Polivy (Polatuzumab Vedotin-piiq injektionesteisiin): käyttötarkoitukset, annostus, sivuvaikutukset, yhteisvaikutukset, varoitus - Polivy\nGeneerinen nimi:polatsutsumabivedotiini-piiq injektionesteisiin\nAiheeseen liittyviä lääkkeitä Adriamysiini PFS Blenoksaani Breyanzi Cytoxan Ifex Matulane Riabni treanda Ukoniq Vepesid\n(polatuzumab vedotin-piiq) injektiota varten\nPolatsutsumabivedotiini-piiq on CD79b-suunnattu vasta-aine-lääke-konjugaatti (ADC), joka koostuu kolmesta komponentista: 1) humanisoitu immunoglobuliini G1 (IgG1) -monoklonaalinen vasta-aine, joka on spesifinen ihmisen CD79b: lle; 2) pienimolekyylinen antimitoottinen aine MMAE; ja 3) proteaasilla pilkottava linkkeri maleimidokaproyylivaliini-sitrulliini-p-aminobentsyylioksikarbonyyli (mc-vc-PAB), joka kiinnittää kovalenttisesti MMAE: n polatsutsumabivasta-aineeseen.\nPolatsutsumabivedotiini-piiq: n molekyylipaino on noin 150 kDa. Kussakin vasta -ainemolekyylissä on keskimäärin 3,5 MMAE -molekyyliä. Polatsutsumabivedotiini-piiq valmistetaan konjugoimalla vasta-aine ja pienimolekyyliset komponentit kemiallisesti. Vasta -ainetta tuottavat nisäkässolut (kiinalaisen hamsterin munasarjat) ja pienimolekyyliset komponentit tuotetaan kemiallisella synteesillä.\nPOLIVY (polatsutsumabivedotiini-piiq) injektionesteisiin toimitetaan steriilinä, valkoisesta harmahtavanvalkoiseksi, säilöntäaineettomaksi, kylmäkuivatuksi jauheeksi, joka näyttää kakun kaltaiselta, laskimonsisäiseen infuusioon liuottamisen ja laimentamisen jälkeen. Liuottamisen jälkeen 7,2 ml: aan steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, USP, lopullinen pitoisuus on 20 mg/ml ja pH noin 5,3. Jokainen kerta-annospullo sisältää 140 mg polatutsumabivedotiini-piiq, polysorbaatti-20 (8,4 mg), natriumhydroksidi (3,80 mg), meripihkahappo (8,27 mg), sakkaroosi (288 mg).\nPOLIVY -injektiopullon tulpat eivät ole valmistettu luonnonkumilateksista.\nPOLIVY yhdessä bendamustiinin ja rituksimabivalmisteen kanssa on tarkoitettu aikuispotilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), jota ei ole erikseen määritelty, vähintään kahden aiemman hoidon jälkeen.\nTälle indikaatiolle myönnettiin nopeutettu hyväksyntä täydellisen vastausprosentin perusteella [katso Kliiniset tutkimukset ]. Tämän käyttöaiheen jatkuva hyväksyminen voi riippua kliinisen hyödyn todentamisesta ja kuvaamisesta vahvistavassa tutkimuksessa.\nSuositeltu POLIVY -annos on 1,8 mg/kg laskimoinfuusiona 21 päivän välein 6 syklin ajan yhdessä bendamustiinin ja rituksimabivalmisteen kanssa. Anna POLIVY-, bendamustiini- ja rituksimabivalmisteita missä tahansa järjestyksessä kunkin syklin päivänä 1. Suositeltu bendamustiiniannos on 90 mg/m²/vrk päivinä 1 ja 2, kun sitä annetaan yhdessä POLIVYn ja rituksimabivalmisteen kanssa. Suositeltu rituksimabivalmisteannos on 375 mg/m² laskimoon jokaisen syklin päivänä 1.\nJos sinulla ei ole esilääkitystä, anna antihistamiinia ja kuumetta alentavaa ainetta vähintään 30 minuuttia ennen POLIVY -hoitoa. Anna POLIVY -aloitusannos 90 minuutin aikana. Seuraa potilaita infuusioon liittyvien reaktioiden varalta infuusion aikana ja vähintään 90 minuutin ajan aloitusannoksen jälkeen. Jos edellinen infuusio oli hyvin siedetty, seuraava POLIVY-annos voidaan antaa 30 minuutin infuusiona ja potilaita on seurattava infuusion aikana ja vähintään 30 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.\nJos suunniteltu POLIVY -annos jää väliin, anna se mahdollisimman pian. Muuta annosteluaikataulua niin, että annosten välinen aika on 21 päivää.\nTaulukossa 1 on perifeerisen neuropatian, infuusioon liittyvän reaktion ja myelosuppression hoito-ohjeet.\nTaulukko 1: Perifeerisen neuropatian, infuusioon liittyvän reaktion ja myelosuppression hoito\nTapahtuma Annoksen muuttaminen\nAsteen 2-3 perifeerinen neuropatia Pidä POLIVY -annostusta, kunnes tilanne on parantunut asteeseen 1 tai alemmas.\nJos POLIVY palautuu asteeseen 1 tai sitä alemmaksi päivänä 14 tai sitä ennen, aloita POLIVY uudelleen seuraavalla syklillä jatkuvasti pienennetyllä annoksella 1,4 mg/kg.\nJos annos on pienentynyt aiemmin 1,4 mg: aan/kg, lopeta POLIVY.\nLopeta POLIVY -hoito, jos se ei palaudu asteeseen 1 tai sitä alemmaksi päivänä 14 tai sitä ennen.\nAsteen 4 perifeerinen neuropatia Lopeta POLIVY.\nAsteen 1-3 infuusioon liittyvä reaktio Keskeytä POLIVY -infuusio ja anna tukihoitoa.\nLopeta POLIVY -hoito pysyvästi ensimmäisen asteen 3 hengityksen vinkumisen, bronkospasmin tai yleistyneen nokkosihottuman yhteydessä.\nLopeta POLIVY pysyvästi, jos toistuva asteen 2 hengityksen vinkuminen tai nokkosihottuma tai minkä tahansa asteen 3 oireiden uusiutuminen ilmenee.\nMuuten, kun oireet ovat täysin poistuneet, infuusio voidaan jatkaa 50%: lla nopeudesta, joka saavutettiin ennen keskeyttämistä. Jos infuusioon liittyviä oireita ei ilmene, infuusionopeutta voidaan nostaa 50 mg/tunti välein 30 minuutin välein.\nInfusoi POLIVY 90 minuutin ajan seuraavan syklin ajan. Jos infuusioon liittyvää reaktiota ei tapahdu, seuraavat infuusiot voidaan antaa 30 minuutin aikana. Anna esilääkitystä kaikille sykleille.\nAsteen 4 infuusioon liittyvä reaktio Lopeta POLIVY -infuusio välittömästi. Anna tukihoitoa. Lopeta POLIVY pysyvästi.\nGrade 3-4 Neutropeniaa,b Jatka hoitoa, kunnes ANC paranee yli 1000/mikrolitra.\nJos ANC toipuu yli 1000/mikrolitra päivänä 7 tai ennen sitä, jatka hoitoa ilman lisäannosten pienentämistä. Harkitse granulosyyttien pesäkkeitä stimuloivan tekijän profylaksia seuraaville sykleille, ellei sitä ole aiemmin annettu.\nJos ANC paranee yli 1000/mikrolitra 7. päivän jälkeen:\naloita kaikki hoito uudelleen. Harkitse granulosyyttien pesäkkeitä stimuloivan tekijän profylaksia seuraaville sykleille, ellei sitä ole aiemmin annettu. Jos estohoitoa annettiin, harkitse bendamustiinin annoksen pienentämistä.\njos bendamustiiniannosta on jo pienennetty, harkitse POLIVY -annoksen pienentämistä 1,4 mg: aan/kg.\nAsteen 3-4 trombosytopeniaa, b Jatka hoitoa, kunnes verihiutaleet palautuvat yli 75 000/mikrolitra.\nJos verihiutaleet palautuvat yli 75 000/mikrolitra 7. päivänä tai ennen sitä, jatka hoitoa ilman lisäannosten pienentämistä.\nJos verihiutaleet palautuvat yli 75 000/mikrolitra 7. päivän jälkeen:\naloita kaikki hoidot pienentämällä bendamustiinin annosta.\nkohteeseenVakavuus minkä tahansa syklin päivänä 1.\nbJos ensisijainen syy johtuu lymfoomasta, annoksen viivästymistä tai pienentämistä ei ehkä tarvita.\nSuositellut ennaltaehkäisevät lääkkeet\nJos et ole jo saanut esilääkitystä rituksimabivalmisteelle, anna antihistamiinia ja kuumetta alentavaa ainetta vähintään 30-60 minuuttia ennen POLIVY-valmistetta mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden varalta [ks. VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nAnna Pneumocystis jiroveci -keuhkokuumeen ja herpesviruksen estohoitoa koko POLIVY -hoidon ajan.\nHarkitse ennaltaehkäisevää granulosyytti pesäkkeitä stimuloivan tekijän antaminen neutropenian hoitoon [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nAnna tuumorilyysioireyhtymän profylaksia potilaille, joilla on lisääntynyt kasvainlyysioireyhtymän riski [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nOhjeet valmisteluun ja käyttöön\nLiuota ja laimenna POLIVY uudelleen ennen suonensisäistä infuusiota.\nPOLIVY on a sytotoksinen huume. Noudata soveltuvia erityisiä käsittely- ja hävitysmenetelmiä.1\nParenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antamista aina, kun liuos ja pakkaus sallivat.\nLiuota käyttövalmiiksi juuri ennen laimentamista.\nTäysi annos voi vaatia useamman kuin yhden injektiopullon. Laske annos, liuotetun POLIVY -liuoksen kokonaistilavuus ja tarvittavien POLIVY -injektiopullojen määrä.\nLiuota jokainen 140 mg: n POLIVY-injektiopullo käyttökuntoon steriilillä ruiskulla ja ruiskuta hitaasti 7,2 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, USP, virtaus kohti injektiopullon sisäseinää, jotta saadaan polatsutsumabivedotiini-piiq-pitoisuus 20 mg/ml.\nPyöritä injektiopulloa varovasti, kunnes se on täysin liuennut. Älä ravista.\nTarkista käyttövalmiiksi saatetun liuoksen väri ja hiukkaset. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen on oltava väritöntä tai hieman ruskeaa, kirkasta tai hieman opaalinhohtoista eikä siinä saa näkyä hiukkasia. Älä käytä, jos käyttökuntoon saatettu liuos on värjäytynyt, samea tai sisältää näkyviä hiukkasia. Ei saa jäätyä tai altistaa suoralle auringonvalolle.\nSäilytä tarvittaessa käyttämätön käyttövalmis POLIVY -liuos jääkaapissa 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) korkeintaan 48 tuntia tai huoneenlämmössä (9 ° C - 25 ° C, 47 ° F - 77 ° C) F) enintään 8 tuntia ennen laimentamista. Hävitä injektiopullo, jos kumulatiivinen varastointiaika ennen laimentamista ylittää 48 tuntia.\nLaimenna polatsutsumabivedotiini-piiq lopulliseen konsentraatioon 0,72–2,7 mg/ml laskimonsisäiseen infuusiopussiin, jonka tilavuus on vähintään 50 ml ja joka sisältää 0,9% natriumkloridi-injektiota, USP, 0,45% natriumkloridi-injektio, USP tai 5% dekstroosi-injektio , USP.\nMääritä tarvittavan 20 mg/ml käyttövalmiiksi saatetun liuoksen tilavuus tarvittavan annoksen perusteella.\nVedä tarvittava määrä käyttövalmiiksi saatettua liuosta POLIVY -injektiopullosta steriilillä ruiskulla ja laimenna suonensisäiseen infuusiopussiin. Hävitä injektiopullossa oleva käyttämätön osa.\nSekoita laskimopussi varovasti kääntämällä sitä hitaasti. Älä ravista.\nTarkista laskimopussi hiukkasten varalta ja hävitä, jos sellainen on.\nJos laimennettua POLIVY -liuosta ei käytetä heti, säilytä se taulukon 2 mukaisesti. Hävitä, jos säilytysaika ylittää nämä rajat. Ei saa jäätyä tai altistaa suoralle auringonvalolle.\nTaulukko 2: Laimennettu POLIVY -liuoksen säilytysolosuhteet\nLaimennin, jota käytetään liuoksen valmistamiseen infuusiota varten Laimennettu POLIVY -liuos Säilytysolosuhteet*\n0,9% natriumkloridi -injektio, USP Jopa 24 tuntia 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) tai enintään 4 tuntia huoneenlämmössä (9-25 ° C, 47-77 ° F)\n0,45% natriumkloridi -injektio, USP Jopa 18 tuntia 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) tai enintään 4 tuntia huoneenlämmössä (9-25 ° C, 47-77 ° F)\n5% dekstroosi -injektio, USP Jopa 36 tuntia 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) tai enintään 6 tuntia huoneenlämmössä (9-25 ° C, 47-77 ° F)\n* Tuotteen vakauden varmistamiseksi älä ylitä määritettyjä säilytysaikoja.\nRajoita kuljetus 30 minuuttiin 9 ° C - 25 ° C tai 12 tuntiin 2 ° C - 8 ° C (katso alla olevat ohjeet). Laimennetun tuotteen kokonaisvarastointi ja kuljetusaika eivät saa ylittää taulukossa 2 määritettyä säilytysaikaa.\nAgitaatiostressi voi johtaa aggregaatioon. Rajoita laimennetun tuotteen sekoittamista valmistuksen ja antopaikkaan kuljettamisen aikana. Älä kuljeta laimennettua tuotetta automaattisen järjestelmän (esim. Pneumaattinen putki tai automaattinen kärry) kautta. Jos valmis liuos kuljetetaan erilliseen tilaan, poista ilma infuusiopussista, jotta se ei pääse kasautumaan. Jos ilmaa poistetaan, tarvitaan infuusiosetti, jossa on tuuletettu piikki, jotta varmistetaan tarkka annostus infuusion aikana.\nPOLIVYn ja laskimonsisäisten infuusiopussien välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuuksia tuotteiden kanssa kosketuksiin joutuvien polyvinyylikloridin (PVC) tai polyolefiinien (PO), kuten polyeteenin (PE) ja polypropyleenin (PP), kanssa. Yhteensopimattomuuksia ei ole havaittu sellaisten infuusiolaitteiden tai infuusioapuaineiden kanssa, jotka sisältävät tuotteita, jotka ovat kosketuksissa PVC: n, PE: n, polyuretaanin (PU), polybutadieenin (PBD), akryylinitriilibutadieenistyreenin (ABS), polykarbonaatin (PC), polyeetteruretaanin (PEU), fluoratun eteenin kanssa. propyleeni (FEP) tai polytetrafluorietyleeni (PTFE) tai suodatinkalvot, jotka koostuvat polyeetterisulfonista (PES) tai polysulfonista (PSU).\nAnna POLIVY vain laskimonsisäisenä infuusiona.\nPOLIVY on annettava käyttämällä erityistä infuusioletkua, joka on varustettu steriilillä, ei-pyrogeenisellä, vähän proteiineja sitovalla in-line- tai lisäsuodattimella (huokoskoko 0,2 tai 0,22 mikronia) ja katetrilla.\nÄlä sekoita POLIVYa muiden lääkkeiden kanssa tai anna infuusiona muiden lääkkeiden kanssa.\nInjektioneste: 140 mg polatsutsumabivedotiini-piiq valkoista tai harmaanvalkoista kylmäkuivattua jauhetta kerta-annospullossa käyttövalmiiksi saattamista ja edelleen laimentamista varten.\nPOLIVY (polatsutsumabivedotiini-piiq) injektionesteisiin on säilöntäaineeton, valkoinen tai harmahtavan valkoinen lyofilisoitu jauhe, jonka ulkonäkö on kakku, ja joka toimitetaan kerta-annospullossa. Jokainen laatikko ( NDC 50242-105-01) sisältää yhden 140 mg: n kerta-annospullon.\nSäilytä jääkaapissa 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) alkuperäispakkauksessa valolta suojaamiseksi. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Ei saa jäätyä. Älä ravista.\nPOLIVY on sytotoksinen lääke. Noudata soveltuvia erityisiä käsittely- ja hävitysmenetelmiä.1\n1. OSHAn vaaralliset lääkkeet. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]\nValmistaja: Genentech, Inc. Roche Group 1 DNA Way South San Franciscon jäsen, CA 94080-4990. Tarkistettu: kesäkuu 2019\nSeuraavia kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia käsitellään yksityiskohtaisemmin etiketin muissa osissa:\nPerifeerinen neuropatia [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nInfuusioon liittyvät reaktiot [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nMyelosuppressio [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nVakavat ja opportunistiset infektiot [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nProgressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nTuumorilyysioireyhtymä [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nMaksatoksisuus [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ]\nTässä osassa kuvatut tiedot heijastavat altistumista POLIVYlle tutkimuksessa GO29365, monikeskustutkimuksessa aikuisille potilaille, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä B-solulymfooma [ks. Kliiniset tutkimukset ]. Potilailla, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä DLBCL, koe sisälsi POLIVYn yhden haaran turvallisuuden arvioinnin yhdessä bendamustiinin ja rituksimabivalmisteen (BR) kanssa (n = 6), jota seurasi avoin satunnaistaminen POLIVY -hoitoon yhdessä BR: n kanssa ja pelkästään BR: n kanssa (n = 39 hoitoa kohden).\nEsilääkityksen jälkeen antihistamiinilla ja kuumetta alentavalla lääkkeellä POLIVY 1,8 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon syklin 1 päivänä 2 ja hoitojaksojen 2-6 päivänä 1 ja syklin pituus 21 päivää. Bendamustiinia 90 mg/m² vuorokaudessa annettiin laskimoon syklin 1 päivinä 2 ja 3 sekä syklijen 2-6 päivinä 1 ja 2. Rituksimabivalmiste, jota annettiin 375 mg/m², annettiin laskimoon kunkin syklin päivänä 1. Granulosyyttien pesäkkeitä stimuloivan tekijän ensisijainen ennaltaehkäisy oli vapaaehtoista ja sitä annettiin 42%: lle POLIVY plus BR: n saaneista.\nPOLIVY -hoidetuilla potilailla (n = 45) mediaani -ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 33-86) ja 58% oli & ge; ikä 65, 69% oli miehiä, 69% oli valkoisia ja 87%: lla oli Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky 0 tai 1. Koe vaati absoluuttista neutrofiilien määrää & 1500; ; 75/µl, kreatiniinipuhdistuma (CLcr)> 40 ml/min, maksan transaminaasit> 2,5 kertaa ULN ja bilirubiini<1.5 times ULN, unless abnormalities were from the underlying disease. Patients with Grade 2 or higher peripheral neuropathy or prior allogeneic hematopoietic kantasolu elinsiirto (HSCT) suljettiin pois.\nPOLIVY plus BR -hoitoa saaneiden potilaiden mediaani oli 5 hoitojaksoa, 49% sai 6 hoitojaksoa. Pelkällä BR: llä hoidetut potilaat saivat mediaanina 3 hoitojaksoa, 23% sai 6 hoitojaksoa.\nKuolemaan johtavia haittavaikutuksia esiintyi 7%: lla POLIVY plus BR: n saaneista 90 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 64%: lla, useimmiten infektiosta. Vakavia haittavaikutuksia yli 5%: lla POLIVY plus BR: n saaneista oli keuhkokuume (16%), kuumeinen neutropenia (11%), kuume (9%) ja sepsis (7%).\nPOLIVY plus BR: n saaneilla haittavaikutukset johtivat annoksen pienentämiseen 18%, annoksen keskeyttämiseen 51%ja kaiken hoidon lopettamiseen 31%. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat hoidon lopettamiseen, olivat trombosytopenia ja/tai neutropenia.\nTaulukossa 3 on yhteenveto yleisesti raportoiduista haittavaikutuksista. POLIVY plus BR: n saaneilla haittavaikutuksia yli 20%: lla potilaista olivat neutropenia, trombosytopenia, anemia, perifeerinen neuropatia, väsymys, ripuli, kuume, ruokahalun väheneminen ja keuhkokuume.\nTaulukko 3: Haittavaikutukset, joita esiintyy> 10%: lla potilaista, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä DLBCL ja & 5% enemmän POLIVY Plus Bendamustiini ja rituksimabi -tuoteryhmässä\nElimistön haittavaikutukset POLIVY + BR\nn = 45 BR\nKaikki asteet, % Luokka 3 tai korkeampi, % Kaikki asteet, % Luokka 3 tai korkeampi, %\nTrombosytopenia 49 40 33 26\nLymfopenia 13 13 8 8\nPerifeerinen neuropatia 40 0 8 0\nHuimaus 13 0 8 0\nRipuli 38 4.4 28 5\nOksentelu 18 2.2 13 0\nInfuusioon liittyvä reaktio 18 2.2 8 0\nKuume 33 2.2 2. 3 0\nRuokahalun heikkeneminen 27 2.2 kaksikymmentäyksi 0\nKeuhkokuume 22 16kohteeseen viisitoista 2.6b\nYlähengitysteiden infektio 13 0 8 0\nPaino laski 16 2.2 8 2.6\nHypokalsemia yksitoista 2.2 5 0\nTaulukko sisältää yhdistelmän ryhmiteltyjä ja ryhmittelemättömiä termejä. Tapahtumat arvioitiin käyttäen NCI CTCAE -versiota 4.\nkohteeseenSisältää 2 kuolemaan johtanutta tapahtumaa.\nbSisältää yhden tapahtuman, joka johtaa kuolemaan.\nMuut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset (<10% or with a <5% difference) in recipients of POLIVY plus BR included:\nVeri ja imukudos: pansytopenia (7%)\nLuusto, lihakset ja lihakset: nivelkipu (7%)\nTutkimukset: hypofosfatemia (9%), transaminaasiarvojen nousu (7%), lipaasiarvon nousu (7%)\nHengityselimet: keuhkotulehdus (4,4%)\nValitut hoidon aiheuttamat laboratoriopoikkeamat on esitetty yhteenvetona taulukossa 4. POLIVY plus BR: n saaneilla potilailla> 20%: lla potilaista kehittyi asteen 3 tai 4 neutropenia, leukopenia tai trombosytopenia ja> 10%: lle kehittyi asteen 4 neutropenia (13%) tai vaikeusaste 4 trombosytopenia (11%).\nTaulukko 4: Valitut laboratoriohäiriöt, jotka pahenevat lähtötasosta potilailla, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä DLBCL ja> 5% enemmän POLIVY Plus Bendamustiini ja rituksimabi -tuoteryhmässä\nLaboratorion parametrikohteeseen POLIVY + BR\nKaikki asteet, (%) Luokka 3-4, (%) Kaikki asteet, (%) Luokka 3-4, (%)\nLymfosyyttien määrä laski 87 87 90 82\nNeutrofiilien määrä laski 78 61 56 33\nHemoglobiini laski 78 18 62 10\nVerihiutaleiden määrä laski 76 31 64 26\nKreatiniini lisääntynyt 87 4.4 77 5\nKalsium väheni 44 9 26 0\nSGPT/ALAT kohonnut 38 0 8 2.6\nSGOT/AST nousi 36 0 26 2.6\nLipaasi lisääntynyt 36 9 13 5\nFosfori väheni 33 7 28 8\nAmylaasi lisääntynyt 24 0 18 2.6\nKalium väheni 24 yksitoista 28 5\nkohteeseenSisältää laboratoriopoikkeamat, jotka ovat uusia tai pahenevat tai joiden paheneminen lähtötilanteesta ei ole tiedossa.\nTurvallisuutta arvioitiin myös 173 aikuisella potilaalla, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä lymfooma ja jotka saivat tutkimuksessa GO29365 POLIVYa, bendamustiinia ja joko rituksimabivalmistetta tai obinututsumabia, mukaan lukien edellä kuvatut 45 potilasta, joilla oli DLBCL. Laajennetussa turvallisuuspopulaatiossa mediaani -ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 27-86), 57% oli miehiä, 91%: n ECOG -suorituskyky oli 0-1 ja 32%: lla oli perifeerinen neuropatia lähtötilanteessa.\nKuolemaan johtavia haittavaikutuksia esiintyi 4,6%: lla POLIVY -hoidon saaneista 90 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, ja pääasiallinen syy oli infektio. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 60%: lla, useimmiten infektiosta.\nTaulukossa 5 on yhteenveto yleisimmistä haittavaikutuksista laajennetussa turvallisuuspopulaatiossa. Yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin edellä kuvattu. Haittavaikutuksia yli 20%: lla potilaista olivat ripuli, neutropenia, perifeerinen neuropatia, väsymys, trombosytopenia, kuume, ruokahalun heikkeneminen, anemia ja oksentelu. Infektioon liittyviä haittavaikutuksia> 10%: lla potilaista olivat ylähengitystieinfektio, kuumeinen neutropenia, keuhkokuume ja herpesvirusinfektio.\nTaulukko 5: Yleisimmät haittavaikutukset (& ge; 20% mikä tahansa luokka tai> 5% aste 3 tai korkeampi) POLIVY- ja kemoimmunoterapian saaneilla potilailla uusiutuneen tai tulenkestävän lymfooman hoitoon\nHaittavaikutus kehon järjestelmän kautta POLIVY + Bendamustiini + Rituksimabituote tai Obinutuzumab\nKaikki asteet, % Luokka 3 tai korkeampi, %\nTrombosytopenia 31 2. 3\nKuumeinen neutropeniakohteeseen 13 13\nLymfopenia 12 12\nPerifeerinen neuropatia 40 2.3\nRipuli Neljä viisi 8\nOksentelu 27 2.9\nVäsymys 40 5\nKuume 30 2.9\nRuokahalun heikkeneminen 29 1.7\nKeuhkokuume 13 10b\nSepsis 6 6c\nTaulukko sisältää yhdistelmän ryhmiteltyjä ja ryhmittelemättömiä termejä.\nkohteeseenEnsisijainen ennaltaehkäisy granulosyyttikolonia stimuloivalla tekijällä annettiin 46%: lle kaikista potilaista.\nbSisältää 5 kuolemaan johtanutta tapahtumaa.\ncSisältää 4 kuolemaan johtanutta tapahtumaa.\nMuut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset (<20% any grade) included:\nYleisoireet: infuusioon liittyvä reaktio (7%)\nInfektio: ylähengitystieinfektio (16%), alahengitystieinfektio (10%), herpesvirusinfektio (12%), sytomegalovirusinfektio (1,2%)\nHengitys: hengenahdistus (19%), keuhkotulehdus (1,7%)\nHermosto: huimaus (10%)\nTutkimukset: painon lasku (10%), transaminaasiarvojen nousu (8%), lipaasin nousu (3,5%)\nSilmät: näön hämärtyminen (1,2%)\nKuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, immunogeenisyys on mahdollista. Vasta -aineen muodostumisen havaitseminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi vasta -aineen (mukaan lukien neutraloiva vasta -aine) havaittuun esiintyvyyteen määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, mukaan lukien määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajoitus, samanaikaiset lääkkeet ja taustalla oleva sairaus. Näistä syistä vertaamalla polatsutsumabivedotiini-piiq-vasta-aineiden esiintyvyyttä jäljempänä kuvatuissa tutkimuksissa vasta-aineiden ilmaantuvuuteen muissa tutkimuksissa tai muihin tuotteisiin voi olla harhaanjohtavaa.\nTutkimuksen GO29365 kaikissa ryhmissä 8/134 (6%) potilaalla oli positiivisia vasta-aineita polatsutsumabivedotiini-piiq: tä vastaan yhdessä tai useammassa lähtötilanteen jälkeisessä ajankohdassa. Kliinisissä tutkimuksissa 14/536 (2,6%) arvioitavalla POLIVY-hoidetulla potilaalla oli positiivisia tällaisia vasta-aineita yhdessä tai useammassa lähtötilanteen jälkeisessä ajankohdassa. Koska polatsutsumabivedotiini-piiq-vasta-aineita vasta-aineita on rajallinen määrä, ei voida tehdä johtopäätöksiä immunogeenisuuden mahdollisesta vaikutuksesta tehoon tai turvallisuuteen.\nMuiden lääkkeiden vaikutukset politiikkaan\nSamanaikainen käyttö vahvan CYP3A4 -estäjän kanssa voi lisätä konjugoimattoman MMAE -AUC: n [ks KLIININEN FARMAKOLOGIA ], mikä voi lisätä POLIVY -myrkyllisyyttä. Tarkkaile potilaita toksisuuden merkkien varalta.\nVahvat CYP3A -induktorit\nSamanaikainen käyttö vahvan CYP3A4 -induktorin kanssa voi pienentää konjugoimattoman MMAE -AUC: n [ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA ].\nPOLIVY voi aiheuttaa perifeeristä neuropatiaa, myös vakavia tapauksia. Perifeerinen neuropatia ilmenee jo ensimmäisen hoitojakson aikana ja sillä on kumulatiivinen vaikutus [ks HAITTAVAIKUTUKSET ]. POLIVY voi pahentaa jo olemassa olevaa perifeeristä neuropatiaa.\nTutkimuksessa GO29365 173 POLIVY -hoitoa saaneesta potilaasta 40% ilmoitti uudesta tai pahenevasta perifeerisestä neuropatiasta, jonka mediaani oli 2,1 kuukautta. Perifeerinen neuropatia oli asteen 1 26%tapauksista, asteen 2 12%ja asteen 3 2,3%. Perifeerinen neuropatia johti POLIVY -annoksen pienentämiseen 2,9%: lla hoidetuista potilaista, annoksen viivästymiseen 1,2%: ssa ja lopettamiseen pysyvästi 2,9%: ssa. Kuusikymmentäviisi prosenttia potilaista ilmoitti perifeerisen neuropatian paranemisesta tai paranemisesta 1 kuukauden mediaanin jälkeen ja 48% ilmoitti täydellisestä paranemisesta.\nPerifeerinen neuropatia on pääasiassa sensorinen; kuitenkin esiintyy myös motorista ja sensomotorista perifeeristä neuropatiaa. Seuraa perifeerisen neuropatian oireita, kuten hypestesiaa, hyperesteesiaa, parestesiaa, dysestesiaa, neuropaattista kipua, polttavaa tunnetta, heikkoutta tai kävelyhäiriötä. Potilaat, joilla on uusi tai paheneva perifeerinen neuropatia, saattavat vaatia POLIVY -hoidon lykkäämistä, annoksen pienentämistä tai lopettamista [ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ].\nPOLIVY voi aiheuttaa infuusioon liittyviä reaktioita, mukaan lukien vakavia tapauksia. Infuusioon liittyviä reaktioita on viivästynyt jopa 24 tuntia POLIVY-hoidon jälkeen. Esilääkityksen yhteydessä 7% potilaista (12/173) tutkimuksessa GO29365 ilmoitti infuusioon liittyvistä reaktioista POLIVY-hoidon jälkeen. Reaktiot olivat asteen 1 67%: ssa, asteen 2 25%: n ja asteen 3 8%: n. Oireita olivat kuume, vilunväristykset, punoitus, hengenahdistus, hypotensio ja nokkosihottuma.\nAnna antihistamiinia ja kuumetta alentavaa ainetta ennen POLIVY -valmisteen antamista ja seuraa potilaita tarkasti koko infuusion ajan. Jos infuusioon liittyvä reaktio ilmenee, keskeytä infuusio ja aloita asianmukainen hoito [ks ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ].\nPOLIVY -hoito voi aiheuttaa vakavaa tai vaikeaa myelosuppressiota, mukaan lukien neutropenia, trombosytopenia ja anemia. POLIVY plus BR -hoitoa saaneista potilaista (n = 45) 42% sai ensisijaista ennaltaehkäisyä granulosyyttien pesäkkeitä stimuloivalla tekijällä. Asteen 3 tai korkeampia hematologisia haittavaikutuksia olivat neutropenia (42%), trombosytopenia (40%), anemia (24%), lymfopenia (13%) ja kuumeinen neutropenia (11%) [ks. HAITTAVAIKUTUKSET ]. Asteen 4 hematologisia haittavaikutuksia olivat neutropenia (24%), trombosytopenia (16%), lymfopenia (9%) ja kuumeinen neutropenia (4,4%). Sytopeniat olivat yleisin syy hoidon lopettamiseen (18% kaikista potilaista).\nTarkkaile täydellistä verenkuvaa koko hoidon ajan. Sytopeniat saattavat vaatia POLIVYn viivästymistä, annoksen pienentämistä tai lopettamista [ks ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ]. Harkitse ennaltaehkäisevää granulosyyttikolonia stimuloivaa tekijän antamista.\nVakavat ja opportunistiset infektiot\nPOLIVY -hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt kuolemaan johtavia ja/tai vakavia infektioita, mukaan lukien opportunistiset infektiot, kuten sepsis, keuhkokuume (mukaan lukien Pneumocystis jiroveci ja muu sienikeuhkokuume), herpesvirus -infektio ja sytomegalovirus [ks. HAITTAVAIKUTUKSET ].\nAsteen 3 tai korkeampia infektioita esiintyi 32%: lla (55/173) POLIVY -hoitoa saaneista potilaista. Infektioon liittyviä kuolemia raportoitiin 2,9%: lla potilaista 90 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta.\nSeuraa potilaita tarkasti hoidon aikana infektion merkkien varalta. Anna Pneumocystis jiroveci -keuhkokuumeen ja herpesviruksen ehkäisy.\nPML: ää on raportoitu POLIVY -hoidon jälkeen (0,6%, 1/173). Seuraa uusia tai pahenevia neurologisia, kognitiivisia tai käyttäytymismuutoksia. Keskeytä POLIVY ja muu samanaikainen kemoterapia, jos epäillään PML: ää, ja lopeta lopullisesti, jos diagnoosi vahvistuu.\nKasvaimen lysis -oireyhtymä\nPOLIVY voi aiheuttaa kasvaimen hajoamisoireyhtymän. Potilailla, joilla on suuri kasvainkuormitus ja nopeasti lisääntyvä kasvain, saattaa olla suurempi riski kasvaimen hajoamisoireyhtymään. Seuraa tarkasti ja ryhdy tarvittaviin toimenpiteisiin, mukaan lukien tuumorilyysioireyhtymän ennaltaehkäisy.\nPOLIVY -hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt vakavia maksatoksisuustapauksia, jotka olivat yhdenmukaisia maksasoluvaurion kanssa, mukaan lukien transaminaasiarvojen ja/tai bilirubiiniarvojen nousu.\nTutkimuksen GO29365 POLIVY -vastaanottajilla (n = 173) asteen 3 ja 4 transaminaasiarvojen nousu kehittyi 1,9% ja 1,9%. Laboratorioarvoja, jotka viittaavat lääkkeen aiheuttamaan maksavaurioon (sekä ALAT- että ASAT-arvo yli 3 kertaa normaalin yläraja [ULN] ja kokonaisbilirubiini yli 2 kertaa ULN), esiintyi 2,3%: lla potilaista.\nAiemmin esiintyvä maksasairaus, kohonneet perustaso maksaentsyymit ja samanaikaiset lääkkeet voivat lisätä maksatoksisuuden riskiä. Seuraa maksaentsyymejä ja bilirubiinitasoa.\nVaikutusmekanismin ja eläinkokeiden tulosten perusteella POLIVY voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. POLIVYn pienimolekyylinen komponentti, MMAE, annettu rotille, aiheutti haitallisia kehitystuloksia, mukaan lukien alkio-sikiökuolleisuus ja rakenteelliset poikkeavuudet, altistuksissa, jotka olivat pienempiä kuin kliinisesti suositellulla annoksella esiintyvät.\nKerro raskaana oleville naisille mahdollisesta sikiövaarasta. Neuvoa lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta ehkäisyä POLIVY -hoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Neuvoa miespotilaita, joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia kumppaneita, käyttämään tehokasta ehkäisyä POLIVY -hoidon aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen [ks. Käyttö tietyissä populaatioissa , KLIININEN FARMAKOLOGIA ].\nKarsinogeenisuustutkimuksia eläimillä ei ole tehty polatsutsumabivedotiini-piiq: llä tai MMAE: llä.\nMMAE oli positiivinen genotoksisuuden suhteen in vivo rotan luuytimen mikrotumatutkimuksessa aneugeenisen mekanismin avulla. MMAE ei ollut mutageeninen bakteerikäänteisen mutaation (Ames) määrityksessä tai L5178Y -hiiren lymfooman eteenpäin suuntautuvan mutaation määrityksessä.\nHedelmällisyystutkimuksia eläimillä ei ole tehty polatsutsumabivedotiini-piiq: llä tai MMAE: llä. Toistuvan annoksen toksisuuden tulokset rotilla osoittavat kuitenkin, että polatsutsumabivedotinpiiq voi heikentää urosten hedelmällisyyttä. Rotilla tehdyssä 4 viikon toistuvan annoksen toksisuustutkimuksessa, jossa viikoittainen annostus oli 2, 6 ja 10 mg/kg, havaittiin annoksesta riippuvainen kiveksen siemenputken rappeuma, jossa on epänormaali luumenipitoisuus lisäkiveksessä. Havainnot kiveksissä ja lisäkiveksissä eivät kääntyneet ja korreloivat kiveksen painon pienenemisen ja pienten ja/tai pehmeiden kiveksien bruttohavaintojen kanssa toipumisen ruumiinavauksessa miehillä, jotka saivat annoksia, jotka olivat> 2 mg/kg (alle altistuksen suositellulla annoksella, joka perustuu konjugoitumattomaan MMAE: hen) AUC).\nPerustuu eläinkokeiden tuloksiin ja sen toimintamekanismiin [ks KLIININEN FARMAKOLOGIA ], POLIVY voi vahingoittaa sikiötä. Raskaana olevista naisista ei ole saatavilla tietoja, jotka kertovat huumeisiin liittyvästä riskistä. Eläinten lisääntymistutkimuksissa POLIVYn pienimolekyylisen komponentin, MMAE: n, antaminen tiineille rotille organogeneesin aikana altistuksilla, jotka ovat alle kliinisen altistuksen suositellulla annoksella 1,8 mg/kg POLIVY 21 päivän välein, johti alkio-sikiökuolleisuuteen ja rakenteellisiin poikkeavuuksiin ( katso Tiedot ). Kerro raskaana olevalle naiselle mahdollisista riskeistä sikiölle.\nSuurten synnynnäisten vikojen ja keskenmenon arvioitu taustariski osoitetulle väestölle ei ole tiedossa. Kaikilla raskauksilla on taustalla synnynnäisten vikojen, menetysten tai muiden haittavaikutusten riski. Yhdysvaltojen väestössä suurten synnynnäisten vikojen ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti tunnetuissa raskauksissa on 2–4% ja 15–20%.\nAlkio-sikiön kehitystutkimuksia eläimillä ei ole tehty polatsutsumabivedotiini-piiq: llä. Raskaana oleville rotille tehdyssä alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa kahden suonensisäisen annoksen MMAE: n, POLIVYn pienimolekyylisen komponentin, antaminen raskauspäivinä 6 ja 13 aiheutti alkio-sikiökuolleisuutta ja rakenteellisia poikkeavuuksia, mukaan lukien ulkoneva kieli, haavaumat, raajat, gastroskiisi ja agnatiaa verrattuna kontrolleihin annoksella 0,2 mg/kg (noin 0,5-kertainen ihmisen pinta-ala käyrän alle [AUC] suositellulla annoksella).\nEi ole tietoa polatutsumabivedotiini-piiq: n läsnäolosta äidinmaidossa, vaikutuksista rintaruokittuun lapseen tai maidontuotantoon. Koska rintaruokituilla lapsilla voi olla vakavia haittavaikutuksia, neuvokaa naisia olemaan imettämättä POLIVY -hoidon aikana ja vähintään 2 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.\nVarmista raskauden tila naisilla, joilla on lisääntymispotentiaali ennen POLIVY -hoidon aloittamista [ks Käyttö tietyissä populaatioissa ].\ndiltiatseemin 120 mg: n sivuvaikutukset\nPOLIVY voi aiheuttaa alkio-sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille [ks Käyttö tietyissä populaatioissa ]. Neuvoa lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta ehkäisyä POLIVY -hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen [ks. Ei -kliininen toksikologia ].\nGenotoksisuustutkimusten perusteella neuvoo miehiä, joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia kumppaneita, käyttämään tehokasta ehkäisyä POLIVY -hoidon aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen [ks. Ei -kliininen toksisuus ].\nEläinkokeiden tulosten perusteella POLIVY voi heikentää miesten hedelmällisyyttä. Tämän vaikutuksen palautumista ei tunneta [ks Ei -kliininen toksikologia ].\nPOLIVY -valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole varmistettu lapsipotilailla.\nTutkimuksessa GO29365 POLIVYlla hoidetuista 173 potilaasta 95 (55%) oli yli 65 -vuotiaita. Alle 65 -vuotiailla potilailla oli numeerisesti suurempi vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuus (64%) kuin iäkkäillä potilailla<65 (53%). Clinical studies of POLIVY did not include sufficient numbers of patients aged ≥65 to determine whether they respond differently from younger patients.\nVältä POLIVY -valmisteen antamista potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiini yli 1,5 × ULN). Keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistuminen MMAE: lle on todennäköisesti lisääntynyt, mikä voi lisätä haittavaikutusten riskiä. POLIVY -valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta [ks KLIININEN FARMAKOLOGIA ja VAROITUKSET JA VAROTOIMET ].\nAloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun POLIVY -valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiini yli ULN -arvon, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 × ULN tai ASAT -arvo suurempi kuin ULN).\nPolatsutsumabivedotiini-piiq on CD79b-suunnattu vasta-aine-lääke-konjugaatti, jolla on aktiivisuutta jakautuvia B-soluja vastaan. Pieni molekyyli, MMAE, on antimitoottinen aine, joka on kovalenttisesti kiinnittynyt vasta-aineeseen katkaistavan linkkerin kautta. Monoklonaalinen vasta-aine sitoutuu CD79b: hen, B-soluspesifiseen pintaproteiiniin, joka on B-solureseptorin komponentti. Kun CD79b sitoutuu, polatsutsumabivedotiini-piiq sisäistetään ja linkkeri pilkotaan lysosomaalisilla proteaaseilla MMAE: n solunsisäisen kuljetuksen mahdollistamiseksi. MMAE sitoutuu mikrotubuluksiin ja tappaa jakautuvat solut estämällä solujen jakautumista ja indusoimalla apoptoosia.\nKun polatsutsumabivedotiini-piiq-annokset olivat 0,1-2,4 mg/kg (0,06--1,33 kertaa suositeltu suositeltu annos), suurempi altistus liittyi joidenkin haittavaikutusten (esim. & Asteen 2 perifeerinen neuropatia ja asteen 3) ilmaantuvuuteen anemia) ja pienempi altistus liittyi heikompaan tehoon.\nPolatsutsumabivedotiini-piiq ei pidentänyt keskimääräistä QTc-aikaa kliinisesti merkittävässä määrin kahden avoimen tutkimuksen EKG-tietojen perusteella potilailla, joilla on aiemmin hoidettu B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia suositellulla annoksella.\nVasta-ainekonjugoidun MMAE: n (acMMAE) ja konjugoimattoman MMAE: n (polatsutsumabivedotiini-piiq: n sytotoksinen komponentti) altistusparametrit on esitetty yhteenvetona taulukossa 6. AcMMAE: n ja konjugoimattoman MMAE: n plasma-altistus kasvoi suhteellisesti polatsutsumabivedotiini-piiq-annosvälillä 0,1 2,4 mg/kg (0,06--1,33 kertaa suositeltu suositeltu annos). Syklin 3 acMMAE AUC: n ennustettiin kasvavan noin 30% verrattuna syklin 1 AUC -arvoon ja saavutettu yli 90% syklin 6 AUC -arvosta. Konjugoitumattomat MMAE -plasman altistukset olivat<3% of acMMAE exposures and the AUC and Cmax were predicted to decrease after repeated every-3-week dosing.\nTaulukko 6: AcMMAE: n ja konjugoimattoman MMAE: n altistusparametritkohteeseen\nacMMAE keskiarvo (± SD) Konjugoimaton MMAE -keskiarvo (SD)\nCmax (ng/ml) 803 (± 233) 6,82 (± 4,73)\nAUCinf (päivä*ng/ml) 1860 (± 966) 52,3 (± 18,0)\nCmax = suurin pitoisuus, AUCinf = alue pitoisuus-aikakäyrän alla nollasta äärettömään\nkohteeseenEnsimmäisen polatsutsumabivedotiini-piiq-annoksen jälkeen 1,8 mg/kg.\nPopulaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella arvioitu acMMAE -jakautumistilavuus on keskimäärin 3,15 L. Ihmisen MMAE -plasman proteiineihin sitoutuminen on 71-77% ja veren ja plasman suhde 0,79-0,98 in vitro.\nAcMMAE: n terminaalinen puoliintumisaika on noin 12 vuorokautta (95%: n luottamusväli: 8,1-19,5 päivää) syklissä 6, ja ennustettu puhdistuma on 0,9 l/vrk. Konjugoitumattoman MMAE: n terminaalinen puoliintumisaika on noin 4 päivää ensimmäisen polatsutsumabivedotiini-piiq-annoksen jälkeen.\nPolatsutsumabivedotiini-piiq-kataboliaa ei ole tutkittu ihmisillä; sen odotetaan kuitenkin katabolisoituvan pieniksi peptideiksi, aminohapoiksi, konjugoimattomaksi MMAE: ksi ja konjugoimattomiksi MMAE: ksi liittyviksi kataboliteiksi. MMAE on CYP3A4: n substraatti.\nPolatsutsumabivedotiini-piiq: n farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja iän (20-89 vuotta), sukupuolen tai rodun/etnisen alkuperän (aasialainen ja muu kuin aasialainen) perusteella. Ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja acMMAE: n tai konjugoimattoman MMAE: n farmakokinetiikassa lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (CLcr 30 - 89 ml/min) perusteella. Lievässä maksan vajaatoiminnassa (ASAT tai ALAT> 1,0–2,5 × ULN tai kokonaisbilirubiini> 1,0–1,5 × ULN) MMAE -altistus lisääntyi 40%, jota ei pidetty kliinisesti merkittävänä.\nVaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr 15--29 ml/min), loppuvaiheen munuaissairaus dialyysihoidolla tai ilman, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ASAT tai ALAT> 2,5 × ULN tai kokonaisbilirubiini> 1,5 × ULN) elinsiirtoa acMMAE: n tai konjugoimattoman MMAE: n farmakokinetiikasta ei tunneta.\nPOLIVY -valmisteen kanssa ei ole tehty kliinisiä lääkkeiden ja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ihmisillä.\nFysiologisesti perustuvat farmakokineettiset (PBPK) mallinnusennusteet\nVahva CYP3A -estäjä: Polatsutsumabivedotiini-piiq: n ja ketokonatsolin (voimakas CYP3A: n estäjä) samanaikaisen käytön ennustetaan lisäävän konjugoimattoman MMAE: n AUC-arvoa 45%.\nVahva CYP3A -induktori: Polatsutsumabivedotiini-piiq: n ja rifampiinin (voimakas CYP3A: n induktori) samanaikaisen käytön ennustetaan pienentävän konjugoimattoman MMAE: n AUC-arvoa 63%.\nHerkkä CYP3A -substraatti: Polatsutsumabivedotiini-piiq-valmisteen samanaikaisen käytön ei odoteta vaikuttavan altistukseen midatsolaamille (herkkä CYP3A-substraatti).\nPopulaatiofarmakokineettiset (popPK) -mallinnusennusteet\nBendamustiini tai rituksimabi: Ei kliinisesti merkittäviä eroja acMMAE: n tai konjugoimattoman MMAE: n farmakokinetiikassa, kun polatsutsumabivedotiini-piiqia käytetään samanaikaisesti bendamustiinin tai rituksimabin kanssa.\nIn vitro -tutkimukset, joissa lääkkeiden yhteisvaikutusta ei arvioitu tarkemmin kliinisesti\nSytokromi P450 (CYP) -entsyymit: MMAE ei estä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6. MMAE ei indusoi suuria CYP -entsyymejä.\nmistä luonnonkilpirauha on tehty\nKuljetusjärjestelmät: MMAE ei estä P-gp: tä. MMAE on P-gp-substraatti.\nUusiutunut tai tulenkestävä diffuusi suuri B-solulymfooma\nPOLIVYn tehoa arvioitiin tutkimuksessa GO29365 (NCT02257567), avoimessa monikeskustutkimuksessa, johon kuului 80 potilaan kohortti, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä DLBCL vähintään yhden aiemman hoidon jälkeen. Potilaat satunnaistettiin 1: 1 saamaan joko POLIVY-valmistetta yhdessä bendamustiinin ja rituksimabivalmisteen (BR) kanssa tai yksinään kuuden 21 päivän jakson ajan. Satunnaistaminen stratifioitiin vasteen keston (DOR) perusteella viimeiseen hoitoon. Tukikelpoiset potilaat eivät olleet ehdokkaita autologiseen HSCT: hen tutkimukseen tullessaan. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli asteen 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia, aikaisempi allogeeninen HSCT, aktiivinen keskushermoston lymfooma tai transformoitu lymfooma.\nEsilääkityksen jälkeen antihistamiinilla ja kuumetta alentavalla aineella POLIVY annettiin laskimonsisäisenä infuusiona 1,8 mg/kg syklin 1 päivänä 2 ja hoitojaksojen 2–6 päivänä 1. Bendamustiinia annettiin 90 mg/m2 suonensisäisesti päivittäin syklin 1 päivinä 2 ja 3 sekä jaksojen 2–6 päivinä 1 ja 2. Rituksimabivalmistetta annettiin 375 mg/m2: n annoksena laskimoon syklien 1–6 päivänä 1. Syklin pituus oli 21 päivää.\nNiistä 80 potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan POLIVY plus BR (n = 40) tai BR (n = 40), mediaani -ikä oli 69 vuotta (vaihteluväli: 30–86 vuotta), 66% oli miehiä ja 71% valkoisia. Useimmilla potilailla (98%) oli DLBCL, jota ei ole määritelty muulla tavalla. Ensisijaisia syitä siihen, että potilaat eivät olleet HSCT -ehdokkaita, olivat ikä (40%), riittämätön vaste pelastushoitoon (26%) ja aikaisempi elinsiirron epäonnistuminen (20%). Aiempien hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli: 1–7), joista 29% sai yhden aiemman hoidon, 25% sai 2 aiempaa hoitoa ja 46% sai kolme tai useampia aiempia hoitoja. Kahdeksankymmenellä prosentilla potilaista oli tulenkestävä sairaus viimeiseen hoitoon asti.\nPOLIVY plus BR -haarassa potilaat saivat 5 syklin mediaanin, 49% sai 6 hoitojaksoa. BR -ryhmässä potilaat saivat keskimäärin 3 sykliä, 23% sai 6 hoitojaksoa.\nTeho perustui täydelliseen vasteasteeseen (CR) hoidon lopussa ja DOR: iin riippumattoman arviointikomitean (IRC) määrittämänä. Muita tehokkuuden mittareita olivat IRC-arvioitu paras kokonaisvaste.\nVastausprosentit on esitetty yhteenvetona taulukossa 7.\nTaulukko 7: Vasteaste potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL\nVaste IRC: tä kohti, n (%)kohteeseen POLIVY + BR\nn = 40 BR\nObjektiivinen vaste hoidon lopussab 18 (45) 7 (18)\n(95% CI) (29, 62) (7, 33)\nCR 16 (40) 7 (18)\n(95% CI) (25, 57) (7, 33)\nEro CR -korkoissa, % (95 % CI)c 22 (3, 41)\nParas kokonaisvaste CR tai PRd 25 (63) 10 (25)\n(95% CI) (46, 77) (13, 41)\nCR: n paras vastaus 20 (50) 9 (23)\n(95% CI) (34, 66) (11, 38)\nPR = osittainen remissio.\nkohteeseenPET-CT-pohjainen vaste muokattujen Lugano 2014 -kriteerien mukaan. PET-CT CR: n luuydinvahvistus vaadittiin. PET-CT PR: n on täytettävä sekä PET-kriteerit että PR-kriteerit.\nbHoidon päättymiseksi määriteltiin 6-8 viikkoa syklin 6 ensimmäisen päivän tai viimeisen tutkimushoidon jälkeen.\ndPET-CT-tulokset asetettiin etusijalle CT-tuloksiin nähden.\nPOLIVY plus BR -haarassa 25 potilaasta, jotka saivat osittaisen tai täydellisen vasteen, 16 (64%) sairastuneiden sairaus oli vähintään 6 kuukautta ja 12 (48%) sairastui vähintään 12 kuukautta. BR -ryhmässä 10 potilaasta, jotka saivat osittaisen tai täydellisen vasteen, 3 (30%) sairastui DORiin vähintään 6 kuukautta ja kahdella (20%) oli DOR vähintään 12 kuukautta.\nKerro potilaille, että POLIVY voi aiheuttaa perifeeristä neuropatiaa. Neuvoa potilaita ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen käsien tai jalkojen tunnottomuudesta tai pistelystä tai lihasheikkoudesta [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nNeuvoa potilaita ottamaan yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan, jos heillä ilmenee infuusioreaktioiden merkkejä ja oireita, kuten kuumetta, vilunväristyksiä, ihottumaa tai hengitysvaikeuksia 24 tunnin kuluessa infuusiosta [ks. VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nKehota potilaita ilmoittamaan välittömästi verenvuodon tai infektion oireista. Kerro potilaille, että veriarvoja on seurattava säännöllisesti [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nNeuvo potilaita ottamaan yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan, jos kuumetta 38 ° C (100,4 ° F) tai enemmän tai muita todisteita mahdollisesta infektiosta, kuten vilunväristyksiä, yskää tai virtsakipua, kehittyy. Kerro potilaille, että veriarvoja on seurattava säännöllisesti [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nNeuvoa potilaita hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon uusien tai muuttuvien neurologisten oireiden, kuten sekavuuden, huimauksen tai tasapainon menetyksen, vuoksi; vaikeuksia puhua tai kävellä; tai näön muutokset [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nNeuvoa potilaita hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon kasvaimen hajoamisoireyhtymän oireiden, kuten pahoinvoinnin, oksentelun, ripulin ja uneliaisuuden vuoksi [ks. VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nNeuvoa potilaita ilmoittamaan oireista, jotka voivat viitata maksavaurioon, mukaan lukien väsymys, anoreksia , epämukava tunne ylävatsassa, tumma virtsa tai keltaisuus [ks VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ].\nNeuvoa naisia lisääntymismahdollisuuksista sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä. Neuvo naisia ottamaan yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan, jos he tulevat raskaaksi tai jos epäillään raskautta POLIVY -hoidon aikana [ks. VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET ja Käyttö tietyissä populaatioissa ].\nNeuvoa naisia, joilla on lisääntymispotentiaali, ja miehiä, joilla on naispuolisia kumppaneita, jotka voivat lisääntyä, käyttämään tehokasta ehkäisyä POLIVY -hoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta ja 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen [ks. Käyttö tietyissä populaatioissa ].\nNeuvo naisia olemaan imettämättä POLIVY -hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen [ks Käyttö tietyissä populaatioissa ].\nLääkkeiden yhteisvaikutukset oraalisen tisanidiinin ja oraalisen amlodipiinin kanssa\nLääkkeiden yhteisvaikutukset oraalisen atorvastatiinin ja oraalisen edoksabaanin kanssa\nAllergiat: Yleiset kasvit ja puut, jotka aiheuttavat allergioita\ncoreg 3,125 mg kahdesti päivässä\nmitä percocetilla on siinä\nsoursop-lehtien juomisen sivuvaikutukset\nl sitrulliinista ja l arginiinista\nlumigan-silmätipat ripsien kasvuun\nvalkoinen soikea pilleri, IP 109


Vaihtoaitio.net - katso viestiketjua - Sami Vatanen - JYPin helmi\nkatso viestiketjua - Sami Vatanen - JYPin helmi\n./ucp.php?mode=register&sid=74ce0a6932d3dd2d76354c4f7a9f21dd Unohdin salasanani\nSami Vatanen - JYPin helmi\nKirjoittaja Multi » 22.08.2009 14:34\ns. 3.6.1991 Jyväskylä\n175 cm / 72 kg / R\nVatanen on tällä hetkellä Suomen lupaavin puolustaja kaikista eri juniorimaajoukkueista, Anahaim varasi Vatasen vasta neljännellä kierroksella jota ihmettelen. Harjoitusottelut ovat osoittaneet kehitystä ja Vatanen on takonut viidessä pelaamassaa harjoitusottelussa tehot 5+3, täytyy kuitenkin muistaa että nämä on vasta harjoitusmatseja, mutta kyllähän nämä osviittaa antaa.\nVatanen on lupaavin junnu pitkään aikaan JYPin juniorituotannosta. Vatanen on hyvin liikkuva pakki joka noisee hyökkäyksiin hanakkaasti ja omaa hyvän pelisilmän, Vatanen on myös hyvä luistelija, jolla on hienot kiekolliset taidot. Laukauskin on ihan huippuluokkaa, mutta fysiikkassa on vielä parantamisen varaa ja pienikokoisuus on jonkin asteinen ongelma myös.\nItse uskon kuitenkin että Vatanen nousee jo ensikaudella JYPin johtaviksi/johtavaksi kiekolliseksi pakiksi.\nViimeksi muokannut Multi päivämäärä 22.08.2009 18:13, muokattu yhteensä 1 kerran\nRe: Sami Vatanen - JYPin helmi\nKirjoittaja Burns8 » 22.08.2009 14:44\nJuuri mietin kanssa, että kyllä tämä kaveri ansaitsee jo oman topicin.\nTosiaan tänäänkin kypärätemppu Ässiä vastaan. Muutenkin pelannut hyvin harjoitusotteluissa, tehden MultiHunterin mainitsemat 5+3 viiteen otteluun. Myöskin pelasi U20 kisoissa häikäisevästi tehden neljään otteluun tehot 4+3, jotka ovat puolustajalle aivan huikeat.\nTuossa mietittiin, että onko Vatasesta vielä liigapuolustajaksi ja nyt alkaa näyttää, että todellakin on. Harjoitusotteluiden perusteella nousemassa ehkä jopa JYPin ykköspuolustajaksi? Varsinkin ylivoimalla Vatanen tekee tuhojaan, tänäänkin kaikki kolme maalia YV:llä. En ole nähnyt yhtään Vatasen peliä, mutta varmasti omaa hyvän laukaksen kun kerran niin paljon on maaleja mättänyt harkkamatseissa. Tulee varmasti lunastamaan pelipaikkansa ensi kaudella JYPin miehistössä ja voittanee tulokaspuolustajien pistepörssin ilman suurempia loukkaantumisia. Toivonkin Vatasella ehjää kautta, jotta mies pääsee näyttämään suurelle yleisölle taitonsa. Tulee ensi kaudella vielä ihmetyttämään yleisöä käsittämättömillä taidoillaan, mitkä Vatasella ikäisekseen on.\nKirjoittaja HijoDelViento » 22.08.2009 15:06\nDrMultihunter kirjoitti: Itse uskon kuitenkin että Vatanen nousee jo ensikaudella JYPin johtaviksi/johtavaksi kiekolliseksi pakiksi.\nAika kova oletus kieltämättä, varsinkin kun tiedetään että JYP:n puolustus ei ole niitä joista vahvan roolin hankkiminen olisi niitä SM-liigan helpoimpia. Mutta sen verran kovia ovat Vatasen näytöt harjoituspeleissä olleet, ettei todellakaan mikään mahdoton ajatus.\nVatasen kohdalla ei tosin kannata huolestua mikäli hän ei ihan tällä tai vielä ensikään kaudella ota huippuvahvaa roolia. Nuorilla kiekollisilla puolustajilla on hieman taipumusta siihen että heihin aletaan asettamaan todella kovia odotuksia todella nuorena. Petteri Nummelinilla ja Kimmo Timosellakin oli aikoinaan pari sellaista kautta kun heiltä kovasti odotettiin läpimurtoa, joka sitten kuitenkin tuli vasta myöhemmin. Heidän peliuriaan kun katsoo nyt, niin heihin nuorena asetetut odotukset eivät kokonaisuutena pettäneet, mutta nouseminen eturiviin ei tapahtunutkaan ihan niin pian.\nNähtäväksi jää miten paljon JYP on valmis tukemaan Vatasen uraa, mahdollisesti jopa seuran menestyksen kustannuksella. Jos kunnon pelipaikkaa JYP:n liigajoukkueesta ei vielä irtoa, niin D Team tai A-nuorten liiga eivät ehkä olisi hänelle niitä parhaita paikkoja hakea peliaikaa. Sekin vaihtoehto että Vatanen kävisi vuokravisiitillä mahdollisesta puolustajapulasta kärsivässä toisessa liigajoukkueessa pitäisi miettiä tarvittaessa läpi.\nKirjoittaja Multi » 23.08.2009 18:20\nTuo on totta, mutta omasta mielestä JYPin puollustuksessa on Vatasen mentävä aukko nyt kun Havu siirtyi ruotsiin, en jaksa uskoa Jaatisen niin isoon tasonnostoon että kilpailisi Vatasen peliajasta ja kun Vatanen on saanut ainakin harjoituspeleissä mukavasti onnistumisia, niin itseluottamus kasvaa entisestään.\nJYPillä ei oikeastaan ole pulaa kiekollisista pakeista, koska Välivaara, Jaatinen ja Kaijomaa sellaisia on ja ei Malmivaara tai Koskinenkaan kädettömiä ole, mutta kyllä Vatasen potentiaali on sen verran isompi kuin edellä mainittujen herrojen, joten ei se mahdoton ajatus olisi mikäli Vatanen ryöstää pelipaikan ykköskentistä.\nRe: Sami Vatanen - JYPin helmi?\nKirjoittaja Dev » 06.09.2009 13:11\nJos samat otteet jatkuu JYP:ssä mitä nyt on harjoituskaudella nähty ja näissä maajoukkue peleissä, niin en näe mitään syytä miksi tästä ei voisi JYP saada sitä yv pommittajaa ja kiekollista johtajaa. Aivan huikea kaveri, jonka kanssa on useat äijät pulassa. Muistuttaa itseasiassa aivan käsittämättömän paljon Kimmo Timosta, jalat käy niin perkeleesti, laukaus on uskomattoman kova ja ennen kaikkea tarkka. Lisäksi peliäly on Vatasella helvetin hyvä, näkee kentän koko ajan loistavasti. Nyt kun katseli äskön tuota Suomi - Ruotsi peliä, niin olisin melkein valmis lyömään rahat likoon sen puolesta, että Vatanen lyö itsensä läpi ja pokkaa tuon vuoden tulokas tittelin. Tässä on todellakin JYP:n helmi.\nKirjoittaja Metsäkulma » 06.09.2009 15:45\nGranlundin haastaja numero uno taistelussa Tulokas-trophystä. Helvetin hyvin pelasi Ruotsi-ottelussa eikä nuo Ruotsin jampat nyt paljoa SM-Liigapelaajia huonompia ole Jos kehitys jatkuu samanlaisena niin hieno kaappaus Duckseillekin kun neljännellä kierroksella nappasi tällainen kala. Tokihan NHL on tässä vaiheessa vielä kaukana mutta mutta..\nKirjoittaja Dev » 06.09.2009 16:30\nMetsäkulma kirjoitti: Granlundin haastaja numero uno taistelussa Tulokas-trophystä. Helvetin hyvin pelasi Ruotsi-ottelussa eikä nuo Ruotsin jampat nyt paljoa SM-Liigapelaajia huonompia ole Jos kehitys jatkuu samanlaisena niin hieno kaappaus Duckseillekin kun neljännellä kierroksella nappasi tällainen kala. Tokihan NHL on tässä vaiheessa vielä kaukana mutta mutta..\nNo kaukana ja kaukana. Jos Vatanen lyö itsensä tulevalla kaudella heti läpi ja iskee kovat tehot sarjassa, niin aivan varmasti tulee lähtö amerikkaan ja todennäköisesti heti AHL:ään. Siellä sitten pelaa kauden verran ja jos hommat natsaa, niin sitten NHL:ään. Aika huikeaa tykitystä Vataselta vaadittaisiin, mutta nyt kun on katsellut nuoren herran otteita, niin kaikki tämä on mahdollista. Nyt jo paljon valmiimpi pakkaus mitä monet muut vanhemmatkin kaverit.\nKirjoittaja Metsäkulma » 06.09.2009 16:35\nKahden huippukauden takainen mahdollinen NHL-nousu = Kaukana. Katsellaan nyt ensin tämä seuraava SM-liigakausi ja mietitään niitä NHL-mahdollisuuksia sitten\nKirjoittaja AriGold » 07.01.2010 20:08\nVatanen kiekkoili hyvät u20 kisat. Vatanen teki turnauksen 1. Tsekki ottelussa 2 kavennus maalia, joista 2. oli ainakin allekirjoittaneen mielestä turnauksen hienoin ja toinenkin mahtuisi top 10. Vatanen on JYP:in kiekollisen pelin liideri. Vatanen pelasi pikkuleijonien MM-kisoissa melkein aina 2 ylivoimaa. Anaheim löysi kyllä todellisen helmen ja vielä 4 kierroksella. Vatanen on paljon parempi pelaaja kuin Aleksi Laakso, joka on SM-Liigan pistepörssissä melkein tasoissa Samin kanssa. Veikkaan, että Laaksosta voi tulla joku Teemu Aalto. Eli hyvä kiekollinen puolustaja euroopan liigoissa. Vatasesta itse uskon jopa paranneltua versiota Timosesta. Ainakin hyökkäyspäässä. Uskon, että hänestä tulee joku suomen Rafalski tai Green. Otsikkoon vastaukseksi, että Vatasesta on tullut JYP:in helmi.\nKirjoittaja Multi » 11.01.2010 23:34\nSami Vatanen pelasi paluu ottelussa Kuopiossa KalPaa vastaan taas huikealla tasolla, väitän että oli JYPin tärkein pelaaja ottelussa tietenkin kuopion lemmikin Sinuhe "sinkku" Wallinheimon kanssa. JYPin ja Steve Kariyan molemmat maalit olivat seurausta Vatasen vahvasta pelaamisesta, Vatanen oli ottelussa muutenkin vakuuttava ja ei lähtenyt typeryyksin mukaan vaikka Kalevan Pallon pojat yrittivät hermostuttaakkin Samia. Pientä hermostuneisuutta nähtiin kun Vatanen meni Kapasen kanssa turinoimaan, mutta ei sen suurempaa hikoilua. Vatasella on epäoikeutettu määrä maaleja, hän laukoo paljon ja hyviä vetoja mutta ei mene maalin vaan noh ripareista joukkue kaverit sentään on survoneet sisään, jos kuitenkin tuuri kääntyy niin Vatanen boi pommittaa vielä 10- maalinrajan rikki.\nKirjoittaja banaani » 05.03.2010 15:00\nMutta älkää unohtako että "vadu" pelaa JYPissä vielä ainakin ensi kauden armeijan takia. Uskon että sen jälkeen mies lähtee änäriin, mutta en usko että tulee maitojunalla takaisin.\nKirjoittaja Multi » 25.04.2010 09:32\nVatasen kauden tehot olivat runkosarjassa 7+23=30 ja playoffeissa 3+4=7. Eli ihan kivat tehot tuloksaspuolustajalle, pisteet eivät ole kuitankaan tärkeintä vaan se pelaaminen kokonaisuudessaan. Vatanen ei tehnyt hasardeja ja oli varma myös omassa päässä, yksi JYPin varmimpia ja se on kova saavutus kun puhutaan kuitenkin JYPin puolustuksesta. Ennen kauden alkua kuitenkin Vatasen piti pelata kausi miltei kokonaan D teamin ykköspakkiparissa, mutta Vatasen hyvät otteet harjoituskaudella toivat liigapaikan...\nNyt edessa luultavasti vielä EHT-höntsä ja siinä jos Sami vakuuttaa niin kisapaikka MM-skabaan on mahdollinen. Ensi kaudella sitten Sami on jo kauteen lähdettäessä ykköspakkiparin mies joten jänne nähdä miten nuori herra käsittelee tilanteen, en usko että muodostuu miksikään ongelmaksi mutta eihän sitä koskaan tiedä... Toivotaan suomikiekonkin kannalta ettei Vatanen kärsisi loukkaantumisista vaan kehitys jatkuisi kokoajan...\nKirjoittaja Dev » 03.05.2010 13:00\nSami Vatanen jatkaa JYP:ssä vuoteen 2012 asti\nHieno uutinen varmasti JYP:lle. Itse uskon, että Vatanen kylläkin poistuu ihan parin vuoden sisällä Amerikkaan. Ottanut sen verran suuria kehitysaskeleita viimeisen vuoden aikana eteenpäin, että tuskin tässä kauaa menee kun nuori herra on jo valmis NHL kaukaloihin.\nKirjoittaja Multi » 03.05.2010 20:01\nDev kirjoitti: Sami Vatanen jatkaa JYP:ssä vuoteen 2012 asti\nVatanen yllätys yllätys on kauden aikana ollut tiiviissä keskusteluissa Anaheimin kanssa, koskien Samin pelaamista. Ducksien mielestä kuitenkin on järkevintä antaa Samin vielä kasvattaa koitoisessa liigassa massaa vähän ympärille ja sitten niinkuin lähtisi valmiina pelaajana NHL:ään jossa toki varmaan vieläkin kehittyisi... Hyvä uutinen JYPille ja luultavasti myös Samille ettei aivan raakileena tarvitse NHL:ään lähteä siellä kuitenkin fyysisyys näyttelee niin isoa roolia...\nKirjoittaja Kaappari » 03.05.2010 20:05\nEnnemmin tässä JYP pelaa omaan pussiin kuin Vatanen. Toki hieno juttu kun poika on mukamas halukas jäämään Suomeen, mutta onhan se päivän selvää että ensi kauden jälkeen Vatanen lähtee tuonne Kalifornian lämpöön. Ja nyt kun sopimusta pidennettiin vuodella, saa JYP NHL:n sopimuksen mukaiset korvaukset siirrosta. Ilman tätä sopimusta Vatanen olisi käsittääkseni vapaata riistaa eikä JYP saisi penniäkään.\nSopimuksessa on kyse siis pelkästä rahasta, ei mistään peleistä mitä Vatanen ei tule pelaamaan enää ensi kauden jälkeen. Mutta täytyy myöntää, että nerokas sopimus tämä on.


Tunnisteet: multippeli myelooma, multiple myeloma, myelooma, muliple myeloma, leukaluun murtuma\nSijoitus 3. (muut aiheet) ja 171. (kaikki blogit)\nDzinnin ajatuksia · 3 pvOstan jonkin varran kosmetiikkaa Parfyymi-klikkaus.fi -kaupasta (ei ole maksettu mainos), koska siellä on varsin edulliset hinnat monesta tuotteesta....\nDzinnin ajatuksia · 4 pvOlen hiukan shoppaillut, nyt kun näkyy saavan alennuksella kaikenlaista. Ostin mm. aivan ihanan Farm Rion pellavamekon (kuva täällä), joka on...\nDzinnin ajatuksia · 9 pvTäytyy sanoa, että alan ymmärtää, miksi monet hiuksensa menettäneet eivät halua peruukkia. Se on nimittäin vielä hankalampi hoidettava kuin oikeat hiukset. Jos pidät päässäsi päivät...\nDzinnin ajatuksia · 12 pvKaikkea sitä voikin sattua. Nousin aamulla ylös ja hinauduin keittiöön, jonka pöydän ääressä tavallisesti teen töitä. Keittiön työtasolle oli sattunut jäämään paketillinen After Eight -suklaita, ja otin yhden, purisin...\nDzinnin ajatuksia · 19 pvNollaig na mBan (lausutaan jotakuinkin suomalaisittain "nall-ag na mon") on iirin kielellä 6. tammikuuta vietettävä naisten joulujuhla, jolla...\nDzinnin ajatuksia · 21 pvArvostan edullista ja järkevää kosmetiikkaa, siis sellaista, josta näet heti, mitä ostat. Kosmetiikka ei saa olla mitään mutulla kivaksi havaittua, vaan siinä pitää olla myös tehoa ja perustelut sille.The Inkey List on...\nDzinnin ajatuksia · 25 pvOlkoon se parempi kuin mennyt vuosi!\nDzinnin ajatuksia · 26 pvLykon joulukalenterista tuli varsin nudensävyinen kynsilakka. En yleensä mitenkään innostu creme-lakoista, koska ne menevät kynsillä samean...\nDzinnin ajatuksia · 24.12.2021Kuvassa Aurajoki ja joulupukin pikku apulaisena Kuwaitintulianen, aavikkokoissu Sere virallisena Joulukoirana (Sere eli vuosina 1995-2012, ihana...\nyhteiskunta sijoitusraportti työ 2022 kuolema tavoitteet betsson runko lumi osaaminen ajattelu säästäminen metsä mänty talous kirja teksti blog video elämä


Kullan hinnat ovat nousseet kaikkien aikojen korkeimmillaan ja niiden ympärillä koko vuoden. Jos katsot kaavioita, myös kullan hinta on noussut huomattavasti vuosien varrella pisteeseen, jossa se käy kauppaa lähes 2000 dollarilla unssilta. Tämä on melkein kaksinkertainen siihen, mitä se kävi kauppaa vain viisi vuotta sitten. Ottaen huomioon tämän hintakehityksen voit alkaa miettiä, mikä todella johtaa kullan hintaa tekemään siitä niin arvokkaan hyödykkeen.\nTarkastelemme tarkemmin tärkeimpiä kullan hintoihin vaikuttavia tekijöitä ja sitä, miten kulta on mennyt pitkällä aikavälillä verrattuna joihinkin muihin sijoituksiin.\n0.1 Tekijät, jotka johtavat kullan hintaan\n1 Valuutan vahvuus\n3 Inflaatio tai hyperinflaatio\n4 Tarjonta ja kysyntä\n5 Taloudellinen suoriutuminen\n6 Kultaostamisen riskit\nTekijät, jotka johtavat kullan hintaan\nAivan kuten muutkin markkinat, monet asiat voivat vaikuttaa kullan hintaan. Ne voivat olla luonteeltaan perustavanlaatuisia ja psykologisia, mutta ne kuitenkin liikuttavat markkinoita. Tässä on yksityiskohtainen kuvaus tärkeimmistä tekijöistä.\nViittaamalla valuutan voimakkuuden vaikutuksiin kullan hintoihin on tarkemmin tunnustettava Yhdysvaltain dollarin vahvuuden vaikutus kullan hintoihin. Kulta hinnoitellaan maailmanlaajuisesti Yhdysvaltain dollareina, joten mikä tahansa liike kohti dollarin heikkoutta lisää kullan hintaa suhteessa muihin valuuttoihin.\nYhdysvaltain dollarilla ja kullan hinnalla on käänteinen suhde. Tämä tarkoittaa, että dollarin heikentyessä kullan hinta nousee ja päinvastoin. Tähän kohtaan liittyy myös se, että kun dollari on heikompi, se lisää kullan määrää, joka voidaan ostaa toisella valuutalla. Tämä lisää kysyntää ja siksi myös hinta nousee. Tämä asia on ilmeinen vuonna 2020, kun näemme kullan hinnan nousun laskevan Yhdysvaltain dollarin keskellä.\nHallituksen finanssipolitiikka voi olla suuri määräävä tekijä kullan arvossa, ja se pyrkii varmasti ajamaan sitä kumpaankin suuntaan. Tärkein rahapolitiikan työkalu, jota täällä käytetään, ovat korot.\nPeriaatteessa tasaisesti alhainen korkotaso saattoi nähdä perinteisten sijoitusmuotojen tuotot alittavan tietyn sijoittajille hyväksyttävän tason. Kun potentiaalinen tuotto on pienempi yhdellä alueella, sijoittajia työnnetään kohti muita alueita korkeamman tuoton saavuttamiseksi. Kultamarkkinat ovat usein paikkoja, joihin sijoittajat saapuvat näissä tilanteissa. Vastaavasti, jos viitataan korkojen nostamiseen, kullan hinta kärsii, kun sijoittajat siirtyvät kohti korkokorreloituneempia markkinoita.\nInflaatio tai hyperinflaatio\nKullan hinnalla yleensä katsotaan olevan “suojaus inflaatiota vastaan” ja ne nousevat samanaikaisesti talouden inflaation kanssa. Tämä johtuu usein siitä, että lisääntyvä inflaatio on signaali tai talouskasvu, ja siihen liittyy usein lisääntyvä rahan tarjonta.\nRahan määrän nousu laimentaa olennaisesti paperivaluutan arvoa, mikä tekee kalliimpien hyödykkeiden kuten kullan omistamisesta kalliimpaa. Tämä tekijä on kietoutunut myös muihin finanssipolitiikkaan, koska lisääntyvä inflaatio voi tyypillisesti olla myös matalien korkojen sivutuote ja liittyä Yhdysvaltain dollarin arvon laskuun.\nHyperinflaatio on termi, joka kuvaa valuutan painotuotannon ylituotantoa, joka johtaa liialliseen ja hallitsemattomaan yleiseen hinnankorotukseen taloudessa.\nKoska pidetyn (jo kaivetun) kullan määrä ylittää huomattavasti uuden tarjonnan milloin tahansa, kysyntä- ja kysyntätekijä jätetään usein huomiotta ja monet huomauttavat, että kultaan ei vaikuteta samalla tavalla kuin muilla markkinoilla tässä suhteessa. Tämä on jossain määrin totta, mutta maailmanlaajuisella kysynnällä voi silti olla vaikutusta hintaan.\nKulta on tietysti suuri ominaisuus koruteollisuudessa sekä sen kysyntä elektroniikka-alalla. Näiden alueiden kysynnän lisääntyessä kullan hinta nousee ainakin tietyn määrän ja päinvastoin.\nGlobaalilla taloudellisella ympäristöllä voi olla merkittävä vaikutus kullan hintaan. Tämä tekijä todella sisältää monia elementtejä kaikista aikaisemmista mainituista tekijöistä. Kulta on ennen kaikkea, kenties turva-aseman ykkönen maailmassa. Tämä tarkoittaa, että taloudellisen epävarmuuden aikana ihmiset siirtyvät voimakkaasti kohti kullan ostamista.\nLuonnollisesti tämä luo kysyntää, mikä voi johtaa hintojen nousuun. Tämä on tärkein tekijä, joka on johtanut kullan hintojen nousuun vuonna 2020, koska monet sijoittajat kohtaavat taloudellisen epävarmuuden edessä.\nKuten sijoittamalla mihin tahansa markkinoihin, on aina otettava huomioon joitain riskejä. Nämä samat tekijät, jotka vaikuttavat kullan hinnan nousuun, voivat kääntyä ja vaikuttaa samalla tavalla haittapuoleen.\nVuosien taaksepäin kulta on kuitenkin ollut erittäin johdonmukaista. Hyödykkeellä on ollut hyviä ja huonoja vuosia, vaikka sillä on taipumus tuottaa vakaa tuottoprosentti, joka on viime vuosien aikana varmasti ylittänyt useimmat suuret markkinat. Pitkällä aikavälillä, jos etsit kumulatiivista kasvua, osakkeet olisivat kuitenkin selvästi ylittäneet kullan voitot.\nVoit osallistua kullan ostamiseen monella tapaa, mikä voi myös edelleen suojata riskejäsi. Tykkää sijoittaa kultaan liittyviin osakkeisiin, ja ETF: t pyrkivät hallitsemaan suoraa altistumistasi kullan hinnoille paremmin kuin jos ostaisit kultapalkkeja tai -kolikoita. Ne ovat myös nestemäisempiä ja ne voidaan helposti myydä nopeasti, jos kullan hinta alkaa laskea.\nKaiken kaikkiaan kulta on yksi omaisuus, joka näyttää kiehtovan sijoittajia yhä uudelleen. Sillä on tietty mystiikka arvossaan ja miten se määritetään. Tietoisuus siitä, mikä todella johtaa kullan hintaa, voi kuitenkin asettaa sinut tekemään hyvin koulutetun sijoituspäätöksen, kun on kyse kullan lisäämisestä salkkuusi.\nJos olet kiinnostunut, voit oppia lisää sijoittamisesta kultaan tai suosittelemme näitä kahta yritystä ostamaan kultaa:\nSijoittajana saatat ajatella, että nyt on ihanteellinen aika aloittaa jalometallikauppa. Sekä kullan että hopean


Premium Travel Assistance yrityksille ja yhteisöille\nPremium-palvelu kattaa liike- ja vapaa-ajan matkat\n• Yhdeksän ihmistä kymmenestä ei tiedä oikeuksiaan lentomatkustajana.\n• 850 milj. € korvauksia jää hakematta vuosittain.\n• Monimutkainen hakemusprosessi pelottaa monia.\nKatso video koskien premium-palveluamme\nSyötä myöhästynyt lento netissä.\nMe hoidamme hakemusprosessin.\nMikäli sinulla on oikeus korvaukseen, saat pitää koko korvaussumman.\nTäytä tämä lomake ja valmistelemme yrityksellenne yksilöidyn tarjouksen.\nTarjous valmistellaan vielä saman työpäivän aikana, jolloin koko\nyrityksenne henkilökunta on suojattu jo huomisesta alkaen!\nHanki Premium-palvelu heti\nKiitos yrityksenne/yhteisönne kiinnostuksesta Ifdelayedin Premium Travel Assistance -palvelua kohtaan. Suoritamme pari laskutoimitusta ja palaamme pian tarjouksen kanssa, josta tulette taatusti pitämään.\nJopa 5,1% Euroopan alueen lennoista on myöhässä.\nEU-asetus turvaa matkustajalle oikeuden jopa 600€ korvaukseen.\nPalvelumme turvaa koko henkilökunnan kaikki lentomatkat. Työ- ja lomamatkat.\nPerintäkonsulttimme käsittelevät tapauksen puolestanne\nEU-asetus 261/2004 turvaa lentomatkustajien oikeudet ja luo oikeuden korvaukseen lennon häiriötilanteessa. Usein hakemusprosessi on monimutkainen ja aikaavievä. Myöskin oikeuskäsittelyt ovat yleisiä. Asiantuntijamme hoitavat korvauksen hakemisen puolestanne.\nHintaan sisältyvien hakemusten määrää ei ole rajattu. Myös kaikki henkilökunnan vapaa-ajan matkat kuuluvat hintaan.\nLue kaikki 548 TrustPilot-arvostelua (keskiarvo erinomainen)\nUKK koskien Premium palvelua


Opettajat saavat vanhemmilta solvauksia ja ammattitaidon vähättelyä - asiantuntijoilla selkeä viesti: ”Wilma ei ole oikea paikka hoitaa lapsen ongelmia”\n10.05.2018 klo 8:12\nAsiantuntijat muistuttavat, ettei koulunkäyntiin liittyviä ongelmia ole hyvä ratkoa Wilmassa.\nMartti Hellström ja Sirpa Eskelä-Haapanen painottavat sitä, että kirjoitetussa viestinnässä väärinymmärryksiä syntyy helposti. MOSTPHOTOS, ULLA JYLHÄ JA IL\nIltalehti kysyi opettajilta, millaisia vaikeuksia he kohtaavat viestinnässä oppilaiden vanhempien kanssa. Osa kertoi vanhempien kyseenalaistavan opettajien ammattitaidon ja uskovan aina ennemmin lasta kuin opettajaa. Osa opettajista oli joutunut myös uhkausten ja solvausten kohteeksi. Toisinaan uhkaussoittoja oli tullut jopa kotiin.\nIltalehden haastattelemat asiantuntijat kertovat, mitkä asiat koulun ja kodin välisessä viestinnässä ovat toisinaan pielessä ja mitä asioita viestinnässä voisi parantaa. Kysymyksiin vastasivat opetusneuvos Martti Hellström ja Jyväskylän yliopiston opettajankoulutuslaitoksen johtaja Sirpa Eskelä-Haapanen.\nOngelmia ei ratkota Wilmassa\nAsiantuntijat ovat yhtä mieltä siitä, että Wilmaa ei tulisi käyttää ongelmatilanteiden käsittelyyn.\nEskelä-Haapanen: Oppilaan koulunkäynnin ongelmatilanteisiin liittyvä viestintä tulisi käydä mahdollisimman paljon kasvotusten tapahtuvassa vuorovaikutuksessa. Silloin voitaisiin keskustella rehellisesti tosiasioihin perustuen. Usein lapsen mukana koulusta vanhemmalle mennyt viesti ei välttämättä ole se, mitä koulupäivän aikana on tosiasiassa tapahtunut.\nVanhemmat laittavat usein opettajille ensimmäisenä sen tulkinnan, miten asiat ovat menneet lapsen näkökulmasta. Siksi viestit voivat olla joskus hyvin syyttäviä.\nNeuvoisin vanhempia ottamaan opettajaan yhteyttä puhelimitse ja kysymään, mikä on opettajan näkemys asiasta.\nJos koulupäivän aikana sattuu jotakin sellaista poikkeavaa, mistä lapsi varmasti kertoo kotona, opettajan taas olisi hyvä viestiä asiasta kotiin ennen oppilasta. Tätäkään ei välttämättä tulisi tehdä Wilma-viestillä, vaan soittamalla tai jättämällä soittopyynnön joko sähköpostilla tai ääniviestillä puhelimeen.\nHellström: Jos lapsella on ongelmia tai vaikeuksia koulussa, Wilma ei ole oikea paikka hoitaa niitä.\nKun opettajilla ja koululla on huoli jostakin, vanhemmat ja lapsi tulisi kutsua keskustelemaan koululle asiasta. Silloin myös lapsi voi kertoa, miksi hän toimii tietyllä tavalla. Kasvokkain keskustelemalla ongelmat ratkeavat paremmin kuin viestiketjuissa.\nMyös tapaamisesta sopiminen pitäisi hoitaa muualla kuin Wilmassa. On vanhemmille kauhea shokki, jos opettaja ilmoittaa Wilma-viestillä, että meillä olisi tapaaminen silloin ja silloin. Kyllä siinä tapauksessa olisi hyvä soittaa.\nMolemmat asiantuntijat myös painottavat sitä, että kirjoitetussa viestinnässä väärinymmärryksiä syntyy helposti.\nHellström: Kun on vanhempien ja opettajien väliseen viestintään on tullut kone väliin, vuorovaikutus on vääristynyt kumpaankin suuntaan. Lisäksi Wilmassa käydään helposti vuoropuhelua yli lapsen siten, että lapsi on vain keskustelun kohteena. Kun viestinnästä puuttuvat sävyt, eleet ja ilmeet, väärinymmärryksiä tulee helposti. Kirjoittamalla ongelmien ratkaiseminen on hirveän tuskallista.\nEskelä-Haapanen: Kirjoitetussa tekstissä väärinymmärryksen vaara on hyvin suuri. Jos tekstin kirjoittaa vielä tunnekuohussa, monesti siitä tulee värittynyt. Puhelimessa tai kasvotusten on myös mahdollista heti saada lisätietoa asiaan. Se ei onnistu Wilma-viestin avulla.\nHellström: Wilma liittyy samaan ilmiöön kuin sosiaalinen media. Julkaisukynnys on muuttunut siten, että ihmiset suoltavat ulos keskeneräisiä ajatuksia. Ongelmana Wilma-viestinnässä on myös se, että jos esimerkiksi äiti kimpaantuu opettajan vastauksesta, hän voi lähettää sen sadoille ihmisille. Silloin syntyy sellaisia keskusteluketjuja, jotka eivät ainakaan ongelmaa paranna.\nMitä Wilmaan sitten ylipäätään voi tai kannattaa kirjoittaa?\nEskelä-Haapanen: Olisi tärkeää, että sekä opettajat että vanhemmat muistaisivat antaa Wilmassa positiivista palautetta. Se on arvioivaa palautetta, jonka tulisi edistää oppilaan oppimista, työskentelyä ja käyttäytymistä. Vanhemman on kurja lukea Wilmasta toistuvasti, missä lapsi on taas epäonnistunut. Vanhempi voi laittaa Wilmaan viestin siitä, jos lapsi kertoo, että on ollut erityisen mukava koulupäivä. Opettajakaan ei ansaitse jatkuvasti negatiivista palautetta.\nMyös sanojen asettelu on tärkeää. Negatiiviset asiat on helpompi ottaa vastaan, jos viestissä ensin kerrotaan jostakin onnistumisesta.\nHellström: Wilma sopii arkisista, kouluun liittyvistä asioista tiedottamiseen. Siellä voidaan esimerkiksi välittää hyvin arvokasta ja tärkeää tietoa oppilaiden poissaoloista.\nOpetussuunnitelmaa voi tulkita siten, että kaikki lapsen arviointi pitää dokumentoida. Arkijärki sanoo, että sellainen arviointi dokumentoidaan, jota käytetään todistusarvosanoissa. Jotkut kunnat ovat kuitenkin tulkinneet asiaa niin, että kaikesta palautteesta, jota opettaja antaa oppilaille, pitää jäädä kirjallinen jälki. Tämä on johtanut siihen, että osa vanhemmista on kyllästynyt jatkuviin viesteihin. Palautteen antaminen vanhemmille olisi sekin hyvä tehdä kasvokkain.\nOpettajat yhä arvostettuja\nKumpikaan asiantuntijoista ei allekirjoita väitettä siitä, ettei opettajia ja koululaitosta enää arvostettaisi.\nHellström: Jos mitataan, mitä laitoksia arvostetaan, koulu on edelleen arvostusmittauksissa arvostetuimpia laitoksia. Ja opettajat ovat edelleen ammattiryhmä, johon tutkimusten mukaan luotetaan.\nEskelä-Haapanen: Se, mitä edelleen pidetään tutkimusten mukaan ja esimerkiksi ulkomailla suomalaisen hyvän koulutuksen ja opettajuuden taustatekijänä on se, että yhteiskunta arvostaa opettajia hyvin korkealle. Opettajan ammatti on myös hyvin haluttu.


Kesän taikaa: Kesäparatiisin lumoissa\nLähettänyt Tarja A klo 20.34.00\nBlog da Bete 25. heinäkuuta 2012 klo 21.28\nImagens maravilhosas., obrigado por compartilhar\nAnja 26. heinäkuuta 2012 klo 14.12\nKiitos paljon tästä hinosta puutarhakierroksesta! Onpa sinulla kaunis paljon kaunista katseltavaa.\nJa mikä rikkaus, kun pikkulinnut viihtyvät! Se on oikea puutarhurin onnistumisen merkki mielestäni.\nsylvi 27. heinäkuuta 2012 klo 0.03\nOi kun kaunis puutarha.\nKyllä tuon katsomisesta nauttii ja hyvä on välilla istahtaa.\nOnnellisia puutarhan omistajia.\nKiitos kun jaoit katselemisen meillekin.\nLöytyyhän sitä hieman myös valkoista\nYksi "vaivainen" varsi vain\nVoi, voi sammakkoa\nMiltä se nyt sitten osin vaikuttaa\nKeijunmekko , melkein puoliyön aikaan\nVarjon lapset valossa