Глава ІІІ - адренорецепторни агонисти и симпатикомиметици\nСъздадена на 27 Октомври 2013\nГлава ІІІ – адренорецепторни агонисти и симпатикомиметици\nСимпатикусовата нервна система е важен регулатор на всички органи и системи. Това е особено видно при регулацията на артериалното и венозното кръвно налягане.\nУлтимативният ефект от въздействието на симпатикуса се проявява чрез отделяне на норадреналин от нервните терминали, което активира адренорецепторите на постсинаптичните места. Като последствие от различни външни и вътрешни стимули (напр.дисстрес и/или стрес) адреналната медула отделя епинефрин, който се траспортира от кръвта до таргетните органи. С други думи епинефрин действа като хормон, докато норадреналин като невротрансмитер! Лекарствата, които имитират действието на адреналин/норадреналин се наричат СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ.\nСимпатикомиметицити могат да бъдат класифицирани в (1) зависимост от вида на тяхното въздействие и (2) в зависимост от това какъв спектър от рецептори активират. Някои от тези лекарства като адреналин и норадреналин са т.нар.ДИРЕКТНИ АГОНИСТИ т.е.директно взаимодействат с адренорецепторите.\nДруги са ИНДИРЕКТНИ АГОНИСТИ, защото тяхното действие зависи от способността им да увеличават действието на ендогенните катехоламини. Индиректните агонисти действат по два главни механизма:\n1. Могат да изместят ендогенните катехоламини от местата на тяхното съхранение в адренергичните нервни окончания\n2. Да инхибират обратното поемане на ендогенните катехоламини, които вече са отделени от адренергичните нервни окончания или инхибират метаболизма на норадреналин в организма (инхибиране на моноамин оксидазата и катехол-0-металтрансферазата)\nНякои лекарства са както директни, така и индиректни агонисти!!!\nИ двата класа симпатикосуви агонисти ултимативно активират адренорацепторите, което води до поява на характерните ефекти на ендогенните катехоламини.\nФармакологичният ефект на директните агонисти зависи от тяхния начин на приложение, относителния им афинитет към адренергичните рецептори в таргетните тъкани. Фармакологичният ефект на индиректните агинисти са по силни при състояния на повишен тонус на симпатикусовата система.\nМолекулярна фармакология на симпатикомиметиците\nЕфектът на катехоламините в организма се медиира от рецептори разположени върху клетъчната повърхност. Адренорецепторите са класически G протеин съдържащи рецептори (подробна информация за които дадохме в глава І-ва и ІІ-ра). Четъртичната структура на рецепторния протеин е следната: той съдържа нишковиден N терминал, който вълнообразно пронизва клетъчната мембрана и образува 3 екстра- и 3 интрацелуларни протеинни бримки (интрацелуларните протеинни бримки се наричат С-терминал).\nСамият адренорецептор е разположен интрацелуларно и структурата му се състои от 3-те интрацелуларни протеинни бримки, а агониста се свързва с екстрацелуларните протеинни бримки на G протеина.\nСамият G протеин съдържа 3 субединици (алфа-, бета- и гама). G протеините се класифицират в зависимост от вида на техните алфа-субединици. G протеина е от особена важност за аденорецепторната функция. Той се подразделя, както вече казахме (въз основа на алфа субединиците си на G протеин (стимулиращ вид) и G протеин (инхибиторен вид).\nАдренорецепторите са идентифицирани фармакологично, като първоначално са били идентифицирани алфа рецепторите, които имат следната потенция Адреналин >> Норадреналин >> Изопротеренол, после са идентифицирани бета рецепторите, които имат следната потенция: Изопротеренол >> Адреналин >> Норадреналин. Разработването на селективни антагонисти е довело по емперичен път откриване на субтипове на тези рецептори, които са идентифицирани финално чрез молекулярно клониране. Сега ние вече знаем, че уникални гени са отговорни за образуването на всеки рецепторен субтип. Кратко сумаризиране на наличната към момента информация за адренорецепторите е дадена в долната таблица.\nМолекулярен ефест от активацията на рецептора\nАлфа 1 тип\nУвеличава конц.на IP 3 & DAG\nАлфа 2 тип\nНамаля концентрацията на цАМФ\nУвеличава концентрацията на цАМФ (общ рецепторен ефект)\nУвеличава концентрацията на цАМФ\nНамаля конц.на цАМФ\nКакто и другите катехоламини така и Допамин упражнява своя биологичен ефект чрез свързването си с допаминегрични рецептори, които са с най-висока концентрация в ЦНС, както и в спланхникосовата и реналната мускулатура. Характерно за част от допаминергичните рецептори, че има при тях детерминиран генетичен полимофизъм, което обяснява спацифичната чувствителност на всеки пациент страдащ от психози към действието на новите атипични антипсихотици.\nАктивацията на алфа1 рецепторите води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на калций, а също така води до увеличаване навлизането на калций в клетката.\nАктивацията на алфа2 адренорецепторите инхибира аденилциклазната активност иводи до намаляне на вътреклетъчната концентрация на цАМФ.\nАктивацията и на 3-те вида бета адренорецептори води до стимулация на аденилциклазата и до повишена конверсия на АТФ до цАМФ (увеличава се вътрешната енергия на клетката). Бета рецепторната активация също така промотира релаксацията на гладката мускулатура, които не означава обаче, че трябва да ползваме Салбутамол за лечение на бъбречна или билиарна колика (минилана бета рецепторна концентрация) – този ефект е максимално изразен в гладката мускулатура на бронхите, където концентрацията на бета рецепторите е много висока. Функцията на бета3 рецепторите все още е неясна.\nАктивацията на D1 рецепторите се асоциира със стимулация на аденилциклазата. Активацията на D2 рецепторите напротив инхибира аденилциклазната активност, калиевите канали се отварят и калциевия инфлукс намаля. Инихибирането на D2 рецепторите е ключов момент в терапията на острите и хронични психози (параноидна шизофрения).\nОрганни/системни ефекти на симпатикомиметиците\nТе са силно отчетливи поради високата концентрация на адренорецепторите в кардиоваскуларната система на сърцето, както и в частта от ендокринната и невроналната системи, които отговарят за регулацията на кардиоваскуларната система.\nЕфект от алфа1 рецепторната активация\nАлфа1 рецепторите са широкоразпространени във васкуларното легло /мрежа/ и тяхната активация води до поява на едновременна венозна и артериална вазоконстрикция. Приложението на класическият алфа агонист Фенилефрин води до поява на повишание в артериалното налягане и намаление на венозният капацитет. Развива се доза зависимо повишение на кръвното налягане. При наличие на нормални кардиоваскуларни рефлекси активацията на барорецепторите ще доведе до увеличаване тонуса на вагуса (инхибиране на тонуса му) и това ще доведе до отчетливо давабяне на сърдечната честота. Ако има патологични кардиоваскуларни рефлекси сърдечната честота ще се повиши. Тази брадикардия не води до намаляне на сърдечното изтласкване,защото увеличеното венозно пълнене на сърцето противодейства на това, като нетен ефект ударният обем дори може да се увеличи! Директната стимулация на сърдечните алфа1 рецептори води до поява на положителен инотропен ефект.\nПри пациенти с увредена вегетативна нервна система (напр.приналичие на диабетна полиневропатия) се наблюдава СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ към действието на алфа1 миметиците, което налага използване на ниски дози от тях при тази категория пациенти. Това обаче може да бъде и терапевтично предимство!!\nЕфект от алфа2 рецепторната активация\nАлфа2 рецепторите са налични във васкулатурата и тяхната активация води до поява на вазоконстрикция. Този ефект обаче се наблюдва само при бързо винозно приложение на техните миметици или при ползване на масивни орални дози от алфа2 миметик. Алфа2 блокерите се ползват за лечение на артериална хипертония, особено при мъжете с аденом на простатната жлеза. При пациенти с чиста автономна недостатъчност, която се характеризира чрез неврална дегенерация на постганглионарните неврални фибри приложението на Клонидин може да има парадоксален хипертензивен ефект, защото централният симпатиколитичен ефект на Клонидин става иревалентен, докато периферният вазоконстрикторен ефект остава интактен.\nЕфект от бета рецепторната активация\nХипертензивният ефект, който се развива след бета рецепторната стимулация зависи от концентрацията на бета рецепторите в сърцето и васкулатурата. Стимулацията на бета рецепторите в сърцето води до увеличаване на сърдечното изтласкване чрез (1) увеличаване на контрактилитета и/или (2) чрез дирекна стимулация на синусовият възел и последвалата от това тахикардия. Бета агонистите намалят периферната васкуларна резистентност чрез активацията на В2 рецепторите в някои области като напр.скелетната мускулатура. Изопротеренол е неселективен бета агонист, който активира както В1 така и В2 рецепторите, нетният ефект от приложението му е слабо увеличаване на систолното кръвно налягане и леко намаление на диастолното кръвно налягане, средното кръвно налягане намаля.\nДиректният ефект на бета миметиците върху сърцето се обуслява предимно от активацията на В1 рецепторите, при все че при сърдечна недостатъчност се активират и В2 рецепторите (в по малка степен и алфа рецепторите), което трябва да се има предвид при взимане на терапевтични решения. Активацията на бета рецепторите води до повишено навлизане на калций в сърдечните клетки, което има своите електрически и механични последствия. Пейсмейкърната активност както при нормални условия (синусов възел) така и при абнормални условия (мрежа на Пуркине) се увеличава – ПОЗИТИВЕН ХРОНОТРОПЕН ЕФЕКТ. Проводимостта през АV възела се увеличава – ПОЗИТИВЕН ДРОМОТРОПЕН ЕФЕКТ, а рефрактерният период намаля. Вътрешния контрактилитет се увеличава – ПОЗИТИВЕН ИНОТРОПЕН ЕФЕКТ, а релаксацията се повишава. ТРЯБВА ДА СЕ ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ ТЕЗИ ЕФЕКТИ СЕ НАБЛЮДАВАТ САМО ПРИ ДЕНЕРВИРАНО СЪРЦЕ т.е.при липса на рефлекси. Физиологичната стимулация на сърдечните бета рецептори води до увеличаване на обема на коронарното кръвоснабдяване. Експресията на В3 рецепторите в сърцето засега си остава енигма.\nЕфект от стимулацията на допаминовите рецептори\nПриложението на Допамин промотира вазодилатацията в реналните, спланхникусовите, коронариите и други резистентни на повлияване кръвоносни русла, чрез активация на D1 рецепторите. Реналният ефект на Допамин се изразява в стимулиране на диурезата в условия на олигоанурия. Активацията на пресинаптичните D2 подтиска отделянето на норадненалин, но не е известно дали това спомага за разгръщането на кардиоваскуларният ефект на Допамин. В допълнение на гореказаното приложението на Допамин активира В1 рецепторите в съцето, приложен в ниски дози Допамин намаля периферната резистентност, приложен въ високи дози активира васкуларните алфа рецептори и води до поява на вазоконстрикция. Следователно приложението на високи дози Допамин може да имитира действието на Адреналин.\nНекардиачни ефекти на симпатикомиметиците\nАдренорецепторите са налични виртуално във всички органи.\nАктивацията на В2 адренорецепторите в бронхиалната мускулатура води до поява на БРОНХОДИЛАТАЦИЯ.\nВ окото радиалния папилярен дилататор на ириса съдържа алфа рецептори и активацията им чрез приложение на фенилефрин води до поява на мидриаза. Алфа стимулацията в окото също така води до НАМАЛЯНЕ на интраокуларното налягане (увеличава се оттока на хумор от окото). За разлика от това бета агонистите имат малък ефект върху вътреочното налягане, но бета блокерите намалят образуването на вътреочна течност и се ползват успешно за редуциране на вътреочното налягане. Глаукомата е водеща причина за настъпване на слепота.\nВ генитоуринарния тракт, основата на пикочният мехур, уретралните сфинктери и простата се съдържат голямо количество рецептори, които медиират контракциите и промотират задържането на урината в пикочният мехур.Това обяснява защо приложението на алфа1 стимулатори води до уринна ретенция. Активацията на алфа рецепторите в дуктус еференс на тестисите, семанилните везикули и простата играе голяма роля при нормалната еякулация. Декръвоснабдяването на еректилните тъкани след еякулацията се осъществява посредством отделяне и на невропептид Y от симпатикусовите неврони.\nВ слюнните жлези се съдържат адренорецептори, които регулират секрецията на амилаза и вода. Обаче приложението на някои симпатикомиметици като Клонидин предизвикват появата на сухота в устата. Механизмът по който се развива тази странична реакция все още е неясен.\nАпокринните потни жлези разположени по палмарната повърхност на ръката и някои други области отговарят на адренорецепторна стимулация с увеличена продукция на пот.\nСимпатикомиметиците могат да повлияят и основния метаболизъм на организма. Активацията на бета рецепторите разположени по липоцитите води до повишена липолиза и увеличено отделяне на свободни мастни киселини и глицерол в кръвта. Човешките липоцити обаче съдържат и алфа2 рецептори, които инхибират липолизата чрез намаление на интрацелуларните нива на цАМФ. Симпатикомиметиците стимулират и гликогенолизата в черния дроб (този ефект се медиира чрез активацията на бета и алфа1 чернодробно локализирани рецептори). Приложени във весоки дози симпатикомиметиците могат да предизвикат появата на метаболитна ацидоза. Активацията на панкреасните бета и алфа1 рецептори предизвиква намалено отделяне на инсулин.\nКатехоламините са вжни ендогенни регулатори на хормоналната секреция: секрецията на ренин се стимулира от бета1 и инхибира от алфа2 рецепторите; бета блокерите намалят кръвното налягане при пациенти с артериална хипертония и чрез подтискане на рениновата секреция. Адренорецепторите също модулират секрецията на паратироидният хормон, калцитонина, тироксина и гастрина. Във високи концентрации епинефрин предизвиква левкоцитоза.\nДействието на симпатикомиметиците върху нервната система варира драматично в зависимост от тяхната способност да преминават през кръвно мозъчната бариера. По принцип повечето симпатикомиметици нямат добра ЦНС пенетрация и преминават през кръвно мозъчната бариера само ако са приложени във високи концентрации. Периферните ЦНС ефекти на симпатикомиметиците са подобни на тези които се наблюдават при повишено общо безпокойство като тахикардия и тремор. Некатехоламиновите симпатикомиметици като амфетамините имат добра ЦНС пенетрация и предизвикват разнообразни централни ЦНС ефекти: от леко повишение на вниманието и концентрацията до подтискане на апетита и до развитие на остра шизофренна психоза.\nСпецифични симпатикомиметични лекарства\nEpinephrine е агонист както на бета така и на алфа адренорецепторите. Много мощен вазоконстриктор и сърдечен стимулант. Повишаването на систолното налягане, след приложение на Епинефрин се дължи на неговият позитивен инотропен и хронотропен ефект върху сърцето (предоминантно чрез активация на бета1 рецепторите), както и на вазоконстрикция на периферните съдове индуцирана от активация на алфа рецепторите. Епинефрин активира също така бета 2 рецепторите в някои кръвоносни съдове напр.тези в скелетната мускулатура, което обаче води до тяхната дилатация. Следователно тоталната периферна резистентност може да спадне, което обяснява спада на диастолното кръвно налягане след приложението на Епинефрин. Активацията на бета 2 рецепторите в скелетната мускулатура води до засилен кръвоток в нея по време на физически упражнения. ПРИ ФИЗИОЛОГИЧНИ УСЛОВИЯ Епинефрин действа като ХОРМОН.\nNoradrenaline е агонист на алфа 1 и алфа 2 рецепторите, активира също така бета 1 рецепторите, но афинитетът му към бета 2 рецепторите е по слаб отколкото на Адреналин. Следователно Норадреналин увеличава както диастолното така и систолното кървно налягане. След приложението му се активират обаче и барорецепторите, което противодейства до известна степен на директният позитивен инотропен ефект на препарата.\nDopamine е междинен прекурсор в синтезата на нордареналин. Ендогенният Допамин има значение за регулацията в екскрецията на вода и натрий от бъбреците, както и за поддържане на адекватна ренална функция. Допамин е важен невротрансмитер в ЦНС, неговията дефицит в базалните ганглии води до поява на болест на Паркинсон, която се лекува с приложението на допаминовият прекурсор Леводопа. Допаминовите рецептори в ЦНС се блокират в различна степен от антипсихотичните лекарствени средства.\nДиректно действащи симпатикомиметици\nФенилефрин не е катехолдериват и поради това не се инактивира от СОМТ и има по продължителен ефект отколкото катехоламините. Относително чист алфа 1 агонист. Притежава мидриатичен и деконгестиращ ефект, увеличава стойностите на кръвното налягане.\nМидодрин е пролекарство, което се метаболизира ензимно до ДЕЗГЛИМИДОДРИН, който е селективен алфа 1 рецепторен агонист. Пиков ефект на действието обаче настъпва около 1 час след приложението на препарата. Основното показание на препарата е лечение на ортостатична хипотония, поради нарушение във функциите на вегетативната нервна система.\nМетоксамин действа по подобие на Фенилефрин, но има по продължително действие; може да причини вагално медиирана тахикардия.\nАлфа 2 селективни агонисти\nАлфа 2 селективните агонисти имат способността да намалят нивата на кръвното налягане чрез въздействие предимно върху ЦНС, защото локалното им парентерално приложение води до развитие на вазоконстрикция. Тези лекарства (клонидин, метилдопа, гуанфацин и гуанабенз) са особено полезни за лечението на артериалната хипертония. Седатацията е основният страничен ефект на този клас препарати. Новите поколения алфа 2 агонисти (Моксонидин, Рилменитин) имат афинитет към имидазоловите рецептори също така и поради това почти нямат централни странични ефекти. От друга страна Дексметомидин има първична индикация седатация на пациенти в спешните отделения, приложението на препарата също така редуцира нуждата от приложение на опиоиди и болкоуспокояващи препарати. Финално, Тизанидин се ползва като мускулен релаксант.\nКсилометазолин и Оксиметазолин представляват директни алфа агонисти – тези лекарства се ползват с цел предизвикване на назална деконгестия. Ако се приложат във високи дози могат да предизвикат появата на хипотония, поради наличие на централен клонидин подобен ЦНС ефект.\nБета селективни агонисти\nИзопротеренол е много мощен бета рецепторен агонист, финитета му към алфа рецепторите е по слабо изразен. Лекарството ими позитивен хроно- и инотропен ефект; мощен вазодилататор. Тези ефекти водят до увеличение на сърдечното изтласкване, леко увеличение на систолното кръвно налягане и спад в диастолното кръвно налягане.\nСелективните бета 1 агонисти включват Допамин и Пренатерол. Добутамин първоначално е приет за селективен бета1 рецепторен агонист, но на практика действието му е много по компексно. Неговата хиична структура е близка до тази на Допамин, но приложението му активира както алфа така и бета рецепторите. Добутамин представлява микстура от два изомера, които въздействат върху алфа1 и алфа2 рецепторите. (+) изомера е мощен бета 1 и алфа 1 рецепторен агонист, докато (-) изомер е предимно мощен алфа 1 агонист.\nБета 2 селективните агонисти имаг огромно приложение за лечение на бронхиалната астма и ХОББ.\nEphedrine се среща в различни разстения и е ползван от Китайската медицина повече от 2000 години, в Западната медицина е въведен за употреба през 1924 година като първия орално активен симпатикомиметик. Поради това, че Ефедрин представлява некотехол фенилизопропиламин има висока орална бионаличност и отностително дълъг плазмен полу – живот, както и другите фенилизопропиламини се екскретира в непроменен вид чрез урината. При все, че е слаба база неговата уринна екскреция се засилва при ацидификация (подкисляване) на урината.\nPseudoephedrine представлява един от 4-те ефедринови енантомери, е съставка на много деконгестанти микстури.\nPhenylpropanolamine е често ползвана съствка на препарати, които се ползват за подтискане на апетита.\nИндиректно действащи симпатикомиметици\nИндиректно действащите симпатикомиметици действат по един от следните два механизма:\n1. Навлизане в невроните и изхвърляне на съхранените в края на нервните окончания съхранени катехоламини – това са т.нар.АМФЕТАМИН ПОДОБНИ СЪЕДИНЕНИЯ\n2. Могат да инхибират обратното поемане на вече изхвърлените в синапса катехоламини, чрез инхибиране на действието на норепинефриновия транспортер\nАмфетамин подобни съединения\nAmphetamin е рацемична микстура от фениллизопропиламин, стимулант на ЦНС. Структурата му е подобна на тази на Ефедрин, обаче Амфетамин по бързо и по пълноценно навлиза в ЦНС, където упражнява стимулиращото си действие (стимулира настроението, мисловната концентрация и подтиска апетита). Д-изомера е по мощен от Л-изомера. Действието на Амфетамин се медиира чрез отделяне на Норадреналин и в по малка степен чрез отделяне на Допамин.\nMethamphetamin (N-methylamphetamine) е структурно подобен на Амфетамин, но има намалени периферни въздействия и засилено централно действие.\nPhenmetrazine е амфетаминов вариант, който бе въведен на пазара като апетитосупресант. Препаратът е от полза за лечение на деца страдащи от болестта, която се проявява с дефицит на вниманието.\nModafinil е също амфетаминово производно, чието механизъм на действие все още не е напълно изяснен. Инхибира транспортерите на Норадреналин и Допамин, а също така и на серотонин и глутамат, което води до намаляне на GABA нивата в ЦНС.\nTyramine е нормален продукт на тирозиновият метаболизъм, който се метаболизира от МАО в черния дроб. Приет орално има много ниска бионаличност, защото подлежи на интензивен first-pass ефект. Ако се прилага парентерално притежава изразен симпатикомиметичен ефект поради стимулиране отделянето на съхранение катехоламини. Ако пациентът приема МАО инхибитори приложението на тирамин може да доведе до поява на хипертонична криза. Ето защо пациентите, които са на МАО инхибитори не трябва да приемат богати на тирамин храни.\nИнхиибтори на обратното поемане на катехоламините\nМного инхибитори на обратното поемане на катехоламините се ползват в клиничната практика. Повечето от тях имат специфична активност само за 1 вид катехоламин (норадреналин, допамин или серотонин). Обаче много антидепресанти особено по старите трициклични съединения мога да инхибират обратното поемане както на норадреналин така и на серотонин, което може да доведе до поява на ортостатична тахикардия като страничен ефект. Някои антидепресанти, особено Имипрамин могат да доведат до поява на хипотония поради блокада на алфа1 рецепторите или поради наличие на клонидин подобен ефект, но точният механизъм по който се развива тази странична реакция остава неясен.\nAtomoxetin е селетивен инхибитор на обратното поемане на Нордадреналин, в резултат на неговата употреба есе увеличават нивата на Норадреналин в норадренергичните синапси. Ползва се за лечение на болестите съпроводени с дефицит на вниманието. Има изненадващо ниска карвиоваскуларна активност, защото упражнява клонидин – подобен ефект в ЦНС, но при някои пациенти може да доведе до увеличаване на кръвното налягане. Може също така да причини появата на ортостатична хипотония, защото обратното поемане на Норадреналин е добре изразено в сърцето особено при налична симпатикусова стимулация.\nRaboxetine има сходни на Атомоксетин характеристики.\nSibutanin е инхибитор на обратното поемане на Норадреналин и Серотонин, одобрен е за ползване като апетитосупресант. Изтеглен от пазара в повечето от развитите страни, поради това че приложението му води до увеличаване на кардиоваскуларният риск за пациентът.\nDuloxetin е широко ползван антидепресант с балансирано действие изразяваще се в инхибиране обратното поемане на Норадреналин и Серотонин. Не води до увеличение на кардиоваскуларният риск за пациентът. Duloxetin & Milnacipan (друг инхибитор на абротното поемане на Нордареналин и Серотонин) са одобрени за лечение на болков синдром при фибромиалгия.\nCocaine е локален анестетик с периферна симпатикомиметична активност, поради способността му също така да инхибира обратното поемане на Норадреналин в норадренергичните синапси.\nЛеводопа която се метаболизира до допамин в човешкото тяло, и допаминовите антагонисти с централно действие, които се ползват за лечение на болест на Парконсон и хиперпролактинемия ще се дискутират в други глави на настоящият справочник.\nFenoldopam е D1 рецепторен агонист, чието приложение води до васкуларна дилатация в някои кръвоносни русла. Първочното показание на препарата е лечение на тежкостепенна хипертония.\nТерапевтична употреба на симпатикомиметиците\nЛечение на остра хипотония\nОстрата хипотония може да се развие при различни заболявания като загуба на кръв/телесни течности, сърдечни аритмии, неврологични заболявания и инфекции и други. Ако кардиалната, реналната и церебралната перфузия е запазена не се налага агресивна терапия на хипотонията. Приложението на този клас препарати трябва да бъде за непродължително време, докато подействат обемозаместителите. Директно действащите алфа ганости като Норадреналин, Фенилефрин и Метоксамин се ползват когато се желае постигане на масивна вазоконстрикция.\nШока е комплексен кардиоваскуларен синдром, който има за последствие редуцирана перфузия в жизненоважни тъкани. Шока обикновено се представя с хипотония, олигурия, метаболитна ацидоза и промяна в менталния статус. Трите главни механизма, които се наблюдават при шока са:\n2. Намалената васкуларна резистентност\n3. Сърдечната недостатъчност\nГлавното лечение при шока се състои в обемно заместване и лечение на подлежащото заболяване.\nСимпатикомиметиците се ползват в хода на лечението на всички видове шок. При опвечето форми на шока има и интензивна вазоконстрикция, поради активация на симпатикусовата нервна система.\nПри изправяне гравитационните сили увеличават напълването на венозните съдове, което води до поява на ортостатична хипотония. При повечето хора ортостатичната хипотония се предотвратява чрез активиране на симпатикуса и поява на лекостепенна тахикардия. Нарушението на тази рефлеки води до поява на хронична ортостатична хипотония. Най-честата причина е вегетативната дистония, която се развива и при диабетици, друга причина са лекарствени странични ефекти (диуретици, алфа блокери и трициклини андидепресанти), а също така и дегенеративни заболявания на вегетативната нервна система. Повишението на периферната резистентност е една от стратегиите, за лечение на хроничната ортостатична хипотония. За целта се ползват лекарства, които активират алфа рецепторите: Мидодрин е алфа1 агонист, който широко се ползва за лечение на хронична ортостатична хипотония. Други симпатикомиметици като орален Ефедрин или Феналерфин също се ползват с добър успех.\nКатехоламини като Изопротеренол и Епинефрин (Адреналин) се ползват за лечение на пълен сърдечен блок и сърдечен арест. Обаче поставянето на пейсмейкър е най-безопасната и ефективна мярка за лечение на пълен сърдечен блок.\nИндуциране на локална вазоконстрикция\nРедукцията на регионалният кръвен ток е желано при осигуряване на хирергична хомеостаза, за редуциране дифузията на локалните анестeтици. При всички случаи тук има алфа рецепторна активация, като избора на агент зависи от начина на приложение и максималната желана ефективност.\nЕективната фармакологична хемостаза е често необходимо при лицевочелюстната и назофарингеалната хирургия. Епинефрин е често ползван препарат за тези цели (особено за лечение на епистаксис). Понякога все още се ползва микстура от кокаин и епинефрин.\nКомбинирането на алфа агонисти с някои локални анеститици увеличава продължителността на нервният блок, а също така и редуцира количеството на локален анестетик, което се ползва. Най-често се ползва разреден до 1:200 000 Епинефрин (Адреналин), но се ползват също така и норадреналин и фенилефрин, както и други алфа агонисти.\nДеконгестинтите на назалната мукоза са алфа агонисти, чието приложение намаля и обема на назалната секреция. За съжаление често след преустановяване употребата им се развива ребаунд хиперемия, което изисква наново приложението им в по високи дози.\nЕдно от най-важните приложения на симпатикомиметиците е лечението на бронхиална астма. За тази цел се ползват предимно бета2 селективните миметици (Албутерол, Метапротеренол и Тербуталин). Препаратите с кратко действие се ползват за краткотрайно лечение на астматичната симптоматика. За хронично лечение на бронхиалната астма се прилагат дългодействащи бета 2 миметици едновременно с инхалаторните кортикостероиди, защото ако се ползват самостоятелно могат да доведат до увеличаване на смъртността при астматиците. Дългодействащите бета 2 миметици се ползват също така при лечение на пациентите с ХОББ. Неселективните бета агонисти вече почти не се ползват, защото имат множество странични реакции.\nАнафилактичният шок, както и свързаните имуноглобулин Е реакции от бърз тип засягат едновременно респираторната и кардиоваскуларната система. Бронхоспастичният синдром, ангиоедема и хипотонията реагират отлично на приложението на 0.3-0.5 мл разреден 1:1000 Адреналин (Епинефрин). Мускулното приложение в случая е за препоръчване.\nГлюкокортикостероидите, като и Н1 и Н2 блокерите са препарати от втора линия за лечение на анафилаксия.\nФенилефрин е ефективен мидриатик, който се ползва и като деконгестант при минорна алергична хиперемия.\nЛокално действащите симпатикомиметици за офталмологична употреба се ползват също така за локилизиране на лезиите при синдром на Хорнер.\nГлуакомата отговаря също така добре на действието на симпатикомиметиците и симпатикоплегичните лекарствени средства за офталмологична употреба. Епинерин и неговото производно ДИПИВЕРИН се ползват сравнително рядко, но бета блокерите са стратегически лекарства при лечението на глаукомата.\nApraclonidin & Brimonidin са алфа 2 селективни агонисти, които също понижават вътреочното налягане и са одобрени за лечение на глаукома.\nКакто бе вече споменато бета 2 селективните препарати релаксират бременната матка. Ritodrine & Terbutaline се ползват с успех за супресиране на преждевременни маточни контракции. Приложението на тези препарати може да забави раждането с няколко дни. В този период могат да се ползват кортикостероиди при бременната с цел стимулиране узряването на белите дробове на плода и намаляне вероятността от развитие на неонатален дисстрес синдром.\nОрални симпатикомиметици се ползват за лечение на стрес инконтиненцията. Ползват се както ефедрин, така и псевдоефедрин.\nАмфетамините притежават еуоричен ефект, терапевтичнито приложение на тези препарати е лечението на нарколепсия. Modafinil е амфетаминово производно, което също се ползва за лечение на нарколепсия – пристрастяването към него е минимално проявено. Тези препарати притежават апетитосупресивен ефект, но не е доказано все още че телесното тегло може да бъде редуцирано чрез ползването на амфетамини самостоятелно. Други приложение на амфетамините и техните производни е лечението на заболяванията, които са съпроводени с дефицит на вниманието. Methylphenidate е най-често ползвания препарат при това заболяване – създадени са и ретардни лекарствени форми съдържащи Метилфенидат.\nДруги терапевтични приложения\nПри все, че основното приложение на алафа 2 агониста Клонидин е лечението на артериална хипертония, препаратът е еективен за лечение на диария при диабетици с автономна невропатия, поради способността на препарата да стимулира водната абсорбция в червата. Клонидин се полза също така за редуциране на флаш синдрома при менопаузните жени.\nDexmedetomidin е алфа2 агонист, който се ползва за седатация в условията на обща анестезия, не подтиска вентилацията и приложението му води до намаляне на дозата на използваните опиати.\nTizanidin е друг алфа 2 агонист, който се ползва като мускулен релаксант.\nГенерика (табл.5 или 10 мг)\nДействие: Това е симпатикомиметичен амфетамин, който промотира отделянето на допамин и норадреналин от техните места на съхранение в пресинаптичните неврони. Може да блокира обратното поемане на катехоламини чрез компетитивно инхибиране. Пикови плазмени нива се генерират 3-7 часа след оралното приложение на препарата, но началото на ефекта настъпва след 30-60 мин,а продължителността на ефекта е до 8-12 часа. Добре се абсорбира при орално приложение, метаболизира се чрез глюкоронидация и чрез цитохром Р450 изоензимните системи. Ескретира се чрез урината, като този процес зависи от рН на урината. Плазмената елиминация е възраст зависим процес и е между 10 и 13 часа.\nПредупреждения и противопоказания: да не се прилага при: свръхчувствителност към амфетамини, хипертиреоидизъм и глаукома, хипертония, напреднала атеросклероза и симптоматично кардиваскуларно заболяване; промени в менталния статус; едновременно с МАО инхибитори – ще се преципитира тежкостепанна хипертонична реакция. Да се употребява с особено внимание при сърдечни структурни заболявания; едновременния прием на антиациди намаля степента на резорбцията на амфетамините.\nБременност: ФДА категория С, да не се полза по време на лактация.\nДозировка: БОЛЕСТИ НА ВНИМАНИЕТО – първоначално 5 мг дневно, след седмица дозата се удвоява, като със седмична постепенна елевация дозата може да достигне, ако е необходимо и до 40 мг/дневно разпределени обаче в 3 равнодозови приема. НАРКОЛЕПСИЯ – орално 5 до 60 мг/дневно. Не се препоръчва употребата на амфетамин при деца на възраст под 3 години. При деца на възраст 3 до 6 години първоначалната доза е 2.5 мг, като с постепенно ежеседмично увеличение може пак да се достигне до 40 мг/дневно дадени пак в 3 равнодозови приема; при деца над 6 годишна възраст дозите са както при възрастните. Нарколепсия при децата се лекува с амфетамин само ако пациента е на възраст над 6 години.\nLopidin (офт.разтвор с концн.05 и 1%)\nДействие: Апраклонидин и алфа1 и алфа2 адренорецепторен агонист. Плазмения полу живот на 0.5%-нтовия разтвор е 8 часа, а началото на действието е около 1 час след приложението на препарата; пикови плазмени концентрации се достигат след 3-5 часа. Апраклонидин не се метаболизира в оргаизма.\nБременност и лактация: ФДА категория С; да не се ползва по време на лактация.\nПредупреждения и контраиндикации: да не се ползва при свръхчувствителност към клонидин и апраклонидин, както и едновременно с МАО инхибитори. Внимание за употребата му се налага при: сърдечни заболявания, коронарна недостатъчност, скорошен ОМИ, ХБН, синдром на Рейно, тромбангиитес облитеранс, положителна анамнеза за преживени вазовагални атаки. Ако в хода на трапията се развие окуларна аларгична реакция употребата на апраклонидин се преустановява. Може да повлияе неблагоприятна шофирането или работата с машини.\nДозировка: ИНХИБИРАНЕ НА ПРЕДОПЕРАТИВНОТО ПОВИШЕНО ВЪТРЕОЧНО НАЛЯГАНЕ – 1 капка в засегнатото око от 1%-нтовия разтвор 1 час преди операцията и непосредствено след операцията в същата доза. ГЛАУКОМА – 1 до 2 капки в засегнатото око 3 пъти дневно (от 1%-нтовия разтвор). Ефикасността и безопасността на този препарат в педиатрията не е установена.\nNuvigil (tables.50, 100, 150 и 200 mg)\nДействие: точният механиъм на действие не е установен, но е категорично доказано, че не е симпатикомиметичен; увеличава нивата на допамин в ЦНС чрез блокиране обратното поемане на допамин от невроните в ЦНС (свързва се със съответния транспортер). Плазмения полу живот е 15 часа, а времето за достигане на пикови плазмени концентрации е 2 часа; свързването с плазмените протеини е 80%, а обема на разпределение 42 литра. Метаболизма е хепатален, главно чрез хидролиза и сулфоронидация, инхибира CYP2C19 изоензимните системи.\nБременност и лактация: ФДА категория С; да се употребява с особено внимание по време на кърмене.\nПредупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препарата (активните съставки и неговите неактивни компоненти); да не се ползва от пациенти с пролапс на митралната клапа или друга сърдечна клапа, както и при пациенти със сърдечна хипертрофия (предимно левокамерна). Да се ползва с особено внимание при пациенти страдащи от ангина пекторис, сърдечна исхемия, скоро преживян ОМИ, левовентрикуларна хипертрофия или пролапс на митралната клапа; преживени психози/мании. Може да редуцира ефикасността на оралните контрацептиви, поради което трябва да има 1 месечен интервал между употребата на двата класа лекарствени средства.\nДозировка: СЪННА АПНЕЯ/СИНДРОМ НА ХИПОПНЕЯ – 150-200 мг/24 или 12 часа; НАРКОЛЕПСИЯ – 150-200 мг/12 часа; БОЛЕСТ НА ШИЛТ – УЪРК – 150 мг/12 часа. При хепатална увреда/недостатъчност да се редуцира дневната доза; не е установена ефикасността и безопасността на препарата при пациенти страдащи от хронична бъбречна недостатъчност.\nAlphagan (офт.сол.0.15% и 0.2% разтвор за локално приложение)\nДействие: алфа2-рецепторен агонист, чието приложение намаля образуването на очен хумор и намаля вътреочното налягане. Плазмен полу живот около 8 часа; пикови плазмени концентрации се наблюдават 1-4 часа след приложението на препарата; чернодробен метаболизъм и уринна екскреция (около 75% от приложената доза.\nБременност: ФДА категория В, не е известно дали преминава в кърмата – да се прилага само ако ползите са по големи отколкото потенциалната вреда, която може да се нанесе на плода.\nПредупреждения и противопоказания: да не се ползва при свръхчувствителност към препарата, а също така едновременно и с МАО инхибитори. Да се изчака 15 минути след употребата на препарата преди да се сложат контактни лещи.\nДозировка: ОТВОРЕНОЪГЛОВА ГЛАУКОМА – 1 капка в засегнатото око 3 пъти дневно (строго през 8 часа). НЕВРОПАТИЯ НА ОЧЕН НЕРВ – същата дозировка. Не се препоръчва употребата на препарата при малки деца.\nPrecedex (парентерален разтвор 100 mcg/mL)\nДействие: алфа 2 рецепторен агонист, който има седативно и аналгетино действие, вероятно чрез активирането на Ж протеина в мозъчният ствол, което има за последица инхибиране отделянето на норадреналин. Елиминационният полу живот на препарата е 6 минути, а терминалният полу живот е 2 часа; свързването с плазмените протеини е 95%; метаболизира се чернодробно до метилово и глукородиндно неактивно съединение; екскретира се чрез урината (96% от приетата доза) и чрез фецеса (4% от приетата доза).\nПредупреждения и противопоказания: да не се прилага при свръхчувствителност към препарата. Внимание се налага при хепатално/ренално увреждане; приложението на препарата крие риск от развитие на хипотония, брадикардия и синусов арест. Да се внимава с приложението на препарати при диабетици, сърдечно болни, както и при пациенти които приемат вазодилататори. Приложението на препарата в продължение над 24 часа е свързано с развитие на тахифилаксия, а приложението на високи дози с развитие на странични реакции: респираторна недостатъчност, остър респираторен дисстрес синдром и промяна в менталния статус на пациента.\nБременност: ФДА категория С, да се ползва с внимание при кърмещи жени.\nДозировка: СЕДАТАЦИЯ В УСЛОВИЯ НА СПЕШНОСТ – натоварваща доза от 1 mcg/kg IV в продължение на 10 минути; поддържащата доза е между 0.2 и 1.4 mcg/kg/час IV; дозата да се титтира през 30 минути с цел предотвратяване на хипотонията. ФИБРООПТИЧНА ИНТУБАЦИЯ – същата натоварваща дозировка, но поддържащата е 0.7 mcg/kg/час венозно. При ХБН дозата се редуцира, същото се отнася и при чернодробна недостатъчност.\nFocalin (обикновени табл.2.5, 5 и 10 мг; тайм рилийз таблетки по 5,10,15,20 и 30 мг)\nДействие: блокира обратното опемане на норадреналин и допамин, което увеличава техните ЦНС концентрации.ЦНС стимулант. Плазмен полу живот 2.2 часа, пикови плазмени концентрации за обикновинети табл. 1-1.5 часа, а за депо формите около 6.5 часа; метаболизъм – чернодробна реестерефикация до неактивни метаболити; началото на дейстивето при табл.с депо действие се наблюдава след около 12 часа от приложението им; свързването с плазмените протеини е 12-25%, а бионаличността е около 20-25%; уринната екскреция е 90% от приложената доза.\nБременност: ФДА кетагория С, да се ползва с особено винамние в период на лактация.\nПредупреждения и странични реакции: продължителната употреба на този препарат може да доведе до поява на физическа/психическа зависимост и развитие на абнормални поведенчески реакции. Могат да се наблюдават и чисти психози при част от пациентите. Внезапното преустановяване употребата на препарата може да доведе до поява на абстененция. Да се полза с особено внимание при пациенти склонни към лекарствена/алкохолна злоупотреба. Да не се ползва при пациенти алергични към препарата, при пациенти страдащи от глаукома и моторни заболявания, а също така едновременно с МАО инхибитори. Да се ползва с внимание при пациенти със сърдечни и/или биполярни заболявания. Да не се ползва повече от 30 дни, ако не е настъпило подобрение при пациента. Да не се ползва за лечение на повишена обща уморяемост, може да екзацербира налични психиатрични/неврологични заболявания (психози или епилепсия).\nДозировка: БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – обикн.табл2 пъти дневно по 2.5 мг първоначално, след 10-14 дни дозата може постепено да се увеличава, но не и повече от 20 мг дневно;депо форма – първочанално се прилагат 10 мг веднъж дневно, след 4 седмици дозата може да се увеличи на два пъти по 10 мг, но не повече от 20 мг дневно. Същите дози се ползват и в педиатрията.\nГенерика, Dexedrine,ProCentra (табл. 5 и 10 мг;еликсир 5 мг\_5 мл; ретардни лек.форми 5,10 и 15 мг капсули)\nДействие: Симпатикомиметичен амин, който промотира отделянето на допамин и норепинефрин от техните места за съхранение в пресинаптичните нервни терминали. Може също така да блокира обратното поемане на катехоламините чрез компетитивно инхибиране. Плазмен полу – живот 7-24 часа; зависи от рН на урината. Елиминационен полу живот 10-13 часа при възрастни. Пикови плазмени концентрации се достигат до 3 часа след приема на препарата (обикновени таблетки) и до 8 часа при ретардните лекарствени форми. Началото на действието настъпва след 1-1.5 часа; екскретира се чрез урината. Метаболизацията е хепатална чрез глюкоронидация и чрез монооксигеназите.\nБременност и лактация: ФДА категория С; екскретира се чрез кърмата и поради това не се препоръчва употребата на препарата в период на лактация.\nПредупреждения и странични реакции: Декстроамфетамин е с висок потенциал за предизвикване на зависимост, като трябва да се има предвид, че трябва да се избягва продължителната употреба на това лекарствено средство. Предозирането на препарата може да предизвика развитие на внезапна сърдечна смърт или да доведе до поява на сериозни странични кардиоваскуларни ефекти. Противопоказания за приложението му са: свръхчувствителност към препарата, хипертиреоидизъм, глаукома, артериална хипертония, напреднала атеросклероза, симпмотачно кардиоваскуларно заболяване, положителна анамнеза за лекарствена злоупотреба, не трябва да се употребява едновременно с МАО инхибитори, защото ще се развие тежкостепенна хипертонична криза; употребата на този клас препарати може да доведе до поява на тежки психиатрични заболявания като халюцинации и мания; често в хода на употребата се развива периферна васкулопатия (феномен на Рейно), както и зрителни проблеми. Най-честите странични реакции са: анорексия, безсъние и абдоминална болка; по редките са: гадене\_повръщане, емоционална нестабилност, обща уморяемост, повишена раздразнителност, диария, диспепсия, светъвъртеж, тахикардия, палпитации, хипамания, сухота в устата, констипация, тремор и главоболие.\nДозировка: НАРКОЛЕПСИЯ – първоначалната доза е 10 мг\_дневно, като дозата постепенно може да се увеличи до 60 мг\_дневно, но не повече; БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – ползват се лекарствените форми с ретардно действие, като първоначалната доза е 5 мг\_дневно, ако е необходимо тя може да се увеличава с 5 мг\_седмично, но не повече от 40 мг\_дневно. Препаратът не трябва да се употребява при деца под 3 годишна възраст; при 3-5 годишните деца дозата е 2.5 мг\_дневно първоначално, като може да се увеличава с 2.5 мг\_седмично до постигане на желания терапевтичен ефект; при деца над 6 години първоначалната доза е 5 мг\_дневно или 5 мг\_12 часа, а поддържащата е 5-15 мг\_8 или 12 часа.\nDobutrex (флакони 250 мг\_20 мл)\nДействие: силен бета1 и слаб бета2 и алфа агонист, повишава сърдечното изтласкване, кръвното налягане и сърдечната честота, намаля периферната съдова резистентност. Плазмен полу – живот 1-2 минути; началото на действието на препарата се проявява до 10 минути от приложението му, а продължителността на действие е също около 10 минути; време за достигане на пиков ефект около 15 минути; метаболизъм – тъканен и чернодробен чрез катехол-0-метил трансферазата до глюкоронидния конюгат 3-0-метилиран добутамин (неактивен метаболит); екскретира се чрез урината.\nБременност и лектация: ФДА категория В; да не се ползва по време на лактация.\nПредупреждения и странични реакции: да не се ползва при свръхчувствителност към Добутамин и идиопатична хипертрофична суаортна стеноза. Внимание се налага при употребата му при: артериална хипертония, остър миокарден инфаркт, хиповолемия\nДозировка: КОНГЕСИВНА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ\_НИСКОДЕБИТНИ СЪСТОЯНИЯ – инфузия със скорост 5-15 гами\_кг\_минута, като първоначалната скорост е по ниска (започва се с минимална доза, която постепенно се увеличава); не повече от 40 гами\_кг\_минута; при деца се ползват дози между 2 – 20 гами\_кг\_минута.\nГенерика, Intropin (флакони, 40, 80,160 и 200 мг)\nДействие: Допамин е ендогенен катехоламин, който въздейства както на допаминергичните, така и на норадренергичните рецептори. Ниските дози стимулират предимно допаминергичните рецептори, като предизвиква и мезентериална и ренална вазодилатация. Високите дози стимулират както бета-1 така допаминергичните рецептори, като предизвиква сърдечна стимулация и ренална вазодилитация. Високите допаминови дози стимулират алфа-адренергичните рецептори. Плазмения полу живот на Допамин е 2 минути; около 25% от приложената доза се метаболизира в адренергичните нервни терминали до норедреналин (активен метаболит) и до 75% неактивни метаболити; екскрецията е предимно уринна (80%); главния метаболизъм на Допамин е чрез моноаминооксидазите в черния дроб, бъбреците и плазмата.\nБременност: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата.\nПредупреждения и странични реакции: приложението на Допамин предизвиква периферна исхемия при пациентите в васкуларно заболяване. Ако се развие такава исхемия се прилага локално Фентоламин 5-10 мг разтворени в 10-15 мл натриев хлорат. Да не се прилага при хиперсензитивност към Допамин, феохромоцитом, вентрикуларни фибрилации\_тахиаритмии. Да се ползва с особено внимание при хиповолемия, вентрикуларни аратмии, скорошна употреба на МАО инхибитори, свръхчувствителност към сулфати, скорошен преживян остър меокарден инфаркт; кръвното налягане по време на инфузията трябва да се мониторира. Най-честите странични реакции са: кардиоваскуларни (вентрикуларна аратмия, предсърдно мъждене, предсърдна\_камерна ектопия, тахикардия, ангинална болка, проводни аномалии на сърцето, разширение на камерния комплекс, брадикардия, хипотония, хипертония и вазоконстрикция); респираторни (диспнея); гастроинтестинални (гадене и повръщане); метаболитни (азотемия); от страна на ЦНС (главоболие и повишено общо безпокойство); рядко (гангрена на крайниците).\nДозировка: за постигане на допаминергичен ефект се ползва инфузия от 0.5-2 гами\_кг\_мин; за постигане на бета адреергичен ефект се ползват инфузии със скорост 2-10 гами\_кг\_минута; за постигане на алфа ефект инфузията трябва да е със скорост над 10 гами\_кг\_минута. Ниските дози са т.нар. НЕФРОЛОГИЧНИ ДОЗИ увеличава бъбречния кръвоток и стимулират уринното отделяне ползват се и в условията на септичен шок; средните дози стимулират както бъбречния кръвоток така и сърдечния контрактилитет; високите дози (20-50 гами\_кг\_мин) могат да предизвикат повишаване на кръвното налягане и да предизвикат поява на периферна исхемия. При педиатрични пациенти се ползва първоначална инфузия със скорост от 1-5 гами\_кг\_минута, като дозата постепенно може да се увеличи до тази прилагана при възрастни пациенти.\nГенерика, Vatronol nose drops (капс.25 и 50 мг;сироп 20 мг\_5 мл; ампули 25 и 50 мг\_мл; 0.5% капки за нос)\nДействие: средно силен бета-1 и слаб алфа миметик, приложението на Ефедрин увеличава сърдечния обем и кръвното налягане, намаля реналната перфузия и имам вариабилен ефект върху периферното съдово съпротивление. Плазмен полу живот 2.5-3.5 часа; продължителност на действието 3-6 часа при орално приложение и около 30-60 минути при парентерално приложение; минамална чернодробна метаболизация до неактивни метаболити; екскретира се чрез урината (60-78% от приетата доза).\nБременност и лактация: ФДА категория С, не се препоръчва по време на кърмене.\nПредупреждения, противопоказания и странични реакции: да не се ползва при алергия към симпатикомиметици\_ефедрин, при бременни жени със стойности на кръвното налагяне над 130\_80 мм живачен стълб, едновременно с други симпатокимиметици. Да се ползва с особени внимание при пациенти с положителна анамнеза за преживени гърчове и захарен диабет. Дълготрайната употреба на препарата може да доведе до поява както на повишено общо безпокойство, така и на остра параноична психоза; внимание се налага ако пациентът страда от хипертрофия на простата или има хронично сърдечно заболяване\_тиреотоксикоза. Най-честите странични реакции са: хипертония, тахикардия, дистимия, повишено общо базпокойство, гадене, повръщане, тремор и палпитации.\nДозировка: ПРИ ХИПОТОНИЯ С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ вк.след спинална анестезия – парентерално 5-25 мг венозно или субкутанно, но не повече от 150 мг\_дневно или орално в доза 2 х 25-50 мг\_дневно. Педиатричната дозировка е 3 мг\_кг\_дневно парентерално (венозно или субкутанно), при деца под 6 годишна възраст се полват дози под 2 мг\_кг.\nГенерика (ампули 1 мг\_мл; офт.солуцио 0.5, 1 и 1.2%; капки за нос 0.1% шпрей)\nДействие: силен алфа адренергичен миметик, чието приложение увеличава ударния обем на сърцето и повишава кръвното налягане, намаля реналната перфузия и повишава периферното съдово съпротивление. Силен бета-1 и по слаб бета-2 миметик, поради което приложението на препарата предизвиква релаксация на бронхиалната мускулатура. Вторична релаксация на гладката мускулатура на стомаха, червата, утеруса и пикочния мехур. Началото на действието настъпва 5-10 минути след субкутанно приложение и до 1 минута при инхалация и ефекта продължава около 4 часа; метаболизира се чрез МАО и СОМТ в адренергичните неврони до неактивни метаболити; елиминира се предимно чрез урината.\nБременност и лактация: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата.\nПредупреждения, противопоказания и странични реакции: да не се ползва при свръхчувствителност към епинефрин, при пациенти в шок, органични заболявания на сърцето или сърдечна дилатация, тясно ъглова глаукома, в условия на раждане. Внимание се налага при наличие на цеброваскуларна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, захарен диабет и тироидно заболяване, както и при простатна хипертрофия. ДА НЕ СЕ ПОЛЗВА ЕДНОВРЕМЕННО С МАО ИНХИБИТОРИ. Приложението на епинефрин може да доведе до поява на мозъчни хеморагии при възрастни пациенти. Най-честите странични реакции са: провокиране на стенокарден пристъп, повишено общо безпокойство, световъртеж, диспнея, флаш синдром, тремор, главоболие, хипертония, гадене\_повръщане, тахикардия.\nДозировка: СЪРДЕЧЕН АРЕСТ: 0.5-1 мг венозно или интраардиално (в лявата камера), като последваща венозна инфузия съ скорост 1-4 гами\_минута; ТЕЖЪК АСТМАТИЧЕН ПРИСТЪП\_АНАФИЛАКТИЧЕН ШОК: 0.2-1 мг\_субкутанно през 5 до 10 минути, бавно венозно в доза 1-4 гами\_кг приложени за не по малко от 5 минути. Педиатричната доза е 0.01 мг\_кг субкутанно или венозно, дозата може да се повтори след 3-5 минути.\nГенерика (0.2 мг\_мл)\nДействие: плазмен полу – живот 3-7 часа, продължителност на действието при венозно приложение е 8-50 минути; метаболизира се предимно хепатално, но също така и в белия дроб чрез МАО и СОМТ до неактивни метаболити; екскретира се предимно чрез урината (50-80% от приложената доза). Изопротеренол представлява кратко действащ бета-1 и бета-2 миметик, чието приложение намаля периферното съдово супротивление и предизвиква вариабилни промени в реналното кръвообращение.\nБременност и лактация: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата, да не се ползва в период на лактация.\nПредупреждения, странични реакции и противопоказания: да не се ползва при свръхчувствителност към Изопротеренол, дигиталисова интоксикация, ангина пекторис, съществуващи сърдечни аритмии особено вентрикуларни такива, не се препоръчва употребата му и при сърдечен арест. Да се ползва с особено внимание при когнитивни разтройства, ренални заболявания, коронарна недостатъчност, захарен диабет, артериална хипертония, хипертиреоидизъм, свръчувствителност към симпатикомиметични амини и при възрастни пациенти; ефикасността при шокови състояния е под голям въпрос. Най-честите странични реакции са: техикардия, хипертония, аритмии, исхемична болест на сърцето, синкоп, промяна в менталния статус,главоболие и тремор.\nДозировка: АV БЛОК ІІІ СТЕПЕН или ПРИСТЪП НА АДАМС СТОКС: венозен болус 0.02-0.06 мг, следва венозна инфузия в доза 5 гами\_кг\_минута; ШОКОВИ СЪСТОЯНИЯ: венозна инфузия със скорост 0.5-5 гами\_кг\_минута; БРОНХОСПЪЗЪМ ПО ВРЕМЕ НА АНЕСТЕЗИЯ: венозен болус в доза 0.01 – 0.02 мг. Педиатричнита доза е 0.1 гами\_кг\_минута приложени като венозна инфузия; при деца с брадикардия 0.029 гами\_кг\_минута.\nГенерика, Desoxyn (табл.5 мг)\nДействие: амфетаминово производно с анорексигенен ефект, близък по структура с ефедрин и амфетамин – стимулира ЦНС активността по подобие на амфетамин; приложението му предизвиква отделяне на допамин и други катехоламини от техните места за съхранение в невроните на пресинаптичните терминали; инхибира моноаминния транспорт и оксидация; плазмен полу живот 4-5 часа; бърза орална абсорбция; чернодробен метаболизъм и предимно уринна екскреция, като спенетна й зависи от рН на урината.\nПротивопаказания, странични реакции и предупреждения: амфетамин има висок потенциал да предизвиква физическа и психична зависимост и поради това препаратът не трябва да се ползва продължително време; приложението на този препарат, както и на другите амфетамин подобни лекаствени средства може да доведе до поява на внезапна сърдечна смърт и сериозни странични кардиоваскуларни реакции. Противопоказания – да не се ползва след употреба или на фона на терапия с МАО инхибитори (трябва да има 14 дневен период между приложението на тези 2 класа препарати); напреднала атеросклероза; симптоматично кардиоваскуларно заболяване; хипертиреоидизъм; средна\_тежка хипертонична болест; глаукома; положителна анамнеза за лекарствена злоупотреба. Да се ползва с внимание при – биполярни разтройства, лека хипертонична болест, положителна анамнеза за гърчове, захарен диабет (инсулиновите нужди могат да бъдат променени), положителна анамнеза за изразена личностова агресия, ефикасността не е доказана при пациенти под 12 годишна възраст, може да повлияе способността за работа с машини, алкализацията на урината пролонгира плазмения полу живот на препарата, употребата на този клас препарати е свързана со повишен риск от развитие на васкулопатия вкл.синдром на Рейно, дълготрайната употреба при деца ще доведе до изоставане в развитието им. Най-чести странични реакции: хипертония, палпитации и техиаритмии, световъртеж, дисфория, главоболие, безсъние, тремор, повишена обща раздразнителност, уртикария, констипация\_диария, сърдечен арест респ.внезапна сърдечна смърт, развитие на остър миокарден инфаркт, както и на остра параноидна психоза.\nДозировка: БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – първоначално 5 мг\_12-24 часа, дозата може да се увеличава седмично с по 5 мг, но дневната доза не трябва да надхвърля 20-25 мг; ЗА КРАКТОТРАЙНО ЛЕЧЕНИЕ НА БУЛИМИЯ – 5 мг\_8 часа 30 минути преди хранене. Да не се ползва при пациенти под 6 годишна възраст.\nГенерика, Rilatin SR (табл.5,10 и 20 мг; табл.с пролонгирано освободждаване 20 мг)\nДействие: вероятно Метилфенидат блокира обратното поемане на серотонин и допамин в пресинаптичните неврони; стимулира дейността на ЦНС подобно на амфетамин – стимулира дейността както на кортекса така и на субкортикалните структури. Продължителността на действието е 3-6 часа за обикновените таблетки и 8-12 часа за табл.с пролонгирано действие; бионаличност около 30% с големи индивидуални вариации; пикови плазмени концентрации се наблюдават 6-8 часа след приема на препарата; свързване с плазмените протеини 10-33%; метаболизира се до а-фенил-2пиперидин ацетилова киселина, който се екскретира предимно чрез урината; началото на действието на препарата настъпва след около 2 часа при прием на обикновените таблетки и след 4-7 часа при таблетките със забавено освобождаване.\nБременност и лактация: ФДА категория С, да не се ползва по време на кърмене.\nПредупреждения и противопоказания: хроничната употреба на препарата води до физическа и психична зависимост, могат да се наблюдава развитието на чисти психози, а рязкото преустановяване употребата на лекарственото средство може да доведе до поява на депресия. Да се ползва с особено внимание при пациенти с положителна анамнеза за лекарствена злоупотреба и алкохолизъм. Противопоказания: свърхчувствителност към препарата, глаукома, повишено общо безпокойство, напрежение, ажитация, едновременно с МАО инхибитори (трябва да има 14 дневен свободен период между употребата на двата класа препарати). Да се ползва с особено внимание при наличие на артериална хипертония, биполярни заболявания, данни за налична епилепсия или ЕЕГ аномалии, структурни сърдечни заболявания (риск от развитие на внезапна сърдечна смърт), трудности с очната акомодация, ефикасността при пациенти под 6 годишна възраст не е установена, при пациенти със странни поведенчески навици. Най-честите странични реакции са: главоболие и безсъние, анорексия, гадене\_повръщане, абдоминална болка, световъртеж, загуба на тегло поради намаления апетит, тахикардия; по рядко: гърчове, повишена нервност и психози.\nДозировка: БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – възрастни пациенти – първоначалната доза е 20 мг\_дневно, като след седмица тя може да се увеличава постепенно с по 10 мг\_седмично, до достигане на желания терапевтичен ефект, но не повече от 60 мг\_дневно; НАРКОЛЕПСИЯ – възрастни пациенти – първоначално по 20 мг дневно разделени на 2-3 равнодозови приема, след седмица дневната доза може да се увеличи с 10 мг\_седмично, до постигане на желания ефект, но не повече от 40-60 мг\_дневно разпределени в 2-3 равнодозови приема. Да не се ползва при деца под 6 години, при по големи деца дозата е 5 мг дневно\_12 часа, като тя може да се увеличава седмично с по 5 мг, до постигане на желания терапевтичен ефект, но не повече от 60 мг\_дневно. Педиатрична доза въз основа на телесното тегло: първоначално 0.3 мг\_кг\_дневно орално, преди хранене, а поддържащата доза е 0.3-1 мг\_кг, но не повече от 2 мг\_кг\_дневно.\nГенерик, Privin (0.05% назални капки\_шпрей)\nДействие: назален деконгестант, алфа-1 адренрецепторен агонист, който стимулира алфа адренергичните рецептори в назалната лигавица, което има за последствие развитието на вазоконстрикция, която обуславя назалната деконгестия. Минимална системна абсорбция, началото на действието настъпва след 10-тина минути и продължава 2-6 часа.\nПредупреждения, странични реакции и противопоказания: да не се ползва при свръхчувствителност към препарата, наличие на сърдечно съдови заболявания и тясно ъглова глаукома. Особено внимание се налага при наличие на: артериална хипертония, хипертиреоидизъм, отворено ъглова глаукома; свръхдозировката може да доведе до поява на ребаунд назална конгестия. Най-честите странични реакции са: от страна на ЦНС (повишено общо безпокойство, тремор и световъртеж); парене, сухота в носа и локално дразнене, ребаунд конгестия.\nДозировка: 1-2 впръсквания от шпрея (1-2 капки)\_6 часа.


ОТМЕНЕНО: Представяне на „Идеята за проза“ на Джорджо Агамбен | Аз чета " );( document.contains ) || document.write( "" );( window.DOMRect ) || document.write( "" );( window.URL && window.URL.prototype && window.URLSearchParams ) || document.write( "" );( window.FormData && window.FormData.prototype.keys ) || document.write( "" );( Element.prototype.matches && Element.prototype.closest ) || document.write( "" );\nОТМЕНЕНО: Представяне на „Идеята за проза“ на Джорджо Агамбен\nГалерия „Алма Матер“, СУ „Св. Климент Охридски“\nИздателска къща КХ – Критика и Хуманизъм и Културният център на Софийски университет ви кани на представянето на книгата на Джорджо Агамбен „Идеята за проза“.\nВ разговора ще вземат най-дейно участие Петър Горанов (философ), Камелия Спасова (литературовед) Kamelia Spassova, Снежанка Михайлова (пърформанс артист) и, разбира се, Валентин Калинов (преводач на книгата, философ).\nМодератор: Антоанета Колева (издател, редактор на книгата)\nСпециална роля в събитието: актрисата Юлиана Сайска\nСкъп гост: Италианският културен институт.\nНа български език досега Джорджо Агамбен бе познат само с двата тома от легендарната си поредица „Homo sacer“, която навремето го издигна на върха на световната философия, а неговият стил на мислене и писане, трудно причислим към който и да било стандарт, мнозина започнаха да се опитват – неуспешно – да обясняват единствено с последователство на Мишел Фуко и Мартин Хайдегер.\nМалката голяма книга „Идеята за проза“ рязко променя пейзажа, в които досега вписвахме Агамбен на родния ни език. Тя предлага есета – от миниатюрни до доста дълги, – а погледът към категориите, на които са посветени те, кара читателя да мисли, че май не е пропуснато нищо от важните неща, които някак очертават границите на „човешкото“.\nТекстовете предлагат можество употреби за най-различни „прозаични“ цели от всекидневието на изучаването и изследването. Но заедно с това „Идеята за проза“ отвежда доста отвъд тази прозаична (в подобен смисъл) употреба. Какво е любовта, смъртта, славата, справедливостта, езикът, призванието… в ракурса на „проза“? И как предложеният тук от Агамбен разговор за тях е успял да отиде толкова далеч от очакваното? Какво е всъщност „проза“ във философския ли, литературния ли речник на Агамбен? И защо някои есета са подпомогнати визуално с нарочно оставени в анонимност изображения? Много са въпросите за формата, отделно от въпросите за съдържанието, които тази книга подбужда като с остен, а неведнъж – и въпроса дали формата и съдържанието всъщност са толкова различни реалности.\nНай-съблазнителната страна на тази книга, която е и толкова присъща на философско-литературното писане на Агамбен черта, е фактът, че почти всеки текст застава пред нас преднамерено като загадка. „Идеята за проза“, тази любима на самия Агамбен книга, във висша степен прави това – съблазнява да отгатваш, а не просто да потребяваш текста като набор от удобни готови решения.\nСъбитието ще се състои в Театрална зала Алма Алтер / Ректорат на Софийски университет, бул. „Цар Освободител“ 15 (вход откъм булеварда), и разбира се, ще можете да се сдобиете с книгата с отстъпка от цената й.


Високо кръвно. Причини и симптоми за високо кръвно налягане: Виното помага при възпалителни процеси в кръвоносните съдове\nВиното помага при възпалителни процеси в кръвоносните съдове\nПри жените, които пият умерени количества вино, се наблюдават по-малко възпалителни процеси в кръвоносните съдове, показват резултатите от изследване на испански специалисти, предаде Ройтерс.\nИзследователите от университета на Барселона наблюдавали 35 здрави жени, които в продължение на 4 седмици консумирали по две чаши червено или бяло вино на ден.\nУчените установили, че след този период при участничките в изследването са се повишили нивата на "добрия" холестерол HDL. Същевременно било отчетено понижение на нивата на редица субстанции като С-реактивен протеин, предизвикващи възпаления.\nРедица предишни изследвания са показали, че сред любителите на виното процентът на сърдечносъдовите заболявания е по-нисък, отколкото сред въздържателите.\nСпоред специалистите едно от възможните обяснения е, че благоприятният ефект се дължи именно на по-високите нива на "добрия" холестерол.\nВ рамките на настоящето изследване учените установили, че червеното вино има по-изразено благоприятно въздействие от бялото.\nТова вероятно се дължи на по-високата концентрация на полифеноли - растителни съединения със свойства на антиоксиданти, които играят роля в намаляването на възпалителните процеси.\nВъзпалението представлява реакция на тялото спрямо увреждания. Смята се, че хроничните възпалителни процеси в отговор на стресови фактори като тютюнопушене, висок холестерол и затлъстяване допринасят за отлагането на мастни плаки по вътрешните стени на артериите.\nВъзпалението освен това може да направи тези плаки по-податливи на спукване. В резултат на това се образуват тромби, които на свой ред могат да причинят инфаркт.\nЕтикети: Кръвоносна система, Начин на хранене


Фейсбук пуска профилна снимка – видео\nНачало > Фейсбук пуска профилна снимка – видео\n14:58, 02 окт 15 / Свят 25 100 Шрифт:\nОснователят и главен изпълнителен директор на социалната мрежа Фейсбук Марк Зукърбърг отново си „играе“ с функциите на приложението. Промените, които се очаква да бъдат въведени в организацията на потребителските профили, ще повлияят главно върху изгледа на профилните снимки.\nТе ще могат да бъдат заменяни с 7-секундно видео, което ще се включа автоматично, но ще бъде без звук, докато не се натисне бутон за озвучаването му. Видеото ще бъде видимо единствено в потребителския профил, а в така наречения фийд ще се използва снимка, както е до момента.\nВременнни профилни снимки е друга от новите функции. Ще може да бъде задавана датата, до която те да бъдат видими. След това ще се връща старата снимка. До пет снимки ще бъдат видими по всяко време от всички в социалната мрежа. Това са така наречените Featured Photos, които ще бъдат разположени в горната част на профила.\nС това нововъведение Фейсбук цели по-лесното разпознаване на хората от тези, които искат да им изпратят покана за приятелство. Ще бъде контролирана и по-прецизно видимостта на информацията в секцията „За мен“. Публичните полета с данни ще се появяват точно под профилната снимка. Описание до 100 знака е предвидено към достъпната информация. По този начин рекламните съобщения в мрежата ще достигат по-лесно до потребителите.\nНовите функции ще станат достъпни през следващите седмици.\n08:24, 04 мар 21 / Общество\nКоронавирусът у нас: 1154 нови случаи, над 18% от пробите са положителни\nУчениците от 6., 9. и 12. клас се връщат в класните стаи\n08:38, 04 мар 21 / Общество\n08:38, 04 мар 21\n08:24, 04 мар 21


Откриха български боеприпаси в Източен Алепо - Свят | Факти.БГ\n28 Декември, 2016 14:13 1 494 14\nРуските войници са открили седем огромни оръжейни арсенала и десетки по-малки в освободената източна част на града\n"Те живееха в апартаментите на хората. Използваха ги за оръжейни складове. Аз се страхувах за живота си, защото цялата къща се бе превърнала в капан“, разказва жител на Алепо, чиито апартамент е бил използван от бунтовниците.\nРуските инженери са намерили 122-милиметрови минохвъргачки, няколко ракетни установки, ръчни гранати, гранатомети, боеприпаси за гаубици, малокалибрени оръжия. Арсенал, достатъчен за нуждите на цял батальон.\nСред намерените оръжия е имало такива, произведени в Германия, САЩ и България, заяви ръководителят на екипа от Международния противоминен център на Въоръжените сили на Руската федерация Иван Громов в ефира на телевизионния канал "Россия 24".\nБългарски муниции и преди бяха намирани в сирийски складове, изоставени от противници на режима в Дамаск.\nВ Москва "възникват въпроси" във връзка със съобщенията, че оръжия с български произход са намерени в сирийския град Алепо. Това заяви във вторник Мария Захарова, официална говорителка на руското Министерство на външните работи, цитирана от РИА Новости.\nРуските сапьори от Международния противоминен център, които активно провеждаха хуманитарни операции в освободените от бунтовниците квартали на западната част на Алепо, твърдят, че са се натъкнали на минирани улици, входове към домове, автомобили и мотоциклети, като са открили взривни вещества дори в детски играчки. С една дума, всяко нещо в града е било превърнато в боеприпас или оръжие.\nОткакто руските войници влязоха в опустелия и унищожен сирийски град са открили 7 огромни склада с оръжия и десетки по-малки, като представители на армията заявяват, че размерът им зависи от важността и влиянието на бунтовническите групи, които са ги използвали.\nЕдин от оръжейните складове се е намирал в сутерена на бивша болница. Там са били намерени и хранителни запаси — десетки чували с ориз, нахут, леща, кутии със зехтин и пакети с брашно. Всички произведени в Турция или в западни страни.\nПо време на обсадата над Алепо ООН и различни правозащитни организации непрестанно алармираха, че хората в окупираната от бунтовниците източна част на Алепо са изправени пред хуманитарна криза, че са на ръба на катастрофа. Според данните жителите в тази част на града нямаха не само какво да ядат, но и питейна вода. След като бунтовническите квартали бяха освободени от присъствието на опозиционните групировки, руската и сирийската армия откриха повече от 1,5 тона хляб, складиран в един от кварталите в източната част на града.\nТурция отказва да приеме Асад\nТурция няма да приеме мирен преход в Сирия във вариант, в който Башар Асад остава на власт. Това беше заявено от турския външен министър Мевлют ...\n1 14:40 28.12.16\nДа бе, естествено че руско оръжие няма да се открие. А плененото от армията на диктатора къде е? И сигурно Сирия никога не е внасяла българско оръжие. А с 2000 хляба колко човека ще нахраниш г-жо Трачева и за колко дена. Или си приписваш статиите без да мислиш, или такава ти е "опорната точка". Май е по-лесно ако спрат военните заводи в България и оставим на ушанките и малкото което продаваме. Защото на тях 15 милиарда за 2015г са им малко... Нито с руски подлоги, нито с американски поклонници ще прокопсаме. Трябват ни българофили в България. Мислещи хора.\n2 14:40 28.12.16\nЕ че това отдавна не е тайна...Нали Тиквоча от там направи милиони щрез посредниците на ЦРУ...\n3 14:53 28.12.16\nПроизвеждаш оръжие - ами продаваш оръжие. Проблемът е, че уж боеприпасите гръмнаха с едни складове....пък после се изнасяха едни боеприпаси с едни кораби..... къде отиват парите от тях се пита в задачката? Щот в хазната не влизат. А и нали според DW ИД сама си е произвеждала боеприпасите? Ква стана тя? Руснаците с право ще ни сецнат лицензите и с производството толкоз със заводите. След бат Бойко потоп. Ама пак руснаците ще са виновни, че продаваме на Украйна и ИД. Ама видиш ли ние сме продавали на Саудитска Арабия и САЩ, пък те какво правят с тях.... Законното го продаваме наистина на тези държави и не е проблем. А другото....?\n4 17:53 28.12.16\nБРАВО това ни е националния интерес Хората ни трябва и те хляб да ядат Няма само ушанките да пълнят гуша\n5 18:29 28.12.16\nДържава без военен завод, е като гола поляна. За да се поддържа едничкия останал държавен военен завод трябва нещо да се произвежда. Трябва да има с какво да противодействаме, в случай на нужда !\n6 19:22 28.12.16\nСпомнете си как тази година, Ненчев и онова хюм- е Къдравата Сю обясняваха как няма начин нашето оръжие да попадне в ръцете на ДАЕШ... Чудя се още как Винету не е излязъл по всички телевизии да обяснява как са виновни предходните управления, а сигурно и БОК в лицето на Стефка Костадинова Някой ще яде бой... - Много бой ще яде!\n7 21:10 28.12.16\nв източно алепо е нямало даеш,поне се запознаи кои са били там.и не си мисли че само българско оръжие има в сирия .има всякакво оръжие и особено много руско и сръбско такова естествено има и българско.само че се бие по българската глава от руска посока както обикновенно щото тук веднага се появява някои като теб.\n8 22:08 28.12.16\nДобре бе, Наименованието ДАЕШ съвсем целенасочено бе въведено от Французите, като нарицателно за да изразят пренебрежението им към ИДИЛ. До колкото съм наясно това е някаква форма на обида на арабски. След атетнтатите във Франция, това наименование бе използвано дружно от Европийските лидери с цел подкрепа и демонстрация на единството на ЕС по случая. И не виждам какво демонстрираш след като Джабхад АН Нусра са клон на Алкайда и са обявени за терористична организация. Поради тази причина не разбирам какво ми демонстрираш? Толкова ли си тъп, че да не можеш да разбереш какви последствия може да има това?\n9 23:23 28.12.16\nRusnacite vinagi tursiat "Pod Vola Tele" Kakvi licenzi???\n10 02:10 29.12.16\nта ми е чудно ,що винаги неуките демонстрират някво самочувстивие.не ,тъпия си ти ,да твърдиш че даеш или идил са били в източно алепо.ал нусра и въпросните са две различни организации ,воюващи дори една с друга.тва по повод кои къде какво.сега за оръжието .оръжие имат всички купувано от всякъде руско,американско,българско и т.н.предназначението на оръжието е да убива и воините са наи-големия му пазар,така че не е драма че има и българско там.пристигнало е предполагам по системата на доставките на умерената опозиция ,а после е разпределено между всички защитници в алепо ,демек и при радикалните.проблема е известен не от сега на европа и сащ .решението бе просто оставиха всички в лапите на руснаците и асад,но путин изненада света като пусна радикалните да си тръгнат от алепо по живо по здраво.тва ти осъзнаваш ли ква отговорност е а?\n11 14:13 29.12.16\nТамошен съгласен съм , че държава без военни заводи е гола поляна, но се питам какво ли е държава без армия без икономика с корумпирани политици и управници и заспал народ??\n12 14:19 29.12.16\nКакъв парадокс, намерените оръжия в Алепо български , а хранителните продукти Турски. Лелее каква демокрация раздаваме у нас и по света браво!\n13 18:15 29.12.16\nВероятно е по- добре да не се занимаваш с коментари, като онзи с коня, - Ан Нусра са обявени за терористична организация от ООН. Участващите коалиции в Сирия и Ирак подкрепят резолюцията и са предприели действия за тяхното унищожаване. Снабдяването на терористични организации с оръжие в противовес на решението на ООН може да докара сериозни проблеми за България. Поради тази причина тъпото ти изказване за снабдяването няма да я коментирам просто защото няма връзка с никаква здрава мисъл\n14 00:15 30.12.16\nаз много добре знам кои са ал нусра,но ти писа даеш в онзи си пост или си забравил?българия не е снабдявала терористични организации с оръжие в този конфликт,а е снабдявала такива признати от оон ,които в последствие са го прехвърлили при ал нусра,подобен проблем имаха и турция и сащ и въобще цяла европа и затова се спря подпомагането на защитниците на алепо при което те бяха победени.тва обаче не оневинява руснаците ,които позволиха на джихадистите от ал нусра да излязат от града ,както и че потдържат хизбула съвсем официално ,може да провериш кои са хизбула .иначе си прав с мен няма как да спориш мнооого си малък.може да се заяждаш ,но тва определено е съвсем друго нещо !


УИСКИ ДЮЪРС на цена -⋙ 19.00лв. с доказано качество - napitka.eu\nУИСКИ ДЮЪРС 0.7л + 0.200л ДЮЪРС КУТИЯ\nСамо след няколко години, той осъществява мечтата си - основава дестилерия, която ще произведе сърцето на най-добрия бленд шотландско уиски в света. Въпреки това, истинското израстване на марката Dewar's започва през 80те, когато синовете на John, John и Thomas, наследяват бизнеса на баща си и Dewar's става John Dewar & Sons. Заедно братята създават партньорство, което ще донесе на Dewar's международен успех. Задачата по създаването на перфектно балансирани бленд, който "никога не се променя" е поверена на сетивната експертиза на първия Master Blender (главен технолог), Alexander J. Cameron. В резултат на десетилетия експерименти и практика в изкуството на блендиране на най-добрите малцове (single malts) и зърнени уискита в Шотландия, Cameron създава това, което ще се превърне в уиски номер 1 на САЩ - Dewar's White Label. Dewar's White Label Няма точна, написана или документирана рецепта за Dewar's White Label. Тайната на блендиране се предава от Master Blender (главен технолог) на друг. До момента е имало точно пет Dewar's Master Blenders през 150 годишната история на компанията. Dewar's White Label е изтънчено уиски, което е с вкус на мед и подправки и все пак леко и опушено. Мекотата може да дойде само от 40те най-добри шотландски single malts (малцови) и зърнени уискита и 150 години смела традиция на Dewar's.


ЕЛИУ – БОЖИЯТ СУВЕРЕНИТЕТ I – III ГЛАВА – СВЕТЛИНАТА НА МОРИЯ\nЕЛИУ – БОЖИЯТ СУВЕРЕНИТЕТ I – III ГЛАВА\nЧИСТИЯТ РАЗУМ НА БОЖИЯ ДУХ\nПрез всичките години на моето общение с Господ Исус Христос сърцето ми винаги е било поразявано от безпределната чистота на думите Му. Думи, на които не може да се отнеме, нито да се притури. Думи, в които всякога е пулсирал Чистият Разум на Святия Дух. Думи, които устните на Спасителя са изговаряли с Любов към нашите сърца, за да ни държат далеч от Злото и от властта на нечестивите му началства и власти.\nЗнаейки за силата на Разума, който идва от Божия Дух, аз бях твърде развълнуван, понеже очаквах следващото от виденията на моя Господ, свързани със слугата Му Елиу. И ето, че Исус отново започна да ми говори, като казваше:\n“Има причина сърцето ти да е развълнувано. Защото, макар и да не си получавал видения, свързани с Чистия Разум на Божия Дух, пак сърцето ти е било отворено за Божиите думи и послания. Но сега, когато видиш Чистия Разум, ти непременно ще се привържеш още повече към него. Защото Разумът е този, който ви държи далеч от Злото и ви прави да превъзмогвате над сатанинските внушения. Затова гледай на видението с Елиу и слушай всичките думи, които Божият слуга ще изговори от сърцето си…”\nСлед тези думи на Исус пред очите ми отново се появи видението с Елиу, който продължаваше изповедта си пред Йов и неговите трима приятели. И ето, че Божият слуга, с неподправена ревност и Вдъхновение от Бога продължаваше да говори, като казваше на Йов:\n“Затова, Йове, чуй сега словото ми, и слушай всичките мои думи. Ето, сега отворих устата си, езикът ми с устата ми говори. Думите ми ще бъдат според правотата на сърцето ми, и устните ми ще произнесат чист разум…” (Йов 33:1-3)\nСлед тези думи Елиу за миг спря да говори. А след това, докосвайки с двете си ръце сърцето си, с още по-пламенен глас извика:\n“Духът Божий ме е направил, и дишането на Всемогъщия ме оживотворява…” (Йов 33:4)\nДумите му накараха Йов да втренчи погледа си в него, а тримата му приятели съвсем да притихнат. А точно тогава Исус се приближи до Елиу. И като ме погледна, каза ми:\n“Как разбираш думите на Елиу? Защото думите на Божия слуга са според правотата на сърцето му и устните му произнасят Чист Разум. Но най-вече – виж, как Елиу заявява, че Духът Божий го е направил, и дишането на Всемогъщия го оживотворява. Какво ще рече Духът Божий да те направи, и дишането Му да те животвори?”\n“О, Исусе! Едва ли за Божий слуга би имало по-прекрасна и велика привилегия от тази – да потвърди с живота си думите на Елиу. Защото аз вярвам, че Елиу не би изговорил думите на Чистия Разум, ако Духът Божий не беше го направил, и дишането на Всемогъщия не го животвореше. Но понеже Елиу беше Божие творение, то и затова думите му са така пламенни, чисти и силни…”\nСлед отговора ми Исус протегна ръката Си към главата на Елиу и отново ми каза:\n“Приближи се при Божия слуга. За да видиш самата тайна на Божия Суверенитет…”\nПослушал моя Господ, аз се приближих до Него и Божия слуга. И ето, че очите ми видяха как върху главата на Елиу имаше златна диадема, подобна на огнена дъга, която пламтеше всред самите къдрици на Божия слуга. От самата дъга излизаха лъчи, които осветяваха мислите на Елиу, а устата му, светла като мислите му, бе готова да изговори всичко, което Святият Отец би пожелал от него. Това ме накара да попитам Исус:\n“Господи мой! Не е ли тази златна диадема оня ореол на Святост и Чист Разум, който е белег на всичките Божии светии? И не са ли всички Божии светии съединени с Чистия Разум на Святия Дух?”\n“Точно така е, момчето Ми. Но ти сега виж, че Ореолът на Духа стои на главата на Елиу. Не на ръцете или гърдите, но на главата. Защо именно главата е мястото на тази златна диадема?”\n“Господи мой! Това със сигурност е свързано със самата изповед на Елиу. Защото той изяви, че е направен от Божия Дух и дишането на Всемогъщия го оживотворява. И ако приема, че Бог е направил в Елиу обиталище за Себе Си, подобно на дом, то домът започва с основа, но завършва с покрив. И ето – главата на Елиу е покривът на Божия дом. Затова и на самия покрив блести тази златна диадема на Чистия Разум…”\n“А колко от Моите знаят и разбират, че тайната на Чистия Разум е скрита в новорождението от Святия Дух?\nЗащото това новорождение ви дава основанието да кажете:\nДухът Божий ме е направил!\nИ ако Духът Божий ви е направил, то няма ли и дишането на Всемогъщия да ви оживотворява? Но ти отново помисли, момчето Ми. Защото ако дишането на Моя Отец ви оживотворява, то тогава всеки от вас отива при Него, за да се върне от Него. Защото какво друго да е дишането, освен вдишване и издишване?”\nВъпросът на Исус беше твърде дълбок, за да го разбера в първия миг. Затова, като Го погледнах с неразбиращ поглед, отново Го попитах:\n“Какво искаш да ми кажеш, Исусе? Как да разбирам дишането на Всемогъщия?”\n“Разбирай дишането на Моя Отец като привличане и изпращане. Когато вдишва, Той привлича, а когато издишва, Той изпраща. И не ви ли каза Апостолът Ми Яков:\n“Приближавайте се при Бога, и ще се приближава и Той при вас…”\nЕто така Отец Ми ви привлича. А които Той привлича, тях и изпраща. Не привлече ли Отец Ми така и твоето сърце? Не ти ли даде достъп до Светилището? Не те ли изпрати от Светилището до Своите чеда? Но ето тук всичките Ми братя и сестри трябва да знаят, че Чистият Разум е привилегия само на тези, които са станали Божии слуги. Защото слугата е, който знае пътя до Дома на Господаря, понеже излиза от Дома на Господаря. Така и сърцата, оживотворени от дишането на Всемогъщия, знаят пътя до Божия Дом. Понеже за тях е писано в псалома:\n“Блажени ония, които живеят в Твоя дом; те всякога ще Те хвалят. Блажени ония човеци, чиято сила е в Тебе. В чието сърце са пътищата към Твоя дом. Минаващи през долината на плача, те я преобръщат на място на извори; и есенният дъжд я покрива с благословения. Те отиват от сила в сила; всеки от тях се явява пред Бога в Сион…” (Псалом 84:4-7)\nИ ако до днес не сте знаели, че този е псаломът на Божието дишане, то добре го забележете, понеже нямате по-велик прицел на вярата от този – да участвате в Живота на Бога и Отца и да станете Негово дишане на земята. Но ти виж сега, че тези, които участват в Божието дишане, “минават през долината на плача, за да я преобърнат на място на извори”. Как разбираш това?”\n“Исусе! Ясно е, че Отец е ревнив Бог, Който не допуска всички в Дома Си и Сърцето Си. Ето затова онези, които искат да Му бъдат слуги, трябва да преминат през “долината на плача”, за да я преобърнат на място на извори…”\nСлед последните ми думи Исус се отдалечи от Елиу, като ми казваше:\n“Слушай тогава следващите думи, които ще изрече Елиу. Защото в тях ще се открие тайната на Чистия Разум…”\nТака аз отново гледах на Елиу, който отвори устата си, като казваше на Йов:\n“Ето, и аз съм пред Бога както си и ти, – и аз съм от кал образуван. Ето, моят ужас няма да те уплашва. Нито ще тежи ръката ми върху тебе. Без съмнение, ти си говорил, както слушах аз, и аз чух гласа на думите ти, като казваше: Чист и без престъпление съм; невинен съм и беззаконие няма в мене; ето, Бог намира причини против мене, счита ме за Свой неприятел; туря нозете ми в клада, наблюдава всичките ми пътища. Ето в това ти не си прав; ще ти отговоря, че Бог е по-велик от човека. Защо се препираш с Него, загдето Той не дава отчет ни за едно от Своите дела?” (Йов 33:6-13)\nЕлиу беше спрял да говори, а Господ отново влезе във видението, този път до самия Йов. И като ми даде знак с ръка, каза ми:\n“Ела и погледни на Йов, а след това и на Елиу. И като гледаш на двамата – кажи Ми у кого има Чист Разум от Святия Дух?”\nПослушал Исус, аз се приближих във видението. И като гледах на главата на Йов и на главата на Елиу, отговорих на моя Господ, като Му казах:\n“Исусе! Видно е, че Чистият Разум е у Елиу, а не у Йов. Понеже на главата на Елиу гори златната диадема на Духа, а такава няма върху главата на Йов. Как да разбирам това?”\n“Разбирай го според изповедта на Йов. Защото Йов е казал за себе си:\n“Чист съм и без престъпление съм, невинен съм и беззаконие няма в мене, а Бог намира причини против мене и ме счита за неприятел…”\nРазумни ли са едни такива думи на Йов? Плод на Чистия Разум ли са те? И вярно ли е това, че Отец Ми счита Йов за Свой неприятел? Вярно ли е, че търси причини против слугата Си Йов?”\n“Не, Господи мой! Вярно е другото, а именно, че Отец иска Йов да премине през долината на плача, за да я превърне в място на извори. Вярно е това, че Отец иска да даде на слугата Си Чистият Разум на Святия Дух…”\n“Защо тогава Йов роптае против Бога, както и днес мнозина роптаят против Отца Ми? Защото Йов заявява:\n“Бог намира причини против мене, счита ме за Свой неприятел; туря нозете ми в клада, наблюдава всичките ми пътища…”\nБог ли намери някога причини против Йов или Йов си намери причини против Бога? И Бог ли намира днес причини против вас или вие намирате причини против Бога? И ако на някой нозете са били турени в клада, то да роптае ли такъв или да пее химни? Защото и на слугите Ми Павел и Сила в тъмницата стегнаха нозете в клада, но те не роптаха, а пяха. И ето по тази причина Бог ги дари с Чистия Разум на Духа Си. Защото, минавайки през тъмницата на плача, те я обърнаха на място на извори. И ето тук е тайната на Чистия Разум на Божия Дух:\nЧистият Разум на Божия Дух иде в сърцата на онези, които са пострадали по плът, за да вършат от този миг нататък Божията Воля!\nЗатова и Елиу казва на Йов относно Бога:\n“Ето в това ти не си прав; ще ти отговоря, че Бог е по-велик от човека. Защо се препираш с Него, загдето Той не дава отчет ни за едно от Своите дела?”\nИ ако Отец Ми не дава отчет за делата Си, то не дава ли на опитаните да вкусят сетнината на Божиите наказания? Не бичува ли Отец Ми онези, които люби? И не е ли самото бичуване това – да бъдат предадени на огън старите нозе, за да се родят от Огъня Му новите? Не е ли самото бичуване това – да пострада от огън старото естество – за да се роди от Огъня Му новото? Не разбирате ли, че ако Елиу говори за Чистия Разум на Духа, то е, понеже нещата стават чисти, когато преминат през Огън?”\nСлушах думите на моя Господ, а сърцето ми се пълнеше с наслада от Чистия Разум на устните Му. Затова Му казах:\n“Господи мой! Ако Чистият Разум на Духа идва с чистите Божии думи, то мога ли да забравя как Словото казва за тези думи:\n“Господните думи са чисти думи, като сребро, претопено в пещ от пръст, пречистено седем пъти…” (Псалом 12:6)\nИ сега, като гледам как Елиу казва на Йов:\n“Ето, и аз съм пред Бога както си и ти, – и аз съм от кал образуван…”\n…разбирам, че именно Елиу беше пещта от пръст, в която Всемогъщият претопи среброто Си и го пречисти седем пъти…”\nГоспод се усмихна на думите ми и продължи да ми говори, като казваше:\n“Точно така е, момчето Ми. И ето затова всички, които искат да бъдат слуги на Отца Ми, трябва да се преклонят пред Силата на Неговия Суверенитет, който ще ги опита и очисти, за да ги направи говорители на Чистия Разум. Защото когато преминете през долината на плача и погребете в нея старото, вътре у вас ще бликнат изворите на Чистия Разум. А колкото до превъзходния път до Чистия Разум, то послушай отново думите на Елиу, за да ги разбереш и проумееш…”\nОтново погледнах към Елиу във видението, който говореше на Йов, като му казваше:\n“Защо се препираш с Него, загдето Той не дава отчет ни за едно от Своите дела? Защото сигурно Бог говори веднъж и дваж, само че човекът не внимава. В сън, в нощно видение, когато дълбок сън напада човеците, когато сънуват на леглата си, тогава Той отваря ушите на човеците, и запечатва поука в тях, за да отвърне човека от намерението му, и да извади гордостта из човека; предпазва душата му от гроба, и живота му, за да не падне от меч…” (Йов 33:13-18)\nЕлиу отново беше спрял да говори, а Исус се приближи към него, като ме попита:\n“Как разбираш ти думите на Божия слуга Елиу? Защото Отец Ми наистина говори веднъж и дваж, само че мнозината не внимават. Кажи Ми тогава: Какъв е този дълбок Сън при човеците, когато Всемогъщият отваря ушите им и запечатва поуката Си в тях?”\nЕдва доловимата усмивка в погледа на Исус ми подсказа, че във въпросите Му има уловка. И аз, като се замислих над думите Му, успях да зърна и уловката. Затова Му отговорих:\n“Господи мой! За мнозина тези думи на Елиу са прекрасната възможност да седнат на раздумка и да започнат да си разказват сънищата, та да ги тълкуват и да търсят в тях поуката на Чистия Божий Разум. Един сънувал едно, друг сънувал друго, трети сънувал трето. И всеки иска да види в съня си Божия пръст. Но аз вярвам, че има един Истински Сън, в който трябва да влязат всичките човеци. И това е Твоят Сън. Сънят на Последния Адам, от Когото Отец създаде последната Ева. Защото когато влезем в Твоя Сън, Отец отваря ушите ни, за да разберем Силата на Евангелието Ти. Понеже сам Ти каза на всички ни:\nИ ето, сега разбирам, че уши за Твоето Евангелие има този, който е влязъл в Съня Ти. Защото именно в Твоя Сън Отец запечатва поуката в нас, и предпазва душите ни от ада…”\nДокато слушаше думите ми, Лицето на моя Господ стана твърде сериозно. И Той, със строг Глас, отново започна да ми говори, като казваше:\n“Иди и предай на всичките Божии чеда, че ако някой иска Чистият Разум на Святия Дух, той трябва да заспи за света, за да се събуди за Бога. Защото който е буден за света, той е буден за Сатана. Но ако спиш за Сатана, буден си за Отца. Колко ли дълбок трябва да е тогава Сънят, при който Отец ви дарява с Чистия Разум на Святия Дух? Колко ли дълбоки трябва да са били и думите на Апостола Ми Петър, който каза на всички ви в посланието:\nЕто, предупреждавам ви! Заспете за света, за да се събудите за Отца! Защото ако някой е буден за света, буден е за внушенията му. Но ако е буден за Бога, заспал е за света и чистият Разум е покорил сърцето му…”\nБратко мой! Верни ми приятелю! Аз се моля на моя Господ да те издигне при Себе Си! И като ти даде да преминеш през долината на плача, да превърне сърцето ти в място за изворите на Святия Дух! Аз се моля на моя Господ да те покори със Съня Си! За да отвори ушите ти и да запечата в сърцето ти поуката! Аз се моля на моя Господ в теб да влязат всичките Му думи и Чистият Разум на Святия Бог да покори сърцето ти. Защото тогава ти непременно ще се възрадваш. Понеже Духът Божий те е направил, и дишането на Всемогъщия те оживотворява! Амин и Амин!\nБожието ДишанеБожият СуверенитетБожият Чист РазумГоспод Исус ХристосЕлиуЙовСвятият Дух


Градски ескизи :: ГРАДСКИ ЕСКИЗИ N 957 Не свързани мисли 115\n06.07.2020 21:20 - ГРАДСКИ ЕСКИЗИ N 957 Не свързани мисли 115\nПоследна промяна: 09.07.2020 10:21\nГРАДСКИ ЕСКИЗИ N 957\nНе свързани мисли 115\nКакво, в наложената обществена култура на днешна България, е наше - лично извоювано дело?\nКато гледам и анализирам поведението на поколенията - всичко е елементарна имитация на малкостойностната чужда култура, чрез която бяха манипулирани и подчинени до преклонение, ту на едната, ту на другата, но, никога към собствената!\nОт телевизия и кино ме отказаха ниското ниво на тъпите - наши и чуждестранни филми, и елементарни телевизионни програми. Сред тях е отделено място, единствено, на политическата власт. Те са доминирани от нейните ниски интелектуални и морални нива!\nОт музиката ме отчужди пълната и грозна имитация, лансирана от плевенските, и тям подобни, селяндури.\nОт политика ме отблъснаха мошениците и мафиотите, несполучили да станат хора, и всички подобни, без ум! Сякаш, нямаха свой, сякаш – бяха принудени послушно да копират и имитират политическите, и морални действия на чуждите на народа ни, интереси.\nЗагубих интерес, особено, към нея, заради сближението и пълното й подчинение на псевдо политиката, демонстрирани от прякото възлагане и от творбите на недостатъчно развитите полупрофесионалисти-имитатори, превърнали се в политици, но мислещи и действащи, все на дребно. Отблъсна ме използването й за остарели и тъпи политически, и градоустройствени цели, не, че това е световно откритие, но използването й бе удивително непочтено от измамни „артисти“!\nПровинциализмът е начин на мислене, при което индивидът показва своята дребнавост, а не широта на мисленето, на което градът, все още, не е успял да го научи ... като премахне дребнавостта и близките й бариери. Този начин на мислене и действие води до мизерия на града, и мизерен живот за жителите му!\nЗабелязали ли сте – кой върви, както и където му падне, сред града и пешеходните пространства! Нали, са за всички? Погледнете!\nКато браунови частици се движат тези, свикнали и не отвикнали, все още, от широтата на полето. Въпреки наложените ограничения, заради вируса, ширнал се из града и полето, раздухван от вятъра на неподчинението.\nКой е възпитан да спазва обществения ред и норми на поведение?\nКой, не се подчинява на решенията на компетентните органи?\nЩе отговоря веднага - този, който е пристигнал наскоро в огромния град и все още, не е привикнал да спазва знаковите му отношения за ред и за добронамерено съвместно съществуване. А са толкова инфантилно елементарни, дори, за тях.\nНо – той търси форми и трябва да се отличи от масата, от останалите граждани, дори – за това да се наложи да татуира цялото си тяло и да се съблече, колкото провинциалното му възпитание и етикетът му позволяват да се покаже!\nПровинциализмът е брутален начин на мислене и действия на отделния индивид, сред потока на останалите, които не искат и не искат да го забележат, въпреки усилията му.\nТагове: тъжно и смешно провинциализъм,\nГРАДСКИ ЕСКИЗИ N 369 Буболизми от 1 до 1425