Рецепта Горещи намазки със сьомга и хрян - Нови рецепти - 2022\nГорещи канапета със сьомга и хрян\nДнес исках да ви дам нещо рибно в менюто на деня, защото това е „Промяна в лицето“, но не намерих рецепта с pesye и дори пълно меню. Затова реших да ви почерпя с нещо рибно. И тъй като това е гладен ден с риба, приготвих нещо подходящо, дори и по -просто.\nняколко резена пушена сьомга\nНяколко филийки маринована поничка\n2 филии нарязан хляб\nПРИГОТВЯНЕ НА РЕЦЕПТИ Горещи канапета със сьомга и хрян:\nПрепекох хляба в тостера. Разрязах го наполовина. Порционирах филето от сьомга, поставих го върху филийките хляб и добавих отгоре настърган и кисел хрян или мариновани резенчета понички. Който не иска хрян или поничка, може да яде червен лук.\nДобър апетит! Имах.\nЗапочваме с нарязването на репичките на кръгчета, на тънки филийки, които веднага ще поставим в купа със студена вода и лед, за да останат хрупкави. Също така нарязваме зеления лук на кръгчета и го добавяме в студена вода с лед до сервиране.\nНарежете сьомгата на кубчета и я добавете в купа. Смеем се над него с малко хрян, доколкото знаем, че можем да издържим на вкуса. Добавете сока от половин лимон, поръсете с малко зехтин, след това подправете със сол и черен пипер и леко разбъркайте съставките.\nОбелете авокадото, разрежете го наполовина, след това нарежете двете половини, поставете филийките хубаво в чиния и ги поръсете веднага с лимонов сок, за да не се окислява.\nДо тях ще сглобим тартара от сьомга с хрян, който украсяваме с филийки зелен лук, филийки репички и поръсваме с малко настърган хрян, за допълнителна свежест, малко черен пипер и още малко зехтин и сок от лимон. . Сервираме това ястие с приятен вкус, леко пикантен, със семейството и гостите.\nПушената сьомга е отлична както за сервиране като такава, на филия пържен хляб, така и за включване в различни предястия и леки рецепти.\nДнес ви представяме проста и бърза рецепта. Rillette, което означава паста от сьомга, вдъхновена от френската кухня, която обикновено се сервира като предястие, заедно с чиния със сирене и пресни зеленчуци.\n1 чаена лъжичка паста от хрян\nНарежете пушената сьомга на тънки ивици. Лукът се нарязва на ситно. Сложете лимонов сок върху сьомгата и оставете настрана.\nОтделно направете паста от сметана, сол, черен пипер, чили, естрагон и хрян. Разбъркайте добре и изсипете сьомгата. Ако пастата изглежда твърде гъста, не се притеснявайте, защото тя ще се разрежда при контакт с лимонов сок и сьомга.\nСмесете всичко добре и отговорете на вкуса на сол и черен пипер. Приберете в хладилник поне час преди сервиране, така че всички вкусове да се комбинират.\nСервирайте с препечен хляб или намазки. Идеален за партита и мезета.\nПрепечен хляб се намазва със сирене и гъби\nНамазки от сьомга и уасаби\nСьомга и уасаби се разпространяват от: сьомга, масло, заквасена сметана, уасаби, лимон, чиабата. Съставки: 1 чиабата, нарязан зехтин за поръсване 140 мл сметана 1/2 чаена лъжичка паста от уасаби или сок от хрян и настъргана кора от 1 лимон 200 г пушена сьомга Приготвяне: Поставете филийките чиабата в тавата […]\nСупа с намазки от: масло, олио, лук, чесън, брашно, сайдер, мащерка, сватер, франзела. Съставки: 50 г несолено масло 1 супена лъжица зехтин 3 големи глави лук 2 скилидки чесън, натрошен 1 супена лъжица брашно 1 литър бистра супа от говеждо или пилешко месо 600 мл сух бял сайдер 1 дафинов лист 2 стръка […]\nНамазвания с камамбер и кимион\nНамазвания с камамбер и кимион от: камамбер, масло, лук, кимион, сол, черен пипер, червен пипер. Съставки: 200 г камамбер 2 супени лъжици масло при стайна температура 1 чаена лъжичка нарязан лук 1 чаена лъжичка смлян кимион сол черен пипер червен пипер Начин на приготвяне: Смесете съставките, направете канапе и украсете с чушка. Добър апетит!\nКакво друго готвим, докато стоим вкъщи: Тарти с пушена сьомга, хрян и киселец\nСложете брашното, бакпулвера, маслото и щипка сол в миксер. Разбъркайте, докато сместа прилича на грах. Смесете една чаена лъжичка много студена вода с жълтъците, добавете ги към горната смес и продължете да разбърквате. Може да се наложи да добавите още малко вода.\nИзвадете тестото, поставете го върху леко напудрена с брашно повърхност, омесете леко, след което го разделете на четири диска. Увийте всеки диск във фолио и поставете в хладилник за един час.\nЗагрейте белия винен оцет със 100 грама захар, щипка сол и 150 мл вода на слаб огън, като разбърквате, за да подпомогнете разтварянето на захарта. След това свалете от котлона, добавете лука върху приготвената смес и оставете да престои един час (или повече).\nРазбийте сметаната, докато се образува, и добавете горчицата, хряна, захарта и щипка сол. Вкус! Може да искате да добавите още малко сол. Нарежете пушената сьомга на ивици и оставете настрана.\nРазточете всяко парче тесто върху парче пергамент, така че да получите кръг от 17-18 см. Използвайте чиния, за да изрежете формата и се уверете, че тя излиза възможно най -хубава. Внимателно ги убодете със зъбите на вилица. След това ги прехвърлете върху хартия за печене и изпечете филийките за около 10 минути или докато станат златисти и леко покафенеят. Преместете всички шайби с хартия върху охлаждаща среда и ги оставете да се охладят за 10 минути.\nИзберете киселец, като премахнете дебелите стъбла. Използвайте само фини листа и стъбла.\nПрехвърлете всяка тартална основа в чиния (това е много по -лесно, отколкото да ги преместите след това). На всяка тарта изсипете малко крем от хрян, добавете пушената сьомга, маринованите парченца лук (не отцедената течност). Поръсете с хайвер от сьомга, смилайте малко черен пипер и сервирайте с няколко резенчета лимон.\nАПЕРИТИВНО ОТКРОВЕНИЕ. 3. Пайове с месо\nАПЕРИТИВНО ОТКРОВЕНИЕ. съставки:\nАПЕРИТИВНО ОТКРОВЕНИЕ. Начин на приготвяне:\nРазтопете маслото в тенджера на средна температура, добавете брашното и разбъркайте сместа за 1-2 минути. Постепенно добавете млякото и продължете да разбърквате и варете състава за 6 минути. Свалете тигана от котлона и добавете солта, черния пипер, пармезана, ситно нарязаните пилешки гърди и парчета броколи, които сте приготвили предварително на пара.\nНарежете листата за пай, така че да можете да ги поставите във форми за мъфини и да имате "капаци" за всеки един. Намажете със специална тава отделение за мъфини и я подредете с брашно. Поставете листата за пай във всяко отделение, напълнете ги със сместа от пиле и броколи и ги покрийте с други листове за пай.\nКсандрин и нейните кулинарни дела\nНавън валеше малко, доста е студено и брр, тъжно. Наближава лятото и началото на нова учебна година (да, знам, още един брр). Всъщност професионалистите вече са извикани на училище.\nНай -накрая. Атмосферата е добра само за загряване на фурната, за закуска.\n200 г сирене (осолено, в моя случай),\n1 чушка чушка, нарязана на кубчета,\nНатрошено краве сирене с вилица, разбърквам го с настърганото сирене, с разбитите яйца, с чушката, нарязан и малко копър, магданоз, нарязан и тези.\nСъчетавам вкуса на сол и черен пипер и разпределям полученото тесто върху филийки хляб, които след това поставям в тава (застлана с хартия за печене, за да не я усложнявам).\nСложих тавата в горещата фурна и оставих хляба да се хрупне малко, не погледнах часовника си.\nУкрасявам със зеленина.\nЕзик с майонеза и хрян\nЕзик с майонеза и хрян рецепти: как да готвя език с майонеза и хрян и най -вкусните рецепти с праз с маслини и език, салата от пилешки гърди с майонеза и лук, език със сос ремолад, картофи с майонеза, рибна паста с майонеза, пилешки гърди с майонеза, салата от херинга, маринована с майонеза, пълнени яйца на език, пълнени яйца без майонеза, студена храна от говежди език.\nКоприва с майонеза и хрян\nПредястия, Предястия със зеленчуци 1 кг коприва, 4 супени лъжици домашна майонеза, 1 супена лъжица настърган хрян, 3 скилидки чесън\nСалата от зелен фасул с чесън, хрян и постна майонеза - мултикукър Philips\nКопър, индийско орехче зелен фасул, пържен на пара в прекрасното многофункционално устройство филип мултикукър сол черен пипер, индийско орехче копър чесън натрошен на вкус малко хрян в оцетна майонеза на вкус (използвах постна майонеза)\nОцетът може да се използва както в свинско, така и в говеждо месо. когато правя този сос, правя по -голямо количество и го запазвам, ако остане в хладилника. сервира се с ястия от яйца, риба, език, сандвичи. количествата могат да се увеличат или намалят в.\nЕзикът на свекърва\nЧесън, магданоз, майонеза два патладжана червена чесън майонеза сол магданоз\nПълнени яйца с кисели краставици и хрян\nКопър 4 яйца, 2 кисели краставици, 1 супена лъжица майонеза, 1 чаена лъжичка горчица, нарязан копър 1 чаена лъжичка хрян, (от буркана) черен пипер, сол (ако е необходимо), няколко листа маруля\nПъдпъдъчи яйца в заквасена сметана с хрян\nПредястия, Предястия от яйца 10 пъдпъдъчи яйца 1 супена лъжица майонеза 4-5 супени лъжици заквасена сметана 1 чаена лъжичка хрян оцет сол черен пипер зелен магданоз или копър лимонов сок\nКоприва с майонеза\nЯстия, Ястия със зеленчуци 1 кг. коприва, 4 супени лъжици майонеза, супена лъжица настърган хрян, 3 скилидки чесън\nЗелен боб с сос от майонеза\nКопър, фасул майонеза на гладно или боб от варени яйца с чеснов сос на вкус хрян на вкус копър сол,\nСалата от рибен крокет с лук и сос от майонеза - домашна рецепта\nМесни ястия за 6 души: краве език около 1 кг и три четвърти или два езика два моркова два три дафинови листа два лука подходящ праз за сос: 200 мл мадейра (това е португалско занаятчийско вино) лук 50 г маргарин или супена лъжица брашно.\nМесни ястия 1 телешки език 600 г грах 1 среден лук 1 кутия домати (400 г) 3 скилидки чесън 6 супени лъжици зехтин 2 листа дафинов пикантен сос на вкус (по избор) сол и черен пипер\nМесни ястия 2 свински езика 1 голям лук 2 праз 300 г светлокафяви естествени маслини 1 чаша сухо или полусухо бяло вино 2-3 супени лъжици сок от доматено пюре, в което е сварил езика подправки масло за пържене\nЯстия, месни ястия 2 свински езика 1 голям лук 2 праз 300 г естествени маслини, светлокафяво 1 чаша сухо или полусухо бяло вино 2-3 супени лъжици сок от доматена паста, в който варен език подправки масло за пържене\nПредястия, Месни мезета, Коледни 2 свински стомаси, 1 свинско черво, свински глави, гуша, половин черен дроб, 4 бъбрека, 2 сърца, 1 свински език и 1 телешки език със сол, зърна черен пипер и дафинови листа.\nГовеждо филе с кора от хрян\nМесни ястия, пържоли 3 чаени лъжички настърган хрян 3 чаени лъжички горчица 3 супени лъжици хрян сметана 1 скилидка чесън, натрошени 75 г галета 4 стръка мащерка 4 супени лъжици разтопено масло 700 г телешко филе 1 супена лъжица зехтин 1 скилидка чесън, неопаковани, нечисти\nСосове, Пикантни сосове няколко корена от хрян, сол, чаена лъжичка захар, 2 супени лъжици заквасена сметана, малко оцет\nПорционирани свински кюфтета\nМоркови, хрян, настърган хрян за около 10-15 порции: 2 кг свинско месо за кюфтета: 1-2 уши 4 бутчета 1 прясно месо от глава 1 лук 2 моркови 1 кисела краставица 1/2 кисела поничка (за декорация) настърган хрян 1 глава чесън няколко нишки зелен магданоз.\nПорционирани пуешки кюфтета\nМоркови, хрян, настърган хрян за около 10-15 порции: 1,5 кг пуешко месо: крилца бутчета 500 г глави и пилешки нокти (за по-бързо съсирване) 1-2 глави лук 2 моркови 1 краставица 1/2 кисел поничка (за декорация) настърган хрян 1-2 глави чесън няколко нишки.\nЗеле, мариновано с хрян\nКонсерви и кисели краставички, кисели краставички 10-20 малки или средни зеле, сол, студена вода, 1 супена лъжица царевични зърна, 2 дюли, сушен копър, черешови листа, 4 парчета хрян\nЛимон, Лимон, Вода 3 бр. свински език 50 г черни маслини 1 морков 1 магданоз 1 глава лук 1 глава чесън 1 жълтък 1 филия бял хляб 1 лимон 2 червени / зелени чушки 50 мл масло 1 чаена лъжичка горчица 1 чаена лъжичка захар 2 супени лъжици заквасена сметана / кисело мляко.\nCiolan със сос от хрян\nЯстия, месни ястия едно парче свински котлет 4 скилидки чесън канела мащерка карамфил кимион черен пипер масло настърган хрян\nКраставици в саламура от хрян\nКисели краставички, обикновени кисели краставички 3 кг краставица, сол, черен пипер, дафинови листа, синапено семе, хрян, 1 морков, скилидка чесън, сушен копър,\nСъставки от сьомга за ок. 12 сандвича: 1. 160 грама консервирана розова сьомга 2. 3 супени лъжици извара 3. 1-2 чаени лъжички хрян паста (без майонеза) 4. сол черен пипер 5. копър на вкус\nСалати, зеленчукови салати 5 картофа, 500 г моркови, 200 г пащърнак, 1 целина, 200 г царевични зърна, 400 г майонеза, 2 супени лъжици хрян, 1 супена лъжица люта горчица, 100 мл заквасена сметана, 5 връзки зелен лук, сол, черен пипер\nХрян цвекло в буркан за зимата\nЗеленчукови ястия, кисели краставички, консервирани 1 кг цвекло 30 г кимион 15 г сол 30 г захар 120 г настърган хрян 100 мл оцет 200 мл вода\nРуски сос пържола\nСосове, пържоли 225 г майонеза 100 г червен лук 2 зелен лук 2 чаени лъжички хрян 2 супени лъжици смлени чушки 1 чаена лъжичка лют червен пипер 1 чаена лъжичка червен пипер 100 мл кетчуп 70 г мариновани краставици 1 супена лъжица сол черен пипер\nСос от хрян със заквасена сметана и варени яйца\nСосове, бели сосове 5 твърдо сварени яйца, 500 г заквасена сметана, 20% мазнина, 3-4 корена от хрян, настъргани на ситно ренде, сол, черен пипер на вкус\nТарти с цвекло, пушена сьомга и хрян\nПредястия, Тартове 250 г маскарпоне 3 супени лъжици настърган хрян 1 лимон - сок 2x320 г бутер тесто 500 г цвекло зехтин 1 разбито яйце 200 г пушена сьомга нарязан магданоз\nРиба със сос от хрян и домати\nЯстия с над -2 парчета рибни филета, -супена лъжица хрян (консервиран) -2 супени лъжици лимонов сок, -среден домат, -мащерка, -200 г кисело мляко или заквасена сметана, -зелен копър, -сол, -пипер , -1-2 супени лъжици масло\nКюфтета със сос от хрян и домати\nЯстия, месни ястия за сос: 500 мл доматен сок, захар, черен пипер, 1 супена лъжица настърган хрян, 1 поничка, пиле червен пипер, 2 яйца, вегета, малко брашно\nНамазвания със сьомга и черен хайвер\nНамазвания със сьомга и черен хайвер. С чаша шампанско, добре разбита с тези вкусни и фини мезета, можете да поздравите гостите си на новогодишното парти или друго специално парти. Те са изключително лесни за приготвяне и изобщо не изискват готвене.\nИзбор на бисквитки за тях канапе със сьомга и черен хайвер зависи от техния размер - идеята е да може да се консумира на 1-2 глътки, изправен.\nДеликатността на комбинацията от пушена сьомга и заквасена сметана се издига на друго ниво на приятно усещане, дадено от хрупкавата бисквита и лъскавия хайвер отгоре. Приготвих тези дивани със сьомга за а празнична лятна вечеря и статия # 8211 тук.\n20 солени крекера (солени бисквити с всякаква форма - кръгли, квадратни, правоъгълни) с максимални размери 5х5 см (ако имате нерв да си играете с малки бисквити, можете да го направите).\n100 г заквасена сметана мин 20% мазнина (да се охлади добре в хладилник)\n50 г пушена сьомга, готова нарязана (опаковки от хладилни рафтове в супермаркетите)\n1-2 листа маруля, натрошени на 20 парчета\nБуркан от 100 г черен хайвер (хайвер) - очевидно не говорим за истински хайвер, но ако той съществува ... още по -добре\nТалятели със сьомга и грах\nПредложих тази рецепта на приятелите си от Хилс, ресторанта в Бистрица, с който си сътрудничих от откриването. Мислех, че и на теб може да ти хареса, ето го. И като говорим за рецепти, ако не искате да купувате тестени изделия, можете да ги направите сами по тази рецепта.\nЗа 1 порция талиатели със сьомга и грах са ви необходими 180 г пресни талиатели, 80 г прясна сьомга, 50 г пресни броколи, 30 мл зехтин, 20 г замразен грах, 120 мл сладка сметана, сол, черен пипер , 5-6 малки листа босилек.\nСварете пастата за 2-3 минути в подсолена вода. Печете граха за минута\nНарежете броколи на ивици, а рибата на 2 см кубчета. Запържете рибата с малко зехтин за една минута от всяка страна (общо 4 минути) на среден огън, поръсете със сол и черен пипер и поставете в чиния.\nЗапържете броколите в същия тиган (добавете още малко олио, ако е необходимо) за две минути, добавете граха, сладката сметана и малко вода за паста. Оставете леко да заври и поставете пастата в тигана. Разбъркайте добре и поставете пастата в чиния. Сложете листата сьомга и босилек в края.\nВидео: ESWC 2012 - NaVi vs Dignitas - Grand Final Game 2 (Юли 2022).\nУлучихте целта. В него има нещо и е добра идея. Готово е да ви подкрепи.\nCopyright 2022 \_ Горещи канапета със сьомга и хрян...


Google инвестира в българското образование - e-Start@school\nGoogle.org инвестира в българското образование\nАмериканският технологичен гигант „Гугъл“ ще вложи 250 000 евро в проект за развитие на дигиталните умения на учители и ученици в Северозападна България.\nПроектът е част от споразумение между Министерството на образованието и науката и Дигиталната национална коалиция.\nС подкрепата на Google.org – благотворителното звено на „Гугъл“, за една година 450 учители от 200 български училища ще овладеят иновативни образователни техники. А децата в един от най-слабо развитите европейски райони трябва да станат по-дигитално грамотни и готови за бъдещия трудов пазар.\nКрасимир Вълчев – министър на образованието: „Това разделение, което имаме в икономическите възможности между регионите, малко или много се отразява в неравенства в достъпа до образование, неравенства в достъпа до дигитални технологии„.\nДесислава Миленкова – начален учител, 137 СУ „Ангел~Кънчев“, София: „Обичам предизвикателствата, които са свързани с това да използваме дигиталните инструменти, които така или иначе са ежедневие за нашите деца. Да ги използваме и да ги вкараме в класните стаи, за да служат на децата не само за игри, а и за търсене и намиране на информация и учене“.\nСтюарт Маклафлин – старши регионален мениджър, Google.org: „Ако след една година работа с учителите установим, че самочувствието им расте, че прилагат уменията в часовете, както и че знанията на учениците също се подобряват, тогава със сигурност ще мислим как да развием проекта.“\nГергана Паси – oсновател на Дигитална Национална Коалиция: „Ние трябва да започнем първо през овластяване на учителя, който трябва да прилага всичко това – да ползва свързаността, да ползва устройствата, и след това, съвсем естествено, нуждата от свързаност и крайни устройства ще бъде задоволена.„\nПросветният министър Красимир Вълчев напомни, че от следващата учебна година третокласниците ще имат нов задължителен предмет – „Компютърно моделиране“. С него учениците трябва да се научат не само да приемат, но и да създават дигитално съдържание.


Избор на интериорна врата | RozovaDolina.Net\nВие сте тук: Начало > Дом и Градина > Избор на интериорна врата\nПубликувано от Ivan Georgiev на 21.12.2016 0 коментара\nВидове интериорни врати според приложението им.\nОсвен за изразяване на индивидуалния стил на собствениците, изборът на интериорна врата е важен и за функционалността на самото жилище. В днешно време на пазара има богато разнообразие от цветове, дизайн и материали на изработка на достъпни цени, които улесняват избора на потребителя. Разбира се, важно е да бъде определено и предназначението на самата врата – за какво помещение ще бъде (баня, спалня, детска, хол, килер), с каква посока на отваряне и т.н.\nСпоред тяхното приложение интериорните врати могат да бъдат:\nСтандартни врати – с готов размер , подходящ за всеки тип строителство или изработени по индивидуални размери на клиента. С правилни или по-разчупени форми – в зависимост от предпочитанията на потребителят, като може да се избира между варианти със стъкло, варианти с релеф или съвсем изчистен дизайн.\nТип „Хармоника” – този тип интериорна врата е предназначена за по- малки жилища, където всеки сантиметър е от значение. Функционалността ѝ идва от това, че не заема много място, което е и нейното предимство пред обикновената врата.\nКогато е сгъната създава чувство за пространство ,а в същото време създава и чувство за уединение, когато е разгъната.\nПлъзгащи врати – предимството им е, че могат да се затварят по-големи проходи и са с по-стабилни конструкции. Движението се осъществява, като самата интериорна врата се плъзга по направляваща релса, която е по цялата дължина на светлия отвор в двете посоки. Плъзгаща интериорна врата се монтира, когато желаем да спестим място или просто нямаме възможност да сложим обикновен тип интериорна врата.\nНай-разпространеният материал за изработка на интериорни врати е HDF материала. Той представлява дървесни влакна, които са направени от пресовани меки и твърди дървесни частици, премесени с восък и лепило под висока температура. HDF плоскостите са с по-голяма здравина и устойчивост, както и с висока резистентност на гъбички и мухъл.\nMDF – представлява плоча от фино пресовани дървесни частици, примесени с лепила и смоли, което прави плоскостта изключително гладка и лесна за обработка.\nАлуминий – Алуминият е доста разпространен материал за изработка на врати, тъй като е лесен за поддръжка и не задържа гъбички и мръсотия, което го прави удачно решение за мокри помещения.\nСтъкло – При изработката на врати се използва 4мм, 6мм, 8 мм или 10мм закалено стъкло, което при счупване се разпръсква на малки частици, което намалява риска от нараняване. Според желанията на клиента, може да бъде: прозрачно, матово, с гравюра или с индивидуален принт.


Свинско филе в мляко е много нежно, деликатно и вкусно основно ястие. Сготвено за точното време в мляко, месото е сочно и се топи в устата.\nПодходящо е за специални поводи, въпреки че можете да го приготвите когато пожелаете.\nСвинското филе познато още като контрафиле, каре или рибица се изрязва от гърба на животното. Може да се продава с кост или обезкостено. Разфасовките, които са с кост се наричат котлет. Свинското филе е голямо парче месо като според размера на прасето може да стигне до 2-3кг. Като текстура е крехко и постно месо, с мек вкус. Не трябва да се бърка с бон филето, което е друга част от прасето.\nСвинското контрафиле се приготвя най-добре при умерена температура като първо се запечатва на тиган, а после бавно се пече във фурната. Има тънкости в приготвянето му, които ако не ги спазите рискувате да предъвквате сухо парче месо.\n📌 Най-важното е, което трябва да знаете е, че филето не трябва да се готви твърде кратко или твърде дълго. Ако е цяло парче задължително трябва да се приготвя под капак на слаб огън и да се полива със сос периодично. Оптималното време за приготвяне на парче месо около 1кг е 40-45 минути.\nАко е нарязано на пържоли препоръчвам да овкусите всяка пържола със сол, пипер и да ги оваляте леко в брашно. Изпържете ги в малко краве масло за по-малко от минута от всяка страна. Така месото остава крехко и вкусно. Но да продължим с днешната рецепта.\nДнес приготвих свинското филе със зеленчуци и го сварих в прясно мляко. Привлекателния сос, който виждате получих чрез смесване на зеленчуците и млякото. Ако е соса е твърде рядък може да добавите 1 ч.л. картофено (царевично) нишесте или брашно.\nМоже да сервирате свинското филе с всякаква гарнитура - запечени картофи, картофено пюре, задушен ориз, дори печена тиква.\nПо този начин ще имате разкошно и наистина вкусно основно ястие!\nоколо 1 кг свинско контрафиле, цяло парче\n1 глава лук (или стрък праз лук)\n1 стрък селъри (или целина)\nПоръсете парчето месо със сол и пипер от всички страни.\nИзмийте и нарежете зеленчуците на едро.\nСтегнете парчето с памучен канап. Под канапа може да сложите по един стрък розмарин от двете страни. Те ще овкусят допълнително месото.\nВ дълбока тенджера сложете 2 с.л. зехтин и 20-30г краве масло. Запържете месото от всички страни до златисто. Извадете го в чиния.\nСложете зеленчуците в тенджерата, чесъна, стръковете розмарин и ги задушете за 2-3 минути на среден огън.\nВърнете месото в тенджерата. Излейте отгоре му прясното мляко и намалете огъня на среден.\nПокрийте с капак и задушвайте месото за около 45 минути, като обръщате месото на всеки 15 минути.\nИзвадете месото и го сложете върху хартия за печене. Завийте краищаата на хартията и сложете месото в чиния. Оставете го да си почине за 15-20 минути.\nПрез това време пасирайте зеленчуците в тенджерата, като преди това извадите клонките розмарин. Ако сосът е много рядък добавете 1 ч.л. нишесте към соса. Разбъркайте и върнете на огъня докато заври.\nСервирайте месото нарязано на резени, полято със соса и гарнитура по избор.\nосновни ястия свинско месо\nNevi Vasileva said…


Болести при децата | Имам бебе - Part 2\nИмуностимуланти за деца – подготовка за зимата\nС настъпване на зимния сезон и аз като повечето родители на малки деца се замислям какъв имуностимулант да избера? От споделеното във форумите и обмяната на информация с други майки се спрях на няколко имуностимуланта, някой от които вече съм изпробвала през последните две години. Вярвам, че всеки един от тях има своя благоприятен ефект,…\nБронхиалната астма е най- честото хронично заболяване в детска възраст в целия свят. Според различни източници през последните 20 години се наблюдава увеличаване броят на децата с бронхиална астма или то обхваща 10-15% . С най-голямо съжаление трябва да кажа, че и моето дете има такъв проблем, макар че нейната астма е към вируси и…\nКАБИНЕТ Д-Р УЛЕВИНОВ УНГ кабинетът на Д-р Улевинов се намира на първия етаж в детската клиника по Белодробни заболявания в двора на Майчин дом. ул.Здраве- София. Д-р Улевинов приема без предварително записване. Прегледите се извършват до 12ч всеки ден. Карта с точния адрес. КАПКИ на Д-Р УЛЕВИНОВ Капките на д-р Улевинов за хрема се…


Petel.bg - новини - Издирват жена след взрива във "Владиславово". Съседи заговориха за отмъщение на собственика на жилището към близки\nИздирват жена след взрива във "Владиславово". Съседи заговориха за отмъщение на собственика на жилището към близки\n13.01.2020 / 07:52 0\nЖена на около 50 години все още е в неизвестност след мощния взрив в блок 302 на варненския квартал "Владиславово" тази нощ, съобщава "Нова телевизия".\nТя е живеела на четвъртия етаж, точно зад апартамента, който се е взривил. Припомняме, че пожарът е станал в жилището на 60-годишен мъж.\nРепортерката на "Нова" Искра Урумова разкри, че за него има доста противоречива информация. "Твърденията са, че не е тук. Съседи разказват и споделят свои съмнения, че той е причинил пожара. По техни думи човекът е бивш полицай и следовател, но това ще кажат разследващите. По разкази на хората в блока живеят предимно военни и полицаи", каза Урумова.\nСъседка разказа пред камерата на "Нова телевизия", че въпросният мъж е биел жената, с която живеел на семейни начала. "Изпъди и момчето, което завърши с отличие ВВМУ, и с пари от плаване направи ремонт на жилището. Нея я биеше и тормозеше и тя избягала една вечер. Така той измъкнал багажа и е заредил сигурно да гръмне жилището. Защото трябва да си иде. Жилището от нейния баща й е дадено да живее. Подозирам, че е отмъщение. Той все на терасата стои, и говори на телефона. Чула го е комшийката да казва, че ще й отмъсти", разказа жената.\nЕкипите на пожарната все още са на мястото. Към този момент огънят е потушен, но продължават да издирват жената.


"Nina Richie Ecstasy": описание на аромата, стойност, рецензии\nPlay-Azlab.com / красота / "Нина Ричи Екстази": описание на аромата, цена, ревюта\nЕдна от вълнуващите и вдъхновени жениеротичен фантазия аромат, представен през 2015 г. марката "Нина Ричи" - "Екстази". Описанието на аромата е доста обширно: съдържа най-топлите миризми, то разклаща ума и в същото време невероятно се отпуска. Eau de perfume стана третият основен в списъка на шедьоврите на модната къща. Първите две са Нина и Еър Темпс (Нина Ричи). "Екстази" (описанието на аромата може да се види по-долу) кани всяко момиче да освободи фантазиите си, да даде свобода на чувствата си. Топ и базови бележки са невероятно ярко разкрити на кожата, оставяйки възхитителна струя.\nСветовноизвестната компания за парфюмерия "Нина"Richie "пусна велик ден преди деня парфюм L'Extase Nina Ricci. Ароматът принадлежи на ориенталската флорална група с нотки на мускус. То се отличава с богатство, дълбочина и невероятен еротизъм. Всичко в разглежданата парфюмерия е перфектно: външният дизайн е бутилка с цвят на тъмно сини сливи, предназначена да подчертае нежно изтънчеността на женската природа и, разбира се, съдържанието на пакета Nina Richie Ecstasy. Описанието на аромата е както следва:\nНай-горният акорд е дразнещ искрящ розов пипер.\nЦентралната част е екзотични бели цветя, съчетани с дебелия и пикантен аромат на роза.\nДолният акорд е отровен смола от сиамски бензоин (създава невероятно устойчив влак), мускус (едва забележим аромат) и вирджийски кедър, деликатен, леко кремообразен и иглолистен.\nВсеки, който е наблизо със собственика на тази магическа композиция, няма да остане безразличен.\n"Нина Ричи Екстази" (парфюми за жени)се отнася до голяма група източно-флорални аромати. Това е сравнително нов парфюм, но в рамките на една година от датата на освобождаването й тя спечели милиони фенове от цял свят. Създателят е известен аромат Франсис Куркян. В основата на неговата идея бе създаването на мускусен и флорален състав, който би възбудил духа и би вдъхновил най-неочакваните действия, показвайки неговия характер и напълно разкривайки душата. Розов пипер и роза дават топлина на аромата, бели венчелистчета от тропически цветя дават свежест, а чувствеността дава кехлибар, девствен кедър, бензоин и мускус. Цялата тази парфюмна вода "Нина Ричи Екстази", описанието на аромата, от което само най-малката част предава цялата магия на създадения състав.\nНепосредствено след продажбата по телевизиятаи рекламна кампания на този аромат се появи в интернет, лицето на което беше известният модел Laetitia Casta. Първоначално беше планирано тази песен да бъде представена от момиче от Франция. Не е нужно много време за избор - супермоделът незабавно премина напълно под образа на чувственото и вечно младо момиче.\nМомичето лежеше на леглото и стискаше бутилкатаНина Ричи L'Extase (Eau de Parfum). Това изображение е насочено към смело изразяване на цялата същност на женския принцип, такива качества като страх, емоционалност, страст и в същото време нежност и чувствителност.\nДизайн и цена на бутилката\nВъншен дизайн на парфюмприлича на миниатюрна чанта от самата колекция на Нина Ричи. Цветовата схема е лилава (някои наричат тази сянка). Вратът е обвързан с черна сатенена панделка. На бутилката има пръски от златисти и черни цветове. Форма - рационализирана със златен капак. Имитацията под формата на съединител не е случайна. Самата Нина Ричи каза, че миниатюрна чанта за всяко момиче е много лично нещо, дори и малко интимно, винаги се държите здраво за нея. Следователно, по-голямата част от еротичната страна на парфюмния състав е точно формата на бутилката. Сянката на стъклото показва женските тайни и тяхната пълна цялост, а златото подчертава богатството на източния флорален аромат.\nКомпозицията е достъпна за закупуване в три варианта:\nКомпакт - 30 мл.\nСтандартен - 50 мл.\nГолям - 80 мл.\nМного онлайн магазини са подробниинформация за клиентите за Нина Ричи Екстази: описание на аромата, цена, препоръки за употреба и много други. Средната цена за една малка бутилка е около 2700 рубли, за средно - 3,200 рубли, голям пакет ще струва 4,200 рубли.\n"L" Екстази "е предназначен да се отвори в жената най-многокрасива и скрита. Това е един от най-успешните композиции в историята на световноизвестната компания за парфюми. Женският и невероятно съблазнителен аромат е много индивидуален, което разчита на популярния и талантлив парфюмер Франсис Куркджан. Ароматът е много хармоничен поради комбинацията от топъл мускус и деликатни цветя. Съставът включва всички от горния ароматен състав, етилов алкохол и дестилирана вода.\nПрепоръчва се водата да се разпръсква от разстояние най-малко 10-15 см. Необходимо е да се съхранява, подобно на всеки друг аромат на парфюма, при стайна температура.\nВ много жени форуми или страниционлайн магазини за парфюми можете да намерите много коментари, свързани със състава на "Нина Ричи". Момичетата отбелязват отлично откриване на кожата, а бележките на розата са усетени. Дрехите и всички предмети, на които ароматизираната вода пада, отдавна напомнят на аромата. След определен период от време тя "се затопля" и се доближава до кожата. Поддържа се добре на косата, след като се прилага, той остава за дълго време приятна вълнуваща линия. Мненията му се различават по неговата сладост. Някои смятат, че е доста пикантно и сладко, докато други говорят за екзотична и дори лека свежест, която се дава от бели тропически цветя. Една от положителните особености, които се отбелязват от всички, е липсата на острота веднага след прилагането.\nMcCaw Ritchie: височина, тегло, снимка\nНина Гарсия: биография и модни книги\nТоалетна вода La Perla J`Aime: описание на аромата, рецензии\nНина Гогева: Биография и творчество\nНина Маслова: биография на актрисата, нейната кариера и личен живот\nАктрисата Нина Kornienko: творчески път и личен живот\nИмето на Нина: какво означава това и как да го интерпретирате


Най-малките стилни къщи\n768 06 март 2012 | 06:52\nВижте как 18 квадрата могат да бъдат къща\nТози път ще ви покажем нещо по-различно от огромните имения на звездите. Това са някои от най-малките къщи в света, но в същото време са сред най-интересните и оригинални домове. Подборът е на списание „Форбс“:\nКръгла къща в Кортез, Колорадо - 9950 долара (несглобена)\nПлощта на къщурката е 18 кв. метра, а диаметърът й е 4.8 метра. През покрива се виждат звездите. Можете да я сглобите в двора си или където другаде поискате.\nМалка къща в Албани, Орегон - 24 400 долара\nБлагодарение на добрия дизайн, вътре ще се чувствате много удобно. В най-широката част се побира легло тип спалня.\nМалка къща в Остин, Тексас – 30 000 долара (несглобена)\nПлощта й е 18 кв. м. Тя не е създадена като дом, а като допълнителна стая за почивка, студио или кабинет. По-късно обаче е оборудвана с баня и кухненска част и вече може да бъде пълноценен, макар и малко тесен дом.\nКъща Лоринг в Грейгън, Калифорния – 695 долара\nИма площ 24 квадратни метра и прилича повече на бунгало.\nКъща в планината, Орондо, Вашингтон – 75 000 долара\nМалка е, но компенсира със страхотна гледка към планините и река Колумбия. Площта й е 43 кв. м, върви с 10 акра заграден двор.\nЗелена къща, Флипс, Уисконсин – 90 000 долара\nИма площ от 24 квадратни метра, в които се побират две спални и баня. Нарича се „зелена“, защото се захранва от слънчеви панели и вятърни турбини. Отоплението е от печка на дърва.\nКъща в Сан Франциско, Калифорния – 985 000 долара\nJewel Box Homе е малка, но изискана. Има дизайнерска кухня, спалня и баня, както и малък двор.\nБунгало на плажа в Сан Диего – 1.05 млн. долара\nТези 50 кв. метра струват малко над 1 милион долара, но се намират точно на плажа в Сан Диего. Бунгалото е построено през 1925 година и е само на няколко стъпки от водите на Тихия океан. Състои се от всекидневна, спалня и баня.\nКъщичка в Кий Уест, Флорида – 334 500 долара\nПостроено е през 1933 година. Има площ от 50 кв. метра и се състои от една спалня и една баня с метален покрив. Къщата е тясна и има красива веранда, която води до една от най-старите улици в града, пише profit.bg.\nВ градината ще отглеждат зеленчуци\n06 март 2012 | 06:09\nДомовете на звездните двойки\nКухните на звездите


Писалище с чекмеджета, 90x50x101 см, регенерирано дърво масив | Technoshop\nНачалоДом и градинаМебелиОфис мебелиБюраПисалище с чекмеджета, 90x50x101 см, регенерирано дърво масив\nПисалище с чекмеджета, 90x50x101 см, регенерирано дърво масив\nТова дървено писалище излъчва рустик чар и ще бъде стилно допълнение към вашия интериор. Писалищната маса е изработена от регенерирана дървесина масив, добита от естествено паднали дървета, дървесина от лодки, дървени къщи, камиони и др.; следователно, тя носи характеристиките на различните видове дървета, като тик, махагон, твърда дървесина и др. Може да намерите гвоздеи, винтове, болтове, кухини, наред с други несъвършенства в автентичната повърхност. Тези несъвършенства разказват за чудната история на миналото ѝ и не са направени умишлено. При това бюрото разполага с 6 чекмеджета и отделение с достатъчно пространство, където да държите важните си предмети подредени на достъпно място. Този продукт се сглобява лесно.\nТова дървено писалище излъчва рустик чар и ще бъде стилно допълнение към вашия интериор.\nПисалищната маса е изработена от регенерирана дървесина масив, добита от естествено паднали дървета, дървесина от лодки, дървени къщи, камиони и др.; следователно, тя носи характеристиките на различните видове дървета, като тик, махагон, твърда дървесина и др. Може да намерите гвоздеи, винтове, болтове, кухини, наред с други несъвършенства в автентичната повърхност. Тези несъвършенства разказват за чудната история на миналото ѝ и не са направени умишлено. При това бюрото разполага с 6 чекмеджета и отделение с достатъчно пространство, където да държите важните си предмети подредени на достъпно място.\nЦвят: Светло дърво и бяло\nМатериал: Регенерирано дърво масив\nРазмери: 90 х 50 х 101 см (Д x Ш x В)\nС 6 чекмеджета и 1 отделение


QRD Human Product Information Template - PDF Безплатно сваляне\nDownload "QRD Human Product Information Template"\n2 Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg апалутамид (apalutamide). За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Филмирана таблетка (таблетка) Бледожълтеникави до сивкаво-зелени, продълговати филмирани таблетки (с дължина 16,7 mm и ширина 8,7 mm), с вдлъбнато релефно означение АR 60 от едната страна. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Erleada е показан за лечение на неметастазирал, резистентен на кастрация рак на простатата (NM-CRPC) при възрастни мъже с висок риск от развитие на метастатична болест (вж. точка 5.1). 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението с апалутамид трябва да бъде започнато и проследявано от лекар специалист с опит в лечението на рак на простатата. Дозировка Препоръчителната доза е 240 mg (четири таблетки от 60 mg) като перорална единична дневна доза. Медикаментозната кастрация с аналог на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRHa) трябва да продължи по време на лечението при пациенти, които не са оперативно кастрирани. Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро в същия ден с връщане към обичайния график на следващия ден. Не трябва да се приемат допълнителни таблетки, за да се компенсира пропуснатата доза. Ако пациентът получи токсичност степен 3 или непоносима нежелана реакция, приложението трябва по-скоро да се отложи, отколкото да се преустанови трайно, до подобрение на симптомите до степен 1 или до първоначалната степен, след което лечението трябва да се поднови със същата или с намалена доза (180 mg или 120 mg), ако е необходимо. За найчестите нежелани реакции вижте точка\n3 Специални популации Старческа възраст Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точки 5.1 и 5.2). Бъбречно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като апалутамид не е проучван при тази популация пациенти (вж. точка 5.2). Ако се започне лечение, пациентите трябва да се проследяват за нежеланите реакции, изброени в точка 4.8, и дозата да се намали според точка 4.2 Дозировка и начин на приложение. Чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh клас A и B) на изходно ниво. Erleada не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като няма данни при тази популация пациенти, а апалутамид се елиминира предимно чрез черния дроб (вж. точка 5.2). Педиатрична популация Няма съответно приложение на апалутамид в педиатричната популация за лечение на неметастазирал, резистентен на кастрация рак на простатата. Начин на приложение Перорално приложение Таблетките трябва да се гълтат цели и може да се приемат със или без храна. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.6). 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Гърч Erleada не се препоръчва при пациенти с анамнеза за гърчове или други предразполагащи фактори, включително, но без ограничение до подлежащо мозъчно увреждане, скорошен инсулт (в рамките на една година), първични мозъчни тумори или мозъчни метастази. Ако се развие гърч по време на лечение с Erleada, лечението трябва трайно да се преустанови. Рискът от гърч може да бъде повишен при пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, които понижават гърчовия праг. Гърч възниква при 0,2% от пациентите, получавали Erleada в клиничните проучвания. В тези проучвания пациенти с анамнеза за гърч или фактори, предразполагащи към гърч, са изключвани. Няма клиничен опит с повторно приложение на Erleada на пациенти, които са получили гърч. Падане и фрактури Падане и фрактури възникват при пациенти, получаващи Erleada (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат оценени за риск от фрактури и падане преди започване на Erleada и да 3\n4 продължат да бъдат проследявани и лекувани за превенция на фрактури според установените ръководства за лечение, като се има предвид прилагането на средства, насочени към костите. Едновременна употреба с други лекарствени продукти Апалутамид е мощен ензимен индуктор и може да доведе до загуба на ефикасност на много, често използвани лекарствени продукти (вж. точка 4.5). Поради това, когато се започва лечение с апалутамид, трябва да се извърши преглед на едновременно прилаганите лекарствени продукти. Като цяло трябва да се избягва едновременна употреба на апалутамид с лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на много метаболизиращи ензими или транспортери (вж. точка 4.5), ако техният терапевтичен ефект е от голямо значение за пациента и ако корекция на дозата не може да се извърши лесно въз основа на проследяване на ефикасността или плазмените концентрации. Едновременно приложение с варфарин и кумаринови антикоагуланти трябва да се избягва. Ако Erleada се прилага едновременно с антикоагулант, метаболизиран чрез CYP2C9 (като варфарин или аценокумарол), трябва да се извършва допълнително проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) (вж. точка 4.5). Скорошно сърдечносъдово заболяване Пациенти с клинично значимо сърдечносъдово заболяване през последните 6 месеца, включително тежка/нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт, симптоматична застойна сърдечна недостатъчност, артериални или венозни тромбоемболични събития (напр. белодробна емболия, мозъчно-съдов инцидент, включително преходни исхемични атаки) или клинично значими камерни аритмии, са изключвани от клиничните проучвания. Поради това безопасността на апалутамид при тези пациенти не е установена. Ако се предписва Erleada, пациентите с клинично значимо сърдечносъдово заболяване трябва да се проследяват за рискови фактори, като напр. хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия или други кардиометаболитни нарушения (вж. точка 4.8). Ако е подходящо, след започване на Erleada, пациентите трябва да се лекуват според установените ръководства за лечение на тези заболявания. Андроген-депривационната терапия може да удължи QT интервала При пациенти с анамнеза или рискови фактори за удължаване на QT интервала и при пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала (вж. точка 4.5), лекарите трябва да оценят съотношението полза/риск, включително потенциала за torsade de pointes, преди започване на Erleada. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Елиминирането на апалутамид и образуването на неговия активен метаболит N-деметил апалутамид се медиира от CYP2C8 и CYP3A4 в подобна степен в стационарно състояние. Не се очакват клинично значими промени в общата им експозиция в резултат на лекарствено взаимодействие с инхибитори или индуктори на CYP2C8 или CYP3A4. Апалутамид е индуктор на ензими и транспортери и може да доведе до повишено елиминиране на много, често използвани лекарствени продукти. Потенциал на други лекарствени продукти за повлияване на експозицията на апалутамид Лекарствени продукти, които инхибират CYP2C8 CYP2C8 играе роля при елиминирането на апалутамид и при образуването на неговия активен метаболит. В проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство C max на апалутамид се понижава с 21%, а AUC се повишава с 68% след едновременно приложение на 240 mg единична доза апалутамид с гемфиброзил (силен инхибитор на CYP2C8). За активните съединения (сумата от апалутамид плюс активния метаболит, коригиран за мощност) C max се понижава с 21%, а AUC се повишава с 45%. Не е необходимо начално коригиране на дозата, когато Erleada се прилага едновременно със силен инхибитор на CYP2C8 (напр. гемфиброзил, клопидогрел), трябва обаче да се обмисли намаляване на дозата на Erleada въз основа на 4\n5 поносимостта (вж. точка 4.2). Не се очаква леки или умерени инхибитори на CYP2C8 да повлияят експозицията на апалутамид. Лекарствени продукти, които инхибират CYP3A4 CYP3A4 играе роля при елиминирането на апалутамид и при образуването на неговия активен метаболит. В проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство C max на апалутамид се понижава с 22%, а AUC е подобна след едновременно приложение на 240 mg единична доза Erleada с итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4). За активните съединения (сумата от апалутамид плюс активния метаболит, коригиран за мощност) C max се понижава с 22%, докато AUC пак остава подобна. Не е необходимо начално коригиране на дозата, когато Erleada се прилага едновременно със силен инхибитор на CYP3A4 (напр. кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), трябва обаче да се обмисли намаляване на дозата на Erleada въз основа на поносимостта (вж. точка 4.2). Не се очаква леки или умерени инхибитори на CYP3A4 да повлияят експозицията на апалутамид. Лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 или CYP2C8 Ефектите на индукторите на CYP3A4 или CYP2C8 върху фармакокинетиката на апалутамид не са оценявани in vivo. Въз основа на резултатите от проучванията за взаимодействия от типа лекарство-лекарство със силен инхибитор на CYP3A4 или силен инхибитор на CYP2C8, с индуктори на CYP3A4 или CYP2C8, не се очакват клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на апалутамид и на активните части, поради това не е необходимо коригиране на дозата, когато Erleada се прилага едновременно с индуктори на CYP3A4 или CYP2C8. Потенциал на апалутамид за повлияване на експозициите на други лекарствени продукти Апалутамид е мощен ензимен индуктор и повишава синтеза на много ензими и транспортери; поради това се очаква взаимодействие с много, често употребявани лекарствени продукти, които са субстрати на ензими или транспортери. Намалението на плазмените концентрации може да бъде значително и да доведе до загуба или намаляване на клиничния ефект. Съществува също риск от повишено образуване на активни метаболити. Лекарство-метаболизиращи ензими Проучвания in vitro показват, че апалутамид и N-деметил апалутамид са умерени до силни индуктори на CYP3A4 и CYP2B6, умерени инхибитори на CYP2B6 и CYP2C8 и слаби инхибитори на CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-деметил апалутамид не повлияват CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтично значими концентрации. Ефектът на апалутамид върху субстрати на CYP2B6 не е оценяван in vivo и нетният ефект засега е неизвестен. Когато субстрати на CYP2B6 (напр. ефавиренц) се прилагат с Erleada, трябва да се проследява за нежелана реакция и да се извършва оценка за загуба на ефикасност на субстрата, като може да се наложи коригиране на дозата на субстрата, за да се поддържат оптимални плазмени концентрации. При хора Erleada е силен индуктор на CYP3A4 и CYP2C19 и слаб индуктор на CYP2C9. В проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с използване на коктейлен подход, едновременното приложение на Erleada с единични перорални дози чувствителни субстрати на CYP води до 92% намаление на AUC на мидазолам (субстрат на CYP3A4), 85% намаление на AUC на омепразол (субстрат на CYP2C19) и 46% намаление на AUC на S-варфарин (субстрат на CYP2C9). Erleada не предизвиква клинично значими промени в експозицията на субстрати на CYP2C8. Едновременната употреба на Erleada с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP3A4 (напр. дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (напр. диазепам, омепразол) или CYP2C9 (напр. варфарин, фенитоин), може да доведе до по-ниска експозиция на тези лекарствени продукти. Препоръчва се заместване на тези лекарствени продукти, когато е възможно, или трябва да се извърши оценка на загубата на ефикасност при продължаване на приложението на лекарствения продукт. Ако се прилага с варфарин, INR трябва да се проследява по време на лечението с Erleada. 5\n6 Индукцията на CYP3A4 от апалутамид предполага, че UDP-глюкуронил трансферазата (UGT) може също да се индуцира чрез активиране на ядрения прегнан X рецептор (PXR). Едновременното приложение на Erleada с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT (напр. левотироксин, валпроева киселина) може да доведе до по-ниска експозиция на тези лекарствени продукти. Когато субстрати на UGT се прилагат едновременно с Erleada, трябва да се оценява загубата на ефикасност на субстрата, като може да се наложи коригиране на дозата на субстрата, за да се поддържат оптимални плазмени концентрации. Лекарствени транспортери Доказано е, че апалутамид е слаб индуктор на P-гликопротеина (P-gp), протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и на транспортния полипетид на органични аниони 1B1 (OATP1B1) в клинични условия. Проучване за взаимодействия от типа лекарстволекарство с използване на коктейлен подход показва, че едновременното приложение на Erleada с единични перорални дози чувствителни субстрати на транспортерите води до 30% понижаване на AUC на фексофенадин (субстрат на P-gp) и 41% понижаване на AUC на розувастатин (субстрат на BCRP/OATP1B1), но не повлиява C max. Едновременната употреба на Erleada с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. колхицин, дабигатран етекзилат, дигоксин), BCRP или OATP1B1 (напр. лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), може да доведе до по-ниска експозиция на тези лекарствени продукти. Когато субстрати на P-gp, BCRP или OATP1B1 се прилагат едновременно с Erleada, трябва да се оценява загубата на ефикасност на субстрата, като може да се наложи коригиране на дозата на субстрата за поддържане на оптимални плазмени концентрации. Въз основа на данни in vitro, инхибиране на транспортера на органични катиони 2 (OCT2), транспортера на органични аниони 3 (OAT3) и транспортерите за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE) от апалутамид и неговия N-деметил метаболит не може да се изключи. Не е наблюдавано инхибиране in vitro на транспортера на органични аниони 1 (OAT1). Лекарствени продукти, които удължават QT интервала Тъй като андроген-депривационната терапия може да удължи QT интервала, едновременната употреба на Erleada с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, или с лекарствени продукти, които могат да индуцират torsade de pointes, като антиаритмични лекарствени продукти клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотици (напр. халоперидол) и др., трябва да се преценява внимателно (вж. точка 4.4). Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Контрацепция при мъже и жени Не е известно дали апалутамид или неговите метаболити присъстват в спермата. Erleada може да бъде вреден за развиващия се фетус. При пациентите, които имат сексуални взаимоотношения с партньорка с репродуктивен потенциал, трябва да се използва презерватив заедно с друг високоефективен контрацептивен метод по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последната доза Erleada. Бременност Erleada е противопоказан при жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.3). Въз основа на механизма му на действие, Erleada може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага по време на бременност. Липсват данни от употребата на Erleada при бременни жени. Не са провеждани репродуктивни проучвания върху животни с Erleada. 6\n7 Кърмене Не е известно дали апалутамид/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Erleada не трябва да се използва по време на кърмене. Фертилитет Въз основа на проучвания върху животни Erleada може да намали фертилитета при мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3). 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Erleada не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Има обаче съобщения за гърчове при пациенти, приемащи Erleada. Пациентите трябва да са информирани за този риск по отношение на шофиране или работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Най-честите нежелани реакции са умора (30%), кожен обрив (24% от всяка степен и 5% степен 3 или 4), намалено тегло (16%), артралгия (16%) и падане (16%). Другите важни нежелани реакции включват фрактури (12%) и хипотиреоидизъм (8%). Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категория по честота. Категориите по честота са дефинирани както следва: много чести ( 1/10); чести ( 1/100 до < 1/10); нечести ( 1/1 000 до < 1/100); редки ( 1/ до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Таблица 1: Нежелани реакции, установени в клинични проучвания Системо-органен клас Нежелана реакция и честота Нарушения на ендокринната система чести: хипотиреоидизъм* Нарушения на метаболизма и храненето чести: хиперхолестеролемия чести: хипертриглицеридемия Нарушения на нервната система нечести: гърч (вж. точка 4.4) Сърдечни нарушения с неизвестна честота: удължаване на QT интервала (вж. точки 4.4 и 4.5) Нарушения на кожата и подкожната тъкан много чести: кожен обрив** чести: сърбеж Нарушения на мускулно-скелетната много чести: фрактура + система и съединителната тъкан много чести: артралгия Общи нарушения и ефекти на мястото на много чести: умора приложение Изследвания много чести: намалено тегло Наранявания, отравяния и усложнения, много чести: падане възникнали в резултат на интервенции 7\n8 * Включва хипотиреоидизъм, повишен тиреоид-стимулиращ хормон в кръвта, понижен тироксин, автоимунен тиреоидит, понижен свободен тироксин, понижен трийодтиронин ** Вижте Кожен обрив в Описание на избрани нежелани реакции + Включва фрактура на ребро, фрактура на лумбални прешлени, спинална компресионна фрактура, спинална фрактура, фрактура на стъпалото, фрактура на бедрото, фрактура на хумеруса, фрактура на торакални прешлени, фрактура на горен крайник, фрактура на сакрума, фрактура на дланта, фрактура на пубиса, фрактура на ацетабулума, фрактура на глезена, компресионна фрактура, фрактура на ребрен хрущял, фрактура на лицеви кости, фрактура на долен крайник, остеопоротична фрактура, фрактура на китката, авулзионна фрактура, фрактура на фибулата, фрактура на опашната кост, фрактура на таза, фрактура на радиуса, стернална фрактура, стресова фрактура, травматична фрактура, фрактура на цервикални прешлени, фрактура на феморалната шийка, фрактура на тибията. Вижте по-долу. Описание на избрани нежелани реакции Кожен обрив Кожният обрив, свързан с приложението на Erleada, най-често се описва като макулозен или макуло-папулозен. Кожният обрив включва обрив, макуло-папулозен обрив, генерализиран обрив, уртикария, сърбящ обрив, макулозен обрив, конюнктивит, еритема мултиформе, папулозен обрив, кожна ексфолиация, генитален обрив, еритематозен обрив, стоматит, лекарствен обрив, разязвяване в устата, пустулозен обрив, мехури, папули, пемфигоид, ерозия на кожата и везикулозен обрив. Нежелани реакции с кожен обрив се съобщават при 24% от пациентите, лекувани с Erleada. Кожни обриви степен 3 (определени като покриващи > 30% от телесната повърхност [BSA]) се съобщават при лечение с Erleada при 5,2% от пациентите. Медианата на времето до поява на кожния обрив е 82 дни, с граници от 1 до 994 дни. При осемдесет и един процента от пациентите медианата на времето до отзвучаване на обрива е 60 дни. Използваните лекарствени продукти включват локални кортикостероиди, системни кортикостероиди и перорални антихистамини. Сред пациентите с кожен обрив приложението е прекъснато при 28%, а дозата е намалена при 12% (вж. точка 4.2). Кожният обрив рецидивира при приблизително половината от пациентите при повторно приложение. Кожният обрив води до преустановяване на лечението с Erleada при 9% от пациентите, получили кожен обрив. Падане и фрактури В Проучване ARN фрактура се съобщава при 11,7% от пациентите, лекувани с Erleada, и при 6,5% от пациентите, лекувани с плацебо. Половината от пациентите имат падане до 7 дни преди събитието с фрактурата в двете групи на лечение. Падане се съобщават при 15,6% от пациентите, лекувани с Erleada, спрямо 9,0% от пациентите, лекувани с плацебо (вж. точка 4.4). Хипотиреоидизъм Хипотиреоидизъм се съобщава при 8,1% от пациентите, лекувани с Erleada, и при 2,0% от пациентите, лекувани с плацебо, въз основа на оценка на тиреоид-стимулиращия хормон (TSH) на всеки 4 месеца. Не са наблюдавани нежелани събития степен 3 или 4. Хипотиреоидизъм настъпва при 28% от пациентите, вече получавали заместителна терапия с тиреоидни хормони, в рамото с Erleada и при 5,9% от пациентите в рамото с плацебо. Сред пациентите, които не са получавали заместителна терапия с тиреоидни хормони, хипотиреоидизъм възниква при 5,7% от пациентите, лекувани с Erleada, и при 0,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Трябва да се започне заместителна терапия с тиреоидни хормони или да се коригира дозата, когато е клинично показано (вж. точка 4.5). Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване в: Изпълнителна агенция по лекарствата ул. Дамян Груев София Teл.:\n9 уебсайт: Предозиране Няма известен специфичен антидот при предозиране на апалутамид. В случай на предозиране приложението на Erleada трябва да бъде спряно и да започне прилагането на общо поддържащи мерки до намаляване или отзвучаване на клиничните прояви на токсичност. Нежелани реакции при предозиране все още не са наблюдавани, като се очаква тези реакции да бъдат подобни на нежеланите реакции, изброени в точка ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, антиандрогени, ATC код: L02BB05 Механизъм на действие Апалутамид е перорално прилаган селективен инхибитор на андрогенните рецептори (АР), който се свързва директно с лиганд-свързващия домейн на АР. Апалутамид предотвратява ядрената транслокация на АР, инхибира свързването с ДНК, възпрепятства АР-медиираната транскрипция и не действа като агонист на андрогенните рецептори. Лечението с апалутамид намалява пролиферацията на туморните клетки и повишава апоптозата, което води до мощно антитуморно действие. Главният метаболит N-деметил апалутамид притежава една трета от активността на апалутамид in vitro. Сърдечна електрофизиология Ефектът на апалутамид 240 mg веднъж дневно върху QTc интервала е оценен в едно открито, неконтролирано, многоцентрово проучване по отношение на QT интервала, с едно рамо, при 45 пациенти с CRPC. В стационарно състояние максималната средна промяна на QTcF спрямо изходното ниво е 12,4 ms (90% горна граница на 2-странeн CI: 16,0 ms). Анализът на експозиция-qt интервал показва зависимо от концентрацията удължаване на QTcF интервала за апалутамид и неговия активен метаболит. Клинична ефикасност и безопасност Общо участници с NM CRPC са рандомизирани 2:1 да получават апалутамид перорално при доза 240 mg веднъж дневно в комбинация с андроген- депривационната терапия (ADT) (медикаментозна кастрация или предходна оперативна кастрация) или плацебо с ADT в многоцентрово, двойносляпо клинично проучване (Проучване ARN ). Включените участници имат време на удвояване (PSADT) на простата-специфичния антиген (PSA) 10 месеца, което се счита за висок риск от непосредствено развитие на метастатична болест и смърт, специфична за рак на простатата. Всички участници, които не са оперативно кастрирани, получават ADT непрекъснато по време на проучването. Резултатите от PSA са заслепени и не са използвани за преустановяване на лечението. Участниците, рандомизирани във всяко рамо, трябва да продължат лечението до прогресия на заболяването, определена от заслепен централен преглед на образните резултати (BICR), започване на ново лечение, неприемлива токсичност или оттегляне. Следните демографски данни на пациентите и изходни характеристики на заболяването са балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 74 години (граници 48-97) и 26% от участниците са на възраст 80 или повече години. Разпределението по раси е 66% от бялата раса, 5,6% чернокожи, 12% азиатци и 0,2% други. Седемдесет и седем процента (77%) от участниците в двете рамена на лечение имат предшестваща операция или лъчетерапия на простатата. Повечето от участниците имат Gleason скор 7 или по-висок (81%). Петнадесет процента (15%) от участниците имат тазови лимфни възли < 2 cm при включване в проучването. Седемдесет и три процента (73%) от участниците имат предшестващо лечение с антиандроген от първо поколение; 69% от участниците получават бикалутамид и 10% от 9\n10 участниците получават флутамид. Всички включени участници са с неметастазирал тумор, доказано от заслепен централен преглед на образните резултати и имат скор за функционален статус по Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 или 1 при включване в проучването. Преживяемост без метастази (MFS) е първичната крайна точка, определена като времето от рандомизирането до времето на първите данни за далечни метастази в костите или меките тъкани, потвърдени от BICR, или смърт по всякаква причина, което настъпи първо. Лечението с Erleada значимо подобрява MFS. Erleada понижава относителния риск от далечни метастази или смърт със 70% в сравнение с плацебо (HR = 0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Медианата на MFS за Erleada е 41 месеца и 16 месеца за плацебо (вж. Фигури 1). Съответсващо подобрение на MFS при Erleada е наблюдавано при всички предварително определени подгрупи, включително възраст, раса, регион на света, нодален статус, предхождащ брой хормонални терапии, PSA на изходно ниво, време за удвояване на PSA, статус по ECOG на изходно ниво и използване на средства за предпазване на костите. Фигура 1: Криви по Kaplan-Meier за преживяемост без метастази (MFS) в Проучване ARN Участниците, лекувани с Erleada и ADT, показват значимо подобрение в сравнение с пациентите, лекувани само с ADT, по отношение на следните вторични крайни точки: време до метастазиране (HR = 0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p < 0,0001), преживяемост без прогресия (PFS) (HR = 0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p < 0,0001), време до симптоматична прогресия (HR = 0,45; 95% CI: 0,32; 0,63; p < 0,0001) и тенденция за обща преживяемост (OS) (HR = 0,70; 95% CI: 0,47 1,04; p = 0,0742). Времето до симптоматична прогресия е определено като времето от рандомизирането до появата на събитие, свързано с костите, болка/симптоми, налагащи започване на нова системна противоракова терапия, или локорегионална туморна прогресия, налагаща облъчване/операция. Въпреки че общият брой на събитията е малък, разликата между двете рамена е достатъчно голяма, за достигането на статистическа значимост. В рамото с апалутамид 64 (7,9%) участници са получили симптоматична прогресия в сравнение с 63 (16%) в рамото с плацебо, с коефициент на риска 0,447 (95% CI: 0,315; 0,634), което отговаря на предварително определената граница тип O Brien Fleming за значимост на ефикасността, p < 0,\n11 Медианата на времето до симптоматична прогресия не е достигната в нито една от групите на лечение. В рамото с апалутамид, 62 (7,7%) участници са починали, в сравнение с 42 (10,5%) участници в рамото с плацебо. Медианата на преживяемостта в рамото с апалутамид не е достигната в сравнение с 39,03 месеца при 95% CI (39,03, NE) за рамото с плацебо. Не е достигната статистическа значимост по отношение на общата преживяемост при предварително определения междинен анализ. Преживяемостта след прогресия (PFS-2, определна като времето до прогресия на заболяването след първата последваща терапия или смърт) е по-продължителна при участниците, лекувани с Erleada, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (HR = 0,489; 95%CI: 0,361; 0,662; p < 0,0001). Не са наблюдавани статистически значими разлики при анализа на промяната от изходното ниво на функционалната оценка на терапията на рак на простатата (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P), за общия скор или за някоя от подскалите, между участници, лекувани с Erleada, добавен към ADT, спрямо плацебо с ADT. Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Erleada във всички подгрупи на педиатричната популация при авансирал рак на простатата. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията. 5.2 Фармакокинетични свойства След многократно приложение веднъж дневно, експозицията на апалутамид (C max и площ под кривата концентрация-време [AUC]) се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 30 до 480 mg. След приложение на 240 mg веднъж дневно, стационарно състояние на апалутамид се достига след 4 седмици и средният коефициент на кумулация е приблизително 5 пъти по-висок отколкото при единична доза. В стационарно състояние средните (CV%) стойности на C max и AUC на апалутамид са съответно 6 µg/ml (28%) и 100 µg.h/ml (32%). Дневните флуктуации на плазмената концентрация на апалутамид са ниски със средно съотношение пикова/най-ниска концентрация 1,63. След многократно приложение се наблюдава повишение на привидния клирънс (CL/F), което вероятно се дължи на индукция на собствения метаболизъм от апалутамид. В стационарно състояние средните (CV%) стойности на C max и AUC за главния активен метаболит N-деметил апалутамид са съответно 5,9 µg/ml (18%) и 124 µg.h/ml (19%). N-деметил апалутамид се характеризира с плато в кривата концентрация-време в стационарно състояние, със средно съотношение пикова/най-ниска концентрация 1,27. Средното съотношение (CV%) на AUC на метаболит/изходно съединение за N-деметил апалутамид след многократно приложение е около 1,3 (21%). Въз основа на системната експозиция, относителната активност и фармакокинетичните свойства, N-деметил апалутамид вероятно допринасят за клиничната активност на апалутамид. Абсорбция След перорално приложение медианата на времето до достигане на пикова плазмена концентрация (t max) е 2 часа (граници: 1 до 5 часа). Средната абсолютна перорална бионаличност е приблизително 100%, което показва, че апалутамид се абсорбира напълно след перорално приложение. Приложението на апалутамид при здрави лица на гладно и с храна с високо съдържание на мазнини не води до клинично значими промени в C max и AUC. Медианата на t max се увеличава с около 2 часа при прием с храна (вж. точка 4.2). 11\n12 Апалутамид не се йонизира при съответните физиологични ph условия, поради това не се очаква средства, понижаващи киселинността в стомаха (напр. инхибитори на протонната помпа, H 2-блокери, антиациди) да повлияят разтворимостта и бионаличността на апалутамид. Апалутамид и неговият N-деметил метаболит са субстрати на P-gp in vitro. Тъй като апалутамид се абсорбира напълно след перорално приложение, P-gp не ограничава абсорбцията на апалутамид и поради това не се очаква инхибирането или индукцията на P-gp да повлияе бионаличността на апалутамид. Разпределение Средният привиден обем на разпределение на апалутамид в стационарно състояние е около 276 l. Обемът на разпределение на апалутамид е по-голям от обема на общата вода в организма, което показва екстензивно екстраваскуларно разпределение. Апалутамид и N-деметил апалутамид се свързват с плазмените протеини съответно в 96% и 95%, като се свързват предимно със серумния албумин независимо от концентрацията. Биотрансформация След еднократно перорално приложение на 240 mg 14 C-белязан апалутамид по-голямата част от 14 C-радиоактивност в плазмата се пада на апалутамид, активния метаболит N-деметил апалутамид и неактивния метаболит с карбоксилна киселина и представлява съответно 45%, 44% и 3% от общата 14 C-AUC. Метаболизмът е основният път на елиминиране на апалутамид. Той се метаболизира предимно чрез CYP2C8 и CYP3A4 до N-деметил апалутамид. Апалутамид и N-деметил апалутамид се метаболизират по-нататък до неактивен метаболит с карбоксилна група, чрез карбоксилестераза. Участието на CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизма на апалутамид се оценява на 58% и 13% след единична доза, но се се очаква да се промени в стационарно състояние поради индукция на CYP3A4 от апалутамид след многократно приложение. Елиминиране Апалутамид, главно под формата на метаболити, се елиминира предимно с урината. След еднократно перорално приложение на изотопно маркиран апалутамид 89% от радиоактивността се открива до 70 дни след приложението: 65% се установяват в урината (1,2% от дозата като непроменен апалутамид и 2,7% като N-деметил апалутамид) и 24% се откриват във фекалиите (1,5% от дозата като непроменен апалутамид и 2% като N-деметил апалутамид). CL/F на апалутамид е 1,3 l/h след еднократно приложение и се повишава до 2,0 l/h в стационарно състояние след приложение веднъж дневно. Средният ефективен полуживот на апалутамид при пациенти е около 3 дни в стационарно състояние. Данните in vitro показват, че апалутамид и неговият N-деметил метаболит не са субстрати на BCRP, OATP1B1 или OATP1B3. Специални популации Ефектите на бъбречно увреждане, чернодробно увреждане, възраст, раса и други неприсъщи фактори върху фармакокинетиката на апалутамид са обобщени по-долу. Бъбречно увреждане Не е провеждано специално проучване с апалутамид при бъбречно увреждане. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ с използване на данни от клинични проучвания при участници с резистентен на кастрация рак на простатата (CRPC) и здрави лица, не се наблюдава значима разлика в системната експозиция при участници със съществуващо леко до умерено бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [egfr]) от 30 до 89 ml/min/1,73 m 2 ; N=585) в сравнение с лица с нормална бъбречна функция на изходно ниво (egfr 90 ml/min/1,73 m 2 ; N=372). Потенциалният ефект на тежко бъбречно увреждане или 12\n13 терминална бъбречна недостатъчност (egfr 29 ml/min/1,73 m 2 ) не е установен поради недостатъчно данни. Чернодробно увреждане Специално проучване при чернодробно увреждане сравнява системната експозиция на апалутамид и N-деметил апалутамид при лица със съществуващо на изходно ниво леко чернодробно увреждане (N=8, Child-Pugh клас A, среден скор = 5,3) или умерено чернодробно увреждане (N=8, Child-Pugh клас B, среден скор = 7,6) спрямо здрави контроли с нормална чернодробна функция (N=8). След единична перорална доза от 240 mg апалутамид средното геометрично съотношение (GMR) за AUC и C max на апалутамид при лица с леко увреждане е съответно 95% и 102%, а GMR за AUC и C max на апалутамид при лица с умерено увреждане е съответно 113% и 104% в сравнение със здрави контроли. Липсват клинични и фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Етническа принадлежност и раса Въз основа на популационeн фармакокинетичен анализ няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на апалутамид между бялата раса (от европейски или латиноамерикански произход; N=761), чернокожи (от африкански произход или афроамериканци; N=71), азиатци (различни от японци; N=58) и японци (N=58). Възраст Популационни фармакокинетични анализи показват, че възрастта (граници: 18 до 94 години) няма клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на апалутамид. 5.3 Предклинични данни за безопасност Стандартния набор in vitro и in vivo тестове за генотоксичност на апалутамид дават отрицателни резултати. Не са провеждани дългосрочни проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на апалутамид. Има вероятност лечението с апалутамид да увреди мъжкия фертилитет въз основа на находките при токсикологичните проучвания при многократно приложение, които съответстват на фармакологичното действие на апалутамид. В токсикологичните проучвания при многократно приложение при мъжки плъхове и кучета са наблюдавани атрофия, аспермия/хипоспермия, дегенерация и/или хиперплазия или хипертрофия на репродуктивната система, при дози, съответстващи на експозиции, приблизително равни на експозицията при хора въз основа на AUC. В проучване за фертилитета при мъжки плъхове е наблюдавано намаление на концентрацията и подвижността на сперматозоидите, честотата на копулация и фертилитета (след чифтосване с нетретирани женски) заедно с намалено тегло на вторичните полови жлези и епидидима след 4- седмично приложение при дози, съответстващи на експозиции, приблизително равни на експозицията при хора въз основа на AUC. Ефектите при мъжките плъхове са обратими след 8 седмици от последното приложение на апалутамид. 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Ядро на таблетката Силициев диоксид, колоиден безводен Кроскармелоза натрий Хипромелозен ацетат сукцинат Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза 13\n14 Микрокристална целулоза (силисицирана) Филмово покритие Черен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) Макрогол Поли(винилов алкохол) (частично хидролизиран) Талк Титанов диоксид (E171) 6.2 Несъвместимости Неприложимо 6.3 Срок на годност 2 години 6.4 Специални условия на съхранение Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. 6.5 Вид и съдържание на опаковката Бутилка от бял непрозрачен полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова (PP) защитена от деца запушалка. Всяка бутилка съдържа 120 филмирани таблетки и общо 6 g сушител силикагел. Блистер от PVC-PCTFE фолио с алуминиево фолио, което се пробива чрез натискане, запечатан в опаковка тип портфейл. Всяка 28-дневна картонена опаковка съдържа 112 филмирани таблетки в 4 картонени опаковки тип портфейл по 28 филмирани таблетки. Всяка 30-дневна картонена опаковка съдържа 120 филмирани таблетки в 5 картонени опаковки тип портфейл по 24 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Белгия 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/18/1342/001 EU/1/18/1342/002 EU/1/18/1342/003 14\n15 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 01/2019. Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата 15\n16 ПРИЛОЖЕНИЕ II A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 16\n17 A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100, Италия Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2). В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Периодични актуализирани доклади за безопасност Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства. Притежателят на разрешението за употреба трябва да подаде първия периодичен актуализиран доклад за безопасност за този продукт в срок от 6 месеца след разрешаването за употреба. Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ План за управление на риска (ПУР) ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул на разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР. Актуализиран ПУР трябва да се подава: по искане на Европейската агенция по лекарствата; винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум). Задължение за провеждане на мерки след разрешаване за употреба В определения срок ПРУ трябва да изпълни следните мерки: Описание Постмаркетингово проучване за ефикасност (PAES): За да се оцени допълнително ефикасността на Erleada, ПРУ следва да представи окончателен доклад от клиничното проучване, включително резултатите за общата преживяемост от проучване ARN (SPARTAN), сравняващо ефикасността и безопасността на апалутамид спрямо плацебо при пациенти с високорисков неметастазирал (М0) резистентен на кастрация рак на простатата. Срок юни 2023 г. 17\n20 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА 60 mg (БУТИЛКА) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки апалутамид 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg апалутамид. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 120 филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Гълтайте таблетките цели. Преди употреба прочетете листовката. Не гълтайте и не изхвърляйте сушителя. Перорално приложение 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 20\n21 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА Изхвърлете неизползваното количество по подходящ начин в съответствие с местните изисквания. 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Белгия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/18/1342/ ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Erleada 60 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC: SN: NN: 21\n22 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА ЕТИКЕТ НА БУТИЛКАТА 60 mg 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки апалутамид 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка таблетка съдържа 60 mg апалутамид. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 120 таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Гълтайте таблетките цели. Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 22\n23 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Белгия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/18/1342/ ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА 23\n24 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА 60 mg (28 дни) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки апалутамид 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg апалутамид. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 112 филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Гълтайте таблетките цели. Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 24\n25 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА Изхвърлете неизползваното количество по подходящ начин в съответствие с местните изисквания. 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Белгия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/18/1342/ ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Erleada 60 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор. 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC: SN: NN: 25\n26 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА 60 mg (30 дни) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки апалутамид 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg апалутамид. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 120 филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Гълтайте таблетките цели. Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 26\n27 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА Изхвърлете неизползваното количество по подходящ начин в съответствие с местните изисквания. 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Белгия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/18/1342/ ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Erleada 60 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор. 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC: SN: NN: 27\n28 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА ОПАКОВКА ТИП ПОРТФЕЙЛ 60 mg (28 дни) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки апалутамид 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg апалутамид. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 28 филмирани таблетки в опаковка тип портфейл 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Гълтайте таблетките цели. Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение. (1) Натиснете и задръжте (2) Изтеглете 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 28\n29 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА Изхвърлете неизползваното количество по подходящ начин в съответствие с местните изисквания. 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Белгия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/18/1342/ ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Erleada 60 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД 29\n30 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА 30\n31 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА ОПАКОВКА ТИП ПОРТФЕЙЛ 60 mg (30 дни) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Erleada 60 mg филмирани таблетки апалутамид 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg апалутамид. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 24 филмирани таблетки на опаковка тип портфейл 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Гълтайте таблетките цели. Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение. (1) Натиснете и задръжте (2) Изтеглете 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 31


Английски за деца в детски летен лагер LuckyKids - страница за печат\nАнглийски за деца в детски летен лагер LuckyKids\nадрес: гр. Банско, ул. „Кир Благо Тодев“ 4–10\nLuckyKids е летен детски международен лагер в Банско с обучение на английски за деца от 5 до 14 години. Организира се през Юни, Юли и Август.\nВсички занятия, игри и дейности се провеждат на английски език, 24 часа в денонощието. Така, потапяйки децата в съответната чуждоезикова акустична среда, те възприемат езика много по-бързо и естествено.\nПреподавателите са професионални, за които езикът е роден. Групите са от 10 деца. За всяка отговарят един преподавател и един аниматор.\nОсновната цел на LuckyKids е да осигури незабравима ваканция на децата ви, изпълнена с много игри и запомнящи се преживявания в планината. Същевременно те се обучават в езикова школа, от професионалисти, по специално разработена учебна програма, съобразена с индивидуалното ниво - начално или средно – на всяко дете.\nУверете се лично, че сме взели всички мерки за безопасност. Хотелът е проектиран и обзаведен за деца. Те никога не остават без надзор. Докато плуват, ги наблюдават трима души - спасител, учител и аниматор. В планината с децата са професионални водачи. Задължителна е употребата на каски и други предпазни средства. Всеки ден, когато пътуват към планината, ги придружава добре екипиран фелдшер.\nИзберете 7 или 14-дневни курсове по английски за деца.\nПредвидена е възможност за лагеруване без езиково обучение в LuckyKids. За тези лагерници аниматори организират забавления по предварителна програма във времето, когато останалите деца имат занятия.\nЗа нашите малки приятели - ревностните почитатели на зимните спортове, организираме и зимен детски лагер.\nПериодът на провеждане е през февруари. Обучението е подчинено на същите правила и програми, както летния лагер.\nРазликата е в това, че всички активности извън хотела са заменени с часове за ски. Ползваме пистите в Банско. Осигуряваме: групово обучение с правоспособни и квалифицирани инструктори, възможност за наемане на ски оборудване и трансфер от и до лифта. По време на ски обучението, децата са разделени в групи според степента и уменията им.\nПозвънете ни за всеки възникнал въпрос и ние ще ви отговорим изчерпателно и точно.


Hotel Parador Canaro & Ski - НАЙ-НИСКИ ЦЕНИ от agoda.com\nВиж всички 64 места за настаняване в Солдеу.\nHotel Parador Canaro & SkiCarretera General, Солдеу, Солдеу, Андора - Покажи на картатаОтличен9,0Въз основа на403отзивиHotel Parador Canaro & SkiВижте повече снимкифитнес залаВижте повече снимкифитнес залаВижте повече снимкиДетски клубВижте повече снимкиВижте повече снимки8,8 Много добро местоположениеВиж на картатаВижте всички50снимки8,8Местоположение\nИзбор на стаяВж. снимкиСупериорна стая със спалня или 2 единични легла и изглед към планината (Superior Double or Twin Room with Mountain View)...24 кв.мДуш & вана2 Единични леглаВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиДвойна стая с допълнително легло (2-ма възрастни + 1 дете) (Double Room with Extra Bed (2 adults + 1 child))...28 кв.мДуш & вана3 Единични леглаВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиДвойна стая Делукс със спа баня (Deluxe Double Room with Spa Bath)...38 кв.мвана1 Супер голяма спалняВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиСупериорна тройна стая (Superior Triple Room)...28 кв.мДуш & вана3 Единични леглаВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиСупериорна семейна стая (2-ма възрастни и 2 деца) (Superior Family Room (2 Adults + 2 Children))...28 кв.мДуш & вана2 Единични легла и 1 Двойно...Въведете дати, за да видите цениВж. снимкиСтандартна двойна стая с 1 двойно или 2 отделни легла с изглед към улицата (Standard Double or Twin Room with Road View)...14 кв.мДуш & вана2 Единични леглаВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиStandard Double or Twin Room with GrandValira Ski Pass...14 кв.мвана1 Легло тип КингВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиСтандартна двойна стая със спалня или две единични легла (Standard Double or Twin)...Душ & ванаВъведете дати, за да видите цениВж. снимкиТройна стая (2-ма възрастни + 1 дете) (Triple (2 Adults + 1 Child))...Душ & ванабалкон/терасаВъведете дати, за да видите цени\nИнформация за обектаОписаниеХотел Parador Canaro & Ski се намира в района на Vall d'Incles в Андора, на 500 метра от най-близките ски писти. Хотелът предлага ски училище, ресторант и тераса.\nСтаите в хотел Parador Canaro & Ski са просторни и разполагат отопление и самостоятелна баня. Всяка стая има сателитна телевизия, хладилник и сешоар.\nУдобствата в хотел Parador Canaro & Ski включват кафе-бар с камина и безплатен Wi-Fi интернет достъп в общите части. В района можете да отидете на пешеходен туризъм, да покарате кану-каяк и да се повозите на шейни с кучешки впряг.\nХотелът е само на 20 минути с кола от ски курорта Пас де ла Каса и от град Андора ла Веля. Град Canillo е на по-малко от 10 минути с кола от хотел Canaro. През зимните месеци е осигурен безплатен транспорт до ски курорт Grandvalira, а през лятото - до основните начални точки за преходи по пешеходните пътеки.Покажи повечеХарактеристикиИнтернетбезплатен WiFi достъп във всички стаи Услуги и удобствазала за пушачи Достъпдопускане на домашни любимци На разположение във всички стаибезплатна минерална водаванаСейф в стаятабюросателитна/кабелна телевизиясешоарПокажи по-малкоПолитикиВъзможността за допълнителни легла зависи от избрания тип стая. За повече информация, моля проверете индивидуалния капацитет валиден за типа стая.При резервиране на повече от 5 стаи е възможно да се прилагат различни условия и допълнителни плащания.Покажи повечеВажно съобщениеПри настаняването гостите трябва да предоставят валиден идентификационен документ за самоличност със снимка и кредитна карта. Моля, уведомете предварително Hotel Parador Canaro & Ski за очаквания час на пристигането ви.\nBee от Тайланд


Обратно броене – Стиска ли ви да разберете кога точно ще умрете? - cineboom - сайт за кино, телевизия и книги\nОбратно броене – Стиска ли ви да разберете кога точно ще умрете?\nЖивеем в свят, в който мобилните ни телефони са се превърнали в жизнено необходима част от ежедневието ни – приложения следят графика, финансите, здравето и фитнес програмите ни, дори и любовния ни живот. А смъртта? Има приложение и за нея. Бихте ли се осмелили да го инсталирате?\nТози въпрос е в основата на смразяващия кръвта трилър Обратно броене, в който младата медицинска сестра Куин (Елизабет Лейл) сваля приложение на телефона си, за което се твърди, че може да предскаже точния момент на смъртта на човек, до секундата. Когато приложението разкрива на Куин, че ѝ остават само два дни живот, тя не приема нещата сериозно – все едно да повярва на приложение, което обещава, че за два дни ще отслабне с 5 килограма. Но след като открива неоспорими доказателства за реални жертви на приложението, тя трябва да намери начин да се спаси преди времето ѝ да изтече и да я застигне съдба, по-жестока и от смъртта.\nОбратно броене е провокативен трилър в най-добрите съвременни традиции на жанра, който се фокусира върху наболялата тема за зависимостта ни от телефоните.\nРежисьор и сценарист на Обратно броене е Джъстин Дек. Продуценти са Зак Шилър (The Babysitter), Джон Рикард (Rampage: Унищожителите), Джон Морис (Instant Family). В ролите освен Елизабет Лейл (Имало едно време, You) са Питър Фачинели (Здрач), Ан Уинтър, Талита Бейтман, Тичина Арнолд, П. Дж. Бърн, Джордън Калоуей, Том Сегура, Чарли МакДермът и др.\nРазберете точно колко време ви остава с Обратно броене в кината от 25 октомври.\nВасилена Васева - мар. 27, 2020\nДженифър Лорънс спря натрапник, нахлул в дома и\nДимитър Кръстев - мар. 29, 2020\nКитай повторно затвори кината заради вируса!\nБен Афлек сподели защо се е отказал от Батман след „Лигата на справедливостта“\nMarvel показаха тайнствена армия за „Шанг-Чи и легендата за десетте пръстена“


Йога и арт: Пролетно пробуждане, май 2-17, с. Живко – Арт и йога ритрийт\nПролетно пробуждане в Балкана\n2 практики на ден и допълнителни при желание на групата\nвегетарианска храна: 1 брънч, 2 закуски, 2 обяда, 2 вечери\n3 йога занимания\n3 арт терапевтични сесии\nУикенд с йога и творчество в Габровския балкан\nДАТА: 29.04-01.05 2017\nМЯСТО: Вила Дивина, село Живко, Габровско\nЙога и арт ваканцията в Габровския балкан е уникално съчетание на природни красоти, вкусна вегетарианска храна, йога и творчество, което отваря сърцето и ни помага да изпитаме непосредствена радост от живота, да чуем вътрешния си глас и да усетим присъщата на всекиго духовност. Практиките са съчетани с разходки, образователна част и време за почивка.\nПо време на йога часовете (подходящи както за начинаещи, така и за средно напреднали) ще дадем възможност на тялото да се раздвижи и зареди. С медитациите и груповите релаксации ще отпуснем ума и психиката и ще усетим спокойствие. Ще се храним заедно и ще споделяме рецепти и тайни за свежа, приготвена с любов лакто-вегетарианска храна. По време на арт сесиите ще се смеем и ще опознаваме по нов начин дори най-близките си хора.\nМного ми хареса, че селото се казва Живко. Хареса ми това, че е живо, че е в планината, че има мащаб надалече. Бях сред хора, за които ми беше интересно да науча повече. Правих луди неща, яздих кобила с красивото име Земна. Знаците надничаха отвсякъде. Почувствах се много свързана.\nБях там, присъствах и ви видях:) С благодарности от сърце бих искала да споделя, че толкова радост и вдишвания на красиви гледки от Природата накуп не съм изпитвала от дете:))) Светкавична бе скоростта, с която си спомних, преживях отново свободата, безгрижието и искреността на дете:).Усещам се свежа, рестартирана и някак резистентна към стресовите случки от града, които ме очакват:) Благодаря и очаквам с нетърпение следващата ни среща с йога и арт опознавателни игри!


Шалте Черен Диамант | Дормео Завивки и Одеяла\nОбогати спалнята си със свеж стил, топлина и комфорт с това изключително шалте. Специално разработеният ватиран дизайн включва кадифен калъф с пълнеж от Уелслийп фибри, които създават усещане за обгръщаща мекота, в която неустоимо ще ти се прииска да се сгушиш и заспиш. Можеш да я използваш като допълнително одеяло, лека лятна завивка или като подходяща за игра постелка на пода. С възможност за многообразно приложение, пере се в пералня и се предлага в 3 различни размера.\nОбнови леглото си бързо и лесно\nВнеси свеж стил и допълнителен комфорт в спалнята си с това многофункционално и практично шалте, част от ексклузивната колекция Черен Диамант. Изработено в наситено сребрист цвят, с класически, капитониран дизайн, това шалте ще допринесе за създаването на уютна, домашна среда, в която можеш да се отпуснеш и да се наслаждаваш на живота.\nПовече от декоративна функция\nДизайнът на шалтето го прави стилно допълнение към всяко легло, но то предлага много повече от нов облик.\nИзползвай го като допълнително одеяло през зимата\nПодходящо за употреба, като лека завивка през лятото\nВземи го с теб на къмпинг или го прибери в караваната или колата, за да се завиеш, когато ти стане хладно\nПостави го върху дивана и се наслади се на неустоимата му мекота, приканваща да се сгушиш и отпуснеш в нея\nПостави на пода, за да осигуриш на децата безопасна, хигиенична (с възможност за пране) зона за игри\nДизайн, специално разработен, за да осигурява комфорт\nТайната на комфорта, с който това шалте те дарява, се крие в пълнежа от Уелслийп® микрофибри. Този иновативен материал съчетава забележителна лекота и въздушна мекота с изключителна функционалност. Отличните терморегулиращи свойства, минималното абсорбиране на влага, невероятната дишаща способност, устойчивостта на петна и плесени - всичко това го превръща в идеалния материал за изработка на спално бельо. Капитонираният дизайн осигурява равномерно разпределение на фибрите, а също така и обем, създаващ усещане за приятно потъване в обгръщаща мекота. За комфорта допринася и кадифеният мек калъф, в който неустоимо ти се иска да се сгушиш.\nРазмери, пасващи на всяко легло\nШалтето се предлага в 3 размера, 140x200см, 200x200см и 220x240см, пере се в пералня при 40 ° C и бързо съхне. Част е от ексклузивната колекция Черен Диамант на Дормео, която предлага възглавници, завивки, топ матрак, декоративна възглавница, кърпа, сензорна лампа и други, разкривайки нови хоризонти на стил и комфорт в твоя дом.