Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls160819/2011 sukls56359/2010, sukls154953/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU - PDF\nDownload "Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls160819/2011 sukls56359/2010, sukls154953/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU"\n1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls160819/2011 sukls56359/2010, sukls154953/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Paclitaxel Hospira 6 mg/ml Koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje paclitaxelum 6 mg. Lahvička o objemu 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg. Lahvička o objemu 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg. Lahvička o objemu 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg. Lahvička o objemu 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg. Také obsahuje pomocné látky: bezvodý ethanol: 396 mg/ml glyceromakrogol-ricinoleát: 527 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Ovariální karcinom Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je indikován jako chemoterapie první linie při ovariálním karcinomu u pacientek s pokročilými formami ovariálního karcinomu nebo s reziduálním tumorem (větším než 1 cm) po provedené laparotomii v kombinaci s cisplatinou. Jako chemoterapie druhé linie při ovariálním karcinomu je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml indikován v léčbě metastazujícího ovariálního karcinomu po selhání standardní léčby platinovými přípravky. Karcinom prsu Při adjuvantní terapii je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml indikován k léčbě pacientek s karcinomem prsu a pozitivním nálezem v uzlinách po léčbě antracykliny a cyklofosfamidem (AC). Na adjuvantní léčbu přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml se musí pohlížet jako na alternativu rozšířené léčby s podáváním kombinace AC. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je indikován pro zahájení léčby lokálně pokročilých stádií nebo metastazujícího karcinomu prsu buď v kombinaci s antracykliny u pacientek, u nichž je léčba antracykliny vhodná, nebo v kombinaci s přípravkem trastuzumab u pacientek, kde imunohistochemické vyšetření zjistilo overexpresi receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER-2) na úrovni 3+ a u kterých léčba antracykliny není vhodná (viz body 4.4 a 5.1). 1\n2 V monoterapii je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml indikován v léčbě metastazujícího karcinomu prsu u pacientek, u kterých selhala standardní terapie antracykliny nebo u nichž taková terapie nepřipadá v úvahu. Pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu plic Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v kombinaci s cisplatinou je indikován v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer - NSCLC) u pacientů, u nichž není možný potenciálně kurativní operační zákrok anebo radioterapie. Kaposiho sarkom související s AIDS Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je indikován k léčbě pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS), souvisejícím s AIDS, u kterých selhala předchozí léčba lipozomálními antracykliny. Ve prospěch této indikace hovoří údaje o limitované účinnosti, souhrn relevantních studií uvádí bod Dávkování a způsob podání Před podáním přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být všem pacientům podána premedikace - kortikosteroidy, antihistaminika a antagonisté H 2 receptorů. Příklady uvádí následující tabulka. Léčivo Dávka Podání před přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml dexametazon 20 mg p.o.* nebo i.v. Perorální podání přibližně 12 a 6 hodin nebo i.v. podání 30 až 60 minut difenhydramin ** 50 mg i.v. 30 až 60 minut cimetidin nebo 300 mg i.v. 30 až 60 minut ranitidin 50 mg i.v. *8-20 mg u pacientů s Kaposiho sarkomem ** nebo ekvivalentní antihistaminikum, například chlorfenamin 10 mg i.v. Příslušná podpůrná terapie musí být v případě těžké hypersenzitivní reakce snadno dostupná. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být podáván přes vřazený (inline) filtr s mikroporézní membránou o velikosti pórů menší nebo rovné 0,22 m (viz bod 6.6). Chemoterapie první linie při ovariálním karcinomu Ačkoli jsou zkoumány jiné dávkovací režimy, nyní se doporučuje kombinovaný režim s podáváním paklitaxelu a cisplatiny. Podle trvání infuze se doporučuje dvojí dávkování paklitaxelu: paklitaxel v dávce 175 mg/m 2, podávaný intravenózně po dobu 3 hodin, následovaný podáváním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 každé tři týdny, nebo paklitaxel v dávce 135 mg/m 2, podaný ve formě 24hodinové infuze, následovaný podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2, s třítýdenním odstupem mezi kúrami (viz bod 5.1). Chemoterapie druhé linie při ovariálním karcinomu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami. Adjuvantní chemotherapie při karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin každé tři týdny ve čtyřech kúrách po terapii kombinací AC. Chemoterapie první linie při karcinomu prsu Při podávání v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m 2 ), musí být paklitaxel podán 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m 2 podaná intravenózně po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami (viz body 4.5 a 5.1). 2\n3 Při podávání v kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m 2, podávaných intravenózně po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může být zahájena v den, který následuje po podání první dávky trastuzumabu nebo bezprostředně po následujících dávkách trastuzumabu, pokud byl trastuzumab při podání předchozí dávky dobře tolerován (podrobné informace o dávkování trastuzumabu naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro trastuzumab). Chemoterapie druhé linie při karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami. Léčba pokročilých stádií NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic) Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin, následovaná podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m 2, s třítýdenním odstupem mezi kúrami. Léčba Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS Doporučená dávka paklitaxelu je 100 mg/m 2, podávaných každé 2 týdny ve formě intravenózní infuze trvající 3 hodiny. Následující dávky paklitaxelu musí být podávány podle individuální snášenlivosti pacientem. Paklitaxel nesmí být podáván znovu, dokud počet neutrofilů není 1000/mm 3 a počet krevních destiček /mm 3. Pacientům s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500/mm 3 po dobu 7 dní), těžkou periferní neuropatií nebo mukozitidou (stupně 3 či horší) musí být snížena dávka při následných kúrách o 25 % na 75 mg/ m 2 (viz bod 4.4). Úprava dávkování během terapie Metastazující karcinom prsu (MBC), ovariální karcinom (MOC) a nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer - NSCLC) Paklitaxel nesmí být podáván znovu, dokud počet neutrofilů není alespoň 1 500/mm 3 a počet trombocytů je alespoň /mm 3. Pacientům s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500/mm 3 po dobu týdne či déle) nebo těžkou periferní neuropatií v průběhu léčby paklitaxelem musí být snížena dávka při následných kúrách o 20 % (NSCLC a chemoterapie první linie při ovariálním karcinomu) nebo o 25 % (MBC a MOC). Pacientům s mukozitidou (stupně 2 či závažnějšího stupně) musí být snížena dávka při následných kúrách o 25 %. Pacienti s poškozením jater Studie u pacientů s poškozenou funkcí jater nebyly provedeny. Pro pacienty s mírným až středním jaterním poškozením nejsou k dispozici adekvátní údaje, na základě kterých by bylo možno doporučit změnu dávkování (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým jaterním poškozením nesmí být paklitaxelem léčeni. Pacienti s poškozením ledvin Studie u pacientů s poškozenou funkcí ledvin nebyly provedeny, a tedy nejsou k dispozici adekvátní údaje, na základě kterých by bylo možno doporučit změnu dávkování. Použití v pediatrii Použití paklitaxelu u dětí mladších 18 let se nedoporučuje z důvodů nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti. Způsob podání Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6) a podán pouze intravenózně. 4.3 Kontraindikace 3\n4 Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je kontraindikován u pacientů s těžkou přecitlivělostí na paklitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku, zejména na glycerolmakrogol - ricinoleát (viz bod 4.4). Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je kontraindikován v průběhu kojení (viz bod 4.6) a nesmí být používán u pacientů se základní hodnotou neutrofilů <1 500/mm 3 (<1 000/mm 3 u pacientů s Kaposiho sarkomem). Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je rovněž kontraindikován u pacientů se souběžně probíhající závažnou nezvládnutou infekcí. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek Paclitaxel Hospira 6 mg/ml obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vest k alergickým reakcím. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorových chemoterapeutik. Protože může dojít k významným reakcím přecitlivělosti, musí být dostupné vhodné podpůrné vybavení. Vzhledem k možnosti extravazace, je doporučeno pečlivě sledovat místo vpichu kvůli případné infiltraci během aplikace přípravku. Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H 2 receptorů k zabránění vzniku těžkých hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.2). Při podávání v kombinaci musí být Paclitaxel Hospira 6 mg/ml podáván před cisplatinou (viz bod 4.5). Hypersenzitivní reakce U méně než 1 % pacientů, kterým byl paklitaxel podán po odpovídající premedikaci, došlo k významným reakcím přecitlivělosti, charakterizovaným dušností, vyžadující bronchodilatátor a hypotenzí vyžadující léčbu, angioedémem a generalizovanou kopřivkou. Mediátorem těchto reakcí je pravděpodobně histamin. V případě těžkých reakcí přecitlivělosti musí být infuze přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml ihned přerušena, musí být zahájena symptomatická léčba a pacientovi nesmí být lék znovu podáván. Méně důležité příznaky, jako je zčervenání nebo kožní reakce nevyžadují přerušení terapie. Pacienty je nutno během prvních cyklů terapie sledovat důkladněji. Adekvátní podpůrná terapie musí být v případě těžké hypersenzitivní reakce snadno dostupná. Hematologie Útlum kostní dřeně (primárně neutropenie) limituje dávku z hlediska toxicity. Pravidelně a často musí být sledován krevní obraz. Pacientům nesmí být přípravek znovu podán, pokud se počet neutrofilů neobnoví na hodnotu 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 u pacientů s Kaposiho sarkomem) a počty destiček se neobnoví na hodnotu /mm 3 ( /mm 3 u pacientů s Kaposiho sarkomem). V klinické studii zahrnující pacienty s Kaposiho sarkomem byl většině pacientů podáván faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF). Pacientům s těžkou neutropenií (<500/mm 3 po dobu týdne a více) při terapii paklitaxelem nebo s neutropenickou sepsí musí být podána při následných kúrách snížená dávka (viz bod 4.2). Mukozitida Při podávání doporučených dávek paklitaxelu a dodržování schématu podávání je mukozitida středně těžkého až závažného charakteru méně častým příznakem. Avšak pokud má (v případě středně těžké až 4\n5 závažné reakce) terapie paklitaxelem pokračovat, musí být dávka při následných kúrách snížena (viz bod 4.2). U pacientů s Kaposiho sarkomem se těžká mukozitida vyskytuje vzácně. Pokud dojde k závažným reakcím, musí být dávka paklitaxelu snížena o 25 %. Poruchy srdečního vedení a arytmie Vzácně byly po monoterapii paklitaxelem zaznamenány těžké abnormality srdečního vedení. Při podávání paklitaxelu byly pozorovány mírné změny na EKG. Monitorování srdečních funkcí není doporučováno, s výjimkou u pacientů s těžkou poruchou vedení srdečního vzruchu či arytmiemi. Pokud v průběhu podávání přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml vzniknou u pacienta významné abnormality vedení srdečního vzruchu, musí být poskytnuta vhodná terapie a v průběhu další léčby přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být nepřetržitě sledována srdeční funkce. Během podávání paklitaxelu byly pozorovány hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obecně nevyžadují léčbu. Tachykardie, palpitace a synkopy byly pozorovány ve studiích u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (MBC) a metastazujícím ovariálním karcinomem (MOC). Proto se doporučuje časté monitorování vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml. Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky byly častěji pozorovány u pacientů s NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) než u pacientek s karcinomem prsu nebo ovarií. Ve studiích u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (MBC) a metastazujícím ovariálním karcinomem (MOC) byl celkem u dvou pacientů zaznamenán výskyt městnaného srdečního selhání čtvrtého stupně. Jediný případ srdečního selhání souvisejícího s podáváním paklitaxelu byl pozorován ve studii pacientů s Kaposiho sarkomem souvisejícím s AIDS. Pokud je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml používán v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem jako zahajovací léčba metastazujícího karcinomu prsu, musí být věnována pozornost pravidelnému sledování srdečních funkcí. Pokud u pacientek připadá v úvahu léčba přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v těchto kombinacích, musí být u nich provedeno základní kardiologické vyšetření, včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG, echokardiogramu anebo izotopového vyšetření (MUGA- multiple-gated acquisition scan). Srdeční funkce musí být dále pravidelně sledovány v průběhu léčby (například každé 3 měsíce). Sledování může pomoci při identifikaci pacientů, u kterých se vyvíjí srdeční dysfunkce a ošetřující lékaři musí pečlivě vyhodnocovat kumulativní dávku (mg/m 2 ) podávaného antracyklinu při rozhodování o frekvenci vyšetření komorové funkce. Jestliže testování zjistí poškození srdeční funkce, a to i asymptomatické, ošetřující lékaři musí pečlivě zvážit klinický přínos další léčby v porovnání s možností poškození srdce, včetně možného ireverzibilního poškození. Pokud je podávána další léčba, musí být sledování srdečních funkcí častější (například každý 1-2 cykly). Další podrobnosti uvádí Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab nebo doxorubicin. Neuropatie Přestože se periferní neuropatie vyskytuje často, výskyt závažných příznaků je vzácný. V závažných případech se doporučuje snížit dávku o 20 % (u pacientů s Kaposiho sarkomem o 25 %) při všech dalších léčebných kúrách s podáváním přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml. U pacientů s NSCLC (nemalobuněčným karcinomem plic) a pacientek s ovariálním karcinomem, léčených v první linii, vedlo podání paklitaxelu ve formě tříhodinové infuze v kombinaci s cisplatinou k vyšší incidenci těžké neurotoxicity než monoterapie paklitaxelem nebo cyklofosfamidem následovaná podáním cisplatiny. Poškození jater U pacientů s poškozením jater existuje zvýšené riziko toxicity, a to zejména myelosuprese III. až IV. stupně. Neexistují žádné známky toho, že by toxicita paklitaxelu byla zvýšena při jeho podávání ve formě tříhodinové infuze pacientům s mírnými abnormalitami jaterních funkcí. Jestliže je paklitaxel podáván ve formě déle trvající infuze, může být u pacientů se středně závažným až těžkým jaterním poškozením pozorována zvýrazněná myelosuprese. U těchto pacientů musí být prováděno monitorování na rozvoj hluboké myelosuprese (viz bod 4.2). Pro pacienty s mírným až středním jaterním poškozením nejsou k dispozici adekvátní údaje, na základě kterých by bylo možno doporučit změnu dávkování (viz bod 5.2). 5\n6 Pro pacienty s těžkou formou cholestázy na počátku podávání nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s těžkým jaterním poškozením nesmí být přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml léčeni. Trávicí systém Vzácně byl zaznamenán výskyt pseudomembranózní kolitidy, a to včetně případů, kdy pacienti nebyli současně léčeni antibiotiky. Tato reakce musí být vzata v úvahu při diferenciální diagnostice případů závažného nebo přetrvávajícího průjmu, který se objevil v průběhu léčby paklitaxelem nebo krátce po této léčbě. Jiné Protože Paclitaxel Hospira 6 mg/ml obsahuje etanol (396 mg/ml), musí být vzaty v úvahu možné účinky na CNS a jiné nežádoucí účinky. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobovat závažné alergické reakce. Zvláštní pozornost musí být věnována tomu, aby nedošlo k intraarteriálnímu podání paklitaxelu, protože ve studiích na zvířatech zkoumajících místní snášenlivost přípravku byly po intraarteriálním podání pozorovány závažné tkáňové reakce. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v kombinaci s radioterapií plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy, a to bez ohledu na jejich časovou souslednost. V mnoha experimentálních systémech se paklitaxel ukázal jako teratogenní, embryotoxický a mutagenní. Proto ženy a muži ve fertilním věku, a/nebo jejich partneři, by měli používat antikoncepční prostředky alespoň po dobu 6 měsíců po skončení léčby přípravkem Paclitaxel Hospira 6mg/ml. U pacientů s Kaposiho sarkomem se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. Pokud dojde k závažným reakcím, musí být dávka paklitaxelu snížena o 25 %. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Klinické studie zaměřené na lékové interakce s paklitaxelem nebyly provedeny. Clearance účinné látky paklitaxelu není ovlivněna premedikací cimetidinem. Při chemoterapii první linie u ovariálního karcinomu se doporučuje podávat Paclitaxel Hospira 6 mg/ml před cisplatinou. Jestliže je paklitaxel podáván před cisplatinou, bezpečnostní profil paklitaxelu je shodný s profilem získaným při monoterapii. Pokud byl paklitaxel podáván po cisplatině, byla u pacientů pozorována hlubší myelosuprese a pokles clearance paklitaxelu přibližně o 20 %. Pacientky léčené paklitaxelem a cisplatinou pro gynekologické nádory mohou trpět zvýšeným rizikem selhání ledvin oproti monoterapii cisplatinou. Protože eliminaci doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být snížena, pokud je časový odstup mezi podáním paklitaxelu a doxorubicinu kratší, léčba metastazujícího karcinomu prsu přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být zahájena 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2) Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Klinické studie prokázaly, že hlavní metabolickou cestou u lidí je metabolismus paklitaxelu na 6 -hydroxypaklitaxel, zprostředkovaný CYP2C8. Proto musí být zachována opatrnost při současném podávání paklitaxelu s léčivými přípravky známými jako inhibitory (jako je například erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, imidazolová antimykotika) nebo induktory (jako je například rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 nebo CYP3A4, neboť farmakokinetika paklitaxelu může být ovlivněna. 6\n7 Současné podání ketokonazolu, který je dobře znám jako silný inhibitor CYP3A4, nezpůsobuje inhibici eliminace paklitaxelu u pacientů, takže oba léčivé přípravky lze podávat současně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích mezi paklitaxelem a jinými substráty nebo inhibitory CYP3A4 jsou dostupné pouze v omezeném rozsahu. Studie u pacientů s Kaposiho sarkomem, kterým bylo souběžně podáváno několik léků, naznačují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikantně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru (p<0.05), nikoli však při kombinaci s indinavirem. Ohledně interakcí s jinými inhibitory proteáz neexistuje dostatek informací. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml tedy musí být podáván pacientům, kteří současně užívají inhibitory proteáz pouze opatrně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Paklitaxel při intravenózním podání dávky 0,6 mg/kg/den působí toxicky na reprodukci a vývoj plodu u potkanů. Bylo prokázáno, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický pro králíky a že snižuje plodnost u potkanů. Neexistují žádné dostatečné informace o podávání paklitaxelu těhotným ženám. Tak jako jiné cytotoxické přípravky, Paclitaxel Hospira 6 mg/ml může způsobovat poškození plodu a jeho podávání v průběhu těhotenství je proto kontraindikováno. Ženy musí být informovány o tom, že by v průběhu léčby přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml neměly otěhotnět a pokud k otěhotnění dojde, musí okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. Kojení Není známo, zda je paklitaxel vylučován do mateřského mléka. Užívání přípravku Paclitaxel - Hospira 6 mg/ml během kojení je kontraindikováno. Po dobu léčby musí být kojení přerušeno. Fertilita Mužští pacienti by měli před započetím léčby paclitaxelem požádat o radu ohledně konzervace spermatu, protože léčba může způsobit neplodnost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Paklitaxel nemá vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však nutné mít na paměti, že přípravek obsahuje alkohol (viz body 4.4 a 6.1). 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se vztahuje k celkové bezpečnostní databázi 812 pacientů se solidními tumory, kteří byli léčeni v průběhu klinických studií paklitaxelem v monoterapii. Protože populace pacientů s Kaposiho sarkomem je velmi specifická, je na konec tohoto oddílu zařazena speciální kapitola vycházející z klinické studie zahrnující 107 pacientů. Pokud není uvedeno jinak, četnost a závažnost nežádoucích účinků je obecně podobná u pacientů, kterým je podáván paklitaxel při léčbě ovariálního karcinomu, karcinomu prsu nebo NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic). Žádný z pozorovaných typů toxicity nebyl zřetelně ovlivněn věkem. Nejčastějším signifikantním nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. U 28 % pacientů se vyskytla těžká neutropenie (<500 buněk/mm 3 ), nebyla však spojena s horečnatými epizodami. Pouze 1 % pacientů mělo těžkou neutropenii po dobu 7 dnů nebo déle. Trombocytopenie byla uváděna u 11 % pacientů. 3 % pacientů mělo za dobu studie nadir (nejnižší dosaženou hodnotu) počtu trombocytů <50 000/mm 3. 7\n8 Anémie byla pozorována u 64 % pacientů, těžká anémie (Hb<5 mmol/l) však pouze u 6 % pacientů. Výskyt a závažnost anémie měly vztah k výchozí hodnotě hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se jevila jako častější a závažnější při podávání 175 mg/m 2 ve formě tříhodinové infuze (neurotoxicita v 85 % případů, v 15 % těžká) než při dávce 135 mg/m 2 ve formě 24hodinové infuze (periferní neuropatie v 25 % případů, ve 3 % těžká), jestliže byl paklitaxel kombinován s cisplatinou. U pacientů s diagnózou NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) a pacientek s ovariálním karcinomem léčených tříhodinovou infúzí paklitaxelu, následovanou podáním cisplatiny, bylo pozorováno evidentní zvýšení výskytu těžké neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po první kúře a může se při další expozici paklitaxelu zhoršovat. V malém počtu případů byla periferní neuropatie důvodem k vysazení paklitaxelu. Senzorické symptomy se zpravidla za několik měsíců po vysazení paklitaxelu zlepšily nebo upravily. Preexistující neuropatie, vzniklá v důsledku předchozí léčby, není kontraindikací pro léčbu paklitaxelem. Artralgie nebo myalgie postihla 60 % pacientů a u 13 % pacientů byla těžkého charakteru. U dvou pacientů (< 1%) se vyskytla závažná reakce přecitlivělosti s možností fatálního zakončení (definovaná jako hypotenze vyžadující terapii, angioedém, dechová nedostatečnost vyžadující bronchodilatační terapii nebo generalizovaná kopřivka). U 34 % pacientů (17 % všech léčebných kúr) se vyskytly mírné reakce přecitlivělosti. Tyto mírné reakce, převážně zrudnutí a kožní vyrážky, nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem. Reakce v místě vpichu v průběhu intravenózního podání mohou vést k lokalizovanému edému, bolesti, erytému a induraci. Případná extravazace může způsobit celulitidu. Byly zaznamenány případy olupování kůže, které někdy souvisely s extravazací. Rovněž může dojít k vyblednutí kůže. Vzácně byla pozorována recidiva kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. recall. V současné době není známa specifická terapie pro reakce na extravazaci. V některých případech může reakce vmístě vpichu nastat buď během infúze nebo se může zpozdit o týden až deset dní. Níže uvedená tabulka obsahuje výčet nežádoucích účinků (bez ohledu na jejich závažnost) souvisejících s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě tříhodinové infuze u metastatických onemocnění (286 pacientů léčených v rámci klinických studií s paklitaxelem a 812 pacientů léčených v rámci jiných klinických studií) a na základě zjištění v průzkumech po uvedení na trh (viz*). Četnost nežádoucích účinků vyjmenovaná níže je definována pomocí následujících konvencí: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle sestupné závažnosti v každé frekvenční skupině. Infekce a infestace: Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních dýchacích cest, zahrnující infekci herpes simplex, kandidózu dutiny ústní, faryngitidu, rinitidu ) s hlášenými fatálními případy Časté:příznaky chřipky Méně časté: závažné infekce, septický šok Vzácné*: sepse, pneumonie, peritonitida. Velmi časté: myelosuprese, závažná neutropenie, anémie, trombocytopenie, závažná leukopenie, krvácení Časté: neutropenická horečka Méně časté: těžká anémie Vzácné*: febrilní neutropenie Velmi vzácné*: akutní myeloidní leukemie, myelodysplastický syndrom 8\n9 Poruchy imunitního systému: Velmi časté: mírné hypersenzitivní reakce (převážně zrudnutí a kožní vyrážka) Méně časté: (opožděná) hypersenzitivní reakce, signifikantní hypersenzitivní reakce, které vyžadují léčbu (například hypotenze, angioneurotický edém, dechová nedostatečnost, generalizovaná kopřivka, zimnice, bolesti zad a hrudníku, tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin, pocení a hypertenze) Vzácné*: anafylaktické reakce Velmi vzácné*: anafylaktický šok (včetně fatální hypersenzitivní reakce) Poruchy metabolismu a výživy: Psychiatrické poruchy: Velmi časté*: anorexie Méně časté:, zvýšení tělesné hmotnosti, ztráta tělesné hmotnosti Není známo*: syndrom nádorového rozpadu Velmi vzácné*: stav zmatenosti Poruchy nervového systému: Velmi časté: neuropatie (zejména: periferní neuropatie), parestezie, somnolence Časté: deprese, závažná neuropatie (zejména: periferní neuropatie),, nervozita, nespavost, abnormální myšlení, hypokineze, abnormální chůze, hypestezie, změna chuti, Vzácné*: motorická neuropatie (s výslednou mírnou distální slabostí) Velmi vzácné*: neuropatie vegetativního nervstva (jejímž důsledkem je paralytický ileus a ortostatická hypotenze), grand mal, záchvaty, křeče, akutní encefalopatie, závrať, ataxie, bolest hlavy Poruchy oka: Méně časté: suché oči, amblyopie, porucha zorného pole vidění. Velmi vzácné*: poruchy zrakového nervu anebo poruchy vidění (scintilační skotom), a to zejména u pacientů, kterým byly podávány dávky vyšší než doporučené Neznámá četnost*: makulární edém, fotopsie, sklivcové plovoucí zákalky Poruchy ucha a labyrintu: Velmi vzácné*: ototoxicita, senzorická nedoslýchavost, tinnitus, vertigo Srdeční poruchy: Cévní poruchy: Časté: bradykardie, tachykardie, palpitace, synkopa Méně časté: městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie Velmi časté: hypotenze 9\n10 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: vasodilatace (zčervenání) Méně časté: trombóza, hypertenze,, tromboflebitida Velmi vzácné*: šok Není známo: flebitida Časté:, epistaxe Vzácné*: respirační selhání plicní embolie, plicní fibróza, intersticiální pneumonie, dyspnoe, pleurální výpotek Velmi vzácné*: kašel, plicní hypertenze Gastrointestinální poruchy: Velmi časté:, průjem zvracení, nauzea, slizniční zánět,, stomatitida, bolest břicha Časté:suchost v dutině ústní, vředy v dutině ústní, meléna, dyspepsie Vzácné*: střevní neprůchodnost, střevní perforace, ischemická kolitida, akutní pankreatitida Velmi vzácné*: mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, nekrotizující enterokolitida,, ezofagitida,, zácpa, Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné*: jaterní nekróza, hepatální encefalopatie (s hlášenými případy úmrtí u obou) Poruchy kůže a podkožní tkáně: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: alopecie Časté: přechodné a mírné změny nehtů a kůže, suchá kůže,, akné,. Méně časté: změna v pigmentaci nehtů nebo barevné změny nehtových lůžek. Vzácné*: svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (pacienti by během terapie měli nosit na rukou a nohou chrániče proti slunci), folikulitida Není známo: sklerodermie Velmi časté: artralgie, myalgie Časté:bolest v kostech, křeče v nohách, myastenie, bolest zad. Není známo: systémový lupus erythematodes Časté: dysurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: astenie, bolest, otoky včetně periferních částí těla a obličeje Časté: mírné reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti, erytému, indurace, citlivosti na dotek, změna barvy kůže nebo otok,, důsledkem příležitostné extravazace může být celulitida a kožní fibrózy a kožní nekrózy),, bolest na hrudi, zimnice, Vzácné*: pyrexie, dehydratace, astenie, edém, malátnost Vyšetření: Časté: závažné zvýšení hladiny transamináz (AST, SGOT), závažné zvýšení hladiny alkalické 10\n11 fosfatázy Méně časté: závažné zvýšení hladiny bilirubinu Vzácné*: vzestup hladiny sérového kreatininu U pacientek s karcinomem prsu, kterým byl podáván paklitaxel ve schématu adjuvantní léčby po podání kombinace AC, byla pozorována větší neurosenzorická toxicita, reakce přecitlivělosti, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem než u pacientek, kterým byla podávána samotná kombinace AC. Četnost těchto nežádoucích účinků však byla shodná s jejich četností při podávání paklitaxelu v monoterapii, o níž se hovoří výše. Kombinovaná léčba Následující diskuse odkazuje na dvě hlavní klinické studie chemoterapie první linie u ovariálního karcinomu (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), dvě klinické studie fáze III chemoterapie první linie u metastatického karcinomu prsu: (jedna studovala kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek), druhá studovala kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupin paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientek) a dva pokusy ve fázi III s léčbou pokročilých stádií NSCLC (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientek) (viz bod 5.1). Při podávání paklitaxelu ve formě tříhodinové infuze jako chemoterapie první linie pro ovariální karcinom byly neurotoxicita, artralgie či myalgie a hypersenzitivita popisovány jako častější a silněji vyjádřené u pacientek, kterým byl podáván nejprve paklitaxel a pak cisplatina než u pacientek, kterým byl podáván cyklofosfamid a pak cisplatina. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně závažná u pacientek, kterým byl podáván paklitaxel ve formě tříhodinové infuze, následované podáním cisplatiny, v porovnání s podáváním cyklofosfamidu, následovaného podáním cisplatiny. Při chemoterapii první linie metastazujícího karcinomu prsu byly častěji hlášeny neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem a byly závažnější, jestliže byl podáván paklitaxel (220 mg/m 2 ) ve formě 3 hodiny trvající infuze následující za 24 hodin po podání doxorubicinu (50 mg/m 2 ), v porovnání se standardní terapií FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ). Nevolnost a zvracení se zdály méně časté a závažné při režimu s podáváním přípravků paklitaxel (220 mg/m 2 / doxorubicin (50 mg/m 2 ) oproti standardnímu režimu FAC. Použití kortikosteroidů mohlo přispět k nižší četnosti a závažnosti nevolnosti a zvracení při kombinaci paklitaxel/doxorubicin. Jestliže byl paklitaxel podáván ve formě tříhodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem při terapii první linie u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, následující události (bez ohledu na jejich vztah k paklitaxelu nebo trastuzumabu) byly popisovány častěji než při monoterapii paklitaxelem: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (46 % oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %), hypertenze (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodná poranění (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rinitida (22 % oproti 5 %), sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti 1 %). Některé rozdíly v četnosti lze připsat zvýšenému počtu a delšímu trvání jednotlivých ošetření při podání kombinace paklitaxel/ trastuzumab oproti monoterapii paklitaxelem. Uvádí se, že četnost výskytu závažných událostí pro kombinaci paklitaxel/ trastuzumab a pro monoterapii přípravkem paklitaxel byla podobná. Jestliže byl doxorubicin podáván v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu, byly abnormality srdeční kontrakce ( 20% snížení ejekční frakce levé komory) pozorovány u 15 % pacientů oproti 10% při standardním režimu FAC. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u <1% jak u režimu s podáváním paklitaxelu/doxorubicinu, tak u standardních režimů s podáváním FAC. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů dříve léčených antracykliny mělo za následek zvýšení četnosti a závažnosti srdeční dysfunkce oproti pacientům, kteří byli léčení paklitaxelem v monoterapii (I/II stupeň klasifikace NYHA u 10 % oproti 0 %, III/IV stupeň klasifikace NYHA u 2 % 11\n12 oproti 1 %) a vzácně bylo sdruženo se smrtí (viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab). Kromě těchto vzácných případů pacienti odpovídali na vhodnou léčbu. V osmi publikovaných klinických studiích (8 klinických studií fáze III) zahrnující 4735 pacientů s pokročilým ovariálním karcinomem a ve dvanácti publikovaných klinických studiích (1 velká klinická studie fáze II a 11 klinických studií fáze III) zahrnující 4315 pacientů s NSCLC léčených paklitaxelem a schématem obsahujícím platinu, byly pozorovány podobné nežádoucí účinky jako při léčbě pacientů paklitaxelem v monoterapii. Velmi vzácně byl zaznamenán výskyt ileu, účinek na clearence kreatininu, změna v elektrolytech (např. hyponatremie, hypomagnesemie), hyperkalcemie, kašel a pneumonie. U pacientů se současně prováděnou radioterapií byl zaznamenán výskyt pneumonitidy. Kaposiho sarkom související s AIDS Kromě nežádoucích účinků na játra a hematologických nežádoucích účinků (viz níže) byla četnost a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s Kaposiho sarkomem obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory. Toto bylo zjištěno na základě klinické studie zahrnující 107 pacientů, kteří byli léčeni paklitaxelem, podávaným v 3 hodinové infuzi jako chemoterapie druhé linie v dávce 100 mg/m 2, Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním druhem toxicity, která omezovala dávku, byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejdůležitějším druhem hematologické toxicity. Během první léčebné kúry se u 20 % pacientů objevila těžká neutropenie (<500 buněk/mm 3 ). Během celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna po dobu delší než 7 dnů u 41 % pacientů a po dobu dnů u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů došlo do 35 dnů k jejímu vymizení. Incidence neutropenie 4. stupně, trvající 7 dní byla 22 %. Horečka související s neutropenií při podávání paklitaxelu byla pozorována u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklů. V průběhu podávání paklitaxelu došlo ke 3 septickým epizodám (2,8 %), které souvisely s podáváním této léčivé látky a měly smrtelné zakončení. Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a v 9 % případů byla těžká (< buněk/mm 3 ). Pouze u 14 % pacientů byl pozorován pokles počtu trombocytů na < buněk/mm 3 nejméně jednou za dobu léčby. U <3 % pacientů byly pozorovány krvácivé epizody související s podáváním paklitaxelu, krvácivé epizody však byly lokalizovány. Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a u 10 % pacientů byla těžká (Hb < 8 g/dl). U 21 % pacientů byly potřebné transfúze červených krvinek. Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (>50 % u inhibitorů proteáz) s normální základní funkcí jater došlo u 28 %, 43 % a 44 % ke zvýšení bilirubinu, alkalické fosfatázy a AST (SGOT) v uvedeném pořadí. U každého z uvedených parametrů byl nárůst závažný v 1 % případů. 4.9 Předávkování Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování paklitaxelem. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni. Léčba musí být zaměřena na hlavní očekávané komplikace při předávkování, což je útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a zánět sliznic. Předávkování u pediatrických pacientů může souviset s akutní toxicitou ethanolu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika / taxany ATC kód: L01CD01 12\n13 Paklitaxel je antimikrotubulární látka, která účinkuje jako promotor sestavení mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilita způsobuje inhibici normální dynamické reorganizace sítě mikrotubulů, která je důležitá pro interfázi životaschopných buněk a pro mitotické buněčné funkce. Navíc paklitaxel indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů nebo jejich svazků v průběhu buněčného cyklu a vznik mnohačetných vřetének mikrotubulů v průběhu mitózy. Při chemoterapii první linie pro ovariální karcinom byla bezpečnost a účinnost paklitaxelu vyhodnocována ve dvou velkých randomizovaných klinických studiích s kontrolou (porovnání s cyklofosfamidem v dávce 750 mg/m 2 a cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 ). V rámci klinické zkoušky Intergroup (B-MS CA ) bylo více než 650 pacientkám s primárním ovariálním karcinomem stádia II b-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných kúr paklitaxelu (175 mg/m 2 po dobu 3 hodin), následovaného cisplatinou (75 mg/m 2 ) nebo kontrolní látka. Druhá velká klinická zkouška (GOG-111/B- MS CA ) hodnotila maximálně 6 kúr s podáváním paklitaxelu (135 mg/m 2 po dobu 24 hodin) následovaného cisplatinou (75 mg/m 2 ) nebo kontroly u 400 pacientek s primárním ovariálním karcinomem stádia III/IV, s reziduálním tumorem >1 cm zjištěným pomocí diagnostické laparotomie nebo se vzdálenými metastázami. I když obě schémata dávkování paklitaxelu nebyla přímo vzájemně porovnávána, v obou těchto klinických zkouškách pacientky léčené paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou vykazovaly oproti standardní terapii signifikantně vyšší četnost odpovědi na léčbu, delší interval před progresí a delší přežívání. U pacientek s pokročilým stádiem ovariálního karcinomu, léčených tříhodinovou infuzí paklitaxelu a cisplatinou, byla pozorována zvýšená neurotoxicita a výskyt artralgií a myalgií, avšak menší myelosuprese oproti pacientkám, kterým byla podávána kombinace cyklofosfamid/cisplatina. Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo 3121 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách léčeno paklitaxelem podávaným adjuvantně nebo ponecháno bez chemoterapie po čtyřech kúrách doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA ). Medián sledování byl 69 měsíců. Celkově paklitaxel signifikantně snižoval o 18 % riziko recidivy onemocnění u pacientek, jimž byla podávána samotná kombinace AC (p=0,0014) a způsoboval signifikantní snížení rizika úmrtí o 19 % (p= 0,0044) oproti pacientkám, jimž byla podávána samotná kombinace AC. Retrospektivní analýzy ukázaly prospěšnost podávání paklitaxelu u všech skupin pacientek. U pacientek s nádory negativními na hormonální receptory a neznámým typem nádorů bylo snížení rizika recidivy onemocnění 28 % (95% interval spolehlivosti: 0,59-0,86). U podskupiny pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory bylo snížení rizika recidivy onemocnění 9 % (95 interval spolehlivosti: 0,78-1,07). Studie však nebyla sestavena tak, aby zjistila účinek prodloužené terapie kombinací AC při více než 4 cyklech. Pouze na základě této studie nelze vyloučit, že pozorované jevy mohly být částečně způsobeny rozdílem v trvání chemoterapie mezi těmito dvěma skupinami (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto je třeba pohlížet na adjuvantní léčbu paklitaxelem jako na alternativu prodloužené terapie kombinací AC. Ve druhé podobně rozvržené velké klinické studii s adjuvantní léčbou karcinomu prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo randomizováno 3060 pacientek tak, aby jim byly, případně nebyly podány čtyři kúry paklitaxelu v dávce vyšší než 225 mg/m 2 po čtyřech kúrách AC (NSABP B-28, BMS CA ). Při sledování s mediánem 64 měsíců bylo u pacientek, kterým byl podáván paklitaxel, pozorováno signifikantní snížení rizika recidivy onemocnění o 17 % oproti pacientkám, kterým byla podávána samotná kombinace AC (p=0,006). Léčba přípravkem paklitaxel byla spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95% interval spolehlivosti: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin vyzněly ve prospěch podávání paklitaxelu. V této studii bylo u pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory pozorováno snížení rizika onemocnění o 23 % (95% interval spolehlivosti: 0,6-0,92); u pacientek z podskupiny s nádory negativními na hormonální receptory bylo snížení rizika recidivy onemocnění 10 % (95% interval spolehlivosti: 0,7-1,11). Při léčbě karcinomu prsu s metastázami v první linii byla vyhodnocována účinnost a bezpečnost přípravku paklitaxel ve dvou pivotních randomizovaných kontrolovaných otevřeně značených studiích fáze III. V první studii (BMS CA ) byla kombinace bolusově podaného doxorubicinu (50 13\n14 mg/m 2 ) po 24 hodinách následována podáním paklitaxelu (220 mg/m 2 ve formě tříhodinové infuze) (AT) a porovnávána se standardním režimem FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ), přičemž oba režimy byly podávány každé tři týdny v osmi kúrách. Do randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, kterým dříve nebyla podávána žádná adjuvantní chemoterapie nebo pouze chemoterapie nezahrnující antracykliny. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl mezi dobou do progrese u pacientek, kterým byla podávána kombinace AT, v porovnání s pacientkami, kterým byla podávána kombinace FAC (8,2 oproti 6,2 měsícům; p=0,029). Medián přežití byl ve prospěch kombinace paklitaxel/doxorubicin oproti FAC (23,0 oproti 18,3 měsícům; p=0,004). Ve skupinách s podáváním AT a FAC byla ve 44 % a ve 48% podávána následná chemoterapie, která zahrnovala taxany v 7 % a v 50%. Celková četnost odpovědi byla rovněž signifikantně vyšší ve skupině s podáváním AT oproti skupině s podáváním FAC (68 % oproti 55 %). Úplné odpovědi byly u pacientek ze skupiny s podáváním paklitaxelu/doxorubicinu pozorovány v 19 % oproti 8 % ve skupině s podáváním FAC. Všechny výsledky týkající se účinnosti později potvrdila zaslepená nezávislá kontrolní studie. Ve druhé pivotní studii byla bezpečnost a účinnost kombinace paklitaxel a trastuzumab vyhodnocena plánovanou analýzou podskupin (metastazující karcinom prsu u pacientek, jimž byla dříve podávána adjuvantní léčba antracykliny) studie HO648g. Účinnost podávání přípravku trastuzumab v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, kterým nebyly dříve jako adjuvantní terapie podávány anthracykliny, nebyla prokázána. Kombinace přípravků trastuzumab (zahajovací dávka 4 mg/kg, pak 2 mg/kg týdně) a paklitaxel (175 mg/m 2 ) ve tříhodinové infuzi, podávaná každé tři týdny, byla porovnávána s monoterapií paklitaxelem (175 mg/m 2 ) ve tříhodinové infuzi, podávanou každé 3 týdny, u skupiny 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s overexpresí receptoru HER2 (imunohistochemicky stanoveného stupně 2+ nebo 3+), které byly dříve léčeny antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny nejméně v šesti kúrách, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně, pokud nemoc neprogredovala. Tato studie prokázala významnou výhodnost kombinace paklitaxel/trastuzumab oproti monoterapii paklitaxelem z hlediska časového intervalu do progrese onemocnění (6,9 oproti 3,0 měsícům), četnosti odpovědí (41 % oproti 17 %) a trvání odpovědi (10,5 oproti 4,5 měsícům). Nejvýznamnějším projevem toxicity, pozorovaným při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab, byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). Při léčbě pokročilých forem karcinomu plic (jiného typu než malobuněčný karcinom plic- NSCLC) bylo ve dvou studiích třetí fáze hodnoceno podávání paklitaxelu v dávce 175 mg/m 2, následovaného cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 (367 pacientů s terapií zahrnující paklitaxel). Obě studie byly randomizované. V jedné z nich byl paklitaxel porovnáván s léčbou cisplatinou v dávce 100 mg/m 2, ve druhé byl paklitaxel porovnáván s léčbou teniposidem v dávce 100 mg/m 2, následovaným cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 (porovnání bylo provedeno pro 367 pacientů). Výsledky obou studií byly podobné. Pokud jde o primární konečnou mortalitu, nebyl mezi terapií zahrnující paklitaxel a terapií porovnávaným produktem shledán žádný rozdíl (medián přežívání byl 8,1 a 9,5 měsíce pro terapii zahrnující paklitaxel a 8,6 a 9,9 měsíce pro terapii porovnávaným produktem). Pokud jde o přežití bez známek progrese, nebyl shledán žádný signifikatní rozdíl mezi oběma terapiemi. Byly zjištěny signifikantně lepší výsledky, pokud jde o četnost klinické odpovědi. Z údajů týkajících se kvality života vyplývá, že terapie zahrnující paklitaxel měla příznivější vlastnosti, pokud jde přítomnost nechutenství, a rovněž z těchto údajů vyplynuly jasné známky nevýhodnosti režimů zahrnujících paklitaxel, pokud jde o periferní neuropatii (p<0,008). Pokud jde o léčbu pacientů s Kaposiho sarkomem (KS), souvisejícím s AIDS, účinnost a bezpečnost paklitaxelu byly zjišťovány v rámci nekomparativní studie, zahrnující pacienty s rozvinutým Kaposiho sarkomem, léčené dříve systémovou chemoterapií. Primárním výsledkem byla nejlepší odpověď tumoru. Ze 107 pacientů bylo u 63 shledáno, že jsou rezistentní na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za jádro cílové populace. Celkové procento úspěchu (úplná/částečná odpověď) po 15 cyklech léčby u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny byla 57 % (CI %). Přes 50 % odpovědí bylo zřejmých po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny bylo zjištěno porovnatelné procento odpovědí u pacientů, kterým nikdy nebyly podávány inhibitory proteáz (55,6 %) a pacientů, kteří užívali nějaký inhibitor proteáz nejméně 2 měsíce před léčbou přípravkem 14\n15 paklitaxel (60,9 %). Medián intervalu před progresí u cílové populace byl 468 dní (95 % CI 257-NE). Medián přežití nebylo možné vypočítat, dolní 95 % hranice u cílové populace však byla 617 dní. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózním podání vykazuje paklitaxel bifazický pokles plasmatických koncentrací. Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po tříhodinové a 24hodinové infuzi při podání dávek 135 mg/m 2 a 175 mg/m 2. Střední odhady konečného poločasu se pohybovaly od 3,0 do 52,7 hodin a střední hodnoty celkové tělesné clearance, neodvozované na základě kompartmentů, byly 11,6 až 24,0 l/h/m 2. Celková tělesná clearance klesala při vyšších plasmatických koncentracích paklitaxelu. Střední distribuční objem v ustáleném stavu byl 198 až 688 l/m 2, což svědčí pro rozsáhlou extravaskulární distribuci anebo tkáňovou vazbu. Při tříhodinové infuzi měly zvýšené dávky za následek nelineární farmakokinetiku. Při 30 % nárůstu dávky ze 135 mg/m 2 na 175 mg/m 2 byl pozorován vzestup maximálních sérových koncentrací o 75 % a zvětšení AUC (plocha pod křivkou koncentrace-čas) o 81 %. Po intravenózní dávce 100 mg/m 2, podané ve formě tříhodinové infuze 19 pacientům s Kaposiho sarkomem, byla průměrná koncentrace C max ng/ml (rozsah ng/ml) a průměrná hodnota AUC ng.h/ml (rozsah ng.h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m 2 (rozsah 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m 2 (rozsah ). Průměrný konečný poločas eliminace je 23,7 hodin (rozsah 12-33). Intraindividuální variabilita při systémové expozici paklitaxelu byla minimální. Po opakovaných kúrách nebyly zjištěny žádné známky akumulace paklitaxelu. Studie in vitro prokázaly, že vazba na proteiny lidského séra je %. Přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexamethasonu nebo difenhydraminu neměla vliv na vazbu paklitaxelu na proteiny. Metabolismus paklitaxelu u lidí nebyl dosud úplně vysvětlen. Střední hodnota kumulativní eliminace nezměněného paklitaxelu močí byla 1,3 až 12,6 % podané dávky, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearanci. Jaterní metabolismus a biliární clearance mohou být základním mechanismem eliminace paklitaxelu. Paklitaxel je zřejmě metabolizován především enzymy cytochromu P450. Po podání radioaktivně značeného paklitaxelu byla střední hodnota 26,2 a 6 % radioaktivity bylo vyloučeno stolicí jako 6 -hydroxypaklitaxel, 3 -p-hydroxypaklitaxel a 6, -3 p-dihydroxypaklitaxel (v uvedeném pořadí). Tvorba těchto hydroxylovaných metabolitů je katalyzována CYP2C8, CYP3A4 a CYP2C8 i CYP3A4 (v uvedeném pořadí). Vliv renální či jaterní dysfunkce na eliminaci paklitaxelu po tříhodinové infuzi dosud nebyl formálně studován. Farmakokinetické parametry zjištěné u jednoho pacienta podstupujícího hemodialýzu, kterému byla podána tříhodinová infuze paklitaxelu v dávce 135 mg/m 2, měly stejný rozsah jako u nedialyzovaných pacientů. V klinických studiích, kde byly paklitaxel a doxorubicin podávány souběžně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plasmatická expozice doxorubicinu byla o 30% vyšší v případě, kdy podání přípravku paklitaxel bezprostředně následovalo podání doxorubicinu, než by tomu bylo při 24hodinovém odstupu mezi podáním léků. Informace o použití přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v kombinaci s jinými terapiemi získáte v Souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu nebo trastuzumab, kde jsou uvedeny údaje o použití těchto léčivých přípravků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 15\n16 Karcinogenní potenciál paklitaxelu nebyl studován. Z farmakodynamického mechanismu účinku paklitaxelu však vyplývá, že je potenciálně karcinogenní a genotoxický. Testy na různých systémech in vitro a in vivo u savců ukázaly, že paklitaxel má mutagenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Bezvodý ethanol (396 mg/ml) Kyselina citronová, bezvodá (E330) Glyceromakrogol-ricinoleát (527 mg/ml). 6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol-ricinoleát může způsobovat uvolňování DEHP di-(2-etylhexyl)ftalátu z nádob z měkčeného polyvinylchloridu (PVC), v množství vzrůstající s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání paklitaxelu prováděno v zařízení neobsahujícím PVC. 6.3 Doba použitelnosti Lahvičky před otevřením 2 roky Po otevření před naředěním Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření a následujících opakovaných zavedeních jehly a odebrání přípravku byla prokázána na dobu 28 dní při teplotě do 25 C. Z mikrobiologického hlediska lze po prvním otevření uchovávat koncentrovaný roztok pro přípravu infuzí maximálně po dobu 28 dnů při teplotě do 25 C. Použití jiné doby a jiných podmínek uchovávání má na zodpovědnosti uživatel. Po naředění Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro infuzi po dobu 27 hodin při 25 C při naředění ve směsi infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a infuzního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo v Ringerově infuzním roztoku obsahujícím 50 mg/ml (5%) glukózy. Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro infuzi při teplotě 5 C a 25 C po dobu 14 dnů při naředění v infuzním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) a v infuzním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mikrobiologická stabilita připraveného roztoku pro infuzi byla prokázána po dobu 27 hodin při 25 C. Použití jiné doby a jiných podmínek uchovávání má na zodpovědnosti uživatel. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Zředěné roztoky: viz bod Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z bezbarvého skla typu I se zátkou z bromobutylové pryže a povrchovou úpravou z Teflonu, hliníkový uzávěr, plastikový a odtrhávací kryt Lahvičky s obsahem 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, a 50 ml. 16\n17 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Zacházení s přípravkem Jako u všech protinádorových léků, při manipulaci s přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být zachována opatrnost. Těhotné ženy nesmí pracovat s cytotoxickými přípravky (viz také bod 4.6). Ředění musí být prováděno za aseptických podmínek vyškoleným personálem a ve speciálně k tomuto účelu určeném prostoru. Je nutno používat vhodné ochranné rukavice. Musí být zabráněno kontaktu s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu s kůží musí být zasažené místo omyto vodou a mýdlem. Po místní expozici bylo pozorováno mravenčení, chemické popáleniny a zčervenání. V případě kontaktu se sliznicí musí být zasažené místo důkladně vypláchnuto vodou. Po vdechnutí byly pozorovány dušnost, bolesti na hrudníku, pálení v krku a nevolnost. Při skladování neotevřených lahviček v chladničce nebo při zmrazení se může tvořit precipitát, který se po mírném protřepání (případně bez protřepání) po dosažení pokojové teploty opět rozpustí. Kvalita produktu nebude ovlivněna. Pokud roztok zůstane zakalený nebo pokud je pozorována nerozpustná sraženina, lahvička musí být zlikvidována. Po opakovaném zavedení jehly a odebrání přípravku si lahvičky zachovají mikrobiologickou, chemickou a fyzikální stabilitu po dobu maximálně 28 dní při 25 C. Použití jiné doby a jiných podmínek uchovávání má na zodpovědnosti uživatel. Nesmí se používat tzv. Chemo-Dispensing Pin (jehla s chlopní) ani podobná zařízení s hroty, protože objem zátky se může zmenšit a v důsledku toho může dojít ke ztrátě sterility. Příprava k intravenóznímu podání Před infuzí musí být Paclitaxel Hospira 6 mg/ml naředěný aseptickým způsobem v infuzním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v infuzním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo ve směsi infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a infuzního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo v Ringerově infuzním roztoku obsahujícím 50 mg/ml (5%) glukózy na výslednou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml. Mikrobiologická, chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků je uvedena v bodě 6.3. Po přípravě může být u roztoků pozorovatelný slabý zákal, který je způsoben složením vehikula a nelze jej odstranit filtrací. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být podáván přes vřazený (inline) filtr s mikroporézní membránou o velikosti pórů menší nebo rovné 0,22 µm. Po simulované infuzi roztoku přes nitrožilní katetr s vřazeným filtrem nebyl pozorován žádný úbytek účinnosti. Vzácně byla zaznamenána precipitace v průběhu infuze paklitaxelu, obvykle ke konci 24hodinové infuze. Příčina této precipitace nebyla objasněna, mohla by však souviset s přesyceností zředěného roztoku. Aby se nebezpečí precipitace snížilo, musí být Paclitaxel Hospira 6 mg/ml použit co nejdříve po zředění a roztok nesmí být vystavován nadměrnému míchání, vibracím a třepání. Infuzní soupravy musí být před použitím řádně vypláchnuty. V průběhu infuze musí být vzhled roztoku pravidelně kontrolován a v případě výskytu precipitace musí být infuze ihned zastavena. Aby byla minimalizována expozice pacienta působení plastifikátoru DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát, který se může uvolňovat z PVC v použitých infuzních soupravách, musí být zředěné roztoky paklitaxelu uchovávány v lahvích, které neobsahují PVC (sklo, polypropylen) nebo plastových vacích (polyprolylen, polyolefin) a musí být podávány pomocí polyethylenem potažených souprav. Použití filtrů s krátkými vstupními či výstupními segmenty, zhotovenými z PVC, nemělo za následek signifikantní uvolňování DEHP. 17\n18 Likvidace Všechny materiály, použité při přípravě a podávání přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml, nebo které mohly s tímto přípravkem nějakým způsobem přijít do styku, musí být likvidovány v souladu s místními předpisy pro zacházení s cytotoxickými sloučeninami. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/356/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU\nPŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE. Paclitaxel Dr. Schlichtiger 6 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.\nPříloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls194166/2011 a příloha ke sp.zn. sukls232264/2010, sukls148909/2010, sukls75901/2011, sukls38045/2011, sukls28683/2011, sukls5269/2011, sukls5270/2011,


Pěstování akvarijních rostlin - ppt stáhnout\nPrezentace na téma: "Pěstování akvarijních rostlin"— Transkript prezentace:\n1 Pěstování akvarijních rostlin\nPavel Scheiner David Suchánek Pavel Sova Seminární práce Pěstování akvarijních rostlin Sledování vývinu rostlin v pokusném akváriu\n2 Dne 6. 10 nám bylo přiděleno pokusné akvárium s číslem 7\nDne 6.10 nám bylo přiděleno pokusné akvárium s číslem 7. Naším úkolem bylo pozorovat rostliny v daném akváriu,vliv fyzikálně chemických a biologických vlivů na rostliny. Následně vyhodnocovat tyto parametry a na základě pozorování provádět nezbytné zásahy k co nejlepšímu prospěchu rostlin. Pěstované akvarijní rostliny: Acorus gramineus Bolbitis heudeloti Marsilia quadrifolia Utricularia gibba Rorippa aquatica Salvinia natans Riccia fluitans\n3 Acorus gramineus (puškvorec trávolistý)\nPoužití: Akvárium - Paludárium - Zahradní rybníček - vlhký okraj: Tento kultivar je vzrůstem nejmenší. Všechny kultivary tohoto druhu pěstírny rády běžně dodávají jako rostliny vhodné k osazování akvárií. V běžných akváriích často dlouho přežívá, ale většinou dříve či později hyne. Nejedná se o vodní rostlinu, ani o rostlinu schopnou tvořit ponořenou formu. Jde pouze o její schopnost pod vodou dlouho přežívat. Země původu: Čína,Japonsko Výška: 5-12 cm Světlo: 50 W/100 l Teplota: C Tvrdost vody: dKH pH tolerance: 5,5-7,5\n4 Bolbitis heudeloti (bulvovka heudelotova)\nPůvod:Západní Afrika Výška: cm Šířka: cm Teplota: °C Osvětlení:velmi slabé až intenzivní Růst:pomalý Náročnost:vysoká Tvrdost vody 2-11o dKH Poznámka:Jedná se o vodní kapradí s krásně zelenými listy. Dobře prospívá přichycená na kamenech a kmene\n5 Marsilia quadrifolia (marsilka čtyřlistá)\nJe rozšířena v mírném pásmu severní polokoule. Má dlouhý plazivý oddének, na jehož hřbetní straně vyrůstají ve dvou řadách listy svým tvarem podobné listům jetele. Rozrůstání do stran trvá zpravidla jen několik týdnů a pak je většinou nutné zamezit dalšéímu prorůstání do kultur sousední vegetace. Roste dobře na slunném i stinném místě a může dosáhnout výšky až 30 cm. Jelikož je pak tvořena především tenkými řapíky, je využívána poměrně málo.\n6 Utricularia gibba (bublinatka)\nJe to tropická vodní rostlina vznášející se těsně pod vodní hladinou. Uvádí se, že pochází z orientální oblasti, ale je nepochybně běžně rozšířena i v Africe. Její chabé lodyhy jsou až metr dlouhé a její dělené listy jsou 1,5-2cm velké, takže olistěné lodyhy mohou mít až 4-5 cm v průměru. Na listových úkrojcích jsou až 2-3 mm velké, nápadné a průsvitné měchýřky, kterými tato bublinatka dokáže lapat a trávit menší živočichy. Jako výtírací rostlina je proto zcela nevhodná. Působí však nezvykle atraktivně a je o ní velký zájem.\n7 Rorippa aquatica Byla dovezena z USA a rychle se zařadila mezi vděčné akvarijní rostliny. Podle životních forem je velmi proměnlivá. V suchozemské formě má 7-12 cm dlouhé, nápadně lichozpeřené nebo velmi hluboce vykrajované listy uspořádané v růžici. V době kvetení má lodyha střídavé listy. Dolní jsou hluboce vykrajované, horní často skoro celokrajné, jen na okrajích zoubkaté. Květy jsou bílé a nenápadné. Submerzní listy v akváriu jsou tvarově zcela odlišné. Jsou rozděleny na jemné, nitkovitě tenké, až 3-7 cm dlouhé úkrojky svěže zelené barvy. Krásou svých listů se vyrovná nejpěknějším tropickým rostlinám. Dosahuje výšky až 35 cm a šířky kolem 20 cm.\n8 Salvinia natans (nepukalka plovoucí )\nPůvod: Asie, jižní Evropa Velikost: 5-15 mm Osvětlení: silné - velmi silné Růst: rychlý Voda: pH 5,5 - 9,0 ; dKH(celková tvrdost) ° ; dGH(uhličitanová tvrdost) ° ; °C Plovoucí rostlina patřící mezi kapradiny. Dva plovoucí listy s jemnými chloupky na povrchu rostou na krátkých stoncích, třetí list je přeměněn v kořen. Rozmnožují se výběžky, rostou velmi dobře pouze při dostatku živin i světla. Nepukalky jsou velmi dobrým přirozeným indikátorem nedostatku živin v akváriích, pokud se jejich růst zpomalí a nově vyrůstající listy jsou vybledlé, je možno začít vodu uměle přihnojovat. Hustá spleť jemných kořínků pod hladinou slouží jako dobrý úkryt pro drobný potěr, pro výtěr ryb a ke stavění pěnových hnízd labyrintek.\n10 Riccia fluitans Plovoucí nebo k substrátu přichycená rostlina s lodyžkami lístků asi 2 cm dlouhými. Bezproblémová, rychle rostoucí, potřebuje ale pravidelně přihnojit. Nesnáší silný pohyb vody. Ponořené formy dosáhneme uchycením ke kameni či kořenu vlascem. Poté potřebuje pravidelné zastřihování, aby po zvětšení objemu nevyplavala k hladině. Schopnost růstu po upevnění na předměty v akváriu (na dně) je někdy využívána i akvaristy k vytváření zajímavých efektů. Tento způsob pěstování však vyžaduje intenzívní péči a patří spíše k zajímavostem, než k metodám vytváření přirozených podmínek růstu... Světlo: <50W/100l Voda: °C; 2-15 °dKH; pH 6,0-8,0\n11 Fotografie našeho pokusného akvária ze dne 20.10 2005\n15 Dne 20.10 2005 jsme pomocí přístrojů změřili fyzikálně chemické vlastnosti vody\nv akváriu a pro srovnání jsme tyto hodnoty měřili i v čerstvé vodě a odstáté vodě. Teplota oC pH vodivost Obsah kyslíku v mg O2/l Obsah CO2 v mg/l Celková tvrdost dKH Uhličitanová tvrdost dKH 21,1 7,9 209,3 8,8 <10 8 4 Při teplotě 21,1 oC je nasycení O2 99,7% Měření záření Povrch hladiny Hloubka 10 cm Hloubka 20 cm Na dně 592 lux 448 lux 278 lux 239 lux 1,7 Wm2 1 Wm2 0,8 Wm2\n16 Osvětlení se ukázalo jako nevhodné zejména pro druhy Salvinia a Rorippa, které\nvyžadují až trojnásobné hodnoty osvětlení, které je přítomno. Opatření: Na základě těchto údajů jsme přidali 18 W zářivku, která by měla dodat potřebné světlo. V pokusném akváriu byla zjištěna přítomnost hnědé řasy, která je nežádoucí, především Pro druh Bolbitis heudeloti, kterou téměř celou pokrývá a zabraňuje ji v příjmu světelného záření Časté omývání listů a čištění akvária Hnojení: Bylo aplikováno tekuté hnojivo Florena ve dvouch dávkách po 10 ml. V průběhu celého pokusu jsme 4x vyměňovali vodu,nechali ji odstát a poté opět vložili rostliny. Také jsme odstraňovali nežádoucí mlže. Snažili jsme se o rozmnožení druhů Acorus, BOlbitis, Rorippaa a Riccia.\n17 Dne 05.1 2006 jsme opětovně pomocí přístrojů změřili fyzikálně chemické vlastnosti vody v akváriu\nTeplota oC pH vodivost Obsah kyslíku v mg O2/l 21,7 8,3 261 12,2 Při teplotě 21,7 0C je nasycení O2 139%\n18 Fotografie našeho pokusného akvária ze dne 11.1 2006\n19 Acorus gramineus (vlevo původní rostlina, vpravo část rostliny po rozdělení)\n20 Rorippa aquatica ( v popředí rostlina po přesazení, v pozadí původní rostlina)\n21 Riccia fluitans připevněná vlascem na kameni\n22 Fotografie hladiny- je zde vidět Riciia,ale i řasa (pravděpodobně žabí vlas, který\nvelmi silně porůstá hladinu a zabraňuje přístupu světelného záření.\n23 Riccia a Salvinia natans\n24 Zhodnocení pokusu Podařilo se nám úspěšně rozmnožit druhy Acorus, Bolbitis, Rorippa, Riccia. Utricularia a Salvinia se nezávisle na naší činnosti pozitivně rozrostli a to zejména Utricularia. Marsilia quadrifolia bohužel nevydržela, pravděpodobně se jednalo o nedostatek světelného záření v počátku pokusného období. V současné době se zdá ekosystém akvária stabilizovaný až na výskyt vláknité řasy, která by měla být potlačena algicidními prostředky.\nStáhnout ppt "Pěstování akvarijních rostlin"\n Akvárium je kousek živé přírody ve vašem bytě..


INDIANA, stůl kancelářský JBIU 2S, borovice antická\nKód položky: 67_OB-JBIU2s-BO\nDoporučená cena: 6 508,- Kč(ušetříte 2 278,- Kč)\nCena bez DPH: 3 496,- Kč\nCena s DPH: 4 230,- Kč\nKancelářský stůl, barva: borovice antická. Rozměry: v.78cm, š.65cm, dél.120cm. Moderní nábytek ve westernovém stylu s originálními úchytkami. Dodává se v demontu. Dodací lhůta 2-4 týdny. Záruka 24 měsíců.Kvalitní materiál LTD + MDF.\nDalší z kategorie "Stoly a židle"\nINDIANA, stůl kancelářský...\n8 446,- Kč\nINDIANA, stůl - konfer,...\nNábytekAKCE nábytekAKCE na BYTOVÉ STĚNYAKCE na DĚTSKÉ POKOJEAKCE NA JÍDELNÍ SETY a STOLYAKCE na KANCELÁŘSKÝ NÁBYTEKAKCE na KOMODYAKCE na KOUPELNYAKCE na KŘESLA a ŽIDLEAKCE na KUCHYNĚAKCE na LOŽNICE a POSTELEAKCE na MATRACEAKCE na PŘEDSÍNĚ a BOTNÍKYAKCE na ROŠTYAKCE na SEDAČKYAKCE na SKŘÍNĚ a REGÁLYAKCE na STOLY - PC, TV,...AKCE na KONFERENČNÍ STOLYAKCE na PC STOLYAKCE na TV STOLKY


DOSTATEK ENERGIE AŤ JSTE KDEKOLI; PowerBank Natec Slim je univerzální mobilní banka energie s kapacitou 10 000 mAh, což postačuje na nabití telefonu přibližně 4 krát. Použití duálního USB výstupu umožňuje současné nabíjení dvou zařízení najednou a konektor USB Type-C poskytuje kompatibilitu s ... viac\nObjednávací kód: 23100000332\nKód výrobcu: NPB-1414\nPowerBank Natec Slim je univerzální mobilní banka energie s kapacitou 10 000 mAh, což postačuje na nabití telefonu přibližně 4 krát. Použití duálního USB výstupu umožňuje současné nabíjení dvou zařízení najednou a konektor USB Type-C poskytuje kompatibilitu s nejmodernějšími zařízeními.\nNavíc port USB Type-C umožňuje obousměrný průtok proudu, pomocí kterého můžete nabíjet nejen powerbanku, ale i své zařízení z powerbanky.\nPowerbanka Natec Slim obsahuje ochranu před přepětím a přetížením, čímž zaručuje stabilní a bezpečný provoz, bez rizika poškození nabíjeného zařízení. Dodatečně je Powerbanka vybavena inteligentním čipem, který se komunikuje s nabíjeným zařízením a přizpůsobuje maximální proud do možností zařízení.\nVýstupní napětí (USB Type-C): DC 5V / 2,1A\nPočet výstupních USB portů: 3


Porovnání Rulyt Nosič na běžecké lyže a hole, pár, červený\nRulyt Nosič na běžecké lyže a hole, pár, červený\nZpět na kategorii Vosky na běžky\nPorovnejte ceny produktu Rulyt Nosič na běžecké lyže a hole, pár, červený. Objevte Vosky na běžky Rulyt v akci a za ty nejlepší ceny. Nabízíme možnost porovnání cen. Produkt můžete nakoupit například u ověřeného e-shopu Patro.cz za skvělou cenu 25 Kč. E-shop nabízí rychlé dodání.\nPlastový nosič běžeckých lyží a hůlek s kovovou přezkou pro zajištění lyží. Rozměry: 5,3 x 13,5 x 1,3 cm š x v x hl Materiál: polyetylén Balení: 1 párSkladem: 2... Zobrazit kompletní podrobnsoti o produktu >>>\nPodrobnosti: kód EAN 4891223091892 a ID zboží 1076904345. Návod k použití Rulyt Nosič na běžecké lyže a hole, pár, červený na stránkách dodavatele\nSrovnání produktu Rulyt Nosič na běžecké lyže a hole, pár, červený\nPorovnejte Vosky na běžky na portálu Heureka.cz a získáte tu nejlepší cenu. Zobrazí se vám nabídka více e-shopů kteří prodávají Rulyt Nosič na běžecké lyže a hole, pár, červený. Uživatelské recenze a rady zde naleznete také. Můžete si tak zobrazit recenze e-shopu ,Patro.cz. Načerpejte více informací o produktu. Zobrazit zboží na Heurece.\nPásek na lyže gumový Vegum\nPásek SKI FIX na běžky\nKofixové svíčky - sada 10 ks, černé\nNačíst další z Vosky na běžky\nPásek SKI FIX na sjezdové lyže


Nenaháníme k nám jen hvězdy, na které se chodí, říká ředitel ABC a Rokoka - iDNES.cz\n20. srpna 2017 16:56, aktualizováno 16:56\nKdo nás skutečně navštěvuje, ví, že se vkusu většinového diváka nepřizpůsobujeme, hájí svou scénu sedmačtyřicetiletý Ondřej Zajíc, dlouholetý ředitel Městských divadel pražských. Se svým týmem by zde rád pokračoval i v dalším období.\nŘeditel Městských divadel pražských Ondřej Zajíc | foto: Alena Hrbková\nMěstská divadla pražská čeká poslední sezona před velkými změnami. Praha na jaře vyhlásila výběrové řízení na nového ředitele, který vedle Rokoka a ABC bude mít na starosti i prázdné Divadlo Komedie. Po dvanácti letech tak možná skončí tamní šéf Ondřej Zajíc, který v roce 2005 nastupoval právě v momentě opětovného sjednocení ABC a Rokoka.\nJak probíhají přípravy na novou sezonu při vědomí, že je možná poslední?\nZastihl jste mě ve zvláštním, trochu schizofrenním období. Na ředitele Městských divadel pražských bylo před prázdninami vypsané výběrové řízení, kterého jsme se s celým současným tvůrčím týmem také zúčastnili. Vytvořili jsme projekt s vizí nových Městských divadel pražských, 20. července jsem představil projekt komisi. Pan předseda komise Matěj Stropnický mi na můj dotaz, kdy bude znám výsledek, odpověděl, že do čtrnácti dnů. Bohužel ani já, ani nikdo ze zaměstnanců Městských divadel pražských dodnes nevíme, kdo bude stát v čele divadla a jaká budoucnost scénu čeká. Nedokážu tedy říci, jakou kvalitu budou mít mé odpovědi, až se konečně ukáže, kdo bude divadlo řídit.\nCo byste v nové sezoně Vy osobně jako ředitel ještě rád stihl dokončit?\nCo bych rád dokončil? Myslím, že v příští sezoně – a hypoteticky uvažuji o tom, že je naše poslední – půjde o to, důstojně zakončit více jak desetiletou éru spojených Městských divadel pražských. Éru, ve které v centru Prahy vyrostlo velké městské činoherní divadlo.\nJak tedy zpětně hodnotíte krok znovusjednotit ABC a Rokoko?\nAsi není tak podstatné, co si myslím já, ale co se podařilo vybudovat. Do Městských divadel pražských jsme nastupovali s vizí razantní proměny divadel a okolí bylo velice skeptické, což není nic nepřirozeného, pokud přinášíte změnu. Vsadili jsme na budování velkého klasického činoherního souboru, který je poskládán ze všech hereckých generací a který bude působit na obou scénách.\nZ inscenace Městských divadel pražských August August, august\nDramaturgicky jsme se rozhodli vytvářet tematizované divadlo v dramaturgických liniích, které jsou od prvních sezon pečlivě popsané a následně v každé z nich realizované v konkrétních inscenacích. To, že se nám tuto vizi podařilo úspěšně realizovat, dokazuje nebývalý zájem diváků o tento model divadla. Jsme stabilně nejnavštěvovanějším činoherním divadlem v zemi a v posledních letech jsem nezaznamenal, že by někdo model propojených Městských divadel pražských zpochybňoval. A proč taky? Jedná se o funkční originál, který slouží kulturním potřebám Pražanů. Ročně nás navštíví v průměru 150 000 diváků.\nVašim scénám je však často vyčítáno, že vzhledem k zázemí, které mají, jdou příliš po vkusu většinového diváka, téměř neexperimentují a nabízejí nevýrazné inscenace. Co si o tom myslíte? Je to záměr?\nTrochu bych otázku uvedl na pravou míru. V poslední době jsem se s tímto typem kritiky nesetkával. Pokud jsem nějaké podobné ohlasy zaznamenal, tak pouze od lidí, kteří se sami veřejně přiznávají, že naše divadla nenavštěvují. Od tohoto typu odborníků těžko můžete načerpat nějakou zásadnější zpětnou vazbu. Tato otázka tedy bohužel pouze přebírá určitá klišé, která provázejí většinu divadel, disponujících velkou diváckou kapacitou, v našem případě 700 míst, a nemohou si dovolit hrát pro „tři diváky“, protože by jejich činnost byla okamžitě ukončena.\nCo tedy divákovi nabízíte?\nCo se týče otázky vkusu našeho diváka, tak je dobré se zaměřit na naše dramaturgické linie a zjistit, že na něj kladou poměrně velké nároky. Jsou to například adaptace velké světové literatury (Evžen Oněgin, Sto roků samoty, indický epos Mahábhárata a mnoho dalších), nebo linka zaměřená na poslední věci člověka. To je linie zabývající se tabu, jako je stárnutí a smrt (v posledních sezonách inscenace Happy End a Premiéra mládí). Nebo linka česká a autorská, která je v poslední době prezentována výjimečnou inscenací Čapek v Divadle Rokoko, která mapuje poslední životní období Karla Čapka a vytváří tak živé paralely s tím, co v dnešní bouřlivé době intenzivně prožívá každý z nás.\nJiří Hána ve hře Čapek\nDana Syslová a Jitka Smutná ve hře Premiéra mládí\nMyslím si, že ten, kdo naše divadlo pravidelně navštěvuje, dá si tu práci a prostuduje náš repertoár – současný i minulý – tak tomu myšlenka o přizpůsobování se vkusu většinového diváka ani nepřijde na mysl.\nPokud budete ve funkci nadále, plánujete pokračovat v současném dramaturgickém kurzu scény?\nJistě. Některé linky zaniknou, jiné se budou rozvíjet, vznikne nová linie, která se bude zabývat fenoménem města Prahy. Ten, kdo nás sleduje, jistě zaznamenal, že se naše dramaturgie – pod vlivem událostí jak u nás, tak ve světě – posouvá od témat privátních k tématům veřejným. Takže jak v příští sezoně, tak v těch následujících bychom rádi uváděli hlavně texty aktuální a horké novinky. Většina inscenací by měla být buď světovou, českou, nebo alespoň pražskou premiérou.\nChystáte nějakou proměnu souboru?\nTo je to nejzásadnější, co v budoucnosti Městská divadla pražská čeká. Rádi bychom vytvořili významný prostor pro mladé herce a v následujícím šestiletém období dali šanci vyrůst nové herecké generaci. V projektu jsme se zavázali k tomu, že soubor Městských divadel pražských budou z jedné třetiny tvořit herci do 33 let. Tomu se také náležitě přizpůsobí dramaturgie divadel.\nČeká nás velký nábor. Mimochodem i takto chceme podat jasný důkaz toho, že Městská divadla pražská plní svou veřejnou funkci. Nenaháníme do divadla „hvězdy, na které se chodí“, ale chceme dát prostor těm, kteří v budoucnosti potáhnou české herectví. Myslím, že i tato tradice v českém divadelnictví oslabuje a je třeba ji podpořit.\nK MDP se znovupřičlení Divadlo Komedie. Co si o tomto kroku myslíte?\nTohle je velká a komplikovaná kapitola. Skvělá zpráva je, že se v Divadle Komedie bude dál hrát divadlo. O zadání formulovaném Magistrátem hl. m. Prahy si každý může myslet to svoje, ale pro nás je jednoznačně pozitivní, že má v Praze vzniknout divadlo zaměřené pouze na mladého diváka. Tomuto momentu jsme v našem projektu podřídili vše.\nJakou dramaturgii byste tam tedy rádi viděli?\nVznikly čtyři pilíře, o které Novou Komedii opíráme. První pilíř jsme nazvali COMEDYFREE, v něm dostanou prostor nezávislá divadla, jejichž repertoár je zaměřen právě na diváckou skupinu 12+. COMEDYOFF, druhý pilíř, v němž se budeme snažit přitáhnout pozornost mladého diváka jinými než činoherními aktivitami. Patří sem koncerty, výstavy, workshopy a další. Dále COMEDYOUNG, pilíř, ve kterém čerství absolventi divadelních škol v malém hereckém studiu budou pod hlavičkou Městských divadel pražských vytvářet projekty pro mladé publikum, a nakonec COMEDYGUEST, v němž bychom chtěli mladou divadelní veřejnost seznámit s prací generačně spřízněných zahraničních souborů.\nBudete v případě Vašeho pokračování muset kvůli Komedii rozšiřovat herecký soubor?\nV zadání jasně stojí, že Divadlo Komedie má být divadlem stagionového typu, takže Nová Komedie bude existovat nezávisle na souboru Městských divadel pražských.\nNové výběrové řízení bylo vyhlášeno koncem května, nový ředitel by měl nastoupit už k novému roku. Dá se za tak krátkou dobu, pokud by to byl někdo nový, vůbec dostatečně seznámit se souborem a prostory kalibru MDP?\nToto už bylo několikrát vysvětleno. Půlroční období je jakousi ochrannou lhůtou, aby si nové vedení mohlo připravit novou sezonu. Žádný nový ředitel nenastoupí, bude pouze v úvazku, aby se mohl připravovat na převzetí. Není to ovšem to jediné, co nové vedení bude muset řešit. Kromě tvorby nového dramaturgického plánu Městských divadel pražských a znovuotevření zdevastovaného Divadla Komedie, je bude čekat řešení veškerých personálních otázek.\nSystémově totálně nedotažené je to, že z hlediska pracovně-právního mají zaměstnanci, včetně těch z uměleckého vedení, nárok pokračovat dále ve své práci. Nic je tedy nenutí z divadla odcházet. Z vlastní zkušenosti vím, že toto je na přebírání divadla to nejtěžší. A to se v mém případě přebírání divadla už staré vedení o nový mandát neucházelo.\nNení to tedy celé příliš uchvátané?\nPokud mám poctivě odpovědět na Vaši otázku, tak nově umělecky formovat tak velká divadla, jako jsou Městská divadla pražská, a zároveň rozjíždět Komedii je úkol, na který už bych si dnes netroufal. Každopádně do konce sezony 2017/18 budu stále ředitelem já a soustředím se hlavně na důstojné zakončení naší éry.\nA pokud byste tedy ve funkci od příští sezony už nepokračoval, kam by Vaše kroky vedly?\nNetuším. Pro můj život to bude zásadní impuls. Mám teď osobně skvělé období, takže se mi na nové perspektivě daří nacházet poměrně dost pozitivních momentů. Na druhou stranu tady odjakživa děláme všechno dohromady a shodli jsme se na tom, že máme ještě velikou chuť do našeho divadla investovat energii a pokračovat. Vždyť například nový mladý režisér Pavel Khek byl do souboru angažován teprve nedávno.\nPremiéry MDP 2017/2018 pohledem ředitele\nJako každou sezonu nás čeká šest premiér. Je pravda, že atypicky zahájíme sezonu premiérou „sedmou“ 60ʼs aneb Šedesátky, autorskou hudební komedií tandemu Svojtka–Janků, která nás navrací do idylických let šedesátých. Premiéra je přesunuta ze zdravotních důvodů. Na konci minulé sezony jeden z klíčových herců onemocněl tak závažným způsobem, že se premiéra uskutečnit nemohla.\nV sezoně 2017/18 nás čeká exkluzivní repertoár. Začneme interaktivním světovým hitem Teror v Divadle ABC. Tato hra se oproti běžné dramatické produkci vymyká tím, že se divák stává soudcem v procesu s elitním pilotem Luftwaffe. Tento důstojník navzdory rozkazům sestřelil letadlo plné civilistů, aby zachránil fotbalový stadion se 70 000 lidmi, na který únosce-terorista toto letadlo chtěl navést. Divák na konci inscenovaného procesu hlasuje o vině a nevině obžalovaného. Hra, která vzrušila diváky po celém světě.\nNaproti Teroru budeme v Rokoku uvádět hru Otec, která patří do dramaturgické linie posledních věcí člověka a vypráví příběh stárnoucího muže postiženého Alzheimerovou chorobou. Fascinující na této hře je, že je vyprávěna z pohledu nemocného, takže divák je konfrontován s překvapujícími proměnami reality a získává tak do vnitřního světa hlavního hrdiny překvapující vhled.\nLinku velké světové literatury bude v příští sezoně prezentovat adaptace Dostojevského Idiota. Text, který není třeba představovat. Jedná se o jeden z nejvýznamnějších románů v dějinách světové beletrie a možná je užitečné dodat, že v inscenaci dostanou prostor hlavně naši mladí nedávno angažovaní herci.\nV Divadle ABC bude mít českou premiéru inscenace I♥MAMMA izraelské autorky Hadar Galron, která se u nás proslavila hrou Mikve. I♥MAMMA groteskní formou sleduje často překvapivý pohled na problematiku mateřství v dnešní době.\nSezonu zakončíme v ABC projektem Tančírna 1918−2018, který je inspirovaný slavným Scolovým filmem Tančírna. Inscenace bude mapovat hlavně skrze tanec a jeho žánrové proměny významné stoleté období českých dějin.\nV Rokoku se se sezonou rozloučíme českou premiérou americké hry Stop Kiss, která bude určena především mladému diváku. Je o bolestech a krásách počínající lásky, tentokrát mezi dvěma křehkými dívkami, o netoleranci ve společnosti a o tom, že někdy, abychom neprohráli svůj život, musíme dospět ze dne na den.\nTémata: American Broadcasting Company (ABC), Rokoko, Městské divadlo (Pardubice), ředitel, Divadlo Komedie, výběrové řízení, Karel Čapek, Martin Stropnický, Dana Syslová, Jiří Hána, Divadlo Rokoko, Anna Kareninová, Divadlo ABC, Matěj Stropnický, Poradna: Daně, Happy end, teror, Hadar Galron


Handicapovaní cestující - Letiště Dresden International\nHandicapovaní cestující (PRM)\nTipy pro bezproblémový letecký zájezd\nKolegové z letištního hasičského sboru zajišťují péči o handicapované cestující.\nRádi bychom, aby Váš pobyt na našem letišti byl pro Vás co nejpohodlnější a nejpříjemnější. Terminál Drážďanského letiště je koncipován jako bezbariérový. Na vstupu do terminálu nejsou schody. Všechny úrovně – od stanice rychlodráhy v podzemí až po vyhlídkovou platformu – jsou propojeny výtahem. Kromě toho je terminál vybaven toaletami a telefony pro handicapované.\nJiž při rezervaci prosím informujte Vaši cestovní kancelář, že chcete využít služeb pro přepravu handicapovaných cestujících na letišti Drážďany. Postaráme se také o Vaše zavazadla a pomůžeme Vám při odbavení a při pasové a celní kontrole.\nPokud vlastníte zvláštní povolení k parkování, modrou parkovací kartu EU, pak platí následující:\nV našem krytém parkovišti najdete na úrovni 3 vyznačená parkovací místa pro tělesně postižené se zvláštním povolením k parkování. Osoby, které mají zvláštní povolení k parkování (modrou kartu EU), mohou tato parkovací místa v krytém parkovišti využívat bezplatně. Další parkovací místa pro tělesně postižené se nachází na parkovišti 3.\nPři využití parkovacího místa v krytém parkovišti nebo na parkovišti 3 Vám doporučujeme tento postup:\nPři vjezdu do krytého parkoviště prosím odeberte parkovací lístek u vjezdové závory.\nPřed vjezdem na parkoviště 3 prosím stiskněte tlačítko na závoře.\nVůz zaparkujte na některém z vyznačených parkovacích míst.\nPři odjezdu z letiště Drážďany se prosím ohlaste u dozoru v krytém parkovišti. Po předložení Vaší modré parkovací karty EU a vjezdového lísku obdržíte bezplatný výjezdový lístek, který zasunete do sloupku u výjezdové závory.\nChcete-li nás navštívit pouze na krátkou dobu, využijte prosím vyznačené možnosti parkování v pruhu pro přivážení a vyzvedávání cestujících přímo před terminálem. Máte-li výše uvedené označení, můžete i zde parkovat bezplatně. Umístěte prosím Vaši modrou parkovací kartu EU za čelní sklo tak, aby byla dobře vidět.\nTyto služby jsou pro Vás bezplatné. Budete-li mít dotazy nebo budete-li si přát další informace, zavolejte nám prosím na číslo +49 351 (0)881-3360.\nStandardy kvality péče o handicapované cestující a cestující s omezenou mobilitou na letišti Dresden International dle nařízení (ES) č. 1107/2006 ("PRM-Service“) [soubor PDF, 125 KB, německy]\nLetištní hasičský sbor [německy]\nStav: březen 2017\nParkovací průkaz (vzor) platí v rámci příslušných národních ustanovení v celé Evropské unii.\nPříletová úroveň terminálu\nŠiroká parkovací místa pro handicapované se nachází v krytém parkovišti na přechodu k odletové úrovni terminálu (přes most "Skywalk")


Prodam psi - inzerce - Bazoš.cz\nPRODÁM KRÁSNÁ ŠTĚŇÁTKA S ČIPEM - VYŠKOVSKO - TOP - [19.1. 2020]\nNabízím krásná štěňátka bez PP po výborných rodičích - matka rotvajler, otec belgický ovčák malinois . Štěňátka jsou čipovaná, očkovaná a odčervená. Štěňátka byla první týdny odchovaná v bytě, postupně jsou zvyklá na kotec. Jsou socializovaná, zvyklá na lidi i ostatní zvířata. Tito pejsci díky svým ...\n682 01 5393 x\npelíšek pro psi - TOP - [19.1. 2020]\nprodám skoro nový pelíšek pro malého pejska, pro zájemce z z Přerova,pelíšek je 1x kulatý,průměr cca 50cm 200Kč,1x oválný 50x30cm 150Kč, tašku převoznído auta,nová 80Kč, vše viz foto tel 602890587\n750 02 241 x\nPsí pelíšek - TOP - [19.1. 2020]\nProdám postel (pelíšek) pro pejsky nebo kočičky. Postel je celodřevěná a masivní. Rozměr postele na fotkách: Délka 71,5 cm Šířka 59 cm Výška v čele postele 42 cm Vnitřní rozměry: šířka 55,5 cm délka 65 cm Postel s danými rozměry je vhodná pro malé až střední pejsky. Cena postele 1 ...\n687 04 75 x\nčivava Dlouhosrstá - TOP - [19.1. 2020]\nProdám pejska dlouhosrsté čivavy bez PP. pejsek je béžové barvy. Je očkovaný, odčervený, k odběru ihned. Je vedený k venčení na přebalovací podložku. Baští granulky a kapsičky. Štěňátko dostane balíček s krmením do začátku. Oba rodiče mám k nahlédnutí, nezávazná návštěva vítána. :)\n787 01 48 x\nPsí bouda - TOP - [19.1. 2020]\nProdám(Vyrobím)zateplenou psí boudu. Bouda je zateplená 4cm polystyrenem včetně podlahy i střechy. Střechá je pokrytá asfaltovým šindelem a vchod je olemovaný hliníkovou lištou. Orientační ceny: Vnitřní rozměry (délka-šířka-výška) Malá-110x60x65 - 3900 kč Střední-130x70x75 - 5700kč Velká-15 ...\n687 04 418 x\nJorkšírský teriér černý biewer - TOP - [19.1. 2020]\nProdám maličkěho luxusního černého yorka,psíčka s bílýma pacinkama 2měsíce starý ouška malá pevně stojí,krátké nožičky, kulatá hlavička po obou rodičích s pp maminka jork modrá a tříslová s PP 2.8kg, táta biro čoko trikolor s PP 1.6kg v dospělosti bude mít kolem 2kg. Je naočkovaný,odčervovaný, čipov ...\n543 01 792 x\nProdej - TOP - [19.1. 2020]\nprodam stene 8 mesicu cane corso kluk je zdravi ockovany cipovany velmi hodny miluje lidi deti ostatni psi mu nevadi\n350 02 1262 x\nBerzdrátový ohradník (neviditelný plot) PetSafe PIF-300-21 - TOP - [19.1. 2020]\nProdáme pouze vybalený nepoužitý set. Cena v obchodě je 9990 Kč. Elektronický bezdrátový ohradník PetSafe PIF-300–21 je zařízení nejvyšší třídy, které Vám zaručí dlouholetý bezproblémový provoz a bezpečí pro Vašeho psa. Tento neviditelný plot je určen především pro větší psy. Lze jej využít takřka p ...\nStředoasijský pastevecký pes - TOP - [19.1. 2020]\nProdám štěňata stredoasiata bez PP po rodičích s PP.Otec je vifocen na přidaných obrázcích.psi žijí na farmě,kde jsou daňci,mufloní, kone apod.Působí zde jako ochránci objektu a zvířat.Rodine a dětem jsou oddaní.\n550 01 1374 x\nPsí pelíšek - [19.1. 2020]\nProdám zcela nový psí polštářek, zn. Cerino. Rozměry: 80 cm x 80 cm. Není problém zaslat poštou.\nSenáž - [19.1. 2020]\nDobrý den, prodám nadbytek balíků senáže z první seče a z otavy. Balíky o průměru 140cm. Nakládka v ceně. Cena: První seč 700Kč/balík Druhá seč 900Kč/balík\nVýstavní kočárek pro psi a kočky - [19.1. 2020]\nProdám téměř nový kocarek pro psi a kočky vhodný na výstavy. Po rozložení velice skladny. Taška na psa součástí. Prostor pro psa je vysoký 52cm siroky 32cm a dlouhý 56cm\nPsí bouda typ CLEANDEMONT-Hygienická zateplená bouda pro ps - [19.1. 2020]\n595 01 13 x\nPsí bouda CLEAN EXTERIÉR-Hygienická zateplená bouda pro psa - [19.1. 2020]\n7 400 Kč Žďár nad Sázavou\n595 01 4 x\nPsí bouda typ CLEAN - Hygienická zateplená bouda pro psa - [19.1. 2020]\n595 01 7 x\nMatrace Samohýl Exclusive pro střední a velká plemena psů = - [19.1. 2020]\nProdám použitou matraci Samohýl Exclusive. Matrace je použitá, ale ještě dost poslouží!! Matrace je vhodná pro střední a velká plemena psů. Rozměr : 120x100x10cm Barva : Tmavě šedá potiskem tlapy. Vrchní strana je tmavě šedá, spodní strana a boky matrace jsou černé. Popis : * Nylonová ...\nElektronický výcvikový obojek 4v1 DOG CONTROL - [19.1. 2020]\nProdám zánovní elektronický výcvikový obojek, který kombinuje čtyři funkce pro výcvik Vašeho čtyřnohého miláčka: - přivolání zvukem-hvízdnutí (volitelná hlasitost) - vibrace - elektrický výboj - LED svítilna (ukazovátko) V soupravě jsou vyměnitelné kovové kontakty na obojek podle délky srsti ps ...\n257 51 5 x\nSkládací textilní bouda - [19.1. 2020]\nProdám tuto boudu není nijak poškozená Odkaz zde https://1url.cz/@Bouda Doma, na cestách nebo v autě: Skládací nylonová bouda s hliníkovými rámy slouží Vašemu čtyřnohému miláčkovi jako útulné místo na spaní nebo chráněný prostor k odpočinku. Složíte ji velmi jednoduše v několika málo kroc ...\npsi boudy Prodám zateplenou psí boudu,bouda je kompletně zateplena včetně podlahy a střechy, bouda má oplechované rohy a vlez do boudy,střecha je pokryta plechem,a je odklápěcí směrem dozadu. pro lepší izolační vlastnosti je bouda zateplena izolační vatou, bouda se da rozložit na jednotlivé stěny a ...\n3 400 Kč Nový Jičín\n742 66 710 x\nMaltézáček, maltézský psík - štěňata s PP - [19.1. 2020]\nProdám štěňátka maltézáčků s průkazem původu. Odběr je možný ihned, máme již jen fenečky, volejte pouze vážní zájemci o fenečku s rodokmenem.\n736 01 115 x


„Na dovolenou autem jeďte až druhý den, ne hned po práci,“ říká expert z BESIPu | Blesk.cz\n19. června 2019 15:50\nO tom, jak autem dojet na dovolenou bezpečně a stejně tak se z ní i vrátit, mluvil v středečním Epicentru vedoucí BESIPu Petr Vomáčka. Podle něj je nutné si cestu důkladně naplánovat a dělat dostatečně zastávky, ale především jet odpočinutí. „Nejet hnedka po práci. Dát si druhý den tu cestu. Cesta by měla být spíše dobrodružství a zábava a ne, že si sedneme do vozidla a teď si řekneme: ‚no, za 12 hodin jsme v cíli a nezastavujeme´,“ upřesnil Vomáčka.


Dívčí set, tričko a sukně, Minoti, ROSE 5, holka - 62/68\nEUR velikost: 62/68\nDívčí set, tričko a sukně Minoti ROSE 5\nZboží ze stejné kategorie - Dívčí set, tričko a sukně, Minoti, ROSE 5, holka - 62/68\n2-dílná kojenecká souprava New Baby Army boy, vel. 92 (18-24m)\n2-dílná kojenecká soupravička české značky New Baby Army. Soupravička se skládá z trička a tepláčků. Tričko je jednobarevné s nápisem DADDY´S BRAVE BOY. Okolo krčku má pružný lem, který ulehčí oblékání. Zapínání na ...\nTepláčky a tričko Koala To You šedé, vel. 86 (12-18m)\nKojenecký set, Minoti, AMAZING 1, růžová - 80/86\nKojenecký set Minoti AMAZING 1\n2-dílná kojenecká souprava Koala Koala melírovaná žlutá, vel. 62 (3-6m)\n2-dílná soupravička Koala Koala. Součástí soupravičky jsou lacláčky a tričko. Tričko má zapínání na cvočky na ramínku. Lacláčky mají na nohavičkách široký lem a zapínání pod ramínkama a mezi nožičkami. Soupravička je ...\nDívčí set , šatovka a body, Minoti, SQUIRREL 8, modrá - 56/62\nDívčí set, tunika a legíny, Minoti, BEE 3, holka - 74/80\nDívčí set, tunika a legíny Minoti BEE 3\nKojenecká mušelínová soupravička New Baby Summer Nature Collection modrá, vel. 74 (6-9m)\n2-dílná kojenecká soupravička Koala Jezevec s nápisem, vel. 74 (6-9m)\n2-dílná bavlněná souprava Koala Jezevec. Součástí soupravičky jsou dupačky a kabátek. Dupačky jsou zdobeny stále moderními pruh a nápisem. Praktické zapínání na cvočky na ramínku a mezi nožičkami. Kabátek je jednobarevný s ...\nBaby Nellys 2-dílná sada, body dl.rukáv + polodupačky Růže, pudrová/ecru, vel. 62\nVelikost: 62, barva: pudrová/ecru 2-dílná sada body dl. rukáv + polodupačky. Kvalitní přírodní materiál, příjemný a měkký na omak zaručuje Vašemu děťátku pohodlí po celý den. Sada obsahuje body s dlouhým rukávem a ...\nVáš dotaz Dívčí set, tričko a sukně, Minoti, ROSE 5, holka - 62/68\npodívej se na https://www.primamama.cz/divci-set-tricko-a-sukne-minoti-rose-5-holka-62-68/


To se ví (2019) [TV pořad] - FDb.cz\nTo se ví [TV pořad]\n22. 10. 2019 00:05 ČT1\nPopis / Obsah / Info k filmu To se ví\nTomáš Měcháček ..... moderátor pořadu \nAleš Háma ..... kapitán týmu \nHalina Pawlowská ..... kapitánka týmu \nZobrazit všechny herce a tvůrce filmu To se ví >\nCo to je? To se ví.\nMěl jsem dnes trochu masochistickou náladu, tak jsem se rozhodl na tu zhůvěřilost podívat. Nevím, co tím tvůrci sledovali, ale sebevědomí jim nechybělo. Škoda, že nejdou dát body do mínusu, když už není k disposici "odpad". Mně stačí, že tam jakási sádelnatá ženská má tak zarostlé hlasivky, že jí není rozumět.\nTady už ani defenestrace nepomůže, mor na ty kavárníky z Kavčích hor, kteří mají tu nehoráznou drzost se po tom všem ještě nazývat veřejnoprávní (přitom jediné, čím se liší o komerčních TV je, že filmy a seriály dosud neprošpikovávají reklamními bloky) a od diváků každý měsíc vybírat výpalné, aby byly prachy na agitační vymývárny mozků. Tímto pořadem dosáhla manipulace v polistopadové diktatuře svého vrcholu, kam se na ně hrabe amatér Soukup z TV Barrandov. Ona už samotná sestava účinkujících o lecčem vypovídá. Jistě mezi sebe brzy přiberou přemluvbáby Mádla a Issovou, Drahošova kámoše Polívku a výkvět manipulátorů obyvatelstva bude komplet.\nPodvodníci z České televize\nKdo tady vyrábí "fake news ?!? https://zpravy.dt24.cz/domaci/ct-odvysilala-jinou- a-predem-pripravenou. Je evidentní, že v tomto případě platí: Zloděj křičí , chyťte zloděje. Česká televize je manipulátorské médium které se neštítí použít jakékoliv prostředky k diskreditaci jiných než jejich názorů. K pořadu navíc zrušila diskuzi, což je rovněž na úrovni totalitních praktik.Předtočená reportáž která je údajně vysílána v živém vstupu je naprostým selháním statusu veřejnoprávní televize ,kdy jsou občané krmeni nesmysly na objednávku které pak v ČT vydávají za pravdu.Hanba vám!!! Stejně tak poslancům kteří mají možnost a měli by jednat co se týká personálního obsazení vedení ČT stejně tak jako kvality vysílání.\n17.5 % (12)\n2 - lost_lekto\n1 - malkinka\n1 - kremak\n1 - hades2011\n1 - veselse


Life by Lenea: Nežiji jen make-upem - cestovatelský deník\nTo jak si cestovatelský deník uděláte, záleží na Vás, u mě jsou to obvykle papíry, které mám k dispozici a to i zbytkové na záložky, rozlišení atd. Do deníku si můžete udělat kapsičku a nebo jakékoliv jiné doplňky. Já si deník bohužel udělala, až po konci cesty a nejsou přímé dojmy během cesty, příště to udělám jinak.\nZáleží na Vás, co budete chtít v deníku zaznamenávat, ale alespoň na konci cesty si ho vytvořte s fotkami, jak jsem to udělala já.\nVložila jsem pár foteček pro představu, ale nejsou hotově a všechny popsány.\nMísto fotek můžete nalepit vstupenky, lístky a jiné věcičky.\nAle řekla bych, že fotky nám řeknou více, jak milion slov.\nCestovatelský deník můžete vytvořit i jako dárek, jak jsem to udělala já, pak je jen na obdarovaném, jak ho využije, ale myslím si, že jako nápad dobrý. Nebo co na něj říkáte? Byla to práce na pul hodiny, ale člověk musí vědět co chce a kam to chce vložit.\nVolný prostor na poznámky a nalepení musí být a je jedno zda je strana bílá a nebo barevná, prostě to chce jen kreativitu.\nJe super něco napsat a případně použít razítko, jako já na fotce.\nUzavírání je prostě na pohodu.\nObálka na uschování dokladů ze vstupů, poukázek a nebo dalších maličkostí\nDnes to bylo lehké čtení spíše pokoukání, ale i to je potřeba kochat se a užívat si každý den.\nVystavil Lena S v 11:40


BYDLENÍ | Tón interiéru udal saxofon\nTón interiéru udal saxofon\nVěřili byte, že základním stavebním kamenem zbrusu nového interiéru může být černobílá fotografie? Realizace bytu na pražském Starém Městě to dokazuje.\nKompletního zařízení zrekonstruovaného bytu se ujalo studio Ambience design. Byt byl majitelem pořízen ke komerčním účelům a zadání znělo – vytvořit startovací bydlení pro mladý pár podnikatelů tak, aby v něm mohli při jeho dispozici 1 + 1 pohodlně existovat. Z toho důvodu bylo hned na počátku jasné, že v obývacím pokoji bude potřeba počítat i s místem pro ložnici a součástí kuchyně bude jídelna.\nTaké bylo nutné vyjít ze stávajících hotových podlah, kdy byly v obýváku položené dřevěné parkety a v kuchyni antracitové marmoleum. Nejdůležitější byl ale fakt, že byt se nachází v historické části města a že by bylo dobré ctít lokalitu a jedinečnou atmosféru starého domu. Takový interiér chtějí většinou lidé zařídit elegantně a spíše klasicky. Designérka měla ale ještě další záměr, a to vnést do interiéru veselou a optimistickou náladu, což chtěla docílit pomocí barev. Hned jak přišla do bytu, tak věděla, že by mu barvy moc slušely.\nVytvořila proto barevný koncept, do nějž ještě začlenila výrazné umělecké prvky a tento návrh předložila klientovi, který na její návrh slyšel a se vším souhlasil. Od toho se odvíjela jejich nadmíru uspokojující spolupráce.\nV tom, jak bude interiér zařízený, sehrály úlohy tři důležité prvky. Tím prvním byla atmosféra staré Prahy, kterou jsem chtěla nějakým způsobem dostat do bytu. Napadlo mě, že by se to mohlo povést díky fotografiím, ale nechtěla jsem úplnou klasiku v podobě pohledu na Hradčany apod. Pátrala jsem tedy, kromě jiných i v archivu pražského fotografa Jiřího Píši, a našla fotku saxofonisty na Karlově mostě, na níž jsem postavila koncept bytu.\nDruhým prvkem, který zásadně ovlivnil linku návrhu, byla práce malíře Lubora Drgáče. Jako jeden z mála dělá opravdu pozitivní obrazy a geniálním způsobem míchá barvy. Z barev z jeho obrazu Podzimní vítr jsem pak vycházela při pořizování dalšího zařízení. Třetím hlavním prvkem je koberec Hexagon značky Ligne Pure v barvách, které jsou v bytě použité. Abych o něco snížila vysokou investici, kterou tyto prvky představovaly, pořizovala jsem část vybavení v Ikea (kuchyň, TV stolek, šatní skříně v ložnici), a to v neutrální bílé barvě, která interiér krásně propojila.\nLožnici jsem od obývací části oddělila záclonou, čímž se prostoru dostalo více soukromí a zároveň se zachovala vzdušnost a světlost pokoje. Pro klienta byl také zásadní výběr lůžka, proto jsem zvolila naši vlastní firmu Ambience design, která dováží velmi kvalitní matrace z Anglie a vyrábí vlastní postele kontinentálního typu.\n31. 01. 2020 Text: Lucie Martínková, Foto: archiv redakce


Potrubí dostalo vnitřní kabát z laminátu - Chrudimský deník\nPotrubí dostalo vnitřní kabát z laminátu\nChrudim -Pracovníci firmy Preveto provedli opravu betonové vpusti přivádějící vodu z náhonu řeky Chrudimky do rybníčku za chrudimským Divadlem Karla Pippicha.\nPracovníci firmy Preveto opravují betonovou vpusť, která přivádí vodu z Chrudimky do rybníčku za Divadlem Karla Pippicha. | Foto: DENÍK/Marek Nečina\nPetr Pekař a Martin Pekař zevnitř vyvložkovali poškozené betonové přívodní potrubí zbrusu novou sklolaminátovou vrstvou opatřenou nosnou textilií.\nPracovníci nejprve roboticky odstranili z potrubí kořeny a další nečistoty a teprve pak vlepili do potrubí zmíněnou vrstvu.\nPostup práce byl přitom až elegantně jednoduchý. Muži nejprve sklolaminát ovinuli kolem nafukovacího tubusu a ten po vložení do potrubí nafoukli kompresorem. Pryskyřicí opatřený sklolaminát se tak pevně přichytil na vnitřní stěnu potrubí a nafukovací tubus byl poté vypuštěn a vyjmut.


Spojené arabské emiráty - Populace\nNavigace: Populace / Země / Spojené arabské emiráty\nSpojené arabské emiráty · Populace\nNa této stránce najdete minulé, současné a budoucí statistiky obyvatel u Spojené arabské emiráty (od 1950-2100), mapu obyvatelstva, demografie, živé pult obyvatelstva atd. Dotaz: Kolik lidí žije zde: Spojené arabské emiráty? Odpověď: Aktuální počet obyvatel zde: Spojené arabské emiráty 9 877 925*, rozloha 82880 km², Hustota zalidnění 119.18 p/km². Hlavní město této země je Spojené arabské emiráty Abu Dhabi. Kontinent: Asie.\nSpojené arabské emiráty · Populace 1950-2100\nSpojené arabské emiráty · historická a předpovězená populace (obě pohlaví) pro období 1950-2100 (miliony) Skutečný počet obyvatelstva: Spojené arabské emiráty od 1. července uvedeného roku. Zdroj: Populační divize OSN .\nKolik lidí žilo zde: Spojené arabské emiráty v den, když jste se narodil/a?*\nAktuální počet obyvatelstva Spojené arabské emiráty\nZmění každý(ch) 287.455 sec. Populační růst Tento rok\nZmění každý(ch) 248.463 sec. Narození Tento rok\nZmění každý(ch) 1831.67 sec. Úmrtí Tento rok\nSpojené arabské emiráty na mapě populace\n• Populace Tempo růstu: 301 / den = 12.52 / hodin = 0.209 / minut = 0.0035 / sekund(y)\n• Narození Tempo růstu**: 348 / den = 14.47 / hodin = 0.243 / minut = 0.0035 / sekund(y)\n• Úmrtí Tempo růstu: 47 / den = 1.97 / hodin = 0.033 / minut = 0.0005 / sekund(y).\nAktuální populace podle věku a pohlaví dne Spojené arabské emiráty 2022-01-23*\n229 533 +4%⇒ 238 637\n280 317 ⇐+6.7% 262 727\n239 685 ⇐+16.1% 206 509\n361 496 ⇐+108.3% 173 553\n578 774 ⇐+162.5% 220 452\n717 065 ⇐+128.8% 313 378\n742 352 ⇐+102.5% 366 506\n752 791 ⇐+129.4% 328 143\n945 479 ⇐+253% 267 851\n861 736 ⇐+334.2% 198 483\n584 004 ⇐+340.6% 132 533\n395 934 ⇐+382.9% 81 984\n179 509 ⇐+365.4% 38 571\n79 564 ⇐+322.7% 18 822\n40 296 ⇐+256.9% 11 289\n12 282 ⇐+223.8% 3 793\n4 671 ⇐+48.9% 3 136\n2 902 ⇐+46.7% 1 978\n369 +6.8%⇒ 394\n221 ⇐+22.1% 181\nPočet obyvatel měst nebo regionů v této zemi: Spojené arabské emiráty (10)\n♥ Abu Dhabi Abú Dhabí Abu Dhabi\nAl Ain Al Ajn Abu Dhabi\nSharjah Šardžá Sharjah