Rokycany B penalty zvládly - Rokycanský deník\nRokycany B penalty zvládly\nRokycany - Fotbalisté Rokycan B jsou oživením krajského přeboru mužů. Nováček se po čtyřech kolech usadil v klidném středu tabulky s pěti body.\nFC Rokycany B-Chotíkov 2:2 (1:2). Domácí chtěli napravit ztrátu z předchozího utkání s Klatovy.\nZačátek byl oboustranně opatrný. Soupeř se dobře pohyboval a zkušení hráči nedovolili domácím kombinovat ve středu hřiště. V 19. minutě se přece jen Rokycany radovaly. Korelus poslal míč míč za obranu na rozběhnutého Vaščáka, a ten našel před prázdnou brankou dobře postaveného Spěváčka, který otevřel skóre.\nHra se poté odehrávala většinou ve středu hřiště. Mezi 35.a 40. minutou si však vybral slabší chvilku brankář Vrba. Nejdříve ukvapenou rozehrávkou přihrál míč přímo na soupeřova útočníka, který nabídnutou šancí nepohrdl a srovnal skóre. O tři minuty později se v šestnáctce hostů dobře uvolnil Spěváček, ale ve slibné příležitosti nastřelil míč pouze do brankaře. Ve 40. minutě pak Chotíkov rozehrával volný kop ze strany a centrovaný míč zapadl do svatyně FC.\nDruhý poločas začali borci pořádajícího klubu aktivně. Už ve 49. minutě měl velkou šanci Blecha, jenže pár metrů před brankou nedokázal dobře trefit míč. V dalším průběhu hry sice měli domácí náznak šancí, jenže v pokutovém území jim scházel důraz a přesnost. Hosté odpověděli dvěma trestnými kopy z nebezpečné vzdálenosti. V prvním případě Vrbovi pomohl Hlavsa, který vyhlavičkoval míč z prostoru branky. Ve druhém případě trefili hosté zeď.


Teepee, podsadové stany a hangáry | Týpko\n+420 735 051 982 info@typko.cz Napište nám Facebook\nHlavním produktem, na který se specializujeme a který pro Vás dodáváme jsou teepee (někdy uváděné jako tee-pee nebo týpí). Teepee je velký stan kuželovitého tvaru, který původně používali indiáni. Je charakteristický tím, že uvnitř stanu lze rozdělat oheň a kouř odchází ze stanu ven mezerou mezi chlopněmi. Teepee je pro svou jednoduchost a praktičnost velmi oblíbené nejen mezi táborníky po celém světě.\nVíce o teepee\nJedním ze dvou produktů, na které se specializujeme a které pro Vás dodáváme jsou podsadové stany (někdy nazývané stany na podsadu). Podsadové stany jsou léty osvědčené stany pro letní táboření. Tyto stany jsou tvořeny dřevěnou konstrukcí – podsadou, na které je připevněna konstrukce pro upevnění plachty, která vše zakrývá. Podsadové stany jsou českou specialitou a na táborech se používají už více než 100 let.\nVíce o stanech\nKromě podsadových stanů a teepee zajistíme také dodávky táborových hangárů, které také bývají často využívány na letních táborech a podobných akcích. Hangáry nabízíme ve dvou variantách – malé hangáry a velké hangáry. Podobně jako teepee a podsadové stany nabízíme hangáry z materiálu 320 g/m2 nebo 440 g/m2.\nVíce o hangárech\nPokud máte jakékoliv dotazy, neváhejte se nám ozvat.


NOVINKY - PRVNÍ DVA BODY DO KLOKANÍ KAPSY - HC Bohemians\nNOVINKY - PRVNÍ DVA BODY DO KLOKANÍ KAPSY\nBOHEMIANS PRAHA -- HC ROUDNICE 7 : 4 ( 3 : 1 , 2 : 1 , 2 : 2 )\nPotěšující vstup do soutěže se dnes povedl hráčům v bílozeleném a to jak výsledkově, tak herně, a škoda několika laciných branek, které vrátily soupeře do zápasu, což bylo pro kvalitu utkání jistě plus, pro nervovou soustavu našich příznivců již méně, ale o to je výhra cenější. A velký den zažili zejména bratři Cetlové, když mladší Saša skóre zápasu otevřel a starší Igor pak uzavřel, když se přes celé kluzistě trefil do prázdné klece -- zcela poprvé v našich barvách!!! A mezi střelce se zapsal i navrátilec Dosky, zatímco dva Hlavisovy a Trpiho góly jsou již skorem standardem... :-)))\nsled branek: 2:0, 2:1, 5:1, 5:3, 6:3, 6:4, 7:4 !!!!!\nUtkání se soupeřem, jenž stejně jako my vyznává kombinační hokej začalo poměrně poklidně a v první třetině byl udělen jediný trest, když jsme v 15. minutě hráli údajně v šesti. To bylo již za stavu 2:1 a soupeř tak dostal velikou šanci na vyrovnání... Náš první trhák se zrodil v 8. minutě, když nejprve Beny vyslal vpřed Doskyho, jenž se pokusil zakončit, ale nakonec postoupil zblokovaný puk Alexandru Cetlovi, který již rozvlnil síť. A naše radost se měla záhy zdvojnásobit, když Koumes vysunul Trpiho, jenž souboj s gólmanem sice prohrál, ale pro číhajícího Pavla Hlaváčka již nebyl problém uklidit puk za záda hostujícího gólmana podruhé. Jenže za necelé dvě minuty soupeř korigoval a začal více a více zlobit...\nNedlouho před pauzou nám však spolupráce Hlavise s Mírou Trpišovským získala uklidňující dvoubrankový náskok na cestu do kabin... V šesté minutě druhé části to bylo již 4:1, když opět cílil přesně Míra Trpišovský, tentokrát po Stuchlově přihrávce a když Roudnice místo potrestání Bažusova odpalu mimo kluziště při vlastní přesilovce inkasovala popáté, zdálo se býti rozhodnuto -- jenže to chtělo další pojistku, či minimálně neinkasovat a to se nám žel stalo, přesto tříbrankový náskok byl stále více než dostatečný, to bychom ovšem nesměli po deseti sekundách závěrečného dějství inkasovat potřetí, což nás samozřejmě znejistělo, zatímco hosté vycítili svou šanci a sotva co přestáli naši přesilovku, již rozetvučeli konstrukci naší branky.\nA mělo být hůře, Igor odpálil puk tak, že trefil stropní trám a šli jsme do čtyřech, ale přežili jsme a šance se již střídaly na obou stranách a když nám po Koumesově přihrávce Jirka Doskočil vrátil šest minut před koncem tříbrankový náskok zdálo se být rozhodnuto. Jenže soupeř to stále ještě nezabalil a necelé dvě minuty před koncem vykřesal jiskřičku naděje, když snížil na 6:4 a vzal si time out. Jakmile pak získali pásmo odvolali gólmana a zle dotítali na naši branku. Prvnímu osvobozujícímu odpalu čtyřicet sekund před závěrem ještě chyběla potřebná přesnost a zakázané uvolnění vrátilo hru před naši branku. Stuchla však vyhrál buly, namazal Igorovi Cetlovi a jeho táhlá střela již doklouzala tam, kam všichni ledoví klokani chtěli a sedmý gól naši premiérovou výhru definitivně zpečetil...\nSestava: Turza (Vála O.) -- Bažant, Benák; Cetl I., Koumal -- Trpišovský, Stuchlík, Hlaváček; Skácel, Schubert, Petr; Honsů, Doskočil, Cetl A.\nSTŘELCI branek a interní KB:\n1:0 CETL A. (Doskočil)\n2:0 HLAVÁČEK (Trpišovský)\n3:1 TRPIŠOVSKÝ (Hlaváček)\n4:1 TRPIŠOVSKÝ (Stuchlík)\n5:1 HLAVÁČEK (Trpišovský)\n6:3 DOSKOČIL (Koumal)\n7:4 CETL I. (Stuchlík)\n20.09.2015 (20:50), damhA, NOVINKY, komentováno 1×, zobrazeno 1444×\nNo, jak tak koukám, tož na onlajnech, jsou nějaké nesmysly - co se týká časů a pořadí branek, tak naprosté...


Z Leninovy ulice je Lennonova, zmizely srpy a kladiva\nPropaganda jak za komunismu\nSlov je mnoho\nRe: Slov je mnoho\nTa "konference"... to se člověku dělá stydno za\nTa protiruská propaganda\nRe: Ta protiruská propaganda\nMůže mi někdo objasnit ty "evropské hodnoty"? (dokončení)\nKrátká řeč, ozdoba světa .\nRe: Krátká řeč, ozdoba světa .\nMůže mi někdo objasnit ty "evropské hodnoty"?\nRe: Může mi někdo objasnit ty "evropské hodnoty"?\nvlivový agent fsb schneider opět dostal hysterický záchvat,\nRe: vlivový agent fsb schneider opět dostal hysterický záchvat,\nPro P. Maleček\nRe: Pro P. Maleček\nRusko má islámské kořeny a islámské cíle.\nRe: Rusko má islámské kořeny a islámské cíle.\nČlánek a její autor\nRe: Článek a její autor\nDěkuji Vám, Pane Schneideře,\npočet příspěvků: 118, poslední 22.5.2017 06:53


Hospodářský výhled kraje - Starostové a nezávislí\nHlavní stránka Regiony Královéhradecký kraj Hospodářský výhled kraje\nHospodářský výhled kraje\nV Královéhradeckém kraji a i v dalších krajích začíná, z hlediska hospodářského, „divoké“ volební období.\nBude probíhat ve třech etapách. První – pandemické, bude řešením covidu-19. Následně lze čekat hospodářskou krizi, která však nakonec vyústí v další konjukturu. Naše národní hospodářství je silné, moderní; znovu se zotaví.\nKrajské rozpočty musí reagovat na vývoj, jak v příjmech, tak ve výdajích. Proměnlivost a nejistota bude značná. Rozpočet však musí, i v těchto časech, vytvořit pevnou bázi základního fungování kraje s ambicí na plný rozvoj plnění všech jeho úkolů, ale až potom.\nTeď počítejme se značnými poklesy příjmů. Výdaje musí vycházet ze stanovených priorit, financovat se musí promyšleně, a to stanovené nezbytné krajské úkoly.\nDalší úvěr, (nyní jako kraj dlužíme 900 mil. Kč čerpaných letos na novou nemocnici v Náchodě) připustíme pouze ve strategických stavbách s celokrajskou potřebností, pravděpodobně jen pro nemocnice. I v případě hluboké krize, nesmí dluh kraje za 4 roky činit přes 2 miliardy Kč.\nNynější doba nám neumožní další posilování objemu investic, ani navyšovaní podílu investic na výdajích. Pro udržení dostatečného investičního výkonu budou klíčové dotace. Na přípravu dotovaných akcí a jejich předfinancování a kofinancování prostředky alokujeme. Krajské organizace i obce je třeba finančně i organizačně podporovat a motivovat k získávání dotací.\nNastanou divestice – kraj se musí zbavovat provozů, činností a také majetku. Nejen toho, co už nepotřebujeme vůbec, ale i toho, co je zbytné. Kraj se teď musí starat o své aktuální klíčové záležitosti – zdravotnictví, sociální věci, dopravu. Ostatní bude jen přežívat. Také dojde, zejména v prvním a v druhém období, k útlumu dotačních programů, tedy dotací poskytovaných krajem.\nProhloubí se používání novějších informačních technologií nejen pro komunikaci, ale i pro zpracování ekonomických informací. Zkvalitní se i analýza dat pro potřeby manažerského rozhodování orgánů kraje.\nRudolf COGAN, náměstek hejtmana Královéhradecký kraj


4 obory, ve kterých lze podnikat i při zaměstnání - Blog Orange Academy\nautor: Daniela Ducháčková | 23. Kvě 2021 | Online marketing, Práce a kariéra | 0 komentářů\nPočet živnostníků v České republice každoročně roste. Pokud si i vy chcete založit živnostenské oprávnění a začít po večerech podnikat, přinášíme vám tipy na 4 obory, ve kterých lze podnikat i při zaměstnání.\nZájem o podnikatelskou činnost roste\nNavzdory covidu-19, opatření vlády i očekávání odborníků zájem o podnikatelskou činnost v Česku roste. Dle údajů ČSSZ se počet živnostníků oproti loňsku zvedl o 19 000. Měsíce březen a duben letošního roku navíc přinesly rekordní nárůsty počtů zapsaných firem v Česku za poslední tři roky.\nZ těchto údajů tedy můžeme usuzovat, že se zájem o podnikání zvyšuje, i když zatím není jasné, zda tento trend přetrvá i v dalších měsících nebo se jednalo pouze o neobvyklý výkyv. To ukážou až další měsíce.\nPokud však rostoucí tendence přetrvá, mohlo by to znamenat, že pomalu, ale jistě dochází k restartu ekonomiky. Dále je možné, že se lidé již probudili po prvotním šoku ze zmrazené ekonomiky a v krizi zahlídli příležitost, jak prorazit.\nTip: Jestliže si také chcete založit živnostenský list, přečtěte si náš článek, kde podrobně popisujeme, jak na to.\n4 obory, které jsou vhodné pro podnikání po večerech\nVelmi oblíbeným se stal pracovní model, kdy si lidé podnikáním pouze přivydělávají ke stálému zaměstnání. V takovém případě jim většinou na podnikání nezbývá příliš času a tak se mu mohou věnovat pouze několik hodin denně například po večerech. Musí se tedy jednat o flexibilní obory, kde si objem práce řídíte sami a tím i určujete, kolik času si pro podnikatelskou činnost vyhradíte.\nDále je většinou nutné, aby daná práce šla vykonávat z domova. Přinášíme vám 4 tipy na obory, ve kterých lze podnikat přesně za takových podmínek.\n1. Výkonnostní marketing a reklama\nBaví vás reklamní kampaně a vymýšlení prodejních strategií? Pak by oblast výkonnostního marketingu mohla být to pravé pro vás. Přesun komunikace firem do online prostředí znamenal velké množství poptávek po specialistech na online marketing, který stále trvá. Každá druhá firma nyní potřebuje pomoci s propagací a placenou reklamou, aby prodala své produkty.\nSpecializovat se můžete například na reklamní kampaně na Facebooku, správu PPC kampaní (Sklik, AdWords atd.), e-mailing a podobně. Jestliže si nenasmlouváte příliš mnoho klientů a budete se držet zkrátka, stačí vám pro práci pár hodin denně a pěkný přivýdělek k zaměstnání už je na cestě.\nPostupem času můžete nasbírat dostatek zkušeností a pustit se do kariéry online marketéra na volné noze.\n2. Obsahový marketing: copywriting a správa sociálních sítí\nLáká vás spíše psané slovo, kreativní náplň práce a vymýšlení nových řešení? Pak se můžete vrhnout do další velké oblasti online marketingu, a to toho obsahového. Jestliže je komunikace vaším koníčkem a k tomu ovládáte češtinu na skvělé úrovni, vrhněte se do tvorby a korektury textů jako copywriter. Jedná se o tvorbu PR článků, textového obsahu webu, sloganů a podobně a rozhodně se v této oblasti nebudete nudit.\nTaké můžete začít se správou sociálních sítí menších a středních firem a plnit tak jejich Facebook, Instagram nebo Youtube kvalitním obsahem, který zaujme potencionální zákazníky.\nV obsahovém marketingu se jednoduše platí za kreativitu a nápady. Máte jich plnou hlavu? Tak si za ně nechte zaplatit.\nTip: Ať už se chcete věnovat obsahovému nebo výkonnostnímu marketingu, začněte nejprve s naším rekvalifikačním kurzem digitálního marketingu. Získáte všeobecný přehled z celého oboru, naučíte se základy a snadno se rozhodnete, jakým směrem se vydáte.\nJak na podnikání při zaměstnání?\nPředevším v první polovině roku mnoho firem a živnostníků potřebuje pomoci s daňovým přiznáním a dalšími náležitostmi. Vyznáte-li se v účetnictví, můžete si po večerech přivydělat pomocí několika zakázek právě od těchto podnikatelů. A kdo ví? Třeba díky tomu získáte několik stálých klientů, kterým čas od času pomůžete s vedením účetnictví a mzdami.\nV oblasti administrativy hledá mnoho firem výpomoc. Staňte se jejich virtuální asistentkou a několik hodin týdně věnujte evidenci dokumentů, domlouvání schůzek a dalších administrativním úkonům. Vše dnes lze bez problémů vykonávat z domu pomocí počítače.\n4. Grafika a video\nBaví vás střih a natáčení videa? Nebo máte vytříbené oko a s photoshopem umíte zázraky? Jestliže souhlasně přikyvujete hlavou, zkuste si po večerech sednout k počítači a nabídnout své grafické služby začínajícím firmám a živnostníkům.\nJistě brzy seženete několik jednorázových zakázek, díky kterým si vytvoříte rozmanité portfolio, jelikož v internetových diskuzích každou chvíli někdo hledá šikovného člověka na tvorbu loga či úpravu fotek.\nChytit se jako začínající podnikatelé můžete i menších zakázek a zatím si nechat stálé místo v zaměstnání. Teprve časem se z toho může stát váš hlavní příjem nebo vám tento model a různorodost bude vyhovovat natolik, že už u ní zůstanete.


Cersanit Podomítkový systém SET 241 DELFI s pomalým sklápěním, bílý nakoupit u OBI\nCersanit Podomítkový systém SET 241 DELFI s pomalým sklápěním, bílý\nČíslo výrobku 5646138\nTlačítko Actis Chrom ve stříbrné barvě\nCersanit podomítkový systém SET 241 DELFI obsahuje tlačítko Actis Chrom včetně sedátka s pomalým sklápěním. Zapuštěný set je určen k montáži na zeď v koupelně nebo na toaletě. Součástí balení je bílá keramická toaletní mísa, která je vybavena sedadlem pro volný pád. Díky tomu se děti vyhýbají skřípnutí prstů. Sada je doplněna tlačítkem Actis Chrom ve stříbrné barvě.


Covid 19 bazar - Ostatní | Bazoš.cz\nTyvek - OCHRANA PROTI COVID19\nProdám Tyveky 600 plus cat.3 - OCHRANA PROTI covid 19 ... velikosti 2XL - 6KS , XL - 30 KS..... Cena 120 czk/ks .... při koupi jako celku sleva 5%... kontakt pouze na email : tomass.brezina@seznam.cz\nDEZINFEKKCE NA RUKY A POVRCHY ANTI COVID SADA\nPRODAM SADU ANTI covid 19. 1X 5LITRU 2X LITR DEZINFEKCE NOVE NEOTEVRENE. CELKEM TRI KS 7 LITRU .BEZNA CENA 2500 KC NYNI DOBRA CENA 900 KC BRNO OSOBNE .607943276\nDobrý den jen vážný zájemci odběr od 10000 ks Pravidelné dodávky od 10-12 dní, u Lepu 16-25 dní, Singclean Medical Products Co.,Ltd Testování z přední části nosu Balení 20ks / krabička, všechny komponenty po 20ks. Český manuál ANBIO - An ...\nProdám testy na COVID-19\nProdám nepoužité testy na covid 19. Již je nepotřebuji z důvodu očkování. Cena 30Kč/kus.\nCOVID 19 test 14 Kusu\nProdám 14 Kusu covid TESTU. 4 KUSY NASAL 10 Kusu RAPID TEST Osobní odběr Říčany\nProdám Super Ravo Zapper s noźní elektrodou. 100 programů + covid 19. Stále platná záruka.V případě zájmu piśte na email: muchomurka1965@seznam.cz\nTester iCHROMA diagnostika COVID-19 a IgG/IgM protilátky\nPRODÁM ÚPLNĚ NOVÝ SE ZÁRUKOU PŘÍSTROJ KOMPEXNÍ DIAGNOSTIKY covid 19 VČETNĚ PROTILÁTEK .PODROBNĚ VIZ FOTO.\nbalení antigeních testů covid-19\nnabízím k prodeji balení antigeních testů na covid 19.balení je kompletní,neotevřeno. koupili jsme to kvůli dovolené, ale zbytečně moc. možno osobní předání, nebo pošta, zásilkovna\nAntigení testy na COVID-19 prodám.\nProdám 95 ks nepoužitých a pro mně už nadbytečných testu na covid 19. Po uzavření provozovny,kdy jsem testoval zaměstnance mi zustali nadbytečné. Balene po 25 ks a jedna krabice otevřená 20ks. Prodam jen po celem baleni 25 ks resp.20ks Dobirka\nTherapy Air - Anti - Ničí Covid 19\nPětinásobná filtrace nová, v záruce Systémy čištění vzduchu Therapy Air chrání vaše zdraví a zlepšují celkovou tělesnou i duševní pohodu. Systémy Therapy Air působí proti znečištění vzduchu uvnitř místností a hubí všechny viry, bakterie a plísně, k ...\nRouška pro nevěřící\nRoušky jsou určeny pro odpůrce covidu 19,20,21 a 23. Slouží především k naštvání okolí. Sám je používám asi 2 roky,pokud někam musím jít.\nCovid - 19 Ag Test\nProdam sadu testů na covid. Použitá, ale vypotrebovano jen deset testů. Vždy brano v rukavicích dbano na hygienu a vždy test negativní. Testy už nevypotřebujeme. Prodám 1ks za 80 Kč mozno i jako celek za 1100kc.pro vice info pište.\nProdám spoustu testů na covid. 1 test stojí 60 Kč. .\nOchranný štít na obličej-AKCE 10+1 ZDARMA\nOchranný štít na obličej proti nemoci covid 19-koronaviru. Balení obsahuje plastovou čelenku, průhledovou folii, gumičku kolem hlavy. Popruh kolem hlavy - guma - možnost nastavit délku. Velice lehké a pohodlné na nošení. Různé barvy - žlutá, zele ...\nProdám testy na covid 19\nDobrý den, prodám krabici kvalitních testů na covid 19. běžně v lékárně stojí ve slevě 2190,- (původní cena 3490,-) nyní 1200,- https://www.drmax.cz/humasis-covid-19-ag-test-25-ks?gclid=CjwKCAjwiY6MBhBqEiwARFSCPpOaVJGYDsgKmtqYcj9TF_crNpfeNo2vePAJO ...\nMASKA na COVID - 19\nMaska je celoobličejová, potápěčská, proto tak dobře těsní, nevadí ani vousy či kníry a používají ji i lékaři, jak je vidět z fotografií. FILTR PROTI covidU stačí přikoupit a nasadit místo šnorchlu viz. FOTO, které dokazuje používání s nasazeným filt ...\nNanovlákno do roušky\nNabízím 2 metr nanovlákna pro ochranu proti covid 19. Při vložení do roušky vás tento kvalitní materiál chrání proti bakteriím a virům, díky vrstvě z nanovlákna je tato ochrana až 93%. Materiál je určen k jednorázovému použití, avšak filtr lze pou ...\nProdám...10 ks v balení...\nKOUPÍM TESTY 10,-/KUS\nSamotesty na covid 19 20 - 30 kusů, (NAČATÉ BALENÍ) než skončí ta "ŠIKANA"... Ale né před koncem EXPIRACE, protože je asi přestanou uznávat, tak aby nepropadli moc brzy...\nInzeráty Ostatní celkem: 140931, za 24 hodin: 4156


15. února 2016 Tipy a rady\nCelá školní léta jsem ve všech médiích četla články o tom, jak je potřeba perfektně umět nejméně tři cizí jazyky, aby člověka vůbec zaměstnali. A že angličtina je standard a k ní je potřeba umět ještě minimálně jeden, ale spíše dva nebo deset jazyků. Je realita opravdu taková?\nNemůžu mluvit za všechny lidi a všechny obory, ale podle mé zkušenosti neplatí ani jedno – Česká republika není plná polyglotů ani Čechoameričanů.\nAčkoli je znalost angličtiny rozšířená, velmi dobře ji většinou zvládají pouze ti, kteří se jí intenzivně věnují – buď studenti oborů, kde se na jazyky dává velký důraz (povinné hodiny angličtiny nebo výuka v angličtině) nebo ti, delší dobu pobývali v zahraničí nebo se o angličtinu aktivně zajímají jinak.\nNa velmi dobrou znalost angličtiny dáváme velký důraz, protože bez angličtiny se člověk v KPMG neobejde – materiály jsou v angličtině, reporty se píší v angličtině, zkoušky ACCA jsou v angličtině… Zkrátka každá hodina investovaná do angličtiny se několikrát vrátí. Svou znalost angličtiny si můžete sami vyzkoušet v aplikaci Test2Job a udělat si obrázek o tom, jestli byste zvládli být mezi 56 % úspěšnými uchazeči, které pozveme do dalšího kola výběrového řízení.\nZnalost němčiny se určitě vyplatí - Německo je ekonomicky největším partnerem ČR a nezanedbatelný počet klientů KPMG jsou například dceřiné firmy německých matek. Na rozdíl od angličtiny se ale bez němčiny člověk v KPMG obejde – vždy je po ruce kolega, který německy umí, často bravurně.\nParlez-vous français ? ¿Habla usted español?\nJestli angličtina „is a must“ a němčina je „optional“, tak ostatní jazyky jsou „extra“. Znalost románských jazyků jsem ještě ve Forenziku neměla možnost využít (ale v právním oddělení KPMG Legal se využívaly dost), naopak musím dohánět znalosti účetnictví a financí podniku, které jsem kvůli jazykům zanedbávala. :-)\nJak lze znalost cizích jazyků využít dál?\nJe na každém, jestli se na škole rozhodne pro detailnější studium jazyka nebo jiných znalostí a dovedností. Jakákoli znalost se dříve či později vyplatí, ale je dobré si předem rozmyslet, čemu je lepší dát přednost.\nZnalost jazyka se ale nepochybně hodí pro možnost tzv. secondmentu, tedy dočasného přeložení do KPMG v jiném státě. Jak jsem psala v jednom z předchozích článků, Forenzik funguje po celém světě a možnost dobrovolného vyslání do zahraničí je využívaná, což dokládá i blogování kolegy Honzy Bartase, který přes secondment strávil rok ve španělském Madridu.


Diamantová Microdermabraze - Body Factory s.r.o.\nDomů / Salony-vybavení / Kosmetické přístroje / Microdermabraze / Diamantová Microdermabraze\nKód: SF-MICRODERMABRAZE F-834\nMikrodermabraze diamantova - po dohodě lze seřídit na lifting obličeje a dekoltu.\nJedná se o odstraňování starých a poškozených buňek z povrchu pokožky , odstraňování pigmentačních skvrn a celkové ošetření pleti.\nK ošetření se používá průmyslový diamant, který je nanesen v různé zrnitosti na pracovní hlavice. Na rozdíl od pískové dermabraze není nutná další investice na provoz. Metoda je bezbolestná, bezpečná a přitom vysoce účinná, bez vedlejších účinků (zarudnutí).\nOšetření rozšířených porů - Mikroderm diamant\nF-834 Uživatelská příručka\n1. Odstraňuje starou pokožku ,čistí póry,vyhlazuje stopy po jizvách,odstraňuje akné a navozuje obnovu pokožky , aby byla hladká, hebká\n2.Pomáhá odstranit přebytečný maz z pokožky a tím čistí póry. Odstraňuje otoky z obličeje a kolem očí a pokožka se stane vláčnou.\n3. Zvyšuje pružnost pokožky,odstraňuje jemné vrásky,zlepšuje strukturu pleti a udržuje mladiství vzhled.\n4.Dokáže odstranit nerovnosti pleti, pigmentové skvrny, hrubý vzhled pleti\n5. Dokáže zesvětlit pigment po tetování,částečně vyhladit strie\n6. Eliminovat procesy stárnutí kůže\nPřístroj pracuje s nástavci,které mají diamantové kotoučky různých velikostí a hrubostí diamantových mřížek. Při práci využívá vakuové pumpy a terapeut tedy diamantový nástavec ovládá sám pomocí různé síly vakua. Dochází zde tedy I k jemné podtlakové a tedy I lymfatické masáži a zároveň se pleť jemně obrušuje. Ošetření je tedy bezpečné a šetrné.\nZapnout – vypnout zelené tlačítko ze zadu přístroje\nNa předním panelu obr.2–off-on\nStříbrné kolečko obr.3 – regulace podtlaku (v balení jsou přiloženy dvě náhradní koncovky - gumičky na konec regulačního ventilu)\nManometr-ukazuje sílu podtlaku obr.4\nPrůhledná hadička-na konec nasuneme koncovku\nNa koncovku nasadíme příslušný nástavec.\nPřístroj uvedem do chodu zeleným tlačítkem ze zadu přístroje.Po té si na průhlednou hadičku nasadíme kovový nástavec a na něj dáme filtr (bile kolečko) a našroubujeme nástavec. Nastavíme si vhodný podtlak a začneme pracovat.\nPozor na to, aby se vám během ošetření nedostalo nic do hadičky a tím tedy I do přístroje. Zde by hrozilo poškození na které se nevzahuje záruka. Po každém ošetření nástavce důkladně propláchněte (odpojené od přístroje) a použijte desinfekci, kterou koncovku otřete .\nV případě potřeby provádíme školení na všechny prodávané přístroje. Kontaktujte nás na www.salony-vybaveni.cz\nPřejeme mnoho úspěchů s přístrojem SF –F-834 DIAMOND DERMABRASION


Romantické osvětlení na zahradu a terasu. Podívejte se, kde ho koupit a za kolik – Abecedazahrady.cz\nvytisknout velikost písma Romantické osvětlení na zahradu a terasu. Podívejte se, kde ho koupit a za kolik\nUdělejte si z večerního posezení na zahradě, terase nebo i na balkoně nezapomenutelný zážitek. Nezáleží na tom, zda tam budete trávit čas třeba s přáteli u piva, s rodinou při noční grilovačce, nebo s milovaným protějškem u láhve vína. Světla a světýlka tomu dodají úžasnou atmosféru.\nPři výběru elektrického svítidla se vždy ujistěte, že je určené do venkovního prostředí. Poznáte to tak, že bude mít stupeň krytí minimální hodnotu IP44. Čím vyšší číslo bude, tím bezpečnější je.\nNení nutné osvětlit celou zahradu. Stačí pár bodových zdrojů světla. Možností máte celou řadu. Od luceren se svíčkou, které můžete položit na stůl, zavěsit do prostoru a ty větší dokonce postavit na zem, přes nástěnná svítidla připevněná na zdi nebo na trámu, různé stojací lampy umístěné podél cestiček až po velké stojací lampy imitující nádherné staré lampy veřejného osvětlení.\nDokonalou atmosféru ale dokáže vykouzlit i světelný řetěz zavěšený mezi stromy v zahradě nebo třeba na trámech pergoly či altánu. Pestrá je také nabídka solárních LED svítidel, které se přes den na sluníčku nabíjí a v noci pak září bez nutnosti přístupu k elektrické síti.\nPro vaši inspiraci jsme vybrali třicet těch nejzajímavějších svítidel, která dokáží vytvořit tu pravou atmosféru. Podívejte se do naší fotogalerie, kde je seženete a za kolik. Najdete ji hned v úvodu článku.\nTémata článku: Zahrada, Inspirace, Galerie, Terasa, Svícen, Ratan, Osvětlení, Venkovní osvětlení, Zdi, Stojací lampa, Patina, Zdroj světla, Úžasná atmosféra, Fotogalerie, Vertikální záhon, Klec, Posezení, Elektrická síť, Roman, Pravá atmosféra, Celá řada, Solární led, Večerní posezení, Lampa, Plech, Osvětlení na Heureka.cz


1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ENBREL 25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje etanerceptum 25 mg. Etanercept je fúzní protein lidského receptoru p 75 tumor nekrotizujícího faktoru a Fc proteinu, vyráběný technologií rekombinace DNA v expresním systému ovárií čínského křečka (CHO). Etanercept je dimer chimérického proteinu, vzniklého genetickým inženýrstvím, který vzniká spojením extracelulární vazebné domény lidského receptoru 2 tumor nekrotizujícího faktoru (TNFR2/p75) s Fc oblastí lidského IgG1. Tato Fc složka obsahuje pantovou oblast, CH 2 a CH 3 regiony, ale nemá CH 1 region IgG1. Etanercept obsahuje 934 aminokyselin a má molekulovou hmotnost přibližně 150 kilodaltonů. Specifická aktivita etanerceptu je 1,7x10 6 jednotek/mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok (prášek pro injekci). Prášek je bílý. Rozpouštědlo je čirá bezbarvá tekutina. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida Enbrel v kombinaci s methotrexátem je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých v případech, kdy po podání jiných chorobu modifikujících léků včetně methotrexátu (pokud není kontraindikován), nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. Enbrel může být podáván jako monoterapie v případě intolerance methotrexátu nebo pokud je pokračující léčba methotrexátem nevhodná. Enbrel je také indikován k léčbě závažné aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých, kteří nebyli předtím léčeni methotrexátem. Enbrel použitý samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem prokázal rentgenologicky měřitelné snížení míry progrese poškození kloubů a fyzické funkční zlepšení. Juvenilní idiopatická artritida Léčba polyartritidy (positivní či negativní revmatoidní faktor) a rozvinuté oligoartritidy u dětí a dospívajících ve věku od 2 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován. Léčba psoriatické artritidy u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován. 1\n2 Léčba artritidy spojené s enthesitidou u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. Enbrel nebyl studován u dětí mladších než 2 roky. Psoriatická artritida Léčení aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání jiných chorobu modifikujících léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. Enbrel prokázal fyzické funkční zlepšení u pacientů s psoriatickou artritidou a rentgenologicky měřitelné snížení míry progrese poškození periferních kloubů u pacientů se symetrickými polyartikulárními podtypy choroby. Ankylozující spondylitida Léčení dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou, jestliže nebylo dosaženo adekvátní odpovědi konvenční léčbou. Ložisková psoriáza Léčení dospělých se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří neodpovídají na jinou celkovou terapii zahrnující cyklosporin, methotrexát nebo psoralen a ultrafialové světlo A (PUVA) (viz bod 5.1), nebo tato terapie je pro ně kontraindikována, nebo ji netolerují. Ložisková psoriáza u dětí Léčení chronické těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčení přípravkem Enbrel má být zahájeno a prováděno pod dohledem lékaře specializovaného na diagnostikování a léčbu revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, ložiskové psoriázy nebo ložiskové psoriázy u dětí. Pacienti léčení přípravkem Enbrel mají dostat pohotovostní kartu pacienta. Enbrel je k dispozici v silách 10, 25 a 50 mg. Dávkování Revmatoidní artritida Doporučenou dávku představuje 25 mg přípravku Enbrel podaných 2x týdně. Alternativně 50 mg podaných jednou týdně bylo stanoveno jako bezpečné a účinné (viz bod 5.1). Psoriatická artritida a ankylozující spondylitida Doporučená dávka je 25 mg přípravku Enbrel podaná 2x týdně, nebo 50 mg podaných jednou týdně. Ložisková psoriáza Doporučená dávka je 25 mg přípravku Enbrel podaná 2x týdně nebo 50 mg podaná jednou týdně. Alternativně může být podáváno 50 mg 2x týdně až 12 týdnů a dále, je-li to nezbytné, dávka 25 mg 2x týdně nebo 50 mg jednou týdně. Léčení přípravkem Enbrel má pokračovat až do dosažení remise, až po dobu 24 týdnů. U některých dospělých pacientů může být vhodné pokračování v terapii po 24 týdnech (viz bod 5.1). U pacientů, kteří nevykazují odpověď po 12 týdnech, má být léčení ukončeno. Je-li indikována opakovaná léčba, má se dodržet výše uvedená délka léčení. Dávka má být 25 mg 2x týdně nebo 50 mg jednou týdně. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin a jater Nevyžaduje se úprava dávek. 2\n3 Starší pacienti ( 65 let) Nevyžaduje se žádná úprava dávek. Dávkování a způsob podávání jsou stejné jako u dospělých ve věku od 18 do 64 let. Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida Doporučená dávka je 0,4 mg/kg (až do maximální dávky 25 mg) ve formě subkutánní injekce podávaná 2x týdně v intervalu 3 4 dny mezi dávkami nebo 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg) podávaná 1x týdně. U pacientů, kteří nevykazují žádnou odpověď po 4 měsících, má být terapie ukončena. Pro podávání dětem s JIA s hmotností nižší než 25 kg může být vhodnější síla 10 mg v injekční lahvičce. Nebyly provedeny žádné formální klinické studie u dětí ve věku 2 až 3 let. Limitované bezpečnostní údaje z registru pacientů však naznačují, že bezpečnostní profil u dětí ve věku 2 až 3 let je podobný jako u dospělých a dětí ve věku 4 let a starších, pokud je podávána jednou týdně subkutánně dávka 0,8 mg/kg (viz bod 5.1). U dětí mladších 2 let v indikaci juvenilní idiopatické artritidy není zpravidla užití přípravku Enbrel aplikovatelné. Ložisková psoriáza u dětí (věk 6 let a starší) Doporučená dávka je 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg) jednou týdně až po dobu 24 týdnů. U pacientů, kteří nevykazují žádnou odpověď po 12 týdnech, má být terapie ukončena. Pokud je indikováno opakované léčení přípravkem Enbrel, má se postupovat podle výše uvedených pokynů o délce terapie. Podává se dávka 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg) jednou týdně. U dětí mladších 6 let v indikaci ložiskové psoriázy není zpravidla užití přípravku Enbrel aplikovatelné. Způsob podání Přípravek Enbrel je podáván subkutánní injekcí. Enbrel prášek pro přípravu injekčního roztoku musí být před použitím rozpuštěn v 1 ml rozpouštědla (viz bod 6.6). Úplný návod na přípravu a podání rozpuštěného přípravku Enbrel je k dispozici v příbalové informaci, bod 7 Návod k přípravě a podání injekce přípravku Enbrel. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku uvedenou v bodě 6.1. Sepse nebo riziko sepse. Léčba přípravkem Enbrel nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronických a lokálních infekcí. 3\n4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Infekce Pacienti mají být vyšetřeni na infekce před zahájením, v průběhu a po ukončení léčení přípravkem Enbrel, přičemž je třeba brát v úvahu, že průměrný poločas vylučování etanerceptu je přibližně 70 hodin (rozmezí hodin). Při používání přípravku Enbrel byly pozorovány závažné infekce, sepse, tuberkulóza a oportunní infekce, včetně invazivních plísňových infekcí, listerióza a legionelóza (viz bod 4.8). Příčinou těchto infekcí byly bakterie, mykobakterie, plísně, viry a parazité (včetně protozoí). V některých případech, obzvláště u plísňových a dalších oportunních infekcí, nebyly tyto infekce rozpoznány, což vedlo k opožděnému nasazení příslušné léčby a někdy k úmrtí. Při vyšetření pacientů na přítomnost infekce je třeba brát v úvahu riziko pacienta vzhledem k významným oportunním infekcím (např. expozice endemickým mykózám). Pacienty, u kterých se v průběhu podávání přípravku Enbrel rozvine infekce, je třeba přísně monitorovat. Jestliže se u pacienta rozvíjí závažná infekce, má být přípravek Enbrel vysazen. Bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel nebyla u pacientů s chronickými infekcemi hodnocena. Lékaři mají pečlivě zvažovat podání přípravku Enbrel pacientům, kteří mají v anamnéze opakované nebo chronické infekce nebo trpí stavy, které mohou vytvářet dispozici k infekcím, např. pokročilý nebo špatně kompenzovaný diabetes. Tuberkulóza U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy včetně miliární a extrapulmonální tuberkulózy. Před zahájením léčení musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózu. Toto vyšetření by mělo obsahovat podrobnou lékařskou anamnézu a osobní anamnézu tuberkulózy, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a předchozí a/nebo současnou imunosupresivní terapii. U všech pacientů musí být (v souladu s lokálními doporučeními) provedeny vhodné screeningové testy tj. tuberkulinový kožní test a rentgen hrudníku. Doporučuje se zaznamenat výsledky těchto vyšetření do pohotovostní karty pacienta. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinových testů, zvláště u pacientů těžce nemocných nebo se sníženou imunitou. Při pozitivní diagnóze aktivní tuberkulózy se nesmí terapie přípravkem Enbrel zahájit. Pokud je diagnostikována inaktivní (latentní) tuberkulóza, antituberkulózní léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před začátkem terapie přípravkem Enbrel a v souladu s místními doporučeními. V takovém případě je třeba velmi pečlivě zhodnotit poměr přínosu /rizika terapie přípravkem Enbrel. Všechny pacienty je třeba informovat, že pokud se během nebo po ukončení léčby přípravkem Enbrel objeví známky/příznaky naznačující tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/ztráta hmotnosti, zvýšená teplota), mají vyhledat lékařskou pomoc. Reaktivace viru hepatitidy B U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B léčených antagonisty TNF včetně přípravku Enbrel, byla hlášena reaktivace virů hepatitidy B (HVB). Pacienti s rizikem HVB infekce musí být vyšetřeni na průkaz infekce HVB před zahájením léčení přípravkem Enbrel. Při podávání přípravku Enbrel pacientům, kteří jsou nosiči HVB, je třeba opatrnosti. Pacienti, kteří jsou nosiči HVB, musí být při podávání přípravku Enbrel sledováni na známky a příznaky aktivní infekce HVB, a pokud je třeba, má být zahájena příslušná léčba. Zhoršení hepatitidy C U pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo hlášeno zhoršení hepatitidy C. Enbrel má být podáván s opatrností u pacientů s hepatitidou C v anamnéze. 4\n5 Současná léčba s anakinrou Současné podávání přípravku Enbrel s anakinrou bylo spojeno se zvýšeným rizikem závažných infekcí a s neutropenií ve srovnání s podáváním samotného přípravku Enbrel. Tato kombinace neprokázala zvýšení klinického prospěchu. Proto se současné podávání přípravku Enbrel s anakinrou nedoporučuje (viz bod 4.5 a 4.8). Současná léčba s abataceptem V klinických studiích vedlo současné podávání abataceptu a přípravku Enbrel ke zvýšené incidenci závažných nežádoucích příhod. Tato kombinace neprokázala lepší klinický benefit; takové použití se nedoporučuje (viz bod 4.5). Alergické reakce Kryt jehly předplněných injekčních stříkaček obsahuje latex (suchá přírodní pryž), který může při zacházení s ním nebo při podání přípravku Enbrel vyvolat hypersenzitivní reakce u osob se známou nebo možnou přecitlivělostí na latex. Běžně byly pozorovány alergické reakce spojené s podáváním přípravku Enbrel. Při používání přípravku Enbrel alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku, jakož i závažné reakce. Vyskytne-li se závažná alergická nebo anafylaktická reakce, léčení přípravkem Enbrel musí být okamžitě přerušeno a má být zahájena adekvátní terapie. Imunosuprese Protože TNF ovlivňuje protizánětlivý proces a moduluje buněčnou imunitní odpověď, je možné, že antagonisté TNF, včetně přípravku Enbrel, ovlivní přirozenou ochranu proti infekcím a malignitám. Ve studii se 49 dospělými pacienty s revmatoidní artritidou léčenou přípravkem Enbrel nebylo pozorováno žádné potlačení opožděné přecitlivělosti nebo hladiny imunoglobulinů nebo změny počtu efektorových buněčných populací. U dvou pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou se rozvinula infekce varicely se známkami a příznaky aseptické meningitidy, která byla vyléčena bez následků. Pacienti s výraznou expozicí viru varicely musí dočasně přerušit léčení přípravkem Enbrel a je třeba u nich zvážit profylaktickou léčbu imunoglobulinem proti varicella zoster. Bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel u pacientů se sníženou imunitou nebyla hodnocena. Maligní nádory a lymfoproliferativní onemocnění Solidní a hematopoetické maligní nádory (s vyloučením karcinomů kůže) V postmarketingovém období se vyskytla hlášení o různých nádorových onemocněních (včetně karcinomu prsu, plic a lymfomu) (viz bod 4.8). V kontrolovaných částech klinických studií s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty TNF pozorováno více případů lymfomů než u kontrolních pacientů. Jejich výskyt však byl vzácný a období sledování pacientů léčených placebem bylo kratší než u pacientů, léčených antagonisty TNF. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukémie. Zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie je u pacientů s revmatoidní artritidou při dlouhotrvajícím průběhu a vysoké aktivitě zánětlivého onemocnění předpokládané, což komplikuje odhad rizika. Na základě současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie či jiných hematopoetických nebo solidních malignit. Při zvažování terapie antagonisty TNF u pacientů s maligním nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u kterých se rozvine maligní nádor, je třeba zvýšené opatrnosti. 5\n6 Zhoubná nádorová onemocnění, některá končící úmrtím, byla po uvedení přípravku na trh hlášena u dětí, dospívajících a mladých dospělých (do 22 let) léčených antagonisty TNF (zahájení terapie 18 let), včetně přípravku Enbrel. Lymfomy tvořily přibližně polovinu případů. Ostatní případy představovaly různé typy malignit a zahrnovaly vzácné, s imunosupresí typicky spojené malignity. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených antagonisty TNF nelze vyloučit. Karcinomy kůže U pacientů léčených antagonisty TNF, včetně přípravku Enbrel, byly hlášeny případy melanomu a nemelanomového karcinomu kůže (NMSC). U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly v postmarketingovém období velmi zřídka hlášeny případy Merkelova buněčného karcinomu. U všech pacientů, zejména u těch s rizikovými faktory pro vznik karcinomu kůže, se doporučuje pravidelné vyšetření kůže. Ze společných výsledků kontrolovaných klinických studií bylo pozorováno více případů NMSC u pacientů léčených přípravkem Enbrel v porovnání s kontrolními pacienty, obzvláště u pacientů s psoriázou. Očkování Současně s přípravkem Enbrel nesmí být podávány živé vakcíny. Údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů léčených přípravkem Enbrel nejsou k dispozici. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované klinické studii na dospělých pacientech s psoriatickou artritidou 184 pacientů dostalo ve 4. týdnu také multivalentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu. V této studii většina pacientů s psoriatickou artritidou, kteří dostávali přípravek Enbrel, byla schopna vykázat účinnou imunitní odpověď B lymfocytů na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu, ale titry byly v úhrnu mírně nižší, přičemž několik pacientů mělo dvojnásobně vyšší titry v porovnání s pacienty, kteří nedostávali přípravek Enbrel. Klinický význam tohoto jevu není známý. Tvorba autoprotilátek Léčení přípravkem Enbrel může vést k tvorbě autoprotilátek (viz bod 4.8). Hematologické reakce U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly vzácně zjištěny případy pancytopenie a velmi vzácně případy aplastické anemie, některé s fatálním koncem. Pozornost musí být věnována pacientům léčeným přípravkem Enbrel, kteří mají v anamnéze krevní dyskrazii. Všichni pacienti léčení přípravkem Enbrel a rodiče/pečovatelé musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali lékařskou pomoc v případě rozvoje známek a příznaků připomínajících krevní dyskrazii nebo infekci (např. přetrvávání horečky, bolest v krku, podlitiny, krvácení, bledost). Tito pacienti musí být bezodkladně vyšetřeni, včetně vyšetření úplného krevního obrazu; při potvrzení krevní dyskrazie musí být Enbrel vysazen. Neurologické poruchy Vzácně byly u pacientů léčených přípravkem Enbrel zaznamenány demyelinizační poruchy CNS (viz bod 4.8). Dodatečně byly vzácně hlášeny případy periferní demyelinizační polyneuropatie (včetně syndromu Guillain-Barré, chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, demyelinizační polyneuropatie a multifokální neuropatie motoneuronů). Přestože nebyly provedeny klinické studie podávání přípravku Enbrel pacientům s roztroušenou sklerózou, klinické studie jiných antagonistů TNF u pacientů s roztroušenou sklerózou prokázaly zvýšení aktivity onemocnění. Při zvažování podávání přípravku Enbrel pacientům se stávající nebo nově objevenou demyelinizační poruchou nebo pacientům, u nichž je možno uvažovat o zvýšeném riziku rozvoje demyelinizační poruchy, je třeba pečlivě vyhodnotit možná rizika a výhody terapie, včetně neurologického posouzení. Kombinovaná terapie Ve dvouleté kontrolované klinické studii u pacientů s revmatoidní artritidou nevedla kombinace přípravku Enbrel a methotrexátu k neočekávaným bezpečnostním nálezům, a bezpečnostní profil 6\n7 přípravku Enbrel byl při podávání v kombinaci s methotrexátem podobný profilům zaznamenaným ve studiích, kde byl podáván samotný Enbrel nebo samotný methotrexát. Dlouhodobé klinické studie na posouzení bezpečnosti podání této kombinace stále pokračují. Dlouhodobá bezpečnost podávání přípravku Enbrel v kombinaci s jinými chorobu modifikujícími léky (DMARD) nebyla sledována. Použití přípravku Enbrel při terapii psoriázy v kombinaci s jinými způsoby celkové léčby nebo s fototerapií nebylo studováno. Renální a jaterní nedostatečnost Na základě farmakokinetických údajů (viz bod 5.2) není potřeba upravovat dávku u pacientů s renální nebo hepatální nedostatečností. Klinické zkušenosti s těmito pacienty jsou omezené. Městnavé srdeční selhání Lékaři musí být opatrní při používání přípravku Enbrel u pacientů s městnavým srdečním selháním. Existují postmarketingové zprávy o zhoršení městnavého srdečního selhání s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory i bez nich u pacientů užívajících Enbrel. Dvě rozsáhlé klinické studie hodnotící podávání přípravku Enbrel při léčení městnavého srdečního selhání byly předčasně ukončeny z důvodu nedostatečné účinnosti. Údaje z jedné z těchto studií, i když nepřesvědčivé, naznačují možnou tendenci ke zhoršení městnavého srdečního selhání u pacientů léčených přípravkem Enbrel. Alkoholická hepatitida V randomizované placebem kontrolované studii fáze II bylo 48 hospitalizovaných pacientů léčeno přípravkem Enbrel nebo placebem pro středně těžkou až těžkou alkoholickou hepatitidu. Enbrel nebyl účinný a míra mortality po 6 měsících byla u pacientů léčených přípravkem Enbrel signifikantně vyšší. Proto se Enbrel nesmí podávat pacientům k léčbě alkoholické hepatitidy. Lékaři musí být opatrní při podávání přípravku Enbrel pacientům, kteří mají také středně těžkou až těžkou alkoholickou hepatitidu. Wegenerova granulomatóza Placebem kontrolovaná studie, v níž bylo 89 dospělých pacientů léčeno přípravkem Enbrel a standardní terapií (zahrnující cyklofosfamid nebo methotrexát a glukokortikoidy) v průměru po dobu 25 měsíců, neprokázala účinnost přípravku Enbrel při léčení Wegenerovy granulomatózy. U pacientů léčených přípravkem Enbrel byl signifikantně vyšší výskyt různých typů malignit (jiných než kožních) než v kontrolní skupině. Přípravek Enbrel se nedoporučuje k léčení Wegenerovy granulomatózy. Hypoglykémie u pacientů s léčbou diabetu U pacientů léčených antidiabetiky byly po zahájení léčby přípravkem Enbrel hlášeny případy hypoglykémie. U některých z těchto pacientů bylo nutné snížit dávky antidiabetik. Zvláštní populace Starší pacienti ( 65 let) U pacientů ve věku 65 let a starších, kterým byl podáván přípravek Enbrel, ve srovnání s mladšími pacienty, ve studiích fáze 3 u revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy, nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích účincích, závažných nežádoucích účincích a závažných infekcích. Léčbě starších pacientů musí být však věnována zvýšená pozornost, zvláště pak s důrazem na výskyt infekcí. Pediatrická populace Očkování Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali všechna očkování podle platných očkovacích schémat pokud možno před zahájením terapie přípravkem Enbrel (viz Očkování uvedené výše). Zánětlivé onemocnění střev (IBD) a uveitida u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) 7\n8 U pacientů s JIA léčených přípravkem Enbrel byly hlášeny případy IBD a uveitidy (viz bod 4.8). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současná léčba s anakinrou U dospělých pacientů léčených současně přípravkem Enbrel a anakinrou, byla pozorována vyšší četnost závažných infekcí ve srovnání s pacienty léčenými samotným přípravkem Enbrel nebo samotnou anakinrou (starší data). Navíc ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii dospělých pacientů na základní léčbě methotrexátem, byla u pacientů léčených současně přípravkem Enbrel a anakinrou pozorována vyšší četnost závažných infekcí (7 %) a neutropenie než u pacientů, léčených samotným přípravkem Enbrel (viz bod 4.4 a 4.8). Enbrel v kombinaci s anakinrou neprokázal zvýšení klinického prospěchu, a proto se nedoporučuje. Současná léčba s abataceptem V klinických studiích vedlo současné podávání abataceptu a přípravku Enbrel ke zvýšené incidenci závažných nežádoucích příhod. Tato kombinace neprokázala lepší klinický benefit; takové použití se nedoporučuje (viz bod 4.4). Současná léčba se sulfasalazinem V klinické studii na dospělých pacientech, kteří dostávali pevně stanovené dávky sulfasalazinu, ke kterým byl přidán Enbrel, zaznamenali statisticky významný pokles průměrného počtu bílých krvinek ve srovnání se skupinou léčenou buď samotným přípravkem Enbrel nebo samotným sulfasalazinem. Klinický význam této interakce není známý. Při zvažování kombinované terapie se sulfasalazinem musí být lékaři opatrní. Žádné interakce V klinických studiích při podávání přípravku Enbrel s glukokortikoidy, salicyláty (kromě sulfasalazinu), nesteroidními antirevmatiky (NSAID), analgetiky nebo methotrexátem nebyly pozorovány žádné interakce. Pokyny ohledně vakcinace viz bod 4.4 Očkování. Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce nebyly pozorovány ve studiích s methotrexátem, digoxinem ani s warfarinem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, aby v průběhu léčby a 3 týdny po ukončení léčby přípravkem Enbrel používaly vhodnou antikoncepci k zabránění otěhotnění. Těhotenství Toxikologické studie na potkanech a králících neodhalily žádné poškození plodu nebo narozených mláďat etanerceptem. Studie hodnotící podávání přípravku Enbrel těhotným ženám nejsou k dispozici. Podávání přípravku Enbrel během těhotenství se proto nedoporučuje. Kojení Není známo, zda je etanercept vylučován do mateřského mléka. Po subkutánním podání kojícím potkanům se etanercept vylučoval do mléka a objevil se v séru mláďat. Protože imunoglobuliny mohou být společně s mnoha dalšími léčivy vylučovány do mateřského mléka, musí lékař rozhodnout na základě posouzení prospěchu kojení pro dítě a prospěchu léčby pro matku, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Enbrel. Fertilita Preklinické údaje o perinatální a postnatální toxicitě etanerceptu a o jeho účincích na plodnost a celkovou reprodukční schopnost nejsou k dispozici. 8\n9 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce v místě aplikace (jako jsou bolest, otoky, svědění, zarudnutí a krvácení v místě vpichu), infekce (např. infekce horních cest dýchacích, zánět průdušek, infekce močového měchýře a kožní infekce), alergické reakce, tvorba autoprotilátek, svědění a horečka. U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly také hlášeny závažné nežádoucí účinky. Antagonisté TNF, jako je přípravek Enbrel, působí na imunitní systém a jejich podávání může ovlivnit přirozenou ochranu organismu proti infekcím a vzniku malignit. Závažné infekce postihují méně než 1 ze 100 pacientů léčených přípravkem Enbrel. Hlášení zahrnovala fatální a život ohrožující infekce a sepsi. U pacientů léčených přípravkem Enbrel se také vyskytla hlášení o různých typech malignit včetně karcinomu prsu, plic a lymfatických uzlin (lymfom). Byly také hlášeny případy závažných hematologických, neurologických a autoimunitních reakcí. Mezi ně také patří vzácná hlášení pancytopenie a velmi vzácného výskytu aplastické anemie. Při podávání přípravku Enbrel se objevily vzácně, respektive velmi vzácně, případy centrální a periferní demyelinizace. Vzácně byly hlášeny případy lupusu, s lupusem souvisejících onemocnění, a vaskulitidy. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech z klinických studií u dospělých a postmarketingových zkušenostech u dospělých. Ve skupinách tříděných podle orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny vedle označení jejich frekvence (počtu pacientů, u nichž se tato reakce očekává) na základě těchto kategorií: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1 000 až 1/100); vzácné ( 1/ až 1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000); četnost neznámá (z dostupných údajů nelze určit). Infekce a infestace: Velmi časté: Infekce (včetně infekcí horních cest dýchacích, bronchitidy, cystitidy, infekce kůže). Méně časté: Závažné infekce (včetně pneumonie, celulitidy, septické artrititidy, sepse a parazitálních infekcí). Vzácné: Tuberkulóza, oportunní infekce (včetně invazivních plísňových, protozoálních, bakteriálních a atypických mykobakteriálních infekcí a legionelózy)*. Četnost neznámá: listerióza Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů): Méně časté: Nemelanomový karcinom kůže* (viz bod 4.4) Vzácné: Lymfom, melanom (viz bod 4.4) Není známo (z dostupných údajů nelze určit): Leukémie, Merkelův buněčný karcinom (viz bod 4.4) 9\n10 Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Trombocytopenie. Vzácné: Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie. Velmi vzácné: Aplastická anemie. Poruchy imunitního systému: Časté: Alergické reakce (viz poruchy kůže a podkožní tkáně), tvorba autoprotilátek. Méně časté: Systémová vaskulitida (včetně vaskulitidy s pozitivními anti-neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami) Vzácné: Závažné alergické/anafylaktické reakce (včetně angioedému, bronchospasmu), sarkoidóza. Četnost neznámá: Syndrom aktivace makrofágů Poruchy nervového systému: Vzácné: Velmi vzácné: Záchvaty. Demyelinizace CNS připomínající roztroušenou sklerózu nebo lokalizované demyelinizační stavy, jako např. zánět n. opticus nebo transverzální myelitida (viz bod 4.4). Periferní demyelinizační stavy včetně syndromu Guillain-Barré, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, demyelinizační polyneuropatie a multifokální neuropathie motoneuronů (viz bod 4.4). Poruchy oka: Méně časté: Uveitida, skleritida Srdeční poruchy: Vzácné: Zhoršení městnavého srdečního selhání (viz bod 4.4). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Intersticiální onemocnění plic (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy). Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Zvýšené hladiny jaterních enzymů, autoimunitní hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: Pruritus. Méně časté: Angioedém, kopřivka, vyrážka, psoriatiformní vyrážka, psoriáza (včetně nově začínající nebo zhoršující se a pustulózní, zejména dlaní a chodidel). Vzácné: Kožní vaskulitida (včetně leukocystoklastické vaskulitidy), Stevensonův- Johnsonův syndrom, erythema multiforme. Velmi vzácné: Toxická epidermální nekrolýza. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Vzácné: Subakutní kožní lupus erythematodes, diskoidní lupus erythematodes, lupus-like syndrom. 10\n11 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: Časté: Horečka. Reakce v místě injekce (včetně krvácení, podlitin, erytému, svědění, bolesti, otoku). Viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže. Popis vybraných nežádoucích účinků Maligní nádory a lymfoproliferativní onemocnění V klinických studiích zahrnujících 4114 pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem Enbrel přibližně až 6 let, včetně 231 pacientů léčených přípravkem Enbrel v kombinaci s methotrexátem ve dvouroční aktivním komparátorem kontrolované studii, bylo zjištěno sto dvacet devět (129) nových maligních nádorů různých typů. Zjištěná míra incidence v těchto studiích byla podobná očekávané incidenci v obdobném vzorku běžné populace. V klinických studiích zahrnujících 240 pacientů s psoriatickou artritidou, léčených přípravkem Enbrel přibližně 2 roky byly hlášeny celkem 2 malignity. V klinických studiích zahrnujících 351 pacientů s ankylozující spondylitidou trvající déle než 2 roky bylo u pacientů léčených přípravkem Enbrel hlášeno 6 malignit. Ve skupině pacientů s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Enbrel bylo ve dvojitě zaslepených a otevřených klinických studiích v trvání až 2,5 roku hlášeno 30 maligních nádorů a 43 nemelanomových karcinomů kůže. V klinických studiích zahrnujících pacientů s revmatoidní artiritidou, psoriatickou artritidou, ankylozující spondylitidou a psoriázou léčených přípravkem Enbrel bylo celkem hlášeno 18 lymfomů. Zprávy o různých maligních nádorech (včetně karcinomu prsu, plic a lymfomu) byly rovněž získány v postmarketingovém období (viz bod 4.4). Reakce v místě aplikace injekce Ve srovnání s placebem měli pacienti s revmatickými chorobami léčení přípravkem Enbrel signifikantně vyšší incidenci reakcí v místě aplikace injekce (36 % versus 9 %). Lokální reakce byly pozorovány obvykle během prvního měsíce podávání. Přetrvávaly v průměru přibližně 3 5 dnů. Většina lokálních reakcí po injekci přípravku Enbrel nevyžadovala léčbu. Pacienti, kteří byli léčeni, dostali převážně lokální léčbu, například kortikosteroidy, nebo perorálně antihistaminika. Dodatečně se u některých pacientů rozvinula opožděná reakce v posledním místě aplikace se současným projevem reakce v předchozím místě aplikace. Tyto reakce byly všeobecně přechodného rázu a po odléčení se neopakovaly. V kontrolovaných studiích u pacientů s ložiskovou psoriázou se rozvinula v průběhu prvních 12 týdnů lokální reakce v místě injekce u 13,6 % pacientů léčených přípravkem Enbrel v porovnání s 3,4 % pacientů léčených placebem. Závažné infekce V placebem kontrolovaných studiích nebyla pozorována zvýšená incidence vážných infekcí (fatálních, život ohrožujících nebo vyžadujících hospitalizaci nebo podání intravenózních antibiotik). Závažné infekce se vyskytly u 6,3% pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem Enbrel až po dobu 48 měsíců. Tyto zahrnovaly absces (různě lokalizovaný), bakteriémii, bronchitidu, bursitidu, celulitidu, cholecystitidu, průjem, divertikulitidu, endokarditidu (suspektní), gastroenteritidu, hepatitidu B, herpes zoster, bércové vředy, infekce dutiny ústní, osteomyelitidu, otitidu, peritonitidu, pneumonii, pyelonefritidu, sepsi, septickou artritidu, sinusitidu, infekce kůže, vředy na kůži, infekce močových cest, vaskulitidu a infekce ran. Ve dvouleté aktivním komparátorem kontrolované studii, kde byli pacienti léčeni buď jenom přípravkem Enbrel, nebo jenom methotrexátem, nebo přípravkem 11\n12 Enbrel v kombinaci s methotrexátem, byl podíl vážných infekcí v léčených skupinách podobný. Nelze však vyloučit, že by kombinace přípravku Enbrel s methotrexátem mohla být spojena se zvýšením podílu infekcí. V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů nebyl u pacientů s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Enbrel a pacientů léčených placebem pozorován rozdíl v četnosti infekcí. Závažné infekce u pacientů léčených přípravkem Enbrel zahrnovaly celulitidu, gastroenteritidu, pneumonii, cholecystitidu, osteomyelitidu, gastritidu, apendicitidu, streptokokovou fasciitidu, myositidu, septický šok, divertikulitidu a absces. Ve dvojitě zaslepených i otevřených studiích u pacientů s psoriatickou artritidou byla u jednoho pacienta hlášena závažná infekce (pneumonie). Během používání přípravku Enbrel byly hlášeny závažné a fatální infekce; zjištěné patogeny zahrnovaly bakterie, mykobaktérie (včetně tuberkulózy), viry a plísně. Některé z nich se objevily v průběhu několika týdnů po zahájení terapie přípravkem Enbrel u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří současně měli takové choroby jako např. diabetes, městnavé srdeční selhání, aktivní nebo chronickou infekci v anamnéze (viz bod 4.4). Terapie přípravkem Enbrel může zvýšit mortalitu u pacientů se sepsí. V souvislosti s podáváním přípravku Enbrel byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních plísňových, parazitálních (zahrnující protozoální) a bakteriálních (zahrnující Listerie a Legionelly) a atypických mykobakteriálních infekcí. V souhrnných údajích získaných z klinických studií byla celková incidence oportunních infekcí u subjektů léčených přípravkem Enbrel 0,09%. Míra četnosti vzhledem k expozici byla 0,06 příhod na 100 pacient-roků. V postmarketingovém používání tvořily invazivní plísňové infekce přibližně polovinu všech hlášených případů oportunních infekcí v celosvětovém měřítku. Nejčastěji hlášené invazivní plísňové infekce byly vyvolány Pneumocystis a Aspergillus. U pacientů, kteří prodělali oportunní infekce, činily invazivní plísňové infekce více než polovinu fatálních případů. Většinu případů s fatálním zakončením tvořili pacienti s pneumonií vyvolanou Pneumocystis, nespecifickými systémovými plísňovými infekcemi a aspergilózou (viz bod 4.4). Autoprotilátky Vzorky séra léčených dospělých pacientů byly v několika časových obdobích testovány na autoprotilátky. U pacientů s revmatoidní artritidou bylo z hlediska hodnocení antinukleárních protilátek (ANA) zjištěno, že ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo vyšší procento pacientů (11 %) s nově vyvinutými pozitivními protilátkami ( 1:40) než ve skupině léčené placebem (5 %). Vyšší procento pacientů s nově vyvinutými protilátkami proti anti-dvouvláknové DNA bylo také stanoveno radioimunoesejí (15 % pacientů léčených přípravkem Enbrel versus 4 % v placebové skupině) a stanovením Crithidia luciliae esejí (3 % pacientů léčených přípravkem Enbrel ve srovnání s 0 % ve skupině placeba). Podobně se v porovnání s pacienty léčenými placebem zvýšil ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel počet nemocných s nově vyvinutými antikardiolipinovými protilátkami. Vliv dlouhodobé terapie přípravkem Enbrel na rozvoj autoimunních onemocnění není znám. Vzácně se u některých pacientů, včetně pacientů s pozitivním revmatoidním faktorem, vyskytly případy vzniku autoprotilátek ve spojení s lupus-like syndromem nebo exantémem, které klinicky a biopticky odpovídají subakutnímu kožnímu lupusu nebo diskoidnímu lupusu. Pancytopenie a aplastická anemie V postmarketingových hlášeních existují případy pancytopenie a aplastické anemie, některé z nich s fatálním koncem (viz bod 4.4). Intersticiální plicní onemocnění V postmarketingových hlášeních bylo zaznamenáno intersticiální onemocnění plic (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některá z nich byla fatální. 12\n13 Současná léčba s anakinrou Ve studiích byla u dospělých pacientů léčených současně přípravkem Enbrel a anakinrou pozorována vyšší četnost závažných infekcí než u pacientů léčených samotným přípravkem Enbrel, a u 2 % pacientů (3 ze 139) došlo k neutropenii (absolutní počet neutrofilů pod 1000/mm 3 ). U jednoho pacienta s neutropenií se rozvinula celulitida, která byla zvládnuta hospitalizací (viz bod 4.4 a 4.5). Pediatrická populace Nežádoucí účinky u dětských pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Nežádoucí účinky u dětských pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou byly obdobné, co do typu a frekvence, jako u dospělých pacientů. Rozdíly a další speciální úvahy jsou diskutovány v následujících odstavcích. Infekce pozorované v klinických studiích u pacientů ve věku 2 18 let s juvenilní idiopatickou artritidou byly obecně lehkého až středně těžkého typu a odpovídaly infekcím běžně pozorovaným u ambulantních pacientů dětské populace. Hlášené závažné nežádoucí účinky zahrnovaly plané neštovice se známkami a příznaky aseptické meningitidy, vyléčené bez následků (viz také bod 4.4), apendicitidu, gastroenteritidu, deprese/poruchy osobnosti, kožní vředy, ezofagitidu/gastritidu, septický šok vyvolaný streptokokem skupiny A, diabetes mellitus 1. typu, infekce měkkých tkání a pooperační infekce ran. V jedné studii 43 z 69 dětí (tj. 62%) s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 4 17 let prodělalo infekci v průběhu tříměsíčního léčení přípravkem Enbrel (část I otevřené fáze), frekvence a závažnost infekcí byla podobná jako u 58 pacientů, kteří dokončili 12ti měsíční otevřené pokračovací terapie. Druhy a poměr nežádoucích účinků (NÚ) u pacientů s idiopatickou juvenilní artritidou byly podobné těm, které byly pozorovány ve studiích podávání přípravku Enbrel u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou a většinou byly mírné. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u 69 pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou léčenou po 3 měsíce přípravkem Enbrel než u 349 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou. Zahrnovaly bolesti hlavy (19 % pacientů, tj. 1,7 NÚ/pac./rok), nevolnost (9 %, tj. 1,0 NÚ/pac./rok), bolest břicha (19 %, 0,74 NÚ/pac./rok) a zvracení (13 %, 0,74 NÚ/pac./rok). V klinických studiích s juvenilní idiopatickou artritidou byla 4 hlášení syndromu aktivace makrofágů. Z postmarketingových zdrojů byly hlášeny případy zánětlivého onemocnění střev a uveitidy u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou léčených přípravkem Enbrel včetně velmi malého počtu případů indikujících vyprovokování nemoci positivní stimulací (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky u dětských pacientů s ložiskovou psoriázou Ve studii trvající 48 týdnů s 211 dětmi ve věku od 4 do 17 let s ložiskovou psoriázou byly hlášeny podobné nežádoucí účinky jako v předchozích studiích u dospělých s ložiskovou psoriázou. 4.9 Předávkování V průběhu klinického hodnocení léčení revmatoidní artritidy nebyla pozorována toxicita limitující dávku. Nejvyšší hodnocená dávka byla zátěžová intravenózní dávka 32 mg/m 2, po níž následovala subkutánní dávka 16 mg/ m 2 podávaná 2x týdně. Jeden pacient s revmatoidní artritidou si omylem aplikoval subkutánně 62 mg přípravku Enbrel 2x týdně po dobu 3 týdnů bez nežádoucích účinků. Není známo žádné antidotum přípravku Enbrel. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) 13\n14 ATC kód: L04AB01 Tumor nekrotizující faktor (TNF) je dominantním cytokinem v zánětlivém procesu revmatoidní artritidy. Zvýšené hladiny TNF byly také nalezeny v synovii a psoriatických placích u pacientů s psoriatickou artritidou a v séru i synoviální tkáni u pacientů s ankylozující spondylitidou. U ložiskové psoriázy vede infiltrace zánětlivými buňkami, včetně T-lymfocytů, ke zvýšení hladin TNF v psoriatických lézích v porovnání s jeho hladinami v nezasažené kůži. Etanercept je kompetitivním inhibitorem vazby TNF na jeho buněčné povrchové receptory, čímž inhibuje biologickou aktivitu TNF. TNF a lymfotoxin jsou pro-zánětlivé cytokiny, které se vážou ke dvěma odlišným povrchovým buněčným receptorům: TNF receptor p55 (55 kilodaltonů) a p75 (75 kilodaltonů). Oba TNF receptory se přirozeně vyskytují buď jako membránově vázané nebo ve volné formě. Volné TNF receptory jsou považovány za regulátory biologické aktivity TNF. TNF a lymfotoxin existují převážně jako homotrimery, jejichž biologická aktivita je závislá na zkříženém navázání (cross-linking) na TNF receptory vázané na povrchu buněk. Dimery volných receptorů jako je etanercept mají vyšší afinitu k TNF než monomerní receptory a jsou zjevně silnějšími kompetitivními inhibitory vazby TNF na jeho buněčné receptory. Navíc použití Fc regionu imunoglobulinu jako spojujícího elementu v konstrukci dimerického receptoru mu dodává delší poločas v séru. Mechanismus účinku Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou anebo v kůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivými molekulami, které jsou součástí procesů řízených TNF. Má se za to, že mechanismus účinku etanerceptu je kompetitivní inhibice vazby TNF na jeho povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF a tím zabránění buněčné odpovědi. Etanercept může také ovlivňovat buněčné odpovědi řízené dalšími molekulami, které jsou indukovány prostřednictvím TNF (např. cytokiny, adhezivní molekuly nebo proteinázy). Klinická účinnost a bezpečnost Tato část popisuje údaje ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií u dospělých s revmatoidní artritidou, z jedné studie u dospělých s psoriatickou artritidou, z jedné studie u dospělých s ankylozující spondylitidou, ze čtyř studií u dospělých s ložiskovou psoriázou, ze tří studií u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou a z jedné studie u dětských pacientů s ložiskovou psoriázou. Dospělí pacienti s revmatoidní artritidou Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii. Studie hodnotila 234 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhala předchozí terapie minimálně jedním, ale ne více než čtyřmi chorobu modifikujícími léky (DMARD). Přípravek Enbrel v dávkách 10 mg nebo 25 mg nebo placebo byly 2x týdně subkutánně podávány po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců. Výsledky této kontrolované studie byly vyjádřeny v procentech zlepšení revmatoidní artritidy s použitím kritérií odpovědi podle ACR (American College of Rheumatology). Odpověď ACR 20 a 50 byly vyšší u pacientů léčených přípravkem Enbrel po dobu 3 a 6 měsíců než u pacientů léčených placebem (ACR 20: Enbrel 62% a 59%, placebo 23% a 11% po 3 a 6 měsících; ACR 50: Enbrel 41% a 40%, placebo 8% a 5% po 3 a 6 měsících; p 0,01Enbrel vs. placebo ve všech časových úsecích pro obě odpovědi ARC 20 a ACR 50). Přibližně u 15 % pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo dosaženo odpovědi ACR 70 ve 3. a 6. měsíci ve srovnání s méně než 5 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve skupině léčené přípravkem Enbrel se klinická odpověď obyčejně dostavila během 1-2 týdnů od zahájení a téměř vždy k ní došlo do 3 měsíců. Byla pozorována závislost na dávce: výsledky léčení 10 mg přípravku Enbrel byly uprostřed mezi placebem a dávkou 25 mg. Výsledky léčby přípravkem Enbrel byly signifikantně lepší než podávání placeba ve všech ukazatelích kritérií ACR, jakož i v dalších ukazatelích aktivity revmatoidní artritidy, které nebyly součástí hodnocení odpovědi na léčbu dle ACR, jako např. ranní 14\n15 ztuhlost. V průběhu klinického hodnocení pacienti každé 3 měsíce vyplňovali dotazník zdravotního hodnocení (HAQ), který zahrnoval otázky na invaliditu, vitalitu, duševní zdraví, celkový zdravotní stav a oblasti zdravotního stavu, které mají spojitost s artritidou. U pacientů léčených přípravkem Enbrel došlo po 3 a 6 měsících ke zlepšení ve všech oblastech hodnocených v dotazníku ve srovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení podávání přípravku Enbrel se příznaky artritidy objevily znovu všeobecně do jednoho měsíce. Výsledky otevřené studie prokázaly, že opětovné zahájení léčby po přerušení, trvajícím až 24 měsíců, vedlo ke stejné výsledné odpovědi, jaké bylo dosaženo u pacientů, kterým byl přípravek Enbrel podáván bez přerušení. V otevřené studii dlouhodobého podávání přípravku Enbrel bez přerušení byla pozorována přetrvávající odpověď po dobu až 48 měsíců; dlouhodobější zkušenosti nejsou k dispozici. Účinnost přípravku Enbrel byla porovnávána s methotrexátem v randomizované, aktivním komparátorem kontrolované studii, mající jako primární kritérium hodnocení zaslepené radiografické hodnocení u 632 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (trvání kratší než 3 roky), kteří předtím nebyli nikdy léčeni methotrexátem. Enbrel byl podáván subkutánně v dávkách 10 nebo 25 mg 2 týdně po dobu až 24 měsíců. Dávky methotrexátu byly zvyšovány od 7,5 mg/týden až maximálně na 20 mg/týden po dobu prvních 8 týdnů studie a pokračovaly až 24 měsíců. Klinické zlepšení, včetně nástupu účinku do 2 týdnů při dávkách přípravku Enbrel 25 mg, bylo podobné tomu, jež bylo pozorováno u předchozích studií, a přetrvávalo až 24 měsíců. Při zahájení měli pacienti střední stupeň neschopnosti s průměrným skóre HAQ 1,4 1,5. Léčba přípravkem Enbrel 25 mg vedla po 12 měsících k podstatnému zlepšení a k dosažení normálního skóre HAQ (méně než 0,5) u 44 % pacientů. Tento přínos přetrvával ve 2. roce studie. V této studii byly radiograficky vyhodnoceny strukturální změny kloubů a byly vyjádřeny jako změna TSS (Total Sharp Score) a jeho komponent, tj. skóre erozí a Joint Space Narrowing (JSN) Score. Radiogramy rukou/zápěstí a nohou byly hodnoceny při zahájení, po 6, 12 a 24 měsících. Enbrel v dávce 10 mg měl konzistentně nižší účinek na strukturální poškození než dávka 25 mg. Ve skóre erozí byl po 12 a 24 měsících Enbrel v dávce 25 mg signifikantně lepší než methotrexát. Rozdíly mezi přípravkem Enbrel v dávce 25 mg a methotrexátem v TSS a JSN nebyly statisticky významné. Výsledky jsou znázorněny na následujícím grafu. 15\n16 RADIOGRAFICKÁ PROGRESE: POROVNÁNÍ PŘÍPRAVKU ENBREL vs. METHOTREXÁT U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ DO 3 LET Změny od počátečního stavu Change from Baseline Months Months měsíců 24 měsíců TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN Eroze 0.4* MTX Enbrel 25 mg * Eroze *p < 0.05 V jiné dvojitě zaslepené randomizované studii kontrolované aktivním komparátorem na 682 dospělých pacientech s aktivní revmatoidní artritidou v trvání od 6 měsíců do 20 let (průměrně 5 let), kteří měli méně než uspokojivou odpověď nejméně na jedno chorobu modifikující antirevmatikum (DMARD), jiné než methotrexát, byla porovnávána klinická účinnost, bezpečnost a radiografický vývoj u pacientů léčených buď samotným přípravkem Enbrel (2x týdně 25 mg), nebo samotným methotrexátem (7,5 20 mg za týden, střední dávka 20 mg) nebo kombinací Enbrel a methotrexát. Pacienti léčení kombinací Enbrel a methotrexát měli signifikantně vyšší odpovědi ACR 20, ACR 50 a ACR 70 a zlepšení ve skóre DAS a HAQ po 24 i po 52 týdnech než pacienti ve skupinách léčených monoterapií jedné z látek (výsledky jsou uvedeny v tabulce níže). Signifikantní výhody pro přípravek Enbrel v kombinaci s methotrexátem v porovnání s monoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících. 16\n17 VÝSLEDKY KLINICKÉ ÚČINNOSTI PO 12 MĚSÍCÍCH: POROVNÁNÍ LÉČENÍ PŘÍPRAVKEM ENBREL vs. METHOTREXÁT vs. ENBREL V KOMBINACI S METHOTREXÁTEM U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ OD 6 MĚSÍCŮ DO 20 LET Hodnocený ukazatel Methotrexát (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Methotrexát (n = 231) Odpovědi ACR a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Základní skóre b 5,5 5,7 5,5 Skóre v 52. týdnu b 3,0 3,0 2,3, Remise c 14% 18% 37%, HAQ Základní 1,7 1,7 1,8 52. týden 1,1 1,0 0,8, a: Pacienti, kteří nedokončili 12 měsíců ve studii, byli považováni za na léčbu neodpovídající. b: Hodnoty DAS představují střední hodnoty. c: Remise je definována jako DAS <1,6 Párové porovnání p-hodnot: = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. methotrexát a = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. Enbrel Radiografický vývoj po 12 měsících byl ve skupině léčené přípravkem Enbrel signifikantně nižší než ve skupině léčené methotrexátem, zatímco kombinovaná terapie byla ve zpomalení radiografického vývoje signifikantně lepší než obě monoterapie (viz obrázek níže). 17\n18 RADIOGRAFICKÁ PROGRESE: POROVNÁNÍ ENBREL vs. METHOTREXÁT vs. ENBREL V KOMBINACI S METHOTREXÁTEM U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ OD 6 MĚSÍCŮ DO 20 LET (12MĚSÍČNÍ VÝSLEDKY) Ch an ge fro m Ba seli ne Změny od počátečního stavu * * Methotrexate Enbrel Enbrel + Methotrexate methotrexát methotrexát , , JSN TSS Eroze JSN Párové porovnání p-hodnot: * = p < 0.05 k porovnání Enbrel vs. methotrexát, = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. methotrexát a = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. Enbrel. Signifikantní výhody pro přípravek Enbrel v kombinaci s methotrexátem v porovnání s monoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících. Obdobně signifikantní výhody pro monoterapii přípravkem Enbrel v porovnání s monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících. V analýze, v níž všichni pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu ze studie odešli, byli považováni za pacienty s progresí, bylo ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel v kombinaci s methotrexátem po dobu 24 měsíců vyšší procento pacientů bez progrese (změna TSS = 0,5) v porovnání se skupinou léčenou samotným přípravkem Enbrel a samotným methotrexátem (62%, 50% a 36%, p 0,05). Rozdíl mezi monoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byl také signifikantní (p 0,05). Mezi pacienty, kteří dokončili celých 24 měsíců léčení ve studii, byly podíly pacientů bez progrese v jednotlivých skupinách 78%, 70% a 61%. Bezpečnost a účinnost 50 mg přípravku Enbrel (2 subkutánní injekce po 25 mg) podaných jednou týdně byly vyhodnoceny ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii na 420 pacientech s aktivní revmatoidní artritidou. V této studii 53 pacientů dostávalo placebo, 214 pacientů dostávalo 50 mg přípravku Enbrel jednou týdně a 153 pacientů dostávalo 25 mg přípravku Enbrel 2x týdně. Profil bezpečnosti a účinnosti těchto dvou léčebných režimů přípravku Enbrel byly porovnatelné v 8. týdnu v ovlivnění známek a příznaků revmatoidní artritidy; údaje z 16. týdne ukázaly komparabilitu (noninferiorita) těchto dvou režimů. Dospělí pacienti s psoriatickou artritidou Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii na 205 pacientech s psoriatickou artritidou. Pacienti byli ve věku mezi 18 a 70 lety a měli aktivní psoriatickou artritidu (minimálně 3 oteklé klouby a minimálně 3 bolestivé klouby) nejméně v některé z následujících forem: (1) Distální interfalangeální postižení (DIP); 18\n19 (2) Polyartikulární artritida (absence revmatoidních uzlíků a přítomnost psoriázy); (3) Arthritis mutilans; (4) Asymetrická psoriatická artritida; (5) Ankylóza podobná spondylitidě. Pacienti také měli psoriatická ložiska o minimálním průměru 2 cm a větším. Pacienti byli předtím léčeni nesteroidními antirevmatiky (86 %), DMARD (80 %) a kortikosteroidy (24 %). Pacienti, kteří byli současně léčeni methotrexátem (alespoň 2 měsíce) mohli pokračovat při stabilním dávkování methotrexátu 25 mg/týden. Dávky 25 mg přípravku Enbrel (podloženo studiemi na stanovení dávek na pacientech s revmatoidní artritidou) nebo placebo byly podávány subkutánně 2x týdně po dobu 6 měsíců. Na konci dvojitě zaslepené studie mohli pacienti vstoupit do rozšířené dlouhodobé otevřené studie v celkové délce až 2 roky. Klinické odpovědi byly vyjádřeny jako % pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ACR 20, 50 a 70 a % pacientů se zlepšením podle kritérií odpovědi u psoriatické artritidy (PsARC). Souhrn výsledků ukazuje následující tabulka: ODPOVĚDI PACIENTŮ S PSORIATICKOU ARTRITIDOU V PLACEBEM KONTROLOVANÉ STUDII Procento pacientů Placebo Enbrel a Odpověď psoriatické artritidy n = 104 n = 101 ACR měsíc b 6. měsíc b ACR měsíc 4 38 b 6. měsíc 4 37 b ACR měsíc 0 11 b 6. měsíc 1 9 c PsARC 3. měsíc b 6. měsíc b a: 25 mg přípravku Enbrel 2x týdně s.c. b: p < 0,001, Enbrel versus placebo c: p < 0,01, Enbrel versus placebo U pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Enbrel, byla klinická odpověď zřejmá od první návštěvy (po 4 týdnech) a přetrvávala po 6 měsíců léčení. Enbrel byl signifikantně lepší než placebo ve všech charakteristikách aktivity onemocnění (p 0,001) a odpovědi na samotnou léčbu přípravkem Enbrel a na společné podávání přípravku Enbrel s methotrexátem byly podobné. Kvalita života pacientů s psoriatickou artritidou byla vždy hodnocena za použití HAQ indexu invalidity. Skóre indexu invalidity se signifikantně zlepšilo ve všech hodnocených obdobích u pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Enbrel ve srovnání s pacienty léčenými placebem (p 0,001). Ve studii u pacientů s psoriatickou artritidou byly hodnoceny radiografické změny. Radiogramy rukou a zápěstí byly pořízeny při zahájení a po 6, 12 a 24 měsících. Hodnoty upraveného TSS po 12 měsících jsou uvedeny v následující tabulce. V analýze, ve které všichni pacienti, z jakéhokoli důvodu vyřazení ze studie, byli považováni za pacienty s progresí, bylo po 12 měsících ve skupině léčené přípravkem Enbrel vyšší procento pacientů bez progrese (změna TSS 0,5), než ve srovnávací skupině léčené placebem (73% vs. 47%, p 0,001). Účinek přípravku Enbrel na radiografickou 19\n20 progresi u pacientů, kteří pokračovali v léčení během druhého roku, přetrvával. Zpomalení poškození periferních kloubů bylo pozorováno u pacientů se symetrickým polyartikulárním kloubním postižením. STŘEDNÍ HODNOTA (SE) ROČNÍ ZMĚNY VÝCHOZÍCH HODNOT V CELKOVÉM SHARPOVĚ SKÓRE Placebo Etanercept Doba (n = 104) (n = 101) 12 měsíců 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standardní chyba a. p = 0,0001. Léčení přípravkem Enbrel vedlo k fyzickému funkčnímu zlepšení ve dvojitě zaslepené etapě studie a tento přínos přetrvával po dobu dlouhodobější expozice až po 2 roky. Pro nízký počet pacientů ve studii není dostatečný průkaz účinnosti přípravku Enbrel u pacientů s chorobou podobnou ankylozující spondylitidě a s mutilující artritidou doprovázející psoriatické artropatie. U pacientů s psoriatickou artritidou nebyla provedena žádná studie použití dávkovacího režimu 50 mg jednou týdně. Průkaz účinnosti pro dávkovací režim jedenkrát týdně byl u této populace pacientů založen na údajích ze studie u pacientů s ankylozující spondylitidou. Dospělí pacienti s ankylozující spondylitidou Účinnost přípravku Enbrel u ankylozující spondylitidy byla hodnocena ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích, porovnávajících podávání Enbrel 25 mg dvakrát týdně s placebem. Celkem bylo zařazeno 401 pacientů, z nichž 203 bylo léčeno přípravkem Enbrel. Nejrozsáhlejší z těchto studií (n=277) zahrnovala pacienty ve věku od 18 do 70 let, kteří měli aktivní ankylozující spondylitidu definovanou na základě stupnice visual analog scale (VAS) se skóre 30 u průměrné délky trvání a intenzity ranní ztuhlosti a VAS skóre 30 u nejméně dvou ze tří následujících parametrů: pacientovo celkové hodnocení; průměr VAS hodnot pro noční bolest zad a celkovou bolest zad; průměr 10 u otázek ze stupnice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Pacienti léčení DMARD, NSAID nebo kortikosteroidy mohli pokračovat v jejich podávání ve stabilních dávkách. Do studie nebyli zařazeni pacienti s úplnou ankylózou páteře. 138 pacientům byla podávána dávka 25 mg přípravku Enbrel (na základě studií pro stanovení dávky u pacientů s revmatoidní artritidou) nebo placeba subkutánně 2x týdně po dobu 6 měsíců. Primárním měřítkem účinnosti (ASAS 20) bylo zlepšení o 20 a více % v alespoň 3 ze 4 domén (pacientovo celkové hodnocení, bolest zad, BASFI a zánět) Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) a žádné zhoršení ve zbývající doméně. U ASAS 50 a 70 odpovědí byla pro 50procentní, resp. 70procentní zlepšení použita stejná kritéria. Léčba přípravkem Enbrel ve srovnání s placebem vedla k signifikantnímu zlepšení v ASAS 20, ASAS 50 a ASAS 70 již 2 týdny po zahájení terapie. 20\nSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ENBREL 25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje etanerceptum 25 mg. Etanercept\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU ENBREL 50 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje etanerceptum\nAbatacept je fúzní protein vytvořený rekombinantní DNA technologií z vaječníkových buněk křečka.\n1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ORENCIA 125 mg injekční roztok v předplněném peru. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedno předplněné pero obsahuje abataceptum 125 mg v 1 ml. Abatacept je fúzní protein vytvořený\nCO BYSTE MĚLI VĚDĚT. RoActemra pro revmatoidní artritidu\nRoActemra pro revmatoidní artritidu CO BYSTE MĚLI VĚDĚT Tato brožura poskytuje klíčové informace pomáhající pacientům porozumět přínosům i rizikům souvisejícím s léčbou přípravkem RoActemra. Tento edukační\nPŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE. Humira 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Adalimumabum\nPŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Humira 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Adalimumabum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek\nPříbalová informace: informace pro uživatele Remicade 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Infliximabum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,\nSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOMAVERT 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje pegvisomantum 10 mg. Po rekonstituci\n2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ENBREL POUŽÍVAT\nPŘÍBALOVÁ INFORMACE INFORMACE PRO UŽIVATELE ENBREL 25 mg/ml prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem pro pediatrické použití Etanerceptum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci (obě


OldComp.cz • Zobrazit téma - Hledaní driveru pro starší desky\nPrávě je 17 čer 2019, 06:41\nHledaní driveru pro starší desky\nPředmět příspěvku: Hledaní driveru pro starší desky\nNapsal: 20 zář 2015, 11:12\nNemáte někdo nějaký použitelný program nebo adresu, kde se dají stahovat drivery ke staršímu hardweru ?\nRozhodl jsem se zkusit instalaci Win7 na jedné starší desce Asus A7V8X-X a z podivem, nejsou k sehnání žádné ovladače.\nNapř Radeon 9200 a problém byl i se SoundBlastrem Live.\nTaké nejde siťovka na desce ani zvukovka.........\nSvého času byl nějaký driver agent, který nabízel stahovaní ovladačů, dnes to asi funguje jen za peníze ?\nNeznáte něco takového ?\nPár dolarů bych asi dal\nPředmět příspěvku: Re: Hledaní driveru pro starší desky\nNapsal: 20 zář 2015, 11:34\nRegistrován: 27 bře 2014, 08:59\nOsobne radsej si to skusam manualne pozrietpozri sa cez spravcu zariadeni na devid a vendorid (pravy klik na "tento pocitac" - vlastnosti - spravca zariadeni...) dane zariadenie (bude to asi ako nenainstalovane zariadenie) a skus si pri nom pozriet "hardware id" (ked si rozkliknes pravou mysou, vlastnosti, na zalozke details v poli "hardware ids" - VID, PID, popripade REV?) podla toho cez tieto stranky popozeras bud co je to zac, alebo dokonca najdes aj samotny ovladac\nNapsal: 20 zář 2015, 11:57\nRegistrován: 05 zář 2015, 22:39\nPodla manualu je tam VIA KT400 chipset. Skusil by som este VIA Hyperion Pro Driver Package v 5.24a ktora ako jedina ma podporu pre Windows Vista, takze teoreticky by to WIN7 vadit nemalo. Stahnut sa da odtialto http://www.techspot.com/drivers/driver/ ... ion/12100/\nNapsal: 20 zář 2015, 12:02\nJá jsem podle id hledal googlem ale nic moc jsem nemašel.\nNapsal: 20 zář 2015, 12:31\nRegistrován: 07 kvě 2014, 01:21\nS radeonem dost možná nepohneš. ATI si s podporou staršího hardware hlavu moc neláme... Mám něco podobného (mobility 7500) v notebooku - ovladače jsou pro XP, jehovisty je mají v sobě a pro 7 ani ťuk.\nAni v tučňákovi to není o moc lepší, rozchodil jsem akceleraci v Debianu Wheezy a od té doby na to radši nešahám\nNapsal: 20 zář 2015, 16:32\nDíky za radu a odkaz, nic méně píše to že nemám vhodný hardware a proto se to nemůže nainstalovat.\nNapsal: 20 zář 2015, 17:03\nNašel jsem tam agenta na prohledání PC\nSice to napíše které ovladače tam nejsou, dokonce to něco i nabídne ke stažení ale stejně to nefunguje, to co se stáhne píše že hardware není podporován (Soundblaster) a u Radeonu se sice ovladač nainstaluje ale píše to že software má známé problémy, a ve správci zařízení přibude Radeon z otazníkem.\nNa té druhé adrese neumím hledat, resp nic jako výsledek to nevrací.\nNapsal: 20 zář 2015, 18:00\nNapsal: 20 zář 2015, 19:55\nJe nesmysl pouštět nové OS na starém HW. To, co popisuješ, bude běhat dobře s WinXP. Občas se najdou ovladače portované na "vyšší" OS, ale často za cenu toho, že musíš mít výkonější CPU, protože se nějaká mezivrstva musí emulovat.\nNapsal: 20 zář 2015, 20:09\nTo mě je jasné, překvapuje mě jak dobře to běhá.\nSice tam nejsou všechny ovladače, ale i tak je to použitelné.\nNo nic vrátím se k XP, problém je že na XP nechodí nějaké programy které jsem chtěl provozovat.


V Dolním Údolí světili památník obětem\nV sobotu 8. listopadu 2008 jsme se zúčastnili slavnostního posvěcení pomníku obětem 1. světové války v Dolním Údolí. Obnova pomníku probíhala v minulém roce a podílel se na ní Jaroslav Čep a jeho přátelé ze sdružení Příznivci kamenických a sochařských děl na Jesenicku.\nPamátník byl postaven v roce 1923 na počest 28 občanům Dolního Údolí, kteří padli či zůstali nezvěstní na frontách 1. světové války. Vrchol památníku zdobila masivní žulová přilbice pocházející ze sochařské dílny Josefa Obetha. Slavnostní odhalení obnoveného pomníku se konalo dne 11. 11. v 11 hodin v roce 2007. Toto datum nebylo zvoleno náhodně, protože již od roku 1919 se 11. listopad slaví jako Den padlých. (Více o obnově zde.)\nPo napochodovaní Zlatohorské gardy pronesl P. Pavel Kuchař modlitbu za všechny padlé ve spravedlivých i nespravdlivých válkách. Slavnostní atmosféru podpořil také fakt, že byl oblečen do vojenské uniformy a na krku měl štolu v armádních barvách. Po modlitbě a posvěcení pomníku se na počest těchto padlých rozezněl zvon umístěný v kapličce stojící blízko pomníku. Modlili jsme se za duše v očistci a jejich spásu.\nSlavnosti byli přítomni také starosta Zlatých Hor Ing. Milan Rác, přibližně 150 přátel a členů sdružení Příznivci kamenických a sochařských děl na Jesenicku. Účastníci slavnosti si mohli prohlédnout také interiér kaple v Dolním Údolí, která byla otevřena pro veřejnost. V kapli je umístěn oltář Zvětování Panny Marie s jedinečnou sochou z dílny Josefa Obetha.\nCelá tisková zpráva | | Zdroj: Dagmar Wormová


Pro jaké internetové připojení se rozhodnout? | Porovnejsito.cz\nPro jaké internetové připojení se rozhodnout?\n1. krok: K čemu internet nejvíce využíváte?\nZamyslete se nad tím, k čemu budete internetové připojení nejvíce používat. Při jednoduchém surfování na internetu, čtení nebo posílání emailů nebudete potřebovat tu nejvyšší rychlost připojení. Naopak ti z vás, kteří často stahují a odesílají data třeba při práci, studiu nebo hraní online her, ocení rychlý a hlavně stabilní internet.\nNení nic horšího, než když vám vypadne internet a zaseknete se uprostřed rozehrané hry v multiplayeru. Nebo když potřebujete udělat důležitý úkol do školy či odepsat na pracovní email a internet ne a ne naběhnout.\nPokud máte podnikání, kde bez připojení k internetu přicházíte o peníze, v takovém případě doporučujeme poptat firemní přípojku.\n2. krok: Ověřte si dostupnost podle adresy\nZadejte adresu, na které chcete službu využívat. Do řádku začněte postupně psát ulici, číslo popisné, město, po té vyberte správnou adresu z našeptávače a klikněte na tlačítko "Potvrdit". Následně stačí vyplnit své telefonní číslo a vyčkat na potvrzovací SMS s kódem. Po zadání kódu se zobrazí dostupní poskytovatelé intrenetu (technologie, rychlosti, ceny, podmínky).\n3. krok - Vyberte správnou technologii\nNejdříve si ověřte, zda je u vás v domě přivedený pevný internet kabelem. Nejčastěji se setkáváme s technologií xDSL (telefonní linka). Další možností je optický kabel, kde je optika zakončená v domě a do bytů je pak rozvedená ethernetovým kabelem, nebo v lepším případě je optický kabel zakončený přímo v bytě. V takovém případě se můžete setkat se symetrickými rychlostmi. Rychlosti optického internetu pro domácnosti dosahují až 1 Gbps (1000 Mbps).\nPokud nemáte přivedený kabel do domu, je třeba dovést signál vzduchem. Rychlost internetu vzduchem pro domácnosti může dosahovat až 250 Mbps.\n4. krok - Odešlete nezávaznou poptávku\nNechte si od nás poradit. Máme přehled o tom, co se v telekomunikacích děje. Porovnáme všechny dostupné technologie, rychlosti a ceny internetu i digitální televize. U vybraných poskytovatelů vyčarujeme zvýhodněné nabídky se slevou až 40 %.\nNevíte si rady? Vyplňte formulář a my vám zavoláme.


Nepodceňujte hračky pro nejmenší | AktuálněCZ.cz\nListopad 9, 2017 Listopad 11, 2017 RedakceSlužby\nUrčitě se to stalo nejedné čerstvé mamince, jež stála v obchodě plném hraček a nevěděla, po které sáhnout. Když se ve vašem životě objeví nový človíček, samozřejmě mu chcete věnovat veškerou péči a dopřát mu to nejlepší. Ještě před porodem si tak pořídíte spoustu nezbytností, aby se u vás miminko mělo dobře. Neměli byste ovšem zapomínat na důležitou věc, a tou jsou hračky. Postarat se o miminko je základní věc, ale ve volném čase si spolu můžete hrát a užívat si. A proč nespojit hru s něčím, co děti rozvíjí a zlepší jejich vývoj.\nUž když je vaše miminko malé, můžete ho začít obklopovat hračkami, aby se nenudilo a necítilo se tak samo. Začít můžete se závěsným kolotočem nad postýlku. Až objeví svoje ručičky a začne poznávat svět kolem, připravte mu jednoduché hračky. Možná upřednostňujete přírodní dřevěné hračky, nicméně vězte, že malé děti se chytají na úplně něco jiného. Baví je barevnost, výstřednost, zvuk a šustění. Hračka, která rozvíjí všechny smysly dítěte, je ta správná volba. Nám dospělým se může zelená blýskavá potvora zdát jako z jiné planety, ale pro miminko je nejlepší zábavou.\nVybírejte to, co už dítě zná\nS půlročním prckem se dá zažít daleko více srandy a výběr hraček je pestřejší. Jakmile dítě už má lepší motoriku a dokáže se posunout za hračkou, je ta správná chvíle, kdy vybírat hračky podle preference dítěte. Jelikož se s ním díváte na pohádky či mu čtete mu knížky, zvolte takové, které mu ukazujete. Rozhodně se nespletete, když vyberete hračky z filmů. Kdo by nechtěl mimoně nebo auta? Batolata mají rádi Prasátko Peppu, třeba i v omalovánkách. Pokud dáváte přednost českým pohádkám a vybíráte hračky pro malé děti, sáhněte po skládance s Krtečkem. Někdy ale nemusíte mít úplně představu, co koupit. Hledejte proto cíleně, hračky pro holky nebo hračky pro kluky. Tam vám nabídnout třeba kuchyňky nebo modely nářadí.


Letos by mělo v Brně vzniknout asi 17 500 metrů čtverečních nových kanceláří - Facility Management Portal\npřidáno: 6. 4. 2011 2:16, autor: Neznámý uživatel\nCílem fóra, které založily společnosti CB Richard Ellis, Cushman & Wakefield, DTZ, Jones Lang LaSalle a King Sturge, je poskytovat co možná nejúplnější informace o vývoji regionálních kancelářských trhů v Česku. Forum kromě Brna bude sledovat i vývoj v Plzni nebo Ostravě. Největšími nájemními transakcemi byly loni pronájmy pro AVG Technologies (8400 metrů čtverečních) ve Spielberk Office Centre, Českou spořitelnu (2 tisíce metrů čtverečních) v The Campus a Miele (1900 metrů čtverečních) v Spielberk Office Centre. Hrubá realizovaná poptávka dosáhla v uplynulém roce 35 tisíc metrů čtverečních.\nDokončeny byly dvě kancelářské budovy CTPark Brno Honeywell Office Campus (8000 metrů čtverečních) a Administrativní centrum Magnum (5700). Koncem loňského roku bylo v Brně 38 300 metrů čtverečních volných kancelářských prostor. Míra neobsazenosti dosáhla zhruba 11 procent. Brno je pro investory atraktivní lokalitou. Kanceláře pro firmy staví zejména CTP Invest. V areálu Spielberk Office Center firma obnovila výstavbu administrativní budovy, která má být s 85 metry nejvyšší v Brně. Vystřídat ji má v tomto směru další plánovaná investice ve stejné části města – AZ Tower investora eTower, a.s.


Paragraphos - Vlakohlídka posiluje řady a rozšiřuje záběr\n0 # Tomáš Pecina 2019-10-01 23:06\nOmlouvám se, dostal jsem se k opravě až teď. Zatím jsem ji vyřešil jedním doplněným DISTINCTem v kodu Joomly; už to snad bude ok.\n0 # Michal Kováčik 2019-10-03 14:31\nA k čomu sa táto odpoveď vzťahuje?\nPredtým tu mimochodom bolo viac príspevkov, ich zmiznutie s touto momentálne nepopísanou chybou nejako súvisí?\n0 # Tomáš Pecina 2019-10-03 14:37\nBohužel, souvisí: objevila se softwarová chyba, která duplikovala nové komentáře, a vinou své hlouposti jsem při její opravě asi dva komentáře smazal.\n-5 # Kamil 2019-10-06 11:11\nOna ta diskuse byla stejně docela hloupá.\nV jedné větvi někdo obhajoval pouliční prodej drog argumentem, že jde o dobrovolnou směnu dvou dospělých osob.\nJá jsem srovnával výše zmíněnou performance z některými kontroverzními, nicméně legálními, zásahy policie. To se řadě čtenářů nelíbilo. Bohužel zřejmě díky svým nedostatečným verbálním schopnostem vyjádřili svůj nesouhlas pouze palcem dolů.\n-1 # Jakub 2019-10-07 00:00\nPromiňte, ale nejhloupější byl Váš příspěvek Srovnáváte akt soukromých osob se zásahem PČR - jako vážně?. Soukromé osoby nemají žádné oprávnění zasahovat proti čemukoliv, co se jim zrovna nelíbí, byť by to bylo zrovna tak zavrženíhodné, jako je prodej a distribuce drog. Nehledě na to, že si nemyslím, že kompetentní na to posoudit, kdo je dealer, rozhodně není osoba, která se celý život potýká s alkoholem ve fázi těžké závislosti a komu zjednodušeně řečeno chlast vymazal mozek a zničil celý život...\nObhajovat násilí konané soukromými osobami je úlet... Byť by záměr byl potírání distribuce drog.\n-3 # Kamil 2019-10-07 06:25\nV tomto se odvolávám na vyšší autoritu. Podle motta "S velkou mocí přichází velká zodpovědnost." bych čekal, že úřední osoby budou fyzické násilí používat pouze v těch případech, kdy je to tak správně. Když je případ dokonce potvrzen nezávislým soudem, opravdu si myslíte, že ho není možné brát jako vodítko, kterého by se měli držet všichni občané?\nPosuzování, kdo je nebo není dealer, je až další krok. Nejprve je třeba zadržet sprostého podezřelého. Jestli mne pamět neklame, v TrZ je paragraf o občanském zadržení ...\n+3 # Jan Tau 2019-10-07 08:02\nAno, ta obhajoba (nebo spíš obžaloba násilné agrese v případě) dobrovolné směny dvou dospělých osob byla vskutku hloupá. Každé malé dítě totiž ví, že zatímco pouliční deal vysoceprocentního roztoku ethanolu – psychoaktivní látky, která by jak co do nebezpečnosti pro uživateli i okolí, tak i rizikem vzniku závislosti mohla patřit do kategorie tvrdých drog – je více, či méně v pořádku, bude-li učiněno za dost byrokracii a dostane-li z toho stát svou kořist. Tak samozřejmě pouliční prodej třeba takového relativně (v porovnání s ethanolem) neškodného THC v usušené kytce je něco, proti čemu je zcela zjevně na nejvýš správné a morální zasáhnout i s použitím brutálního násilí a otiskáváním obličeje do dlažby.\nMorálka se totiž neodvíjí od toho, jestli je dané jednání oboustranně dobrovolné, je jí jedno, jestli dochází k agresi a mlácení lidí, řídí se přece hlavně tím, co pár psychopatů s tichým souhlasem většiny napíše do zákona.\n0 # Kamil 2019-10-07 20:40\nVy zřejmě nemáte děti, že?\nVíte co, sepište petici, ve které budete požadovat, aby policie tolerovala distribuci těch, jak píšete, sušených kytek s obsahem THC, případně dalších rostlinných produktů s psychoaktivními látkami. No a pak obcházejte po Florenci a když uvidíte dospělého s dětmi, požádejte ho o podpis. Schválně, jestli nasbíráte více podpisů nebo inzultací.\n+1 # Jan Tau 2019-10-07 22:17\nJá jsem spíš přemýšlel o tom, že bych napsal Dělnické mládeži, jestli by nemohli – když zrovna nebudou mít k mlácení žádného migranta ani drogového dealera – jít sejmout nějakého výčepáka a zdemolovat mu lokál. Aby naše nebohé děti nemusely procházet kolem těch nechutných opilců. Ale nevím jestli je přesvědčíme. Bojím se, že by se neměli pak kam jít odměnit po úspěšné hlídce.\n0 # Kamil 2019-10-08 06:35\nJá být Vámi bych se bál spíš toho, aby nešli poděkovat Vám osobně .\nKaždopádně by byla škoda nevyužít toho času a energie, kterou Dělnická mládež má. Nenapadá Vás nějaká lepší činnost, která by byla přijatelná jak pro Vás, tak i pro ně?\n0 # Jakub 2019-10-08 13:11\nMě ano. Začal bych doplňováním si vzdělání. Takový pan Moravec by si mohl doplnit znalosti rodného jazyka, aby odpovídaly alespoň prvnímu stupni základní školy. To by byl myslím dobrý začátek. Ostatní by mu mohli pomáhat - nebude to lehký úkol.\n0 # Jakub 2019-10-08 00:10\nMilý Kamile, nemám děti, ale mít je, byl bych zrovna tak nervozní, pokud by se v jejich blízkosti objevil těžký alkoholik, jako je, nebo alespoň byl jeden z účastníků toho honu na domnělé dealery. Pomineme-li rovinu právní, jaké morální právo má takový člověk k nahánění druhých?