SOVALDI - Medicamento - PR Vademecum\nGrupo farmacoterapéutico: antiviral de acción directa; código ATC: J05AP08.\nCada comprimido recubierto de SOVALDI® contiene: Sofosbuvir 400 mg. Excipientes: Manitol, Celulosa microcristalina, Croscaramelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Opadry II amarillo 85F92259* c.s. *Contiene alcohol polivinilico, polietilenglicol/macrogol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo.\nDescripción: SOVALDI® (sofosbuvir), es un análogo nucleotídico inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC. La denominación del sofosbuvir según la IUPAC es (S)-isopropil 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)-(fenoxi) fosforilamino)propanoato. Su fórmula molecular es C22H29FN3O9P, y su peso molecular es 529,45. Tiene la siguiente fórmula estructural:\nEl sofosbuvir es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino que tiene una solubilidad -2 mg/ml en el intervalo de pH de 2-7,7 a 37° C y es ligeramente soluble en agua. Los comprimidos de SOVALDI® se administran por vía oral. Cada comprimido contiene 400 mg de sofosbuvir. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, manitol y celulosa microcristalina. Los comprimidos están recubiertos, y el material de recubrimiento contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinilico, polietilenglicol/macrogol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. Farmacología clínica: Mecanismo de acción: El sofosbuvir es un antiviral de acción directa contra el virus de la hepatitis C [ver Microbiología]. Farmacodinámica: Electrofisiología cardíaca: Se evaluó el efecto de 400 y 1200 mg de sofosbuvir (tres veces la dosis recomendada) en el intervalo QTc en un ensayo de examen exhaustivo del intervalo QT, aleatorizado, de dosis únicas, controlado con placebo y principio activo (400 mg de moxifloxacina), con cruzamiento en cuatro períodos, realizado en 59 sujetos sanos. Al administrar una dosis tres veces mayor que la dosis máxima recomendada, SOVALDI® no prolonga el intervalo QTc en una medida que sea clínicamente relevante. Farmacocinética: Absorción: Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas del sofosbuvir y del metabolito predominante en circulación GS-331007 en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. Luego de la administración oral de SOVALDI®, el sofosbuvir se absorbió y alcanzó la concentración plasmática máxima al cabo de ~0,5-2 horas posteriores a la dosis, independientemente del nivel de dosis. La concentración plasmática máxima del GS-331007 se observó entre las 2 y las 4 horas posteriores a la dosis. De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por los genotipos 1 a 6 del VHC a quienes se les coadministró ribavirina (con o sin interferón pegilado), los valores medios geométricos en estado estacionario del ABC0-24 fueron de 969 nghr/ml para el sofosbuvir (N=838) y de 6790 nghr/ml para el GS-331007 (N=1695). En comparación con los sujetos sanos a quienes se les administró sofosbuvir como monoterapia (N=272), el ABC0-24 del sofosbuvir fue un 60 % más alta y el ABC0-24 del GS-331007 fue un 39 % más baja, respectivamente, en los sujetos infectados por el VHC. Las ABC correspondientes al sofosbuvir y al GS-331007 son casi proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 200 mg a 1200 mg. Efecto de los alimentos: En comparación con las condiciones en ayuno, la administración de una dosis única de SOVALDI® junto con una comida estandarizada de alto contenido graso no afectó de manera sustancial la Cmáx ni el ABC0-inf del sofosbuvir. La exposición al GS-331007 no se vio alterada en presencia de la comida de alto contenido graso. Por lo tanto, SOVALDI® puede administrarse independientemente de los alimentos. Distribución: Aproximadamente el 61-65 % del sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas, y la unión es independiente de la concentración del fármaco en el intervalo de 1 microgramo/ml a 20 microgramos/ ml. La unión del GS-331007 a las proteínas fue mínima en el plasma humano. Después de una dosis única de 400 mg de sofosbuvir-[14C] en sujetos sanos, la relación sangre:plasma de la radiactividad -14C fue de aproximadamente 0,7. Metabolismo: El sofosbuvir se metaboliza en gran medida en el hígado para formar el trifosfato análogo nucleosídico farmacológicamente activo GS-461203. La vía de activación metabólica involucra una hidrólisis secuencial de la fracción éster carboxílico catalizada por la catepsina A (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1) humanas, y una escisión del fosforamidato mediada por la proteína de unión a nucleótidos de triadas de histidina 1 (HINT1) seguida de una fosforilación mediada por la vía de biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. La desfosforilación hace que se forme el metabolito nucleosídico GS-331007, que no puede volver a fosforilarse de manera eficaz y carece de actividad anti VHC in vitro. Después de una dosis oral única de 400 mg de sofosbuvir-[14C], el sofosbuvir y el GS-331007 representaron aproximadamente el 4 % y mayor que 90 % de la exposición sistémica al material relacionado con el fármaco (suma de los valores de ABC ajustados en función del peso molecular correspondientes al sofosbuvir y sus metabolitos), respectivamente. Eliminación: Luego de administrar una dosis oral única de 400 mg de sofosbuvir-[ 14C], la recuperación total media de la dosis fue superior al 92 %, y consistió en aproximadamente un 80 %, 14 % y 2,5 % de sustancia recuperada en la orina, las heces y el aire exhalado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir que se recuperó en la orina consistió en el GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se recuperó en forma de sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la principal vía de eliminación para el GS-331007. La mediana de las semividas terminales del sofosbuvir y del GS-331007 fue de 0,4 y 27 horas, respectivamente. Poblaciones específicas: Raza: El análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por el VHC indicó que la raza no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre los hombres y las mujeres con respecto al sofosbuvir y al GS-331007. Pacientes pediátricos: La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 fueron determinadas en 50 sujetos pediátricos de 12 o más años de edad, infectados con VHC genotipos 2 o 3, que recibieron una dosis diaria de SOVALDI® (sofosbuvir 400 mg). Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y GS-331007 en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad son provistos en la Tabla 1. Las exposiciones en sujetos pediátricos fueron similares a aquellas observadas en adultos.\nNo se ha establecido la farmacocinética del sofosbuvir en pacientes pediátricos menores a 12 años de edad [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes geriátricos: El análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por el VHC mostró que, dentro del intervalo etario analizado (de 19 a 75 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007 [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes con disfunción renal: La farmacocinética del sofosbuvir se estudió luego de administrar una dosis única de 400 mg de sofosbuvir a sujetos VHC negativos con disfunción renal leve (TFGe entre 50 y menor que 80 ml/min/1,73 m2), moderada (TFGe entre 30 y menor que 50 ml/ min/1,73 m2) y grave (TFGe menor que 30 ml/min/1,73 m2), y a sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) que requerían hemodiálisis. En comparación con los sujetos con función renal normal (TFGe mayor que 80 ml/min/1,73 m2), el ABC0-inf del sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % más alta en los casos de disfunción renal leve, moderada y grave, mientras que el ABC0-inf del GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % más alta, respectivamente. En los sujetos con ERT, en comparación con los sujetos con función renal normal, el ABC0-inf del sofosbuvir y del GS-331007 fue un 28% y 1280% más alta al administrar el sofosbuvir 1 hora antes de la hemodiálisis, en comparación con un 60 % y 2070 % más alta al administrar el sofosbuvir 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente. Con una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se elimina aproximadamente el 18 % de la dosis administrada. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SOVALDI® en pacientes con disfunción renal grave o ERT. No se puede recomendar una dosis específica para los pacientes con disfunción renal grave o ERT [ver Dosificación y Uso en poblaciones específicas]. Pacientes con disfunción hepática: La farmacocinética del sofosbuvir se estudió luego de administrar dosis de 400 mg de sofosbuvir durante 7 días a sujetos infectados por el VHC con disfunción hepática moderada y grave (clases B y C de Child-Pugh). En comparación con los sujetos con función hepática normal, el ABC0-24 del sofosbuvir fue un 126 % y 143 % más alta en los casos de disfunción hepática moderada y grave, mientras que el ABC0-24 del GS-331007 fue un 18 % y 9 % más alta, respectivamente. El análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por el VHC indicó que la cirrosis no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. No se recomienda ajustar la dosis de SOVALDI® en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada y grave [ver Uso en poblaciones específicas (7.4.7)]. Evaluación de interacciones medicamentosas: Sofosbuvir es un sustrato del transportador de fármacos gp-P- y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM), mientras que GS-331007 no lo es. Los fármacos que son inductores de gp-P en el intestino (por ejemplo, rifampicina o la hierba de San Juan) pueden disminuir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que lleva a una reducción de efecto terapéutico de SOVALDI®, y por lo tanto el uso concomitante con SOVALDI® no se recomienda [ver Advertencias e Interacciones medicamentosas]. La coadministración de SOVALDI® con fármacos que inhiben la gp-P y/o PRCM puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007; en consecuencia, SOVALDI® se puede coadministrar con gp-P y/o inhibidores de la PRCM. Sofosbuvir y GS-331 007 no son inhibidores de la gp-P y PRCM y por lo tanto no se espera que aumente la exposición de los fármacos que son sustratos de estos transportadores. La vía de activación metabólica intracelular de sofosbuvir está mediada por lo general por hidrolasas de baja afinidad y de alta capacidad y las vías de fosforilación de nucleótidos que son poco probable que sean afectadas por las drogas concomitantes. En la Tabla 2, se muestran los efectos de los fármacos coadministrados en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. En la Tabla 3, se muestran los efectos del sofosbuvir en la exposición a los fármacos coadministrados [ver Interacciones medicamentosas]. (Ver tabla 2)\nNo se observó ningún efecto en los parámetros farmacocinéticos del sofosbuvir y del GS-331007 al administrar raltegravir. (Ver tabla 3)\nNo se observó ningún efecto en los parámetros farmacocinéticos de los siguientes fármacos coadministrados con el uso de sofosbuvir: ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabina, metadona o rilpivirina. Microbiología: Mecanismo de acción: El sofosbuvir es un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente del ARN NS5B del VHC, que es fundamental para la replicación viral. El sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que se metaboliza a nivel intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente activo (GS-461203), que puede incorporarse al ARN del VHC por acción de la polimerasa NS5B y actúa como terminador de cadena. En un análisis bioquímico, el GS-461203 inhibió la actividad de la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2ª, 3ª y 4ª del VHC con valores de CI50 que variaron de 0,7 a 2,6 micromolar. GS-461203 tampoco es un inhibidor de las ADN y ARN polimerasas humanas ni un inhibidor de la ARN polimerasa mitocondrial. Actividad antiviral: En análisis de replicones del VHC, los valores de CE50 del sofosbuvir frente a los replicones de longitud completa de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a, y los replicones 1b quiméricos que codifican la NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a variaron de 0,014 a 0,11 micromolar. La mediana de los valores de CE50 del sofosbuvir frente a los replicones quiméricos que codifican las secuencias de la NS5B obtenidos de aislamientos clínicos fue de 0,062 micromolarpara el genotipo 1a (intervalo: 0,029-0,128 micromolar; N=67), 0,102 micromolar para el genotipo 1b (intervalo: 0,045-0,170 micromolar; N=29), 0,029 micromolar para el genotipo 2 (intervalo: 0,014-0,081 micromolar; N=15) y 0,081 micromolar para el genotipo 3a (intervalo: 0,024- 0,181 micromolar; N=106). En ensayos de virus infecciosos, los valores de CE50 del sofosbuvir frente a los genotipos 1a y 2a fueron de 0,03 y 0,02 micromolar, respectivamente. La presencia del 40 % de suero humano no tuvo ningún efecto en la actividad anti-VHC del sofosbuvir. La evaluación del sofosbuvir en combinación con interferón alfa o ribavirina no mostró ningún efecto antagonista en la reducción de los niveles de ARN del VHC de las células de replicones. Resistencia: En cultivo celular: Se han seleccionado replicones del VHC con susceptibilidad reducida al sofosbuvir en cultivo celular para varios genotipos, incluidos 1b, 2ª, 2b, 3ª, 4ª, 5ª y 6ª. La susceptibilidad reducida al sofosbuvir estuvo asociada con la sustitución principal S282T de la NS5B en todos los genotipos de replicones examinados. Se desarrolló una sustitución M289L junto con la sustitución S282T en los replicones de los genotipos 2ª, 5 y 6. La mutagénesis dirigida al sitio de la sustitución S282T en los replicones de 8 genotipos redujo la susceptibilidad al sofosbuvir entre 2 y 18 veces, además de reducir la capacidad de replicación viral entre el 89 % y el 99 % en comparación con el tipo natural correspondiente. En análisis bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2ª, 3ª y 4ª que expresó la sustitución S282T mostró una susceptibilidad reducida al GS-461203 en comparación con los tipos naturales respectivos. En ensayos clínicos: En un análisis combinado de 982 sujetos que recibieron SOVALDI® en los ensayos de fase 3,224 sujetos contaban con datos genotípicos de la NS5B posteriores a la situación basal obtenidos a partir de una secuenciación de nucleótidos de próxima generación (corte del análisis del 1 %). Se detectaron sustituciones L159F (n=6) y V321A (n=5) emergentes del tratamiento en muestras posteriores a la situación basal obtenidas de sujetos infectados por el GT3a en todos los ensayos de fase 3. No se observó ningún cambio detectable en la susceptibilidad fenotípica al sofosbuvir de los aislamientos de los sujetos con sustituciones L159F o V321A. La sustitución S282T asociada con la resistencia al sofosbuvir no se detectó en la situación basal ni en los aislamientos de fracasos virológicos obtenidos en los ensayos de fase 3. Sin embargo, se detectó una sustitución S282T en un sujeto con genotipo 2b que tuvo una recidiva en la semana 4 posterior al tratamiento después de 12 semanas de monoterapia con sofosbuvir en el ensayo de fase 2 P7977-0523 [ELECTRON]. El aislamiento obtenido de este sujeto mostró una susceptibilidad media al sofosbuvir 13,5 veces menor. En este sujeto, la sustitución S282T ya no era detectable en la semana 12 posterior al tratamiento mediante la secuenciación de próxima generación con un corte del análisis del 1 %. En el ensayo efectuado en sujetos con carcinoma hepatocelular en espera de trasplante de hígado, en el que los sujetos recibieron hasta 48 semanas de sofosbuvir y ribavirina, se desarrolló la sustitución L159F en varios sujetos con VHC de GT1a o GT2b que presentaron fracaso virológico (enfermedad intercurrente y recidiva). Asimismo, la presencia de sustituciones L159F y/o C316N en la situación basal estuvo asociada con enfermedad intercurrente y recidiva posteriores al trasplante en varios sujetos infectados por el VHC de GT1b tratados con sofosbuvir. Además, se detectaron sustituciones S282R y L320F durante el tratamiento mediante la secuenciación de próxima generación en un sujeto infectado por el VHC de GT1a con una respuesta parcial al tratamiento. Se desconoce la significación clínica de estas sustituciones. Resistencia cruzada: Los replicones del VHC que expresaron la sustitución S282T asociada con la resistencia al sofosbuvir mostraron susceptibilidad a los inhibidores de la NS5A y a la ribavirina. Los replicones del VHC que expresaron las sustituciones T390I y F415Y asociadas con la ribavirina mostraron susceptibilidad al sofosbuvir. El sofosbuvir tuvo actividad contra los replicones del VHC con variantes resistentes a inhibidores de la proteasa NS3/4A, inhibidores no nucleosídicos de la NS5B e inhibidores de la NS5A.\nPacientes adultos: SOVALDI® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), como un componente de un régimen de tratamiento antiviral combinado [ver Dosificación y Estudios clínicos]. Infección por genotipo 1 o 4 sin cirrosis o con cirrosis compensada para el uso en combinación con interferon pegilado y ribavirina. Infección por genotipo 2 o 3 sin cirrosis o con cirrosis compensada para el uso en combinación con ribavirina. Pacientes pediátricos: SOVALDI® está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 2 o 3 en pacientes de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg, sin cirrosis o con cirrosis compensada para el uso en combinación con ribavirina [ver Dosificación y Estudios clínicos].\nPruebas previas al inicio de la terapia: Antes de iniciar el tratamiento de VHC con SOVALDI® examinar a todos los pacientes para detectar la evidencia de infección actual o previa por VHB midiendo el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo de base de hepatitis B (anti-HBc) [ver Advertencias]. Dosis recomendada en adultos: La dosis recomendada de SOVALDI® consiste en un comprimido de 400 mg, administrado por vía oral, una vez por día con o sin alimentos [ver Farmacología clínica]. Administrar SOVALDI® en combinación con ribavirina o en combinación con interferón pegilado y ribavirina para el tratamiento del VHC. En la Tabla 4, se indica el régimen de tratamiento recomendado y la duración de la terapia combinada con SOVALDI®. Para pacientes co-infectados VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosis en Tabla 4. Remitirse a Interacciones medicamentosas para recomendaciones de dosis de drogas antivirales VIH-1 de uso concomitante.\nPacientes con VHC genotipo 1 que no son elegibles para recibir un régimen basado en interferón: El tratamiento con SOVALDI® en combinación con ribavirina durante 24 semanas puede considerarse una opción terapéutica para los pacientes infectados por el genotipo 1 que no son elegibles para recibir un régimen basado en interferón [ver Estudios clínicos]. La decisión con respecto al tratamiento debe orientarse a partir de una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para el paciente en particular. Pacientes con carcinoma hepatocelular en espera de trasplante de hígado: Administrar SOVALDI® en combinación con ribavirina durante un máximo de 48 semanas o hasta el momento del trasplante de hígado, lo que suceda en primera instancia, para prevenir una reinfección por el VHC posterior al trasplante [ver Uso en poblaciones específicas]. Dosis recomendada en pacientes pediátricos de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg: La dosis recomendada de SOVALDI® en pacientes pediátricos de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg es un comprimido de 400 mg administrado por vía oral, una vez al día con o sin alimentos en combinación con ribavirina [ver Farmacología Clínica y Estudios Clínicos]. El régimen de tratamiento recomendado y duración para la terapia combinada con SOVALDI® es provisto en la Tabla 5. La Tabla 6 provee la dosis basada en el peso de ribavirina cuando se usa en combinación con SOVALDI® para pacientes pediátricos. Para pacientes con coinfección VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosis en Tabla 5 y Tabla 6. Referirse a Interacciones Medicamentosas por recomendaciones de dosis con drogas antivirales para el VIH-1 concomitantes.\nModificación de la dosis: No se recomienda reducir la dosis de SOVALDI®. Si un paciente presenta una reacción adversa grave posiblemente relacionada con el peginterferón alfa y/o la ribavirina, se debe reducir o suspender la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina, según corresponda, hasta que la reacción adversa merme o disminuya en severidad. Consulte la ficha técnica del peginterferón alfa y de la ribavirina para obtener información adicional sobre cómo reducir y/o suspender la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Suspensión de la administración de dosis: Si se suspende de modo permanente el uso de los otros agentes administrados en combinación con SOVALDI®, también debe suspenderse el uso de SOVALDI®. Disfunción renal grave y enfermedad renal terminal: No se puede recomendar una dosis específica para los pacientes con disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] menor que 30 ml/min/1,73 m2) o con enfermedad renal terminal (ERT) debido a las altas exposiciones (hasta 20 veces mayor) del metabolito predominante del sofosbuvir [ver Uso en poblaciones específicas y Farmacología clínica]. Formas farmacéuticas y concentraciones: SOVALDI® está disponible en forma de comprimidos recubiertos de color amarillo, que presentan grabado en bajorrelieve la inscripción "GSI" sobre un lado y "7977" sobre el otro. Cada comprimido contiene 400 mg de sofosbuvir.\nHipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Cuando se administre SOVALDI® en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa/ribavirina, las contraindicaciones correspondientes a dichos agentes también se aplican a las politerapias. Consulte la ficha técnica del peginterferón alfa y de la ribavirina para obtener una lista de sus contraindicaciones.\nLas siguientes reacciones adversas serias se describen a continuación y en otras partes del presente prospecto: Bradicardia sintomática seria cuando se coadministra con amiodarona [ver Advertencias]. Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones sumamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas obtenidas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Cuando SOVALDI® se administra con ribavirina o peginterferón alfa/ribavirina, consulte la información de prescripción correspondiente para una descripción de las reacciones adversas asociadas a su uso. Reacciones adversas en sujetos adultos: La evaluación de la seguridad de SOVALDI® se basó en los datos combinados obtenidos de ensayos clínicos de fase 3 (tanto controlados como no controlados) en los que se incluyeron: 650 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI® + ribavirina (RBV) durante 12 semanas, 98 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI® + ribavirina durante 16 semanas, 250 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI® + ribavirina durante 24 semanas, 327 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI® + peginterferón (Peg IFN) alfa + ribavirina durante 12 semanas, 243 sujetos que recibieron peginterferón alfa + ribavirina durante 24 semanas y 71 sujetos que recibieron placebo (PBO) durante 12 semanas. [ver Estudios Clínicos]. La proporción de sujetos que suspendieron de modo permanente el tratamiento debido a eventos adversos fue del 4 % para los sujetos que recibieron placebo, 1 % para los sujetos que recibieron SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas, menor que el 1 % para los sujetos que recibieron SOVALDI® + ribavirina durante 24 semanas, 11 % para los sujetos que recibieron peginterferón alfa + ribavirina durante 24 semanas y 2 % para los sujetos que recibieron SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina durante 12 semanas. En la Tabla 20, se indican los eventos adversos observados en al menos el 15 % de los sujetos en los ensayos clínicos de fase 3, descriptos anteriormente. Se ha confeccionado una tabulación paralela para simplificar la presentación; los ensayos no deben compararse de manera directa debido a las diferencias en los diseños de los ensayos. Los eventos adversos más frecuentes (al menos el 20 %) para la politerapia con SOVALDI® + ribavirina fueron fatiga y dolor de cabeza. Los eventos adversos más frecuentes (al menos el 20 %) para la politerapia con SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina fueron fatiga, dolor de cabeza, náuseas, insomnio y anemia.\nA excepción de la anemia y la neutropenia, la mayoría de los eventos presentados en la Tabla 20 se produjeron con una intensidad de grado 1 en los regímenes que incluían SOVALDI®. Reacciones adversas menos frecuentes informadas en ensayos clínicos (menor que el 1 %): Las siguientes reacciones adversas se produjeron en menos que el1 % de los sujetos que recibieron SOVALDI® bajo un régimen combinado en cualquiera de los ensayos. Estos eventos se han incluido debido a su gravedad o a una evaluación de posible relación causal. Efectos hematológicos: pancitopenia (particularmente en sujetos que recibieron interferón pegilado concomitante). Trastornos psiquiátricos: depresión grave (particularmente en sujetos con antecedentes de enfermedad psiquiátrica preexistente), incluso ideación suicida y suicidio. Anomalías de laboratorio: En la Tabla 21, se describen los cambios en los parámetros hematológicos seleccionados. Se ha confeccionado una tabulación paralela para simplificar la presentación; los ensayos no deben compararse de manera directa debido a las diferencias en los diseños de los ensayos.\nElevaciones de bilirrubina: No se observó una elevación de la bilirrubina total superior a 2,5xLSN en ninguno de los sujetos del grupo tratado con SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina por 12 semanas, y se observaron elevaciones en el 1 %, 3 % y 3 % de los sujetos de los grupos tratados con peginterferón alfa + ribavirina por 24 semanas, SOVALDI® + ribavirina por 12 semanas y SOVALDI® + ribavirina por 24 semanas, respectivamente. Los niveles de bilirrubina alcanzaron el valor máximo durante la primera y la segunda semana de tratamiento; posteriormente, disminuyeron y volvieron a los niveles basales en la semana 4 posterior al tratamiento. Estas elevaciones de bilirrubina no estuvieron asociadas con elevaciones de transaminasas. Elevaciones de creatina cinasa: La creatina cinasa se evaluó en los ensayos FISSION y NEUTRINO. Se observó una elevación asintomática de la creatina cinasa en casos aislados, que alcanzó un valor mayor o igual que 10xLSN en menos que el 1 %, 1 % y 2 % de los sujetos de los grupos tratados con peginterferón alfa + ribavirina por 24 semanas, SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina por 12 semanas y SOVALDI® + ribavirina por 12 semanas, respectivamente. Elevaciones de lipasa: Se observó una elevación asintomática de lipasa en casos aislados, que alcanzó un valor superior o igual a 3xLSN en menos que el 1 %, 2 %, 2 % y 2 % de los sujetos de los grupos tratados con SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina por 12 semanas, SOVALDI® + ribavirina por 12 semanas, SOVALDI® + ribavirina por 24 semanas y peginterferón alfa + ribavirina por 24 semanas, respectivamente. Pacientes coinfectados por el VHC/VIH-1 SOVALDI® usado en combinación con ribavirina fue evaluado en 223 sujetos co infectados con VHC/VIH-1 [ver Estudios clínicos]. El perfil de seguridad en sujetos co infectados con VHC/VIH-1 fue similar a la observada en sujetos mono-infectados por el VHC. Se observó aumento de bilirrubina total (grado 3 o 4) en 30/32 (94%) de los sujetos que recibieron atazanavir como parte del régimen antirretroviral. Ninguno de los sujetos tenía aumentos de transaminasas concomitantes. Entre los sujetos que no toman atazanavir, se observó en 2 (1,5 %) sujetos un aumento de bilirrubina total, grado 3 o 4, similar a la tasa observada en los sujetos mono infectados por el VHC que reciben SOVALDI® + ribavirina en ensayos de fase 3. Reacciones adversas en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad. La evaluación de seguridad de SOVALDI® en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad se basa en los datos de 50 sujetos que fueron tratados con SOVALDI® más ribavirina por 12 semanas (sujetos con genotipo 2) o 24 semanas (sujetos con genotipo 3) en un ensayo clínico abierto, Fase 2. Las reacciones adversas observadas fueron consistentes con aquellas observadas en los ensayos clínicos de SOVALDI® más ribavirina en adultos [ver Estudios Clínicos]. Experiencia durante la comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de SOVALDI® después de su aprobación. Las reacciones que se presentan durante la comercialización son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño indeterminado; por lo tanto, no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o combiestablecer una relación de causalidad con la exposición al fármaco. Trastornos cardíacos: Se ha informado la presentación de bradicardia sintomática grave en pacientes que toman amiodarona e inician tratamiento con un régimen que contenga sofosbuvir [ver Advertencias, Interacciones medicamentosas]. Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo: Erupciones cutáneas, a veces con ampollas o hinchazón similar al angioedema. Angioedema. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https:// www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/ eventos adversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com.ar o telefónicamente al 0800-220-2273.\nGenerales: Riesgo de reactivación del virus de Hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB La reactivación del virus de la Hepatitis B (VHB) ha sido reportada en pacientes coinfectados con VHC/VHB que estaban recibiendo o han completado el tratamiento con antivirales de acción directa de VHC y que no estaban recibiendo terapia antiviral para VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, falla hepática y muerte. Los casos han sido reportados en pacientes con HBsAg positivo y también en pacientes con evidencia serológica de infección resuelta de VHB (es decir, HBsAg negativo y anti-HBc positivo). También se ha reportado reactivación de VHB en pacientes que están recibiendo ciertos agentes inmunosupresores o quimioterápicos; el riesgo de reactivación del VHB asociado con el tratamiento con antivirales de acción directa para el VHC puede verse aumentado en esos pacientes. La reactivación del VHB se caracteriza por un abrupto incremento de la replicación Del VHB manifestándose como un rápido incremento del nivel sérico del ADN del VHB. En pacientes con infección del VHB resuelta puede ocurrir la reaparición de HBsAg. La reactivación de la replicación del VHB puede ir acompañada de hepatitis, en ese caso, pueden ocurrir aumentos en los niveles de aminotransferasas, y en casos severos, pueden ocurrir aumento en los niveles de bilirrubina, falla hepática y muerte. Examinar a todos los pacientes para detectar infección por VHB actual o previa midiendo HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento de VHC con SOVALDI®. En pacientes con evidencia serológica de infección por VHB, vigilar los signos clínicos y de laboratorio de inflamación por la hepatitis o la reactivación del VHB durante el tratamiento de VHC con SOVALDI® y durante el seguimiento post-tratamiento. Inicie el manejo apropiado del paciente con infección por VHB según se indica clínicamente. Bradicardia sintomática grave al coadministrarse con amiodarona: En la experiencia durante su comercialización, se han informado casos de bradicardia sintomática y casos que han requerido el implante de un marcapasos al coadministrar amiodarona con un régimen que contenga sofosbuvir. Se informó un paro cardíaco de desenlace fatal en un paciente que tomaba amiodarona y a quien le fue coadministrado un régimen que incluía sofosbuvir (HARVONI® [ledipasvir/sofosbuvir]). Por lo general, la bradicardia se ha presentado dentro de unas pocas horas a días después de haber iniciado el tratamiento contra el VHC, pero se han observado casos hasta 2 semanas después de su inicio. Los pacientes que además usan betabloqueantes o aquellos que padecen comorbilidades cardíacas subyacentes y/o enfermedad hepática avanzada pueden tener mayor riesgo de presentar bradicardia sintomática al coadministrar amiodarona. Generalmente, la bradicardia cedió después de suspender el tratamiento contra el VHC. Se desconoce cuál es el mecanismo para este efecto. No se recomienda coadministrar amiodarona con SOVALDI® en combinación con otro antiviral de acción directa (AAD). En el caso de pacientes que toman amiodarona y que no tienen ninguna otra alternativa terapéutica viable, y a quienes se les coadministrará SOVALDI® y otro antiviral de acción directa: Se debe asesorar a los pacientes respecto del riesgo de presentar bradicardia sintomática grave. Se recomienda internar al paciente para realizar un monitoreo cardíaco durante las primeras 48 horas posteriores a la coadministración. Después, se recomienda el control diario de la frecuencia cardíaca de manera ambulatoria o realizado por el propio paciente, durante al menos las primeras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados con SOVALDI® y que necesitan iniciar tratamiento con amiodarona debido a que no tienen ninguna otra opción terapéutica viable deben someterse al monitoreo cardíaco descrito anteriormente. Dado que la amiodarona posee una vida media prolongada, los pacientes que suspendan su uso inmediatamente antes de comenzar el tratamiento con SOVALDI® también deben someterse al monitoreo cardíaco descrito anteriormente. Los pacientes que desarrollan signos o síntomas de bradicardia deben procurar obtener una evaluación médica de inmediato. Los síntomas pueden incluir un cuasi-desmayo o desmayo, mareos o aturdimiento, malestar, debilidad, cansancio excesivo, falta de aliento, dolor torácico, confusión o alteraciones de la memoria [ver Reacciones adversas, Interacciones medicamentosas]. Riesgo de efecto terapéutico reducido debido al uso de inductores de gp-P: Los fármacos que son inductores de la gp-P en el intestino (p. ej., rifampicina, hierba de san Juan) pueden disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y reducir el efecto terapéutico de SOVALDI®. No se recomienda el uso de rifampicina y la hierba de San Juan con SOVALDI® [ver Interacciones medicamentosas]. Riesgos asociados con tratamiento combinado: Debido a que SOVALDI® se utiliza en combinación con otros fármacos antivirales para el tratamiento de la infección por VHC, consulte la información de prescripción de estos fármacos utilizados en combinación con SOVALDI®. Las advertencias y precauciones relacionadas con estos fármacos también se aplican a su uso en el tratamiento combinado con SOVALDI®.\nInteracciones medicamentosas potencialmente significativas: Sofosbuvir es un sustrato del transportador de drogas gp-P y proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM), mientras que el metabolito predominante en circulación GS-331007, no lo es. Los fármacos que son inductores de la gp-P en el intestino (p. ej., rifampicina o hierba de san Juan) pueden disminuir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que ocasiona una reducción del efecto terapéutico de SOVALDI®; por ello el uso concomitante con SOVALDI® no es recomendado [ver Advertencias]. La eliminación de la infección por VHC con antivirales de acción directa puede conducir a cambios en la función hepática, lo que puede afectar el uso seguro y efectivo de medicamentos concomitantes. Por ejemplo, se ha informado un control alterado de la glucosa en sangre que resulta en hipoglucemia sintomática grave en pacientes diabéticos en informes de casos posteriores a la comercialización y estudios epidemiológicos publicados. El tratamiento de la hipoglucemia en estos casos requirió la interrupción o la modificación de la dosis de los medicamentos concomitantes utilizados para el tratamiento de la diabetes. Se recomienda la monitorización frecuente de algunos parámetros de laboratorio relevantes (p. Ej., Índice Normalizado Internacional [INR] en pacientes que toman warfarina, niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos) o las concentraciones de medicamentos concomitantes como sustratos de citocromo P450 con un índice terapéutico estrecho (p. Ej., Ciertos inmunosupresores) para garantizar un uso seguro y efectivo. Pueden ser necesarios ajustes de dosis de medicamentos concomitantes. La información sobre las posibles interacciones medicamentosas con SOVALDI® se resumen en la Tabla 7. La tabla no es una lista exclusiva [ver Advertencias y Farmacología clínica].\nFármacos sin interacciones medicamentosas clínicamente significativas con SOVALDI®: Basados en estudios de interacciones con SOVALDI®, no se han observado ni se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando SOVALDI® se combina con los siguientes fármacos [ver Farmacología clínica]: ciclospori\nna, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabina, metadona, anticonceptivos orales, raltegravir, rilpivirina, tacrolimus o tenofovir disoproxil fumarato. Toxicología preclínica: Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Carcinogénesis y mutagénesis: Uso con ribavirina y/o peginterferón alfa: Consulte la información de prescripción de ribavirina y/o peginterferón alfa para obtener información sobre la carcinogénesis y mutagénesis. El sofosbuvir no fue genotóxico en una batería de análisis in vitro o in vivo, que incluyó pruebas de mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana y micronúcleos de ratón in vivo. Se realizaron estudios de carcinogénesis con sofosbuvir en ratones y ratas, los que tuvieron dos años de duración. A los ratones machos se les administraron dosis de hasta 200 mg/kg/día, y de hasta 600 mg/kg/día a las hembras; mientras que tanto las ratas macho como las hembras recibieron dosis de hasta 750 mg/kg/día. No se observaron incrementos en la incidencia de neoplasias vinculadas a medicamentos con las dosis más altas evaluadas en ratones y ratas, las que dieron lugar a una exposición ABC al metabolito predominante en circulación GS-331007 de aproximadamente 7 y 30 veces (en ratones macho y hembra, respectivamente) y 13 y 17 veces (en ratas macho y hembra, respectivamente) que la exposición en seres humanos con la dosis clínica recomendada. Deterioro de la fertilidad: Uso con ribavirina y/o peginterferón alfa: Consulte la información de prescripción de ribavirina y/o peginterferón alfa para obtener información sobre el deterioro de la fertilidad. El sofosbuvir no tuvo efectos en la viabilidad embriofetal ni en la fertilidad cuando se evaluó en ratas. Con la dosis más alta evaluada, la exposición ABC al metabolito predominante en circulación GS-331007 fue aproximadamente 8 veces la exposición en seres humanos con la dosis clínica recomendada. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Resúmen del riesgo: Si SOVALDI® se administra con ribavirina o peginterferón alfa y ribavirina, el régimen de combinación está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuya pareja femenina está embarazada. Consulte la información de prescripción de ribavirina y/o peginterferón alfa para obtener más información sobre los riesgos asociados del uso durante el embarazo de ribavirina y peginterferón alfa. No hay disponible datos adecuados en humanos para establecer si SOVALDI® posee o no un riesgo para el embarazo. En estudios de reproducción animal, ninguna evidencia de resultados adversos en el desarrollo fue observada con sofosbuvir a exposiciones mayores que aquellas en humanos a la dosis humana recomendada (DHR) [ver Datos]. Durante la organogénesis en la rata y el conejo, las exposiciones sistémicas (ABC) al metabolito circulante predominante de sofosbuvir (GS-331007) fueron -5 (ratas) y 12 (conejos) veces la exposición en humanos a la DHR. En el estudio de desarrollo pre/ postnatal en ratas, la exposición sistémica materna (ABC) a GS- 331007 fue -6 veces la exposición en humanos a la DHR. El riesgo de fondo de defectos mayores al nacimiento y abortos espontáneos para la población indicada es desconocido. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos mayores al nacimiento y abortos espontáneos en los embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente. Datos: Datos en animales: Sofosbuvir fue administrado por vía oral en ratas embarazadas (hasta 500 mg/kg/día) y conejos (hasta 300 mg/kg/día) en los días de gestación 6 a 18 y 6 a 19, respectivamente, y también a ratas (dosis orales hasta 500 mg/kg/día) en día de gestación 6 a lactancia/ post-parto día 20. No se observaron efectos significativos en el desarrollo embrio-fetal (ratas y conejos) o pre/postnatal (ratas) que recibieron las dosis más altas evaluadas. las exposiciones sistémicas (ABC) al metabolito predominante circulante de sofosbuvir (GS-331007) fueron -5 (ratas) y 12 (conejos) veces la exposición en humanos a la DHR, con exposiciones crecientes durante la gestación aproximadamente de 5 a 10 (ratas) y de 12 a 28 (conejos) veces la exposición en humanos con la DHR. Lactancia: Resúmen del riesgo: No se sabe si sofosbuvir o sus metabolitos se encuentran presentes en la leche materna humana, afectan la producción de leche humana o tienen efectos sobre el lactante amamantado. El metabolito predominante circulante de sofosbuvir (GS-331007) fue el componente principal observado en la leche de las ratas que lactaban, sin efecto en las crías amamantadas [ver Datos]. Los beneficios de salud y de desarrollo de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre para la utilización de SOVALDI® y cualquier potencial efecto adverso sobre el niño amamantado de la droga o de la condición materna subyacente. Si SOVALDI® se administra con ribavirina, la información de las madres lactantes de la ribavirina también se aplica a este régimen de combinación. Consulte la información de prescripción ribavirina para obtener más información sobre el uso durante la lactancia. Datos: Datos en animales: No se observaron efectos del sofosbuvir sobre el crecimiento y el desarrollo postnatal en cachorros lactantes a la dosis más alta probada en ratas. La exposición sistémica materna (ABC) al metabolito predominante circulante de sofosbuvir (GS-331007) fue aproximadamente 12 veces la exposición en humanos a la DHR, con exposición de aproximadamente 2 % de aquella exposición materna observada en cachorros lactantes en el día 10 de lactancia. En un estudio de lactancia, los metabolitos de sofosbuvir (primordialmente GS-331007) fueron excretados en la leche de ratas lactantes seguidas de una administración oral de una dosis única de sofosbuvir (20 mg/kg) en el día de lactancia 2, con concentraciones de leche de aproximadamente 10% de aquellas concentraciones plasmáticas maternas observadas 1 hora post-dosis. Mujeres y Hombres de potencial reproductivo: Si SOVALDI® se administra con ribavirina o peginterferón y ribavirina, la información de ribavirina y peginterferón en relación a las pruebas de embarazo, anticoncepción, e infertilidad también aplica a estos regímenes combinados. Consulte la Información para prescribir de ribavirina y/o peginterferón para información adicional. Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad, farmacocinética y eficacia de SOVALDI® en pacientes pediátricos de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg con infección por genotipo 2 y 3. SOVALDI® se evaluó en un estudio clínico abierto (estudio 1112), el cual incluyó 50 sujetos (13 genotipo 2; 37 genotipo 3) de 12 o más años de edad. La seguridad, farmacocinética y eficacia fueron comparables a aquellas observadas en adultos [ver Dosificación, Reacciones Adversas, Farmacología Clínica y Estudios Clínicos]. La seguridad y eficacia de SOVALDI® en pacientes pediátricos de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg con cirrosis compensada se soporta por las exposiciones comparables de sofosbuvir y GS-331007 entre: 1) adultos y adolescentes sin cirrosis y 2) adultos sin cirrosis y adultos con cirrosis compensada. De este modo, sería esperable similar eficacia para pacientes adolescentes con cirrosis compensada como adultos con cirrosis compensada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de SOVALDI® en pacientes pediátricos de 12 o menos años de edad o que pesan menos que 35 kg con VHC genotipo 2 o 3. No se ha establecido la seguridad y eficacia de SOVALDI® en pacientes pediátricos con VHC genotipo 1 o 4. Uso geriátrico: SOVALDI® se administró a 90 sujetos de 65 años o más. Las tasas de respuesta observadas en los sujetos mayores de 65 años fueron similares a las de los sujetos más jóvenes en los diversos grupos de tratamiento. No se aconseja un ajuste de la dosis de SOVALDI® en los pacientes geriátricos [ver Farmacología clínica]. Disfunción renal: No se requiere un ajuste de la dosis de SOVALDI® en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SOVALDI® en pacientes con disfunción renal grave (TFGe menor que 30 ml/min/1,73 m2) o que requieren hemodiálisis. No se puede recomendar una dosis específica para los pacientes con disfunción renal grave o ERT [ver Dosificación y Farmacología clínica]. Consulte también la ficha técnica de la ribavirina y del peginterferón alfa para obtener información sobre pacientes con ClCr menor que 50 ml/min. Disfunción hepática: No se requiere un ajuste de la dosis de SOVALDI® en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C de Child-Pugh) [ver Farmacología clínica (3.2.3)]. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SOVALDI® en pacientes con cirrosis descompensada. Consulte la ficha técnica del peginterferón alfa para conocer las contraindicaciones en casos de descompensación hepática. Pacientes con carcinoma hepatocelular en espera de trasplante de hígado: Se estudió el efecto de SOVALDI® en sujetos adultos infectados por el VHC con carcinoma hepatocelular antes de someterse a un trasplante de hígado en un ensayo clínico abierto en el que se evaluaron la seguridad y la eficacia de SOVALDI® y la ribavirina administrados antes del trasplante para prevenir una reinfección por el VHC posterior al trasplante. El criterio de valoración principal del ensayo fue la respuesta virológica posterior al trasplante (RVpT), definida como el nivel de ARN del VHC menor que límite inferior de cuantificación (lower limit of quantification, LLOQ) al cabo de 12 semanas de haber efectuado el trasplante. Los sujetos infectados por el VHC, independientemente del genotipo, con carcinoma hepatocelular (CHC) que reúne los criterios de Milán (definidos como la presencia de un tumor con un diámetro máximo de 5 cm en pacientes con carcinomas hepatocelulares únicos y no más de tres nódulos tumorales, cada uno con un diámetro máximo de 3 cm, en pacientes con tumores múltiples y sin manifestaciones extrahepáticas del cáncer ni evidencia de invasión vascular del tumor) recibieron 400 mg de SOVALDI® y 1000-1200 mg de ribavirina por día en función del peso durante 24-48 semanas o hasta el momento del trasplante de hígado, lo que sucediera en primera instancia. Se llevó a cabo un análisis provisional sobre 61 sujetos que recibieron SOVALDI® y ribavirina; 45 sujetos tenían el genotipo 1 del VHC; 44 sujetos tenían un puntaje basal de Child-Pugh-Turcotte (CPT) inferior a 7 y todos los sujetos tenían un puntaje basal no ajustado hasta 14 en el modelo para enfermedad hepática terminal (model for end-stage liver disease, MELD). De estos 61 sujetos, 41 sujetos se sometieron a un trasplante de hígado luego de hasta 48 semanas de tratamiento con SOVALDI® y ribavirina; 37 sujetos tenían un nivel de ARN del VHC menor que LLOQ en el momento del trasplante. De los 37 sujetos, la tasa de respuesta virológica posterior al trasplante (RVpT) es del 64 % (23/36) en los 36 sujetos evaluables que alcanzaron el momento de evaluación a las 12 semanas posteriores al trasplante. El perfil de seguridad de SOVALDI® y la ribavirina en los sujetos infectados por el VHC antes del trasplante de hígado fue similar al perfil observado en los sujetos tratados con SOVALDI® y ribavirina en los ensayos clínicos de fase 3. Pacientes luego de un trasplante de hígado: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SOVALDI® en pacientes luego de un trasplante de hígado. Pacientes con infección por VHC con genotipo 5 o 6: Los datos disponibles sobre los sujetos infectados por el genotipo 5 o 6 del VHC son insuficientes para emitir recomendaciones sobre la administración de dosis. Estudios clínicos: Descripción de ensayos clínicos: Se evaluaron la seguridad y la eficacia de SOVALDI® en cinco ensayos de fase 3 en los que participaron un total de 1724 sujetos monoinfectados con los genotipos 1 a 6 por el VHC crónica, en un ensayo de fase 3 realizado en 223 sujetos coinfectados por el VHC/ VIH-1 con genotipo 1, 2 o 3 de VHC, y en un ensayo con 50 sujetos pediátricos de 12 o más años de edad con genotipo 2 o 3 del VHC, tal como se resume en Tabla 8. [ver Estudios Clínicos].\nLos sujetos que participaron en los ensayos con adultos no tenían cirrosis o tenían cirrosis compensada. Se administró SOVALDI® en dosis de 400 mg una vez por día. La dosis de ribavirina para los sujetos adultos (RBV) se determinó en función del peso y fue de 1000-1200 mg por día administrados en dos dosis dividas cuando se utilizó en combinación con SOVALDI®; la dosis de peginterferón alfa 2a, en los casos correspondientes, fue de 180 microgramos por semana. Se estableció una duración fija del tratamiento en cada ensayo y no estuvo orientada según los niveles de ARN del VHC de los sujetos (sin algoritmo orientado por la respuesta). Se midieron los valores de ARN del VHC plasmático durante los ensayos clínicos por medio de la prueba de VHC con COBAS TaqMan (versión 2.0), que se utiliza con el sistema de alta pureza High Pure System. El análisis tenía un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 25 UI por ml. La respuesta virológica sostenida (RVS12) fue el criterio de valoración principal, que se definió como el nivel de ARN del VHC inferior al LLOQ al cabo de 12 semanas después de finalizar el tratamiento. Ensayos clínicos en sujetos con VHC de genotipo 1 o 4 Adultos sin tratamiento previo - NEUTRINO (estudio 110): NEUTRINO fue un ensayo abierto con un solo grupo, en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con SOVALDI® en combinación con peginterferón alfa 2a y ribavirina en sujetos sin tratamiento previo infectados por el genotipo 1, 4, 5 o 6 del VHC en comparación con el control histórico preespecificado. Los sujetos tratados (N=327) tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: 19 a 70); el 64 % de los sujetos era de sexo masculino, el 79 % era de raza blanca, el 17 % era de raza negra, el 14 % era de origen hispano o latino, el índice de masa corporal medio era de 29 kg/m2 (intervalo: 18 a 56 kg/m2), el 78 % tenía un nivel basal de ARN del VHC superior a 6 log10 UI por ml, el 17 % tenía cirrosis, el 89 % tenía el genotipo 1 del VHC, el 9 % tenía el genotipo 4 del VHC, y el 2 % tenía el genotipo 5 o 6 del VHC. La Tabla 9 presenta la RVS12 correspondientes al grupo de tratamiento con SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina en sujetos con genotipo 1 ó 4 del VHC. Los datos disponibles sobre los sujetos con genotipo 5 ó 6 del VHC tratados con SOVALDI® + peginterferón alfa + ribavirina durante 12 semanas eran insuficientes para las recomendaciones de dosis; por lo tanto, estos resultados no se presentan en la Tabla 9 [ver Uso en poblaciones específicas].\nEn la Tabla 10, se presentan RVS12 correspondientes a subgrupos seleccionados.\nLas tasas de RVS 12 fueron del 99 % (89/90) en sujetos con VHC de genotipo 1 o 4 y con alelo C/C de IL28B basal y del 87 % (200/230) en sujetos con VHC de genotipo 1 o 4 y sin alelos C/C de IL28B basal. Se calcula que la RVS12 en pacientes que previamente tuvieron un fracaso terapéutico con el interferón pegilado y la ribavirina se aproximará a la RVS12 observada en los sujetos del estudio NEUTRINO que tenían múltiples factores basales tradicionalmente asociados con una respuesta más baja al tratamiento basado en interferones (Tabla 10). La tasa de RVS 12 en el ensayo NEUTRINO observada en los sujetos del genotipo 1 sin alelos C/C de IL28B, con un nivel de ARN del VHC mayor que 800.000 UI/ml y fibrosis F3/F4 según Metavir fue del 71 % (37/52). Ensayos clínicos en sujetos con VHC de genotipo 2 o 3: Adultos sin tratamiento previo - FISSION (estudio 1231): FISSION fue un ensayo aleatorizado, abierto, controlado con principio activo, en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con SOVALDI® y ribavirina en comparación con 24 semanas de tratamiento con peginterferón alfa 2a y ribavirina en sujetos sin tratamiento previo que tenían el VHC de genotipos 2 y 3. Las dosis de ribavirina utilizadas en el grupo tratado con SOVALDI® + ribavirina y en el grupo tratado con peginterferón alfa 2a + ribavirina fueron de 1000-1200 mg por día en función del peso y 800 mg por día independientemente del peso, respectivamente. Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y se estratificaron según la cirrosis (presencia frente a ausencia), el genotipo del VHC (2 frente a 3) y el nivel basal de ARN del VHC (menor que 6 log10 UI/ml vs. al menos 6 log10 UI/ml). Se inscribieron sujetos con VHC de genotipo 2 o 3 en una proporción de aproximadamente 1:3. Los sujetos tratados (N=499) tenían una mediana de edad de 50 años (intervalo: 19 a 77); el 66 % de los sujetos era de sexo masculino, el 87 % era de raza blanca, el 3 % era de raza negra, el 14 % era de origen hispano o latino, el índice de masa corporal medio era de 28 kg/m2 (intervalo: 17 a 52 kg/m2), el 57 % tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI por ml, el 20 % tenía cirrosis, y el 72 % tenía el genotipo 3 del VHC. La Tabla 12 presenta la RVS12 correspondientes a los grupos de tratamiento con SOVALDI® + ribavirina y con peginterferón alfa + ribavirina en sujetos con VHC de genotipo 2. RVS12 para sujetos con genotipo 3 tratados con SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas fue subóptima; por lo tanto, estos resultados no se presentan en la Tabla 11.\nEn la Tabla 12, se presentan las RVS12 correspondientes a los sujetos infectados con VHC de genotipo 2 con cirrosis en la situación basal.\nAdultos intolerantes, no elegibles o no dispuestos para el tratamiento con interferones - POSITRON (estudio 107): POSITRON fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con SOVALDI® y ribavirina (N=207) en comparación con un placebo (N=71) en sujetos intolerantes, no elegibles o no dispuestos para el tratamiento con interferones. Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción 3:1 y se estratificaron según la cirrosis (presencia frente a ausencia). Los sujetos tratados (N=278) tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: 21 a 75); el 54 % de los sujetos era de sexo masculino, el 91 % era de raza blanca, el 5 % era de raza negra, el 11 % era de origen hispano o latino, el índice de masa corporal medio era de 28 kg/m2 (intervalo: 18 a 53 kg/m2), el 70 % tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI por ml, el 16 % tenía cirrosis, y el 49 % tenía el genotipo 3 del VHC. Las proporciones de sujetos intolerantes, no elegibles o no dispuestos para el tratamiento con interferones fueron del 9 %, 44 % y 47 %, respectivamente. La mayoría de los sujetos no había recibido tratamiento previo contra el VHC (81 %). La Tabla 14 presenta las RVS 12 correspondientes a los grupos de tratamiento con SOVALDI® + ribavirina y con placebo en sujetos con VHC de genotipo 2, RVS12 para sujetos con genotipo 3 tratados con SOVALDI® + ribavirina por 12 semanas fue suboptima por lo tanto, estos resultados no se presentan en la Tabla 13.\nLa Tabla 14 presenta el análisis de subgrupos en relación con la cirrosis y la clasificación respecto del tratamiento con interferones en sujetos con VHC de genotipo 2.\nAdultos con tratamiento previo - FUSION (estudio 108): FUSION fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, en el que se evaluaron 12 o 16 semanas de tratamiento con SOVALDI® y ribavirina en sujetos que no lograron una RVS al recibir un tratamiento previo basado en interferones (sujetos recidivantes y sin respuesta). Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y se estratificaron según la cirrosis (presencia frente a ausencia) y el genotipo del VHC (2 frente a 3). Los sujetos tratados (N=201) tenían una mediana de edad de 56 años (intervalo: 24 a 70); el 70 % de los sujetos era de sexo masculino, el 87 % era de raza blanca, el 3 % era de raza negra, el 9 % era de origen hispano o latino, el índice de masa corporal medio era de 29 kg/m2 (intervalo: 19 a 44 kg/m2), el 73 % tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI por ml, el 34 % tenía cirrosis, el 63 % tenía el genotipo 3 del VHC, y el 75 % había tenido una recidiva previamente. La Tabla 15 presenta las RVS12 correspondientes a los grupos de tratamiento con SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas en sujetos con VHC con genotipo 2. El tratamiento de 16 semanas en sujetos con VHC con genotipo 2 no ha demostrado aumentar la RVS12 observado con 12 semanas de tratamiento. RVS12 para sujetos con genotipo 3 tratados con SOVALDI® + ribavirina durante 12 ó 16 semanas fue subóptima; por lo tanto, estos resultados no se presentan en la Tabla 15.\nLa Tabla 16 presenta el análisis de subgrupos en relación con la cirrosis y la respuesta al tratamiento previo contra el VHC en sujetos con VHC de genotipo 2.\nAdultos con y sin tratamiento previo - VALENCE (estudio 133): En el ensayo VALENCE, se evaluó el uso de SOVALDI® en combinación con ribavirina en función del peso para el tratamiento de la infección por el VHC de genotipo 2 o 3 en sujetos sin tratamiento previo o en sujetos que no lograron una RVS con un tratamiento previo basado en interferones, incluidos los sujetos con cirrosis compensada. El diseño del ensayo original consistía en una aleatorización 4 a 1 para recibir SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas o para recibir placebo. De acuerdo con los datos que surgieron, se abrió el ciego de este ensayo, y todos los sujetos infectados por el VHC de genotipo 2 continuaron el tratamiento planificado originalmente y recibieron SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas; la duración del tratamiento con SOVALDI® + ribavirina en los sujetos infectados por el VHC de genotipo 3 se extendió a 24 semanas. Once sujetos con el genotipo 3 ya habían completado el tratamiento con SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas en el momento de la enmienda. Los sujetos tratados (N=419) tenían una mediana de edad de 51 años (intervalo: 19 a 74); el 60 % de los sujetos era de sexo masculino, el índice de masa corporal medio era de 26 kg/m2 (intervalo: 17 a 44 kg/m2), el nivel basal medio de ARN del VHC era de 6,4 log10 UI por ml, el 78 % tenía el genotipo 3 del VHC, el 58 % de los sujetos había recibido tratamiento previo, y el 65 % de dichos sujetos había presentado una recidiva/enfermedad intercurrente con el tratamiento previo contra el VHC. La Tabla 17 presenta las RVS12 correspondientes a los grupos de tratamiento con SOVALDI® + ribavirina durante 12 semanas y 24 semanas.\nLa Tabla 18 presenta el análisis de subgrupos por genotipo en relación con la cirrosis y la experiencia de tratamientos previos contra el VHC.\nEnsayos clínicos en sujetos adultos coinfectados por el VHC y el VIH-1: Se estudió el efecto de SOVALDI® en un ensayo clínico abierto (estudio PHOTON-1), en el que se evaluaron la seguridad y la eficacia de 12 o 24 semanas de tratamiento con SOVALDI® y ribavirina en sujetos adultos con hepatitis C crónica de genotipo 1, 2 o 3 coinfectados por el VIH-1. Los sujetos con los genotipos 2 y 3 estaban constituidos por sujetos con o sin tratamiento previo contra el VHC, mientras que todos los sujetos con el genotipo 1 no habían recibido tratamiento previo. Los sujetos recibieron 400 mg de SOVALDI® y ribavirina en función del peso (1000 mg para los sujetos que pesaban menor que 75 kg o 1200 mg para los sujetos que pesaban al menos75 kg) una vez por día durante 12 o 24 semanas según el genotipo y los antecedentes de tratamiento previo. Los sujetos no recibían tratamiento antirretroviral y tenían un recuento de linfocitos CD4+ mayor que 500 células/mm3, o bien, tenían una supresión virológica del VIH-1 y un recuento de linfocitos CD4+ mayor que 200 células/mm3. Se encuentran disponibles los datos de eficacia obtenidos hasta las 12 semanas posteriores al tratamiento correspondientes a 210 sujetos (ver la Tabla 19).\nEn los sujetos infectados por el genotipo 1 del VHC, la tasa de RVS12 fue del 82 % (74/90) en los sujetos infectados por el genotipo 1a y del 54 % (13/24) en los sujetos infectados por el genotipo 1b, y la recidiva representó la mayoría de los fracasos terapéuticos. Las tasas de RVS12 en los sujetos infectados por el genotipo 1 del VHC fueron del 80 % (24/30) en sujetos con alelo C/C de IL28B basal y del 75 % (62/83) en sujetos sin alelos C/C de IL28B basal. Entre los 223 sujetos con VHC coinfectados por el VIH-1, el porcentaje de linfocitos CD4+ no se modificó durante el tratamiento. Se observaron disminuciones de 85 células/mm3 y 84 células/mm3 en la mediana del recuento de linfocitos CD4+ al finalizar el tratamiento con SOVALDI® + ribavirina durante 12 o 24 semanas, respectivamente. Se produjo un rebote del VIH-1 durante el tratamiento con SOVALDI® + ribavirina en 2 sujetos (0,9 %) que recibían tratamiento antirretroviral. Ensayos clínicos en pediatría: La eficacia de SOVALDI® en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad infectados por VHC fue evaluada en 50 sujetos con VHC genotipo 2 (N = 13) o genotipo 3 (N = 37) en un ensayo clínico abierto, Fase 2. Los sujetos con infección por VHC genotipo 2 o 3 en el ensayo fueron tratados con SOVALDI® y ribavirina basada en el peso por 12 o 24 semanas, respectivamente [ver Dosificación]. De los 50 sujetos tratados, la mediana de edad fue de 15 años (rango: 12 a 17); 42 % de los sujetos eran mujeres; 90 % eran Blancos, 4 % eran Negros, y 2 % eran Asiáticos; 4 % eran Hispano/ Latinos; la media del peso fue 61 kg (rango: 30 a 101 kg); 18 % eran experimentados al tratamiento; 66 % tuvieron niveles iniciales de ARN VHC mayores o iguales a 800,000 IU/mL; 74 % de los sujetos tenían alelos no-CC IL28B (CT o TT); y ningún sujeto tenía cirrosis conocida. La mayoría de los sujetos (69 %) había sido infectado a través de transmisión vertical. La tasa de RVS12 fue 100% (13/13) en sujetos con genotipo 2 y 97% (36/37) en sujetos con genotipo 3. Ningún sujeto experimentó falla virológica durante el tratamiento o recaída.\nDebe conservarse por debajo de los 30°C. Se debe suministrar únicamente en su envase original. No debe usarse si falta el sello que cubre la abertura del frasco o si el sello está dañado.\nLa dosis más alta de sofosbuvir que se ha documentado consistió en una dosis única de 1200 mg de sofosbuvir (tres veces la dosis recomendada) administrada a 59 sujetos sanos. En ese ensayo, no se observaron efectos no deseados con este nivel de dosis, y los eventos adversos tuvieron una frecuencia e intensidad similares a los eventos informados en los grupos de tratamiento con placebo y con 400 mg de sofosbuvir. No se conocen los efectos de dosis más altas. No se dispone de ningún antídoto específico para la sobredosis con SOVALDI®. En caso de sobredosis, debe monitorearse al paciente para detectar cualquier evidencia de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con SOVALDI® consiste en medidas generales complementarias, que incluyen monitorear los signos vitales y también observar el estado clínico del paciente. Con una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se elimina el 18 % de la dosis administrada. Ante la posibilidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.\nLos comprimidos recubiertos de SOVALDI® son de color amarillo, contienen 400 mg de sofosbuvir, y presentan grabado en bajorrelieve la inscripción "GSI" sobre un lado y "7977" sobre el otro. Cada frasco contiene 28 comprimidos recubiertos, gel de sílice desecante y un rollo de fibra de poliéster, y está cerrado con una tapa a prueba de niños.\nPrincipios Activos de Sovaldi\nPatologías de Sovaldi\nLaboratorio que produce Sovaldi


Educasites - Huawei segunda mano en Meliana, venta de móviles Huawei en Meliana\nMóviles Huawei de segunda mano en Meliana.\nAnuncios de Móviles Huawei al mejor precio. Compra venta de Móviles Huawei de ocasión. Anuncios de Móviles de segunda mano en Meliana.\nÚltimos 5 anuncios de Móviles Huawei en Meliana\nMás Móviles Huawei cerca de Meliana\nMóviles Huawei cerca de Meliana\nMóviles Huawei de segunda mano cerca de Meliana


El turco que atentó contra la vida de Juan Pablo II visitó su tumba | Nexofin\nEl turco que atentó contra la vida de Juan Pablo II visitó su tumba\nEl turco Ali Agca, de 57 años, fue el responsable del atentado contra la vida del pontífice en 1981. Juan Pablo lo perdonó en dos ocasiones, y el turco quiso presentarle sus respetos\nsábado 27 de diciembre de 2014 - 9:42 pm\nEl turco Ali Agca, autor del atentado al papa Juan Pablo II en 1981, rindió homenaje sorpresivamente ante la tumba de Karol Wojtyla, en el Vaticano, y fue expulsado de Italia tras un control de sus documentos llevado a cabo por la policía romana.\nAgca, de 57 años, llegó a Roma sorpresivamente desde Austria y, en forma de homenaje, depositó un ramo de flores a 31 años exactos de la visita que le hizo el Papa a la cárcel romana de Rebibbia.\n“Sentía la necesidad de hacer este gesto”, declaró en la comisaría de policía del Vaticano donde permaneció durante media hora, el tiempo necesario para el control de los documentos y del pasaporte.\nDespués de dejar las flores en la tumba del fallecido Papa, la policía de Roma informó que los documentos de permanencia en el país de Agca no eran regulares y que por lo tanto iba a ser expulsado de Italia. Agca había llegado el viernes a Roma en automóvil desde Austria.\nEl turco disparó a Juan Pablo II en plaza San Pedro el 13 de mayo de 1981, en un miércoles de audiencia general. Entre las cabezas de los peregrinos apareció una pistola: el extremista musulmán, miembro de los Lobos Grises, un grupo de extrema derecha vinculado al tráfico de drogas.\nAgca relató a los magistrados que había sido contrastado por los servicios secretos búlgaros por cuenta del KGB soviética, con el fin de detener a Solidarnosc, el sindicato polaco que encabezaba Lech Walesa, apoyado por el Papa. Más tarde en el aula judicial se retractó y se proclamó a Jesucristo. Y después volvió a cambiar de versión. Sobre el atentado nunca se supo la verdad.\nEn 2000, el entonces presidente de Italia, Carlo Azeglio Ciampi, le concedió la gracia luego de que el Vaticano se declaró “no contrario”.\nFue extraditado a Estambul, Turquía, y alojado en una prisión de máxima seguridad. Tenía que cumplir allí diez años de prisión por el asesinato del periodista Abdi Ipekci.\nDejó la cárcel en Turquía el 18 de enero del 2010. En el momento de ser liberado declaró que en realidad era Cristo y quería reescribir la Biblia.\nEn los días de la canonización de Juan Pablo II volvió a hablar en una entrevista con ANSA. “Quería matar verdaderamente a Wojtyla, su salvación fue un milagro”, indicó.\n“Quisiera visitar la tumba de Juan Pablo II, que me visitó en la cárcel. No pude participar en sus exequias y por ende quisiera rendirle homenaje como a un hermano espiritual”, indicó a ANSA y agregó, entonces, que el gobierno no le concedía la visa.\nJuan Pablo II había perdonado personalmente en dos ocasiones a su agresor. La primera vez lo hizo durante la internación en el policlínico Gemelli de Roma, tras ser herido por tiros al abdomen, un brazo y la mano. La segunda, cuando el Papa encontró al turco en la prisión italiana. En esa ocasión, como buen cristiano, le renovó su perdón.\nSiguiente: A 29 años de la segunda visita de Juan Pablo II a la Argentina, la recordamos en 15 imágenes


Mi Escritorio: Mal aliento estomacal\nEl mal aliento se relaciona con una infección estomacal\nEl mal aliento persistente podría ser causado por una infección estomacal. La bacteria responsable, ‘Helicobacter pylori’, no sólo produciría la halitosis, sino que también podría acabar generando úlcera y cáncer de estómago, según concluye un reciente estudio.\nInvestigadores de la Universidad de Baskent, en Turquía han descubierto que la halitosis es uno de los síntomas más frecuentes de la infección por ‘Helicobacter pylori’, una bacteria que se asocia con la aparición de úlceras gastroduodenales, gastritis e incluso el cáncer de estómago.\nSegún el análisis de estos científicos, publicado en la revista especializada ‘European Journal of Internal Medicine’, el mal aliento era síntoma de la infección en tercer lugar de frecuencia, detrás de la indigestión y el dolor.\nMás del 60 por ciento de los pacientes infectados que se estudiaron tenían halitosis, tal como constataron los especialistas. Después de recibir un tratamiento con antibióticos para erradicar la infección bacteriana, los pacientes dejaron de tener mal aliento, lo que confirma la relación entre ambas circunstancias.\nTiene varios nombres: el literal, el coloquial y el científico. Nos referimos respectivamente al mal aliento, dragón y/o halitosis, condición que hasta el más guapo y pintado ha experimentado de forma no crónica, varias veces en la vida.\nEs muy común y hasta predecible tener mal aliento en las mañanas después de varias horas de sueño ya que la producción de saliva ha sido muy escasa. Casi todo el mal aliento se origina de la boca, sobre todo de la superficie de la lengua, debajo de la línea de las encías, entre los dientes y otras áreas difíciles de abordar. La boca es habitada normalmente por millones de bacterias que habitan en la cavidad bucal y el equilibrio entre el PH y las diversas clases de bacterias determina “lo ofensivo o no” de nuestro aliento…\nSin embargo, hay un 20% de la población cuya halitosis es un síntoma que no se resuelve saboreando una “mentica” ya que está causada por problemas orgánicos tales como:\n- Enfermedad periodontal (encías).\n- Senos paranasales obstruidos.\n- Problemas renales, hepáticos, enfermedad de reflujo gástrico, etc.\nALIMENTOS ANTI MAL ALIENTO\nSi hay algo muy difícil de ocultar es el hecho de que comiste ajo, cebolla, guisos o alguna comida muy condimentada. Realmente pienso que lo que cada quién come no es culpa de los demás… Así que si tienes una cita de negocios, un encuentro con el amor de tu vida o sencillamente un interlocutor que te habla muy cerca y te preocupa “ESPANTAR” a esa persona, aquí te doy algunos consejitos sencillos para refrescar tu aliento:\nPerejil fresco, albahaca, menta\n¿Has notado que muchos platos vienen con una guarnición de perejil, albahaca o menta? Bueno, estos no solo son decorativos. Si tienes una comida muy cargada con ajo y cebolla, masticando estas hierbas ahuyentarás el mal aliento .\nBasta con saborear una rodaja de este refrescante cítrico para neutralizar cualquier olor intenso dejado por una comilona muy condimentada. Incluso si estás cuidando las calorías que ingieres, unas rodajitas de limón después de cualquier plato fuerte, además de refrescar tu boca, ¡suplirán tus ganas de pedir postre!\nEl mal aliento también es el resultado de tener la boca seca (sin producción de saliva). Este escenario crea un ambiente perfecto para las bacterias que son responsables del mal aliento. Por eso, para mantener una boca fresca, es importante tomar mucha agua y para mejores resultados agregar a ese vaso de agua unas gotas de jugo de limón.\nManzanas, zanahorias y celery\nEstos alimentos ayudan a eliminar los residuos que generalmente suelen quedar entre los dientes. Cuando consumimos manzanas, zanahorias y celery generamos mayor cantidad de saliva, la mejor forma de eliminar naturalmente las bacterias y células muertas.\nSi quieres resolver varias necesidades al mismo tiempo: comer postre, seguir la dieta y refrescar tu aliento entonces inclínate por un buen yogur o una panacotta. Los derivados lácteos contrarrestan la cantidad de sulfuro de hidrógeno presentes en la boca lo que constituye un duro ataque al mal aliento.\nNo aportan calorías y estimulan la producción de saliva, aportando instantáneamente frescura mentolada a la boca.\nLos alimentes no solo pueden refrescar tu aliento, sino también blanquear tus dientes de forma natural y no abrasiva. Aquí te doy una buena receta:\nEl jugo de limón se puede combinar con bicarbonato de sodio para hacer una pasta, y enjuagar los dientes durante varios minutos. Enjuague con abundante agua siempre y luego cepíllese los dientes correctamente. Para tener dientes blancos y aliento fresco modera el consumo de bebidas oscuras como el vino tinto, el café negro y evita el cigarrillo.\nY no lo olvides… ¡¡¡SE TE NOTA LO QUE COMES!!!\nPublicadas por Quiteria Franco a la/s 5:46:00 p. m.\nEtiquetas: evitar el mal aliento, mal aliento estomacal, remedios caseros.


Vitamina B 12 Mejillones - Vitamina B Shop\nVitamina B 12 Mejillones\nlos beneficios de LA VITAMINA B12: predice EL CÁNCER Y LOS ataques AL CORAZÓN. ¿Habías oído comentar|charlar alguna vez de la vitamina B12? Ella es la que ayuda a prever los ataques cardíaca y la, a pelear depresiones, a acrecentar|progresar|mejorar el aspecto de la piel y hasta enriquecer|mejorar|mejorar la eficacia de tu sueño.\nContribuye a la capacitación de glóbulos colorados, por lo que es un elemento fundamental para prevenir anemias. Coopera en la formación del ADN. Ayuda a prevenir la hipertensión. Puede cooperar en la prevención de algunos géneros de cáncer como el de colon o el de útero, por ejemplo.


Andrés Rábago, 'El Roto', y Luis Alberto de Cuenca - Torre de Don Borja\nAndrés Rábago, ‘El Roto’, y Luis Alberto de Cuenca\nLa Torre de Don Borja acogió el pasado 9 de noviembre una conversación entre Andrés Rábago, «El Roto», y Luis Alberto de Cuenca. El encuentro, al que asistieron más de sesenta personas, sirvió principalmente para reflexionar sobre la obra de Andrés Rábago como dibujante satírico desde los años setenta hasta la actualidad, primero bajo el alias de OPS y más tarde, tras la llegada de la democracia, diariamente en el periódico El País bajo el nombre «El Roto».\nPara Andrés Rábago, que fue distinguido con el Premio Nacional de Ilustración en 2012, «en la sátira hay una voluntad de servicio, tiene que servir para algo, la función no es solo criticar lo que está mal sino también hacer una apertura hacia otros ámbitos de la realidad que son invisibles». Luis Alberto de Cuenca, premio Nacional de Poesía, filólogo clásico y gran aficionado al cómic, señaló que «es una obligación moral de todo creador caminar contracorriente, buscar otro camino distinto al de la mayoría y no dar por sentado que el camino de la mayoría es el acertado». «El Roto», por su parte, afirmó que «pensar de una manera que no sea la oficial es muy difícil porque existe una corriente de opinión que nos arrastra, nos manipulan para indicarnos a dónde tenemos que mirar y cada uno nosotros debemos tener una linterna para poder enfocar lo que queremos ver y no lo que nos dicen que debemos mirar».\n«El Roto» habló con detalle de su trabajo diario como artista plástico, labor a la que dedica la primera mitad del día aprovechando la luz de la mañana, y como dibujante satírico, un proceso que comienza con la lectura de la prensa a primera hora del día, que desarrolla por las tardes y que se puede prolongar en el caso de algunas viñetas durante meses. «Tengo ya listas -explicó- viñetas para la feria de Arco del año que viene y tengo muchas ideas en las que voy trabajando poco a poco, que se van decantando». El dibujante aprovechó la ocasión para adelantar el texto de una viñeta en la que reflexionará sobre cómo hemos pasado de una sociedad muda en la dictadura (sus propios dibujos como OPS carecían de texto por ese motivo) a una sociedad en la que no se para de hablar pero en la que no se dice nada: «Hemos vaciado de significado las palabras para que podáis hablar libremente».\nEn la conversación, que se prolongó durante más de hora y media, Andrés Rábago y Luis Alberto de Cuenca también hablaron de la trayectoria de Andrés Rábago como artista plástico, unos trabajos que firma como Rábago y que le permiten profundizar en el lado más espiritual y metafísico de la existencia y la identidad. En este sentido, mientras Luis Alberto de Cuenca reconoció su afinidad emocional con la adolescencia eterna y las aventuras que dan lugar a su pasión el cómic, Rábago confesó que estaba intentando llegar a la madurez, pero que le resultaba muy difícil. «Estoy -explicó- buscando la niñez, pero una niñez madura, cuando llegas la niñez ya enterándote está muy bien porque el juego lo ves desde otro punto de vista, el mundo vuelve a ser el territorio del juego, pero es un juego serio».


NO HAY CONTAGIO GENERALIZADO DE COVID 19 EN EL AYUNTAMIENTO: DMS – BC Reporteros\nNO HAY CONTAGIO GENERALIZADO DE COVID 19 EN EL AYUNTAMIENTO: DMS\noctubre 29, 2020 octubre 29, 2020 2 min read BCReporteros\nTIJUANA,28 octubre 2020/ UNIRADIO/ Por redes sociales se conoció del contagio de ocho personas,empleados del ayuntamiento de Tijuana, sin embargo, una versión asegura que es un contagio generalizado del 50% de los trabajadores. Sólo se confirma la afectación por COVID 19 de 8 personas.\nEntre los enfermos o contagiados está el Lic. Salvador Gómez Avila,consejero jurídico del ayuntamiento y el licenciado Benigno Licea, coordinador.\n.- El XXIII Ayuntamiento de Tijuana, lamenta que existan publicaciones que aseguran que el 50 por ciento del personal que labora en el Gobierno de la Ciudad, se encuentra contagiado de Covid-19 y subraya que se mantiene estricta vigilancia de los casos activos y sospechosos detectados a través de la Dirección Municipal de Salud (DMS).\nDEPREDADOR SEXUAL DE EMBAJADA DE EE.UU. EN MÉXICO,EN CALABOZO DE SAN DIEGO,CALIFORNIA


Nintendo no renunciará a las consolas de juego | El Comercio\nTendencias Tecnología nintendo\n30 de January de 2014 10:44\n"Las consolas y los juegos son el centro de las actividades" de Nintendo y "esto no va a cambiar", afirmó Satoru Iwata en una conferencia para analistas en Tokio. "No digo que sea imposible hacer juegos nuevos, interesantes y divertidos sin concebir paralelamente consolas, pero se puede sorprender más combinando las tecnologías de material y de programación, y es por eso que continuaremos con ambas", añadió.\nSin embargo, la empresa no es ciega y se da cuenta de que el contexto ha cambiado con el éxito del entretenimiento para dispositivos móviles, que son baratas cuando no gratuitas. Es por eso que Nintendo, empresa centenaria inicialmente especializada en los juegos de cartas, seguirá evolucionando para adaptarse a las circunstancias actuales, explicó antes de detallar su estrategia a corto y medio plazo.\nNintendo desarrollará por ejemplo aplicaciones 'lúdicas' para teléfonos y tabletas cuyo objetivo será dar a conocer mejor sus juegos, consolas y personajes, pero sin sustituirlos. Estas aplicaciones deberán ser "suficientemente atractivas y divertidas para incitar a los usuarios a activarlas cada día", dijo Iwata.\nInterrogado sobre si seguirá al frente de la empresa a pesar de los resultados, Iwata dijo que no había pensado en dimitir y que consideraba que su trabajo era precisamente trabajar para mejorar la situación


"Eje de la Resistencia" se está complicando , dicen los expertos en Medio Oriente | Noticias Internacionales\n"Eje de la Resistencia" se está complicando , dicen los expertos en Medio Oriente\nBEIRUT (AP) – Cuando los gobernantes de Hamas en Gaza recientemente dieron una bienvenida de héroe al gobernante de Qatar, un archienemigo del régimen sirio, envió un fuerte mensaje a través de las capitales reverberando en Teherán, Damasco y Beirut.\nEl potente eje anti-americano de Irán, Siria y los grupos militantes de Hezbollah y Hamas, una vez conocido como el “Eje de la Resistencia”, esta en problemas.\nLa economía de Irán está mostrando signos de sufrimiento de las sanciones nucleares, el presidente de Siria está luchando por su supervivencia y Hezbollah en el Líbano está bajo fuego por los opositores que lo culpan por el asesinato de un funcionario de inteligencia anti-siria. Hamas – el brazo palestino – se ha escapado.\n“Estamos viendo que, básicamente, el eje de la resistencia está llegando a ser mucho más vulnerable y bajo coacción. Así que incluso si sobrevive, es realmente bajo una enorme presión “, dijo Fawaz Gerges, director del Centro de Medio Oriente en la Escuela de Economía de Londres.\n“El cambio de Hamas a la órbita de Qatar Arabia Saudita y Turquía representa un gran clavo en el ataúd del eje de la resistencia”, dijo. “Ahora estamos hablando de Irán y Siria y, en menor medida Irak y esto socava el elemento social porque Hamas añadió la dimensión sunita muy importante”.\nEl eje es uno de los dos campos de gran alcance que se divide el Oriente Medio en esferas de influencia en competencia. Se enfrenta a las monarquías ricas y poderosas de Arabia Saudita y Qatar aliados libremente con la mayoría de los demás países árabes y de Turquía, que como vecino Irán es musulmán pero no árabe.\nLa línea de falla es fuertemente sectaria – Irán y Hezbolá son chiíes y el régimen de Assad está dominado por la secta alauita, una rama del Islam chiíta. Hamas, que es suní, ha sido la excepción antes de que se desvió. Qatar, Arabia Saudita y otros musulmanes suníes liderados por los países árabes del Golfo han estado tratando de contener la influencia regional de Irán.\nAsimismo, los países sunitas, junto con Turquía, apoyan a la oposición dominada por los sunitas libran la guerra civil contra el régimen de Assad en Siria.\nEl eje ha ido ganando poder en la década antes del levantamiento sirio comenzó en marzo de 2011 y formaron un frente fuerte contra Israel y los aliados clave de Estados Unidos en Oriente Medio, como los estados ricos en petróleo del Golfo. Irán ha apoyado durante mucho tiempo Hezbollah y Hamas como apoderados en su lucha contra Israel. Y Teherán también preocupa al oeste con su tenaz persecución de enriquecimiento de uranio, un programa de los EE.UU. y sus aliados sospechoso está dirigido a la producción de armas nucleares, pero Irán dice que es para fines pacíficos.\nSiria siempre ha jactado de ser uno de los pocos protectores de grupos militantes que luchan Israel. Es el principal punto de tránsito de las armas traídas de Irán a Hezbolá y el colapso del régimen de Assad, sería difícil para los brazos para llegar al grupo militante que ha estado intercambiando amenazas con el Estado judío y se enfrentaron en una guerra de 2006 con Israel.\nEl eje también se extendió su influencia a la mayoría chiíta de Irak, donde la caída de Saddam Hussein y su régimen dominado por los sunitas dio paso a un gobierno controlado por los chiíes.\nSólo hace unos años, la coalición estaba volviendo tan poderoso que el rey Abdullah de Jordania advirtió de una “media luna chiíta”, es decir los países de Irán, Irak, Siria y el Líbano.\nUna nueva audacia se observó en 2010, cuando el líder de Hezbollah Hassan Nasrallah salió de su escondite para un viaje raro público a Damasco, donde asistió a una reunión con sus poderosos aliados regionales, Assad y el presidente iraní Mahmoud Ahmadinejad. Los líderes sonrió con confianza y parecía relajado en imágenes de las reuniones, una demostración de fuerza destinada a disuadir y demostrar el poder inquebrantable del “Eje de la Resistencia”.\nEl levantamiento contra Assad que estalló hace 19 meses, en medio de tumultuosos cambios que barren el mundo árabe, sacudió un pilar importante de la alianza.\n“El destino de la alianza descansa sobre el futuro del régimen de Assad. Si va Assad, Irán y Hezbollah van a sufrir y les resulta mucho más difícil de planificar, coordinar y comunicarse “, dijo Bilal Saab, experto en Medio Oriente del Instituto Monterey de Estudios Internacionales.\nLa brutal represión por parte del régimen de Assad en la sublevación sunita era una vergüenza para Hamas, el principal brazo palestino de la coalición. Los líderes de Hamas en el exilio, que se había basado en Damasco desde finales de 1990, se fue a Egipto, Qatar y otros países.\nFuncionarios de Hamas dijeron que no podía ser visto apoyar a un régimen que fue brutalmente suprimir una rebelión popular, sobre todo porque la mayoría de aquellos que se levantan en contra de Assad son compañeros musulmanes sunitas.\nEste giro también provocó nuevas tensiones con el principal respaldo del movimiento palestino financiero, Irán. Teherán exigió a Hamas un paso adelante y apoyar a Assad públicamente. Hamas se negó a hacerlo, pero no se rompió del todo los lazos con Teherán, a falta de una fuente alternativa de fondos.\nSin embargo, otro benefactor puede ahora dar un paso adelante.\nLa semana pasada, el emir de Qatar, un vociferante crítico de Assad, se convirtió en el primer líder extranjero en visitar la Franja de Gaza. En cierto modo, se selló formalmente la ruptura por parte de Hamás del “Eje de la Resistencia”.\nEl viaje que ofrece el liderazgo de Hamas internacionalmente aislado hay un sello de aprobación sin precedentes y Qatar prometió más de $ 400 millones en proyectos de desarrollo para el territorio empobrecido.\nLa generosidad del líder qatarí probablemente le dará un poco de influencia sobre Hamas toma de decisiones en un momento de creciente debate dentro del movimiento sobre si permanecer en la órbita de Irán y otros grupos radicales o acérquese al campo de golfo árabe más moderado.\nEl presidente de Siria ha pintado el levantamiento contra él como un ataque universal diseñado para destruir todo el “Eje de la Resistencia.” El mes pasado, Assad dijo visitando ministro de Relaciones Exteriores de Irán de que la lucha contra su gobierno “se dirige a la resistencia como un todo, no sólo Siria”.\n“Va a tener que ser serios ajustes en el eje debe ir Assad y los preparativos de Teherán para el día después son, supongo, ya está en marcha”, dijo Saab.\nHezbollah, que apoyó las revoluciones en Túnez, Egipto, Yemen, Libia y Bahrein, apoyado en la represión de Assad. Ese apoyo se volvió parte de la población de Oriente Medio contra el grupo sunita que antes admiraba.\nEl grupo estuvo bajo presión renovada y crítica a principios de este mes, cuando un coche bomba en Beirut el 19 de octubre mató a uno de los oficiales de inteligencia del país superior, una figura anti-siria. Hezbolá oponentes en casa inmediatamente señaló con el dedo a el grupo, pidiendo la dimisión del gobierno de Hezbollah ahora domina.\nIrán, el miembro más rico y poderoso de la alianza, informes, ha enviado miles de millones de dólares para ayudar a Assad para reprimir el levantamiento, de acuerdo con un informe reciente de Times de Londres. Teherán ha dado miles de millones de Hezbolá desde que el grupo fue creado en 1982.\nPero ahora Irán está luchando para hacer frente a las sanciones occidentales que han devastado su economía. Las sanciones tienen por objeto frustrar su programa nuclear.\nLa angustia era demasiado evidente en la caída libre de la moneda de Irán el rial, que perdió más de un tercio de su valor en una semana. El descenso es ampliamente ligada a los efectos de las sanciones.\nIsrael ha amenazado con llevar a cabo un ataque militar contra las instalaciones nucleares de Irán para impedir que Irán adquiera armas nucleares. El general Amir Ali Hajizadeh, quien encabeza la Guardia Revolucionaria poderosa de Irán división aeroespacial, advirtió que Irán se centrará en las bases estadounidenses en la región en caso de guerra con Israel.\n“La pregunta no es si (la alianza) va a sobrevivir o no. La pregunta es: ¿tendrá la capacidad de actuar ofensivamente “, dijo Gerges. Se está a la defensiva “.\nEtiquetado: EE.UU, eje de resistencia, Hezbollah, Iran, Siria\n← Luna y Júpiter crean celestial convite de Halloween\nChina defiende patrullas cerca de islas en disputa →


2012, entre goles y medallas | Revista Cabal\n2012, entre goles y medallas\nEl periodista Gustavo Kuffner escribe para Cabal Digital sobre cuáles son los desafíos en materia deportiva que enfrenta la Argentina en este año.\nEn materia deportiva, cada año par es sinónimo de las competencias más importantes ya sea por la realización de los Campeonatos Mundiales en las disciplinas más populares o por la disputa de los Juegos Olímpicos de verano y sus correspondientes preolímpicos y torneos clasificatorios.\nLos Juegos se desarrollarán en Londres, del 27 de julio al 12 de agosto. Por primera vez, una ciudad será sede por tercera ocasión, tras organizarlos en 1908 y 1948.\nArgentina vivirá en Gran Bretaña un período de renovación. Varios deportistas no estarán con respecto a Beijing 2008, mientras que los más prometedores auguran, por tiempo y consolidación, mejores posibilidades en Río 2016. Así, resulta difícil poder repetir las seis medallas conseguidas en cada uno de los últimos dos Juegos.\nComenzando el año, son casi un centenar las plazas olímpicas aseguradas para nuestro país y se espera superar ese número con holgura. El gran ausente, tras dos oros consecutivos, es el seleccionado de fútbol masculino. Las únicas plazas continentales fueron ocupadas por el campeón (Brasil) y subcampeón (Uruguay) del Sudamericano Sub 20 “Perú 2011”, torneo en el que Argentina finalizó en tercer lugar.\nLas máximas esperanzas, en tanto, están centradas en un posible podio del básquetbol masculino (oro en Atenas 2004 y bronce en Beijing 2008), en lo que será la despedida de la inigualable “Generación Dorada”, y la cercanía permanente de Las Leonas a los primeros puestos, tras trastabillar en los Juegos Panamericanos al perder la final frente a Estados Unidos.\nEn lo individual, sin confundir éxito con medallas, hay que sumar a Jennifer Dahlgren en atletismo (fue finalista en lanzamiento de martillo en el último Mundial de Daegu, el pasado año), Julio Alsogaray en vela (oro en Laser en los Juegos Panamericanos 2011), Paula Pareto en judo (bronce en Beijing 2008 en 48 kilos y aún no clasificada para Londres), y Cecilia Biagioli en natación – aguas abiertas (fue quinta en el Mundial de Shanghai, China).\nPor supuesto que las miradas no estarán solo puestas en la isla británica, sino también en el resto de la actividad deportiva que propone un calendario nutrido y atractivo.\nEn fútbol, la selección argentina seguirá buscando afianzarse en la clasificación al Mundial de Brasil 2014. Tras las primeras cuatro fechas, el equipo de Alejandro Sabella suma 7 puntos y comparte la primera colocación con Venezuela y Uruguay (tiene un partido menos). Sin embargo, en el debe aún prevalece la escasa capacidad de construcción de juego en comparación directa con la categoría de los jugadores que la integran.\nEn 2012, disputará cinco partidos por eliminatorias. Recibirá a Ecuador (2 de junio) y, tras quedar libre en la sexta jornada, será local ante Paraguay (7 de septiembre), visitará a Perú (11 de septiembre), jugará en nuestro país frente a Uruguay (12 de octubre) y viajará a Chile (16 de octubre) para cerrar el año ante la Roja.\nEn cuanto al fútbol local se agregará, a la habitual disputa de los torneos Clausura y Apertura, la definición de la nueva Copa Argentina y la Copa Libertadores durante el primer semestre, con la presencia de Boca, Vélez, Lanús y Godoy Cruz y, posiblemente, Arsenal.\nEn tenis, todos sueñan que este sea finalmente el año de la obtención de la tan ansiada Copa Davis. Con la llegada de Martín Jaite y Mariano Zabaleta como capitán y subcapitán, respectivamente, Argentina comenzará el largo camino rumbo a “La Ensaladera de Plata” el viernes 10 de febrero ante Alemania, en Bamberg y sobre polvo de ladrillo.\nEspaña, verdugo en la última final y en la definición de 2008 en Mar del Plata, debutará ante Kasajistán en Oviedo y sólo puede ser rival de Argentina en una hipotética final, a disputarse entre el 16 y el 18 de noviembre.\nJaite no podrá contar con Juan Martín Del Potro, quien anunció que preservará su estado físico y no estará disponible para la primera ronda. El tandilense apunta su artillería a escalar posiciones en el ranking ATP para acercarse al lote de vanguardia, donde el serbio Novak Djokovic es el número 1, seguido por dos leyendas que no sufren de vértigo y buscarán llegar a la cima: el español Rafael Nadal y el suizo Roger Federer.\nEn rugby, este año quedará en la historia ya que marcará el ingreso de Los Pumas al modificado Tres Naciones, ahora llamado Rugby Championship, disputado en formato de todos contra todos, a partidos de ida y vuelta, frente a las tres grandes potencias del hemisferio sur. El primer juego en nuestro país será el 25 de agosto ante Sudáfrica en Mendoza y le seguirán Nueva Zelanda (La Plata, 29 de septiembre) y Australia (Rosario, 6 de octubre).\nAdemás de estos seis partidos, Argentina mantendrá los “Test Match” habituales de junio y noviembre. En la primera tanda, enfrentará a Italia y Francia en nuestro país y sobre el final del año visitará a Gales, Francia e Irlanda.\nEl único título importante que les falta a Las Leonas, es el oro olímpico. Con las energías renovadas tras la reciente obtención de la Champions Trophy en la ciudad de Rosario, Las Leonas se enfrentan a un dilema propio de toda generación exitosa: ¿hasta cuando se puede seguir en los primeros lugares, sin que el inevitable recambio generacional, mine la primacía de los últimos años? Londres 2012 constituye entonces un doble desafío: coronar un ciclo inigualable y alimentar los sueños de continuidad en el liderazgo deportivo a nivel internacional.\nLuego de haber abandonado su Cinturón de Diamantes del Consejo Mundial de Boxeo (CMB), anunciar que no peleará más para ese organismo y romper con la cadena televisiva HBO, Sergio “Maravilla” Martínez - el mejor boxeador argentino en la actualidad - enfrentará el 17 de marzo en el Madison Square Garden de Nueva York, al inglés Matthew Mcklin.\nA nivel internacional, la NBA está en marcha en una versión acotada, debido al prolongado conflicto entre los jugadores y las franquicias. Manu Ginóbili (San Antonio), Luis Scola (Houston), Carlos Delfino (Milwaukee) y Andrés Nocioni (Philadelphia), son los cuatro argentinos en la Liga más importante del mundo.\nDeportivamente, 2012 no será un año más. Desde diferentes aristas, nuestros deportistas tendrán la oportunidad de cumplir sus objetivos. Caminando, saltando, jugando o corriendo entre la delgada línea que siempre separa al triunfo de la derrota.