Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153862/ PDF\nDownload "Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153862/2011"\n1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153862/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Paclitaxel STADA 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje paclitaxelum 6 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg. Pomocné látky: glyceromakrogol-ricinoleát 525 mg/ml, 96 % ethanol 404 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo světle žlutý viskózní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom ovaria Při primární chemoterapii karcinomu ovaria je paklitaxel v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientek s pokročilým karcinomem ovaria nebo s reziduem nádorové tkáně (> 1 cm) po předchozí laparotomii. Při sekundární chemoterapii karcinomu ovaria je paklitaxel indikován k léčbě metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie léky obsahujícími platinu. Karcinom prsu V adjuvantní léčbě karcinomu prsu je přípravek Paclitaxel STADA indikován k léčbě pacientek s metastázami do uzlin po předchozí terapii antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní léčba přípravkem Paclitaxel STADA má být považována za alternativu k rozšířené AC terapii. Paclitaxel STADA je indikován k iniciální léčbě karcinomu prsu v pokročilém stádiu nebo metastazujícího karcinomu prsu, buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro které je tato léčba vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientek s nadměrnou expresí receptoru 2 humánního epidermálního růstového faktoru (HER-2) na úrovni 3 + podle imunohistochemického vyšetření či u pacientek, pro které antracyklin není vhodný (viz. bod 4.4. a 5.1.). 1/17\n2 V monoterapii je přípravek Paclitaxel STADA indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu u pacientek, u nichž selhala léčba antracyklinem, nebo u pacientek, pro něž není tato standardní léčba vhodná. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic Paklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů, u nichž primárně nelze provést potenciálně kurativní chirurgický výkon a/nebo radioterapie. Kaposiho sarkom související s AIDS Paklitaxel je indikován k léčbě pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS) u nemocných s AIDS, u kterých selhala předchozí lipozomální antracyklinová terapie. Data podporující účinnost léčby v této indikaci jsou omezená. Souhrn relevantních studií je uveden v bodě Dávkování a způsob podání Paklitaxel má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na odděleních specializovaných pro podávání cytotoxických látek (viz bod 6.6). Způsob podání:koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6.) a má být podáván intravenózně. Paklitaxel má být podáván za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou, velikost pórů 0,22 μm (viz bod 6.6). Všichni pacienti musí být před léčbou paklitaxelem premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H2 receptorů, např. Léčivá látka Dávka Podání před přípravkem Paclitaxel STADA dexamethason 20 mg perorálně* nebo i.v. Pro perorální podání: přibližně 12 a 6 hodin nebo pro i.v. podání: 30 až 60 minut difenhydramin** 50 mg i.v. 30 až 60 minut cimetidin nebo ranitidin 300 mg i.v. nebo 50 mg i.v. * 8-20 mg pro pacienty s Kaposiho sarkomem **nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfeniramin 2/17 30 až 60 minut Chemoterapie karcinomu ovaria první linie: I když jsou ve stádiu výzkumů jiné dávkovací režimy, doporučuje se podávání paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou. Podle délky podávání doporučujeme dvě dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m 2 podaný i.v. v průběhu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 každé tři týdny anebo paklitaxel 135 mg/m 2 v infuzi trvající 24 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a s 3-týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Chemoterapie karcinomu ovaria druhé linie: Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi jednotlivými cykly.\n3 Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná ve 4 cyklech intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi léčebnými cykly, navazující na AC léčbu. Chemoterapie karcinomu prsu první linie Při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m 2 ), má být paklitaxel podán 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m 2 podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi léčebnými cykly (viz body 4.5. a 5.1). Při kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m 2 podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi léčebnými cykly (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může být zahájena den po podání první dávky trastuzumabu nebo bezprostředně po jeho dalších dávkách, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena (detailní informace o dávkování trastuzumabu naleznete v příslušném Souhrnu údajů o přípravku). Chemoterapie karcinomu prsu druhé linie Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi jednotlivými cykly. Léčba pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m 2 s 3týdenními intervaly mezi jednotlivými cykly. Léčba Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS Doporučená dávka paklitaxelu je 100 mg/m 2 podávaná v 3hodinové intravenózní infuzi každé dva týdny. Další dávky paklitaxelu mají být upraveny podle individuální snášenlivosti pacienta. Paklitaxel nemá být znovu podáván, dokud není počet neutrofilů 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 u pacientů s KS) a počet trombocytů /mm 3 ( /mm 3 u pacientů s KS). Pacientům, u nichž došlo k těžké neutropenii (počet neutrofilů < 500/mm 3 po dobu 7 dnů) nebo k těžké periferní neuropatii, je třeba snížit dávku v následujících léčebných cyklech o 20% (25% u pacientů s KS) (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti Použití přípravku Paclitaxel STADA se u dětí do 18 let nedoporučuje kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Pacienti s poruchou funkce jater Adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni. Pacienti s poruchou funkce ledvin Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny a údaje pro doporučení dávkování nejsou dostatečné (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na paklitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, zejména glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 4.4). 3/17\n4 Paklitaxel se nemá používat u pacientů s výchozím počtem neutrofilů < 1 500/mm 3 (<1000/mm 3 u pacientů s KS). Paklitaxel je kontraindikován při kojení (viz bod 4.6.). Paklitaxel také kontraindikován u pacientů s KS se souběžnými závažnými a těžko zvladatelnými infekcemi. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Paklitaxel má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorové chemoterapie. Jelikož se mohou vyskytnout významné reakce z přecitlivělosti, mělo by být dostupné odpovídající podpůrné vybavení. Vzhledem k možnosti extravazace a možné infiltrace během podávání je doporučeno místo infuze pečlivě kontrolovat. Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a H 2 antagonisty (viz bod 4.2). V kombinované terapii je třeba paklitaxel podat před cisplatinou (viz bod 4.5). Významné reakce z přecitlivělosti charakterizované dušností a hypotenzí, vyžadujícícími léčbu, angioedémem a generalizovanou kopřivkou se vyskytly u méně než 1% pacientů léčených paklitaxelem po příslušné premedikaci. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkovány histaminem. V případě závažné hypersenzitivní reakce je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou léčbu a v budoucnu již paklitaxel u tohoto pacienta nepodávat. Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje dávku limitující toxický projev. Je proto třeba zajistit častou kontrolu krevního obrazu. Další dávka paklitaxelu by neměla být podána, dokud počet neutrofilů opět nedosáhne hodnoty 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 pro pacienty s KS) a počet krevních destiček hodnoty /mm 3 ( /mm 3 pro pacienty s KS). V klinické studii s pacienty s KS dostávala většina pacientů faktor stimulující granulocytové kolonie (G-CSF). Pacienti s poruchami funkce jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nebylo doloženo, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, podává-li se přípravek formou 3-hodinové infuze pacientům s mírnou poruchou funkce jater. Podává-li se paklitaxel formou déle trvající infuze, může u pacientů se středně závažným až velmi závažným poškozením jater dojít k vzestupu myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně závažnými poruchami funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). Pro pacienty se závažnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti se závažnými poruchami funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni. Těžké poruchy vedení srdečního vzruchu byly při monoterapii paklitaxelem hlášeny vzácně. Jestliže se u pacientů vyskytnou těžké poruchy vedení během podávání paklitaxelu, je třeba zahájit odpovídající terapii a při další léčbě paklitaxelem průběžně monitorovat srdeční funkce. Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou většinou asymptomatičtí a obecně nevyžadují léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paklitaxelu. Závažné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s NSCLC než u pacientů s karcinomem prsu či ovaria. V klinické studii pacientů s Kaposiho sarkomem v souvislosti s AIDS byl hlášen jediný případ srdečního selhání spojeného s paklitaxelem. 4/17\n5 Používá-li se paklitaxel v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem při počáteční léčbě metastatického karcinomu prsu, je třeba pečlivě monitorovat srdeční funkce. Pacienti, u kterých se uvažuje o léčbě paklitaxelem v takové kombinaci, mají podstoupit vstupní vyšetření srdce zahrnující anamnézu, fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo vyšetření zobrazovací metodou MUGA (Multiple Gated Acquisition). Srdeční funkce je třeba během léčby dále sledovat (např. každé tři měsíce). Sledování může pomoci identifikovat pacienty, u nichž se rozvíjí porucha srdeční činnosti, a ošetřující lékaři by měli při rozhodováních o frekvenci hodnocení ventrikulární funkce pečlivě posoudit kumulativní dávku (mg/m 2 ) podávaného antracyklinu. Pokud vyšetření ukáže zhoršení funkce srdce, a to i asymptomatické, ošetřující lékaři by měli pečlivě zhodnotit klinický přínos další léčby oproti možnému poškození srdce, včetně možnosti vzniku ireverzibilního poškození. Pokud se v léčbě pokračuje, má být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každé 1-2 cykly). Podrobnější údaje jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro trastuzumab nebo doxorubicin. I když se periferní neuropatie vyskytuje často, je rozvoj závažných příznaků vzácný. V závažných případech se doporučuje snížení dávky o 20% (25% u pacientů s KS) pro všechny další léčebné cykly paklitaxelu. U pacientů s NSCLC a u pacientů s karcinomem ovaria, kteří byli v první linii léčeni paklitaxelem, mělo jeho podání formou 3hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt závažné neurotoxicity ve srovnání s monoterapií paklitaxelem a cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Zvláštní pozornost musí být věnována tomu, aby nedošlo k intraarteriálnímu podání paklitaxelu, protože ve studiích na zvířatech zkoumajících místní snášenlivost přípravku byly po intraarteriálním podání pozorovány závažné tkáňové reakce. Paklitaxel v kombinaci s radioterapií plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy, a to bez ohledu na jejich časovou souslednost. Vzhledem k tomu, že přípravek Paclitaxel STADA obsahuje 96 % ethanol (404 mg/ml), je třeba uvážit možný vliv na centrální nervový systém a další účinky. Přípravek je škodlivý pro osoby trpící alkoholismem. To je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií. Vzácně byla hlášena pseudomembranózní kolitida, i u pacientů, kteří nebyli současně léčeni antibiotiky. Tuto reakci je třeba uvážit při diferenciální diagnostice závažného nebo přetrvávajícího průjmu, vzniklého během léčby paklitaxelem nebo krátce po jejím ukončení. U pacientů s KS se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. Pokud se však objeví těžké reakce, je třeba dávku paklitaxelu snížit o 25 %. Přípravek Paclitaxel STADA obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit těžké alergické reakce (viz bod 4.3). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V doporučeném dávkovacím režimu paklitaxelu v léčbě první linie karcinomu ovaria je paklitaxel podáván vždy před cisplatinou. Je-li paklitaxel podáván před cisplatinou, je bezpečnostní profil paklitaxelu konzistentní s profilem hlášeným pro samostatné podání. Podávání paklitaxelu po cisplatině má za následek těžší myelosupresi a snížení clearance paklitaxelu přibližně o 20%. U pacientek léčených v gynekologických indikacích paklitaxelem a cisplatinou se může vyskytnout zvýšené riziko výskytu selhání ledvin v porovnání s monoterapií cisplatinou. 5/17\n6 Při počáteční léčbě metastazujícího karcinomu prsu je třeba paklitaxel podávat 24 hodin po doxorubicinu, protože vylučování doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel a doxorubicin podají krátce po sobě (viz bod 5.2). Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován cytochromem P450 a izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že metabolismus paklitaxelu prostřednictvím izoenzymu CYP2C8 na 6α-hydroxypaklitaxel je u člověka hlavní metabolickou dráhou. Současné podání ketokonazolu, známého silného inhibitoru CYP3A4, u pacientů neinhibuje eliminaci paklitaxelu; to znamená, že obě léčiva mohou být podána společně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích paklitaxelu s jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Z tohoto důvodu je při současném podávání paklitaxelu se známými inhibitory (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) či induktory (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 nebo CYP3A4 třeba postupovat opatrně. Premedikace cimetidinem nemá vliv na clearance paklitaxelu. Ze studií u pacientů s KS, kteří užívali současně více léčivých přípravků, vyplývá, že systémová clearance paklitaxelu byla významně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o interakci s jinými inhibitory proteáz. Z tohoto důvodu se má paklitaxel podávat opatrně pacientům současně léčeným inhibitory proteáz. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinek jiných léků. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici dostačující údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen. Bylo prokázáno, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický pro králíky a že snižuje plodnost u potkanů. Tak jako jiné cytotoxické přípravky, paklitaxel může při podávání v těhotenství způsobovat poškození plodu. Proto nemá být paklitaxel v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy ve fertilním věku léčené paklitaxelem musejí být poučeny, aby se vyvarovaly otěhotnění a v případě otěhotnění ihned informovaly svého ošetřujícího lékaře. Sexuálně aktivní pacientky a pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři by měli používat po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby uvážit možnost kryokonzervace spermatu z důvodu možné pozdější neplodnosti. Paklitaxel je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do mateřského mléka. Kojení má být během léčby paklitaxelem přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje U paklitaxele se neprokázal vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však nutné mít na paměti, že přípravek obsahuje alkohol (viz body 4.4 a 6.1). 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se odkazuje na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů se solidními tumory, léčenými v klinických studiích s paklitaxelem v monoterapii. Vzhledem k tomu, že populace s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola vycházející z klinické studie u 107 pacientů. 6/17\n7 Pokud není uvedeno jinak, jsou četnost a stupeň závažnosti nežádoucích účinků celkově podobné u pacientů s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paklitaxel. Žádné z hlášených toxických účinků nebyly zjevně ovlivněny věkem. Nejčastějším významným nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (< 500 buněk/mm 3 ) bez febrilních epizod se vyskytla u 28% pacientů. Pouze u 1% pacientů se projevila těžká neutropenie po dobu 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11% pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší hladinu počtu destiček < /mm 3 nejméně jednou během studie. Anémie byla zjištěna u 64% pacientů, ale byla závažná (Hb < 5 mmol/l) pouze u 6% pacientů. Výskyt a závažnost anémie jsou spojeny s výchozími hodnotami hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla závažnější, pokud byl paklitaxel 175 mg/m 2 podáván v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85%, v 15% těžká) než při dávce 135 mg/ m 2 ve 24hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25%, ve 3% těžká), v kombinaci s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a u pacientů s karcinomem vaječníků léčených paklitaxelem podávaným po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicky zřetelně vyšší. Periferní neuropatie může vzniknout po prvním léčebném cyklu a může se zhoršit se zvýšenou expozicí paklitaxelu. Periferní neuropatie byla v několika případech důvodem k přerušení léčby paklitaxelem. Poruchy smyslových orgánů se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním přerušení aplikace paklitaxelu. Neuropatie vzniklé po jiném předchozím léčení nejsou kontraindikací léčby paklitaxelem. Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60% pacientů a byly závažné u 13% pacientů. Významná reakce z přecitlivělosti, případně se smrtelnými následky (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií, nebo generalizovaná kopřivka) se vyskytla u dvou pacientů (< 1%). Celkem 34% pacientů (17% všech léčebných cyklů) mělo méně významné hypersenzitivní reakce. Tyto mírnější reakce se projevily zejména zarudnutím a vyrážkou, které nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem. Reakce v místě vpichu během nitrožilního podání mohou způsobit lokalizovaný edém, bolestivost, erytém a induraci; příležitostně může extravazát také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno popraskání a/nebo olupování kůže, někdy v souvislosti s extravazací. Může se objevit také změna zbarvení kůže. Vzácně byl hlášen opakovaný výskyt kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu na jiné místo. Specifická terapie reakcí na extravazaci není v současné době známa. V některých případech se nástup reakce v místě vpichu objevil buď během prodloužené infuze nebo byl opožděn o týden až 10 dnů. V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky bez ohledu na jejich závažnost, které souvisely s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v klinických studiích) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování*. Četnost výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1000, <1/100); vzácné ( 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V rámci jedné skupiny frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 7/17\n8 Infekce a infestace: Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: infekce (zejména močových cest a horních cest dýchacích) s hlášenými případy úmrtí Méně časté: septický šok Vzácné*: pneumonie, peritonitida, sepse Velmi časté: myelosuprese, neutropenie, anémie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení Vzácné*: febrilní neutropenie Velmi vzácné*:akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom Poruchy systému: imunitního Velmi časté: mírné hypersenzitivní reakce (hlavně zarudnutí a vyrážka) Méně časté: významné hypersenzitivní reakce vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná kopřivka, zimnice, bolest zad, bolest na hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest končetin, pocení a hypertenze) Vzácné*: anafylaktické reakce Velmi vzácné*: anafylaktický šok Poruchy metabolismu a výživy: Psychiatrické poruchy: Poruchy nervového systému: Poruchy oka: Poruchy ucha a labyrintu: Srdeční poruchy: Cévní poruchy: Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné*: anorexie Není známo*: syndrom nádorového rozpadu Velmi vzácné*: stav zmatenosti Velmi časté: neurotoxicita (zejména periferní neuropatie) Vzácné*: motorická neuropatie (s výslednou méně závažnou distální slabostí) Velmi vzácné*: autonomní neuropatie (s následným paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí), záchvaty grand mal, křeče, encefalopatie, závratě, bolesti hlavy, ataxie Velmi vzácné*: poruchy zrakového nervu a/nebo poruchy zraku (scintilující skotom), zejména u pacientů, léčených vyššími dávkami, než jsou doporučené Není známo*: makulární edém, fotopsie, zákal sklivce Velmi vzácné*: ototoxicita, ztráta sluchu, tinitus, závratě Časté: bradykardie Méně časté: kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, AV blok a synkopa, infarkt myokardu Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie Velmi časté: hypotenze Méně časté: hypertenze, trombóza, tromboflebitida Velmi vzácné*: šok Není známo*: flebitida Vzácné*: dušnost, pleurální výpotek, intersticiální pneumonie, plicní fibróza, plicní embolie, respirační selhání Velmi vzácné*: kašel Velmi časté: nevolnost, zvracení, průjem, zánět sliznic Vzácné*: střevní neprůchodnost, perforace střev, ischemická kolitida, pankreatitida Velmi vzácné*: mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, ezofagitida, zácpa, ascites, neutropenická kolitida 8/17\n9 Poruchy jater a žlučových cest: Poruchy kůže a podkožní tkáně: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Vyšetření: Velmi vzácné*: jaterní nekróza, jaterní encefalopatie (obojí s hlášenými i případy úmrtí) Velmi časté: alopecie Časté: přechodné a mírné změny nehtů a kůže Vzácné*: svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevensův-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, multiformní erytém, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (pacient by měl během léčby používat ochranu proti slunečnímu záření na rukou a nohou) Není známo*: sklerodermie Velmi časté: artralgie, myalgie Není známo*: systémový lupus erythematosus Časté: reakce v místě vpichu (zahrnující lokální edém, bolestivost, erytém, induraci, extravazaci, která může případně vyústit až do celulitidy, kožní fibrózy nebo nekrózy) Vzácné*: astenie, horečka, dehydratace, edém, malátnost Časté: závažné zvýšení hodnot AST (SGOT) a alkalické fosfatázy Méně časté: závažné zvýšení bilirubinu Vzácné*: zvýšení kreatininu v krvi U pacientů s karcinomem prsu, kteří dostávali paklitaxel v adjuvantní léčbě po AC, byla častěji pozorována neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem, než u pacientů léčených pouze AC. Nicméně, jak je popsáno výše, četnost výskytu těchto účinků byla konzistentní s použitím paklitaxelu v monoterapii. Kombinovaná léčba Následující diskuse se zabývá dvěma hlavními studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů); dvěma studiemi fáze III primární léčby metastazujícího karcinomu prsu: jedna zkoumající kombinovanou léčbu s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), druhá zkoumající kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientů) a dvěma studiemi fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1). Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a v závažnější formě u pacientek, které byly léčeny paklitaxelem s následným podáním cisplatiny, než u pacientek, které byly léčeny cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese se vyskytla méně často a byla méně závažná u pacientek léčených paklitaxelem ve formě 3hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Při podání paklitaxelu (220 mg/m 2 ) ve formě 3hodinové infuze 24 hodin po infuzi doxorubicinu (50 mg/m 2 ) byl v primární léčbě metastatického karcinomu prsu hlášen výskyt neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečky a průjmu častější a průběh závažnější v porovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ). Při léčbě paklitaxelem (220 mg/m 2 ) a doxorubicinem (50 mg/m 2 ) se méně často a s menší závažností vyskytla nauzea a zvracení, než u standardního FAC režimu. Použití kortikosteroidů mohlo přispívat k nižší četnosti výskytu a závažnosti nauzey a zvracení ve skupině léčené paklitaxelem/doxorubicinem. 9/17\n10 Při podávání paklitaxelu formou 3hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byly následující účinky (bez ohledu na souvislost s paklitaxelem či trastuzumabem) hlášeny častěji než při podání paklitaxelu v monoterapii: srdeční selhání (8% oproti 1%), infekce (46% oproti 27%), zimnice (42% oproti 4%), horečka (47% oproti 23%), kašel (42% oproti 22%), vyrážka (39% oproti 18%), artralgie (37% oproti 21%), tachykardie (12% oproti 4%), průjem (45% oproti 30%), hypertonie (11% oproti 3%), epistaxe (18% oproti 4%), akné (11% oproti 3%), herpes simplex (12% oproti 3%), náhodné poranění (13% oproti 3%), nespavost (25% oproti 13%), rinitida (22% oproti 5%), sinusitida (21% oproti 7%) a reakce v místě vpichu (7% oproti 1%). Některé z těchto rozdílů v četnosti mohou být způsobeny vyšším počtem a delší léčbou při použití kombinace paklitaxel/trastuzumab ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii. Pro kombinaci paklitaxelu a trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii byly závažné příhody hlášeny v podobných poměrech. Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (snížení ejekční frakce levé komory o 20%) u 15% pacientů ve srovnání s 10% pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1% pacientů jak ve skupině léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin, tak ve skupině léčené standardně FAC. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří podstoupili předchozí léčbu antracykliny, vedlo ke zvýšené četnosti a závažnosti srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem (NYHA třída I/II 10% proti 0%; NYHA třída III/IV 2% oproti 1%) a vzácně bylo spojeno s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab). S výjimkou těchto vzácných případů pacienti reagovali na příslušnou léčbu. Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů léčených současně radioterapií. Kaposiho sarkom související s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) četnost a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná u pacientů s KS a pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory. Poruchy krve a lymfatického systému: Útlum kostní dřeně byla hlavní toxicitou limitující dávku. Neutropenie je nejdůležitější hematologickou toxicitou. Během prvního léčebného cyklu se těžká neutropenie (< 500 buněk/mm 3 ) vyskytla u 20% pacientů. Během celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39% pacientů. Neutropenie byla přítomna > 7 dnů u 41% a po dnů u 8% pacientů. U všech sledovaných pacientů neutropenie odezněla do 35 dnů. Výskyt neutropenie stupně 4 trvající 7 dnů byl 22%. Febrilní neutropenie spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14% pacientů a v 1,3% léčebných cyklech. V průběhu podávání paklitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8%), které vedly k úmrtí. Trombocytopenie byla pozorována u 50% pacientů, přičemž u 9% pacientů byla těžká (< buněk/mm 3 ). Pouze u 14% pacientů došlo k poklesu počtu destiček pod buněk/mm 3, a to nejméně jednou během léčby. Krvácivé stavy ve vztahu k paklitaxu byly hlášeny u < 3% pacientů, ale tyto hemoragické epizody byly lokalizované. Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61% pacientů a u 10% byla závažná (Hb < 8 g/dl). Transfuze červených krvinek byla potřeba u 21% pacientů. 10/17\n11 Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (> 50% užívalo inhibitory proteáz) s normální výchozí funkcí jater mělo 28% zvýšenou hladinu bilirubinu, 43% zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44% zvýšenou hladinu AST. U každého z těchto parametrů bylo v 1 % případů zvýšení závažné. 4.9 Předávkování V současné době není proti paklitaxelu známo žádné antidotum. V případě předávkování je třeba pacienta pečlivě sledovat. Léčba by měla být primárně namířena proti hlavním očekávaným toxicitám, mezi než patří suprese kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Předávkování u pediatrických pacientů může být spojeno s akutní ethanolovou toxicitou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika/taxany. ATC kód: L01CD01 Paklitaxel je antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání jejich depolymerizaci. Díky této stabilizaci se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulární sítě, což je nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální uspořádání svazků mikrotubulů celého průběhu buněčného cyklu a vede ke vzniku mnohočetných rozvětvení mikrotubulů v průběhu mitózy. Karcinom ovaria V rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hodnocena bezpečnost a účinnost paklitaxelu ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích ( vs. cyklofosfamid 750 mg/m 2 / cisplatina 75 mg/m 2 ). V meziskupinové studii (BMS CA ) bylo více než 650 pacientkám s primárním karcinomem ovaria ve stadiu II b-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m 2 po dobu 3 hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m 2 ), nebo dostali kontrolní léčivo. Ve druhé velké studii (GOG 111/BMS CA ) se hodnotilo podání maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m 2 během 24 hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/ m 2 ), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem ovaria ve stadiu III/IV s reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo se vzdálenými metastázami. I když oba dávkovací režimy paklitaxelu nebyly navzájem porovnávány přímo, v obou studiích vykazovaly pacientky léčené kombinací paklitaxel/cisplatina významně vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání s pacientkami na standardní léčbě. U pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených 3hodinovou infuzí paklitaxelu/cisplatiny v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cisplatina byla pozorována zvýšená incidence neurotoxicity, artralgie/myalgie, ale nižší míra myelosuprese. Karcinom prsu V rámci adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo pacientů s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo nebylo léčeno chemoterapií po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA ). Medián délky následného sledování byl 69 měsíců. Celkově měli pacienti léčení paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze AC signifikantně sníženo riziko opětovného výskytu onemocnění o 18% (p=0,0014) a signifikantně o 19% bylo také sníženo riziko úmrtí (p=0,0044). U pacientů s nádory s negativním stavem hormonálních receptorů či s nádory s neznámým stavem hormonálních receptorů bylo riziko recidivy sníženo o 28 % 11/17\n12 (95% interval spolehlivosti: 0,59-0,86). V podskupině pacientů s nádory s pozitivními hormonální receptory bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 9% (95% CI: 0,78-1,07). Studie však nestudovala vliv léčby AC rozšířené na více než čtyři cykly. Na základě pouze této studie proto nemůžeme vyloučit, že pozorovaný účinek může být částečně způsoben rozdílným trváním chemoterapie mezi dvěma rameny studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Adjuvantní terapie paklitaxelem by proto měla být považována za alternativu k rozšířené terapii AC. V druhé velké klinické studii s obdobným plánem, sledující adjuvantní léčbu karcinomu prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo do dvou skupin randomizováno pacientů, kdy pouze jedna skupina dostávala paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m 2 po předcházejících čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA ). Po době následného pozorování 64 měsíců (medián) měli pacienti užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko recidivy onemocnění ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem byla také spojena se snížením rizika úmrtí o 7% (95% CI: 0,78-1,12). Ve všech analýzách podskupin byly výsledky lepší ve skupině léčené paklitaxelem. V této studii vykázali pacienti s nádory pozitivními na hormonální receptory snížení recidivy onemocnění o 23% (95% CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientů s nádory negativními na hormonální receptory bylo riziko recidivy onemocnění sníženo o 10% (95% CI: 0,7-1,11). Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu zhodnocena ve dvou klíčových, randomizovaných, kontrolovaných otevřených studiích fáze III. První studie (BMS CA ) srovnávala kombinovanou léčbu bolusem doxorubicinu (50 mg/m 2 ) s následným podáním paklitaxelu (tříhodinová infuze 220 mg/m2) (AT) po 24 hodinách se standardní léčbou FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ), přičemž v obou případech byla léčba aplikována v osmi 3týdenních cyklech. Do této randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď nebyli předléčeni chemoterapií nebo dostávali jen chemoterapii bez antracyklinů v adjuvantní léčbě. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v době do progrese u pacientů léčených AT v porovnání s pacienty léčenými FAC (8,2 proti 6,2 měsíců; p=0,029). Medián doby přežití přežití byl vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (23,0 měsíce) v porovnání s režimem FAC (18,3 měsíce; p = 0,004). 44% pacientů ze skupiny AC a 48% pacientů ze skupiny FAC bylo následně léčeno chemoterapií, která zahrnovala taxany v 7%, resp. 50% případů. Celková míra odpovědi na léčbu byla rovněž signifikantně vyšší v AT režimu (68 %) než ve FAC režimu (55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď pozorována v 19 % ve srovnání s 8 % odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti léčby byly následně potvrzeny zaslepenou nezávislou kontrolou. V druhé klíčové studii byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu hodnocena plánovanou analýzou podskupin (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě užívali v adjuvantní léčbě antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/ m 2 ) v 3hodinové infuzi podané každé tři týdny byla porovnávána s léčbou paklitaxelem v monoterapii (175 mg/m 2 ) 3hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+, podle imunohistochemického vyšetření) a kteří byli již v minulosti léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala významný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab, pokud jde o dobu do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), míru odpovědi na léčbu (41% oproti 17%) a délku trvání odpovědi (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání paklitaxelem v monoterapii. Nejvýznamnější toxicitou kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). 12/17\n13 Pokročilý NSCLC Při léčbě pokročilého NSCLC byla kombinace 175 mg/m 2 paklitaxelu s následným podáním 80 mg/m 2 cisplatiny hodnocena ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m 2 ) a v druhé 100 mg/m 2 teniposidu s následným podáním 80 mg/m 2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíce, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíce). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby. KS spojený s AIDS Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávací studii pacientů s pokročilým KS léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výstupem studie byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za rezistentní proti liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byla po 15 cyklech 57% (CI 44-70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257 nejzazší doba bez progrese). Střední dobu přežití nebylo možné vypočítat, ale u základní skupiny pacientů byla spodní hranice 95% intervalu pro přežití 617 dnů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Plazmatická koncentrace paklitaxelu po nitrožilním podání bifázicky klesá. Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3- a 24-hodinové infuzi dávek 135 a 175 mg/m 2. Střední poločas byl 3,0 až 52,7 hodin a střední nekompartmentově odvozená hodnota celkové tělesné clearance byla 11,6 až 24,0 l/h/m 2 ; celková tělesná clearance se snižovala s růstem koncentrací v plazmě. Střední distribuční objem v rovnovážném stavu byl 198 až 688 l/m 2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci a/nebo vázání v tkáních. Zvýšení dávek při 3-hodinové infuzi mělo za následek nelineární farmakokinetiku. Při zvýšení dávky o 30% z 135 mg/m 2 na 175 mg/m 2 se C max zvýšila o 75% a AUC 0- nekonečno o 81%. Po intravenózním podání 100 mg/m 2 3-hodinovou infuzí 19 pacientům s KS byla průměrná Cmax ng/ml (rozmezí ng/ml) a střední AUC 5619 ng.h/ml (rozmezí ng.h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m 2 (rozmezí 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m 2 (rozmezí ). Terminální eliminační poločas byl v průměru 23,7 hodiny (rozmezí 12-33). Bylo zjištěno, že systémová expozice paklitaxelu u jednotlivých pacientů kolísala jen minimálně. Žádné kumulativní účinky paklitaxelu při vícečetném podání nebyly zjištěny. In vitro studie vazby na sérové proteiny indikují, že 89-98% paklitaxelu se váže na proteiny. Nezjistilo se, že by cimetidin, ranitidin, dexametazon či difenhydramin ovlivňovaly vazbu paklitaxelu na proteiny. 13/17\n14 Distribuce a metabolismus paklitaxelu u člověka nebyly podrobně zjišťovány. Zjistilo se, že kumulativní vylučování nezměněného paklitaxelu v moči je v průměru 1,3% až 12,6% dávky, což svědčí o rozsáhlé extrarenální clearanci. Hepatální metabolismus a biliární clearance jsou možným hlavním mechanismem vylučování paklitaxelu. Paklitaxel se primárně metabolizuje účinkem enzymu CYP450. V průměru 26% radioaktivně označené dávky paklitaxelu bylo vyloučeno stolicí ve formě 6alfa-hydroxypaklitaxelu, 2% ve formě 3'pdihydroxypaklitaxelu a 6% ve formě 6alfa-3'p-dihydroxypaklitaxelu. 6alfa-hydroxypaklitaxel vzniká působením CYP2C8, 3'p-hydroxypaklitaxel účinkem CYP3A4 a 6alfa-3'p-dihydroxypaklitaxel účinkem CYP2C8 a CYP3A4. Účinky renální či hepatální insuficience na eliminaci paklitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyly zjišťovány. Při podání dávek 135 mg/m2 paklitaxelu ve formě 3-hodinové infuze měly farmakokinetické parametry získané od jednoho hemodialyzovaného pacienta hodnoty podobné hodnotám nedialyzovaných pacientů. V klinických studiích, v nichž byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plazmatická expozice doxorubicinu byla o 30 % vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu, než když byl mezi jednotlivým podáním přípravků 24hodinový interval. Při použití přípravku Paclitaxel STADA v kombinaci s jinými přípravky prosím prostudujte Souhrn údajů o přípravku pro cisplatinu, doxorubicin nebo trastuzumab pro informace o jejich použití. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U paklitaxelu byla pozorována embryotoxicita a fetotoxicita u králíků a pokles fertility u potkanů. Karcinogenní potenciál paklitaxelu nebyl zkoumán. Vzhledem ke svému farmakodynamickému mechanismu účinku je však třeba paklitaxel považovat za potenciálně karcinogenní a genotoxickou látku. V testovaných savčích systémech in vitro i in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek glyceromakrogol-ricinoleát ethanol 96% (V/V) kyselina citronová 6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol-ricinoleát může způsobit vyluhování DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalátu] z nádob vyrobených z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množstvích, která se zvyšují s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání naředěného přípravku Paclitaxel STADA prováděno v zařízení neobsahujícím PVC. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti Lahvičky před otevřením 14/17\n15 2 roky Po otevření Chemická a fyzikální stabilita po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku byla prokázána po dobu 28 dní. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25 C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána: - na dobu 27 hodin při teplotě 25 C a normálních světelných podmínkách po naředění 0,9% roztokem chloridu sodného na injekci nebo 5% roztokem glukosy na injekci - na dobu 24 hodin při teplotě 25 C a normálních světelných podmínkách po naředění směsí 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci a 5% roztoku glukosy na injekci, nebo Ringerovým roztokem na injekci s 5% glukosy. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávání naředěného léčivého přípravku: viz bod Druh obalu a velikost balení Bezbarvá skleněná lahvička typu I s chlorobutylovou pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem. Velikosti balení: 1 lahvička s 5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Manipulace Jako se všemi cytostatiky, také s přípravkem Paclitaxel STADA je třeba zacházet opatrně. Ředění se má provádět za aseptických podmínek proškoleným personálem a v určených prostorách. Je třeba používat vhodné ochranné rukavice. Je třeba vyvarovat se kontaktu přípravku s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu přípravku s kůží, je třeba postižené místo umýt mýdlem a vodou. Po lokálním kontaktu bylo pozorováno brnění, pálení a zarudnutí. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba je důkladně opláchnout vodou. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na hrudi, pálení v hrdle a nevolnost. Těhotné ženy nemají s paklitaxelem manipulovat (viz bod 4.6). Pokud jsou neotevřené lahvičky chlazeny nebo zmraženy, může vzniknout sraženina, která se rozpustí po mírném protřepání nebo i bez něj, jakmile lahvička dosáhne pokojové teploty. Kvalita léčivého přípravku 15/17\n16 tím nebude ovlivněna. Jestliže roztok zůstane zakalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat. Při manipulaci se nemá používat Chemo-Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože by mohlo dojít k poškození pryžové zátky s následkem ztráty sterility. Příprava pro intravenózní podání Před infuzí musí být přípravek Paclitaxel STADA naředěn za použití aseptických technik v 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci nebo v 5% roztoku glukosy na injekci nebo ve směsi 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci s 5% roztokem glukosy na injekci nebo v Ringerově roztoku na injekci obsahujícím 5% glukosu na konečnou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml. Smí být použit pouze čirý roztok, prostý částic. Mikrobiální, chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku připraveného pro infuzi viz bod 6.3. Při přípravě se může objevit v roztoku slabý zákal, který je připisován složení vehikula a není možné ho odstranit filtrací. Přípravek Paclitaxel STADA se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s velikostí pórů 0,22 μm. Po simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti. Během podávání infuzí paklitaxelu byla vzácně hlášena precipitace, obvykle ke konci 24hodinového infuzního intervalu. I když důvod vzniku precipitace nebyl objasněn, je pravděpodobně způsoben přesycením naředěného roztoku. Ke snížení rizika precipitace by se přípravek měl použít co nejdříve po naředění a je třeba se vyvarovat silného míchání, třesení a protřepávání. Infuzní soupravu je třeba před zahájením infuze důkladně propláchnout. Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a v případě precipitace je třeba infuzi zastavit. K minimalizaci kontaktu pacienta DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, setů a jiných lékařských nástrojů z měkčeného PVC, má být naředěný přípravek Paclitaxel STADA uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo plastových vacích (polypropylen, polyolefin) a má být podáván infuzními sety s polyethylenovou výstelkou. Při použití filtračních zařízení s krátkými vstupními a/nebo výstupními hadičkami z měkčeného PVC (např. IVEX-2) nedochází k významnému uvolňování DEHP. Likvidace Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro zacházení s cytotoxickými látkami. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/897/10-C 16/17\n17 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /17


Nápad roku 2012 - Mladiinfo ČR\n03/05/2012 29/01/2019 Zuzka\tDoba čtení: 2 minut(y)\nJubilejní 5. ročník soutěže Vodafone Nápad roku 2012 vyhlašuje Fakulta podnikohospodářská při Vysoké škole ekonomické v Praze a organizuje společnost Podpora rozvoje podnikání. Cílem soutěže je pomáhat všem, kdo mají na papíře nebo ve fázi rozjezdu zajímavý podnikatelský nápad, s jejich uvedením na trh.\nDo soutěže Vodafone Nápad roku 2012 se může přihlásit kdokoliv (studenti i široká veřejnost), kdo má vypracován nebo pro potřeby soutěže vypracuje podnikatelský záměr, nápad na rozšíření firmy či projekt pro investory, který dosud nebyl realizován nebo je ve stádiu přípravy realizace po dobu kratší než dva roky.\nŠanci uspět má každý bez ohledu na předchozí zkušenost s podnikáním.\nUzávěrka pro podávání přihlášek je 18. května 2012.\nVítězové tří hlavních kategorií a deset nejlepších se mohou těšit na finanční a věcné odměny v celkovém objemu přes 500 tisíc korun. Vedle finančních i věcných odměn pro nejlepší projekty však soutěž nabízí každému soutěžícímu také možnost získat na rozjezd svého projektu investici až pět milionů korun a rovněž mentoring a rady od zkušených podnikatelů a investorů\n5 důvodů, proč se přihlásit do soutěže\nPokud se umístíte mezi nejlepšími projekty, získáte pro své podnikání vedle finančních a věcných odměn pro start či rozvoj podnikání také podporu zkušených investorů, podnikatelů a dalších odborníků.\nÚspěchem v soutěže můžete výrazně zviditelnit svůj nápad mezi potenciálními zákazníky a obchodními partnery. To může ve finále rozhodnout o tom, zda na trhu uspějete vy nebo někdo jiný.\nBez ohledu na celkové umístění v soutěži se můžete se svým projektem ucházet o investici až v hodnotě 5 milionů korun. Můžete také získat velmi hodnotnou a potřebnou zpětnou vazbu na svůj podnikatelský záměr.\nPřihlášením se do soutěže se současně připojíte do komunity dalších podnikavých lidí kolem soutěže, poznáte a navážete kontakty s důležitými investory, podnikateli, novináři a odborníky na různé oblasti.\nÚčast v soutěži vás od začátku až do konce nestojí žádné peníze, přihlásit se můžete úplně zdarma.\nPřevzato z www.napadroku.cz\nSoutěž o Středoškoláka roku!\nJste středoškoláci? Zajímáte se o dění kolem sebe? Aktivně se zapojujete do mimoškolních aktivit? Pak…\nSoutěž o IT diplomový projekt roku 2014\nSoutěž o nejlepší studentský IT diplomový projekt roku 2014, která má za cíl podpořit studenty…\nČesko podnikání, soutěž\nBeseda o Mexiku


ČEZ Motor – Reportáž ze zápasu: České Budějovice – Benátky nad Jizerou 5:2 – CEB - BNJ 5:2 - Motor prodloužil nad Benátkami vítěznou sérii\n31.10.2019, Petra Bicková\nCEB - BNJ 5:2 - Motor prodloužil nad Benátkami vítěznou sérii\nČeské Budějovice v devatenáctém kole Chance ligy na svém ledě hostily Benátky nad Jizerou. V první třetině se dostali do vedení hosté, domácí ale brzy vyrovnali gólem Martina Nováka. V druhé třetině se dostal Motor do dvougólového vedení, které mu na závěr druhé dvacetiminutovky Benátky sebraly. Ve třetí třetině si svěřenci Václava Prospala pojistili svůj náskok a připsali si tak devátou výhru v řadě.\nZačátek první třetiny byl spíše opatrný, a to z obou stran. Ani jeden tým nevyvíjel velký tlak. Do vedení se nejprve dostali hosté. Benátky se udržely v obranném pásmu Motoru a v souboji u mantinelu pak vybojoval puk Radek Duda. Ten našel volného Jiřího Průžka, který dostal puk do Kloučkovy svatyně. Domácím se ale podařilo vyrovnat. Lukáš Endál se dostal k puku a sám se pokusil vypálit. Jeho střela byla sražena přesně na hokejku Martina Nováka, který svou střelou branku neminul a pomohl tak Motoru k vyrovnání. Do kabin se tedy šlo po první třetině za stavu 1:1.\nDo druhé třetiny vešel aktivněji Motor. Hned na úvod druhé dvacetiminutovky měli Jihočeši šanci dostat se do vedení. Roman Přikryl vypálil od modré, kotouč se odrazil od Matěje Žajdlíka. Jiří Šimánek se ještě snažil dorážet, jeho střelu ale brankář hostů vyrazil. Velkou šanci měli na opačné straně i hosté. Mladý útočník Benátek Vojtěch Jirouš dostal šikovnou přihrávku od svého spoluhráče a jel sám na branku. Milan Klouček podržel svůj tým a vyrazil puk mimo. Do vedení se nakonec dostaly České Budějovice. Velmi dobrou kombinaci vytvořil Václav Karabáček s Ivanem Lytvynovem. Karabáček zavezl puk do útočného pásma Motoru a v dobré střelecké pozici našel Lytvynova, který svou ránou z první prostřelil Žajdlíka. Dvě minuty před koncem se trefil Roman Přikryl a využil tak přesilovou hru. O dvoubrankový náskok Motor připravil ještě v závěru třetiny Jiří Průžek, který se se dostal k brankovišti a svou střelou se trefil Kloučkovi mezi betony. Druhá třetina skončila příznivě pro Motor 3:2.\nZačátek třetí třetiny byl z obou stran spíše vlažný a připomínal tu první. Až v paté minutě vystřelil od modré čáry Karel Plášil a jeho rána trefila Romana Přikryla do zápěstí, odkud se odrazila přesně mezi betony brankáře hostů. Do rychlé protiakce se vydal Lukáš Endál se svými spoluhráči. Nakonec střílel sám, jeho střelu ale vyrazil Žajdlík betony. Motor měl další šanci, a to dokonce ve vlastním oslabení, kdy byl vyloučen René Vydarený za hákování. Matouš Venkrbec se dostal do samostatného úniku, nepovedlo se mu ale překonat brankáře hostů, který Venkrbcovi vypíchl puk. Motor ještě vstřelil pátou branku, která definitivně rozhodla o vítězství. o poslední branku se postaral Matouš Venkrbec, který dostal nádhernou přihrávku přihrávku do prázdné branky od Karla Plášila. České Budějovice porazily Benátky nad Jizerou 5:2.\nVáclav Prospal (Motor): "Kluci se teď vezou na vítězné vlně, i když jsme neodehráli zase tak dobrý zápas. Benátky se snažily, hodně bruslily, což nám dělalo problémy. Když jsme konečně odskočili na dvoubrankový rozdíl, tak se hned vrátily do zápasu. Udělaly nám to těžší a jsme rádi, že máme tento duel zase sebou, protože je to tým, na který se nám nehraje vůbec dobře."\nAntonín Nečas (Benátky): "Odehráli jsme kvalitní utkání s favoritem celé soutěže. Neodehráli jsme špatný zápas. To se nám stává často, ale body poslední dobou nezískáváme."\nZobrazit dalších 43 fotek\n19. kolo, čtvrtek 31.10.2019, 17:30\n1:1, 2:1, 2:0\nBranky a nahrávky: 12. M. Novák (Endál, Plášil), 34. Lytvynov (Karabáček), 38. R. Přikryl (Pýcha, Z. Doležal), 45. R. Přikryl (Plášil, Karabáček), 58. Venkrbec (Plášil, Endál) – 7. Průžek (R. Duda), 39. Průžek (Bukač, Hampl). Rozhodčí: Doležal, Kopeček – Kreuzer, Polonyi. Vyloučení: 6:7. Využití: 1:0. V oslabení: 0:0. Diváci: 5465. Střely na branku: 24:31. Zblokované střely: 16:8. Vhazování: 59%:41%.\nKlouček (Strmeň) – Pýcha, Plášil, Vydarený, Lytvynov, Pavel – Christov, Venkrbec, Holec – M. Novák, R. Přikryl, Z. Doležal – Karabáček, Prokeš, Endál – Šimánek, Gilbert, J. Veselý – Beránek, Babka.\nŽajdlík – Buchtela, Kunst, Bukač, Havlín, Niko, Kovář, Hampl – R. Duda, Šír, Průžek – Rychlovský, Najman, Klapka – Jiruš, Chrtek, Wiencek – Drábek, Šafařovský, Šeliga.\nJakub Babka 0 0 -1 0\nMartin Beránek 0 0 -2 0\nZdeněk Doležal 0 1 1 0\nLukáš Endál 0 2 2 0\nDavid Gilbert 0 0 -2 0\nVít Christov 0 0 1 2\nVáclav Karabáček 0 2 2 0\nIvan Lytvynov 1 0 1 0\nMartin Novák 1 0 0 0\nNiklas Pavel 0 0 1 2\nKarel Plášil 0 3 1 0\nRoman Přikryl 2 0 1 2\nPavel Pýcha 0 1 0 0\nMatouš Venkrbec 1 0 1 2\nJan Veselý 0 0 0 2\nRené Vydarený 0 0 0 2\n25. narozeniny dnes slaví útočník Radek Prokeš! Přejeme mu všechno nejlepší a hodně zdraví i gólů! ??????\nV pondělní odpoledne proběhl na druhé ledové ploše Týden hokeje. Na akci ''Pojď hrát hokej'' dorazilo několik desítek dětí, které...\nZápasy s @hcstadion se v této sezóně mění na přestřelku, což potvrdil i dnešní zápas. Celkem bylo k vidění deset branek a vítězně...\nDnes hrajeme na ledě Litoměřic. Do sestavy se vrací po delší době také Matouš Venkrbec. Jaký tipujete výsledek dnešního utkání?...


Zdravé panenské oleje 2.díl - Vaření.cz\nzdravá kuchyně, koření a bylinky, pochutiny a dochucovače, vitamíny a minerály, zdraví a diety, rady více\nKromě olivového a sezamového oleje jsem zatím v normálních obchodech neviděla.\nOlej z pšeničních klčků\nKde lze koupi tento olej. Zatím jsem ho nikde neviděla. Děkuji za odpověď. Sludka\neshop s oleji\nDoporučuji navštívit eshop http://www.zdrave-oleje.cz, najdete tam nejenom olej z pšeničných klíčků, ale i celou řadu dalších panenských olejů lisovaných za studena, dokonce i těch, o kterých se článek ani nezmiňuje. Je to snad nejširší sortiment panenských olejů, jaký jsem viděl.


Voda je základem života na Zemi, třebaže se na stavbě Země podílí jen velmi malým dílem. Tvoří vlastně jen tenký pokryv na povrchu Země, který se nazývá hydrosférou. Voda je však zastoupena malými podíly i v dalších geosférách - litosféře, atmosféře, pedosféře a biosféře. I když hydrosféra tvoří jen tenký obal Země, pokrývá však více než 3/4 jejího povrchu, a proto se někdy Země nazývá modrou planetou, protože při pohledu z vesmíru se jeví jako modrá. Je to dáno tím, že voda pohlcuje „teplé“ barvy slunečního spektra. Významným hydrickým procesem je oběh vody v přírodě, který čím dál více ovlivňuje a ovlivňován krajinnými ekosystémy a lidskou činností.\nStudium vodních objeků metodami dálkového průzkumu Země\nVodní objekty na snímcích v optické části spektra\nDíky specifickému spektrálnímu chování vody lze na leteckých a družicových snímcích vodní objekty pomerne snadno identifikovat. V intervalu viditelného elektromagnetického zárení voda odráží pouze jeho malou cást, oblasti infracervených vlnových délek se voda chová témer jako absolutne cerné teleso a pohlcuje témer všechno dopadající zárení a na snímcích se vyznacuje nejtmavšími tóny.\nNa obrázku je družicový snímek brnenské prehrady porízený družicí LANDSAT 5. Obrazový záznam vlevo byl porízen skenerem Thematic Mapper v modré cásti viditelného zárení (TM1). Snímek vpravo byl porízen v blízké infracervené cásti spektra (TM4). Z uvedených príkladu družicových záznamu je patrné, že zárení viditelné cásti spektra proniká vodním sloupcem, odráží se od dna melkých vodních nádrží ci od látek obsažených ve vode a muže tedy sloužit k získávání informací o vlastnostech vody. Naopak snímek porízený v infracervených vlnových délkách slouží predevším k vymezení vodních objektu - vetších vodních toku ci nádrží.\nVýrazne odlišný tón vodních objektu se na snímcích v infracervené cásti spektra projevuje v charakteristickém tvaru histogramu obrazového zánamu. Vyskytuje-li se na snímku jedna ci více vodních ploch, potom se histogram vyznacuje dvema vrcholy, jak je patrné z uvedeného príkladu. Vrchol vlevo tvorí pixely vodní plochy, hlavní vrchol histogramu vpravo tvorí pixely všech ostatních povrchu na snímku. Metodou tzv. prahování lze vodní plochy ze snímku extrahovat. Výseldek prahování uvádí následující obrazek Snímky z termální cásti spektra lze využívat predevším ke studiu teplotních charakteristik vody - naspríklad pro mapování tzv. tepelného znecištení. Ve vetší míre se však využívá družicových snímku z termální cásti spektra k mapování povrchové teploty morí a oceánu v globálním merítku (SST - Sea Surface Temperature) a to v meterorologii a klimatologii\nVoda na radarových snímcích\nVodní objekty lze velmi dobře studovat i na radarových snímcích. V oblasti mikrovlnného záření, které RADAR využívá, formuje vzhled různých povrchů především jejich drsnost. Odlišná drsnost vodních ploch od souše umožňuje vedle dalších vlastností mikrovlnného záření poměrně dobře na radarových snímcích interpretovat rozsah povodní. Klidná vodní hladina se na radarových snímcích jeví jako velmi tmavá až černá. To je způsobeno tzv. zrcadlovým odrazem mikrovlnného záření. Vlnění způsobuje zvýšení drsnosti vodní hladiny a tzv. difůzní odraz mikrovlnného záření. Na radarových snímcích je zvlněná vodní hladina znázorněna o poznání světlejšími odstíny. Speciálním způsobem odrazu je tzv. odraz koutový, který způsobují dvě hladké plochy orientované vůči sobě přibližně kolmo. Odraz mikrovlnného záření od takovýchto ploch je velmi intenzivní a na radarových snímcích se jeví jako výrazně světlé plošky. V případě povodní může být koutový odraz způsoben zaplavenými budovami nebo příbřežní vegetací, kdy vodní hladina tvoří jedu hladkou plochu a kmeny stromů druhou hladkou plochu. Výhodou radarových snímků při monitorování průběhu povodní je především nezávislost na podmínkách počasí či na denní době.\nNa radarovém snímku pořízeném družicí ERS-1 je zobrazeno pobeží Kalábrie. V levé horní části snímku je patrný značně zkreslený reliéf. Asymetrické zobrazení clenitého terénu na radarových snímcích je dáno tzv. bočním snímáním. Vodní hladina v pravé části snímku má odlišné tóny v závislosti na drsnosti hladiny. Poměrně ostře ohraničené černé skvrny mapují rozsah ropných látek na hladině, která se pro radarový signál jeví jako hladká a způsobuje tzv. zrcadlový odraz.\nPříklady využití DPZ pro mapování v hydrologických aplikacích\nMonitorování rozsahu povodní na sérii radarových snímků\nPovodně z náhlého tání sněhu na Sibiři – jaro 2001\nDlouhodobé sledování vývoje jezerních pánví ve druhé polovine 20. století


Knihy Triton - Superkauf.cz\n701 zboží |\nVáš výběr: Triton\ndo 500 Kč680\nKlasická pohádka o neposlušném chlapečkovi. Smolíček si prostě nedá říct. Neposlouchá a neposlouchá, vpustí dovnitř jezinky, přestože mu to jelen přísně zakázal – není divu, že i král lesa se zlatými parohy ztratí trpělivost a vrátí ho rodičům! Podle klasické pohádky napsala Viola...\nAnglické idiomy - Svobodová Lenka\nIdiomy jsou nedílnou součástí angličtiny, bez jejich znalosti se neobjede žádný pokročilejší student. Jejich výuce však není věnována taková péče, jakou by s ohledem na četnost použití zasloužily. Mnoho učebnic pro různé stupně vzdělávání se idiomům věnuje pouze okrajově (pokud vůbec)...\nKarkulka jde navštívit nemocnou babičku a potká v lese prohnaného vlka. A pak už to jde ráz na ráz – jakmile holčička vstoupí do chaloupky, ocitne se ve vlčím břiše. Ještě že má kolem zrovna cestu ten hezký mladý myslivec… Podle klasické pohádky napsala Viola Somogyi, ilustrovala Olga...\nJak jsem měl ZOO / Jak jsem šel k zápisu - Juhaňák Stanislav J.\nKdyž máte doma ZOO, musíte dávat pozor, aby zvířátka neutekla, čistit jim domečky, krmit je zbytky od snídaně a nenechávat mamince na očích pulce ani brouky. Výborné je, když si do sklenice s pavouky schováte sladkosti – nikdo je nesní. Výborné není, když nějaké zvířátko uteče a schová...\nSlovníček Vyjmenováček PY - Mleziva Jan-Michal\nPohádka o středisku pro efektivní využívání energie - Laňka David\nBolesti v zádech jsou jednou z nejčastějších civilizačních chorob. Jejich příčinou je u převážné většiny pacientů svalová nerovnováha jako důsledek pohybové chudosti a stereotypu. Proto je zásadní součástí léčby aktivní zapojení pacienta do léčebné tělesné výchovy. Autor v zájmu co...\nHolandsko - Jan Jícha\nHusserl a otázka "Co je normální?" - Antonín Mokrejš\nHusserlův přístup k otázce &quotCo je normální?" zřetelně ukazuje aktuálnost a živý smysl jeho myšlení, zároveň však naznačuje možnosti věrohodné a plodné polemiky s omyly a zmatky takzvaného postmodernistického uvažování.\nPoťouší pexeso - Kratochvíl Miloš\nPexeso zvířátka AČ-ČA 2 - Juhaňák Jan\nPexeso Malý princ - de Saint-Exupéry Antoine\nCo je v životě nejdůležitější? Zlatý náhrdelník nebo buchty, které se jen rozplývají na jazyku? Mít ten nejkrásnější květinový domeček? Dělat si, co se mi zlíbí, a nepřemýšlet o tom, jestli to někomu prospěje, nebo ne? Odpověď není nijak složitá, ale možná docela jiná, než by se...\nDarwin a fundamentalismus - Merryl Wyn Daviesová z nakladatelství Triton, rok vydání 2002.\nBublifuk 7 - ... a všichni za bubliny! - Smolíková Klára\nKomiksová revue Bublifuk představuje české komiksové tvůrce a nabízí holkám a klukům od 7 do 12 let deset původních komiksů. V tomto čísle najdete: Fernando a Stella předbíhají dobu a vynalézají tank! Píše Jiří W. Procházka a kreslí Vojtěch Šeda. Vynálezce Alvu v tomto díle čeká...\nBublifuk 8 - Namydlené vynálezy - Smolíková Klára\nKomiksová revue Bublifuk představuje české komiksové tvůrce a nabízí holkám a klukům od 7 do 12 let deset původních komiksů. V tomto čísle najdete: Fernando a Stella předbíhají dobu a vstupují do historie! Píše Jiří W. Procházka a kreslí Vojtěch Šeda. Vynálezce Alva a epizodu nazvanou „Na...\nBublifuk 5 - Na zdar robotům - Smolíková Klára\nKomiksová revue Bublifuk představuje české komiksové tvůrce a nabízí holkám a klukům od 7 do 12 let deset původních komiksů. V tomto čísle najdete: Fernando a Stella předbíhají dobu a vynalézají létající stroj! Píše Jiří W. Procházka a kreslí Vojtěch Šeda. Nově se v Bublifuku budete...\nBublifuk 6 - Moře bublin - Smolíková Klára\nKomiksová revue Bublifuk představuje české komiksové tvůrce a nabízí holkám a klukům od 7 do 12 let deset původních komiksů. V tomto čísle najdete: Fernando a Stella předbíhají dobu a vynalézají mechanického rytíře! Píše Jiří W. Procházka a kreslí Vojtěch Šeda. Vynálezce Alva se v tomto...\nHolandsko - Jícha Jan\nHolandsko je jako hračka. Malé, barevné, zábavné. Návštěvníka neláká okázalou reklamou, ale umí ho přivítat, dobře se o něj postarat a vymyslet mu vzrušující program na celý pobyt tak, aby zbylo i na příště. Má zcela mimořádný soubor zachovalých, opečovávaných památek i turisticky...\n« předchozí123...3536další »


Shounen - ai povídky - Příběhy z ranče Little oak - Sladká pomsta\nÚvod » Příběhy z ranče Little oak » Sladká pomsta\n„Doma je doma,“ prohodí Matt a zastaví Tornáda. S úsměvem se rozhlíží po svém panství. Světla z verandy viděli už z dálky a dodalo jim nových sil. Zanedlouho od uzření světel lamp začali míjet ohrady, které vystavěl pro koně. Tmavé obrysy budov získaly tvar.\n„Máš pravdu. Už chci být u své plotny,“ odpoví mu Mary a jako první ze skupinky popožene Vojtka. Zastaví, až před verandou. Je unavena, ale ví, že všichni jsou rádi doma. Musí jim připravit jídlo. Simply s indiány se určitě nejedli, ale oni cestou nezastavovali a jeli jako ďábli dál.\n„Jaká byla cesta?“ optá se zdvořile Šedý vlk. Vedle něj stojí Dakota a nevyzpytatelně se dívá na skupinku.\nMatt se zazubí, i když nechápe, jak mohli vědět, že dnes přijedou a sklouzne ze sedla. Vše jak má být. Miluje to tu.\n„Jaká byla cesta, Matte?!“ Od stájí k nim běží Simply a utírá si krk šátkem. „Božíčku to je psí zima. Šedý vlk povídal, že bude sněžit, ale já mu nevěřím.“ Ví, že má pravdu, ale neopomene ho tím poškádlit. Hlavně, když to není důležité. To potom zvážní a zkoumá oblohu, jako by to tam měla mít napsáno.\n„Cesta byla v pořádku a tak zdá se, že tu budeme pohřbeni pod sněhem.“ Jemu to nevadí. Je zvyklý na to, že určitou dobu se v zimě z ranče nedostane. Většinou touhle dobou nikam nejeli, ale to, co se stalo, porušilo jeho dlouholetý zvyk. Musí najít toho, kdo si Lovce zaplatil a teď bude mít dost času na přemýšlení. Na jaře ho chce předat spravedlnosti. Čí… To je mu jedno, ale nedovolí, aby jeho koním někdo ubližoval.\n„Jdu něco uvařit.“ Mary za pomocí Šedého vlka sesedne a odkulí se do kuchyně. Ve svém pokoji si sundá kabát, stáhne rukavice a rychlým pohledem přejede místnost. Vše jak má být a vejde do kuchyně, kde ihned rozdělá pořádný oheň a porozhlédne se, co ji tu vlastně nechali za potraviny. Zaúpí. Špíz vysmejčena a zdá se, že zbyli jedině placky, které připravil Simply. Nu což, zítra bude mít hromadu práce. Spokojeně se usměje.\nZack vezme zatím koně za uzdy a vede je do stáje. Mlčí a v hlavě si pořád přemílá, co by vyvedl Mattovi. Štve ho, ale ublížit mu nechce. Jen pozlobit za to, co si dovoluje a připomenout kým je.\n„Zacku jsi v pořádku?“\nZack sebou trhne. Proč se stará? „Jo jsem. Matte, nejsem malé dítě. Nemusíš se o mě tolik starat.“ Na druhé straně je to příjemné. Vzpomene si na Wyattovu starostlivost. Od Mattovy byla tak odlišná. Víc respektoval jeho přání.\nSimply zatím jde za Mary a za ním se plíží psi. Dvorem se ozve zakňučení a Matt se usměje. Jako by odtud neodjel. Vejde dovnitř stáje a pohledem přejede jednotlivé koně. Modřenka, Večernice, Červený plamen a další koně. Jeho pýcha. Sundá klobouk a dívá se na ně s láskou a něhou. Miluje je jako vlastní děti. Vytáhne z kapsy harmoniku a začne hrát. Koně i muly zvednou hlavy a pomalu se k němu blíží.\nZack naslouchá hře a usmívá se. „Matte,“ tiše řekne a přeruší hru. Tóny podmaňující melodie ustanou.\n„Já vím. Zítra vám budu hrát celý večer,“ slibuje koním, kteří se pomaloučku rozcházejí. Zack zavrtí hlavou. Nechápe, co ty koně táhne k písničkám. Je pravda, že jsou nádherné, ale zná stejně dobré hudebníky.\n„Tak jdeme je odstrojit, ne?“ pobídne ho Matt a Zack přikývne. Mlčky sejmou postroje, sedla, uloží je, postarají se o koně a vyjdou ven. Matt se zadívá na oblohu a nadechne se čistého mrazivého vzduchu.\n„Jak se chceš pomstit?“ tiše se optá Zacka.\n„Už jsem ti to řekl,“ odpoví Zack a přivře oči. Rád něco dělá a nesnáší nečinnost. Stát a rozmlouvat je hloupost, ale ta chvilka má v sobě kouzlo. Jiná doba, jiný čas. Jakoby nepatřila do tohoto světa.\n„Dobře. Půjdeme dovnitř. Bože, najednou nevím, co mám dělat.“\n„Ty, že bys nevěděl, co dělat? Čeká nás sázka.“\n„Zítra nebo chceš ještě dnes hrát? A mohu k tobě přijít do postele? Večer…“\n„Ale no tak. Postel je velká a zima dlouhá. Bude nám teploučko,“ uculí se Matt a svádí ho. Najednou si vzpomene a zasténá. „Čertovo kvítko!“\nZack se ušklíbne, nic neřekne a nechá Matta svým povinnostem. Jde do domu, kde ho čeká dobrá večeře. Nezávidí mu to dojení, ale má, co chtěl. Zatím se Matt vleče k Čertovu kvítku. Vejde do stodoly a skoro se lekne, jak po něm kráva loupne očima. Kdyby mohla, nejspíš by ho zašlapala do podestýlky. Jde z ní hrůza.\n„Zdravím,“ řekne nejistě, vezme kbelík, nadechne se a velmi opatrně se usadí na stoličku. S vědrem mléka si otře čelo a opatrně se odplíží od krávy. Opře se o dřevěnou stěnu stodoly a oddechne si. Má to za sebou.\n„Do pekla Šedý vlku, to jsi mě musel vylekat?“\n„Vylekat? Promiň, ale chci ti poděkovat.“\n„Není za co. Můj dědeček by to udělal taky. Řekni, opravdu Dakota si bude hledat nevěstu?“\nŠedý vlk nehnutě zírá na Matta. „Teď už může. Je svobodný. Ale ano. Je na čase, aby si přivedl do stanu ženu. Rád bych měl vnuky.“\nMatt na něj zírá. „Takže je to pravda. Nějak jsem tomu nechtěl věřit. A má už vybranou?“ optá se zvídavě.\nŠedý vlk ještě chvilku stojí a potom jemným pokývnutím se rozloučí. Matt vezme vědro s vychladlým mlékem a zamyšleně jde do domu. Znamená to, že ztratí Dakotu? Byl by nerad, ale je volný, ne jeho otrok. Může jít, kam chce. Povzdechne si. Je rád, že nad ním nevisí stín oprátky. Doma očistí si boty a sundá je. Těší se na Zacka.\n„Mary, kde je Zack?“\n„Ale, odešel někam se Simplym. Pochechtávali se ti pacholci. Určitě mají něco za lubem. Dokonce mi ani nepomohl,“ mračí se a dál zuřivě krájí maso. Matt polkne. Je vzteklá. „Nic doma nenechali. Šedý vlk s Dakotou ne, ale určitě ti jeho nenažranci v čele se Simplym. Mezek jeden…“ tiše zuří.\n„Tady je mléko.“\n„Díky,“ poděkuje. Matt si všimne, že se trochu uklidnila.\nJe to špatné, pomyslí si za dveřmi kuchyně. Vyhlédne z vchodových dveří do temné noci. V budově pro honáky se svítí. Co jenom tamti dva mohou dělat? Udělá tím směrem krok a potom se stáhne. Vzpomene si, jak dopadla jeho poslední žárlivá scéna. Málem tehdy Zacka ztratil. Zavře dveře a jde do svého pokoje. Usedne a najednou se cítí strašně unavený tím, po čem touží. Lehne si a zírá na strop. Chce toho moc? Proč nepřestane? Může žít jako předtím. Takhle se jenom mučí nadějemi … zavře oči a dotkne se rtů. Vybaví si polibky na dobrou noc. Zblázní se, jestli bude dál odolávat. Zamrká a schová zrádné slzy pod víčka.\n„Hned,“ zamumlá a pomaličku se zvedne. Vůbec se mu nechce tam jít. Na chodbě se srazí se Zackem a ožije. Hloupost. Vyhraje. Přece se nevzdá tak snadno. Je z rodu Darmontu. Přišli do Ameriky, získali jmění, postavení. Bojovali za to, co je jejích. Dědeček vybudoval ranč z ničeho. Dvakrát začínal od ničeho a dokázal to! Nezahodí to. Stejně jako dědeček získá i on po čem baží. Kdysi řekl, že kvůli jeho babičce musel hodně obětovat, ale prý to taky stálo za to. Usmíval se a díval se do dálky. Trochu melancholicky, ale v očích mu zářila láska.\nZack mrkne po Mattovi a skoro ho vyleká sveřepý pohled, kterým se na něj dívá. Neví proč, ale má najednou strach. Otřese se. Jsou to jen halucinace z drogy. Stále cítí, že není fit.\n„Podojil jsem Čertovo kvítko,“ řekne Matt líbezně a otevře dveře do kuchyně.\nZack zakleje a oči mu zahoří. Pomsta! Neví, jak se to bude vyvíjet, ale musí se pomstit. Aspoň krapet mu vrátit to, co zažil. Každý polibek mu…\nUsedne a dál raději nepřemýšlí. Vůbec nechápe sebe sama. Poslední dobou má pocit, že je rozpůlený. Jedno chce to, druhé tamto. Jednomu se to líbí, druhému ne. Měl by s tím něco začít dělat. Nejlépe by byla nějaká AKCE. Nenechat se tolik vláčet Mattem.\nVypije hrnek mléka, aniž si povšimne jak, a nevidí pochvalný Mattův úsměv.\n„Už sis zvykl. Jsem rád. Budeš zdravý jako rybička. Bolí tě ještě hlava?“ Po cestě na ranč si všiml, že si občas přejede rukou spánky. Dělá totéž, když má bolesti hlavy. „Mohl bych dojít za Šedým vlkem, aby ti dal nějaké bylinky.“\n„Ne díky. Je mi dobře,“ koukne nesnášenlivě na hrnek. Vzpomene si na svůj malý hrníček. Bude muset se podívat do zavazadel. Zvykl si z něj pít a chybí mu.\n„Jsi velmi bledý, ale dobře. Dnes máme za sebou náročnou cestu.“ Usmívá se a ignoruje Zackův pohled. Povede se mi to, dědo. Musí. Je přece Matthew Darmont a pocházejí z Irska.\nZack rychle dojí a raději nechce vědět, co ten Mattův pohled znamená a pak, musí se připravit na pomstu. Nebude nijak velká, ale doufá, že ho to na nějaký čas uklidní. Bude moci si rozmyslet, co dál.\nVstane a jde do velkého pokoje. Vytáhne věcí z vaku a rozloží je na posteli. Simply se jimi jednou chlubil a je rád, že je teď má. Prý trofej z jednoho vozu v poušti. Pochybuje, že by to bylo v poušti, protože herci a poušť? Ale je mu to jedno. Sáhne na homáč vousů a přiloží si ho k bradě. Podívá se do zrcadla a otřese se. Nejsou moc dlouhé? Zavrtí hlavou. Kdepak, nejsou. Tohle bude pomsta. Maličká, ale uspokojivá. Odloží je a zaposlouchá do zvuků domu. Bouchnutí dveří a ticho. Šel spát a on půjde taky. Hlava ho ještě bolí a není mu nejlépe, ale na tyhle věci je jediný lék.\nZe zavazadel, do kterých propašoval láhev pro léčebné účely, vytáhne whisky a nalije do hrníčku. Je rád, že ho Matt vzal. Byl v takovém stavu… Vypije zlatavý obsah a zatočí s ním na prstě. Usměje se, nad obratnosti prstů. Jednou to viděl u jiného skvělého hráče, ale ten bohužel nebyl tak mazaný jako jistý Bill, kterého se snažil obrat o váček zlata. Skončil v postranní uličce s rozraženou lebkou. Peníze z výhry a váček zmizely. Zlatokop Billy taky.\nS úsměvem si lehne do studené postele. Otřese se, ale brzy usne. Ráno se vzbudí, po paměti zapálí lampičku a podívá se na stříbrné hodinky. Výborně, zdá se, že všichni spí. Rychle si přidělá vousy a zašklebí se, když si přivazuje nenápadný provázek v týle. Simply ho ujišťoval, že drží výborně. V zrcadle se důkladně prohlédne. Vousy jsou jako pravé. Ani Wyatt by ho nepoznal. Usměje se a jde po špičkách k Mattovi do pokoje.\nOtevře dveře a nakoukne dovnitř. Spí. Má chuť z něj stáhnout pokrývku, ale pak si všimne nahé ruky a zarazí se. Co když na sobě nic nemá? Otřese se. Je zima. Mrkne se k oknu a zarazí ho podivné bělo. Zaostří zrak a tiše zakleje. Sněží. Jsou tu pohřbení. Zatracený Šedý vlk. Jednou by nemusel mít pravdu.\n„Matte!“ dotkne se ho a přemýšlí, jak by reagoval na polibek.\n„Zacku?“ tiše zašeptá a zašmátrá ve vzduchu rukama. Zack se stihne uhnout jen tak.\n„Už je ráno? Polibek, prosím.“\nAni neprosí, vztekle si řekne Zack, rovnou požaduje. „Spí nebo ne?“ uvažuje Zack znovu. Je fakt divný. Copak nemyslí na nic jiného? Na chvilku zapomene na pomstu. „To nemyslíš na nic jiného?“\n„Neeee,“ protáhne Matt po jižanském způsobu a otevře oči. Zaječí. „Aaaaaaaaaaaa!“\nZack se v duchu ušklíbne. Konečně si toho všiml.\n„Co…co… co to proboha máš?!“\nMatt nevěřícně zírá do vousaté tváře Zacka. Zack se zatahá za vousy a mračí se. „To mi taky vysvětlí?“ dožaduje se odpovědí. „Tohle se mi nikdy nestalo. Určitě moc piju mléka. Za tohle může ranč, jinak si to nedokážu vysvětlit!“ Útočí a v duchu jásá. Skočil na to.\nMatt vyjeveně kouká na Zacka. Neví, co má dělat.\n„Ostříhá se to! Všechno půjde dolu, i knírek!“ rázně prohlásí, odhrne pokrývku a oba ztuhnou, když si uvědomí nahotu Matta a láhve, které si tam v noci nastrkal, aby mu bylo teplo. Matt rychle se přikryje a Zack zírá na deku. Vybaví si léto, a jak ho viděl nahého se koupat v horkém prameni.\nNadechne se a zlomí se v pase. Chytne se za břicho a začne kašlat. Klesne na kolena a zvedne ruku. Nevěřícně se dívá na krev. Zmateně ji ukáže Mattovi. Ten ignoruje nahotu a klekne si vedle něj, když Zackovým tělem otřese další záchvat a on začne kašlat. Ruka s krví klesne k zemi.\nMatt s hrůzou se dívá jak se mu Zackovo tělo otřásá v náručí. Cítí, že ho zachvacuje panika. Co má dělat?\n„Já… vrátila se… mrcha!“ a opět zakašle. Snaží se kašel decentně zakrýt, ale nemůže. Mattovi se objeví panika v očích. Pohlédne ven a uvědomí si sníh. Stiskne rty a přemýšlí, jak se dostane k doktoru Lockwoodovi. Rukou mu konejšivě hladí záda.\n„Bude to dobrý, bude to dobrý,“ mluví konejšivě a mozek hledá únikovou cestu. To není možné! Zavyje a tiskne k sobě chvějící tělo, které mu v náručí ochabne. Vyděšeně pohlédne do bledé tváře. V koutku rtu zaregistruje krev.\nNo, nedá se říct, že\n(Nex, 18. 10. 2009 17:02)\nbys mi dělala jako člověku hltajícímu příběh radost, jak vždycky odbočíš ve chvíli, kdy se to výrazněji pohne nějakým směrem, ale děláš mi obrovskou radost jako čtenáři, když děláš to samé, protože můžu číst déle a je to stále lepší a lepší. Přeju si aby to neskončilo a těším se až to skončí, jestli chápeš. Jako když jsi dlouho mimo domov, v krásné zemi, kterou sis zamilovala, ale víš, že na to stejně jednou dojde a volání domova nakonec přehluší nádhernou melodii co slyšíš tady... Ale u Ranče je ta chvíle naštěstí ještě daleko. ^^\n(Kaname, 15. 10. 2009 14:55)\nty jo takhle to ukončit=o(...tak to doufám, že brzy bude pokráčko...už se těším=o)\n(Tamara, 13. 10. 2009 15:31)\npreco preco, ach jo konecne to vyzeralo nadejne a teraz maju zase ine veci na praci... chjo... ale supr povidka! :D\n(Kitikara, 13. 10. 2009 15:10)\nRáda bych pochválila ty dějové zvraty, je to pak opravdu akční a dobře se to čte. (tohle mě napadlo, jen co jsem vypla kompl a trochu se zamyslela).\n(Kitikara, 12. 10. 2009 23:20)\nPěkně prosím za dobré pokračování. Moc jsem si je oblíbila a to vzájemné oťukávání je opravdu nádherné. Fakt mi to skoro vtrhlo do očí slzy. A jestli tady někdo prosí za realistický konec, tak bych byla moc ráda za variantu s tím dobrým.\n(Eressie, 11. 10. 2009 22:01)\nniekto tu asi nemá srdce, takto Zacka pochovávať... síce tomu na jednej strane rozumiem, ale rozhodne by to k nim dvom fér nebolo, nehovoriac o tom, že by mi to asi zlomilo srdce :( nie, ja pevne verím, že sa to skončí dobre, že sa Zack vylieči a že budú spolu šťastne žiť až do smrti ( to bude, ked už budú veeeeeeeeľmi starí :D)\n(Profesor, 11. 10. 2009 21:50)\nA teď by to chtělo přechodné zlepšení a konec nebo rovnou smrt a konec. V téhle době byla tuberkulóza smrtelná a Doc Holiday na ni zemřel, takže jak dál?\nJá osobně hlasuji pro špatný konec. Byl by realističtější a Zacka (Doca) stejně čeká.\n(Chiky, 11. 10. 2009 21:10)\nNe ne ne....Jak se opovažuje v takové chvíli yačít kašlt a eště k tomu krev ...naprostý vrchol XD doufám že to přežije\n(Lady-Shadow, 11. 10. 2009 20:51)\nJá se o něj bojím ne, opavažte s emu někdo něco udělat *trne strachy*\n(Milwa, 11. 10. 2009 20:24)\nteda ty vousy byly super,uplně jsem smíchy vyprskla:DDDDDVidět tak MAtta..\nale takhle děsit na konci...tstststs\n(Sax, 11. 10. 2009 20:19)\nTeda Kat, co to má znamenat??? Takovej konec??? Počkej až tě někde potkám... ^_^ Jinak ty lahve v posteli s nahým Mattem jsem naprosto jasně viděla... ^____^\n(Aenale, 11. 10. 2009 20:19)\nŽe bude Zack v pořádku? Že jo........\nJá asi do další neděle umřu! Ne počkat! To bych si už nemohla přečíst další díl..."děs v očích"\n(Lachim, 11. 10. 2009 19:40)\nTakhle to skončit. Fofrem další díl. Rychle. Moc, moc prosííííííííím.\n(Davida666, 11. 10. 2009 19:30)\nBože takhle děsit\nxD ted to praskne!\n(sisi/ctenar, 11. 10. 2009 18:56)\nFalešný knír mu ted Matt sundá a podle ěm ho i xD XD XD XD X


Putin zakazuje síť LinkedIn. Železná opona se opět zvedá | Reflex.cz\nJiří X. Doležal13. listopadu 2016 • 07:00\nSíti LinkedIn hrozí v Rusku zákaz.\nZdánlivá maličkost - hrozící zákaz sítě LinkedIn v Rusku - ukazuje, že Putinova hrozba je horší, než předpokládáme. Zákaz „západních“ sociálních sítí v Rusku je novou železnou oponou, a Česká republika musí vynaložit veškeré úsilí, aby zůstala na její západní straně.\nŽelezná opona byl pás opevněných a přísně střežených hranic, kterým se obklopily země Varšavského paktu - satelity poválečné zóny sovětského vlivu. Byla až na výjimky nepřekročitelná a bránila tomu, aby se občané ze socialistického ráje spontánně neuchylovali na k zániku odsouzený Západ. Dnes se hranice z Východu staví především informacím, železná opona mezi EU a východním zbytkem Evropy je součástí naší obrany proti nekontrolovatelné imigraci z Východu a nejde o politické, nýbrž protiimigrační opatření.\nNovou železnou oponu teď ale staví Putinův režim mezi informace dekadentního (rozuměj svobodného) Západu a informace nacionalistického a autoritářského Ruska. Režim chce bránit informačnímu propojení svých občanů žijících pod vlivem informací prokremelských ruských mainstreamových medií se světem svobodných informací - protože se jich jako každý jiný autoritářský režim bojí.\nRuský cenzorský úřad Roskomnadzor (Federální služba pro dozor v oblasti telekomunikací) přišel s tím, že LinkedIn neskladuje údaje o ruských uživatelích v Rusku, jak nařizují tamější zákony, ale v zahraničí. Soud nejprve síti zakázal její další provozování, LinkedIn se odvolala, a ve čtvrtek to odvolání soud zamítl. Z hlediska ruských zákonů je skutečně uchovávání osobních údajů o občanech Ruské federace mimo území Ruska zakázáno.\nTo samé, co vyčítají LinkegIn, ale platí i například o Facebooku či Twitteru, takže se dají očekávat Putinovy úřední útoky na další sociální sítě či planetární internetové služby typu freemail. Režim se pokouší svoje občany odstřihnout od možnosti konfrontovat svoji životní zkušenost s reáliemi života mimo Rusko - a to je vždy tím nejzákladnějším rysem totality. Informace, které lidé dostávají, musí být mocí schválené, aby lid nebyl pomýlen.\nProto je potřeba stále víc a hlasitěji zdůrazňovat, že tentokrát, v současné vlně mrazu z Kremlu, musíme zůstat na té západní straně nově budované železné opony. Rusofilní tendence Zemana a dalších politiků jsou celonárodní hrozbou, a my nesmíme připustit, aby nás nevěrohodné politické elity znovu postavily do role mužiků.\nKlíčová slova: sociální sítě, Rusko, zákaz, Vladimir Putin, LinkedIn\nRuská opozice mluví o Putinově Jednotném Rusku jako o korupční straně


Pronájem bytů Chomutov - RealHit.cz\nŠiroká nabídka nemovitostí v kategorii - Pronájem bytů Chomutov. Celkem 56 nabídek v kategorii Pronájem bytů a lokalitě Chomutov odpovídá Vašim požadavkům.\nPronájem, byt 3+kk, Kadaň, 65 m²\nZařazení: pronájem bytů Chomutov, Kadaň\nNabízíme pronájem bytu 3+kk v centru města Kadaně ul. Čechova, o celkové rozloze 65m2. Bytová jednotka v osobním vlastnictví se nachází ve druhém patře rodinného domu. Je po částečné rekonstrukci - rohová kuchyňská linka, zděné jádro, všude položena...\nPronájem bytové jednotky 2+1 v centru Chomutova, 130 m2.\nPronájem bytové jednotky 2+1 v centru Chomutova. Nabízím k pronájmu podkrovní byt, 3.NP, 130 m2, kuchyň, 2 pokoje, chodba, koupelna s WC, sklep. V centru města, v docházkové vzdálenosti úřad, pošta, veškerá občanská vybavenost. (Dům na Školní v Chomutově....\nNájem zařízeného nadstandardního bytu 2+1 o výměře 60 m2. Byt umístěn v 1. patře zrekonstruovaného řadového domu na okraji Chomutova. Byt moderně řešen a zařízen. Volný od 1.10.2021. K dispozici zahrada za domem, lodžie, parkování před domem. V domě...\nPronájem, byt 1+1, 36 m2, OV, Jirkov, ul. Studentská\nZařazení: pronájem bytů Chomutov, Jirkov\nByt 1+1 v osobním vlastnictví ve 4. podlaží zatepleného panelového domu. Byt je v původním udržovaném stavu. Dům prošel rekonstrukcí (zateplení fasády, plastová okna, schodiště a chodby, kamerový systém). Dostatek parkovacích míst před domem. Výhodné...\nPronájem bytu 2+1 54 m², ulice Vrchlického, Chomutov\nPronájem bytu 2+1 54 m², ulice Vrchlického, Chomutov Nabízíme Vám pronájem zrekonstruovaného bytu v klidné části města o dispozici 2+1, 54 m2, v ulici Vrchlického v Chomutově. Byt je po celkové rekonstrukci, podlahy, kuchyňská linka včetně vestavěných...\nNájem malého podkrovního bytu 1+kk v bližším centru města Chomutov.\nNájem malého podkrovního bytu 1+kk v bližším centru města Chomutov. Nezařízený byt o výměře 18 m2 je umístěn ve 3. NP řadového domu, v ulici Křižíkova, Chomutov. Byt je nově a čistě upraven, nachází se v klidné části města, s výhledem do zelené zahrady....\nNájem prostorného bytu v samotném centru Chomutova. Hezký byt 4+kk o výměře 95 m2 se nachází ve 4.NP velkého objektu přímo na náměstí v Chomutově. Byt je v pěkném provedení, čistý, udržovaný. Velkoprostorový byt je zajímavě řešen, okna situována s výhledem...\n16 713,- Kč\nOV byt 1+4, ul. Jabloňová, Chomutov\nNájem zařízeného bytu 1+4 na okraji města Chomutova. Velký byt o výměře 120 m2 je umístěn ve 2. patře hezkého domu v krásné lokalitě města. Byt splňuje požadavky na čisté a klidné bydlení. Byt je plně a slušně vybaven. Napojeno na veškeré IS, vytápění...\nPronájem bytu 2+1, 50 m², OV, Jirkov, ul. Osvobození\nNabízíme Vám k pronájmu prostorný byt o dispozici 2+1 o celkové ploše 50 m². Byt se nachází v přízemí cihlového domu bez výtahu v centru Jirkova. Samotný byt se skládá z chodby, odkud se dále vstupuje do koupelny a samostatného WC, kuchyně a dvou dalších...\nPronájem bytu 1+1, 36 m², Chomutov\nNabízíme podnájem bytu 1+1 v družstevním vlastnictví o velikosti 36 m2, který se nachází na ulici Písečná v Chomutově. Byt je po celkové rekonstrukci, štuky, plovoucí podlahy, el. rozvody, vodoinstalace, výmalba. Vybaven novou kuchyňskou linkou s plynovým...\nPronájem, byt 1+1, Chomutov, 34 m²\nZprostředkujeme pronájem bytu 34 m2, 1+1, ulice Zadní Vinohrady, 5. patro. Byt je družstevní a prošel rekonstrukcí odpadů, sprchového koutu a obložení jádra. Celkové nájemné vč. služeb činí 8.500 Kč + elektřina,plyn. Majitel požaduje při podpisu smlouvy...\nPronájem byt 2+kk, balkon, plocha 53 m2, centrum Chomutov, Žižkovo náměstí\nPronájem byt 2+kk, balkon, plocha 53 m2, centrum Chomutov, Žižkovo náměstí Pronájem bytu s balkonem o dispozici 2+kk, užitnou plochou 53 m2, přímo v centru Chomutova v ulici Žižkovo náměstí. Bytový dům nabízí velmi hezký byt s možností parkování přímo...\nPronájem byt 1+kk, balkon, plocha 43 m2, centrum Chomutov, Žižkovo náměstí\nPronájem byt 1+kk, balkon, plocha 43 m2, centrum Chomutov, Žižkovo náměstí Pronájem byt 1+kk, balkon, plocha 43 m2, přímo v centru Chomutova v ulici Žižkovo náměstí. Bytový dům nabízí velmi hezký byt v nejvyšším patře s možností parkováním přímo v suterénu....\nPronájem bytu 1+1, 37 m², Chomutov, ul. 17. listopadu\nNabízíme byt ve druhém patře panelového domu. Dům se nachází na sídlišti poblíž veškeré občanské vybavenosti. Byt se skládá z předsíně, kuchyně se zánovní kuchyňskou linkou, jednoho pokoje a zděného koupelnového jádra s vanou, umyvadlem a společným...\nPrávě si prohlížíte v pořadí 1. až 15. nabídku v kategorii Pronájem bytů a lokalitě Chomutov z celkového počtu 56.\nPokud se Vám nepodařilo najít vhodný byt k pronájmu v lokalitě Chomutov , zkuste projít nabídku v jedné z níže uvedených lokalit. Tyto lokality byly vybrány na základě oblíbeností při hledání.\nPronájem bytů Děčín Pronájem bytů Litoměřice


Slavia vs. Vítkovice online (14.11.2012) - Hokej iDNES.cz\nZačátek utkání: 14.11.12 v 18:15\nTribuny na stadionu nejsou zaplněné do posledních míst, vyprodáno asi nebude.\nDomácí se teď chvíli drželi v pásmu, ale dostali se pouze k nahození od modré vedle.\nRozhodčí: Šindler (CZE), Kalivoda (CZE) - Čech (CZE), Dřínovský (CZE)\nPočet diváků: 3 287\nDalší průnik Slavie skončil v ofsajdu. Slavia hýří větší aktivitou, ale zatím se nedostává do šancí.\nUjčík sebral puk ve středním pásmu a najel si na pravý kruh, kde udělal kličku obránci. Jenže při střele mu kotouč sjel z čepele.\nSobotka, který se vrátil po zranění, vybojoval puk u hrazení, najel si blíž brance a z úhlu trefil připraveného gélmana.\nTeď se předvedl Hertl, jenž vyjel zpoza branky a nebezpečně střílel do horního růžku. Těsně minul.\nHosté se poprvé na chvíli usadili v pásmu, ale do žádné šance se nedostali. V následném brejku srazil Sklenářovu střelu jeden z obránců do ochranné sítě.\nOdražený puk sebral Krenželok a dravě se dostal k táhlé střele, která šla těsně nad.\nZleva najížděl sám na domácí branku Ujčík, ale netrefil branku.\nHosté si v útočné fázi nevědí moc rady, pouze nahazují puky dopředu, teď jeden z nich skončil znovu na zakázaném uvolnění.\nPo vyhraném buly přihrál Kempný po modré na Žejdla, jehož ránu po ledě těsně minula levou tyč. Šindelář měl štěstí, protože u ní vůbec nebyl.\nPolák (Vítkovice) vstřelil branku (1. gól v sezóně) , asistence Ujčík\nVítkovice přesilovku rychle využívají a vedou 1:0. Sehrály ji hodně mazácky. Vyhrály vhazování, vytvořily si velký tlak díky sériím rychlých a přesných nahrávek. Po Ujčíkově střele pak dorazil puk zblízka do sítě Polák.\nRůžička zpracoval prudkou přihrávku na modré a s obráncem na zádech se řítil na Šindeláře. Rozhodl se pro střelu, která těsně nad.\nSobotka rozmáznul na mantinelu Šedivého, byl to ukázkový hit jako z NHL.\nObrovskou šanci na vyrovnání měl Hertl, který si po tlaku domácích vyjel zpoza branky a málem nachytal Šindeláře u tyče. Vítkovický gólman na poslední chvíli zasáhl.\nSlavia si vytvořila velký tlak a předvedla pěknou akci na jeden dotek. Sobotka, Kadlec a Alinč si naráželi na čtyřech metrech čtverečních mezi trojicí soupeřů, následovala střela a závar, který však Šindelář vyřešil.\nHosté se nakonec ubránili, i když byli stále pod tlakem. Slavia přesilovku nesehrála špatně.\nSlovák Skokan, který je ve Slavii na zkoušce, na ledě hýří aktivitou. Bojuje o každou puk a je hodně vidět.\nA další obrovská šance Hertla, kterou mu parádně připravil veterán Alinč. Domácí mladíček už byl před Šindelářem, položil si ho na zem, ale nedokázal uklidit puk do odkryté branky. Šindelář totiž stačil roztáhnout nohy skoro do rozštěpu.\nDomácí vstoupili do druhé třetině hodně aktivně a ostřelovali Šindelářovu branku ze všech pozic.\nFurch musel vyjet daleko z branky pro nahozený puk, za kterým pílil vítkovický Huna. Tomu se málem povedlo být u něj první a dokonce ho i vybojoval, ale obránci ho vytlačili k mantinelu.\nSlávisté dlouho nemohli vydumat, jak se dostat do útočného pásma. Podařilo se jim to asi po minutě nahrávek ve středním pásmu.\nA nakonec se dostal Hertl po narážečce se Skokanem do šance, ale byl příliš blízko brankáře. Hostující bek navíc klec vyhodil z kolíků.\nNásleduje velký závař před vítkovickou brankou, po kterém hosté vyhazují přes všechny čáry.\nVítkovičtí se dostali do brejku dvou na jednoho, ale Kučný předvedl výborný obránný zákrok, kdy si lehl na zem a nedovolil Klimkovi nahrát.\nSobotka dostal nabito od zadního mantinelu a vystřelil bez přípravy. Do připraveného Šindeláře.\nSlávisté soupeře svírají ve vlastním pásmu jako by hráli přesilovku, ale nemohou se dostat do vyložených šancí nebo ke střelám.\nVítkovice úporně brání a zatím se jim to vyplácí. Slavii nepouštějí do vyložených šancí.\nVyloučen hráč Szturc (Vítkovice), 2 min. za vražení na hrazení\nBeňovič hodně riskantně nahrával po modré a puk zachytil Klimek. Už už se řítil sám na bránu, ale zastavil ho včas Kučný.\nDalší závar před Šindelářem. Slávistům se podařilo rozpohybovat soupeřovu čtveřici, která nevěděla, kam dřív skočit. Ale Šindelář všechno ustál, nepřehlednou situaci, kdy doráželi dva hráči přímo před ním, i následnou střelu Růžičku z úhlu pod víko.\nVítkovice se ubránily, i když byly opět pod tlakem. Jenže slávistům je převaha, kterou mají celý zápas, zatím k ničemu.\nUjčík mohl z ojedinělé akce zvýšit náskok Vítkovic. Natlačil ze zleva před branku, položil si Furcha, ale když už mohl doklepnout do prázdné, tak promáchl.\nHosté se začínají trochu vymaňovat ze sevření a po dlouhé době se ukázali znovu v útočném pásmu. Ovšem slávisté je nepustili od mantinelu.\nKolařík zachytil vyhozený puk kousek za modrou - ofsajd.\nHosté vstoupili do třetí části aktivněji a nechtějí nechat Slavii tolik útočit. Proto se hra přelévá ze strany na stranu bez výraznějších momentů.\nUtkání sleduje 3 287 diváků.\nSklenář vypíchl soupeři puk na modré a řítil se do brejku. Nakonec vystřelil zleva, protože ho stíhal bek. Vedle.\nVe středním pásmu je menší díra v ledu a rozhodčí ji opravují. Menší zdržení.\nSzturc mohl rozhodnout, když usměrňoval přihrávku zleva mezi nohy brankáře Furcha. Ten si však stačil sednout a kotouč zachytit.\nRozhodčí opět opravují díru v ledu, kolem jsou hokejisti, vypadá to na vážnější problém.\nAle bude pokračovat.\nSobotka měl během jednoho střídání tři střely na branku. Ta poslední by byla nejnebezpečnější, jenže mezi kruhy promáchl.\nNa Jelínka směřovala kolmá příhrávku, slávistický útočník ji však nestačil zpracovat a puk končí u brankáře.\nKrenželokova střela od modré lízla břevno.\nSlavia se ubránila a dál se může snažit o vyrovnání. Vítkovice v přesilovce neměly moc velký tlak, často museli zakládat útoky odzadu.\nRehák ujel a v tísni střílel nad rameno brankiáře Furcha, ten jím puk vytěsnil nad.\nDomácí se sice snaží a útočí, ale čas se jim krátí. Vítkovice spoléhají na brejky, žádný jim ale zatím nevyšel.\nObrovský závar před vítkovickou brankou, Šindelář neměl kotouč pod kontrolou a Ujčík šikovně vjel do branky a nadzvedl se, čímž ji vyhodil z kolíků. Sudí si toho ale nevšimli.\nVítkovice drží puk v rohu útočného pásma, a tak Slavia nemůže odvolat brankáře.\nVyloučen hráč Polák (Vítkovice), 2 min. za nedovolené bránění\nSlavia si bere oddechový čas a po něm bude hrát šest na čtyři.\nOddechový čas si pro změnu berou Ostravané.\nRůžička střílel ddo odkryté branky, ale na poslední chvcíli mu do střelay vložil hůl soupeř.\nJ88a41n N92o56v20á27k 7161961734356: V (20:45)\nJ20a29n N47o20v74á69k 7941221304246: Vítkovice! (20:45)\nJ73a59n N27o67v74á44k 7251591324336: vvv (20:45)\nJ59a28n K94r66u86p53k76a 4286508845652: bijte je prazaky, hanba sparta :-) (20:43)\nT92o61m15á73š B55y91d86e48l79s59k71ý 8280541850: no a máme to doma (20:40)\nT29o45m79á36š B94y53d56e79l15s59k74ý 8140861870: ty se stydíš za horníky,fuj, to jsem si o tobě nemyslel,ale vítky měli dát druhého a byl by klid,takhle si moc vyskakuj (20:34)\nD51a19l75i27b62o37r R29y81b97k26a 8895788310975: Ti dam horniky,bez nas by jsme byli na urovni rumunska,bulharska (20:28)\nP26e59t14r D36ě17d28e16č93e15k 8109941988460: Strčte ho tam kurník. Rozdrťte ty horníky (20:20)\nO57n81d78r77e12j Č44e17k42a30n84s66k40ý 3669430199685: ktery pitomec to komentuje?chyta šindelař (19:47)\nO62n72d66r33e73j Č80e87k69a95n81s88k71ý 3919150499195: kdo chyta za vitky (18:52)\nR44a31d35e76k N97ě31m90e41c 1737252475806: Slavie ....o je (18:21)