había reunido con importantes empresarios como Alberto Baillères, de Grupo Bal; Germán Larrea, de Grupo México, y Alejandro Ramírez, de Cinépolis, entre otros.\nEn respuesta, el Consejo rechazó este jueves, en un mensaje publicado en los principales periódicos nacionales, “categóricamente las expresiones injuriosas y calumniosas” de López Obrador, líder en las encuestas rumbo a los comicios del 1 de julio.\nLópez Obrador, el candidato que se ha transformado en cada elección en México.\nMás detalles aquí ► https://t.co/OumgOloUtD pic.twitter.com/zogysPDdmR\n“Y esta es la discrepancia que tenemos, y yo lo que pienso es que le han hecho mucho daño al país porque ellos son responsables de la tragedia nacional en buena medida, porque es el grupo que se opone a que haya un cambio en México”, dijo a su vez el líder de Morena.\nPara López Obrador, algunos empresarios que firmaron este comunicado no quieren “un cambio de régimen, y no quieren dejar de robar”.\n“Ellos tienen confiscadas las instituciones y tienen secuestrado al Gobierno, que no representa a todos los mexicanos porque está al servicio de esta minoría rapaz”, remarcó.\nPor su parte, durante un acto de campaña en el estado de San Luis Potosí, Anaya declaró que “regresó el López Obrador violento”, y añadió que el abanderado de Morena es una amenaza para la inversión y los empleos, “pues ahora se pelea y agrede a quienes dan trabajo a más de un millón y medio de personas” en el país.\nLópez Obrador inscribe candidatura y espera "pasar a la historia" de México.\nMás detalles ► https://t.co/hetN8S9Se4 pic.twitter.com/LSEOEVBw3s\n“Una de dos: o de plano López Obrador no se da cuenta que con estas calumnias y con estos pleitos pone en riesgo la inversión y el empleo de millones de personas en nuestro país, o de plano su obsesión por el poder ya es tal que ya ni siquiera eso le importa”, dijo.\nEl presidente Peña Nieto negó el miércoles cualquier acercamiento para que Meade declinara en favor del aspirante del PAN. “Nadie negocia conmigo, yo soy presidente”, dijo a la prensa.\nEl 1 de julio estarán llamados a las urnas 89 millones de personas para elegir al presidente de México, los diputados, los senadores, ocho gobernadores y el jefe de Gobierno de Ciudad de México, entre otros 3.400 cargos.\nCúpula empresarial mexicana critica que López Obrador cuestione comicios.\nMás detalles ► https://t.co/JxJhf70MVZ pic.twitter.com/bVBsBGd928


Procesionaria del Pino - Procesionaria ATHISA Medio Ambiente\nCAMPAÑA DE TRATAMIENTO DE ORUGA\n“PROCESIONARIA DEL PINO”\nPuedes contactar con nosotros por teléfono si lo deseas.\nTeléfono : 685 45 13 41\n¿Que servicio necesita? ¿Que servicio necesita? Cañon atomizador Lanza Pulverizadora Endoterapia\nTipo de cliente Tipo de cliente Particular Empresa\nDesde Athisa ofrecemos tres métodos posibles para combatir/eliminar con la procesionaria del pino.\nSu elección depende en primer lugar de la accesibilidad o ubicación de los pinos, por lo que, recomendamos solicitar una visita técnica sin coste ni compromiso, en la cual, un técnico experimentado de ATHISA, le asesorará de forma que se asegure un presupuesto para un tratamiento efectivo y personalizado a sus necesidades.\nAtomización con técnica de Ultrabajo Volumen:\nEl cañon atomizador actua proyectando una nube de insecticida con un mojante que permite fijar el producto a las aciculas del pino. Con un alcance de 30 metros y movimientos verticales y horizontales se asegura un tratamiento 100% efectivo.\nAcoplada al equipo de atomizacion para trabajos que no permitan el tratamiento con cañon por la ubicación de la masa de pinar.\nMediante la inyeccion a baja presion, en el tronco de los pinos, de productos insecticidas y solución nutritiva, los cuales, se incorporan por la sabia y son exudados por las aciculas de los pinos.\n¿En qué fechas se realiza el tratamiento?\nEl intervalo de meses efectivo para realizar tratamientos contra la procesionaria del pino abarca los meses desde Septiembre a Marzo.\nEn función del mes en el que realicemos los tratamientos atacaremos a una estadio juvenil (oruga joven) o bien adulto (oruga adulta).\n¿Qué es la oruga llamada 'procesionaria del pino'?\nLa procesionaria del pino (Thaumetopoea pityocampa Schiff.) es un insecto lepidóptero o mariposa, que se reconoce por su cuerpo de color oscuro, cubierto de pelillos blancos y amarillentos y que en su fase larvaria se alimenta de las acículas u hojas de los pinos y cedros.\nLa procesionaria presenta en general un ciclo anual, invernando en forma de crisálida. Los adultos comienzan a aparecer a partir del mes de julio, comenzando antes el vuelo en las zonas más frías.\nLas orugas se alimentan durante el otoño, el invierno e incluso parte de la primavera en las zonas más frías. El desarrollo está claramente ligado a la temperatura en en localidades cálidas (Andalucia), nacen durante los meses de septiembre y octubre y comienzan a enterrarse durante los meses de febrero y marzo. La formación del bolsón que las protege y aísla del frío, tiene lugar durante los últimos estadios larvarios.\nFila de procesionaria, en este momento los insectos están bajando del árbol para enterrarse en la tierra y formar sus pupas.\nLas orugas estan protegidas por sus pelos urticantes que, tras un contacto con la piel puede desencadenar urticaria, lesiones cutáneas, oculares, rinitis, asma, shocks anafilácticos\nTambien suponen un gran riesgo para la vida de los animales de compañía cuando entran en contacto con ellas a traves de la boca, labios, ojos, etc..\nAthisa Medio Ambiente, 2020


Yucatán: Advierten problemas de salud de empleados por estar sentados muchas horas | Milenio Novedades Yucatán\nConservar una buena postrura favorece a mitigar afectaciones por permanecer sentado largas jornadas. Imagen de contexto. (Milenio Novedades)\nlunes, 22 jun. 2015 07:06 pm\nMÉRIDA, Yuc.- Permanecer sentado durante ocho horas al día toda la semana reduce la eficiencia laboral, causa cambios orgánicos y psicológicos, y no es una cosa menor, es el motivo por el que cada vez más gente padece sobrepeso, síndrome metabólico o problemas músculo-esqueléticos.\nEl jefe de medicina interna del Hospital General Regional (HGR) “Ignacio García Téllez” del IMSS en Yucatán, Jacinto Herrera León, recordó que se calcula que un 30 por ciento de la población laboral permanece en un asiento durante largas jornadadas de trabajo y solo un 12 por ciento se levanta por momentos.\nIndicó que se debe tomar en cuenta que una jornada laboral es de ocho horas, y una buena parte de la gente pasa todo este tiempo sentada, sobre todo los empleados administrativos.\n“Los escenarios laborales cada vez son más difíciles, tenemos que trabajar un mayor número de horas, por lo que descansamos menos y la justificación es que ese tiempo nos impide apegarnos a una buena alimentación y hacer ejercicio”, explicó.\nLo anterior, indicó, lleva a la gente a tener un serio problema físico y psicológico, además de una mala alimentación, “pues las personas ya no llevan su alimento de casa, consumen comida rápida, llegan a su casa y se sientan a ver televisión”.\nSe recomienda a las personas cuyo trabajo implica estar mucho tiempo sentadas que realicen una caminata, en promedio cada hora\nEl médico explicó que esta situación genera alteraciones en varias áreas, como en el caso de la insulina alta, debido a que por la inmovilidad se utiliza menos energía, por lo que puede ser la llave para que la glucosa entre a la arteria y se empiece a acumular; al circular más insulina hará que se produzca más triglicéridos y más colesterol malo, lo cual puede llevar al Síndrome Metabólico o Resistencia a Insulina.\nSe recomienda a las personas cuyo trabajo implica estar mucho tiempo sentadas que realicen una caminata en promedio cada hora\nMencionó que lo anterior se traducirá en depósito de las capas vasculares y se tendrá un riesgo para la generación de enfermedades cardiovasculares. Hay hipertensión arterial y disminución del flujo sanguíneo en el cuerpo.\n“Las personas que tienen este tipo de ritmo de vida sin mucha movilidad pueden tener hasta dos o tres veces más riesgo de morir de un infarto”, subrayó.\nTambién es factor que favorece el desarrollo más temprano de diabetes mellitus, aunado a lo genético.\nOtra área que puede afectar esta situación es el tubo digestivo, ya que se requiere caminar y hacer ejercicio para que exista buena digestión; si no se mueve la persona causará estitiquez, que es la constipación y padecerán estreñimiento.\nPor difícil de creer, dijo, estos factores están asociados a un mayor riesgo de contraer cáncer.\n“Sabemos que la obesidad está asociada al cáncer de colon, mama y endometrio, porque la insulina elevada lleva a un crecimiento celular, y para quienes tienen factor genético de riesgo esto puede ser un detonante para su desarrollo”, apuntó.\nEn el caso del sistema circulatorio venoso, se pueden generar trombosis, que por lo general sale en los vasos femorales de las piernas por la inmovilidad.\nSi a esto se le suma la obesidad y que sea una mujer, además de trastornos de lípidos le llevará a que se formen trombos o pequeños coágulos que pueden ser lanzados hacia el torrente circulatorio; primero a la pierna o, en su defecto, mandar un pequeño pelotón de sangre al pulmón, lo que se llama tromboembolia, y es causa de muerte.\nEntre otras cosas, Herrera León mencionó que habrá pérdida de la musculatura, afectación de la columna y cervicales y huesos blandos.\nPero los daños pueden llegar a los aspectos psicológicos, como son los cuadros de depresión y estrés, así como un pensamiento más lento, ya que cuando los músculos están en movimiento bombean sangre fresca y oxígeno a todos los órganos, y si no lo hacen, este proceso se reduce.\nLa lumbalgia o dolor de espalda puede presentarse por múltiples factores, entre los que destacan esfuerzo excesivo o una mala postura por trabajar sentado muchas horas, indicaron especialistas del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) en Yucatán.\nLos especialistas recomendaron que cuando el trabajo implique estar sentado por periodos largos, se mantenga la espalda totalmente recta y se eviten las malas posturas, lo cual puede generar un daño.\nEl especialista en ortopedia de esta instancia de seguridad social en la entidad, José Hernández López, indicó que el dolor, la rigidez y la contractura en la zona lumbar son los primeros síntomas de la lumbalgia.\n“La región lumbar o de espalda es la más expuesta a las tensiones que suponen los movimientos bruscos del cuerpo, las malas posturas o el levantamiento de objetos pesados”, refirió.\nMencionó que las contracturas musculares en esta zona son la causa de dolores de diversos grados, que pueden llegar a ser tan intensos que dificulten o hagan imposible cualquier movimiento de esta región del cuerpo.\nExpuso que como la lumbalgia se confunde a veces con la ciática, hay que tener en cuenta que el dolor de la primera se limita a la región lumbar, mientras que el de ciática se proyecta hacia los glúteos y las piernas.\n“Debemos tomar en cuenta que puede deberse a múltiples factores, como un esfuerzo excesivo o una mala postura, ya que la columna lumbar es el segmento final de la columna vertebral y la zona que soporta más peso, por ello las lesiones son más frecuentes”, puntualizó.\nExplicó que el dolor suele producirse dentro de las 24 horas siguientes a una distensión o contractura de los ligamentos o a un arrancamiento muscular. Toda la zona puede sentirse adolorida y cualquier movimiento, como por ejemplo de tos, puede agudizarlo.\nHernández López mencionó que si bien la mayor parte de las personas que padecen de dolor lumbar se recuperan en un tiempo que no suele superar los 15 días; no obstante, si el daño producido en los músculos, en los ligamentos o en los discos intervertebrales es elevado, su curación se prolongará mayor tiempo.\nCabe señalar que las personas propensas a padecer de lumbalgia deben tratar de mantener la espalda recta de manera constante y, en particular, cuando levantan algún objeto de cierto peso.\nTambién ayudan a prevenir o evitarla algunos ejercicios físicos destinados a fortalecer la musculatura abdominal, y es conveniente dormir en una cama dura; los colchones excesivamente blandos obligan a la espalda a curvarse de forma poco natural.\nComo parte de las recomendaciones para las personas cuyo trabajo implica estar mucho tiempo sentadas se encuentra realizar una caminata, en promedio cada hora, por su área de trabajo, aun cuando ésta sea muy pequeña.\nSi en su lugar de trabajo no se lo permiten, es recomendable que cada hora, desde su silla, suba y baje las piernas, moviéndolas en una especie de marcha. Al igual que movimientos de los hombros y del cuello.\nOtro aspecto es que aun si la persona va al gimnasio o hace ejercicio, si está mucho tiempo sentada pierde todo lo que había ganado, por lo que durante sus horas de trabajo se tiene que mover.\nPor otra parte, se encuentra una buena alimentación, procurar llevar alimentos saludables al centro laboral, prepararlos en la noche, comer a sus horas, en lugar de comprar comida rápida.\nTambién es necesario el chequeo regular del médico por lo menos una vez al año, aunque no se tenga un aparente padecimiento, ya que muchas enfermedades no generan síntomas.


Casas Prefabricadas en Olias (Granada, Andalucia) - Casas Prefabricadas\nCasas Prefabricadas en Olias (Granada, Andalucia)\nLas oscilaciones en los precios de la propiedad y la economía a menudo imponen a la gente a buscar diferentes opciones al comprar o fabricar una casa y la deprimente perspectiva de los costos de construcción en espiral es a menudo suficiente para posponer cualquier primera vez de los adquirientes. Pero hay una manera natural en la que la construcción de su propia casa puede ser más asequible que la compra de una vivienda ya existente, con lo que ello implica.\n1 Descubre las ventajas de las casas prefabricadas en Olias\n2 Materiales que se usan para edificar las casa prefabricadas en Olias\n2.1 Descubre las increíbles capacidades de las casas prefabricadas en Olias\n2.1.1 Mapa de casas prefabricadas en Olias\nDescubre las ventajas de las casas prefabricadas en Olias\nLas casas prefabricadas son viviendas que se fabrican fuera del punto antes de una construcción, a veces toda de golpe, pero generalmente en secciones o partes que se pueden enviar y ensamblar fácilmente. Los métodos exclusivos de la cubierta prefabricada se prestan a los bocetos tradicionales y ultramodernos así que un adquiriente puede encontrar generalmente lo que está buscando.\nTradicionalmente, estos edificios se levantaban de madera, una fábrica que agrupaba árboles recién cortados y producía casas prefabricadas enteras por partes y a menudo en su integridad. Estas viviendas suelen ser las más asequibles y su uso está documentado desde el siglo XVII. Las casas fueron destinadas a América para la población en veloz crecimiento que no tenía industria de la urbanización y más tarde en el siglo XIX para acomodar la fiebre del oro.\nMateriales que se usan para edificar las casa prefabricadas en Olias\nEl mercado de las viviendas prefabricadas sufre un gran estigma debido a la calidad de las estructuras preexistentes, a pesar de que la fábrica se ha evolucionado lo suficiente como para ser una opción mercantil viable para la vivienda. También es dificultoso adquirir un préstamo o hipoteca para adquirir una casa prefabricada, ya que a menudo no se considera una garantía sustancial por parte de los prestamistas.\n¿Qué es lo que un humano no ha hecho para destruir y dañar el medio ambiente natural y el ecosistema de este planeta y lo que un hombre no está haciendo para salvar el planeta de nuevo? Es una señal eficaz de que cada vez más personal se dirigen hacia disyuntivas mucho más ecológicas en todos los aspectos de su duración. Incluso las Industrias se han dado cuenta de la cuantía de las alternativas de economía de planeta y las producciones se basan ahora en elementos reciclables. Sin embargo, el papel más interesante en esta causa aún puede ser jugado por los cambios internos que deben ser considerados. La mayoría de las veces, cuando comentamos de invernaderos pensamos en hogares con paneles solares y turbinas eólicas, pero eso no es suficiente para llenar la necesidad de nuestro planeta herido. Los fabricantes de hogares modulares tienen en cuenta esta imagen de la construcción de una casa respetuosa con el medio ambiente, desde el día en que se establece su base. Estos productores de casas modulares emplean técnicas ecológicas y elementos reutilizables en casi todos los pasos de la elaboración.\nEstas casas prefabricadas pueden ser ecológicas de muchas maneras. En primer lugar, el proceso de elaboración, como se mencionó anteriormente, el material utilizado en la elaboración de estos prefabricados es ecológico y reutilizable. Normalmente, hay muchos residuos y sobras en el proceso de formación. Casi nada de estos desechos y escombros puede reciclarse. Pero en el desarrollo de elaboración de la fábrica, los materiales remanentes de una unidad pueden ser utilizados en otra, por ejemplo, madera, alambres, tuberías, elemento aislante y mucho más. La mayoría de las industrias utilizan el componente sobrante para ser reciclado como algún otro material, como las piezas inutilizables o escombros de madera que se utilizan para hacer un aglomerado o papel. En general, menos sobrante significa menos cargas en la orbita.\nDescubre las increíbles capacidades de las casas prefabricadas en Olias\nAparte de todos los recursos que se ahorran durante el proceso de formación de la fábrica, el diseño de estas estructuras también se centra en el capital de recursos a largo plazo. La distribución arquitectónica de las casas prefabricadas está cuidadosamente dibujada para permitir un buen paso del aire y la luz y quitar cualquier pérdida de hueco. No sólo que estas viviendas permiten el paso del aire y la luminosidad, sino que además están bien separadas para reducir la prioridad de aire acondicionado o calefacción. Para los entusiastas del medio ambiente, los productores también ofrecen modulos solares y otros dispositivos de energía alternativa para superar la dependencia de los ingenios energéticos no reutilizables.\nUna de las otras causas que los recursos se ahorran grandemente durante la elaboración de la casa móvil es debido al ambiente inspeccionado clima en el cual se edifican. Aparte de todos los elementos, espacio y energía económizados en el proceso, la mano de obra también se reduce significativamente. La razón no es sólo el método de fabricación en línea, sino también la utilización exacta del tiempo. Como el proceso de formación requiere menos tiempo, la mano de obra también se gasta a tiempo.\nMapa de casas prefabricadas en Olias