2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem T SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w monoterapii w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, u których nastąpiła stabilizacja choroby po 4 cyklach standardowej chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia. Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki: Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną. 2\n3 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Przed zastosowaniem produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, którzy nie przyjmowali chemioterapii, należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR. Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 15 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 1 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1). Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 5 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 1 mg i 15 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy). Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 5-6%. Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 3 mg. U pacjentów, którzy nadal palą papierosy, skuteczność i długotrwałe bezpieczeństwo stosowania dawki większej niż zalecane dawki początkowe nie zostało określone (patrz punkty: 4.5 i 5.2). W związku z tym, osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w surowicy krwi u palaczy jest mniejsze niż u osób niepalących. 3\n4 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR W ocenie statusu mutacji EGFR u pacjenta istotne jest zastosowanie poprawnie zwalidowanej i wiarygodnej metody, aby uniknąć fałszywie ujemnego lub fałszywie dodatniego wyniku. Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu zdrowych osób palących może być znacznie mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (,8 %) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5 % w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do,4 % w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. Częstość występowania tej choroby u pacjentów leczonych produktem Tarceva we wszystkich badaniach (w tym w badaniach niekontrolowanych i w badaniach z równoczesną chemioterapią) wynosiła około,6 %, w porównaniu do,2 % u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów populacji azjatyckiej (rasy żółtej). U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 5 % pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 5 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem 4\n5 równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby Rzadko donoszono o przypadkach niewydolności wątroby (w tym z przypadkami zgonów) występujących podczas przyjmowania produktu Tarceva. Czynnikami sprzyjającymi były istniejąca wcześniej choroba wątroby czy równoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Dlatego, u tych pacjentów należy rozważyć okresowe przeprowadzanie badań kontrolnych funkcji wątroby. Stosowanie produktu Tarceva należy przerwać, gdy wystąpią ciężkie zmiany czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta). Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva. Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy ph powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają ph górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać 5\n6 rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Tabletki produktu Tarceva zawierają laktozę i nie należy ich podawać u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39 %, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 6 % i o 48 % odpowiednio dla AUC i C max. Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu. Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24 %. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze. U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (2 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86 % i C max o 69 %). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami 6\n7 przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (6 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69 % mediany AUC erlotynibu. Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 45 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5 % wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 15 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 3 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 45 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np. fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio - INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR. Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf, C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy (patrz punkt 5.2). Pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Nie oceniono skutków klinicznych zmniejszenia stężenia leku w osoczu, jednak może ono mieć znaczenie kliniczne. Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-p Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-p transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-p, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające ph Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy ph powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają ph w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność. Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46 % i 61 %. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 3 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz 7\n8 maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 1 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 15 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 1 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi. W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC -48 platyny o 1,6 %. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny. Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki. Z uwagi na możliwość szkodliwego wpływu na niemowlę, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva. 8\n9 Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej. 4.8 Działania niepożądane Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt Tarceva stosowany w monoterapii): W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka (75 %) i biegunka (54 %). W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Wysypka i biegunka o stopniu nasilenia 3 lub 4 występowały z częstością odpowiednio 9 % i 6 % u pacjentów leczonych produktem Tarceva; każda z tych reakcji była przyczyną przerwania udziału w badaniu przez 1 % pacjentów. Zmniejszenie dawki z powodu wysypki i biegunki było konieczne odpowiednio u 6 % i 1 % pacjentów. W badaniu BR.21, mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy wystawieni są na działanie promieni słonecznych, można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i(lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Reakcje niepożądane występujące z większą częstością ( 3 %) u pacjentów leczonych produktem Tarceva niż w grupie placebo w badaniu głównym BR.21 i występujące u co najmniej 1 % pacjentów z grupy otrzymującej produkt Tarceva, zostały zestawione w tabeli 1, z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia według CTC-NCI (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). W celu uszeregowania działań niepożądanych według częstości występowania stosowane są następujące określenia: bardzo często ( 1/1); często ( 1/1, /1); niezbyt często ( 1/1, /1); rzadko ( 1/1, /1); bardzo rzadko (/1 ), łącznie z pojedynczymi przypadkami. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 9\n10 Tabela 1: Bardzo częste reakcje niepożądane związane z lekiem w badaniu BR.21 Erlotynib N = 485 Placebo N = 242 Stopień wg NCI-CTC Każdy stopień 3 4 Każdy stopień 3 4 Terminologia MedDRA % % % % % % Ogólna liczba pacjentów, u których wystąpiły reakcje niepożądane Zakażenia i infestacje Zakażenia* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia oka Suche zapalenie rogówki i spojówek Zapalenie spojówek Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka** Nudności Wymioty Zapalenie jamy ustnej Ból brzucha Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka*** Świąd Suchość skóry Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie * Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, obejmowały zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. ** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemi i niewydolności nerek. *** Wysypka w tym wysypka trądzikopodobna. W innym randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu III fazy BO18192 (SATURN) produkt Tarceva był podawany jako terapia podtrzymująca po leczeniu pierwszego rzutu. Badanie SATURN było prowadzone u 889 pacjentów z zaawansowanym, nawrotowym NDRP lub NDRP z przerzutami jako kontynuacja standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, opartej na pochodnych platyny, nie odnotowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa terapii. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem Tarceva w badaniu BO18192 były wysypka i biegunka (we wszystkich stopniach odpowiednio 49% i 2%), w większości 1. i 2. stopnia, poddające się leczeniu bez konieczności interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3. wystąpiły u, odpowiednio, 6% i 2% pacjentów. Nie obserwowano wysypki ani biegunki 4. stopnia. Wysypka i biegunka były powodem zaprzestania leczenia produktem Tarceva u, odpowiednio, 1% i 1% pacjentów. Modyfikacja dawki leku (okresowe przerwanie podawania lub 1\n11 zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u, odpowiednio, 8,3% i 3% pacjentów. W otwartym, randomizowanym badaniu III fazy, ML 265, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, u 75 pacjentów oceniano bezpieczeństwo produktu Tarceva jako leku pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacją aktywującą EGFR; u tych pacjentów nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem Tarceva w ramach badania ML 265, były wysypka i biegunka (we wszystkich stopniach, odpowiednio 8% i 57%); większość z tych reakcji była o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i nie wymagała interwencji. Wysypka i biegunka w 3. stopniu nasilenia wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 4% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki w 4. stopniu nasilenia. Wysypka i biegunka były przyczyną odstawienia produktu Tarceva u 1% pacjentów. Zmiany dawkowania (przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki wymagało 11% pacjentów, a z powodu biegunki 7% pacjentów. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany w skojarzeniu z gemcytabiną): W badaniu głównym PA.3 dotyczącym pacjentów z rakiem trzustki otrzymujących produkt Tarceva w dawce 1 mg w skojarzeniu z gemcytabiną do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji należały: zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie przyjmującej produkt Tarceva i gemcytabinę, wysypkę lub biegunkę 3. lub 4. stopnia odnotowano u 5 % pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wynosiła odpowiednio 1 i 15 dni. Z powodu wysypki lub biegunki zmniejszono dawkę leku u 2 % pacjentów przyjmujących produkt Tarceva i gemcytabinę, a do 1 % pacjentów przestało brać udział w badaniu. Działania niepożądane występujące z większą częstością ( 3 %) u pacjentów leczonych produktem Tarceva w dawce 1 mg w skojarzeniu z gemcytabiną niż u pacjentów przyjmujących placebo i gemcytabinę w badaniu głównym PA.3, a zarazem występujące u co najmniej 1 % pacjentów leczonych produktem Tarceva w dawce 1 mg i gemcytabiną zestawiono w tabeli 2 z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia w skali NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). W celu uszeregowania działań niepożądanych według częstości występowania stosowane są następujące określenia: bardzo często ( 1/1); często ( 1/1, /1); niezbyt często ( 1/1, /1); rzadko ( 1/1, /1); bardzo rzadko (/1 ), w tym pojedyncze przypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 11\n12 Tabela 2: Stopień wg NCI-CTC Bardzo częste działania niepożądane w badaniu PA.3 (grupa pacjentów otrzymujących dawkę 1 mg) Erlotynib Placebo N = 259 N = 256 Każdy stopień 3 4 Każdy stopień 3 4 Terminologia MedDRA % % % % % % Ogólna liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane Zakażenia i infestacje Zakażenia* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Depresja Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia Ból głowy Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka** Zapalenie jamy ustnej Niestrawność Wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka*** Łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka Dreszcze * Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, obejmowały zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. ** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemi i niewydolności nerek. *** Wysypka w tym wysypka trądzikopodobna. Inne obserwacje Bezpieczeństwo produktu Tarceva oceniono na podstawie danych od ponad 12 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 15 mg produktu Tarceva w monoterapii oraz od ponad 3 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tarceva w dawce 1 mg lub 15 mg w skojarzeniu z gemcytabiną. Niżej wymienione reakcje niepożądane występowały u pacjentów, którzy byli leczeni produktem Tarceva w monoterapii oraz u pacjentów, którzy byli leczeni produktem Tarceva w skojarzeniu z chemioterapią. Bardzo częste działania niepożądane z badań BR21 oraz PA3 zestawiono w Tabelach 1 i 2, inne zdarzenia, w tym z innych badań zestawiono w Tabeli\n13 W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Podsumowanie reakcji niepożądanych pod względem częstości występowania Grupa układowonarządowa Bardzo często (>1/1) Często (>1/1, /1) Niezbyt często (>1/1, /1) Rzadko (>1/1, /1) Bardzo rzadko (/1 ) Zaburzenia oka -Zapalenie rogówki -Zapalenie spojówek 1 -Zmiany dotyczące rzęs 2 -Perforacje rogówki -Owrzodzenia rogówki Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zaburzenia nerek i dróg moczowych -Biegunka 7 -Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby 5 -Krwawienie z nosa -Ciężkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) 3 -Krwawienie z przewodu pokarmowego 4,7 -Łysienie -Suchość skóry 1 -Zanokcica -Zapalenie mieszków włosowych -Trądzik/ Trądzikowate zapalenie skóry -Pęknięcia skóry -Niewydolność nerek 1 -Perforacje przewodu pokarmowego 7 -Nadmierne owłosienie -Zmiany dotyczące brwi oraz kruche i wiotkie paznokcie -Łagodne reakcje skórne, takie jak przebarwienia -Zapalenie nerek 1 -Białkomocz 1 -Niewydolność wątroby 6 -Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej -Zespół Stevensa- Johnsona/Mar twica toksycznorozpływna naskórka 7 1 W badaniu klinicznym PA.3. 2 W tym wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. 3 W tym przypadki śmiertelne, u pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Częściej zaobserwowano to wśród pacjentów populacji azjatyckiej (rasy żółtej) (patrz punkt 4.4). 4 W badaniach klinicznych, niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, a niektóre z podawaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz także punkt 4.5). 5 W tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT, aminotransferazy asparaginianowej - AspAT, stężenie bilirubiny we krwi. Występowały one bardzo często w badaniu klinicznym PA.3 i często w badaniu klinicznym BR.21. Przeważnie zaburzenia te miały niewielkie lub umiarkowane nasilenie, miały charakter przemijający lub były związane z przerzutami do wątroby. 6 W tym z przypadkami zgonów. Czynnikami sprzyjającymi były istniejąca wcześniej choroba wątroby czy równoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). 7 W tym z przypadkami zgonów (patrz punkt 4.4). 13\n14 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. 4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 16 mg u chorych na nowotwory. Dawki 2 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L1XE3 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR. W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna - Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii): Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML265, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19. lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 14\n15 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 15 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy, w postaci ocenianego przez badaczy czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS), oceniono podczas wcześniej zaplanowanej analizy pośredniej [n=153, HR =,42; 95% CI,27,64; p <,1 dla grupy otrzymującej produkt Tarceva (n=77) wobec grupy otrzymującej chemioterapię (n=76)]. Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58%. W grupie otrzymującej produkt Tarceva, w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię, mediana PFS wyniosła, odpowiednio, 9,4 oraz 5,2 miesiąca a całkowity odsetek najlepszych odpowiedzi (CR/PR) na leczenie wyniósł, odpowiednio, 54,5% oraz 1,5%, p<,1. Uzyskane wartości PFS potwierdzono w niezależnej ocenie badań obrazowych; mediana PFS w grupie otrzymującej produkt Tarceva wyniosła 1,4 w porównaniu z 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię (HR=,47; 95% CI,27,78; p=,3). Do oceny PFS dokonywanej przez badaczy włączono 129 pacjentów a do oceny dokonywanej przez niezależną komisję (IRC) - 17 pacjentów. Ogólny współczynniki zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 7%. Analiza pośrednia była przeprowadzona zbyt wcześnie, aby można było ocenić dane dotyczące ogólnego czasu przeżycia (HR=,8; 95% CI,47 1,37; p=,417). W późniejszej analizie eksploracyjnej (n=173) w grupie otrzymującej erlotynib w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię, obserwowano istotne korzyści dotyczące PFS (HR=,37; 95% CI,,27,54; p<,1; mediana PFS wyniosła, odpowiednio, 9,7 oraz 5,2 miesiąca) oraz odsetka najlepszych odpowiedzi (odpowiednio, 58,1% wobec 14,9%, p<,1). Analiza eksploracyjna była nadal przeprowadzona zbyt wcześnie, aby można było ocenić dane dotyczące ogólnego czasu przeżycia (HR=1,4; 95% CI,,65 1,68; p=,872). - Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii): Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival) w całej grupie oraz u pacjentów z guzami wykazującymi w badaniu immunohistochemicznym (IHC) ekspresję receptora EGFR na powierzchni komórek (EGFR IHC dodatni). Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. - Wyniki dotyczące populacji ITT: Analiza PFS w całej grupie pacjentów (n=889) wykazała, że skorygowany stosunek ryzyka (ang. hazard ratio - HR) w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił,71 (95 % CI,,62 do,82; p<,1). Wyniki dotyczące PFS były potwierdzane niezależnym przeglądem skanów. Dane dotyczące jakości życia nie sugerują negatywnego wpływu stosowania erlotynibu w porównaniu do placebo. Współczynnik HR dotyczący PFS wyniósł,69 (95% CI,,58 do,82; p<,1) w populacji pacjentów, u których guz nowotworowy charakteryzował się dodatnim wynikiem EGFR IHC (n=621). Średni PFS w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 22,8 tygodnia (zakres,1 do 78,9 tygodnia), w porównaniu do 16,2 tygodnia w grupie otrzymującej placebo (zakres,1 do 88,1 tygodnia). Odsetek pacjentów, którzy pozostawali bez progresji w 6. miesiącu wyniósł odpowiednio 27% oraz 16% w przypadku pacjentów, którym podawano produkt Tarceva lub placebo. 15\n16 W przypadku drugorzędowego punktu końcowego jakim był czas przeżycia całkowitego, współczynnik HR wyniósł,81 (95% CI,,7 do,95; p=,88). Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy w przypadku pacjentów leczonych produktem Tarceva, w porównaniu z 11 miesiącami w przypadku pacjentów, którym podawano placebo. Pacjenci z aktywującymi mutacjami EGFR odnosili największą korzyść z leczenia (n=49, PFS HR=,1, 95% CI,,4 do,25; p<,1). W przypadku pacjentów z prawidłowym (wild type) EGFR (n=388), HR dotyczący PFS wyniósł,78 (95% CI,,63 do,96; p=,185) a HR dotyczący całkowitego przeżycia (OS) wyniósł,77 (95% CI,,61 do,97; p=,243). - Pacjenci ze stabilizacją choroby po chemioterapii: W przypadku pacjentów, u których wystąpiła stabilizacja choroby (SD)(n=487), współczynnik ryzyka dotyczący PFS wyniósł,68 (95%CI,,56 do,83; p<,1, mediana PFS wyniosła 12,1 tygodnia dla grupy otrzymującej produkt Tarceva oraz 11,3 tygodnia w przypadku placebo) a współczynnik ryzyka dotyczący OS wyniósł,72 (95%CI,,59 do,89; p=,19, mediana OS wyniosła 11,9 miesiąca dla grupy otrzymującej produkt Tarceva oraz 9,6 miesiąca w przypadku placebo). Wpływ na całkowity czas przeżycia był oceniany z uwzględnieniem różnych podgrup pacjentów, u których osiągnięto SD w trakcie podawania produktu Tarceva. Analizy te nie wykazały żadnych jakościowych różnic pomiędzy pacjentami z płaskonabłonkowym rakiem płuca (HR,67, 95% CI,,48-,92) i niepłaskonabłonkowym rakiem płuca (HR,76, 95% CI,,59-1,) oraz pomiędzy pacjentami z guzem wykazującym aktywującą mutację EGFR (HR,48, 95% CI,,14-1,62) i pacjentami z guzem niewykazującym takich mutacji (HR,65, 95% CI,,48-,87). - Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii): Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia. Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9 % pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92 % wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36 % i 37 % wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił,73 (95 % przedział ufności - CI,,6 do,87) (p =,1). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2 % oraz 21,5 %, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95 % przedział ufności - CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95 % CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR =,77; 95% CI,6-1,) i PS -1 (HR =,73; 95% CI,6-,9), u mężczyzn (HR =,76; 95% CI,6-,9) i u kobiet (HR =,8; 95% CI,6-1,1), u pacjentów w wieku 16\n17 < 65 lat (HR =,75; 95% CI,6-,9) i u starszych pacjentów (HR =,79; 95% CI,6-1,), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR =,76; 95% CI,6-1,) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR =,75; 95% CI,6-1,), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR =,79; 95% CI,6-1,) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR =,61; 95% CI,4-1,), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR =,71; 95% CI,6-,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR =,67; 95% CI,5-,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,4; 95% CI,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR =,92; 95% CI,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR =,65; 95% CI,5-,8). Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia =,42; 95% CI,28-,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR =,87; 95% CI,71-1,5). U 45 % pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił,68 (95% CI,49-,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i,93 (95% CI,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmdx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 1 % wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55 % pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił,77 (95% CI,61-,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni). Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9 % (95 % CI, 6,4 do 12, %). Pierwszych 33 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2 %); 41 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2 %). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44, % i 27,5 % odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p =,4). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca,82 (95 % CI,,68 do,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby. Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. - Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3): Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1 mg/m 2 ; cykl 1. dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. 17\n18 Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 1 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina: Dane wyjściowe Tarceva Placebo Kobiety 51 % 44 % Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 31 % 32 % Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51 % 51 % Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17 % 17 % Choroba rozsiana wyjściowo 77 % 76 % Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup). Parametr Mediana czasu przeżycia całkowitego Średni czas przeżycia całkowitego Mediana czasu przeżycia całkowitego Średni czas przeżycia całkowitego Mediana czasu przeżycia całkowitego Średni czas przeżycia całkowitego Tarceva (miesiące) Placebo (miesiące) Δ (miesiące) CI dla Δ HR Cała populacja 6,4 6,,41 -, ,8 7,6 1,16 -,5-2,34 Populacja z chorobą rozsianą 5,9 5,1,87 -,26-1,56 8,1 6,7 1,43,17-2,66 Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną 8,5 8,2,36-2,43-2,96 1,7 1,5,19-2,43-2,69 CI dla HR wartość p,82,69-,98,28,8,66-,98,29,93,65-1,35,713 18\n19 1. Czas przeżycia całkowitego wszyscy pacjenci.9 Prawdopodobieństwo przeżycia Placebo + gemcitabina (n = 26) Mediana OS = 6. miesięcy HR =.82 (95% CI:.69,.98), p =.28 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia całkowitego pacjenci z odległymi przerzutami 1. Prawdopodobieństwo przeżycia Placebo + gemcitabina (n = 197) Mediana OS = 5.6 miesięcy HR =.8 (95% CI:.66,.98), p =.29 Tarceva + gemcitabina (n = 2) Mediana OS = 5.93 miesięcy Czas przeżycia (miesiące) W analizie retrospektywnej ( post-hoc ) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej ( post-hoc ) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR:,61). U 9 % pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 1 dni. 19\n20 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59 %. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja: średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc - NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 15 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63 % (zakres %) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 16 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113 % (zakres %) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95 %. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm: u ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej. Główne metabolity erlotynibu, OSI-42 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo. Występują one w osoczu w stężeniach % stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie: erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>9 %), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9 %) dawki doustnej. Mniej niż 2 % dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 15 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 156 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2 % (95 % CI: 44,3 do 95,9, p =,31). Średnia geometryczna AUC-inf wynosiła ng h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9 % (95 % CI: 23,7 do 54,3, p <,1). Średnia 2\nANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 5 mg tabletki powlekane. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 5 mg Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg erlotynibu\nUlotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane Erlotynib Należy uważnie zapoznać się z treścią


Grydladziewczyn.biz - Katalog-Stron.info - profesjonalny katalog stron www\nSłowa kluczowe: gierki, gry, zagraj, graj\nWitryna internetowa dladziecibajki. pl zgromadziła szeroki zasób kreskówek, które można oglądać przez Internet. Największym atutem naszej platformy jest jej udostępnianie nieodpłatnie. Zapewniamy częste uaktualnienia, które wiążą się z dodawaniem nowych odcinków. Znajdą Państwo u nas bajki znane z sal kinowych czy z telewizorów w formie dobranocek....\nPortal MMO - darmowe gry MMORPG »\nPortal MMO to nowoczesny serwis internetowy skierowany do ludzi, którzy interesują się grami komputerowymi, szczególnie gatunkiem MMORPG. Prowadzona przez nas strona jest bardzo wszechstronna i zawiera największą w Polsce bazę gier MMO. Dzięki temu na Portalu MMO znajdziesz rzetelny ranking gier i będziesz mógł wybrać dla siebie za darmo najlepszą ...


Raz Dwa Trzy – Sytuacja Emocja Opis – Fundacja Bona Labor\nOpublikowane w 22 lipca 2019 22 lipca 2019 przez Maria\nRaz Dwa Trzy – Sytuacja Emocja Opis\nCzasami spotykam rodziców, którzy nie są pewni, czy to „normalne”, że ich dziecko płacze, lub krzyczy, gdy coś mu się nie podoba? Czy emocje ich pociech, aby na pewno nie są odrobinkę „za bardzo?”. Co mogą zrobić, żeby pomóc dziecku szybko się uspokoić?\nTakie pytania wydają się wskazywać na duże zaangażowanie rodzica w opiekę nad swoją latoroślą, chęć zwiększenia świadomości i zrozumienia własnego dziecka, a zatem bardzo cieszą.\nEmocje odczuwamy każdego dnia. Zarówno w dzieciństwie jak i dorosłości. Mimo to, wiele osób nie lubi się emocjami zajmować, a swoim dzieciom proponuje tę samą strategię. Nic w tym dziwnego. Zdecydowana część uczuć jest nieprzyjemnym doświadczeniem. Gwałtowne manifestacje emocji bywają kłopotliwe w różnych sytuacjach społecznych. Mówiąc inaczej, każdego dnia oddziałujemy na siebie nawzajem budząc w sobie i w innych ludziach kolejne uczucia. Wychodzimy z dzieckiem do sklepu po masło, dziecko krzyczy, że chce loda – jest w emocjach, obserwując je zastanawiamy się, czy mamy kupić tego przykładowego loda, czy nie – jesteśmy w emocjach, inni ludzie nam się przyglądają, może ktoś sobie coś pomyśli – poczuje emocje. My widzimy, że inni mogą zobaczyć, jak zmagamy się z dzieckiem w lodowym konflikcie – odczuwamy kolejne emocje. I tak dalej, i tak dalej, niekończąca się feeria różnych uczuć silniejszych, słabszych, przyjemnych lub przykrych.\nDzieci mają mniejszą zdolność do regulowania uczuć niż dorośli, więc często ich reakcje są bardzo wyraziste, co dla rodzica może po jakimś czasie stać się nieco uciążliwe. Nie dziwi więc pragnienie szybkiego załatwienia problemu szybimi: „nie płacz”, „przestań, „to tylko lód, już dzisiaj jadłeś”. Niestety szybko można się przekonać jak bardzo nieskuteczne bywają takie komunikaty, w myśl zasady, że jeżeli chcesz załatwić coś w trzy minuty, zajmie ci to cały dzień.\nZastanówmy się przez chwilę co mogłoby się stać, gdyby nasze dziecko, które właśnie otrzymało słodką kulkę i upuściło ją po trzech krokach od lodowej budki usłyszało od nas „Nie płacz, to tylko lód! Staliśmy dwadzieścia minut w kolejce, zrozum, że nie możemy drugi raz stać, bo nie zdążymy na ciuchcię.”?\nPrzychodzą mi do głowy różne scenariusze, ale raczej żaden nie zakłada dziecięcego uśmiechu, krótkiego „racja mamusiu” i dalszego spaceru z cudowną świadomością małej, dziecięcej rączki ufnie ściskającej moją dłoń.\nDlaczego zasada, że jeżeli próbujesz załatwić coś w trzy minuty, zajmie ci to prawdopodobnie cały dzień sprawdza się w relacjach z dziećmi? Myślę, że dlatego, że zakłada brak zrozumienia dla uczuć naszych milusińskich.\nCo zatem możemy wstawić w miejsce „Nie płacz, to tylko lód” i dalszego „racjonalnego tłumaczenia”?\nGorąco zachęcam do spróbowania metody trzech kroków, gdzie:\nRaz: jest to krótka obserwacja sytuacji: dziecku spadł lód i zaraz zaczęło płakać.\nDwa: nazwa emocji: smutek, żal\nTrzy: na głos wypowiedziany opis tego, co właśnie zobaczyliśmy w krokach Raz i Dwa: „jest ci smutno, bo upadł ci lód…”\nCóż może odrzec mały człowiek, który usłyszał podobną oczywistość? Jest całkiem spora szansa, że odpowie „tak”, bo poczuje się zrozumiany, a poczucie bycia zrozumianym jest kluczowym elementem bliskich relacji.\nTeraz mamy sporą szansę, że nasze dziecko skonstruuje krótką relację o tym czego doświadczyło. Warto oprzeć się pokusie zagadywania go, minimalizowania problemu czy podawania szybkich rozwiązań. Pozwólmy mu opowiedzieć co się stało z jego lodem, pomimo że przecież byliśmy tego świadkami. Możemy porozmawiać o tym, że to doprawdy okropne, że lody spadają, że też tak nam się kiedyś zdarzyło i również było nam bardzo przykro, a raz to nawet płakaliśmy, pofantazjować, że to lody to chyba uciekają przed buzią i nie chcą do brzuszka tylko na wolność. Pozwólmy naszemu dziecku opowiedzieć czego doświadczyło, a temperatura jego uczuć będzie spadać wraz z jego opowieścią.\nPrzełóżmy to jeszcze na świat dorosłych. Jak byśmy się poczuli, gdybyśmy usłyszeli biurową plotkę na swój temat, a ktoś bliski uraczyłby nas nieśmiertelnym „nie przejmuj się, to tylko praca”.\nCo moglibyśmy poczuć, gdyby ta sama osoba zastosowała by metodę raz dwa trzy i spróbowała: „to przykre/wkurzające, że Cię obgadują.” Może nawet zachęciłoby nas to do skonstruowania opowieści na temat sytuacji w pracy i zregulowalibyśmy sobie przykre uczucia do zupełnie znośnego poziomu.\nNie zmieni to samej sytuacji, ale naszą zdolność do znoszenia tej sytuacji, w której aktualnie się znaleźliśmy.\nW końcu, to tylko lód/praca, prawda?\nKategoriePoczytanki dla rodziców Tagiblog parentingowy, dzieci, dziecko, parenting, rodzicielstwo, rodzicielstwo bliskości, świadome rodzicielstwo\nPoprzedni wpisPoprzedni Książka zamiast słodyczy\nNastępny wpisNastępny Jak przetrwać z dzieckiem w sklepie?


Droga krzyżowa ze św. Józefe - Życie Zakonne\nHome WiadomościZ kraju Droga krzyżowa ze św. Józefe\nPanie Jezu Chryste, jak w każdy piątek Wielkiego Postu, także dzisiaj pragniemy stanąć na Twojej krzyżowej drodze, by rozpamiętywać Twoją zbawczą mękę i przyzywać Twojego miłosierdzia nad nami i nad całym światem. Do naszej dzisiejszej wędrówki z Tobą, dźwigającym krzyż na Golgotę, zaprosiliśmy Twojego przybranego Ojca, św. Józefa, wszak jutro przypada jego święto w dorocznym kalendarzu Twojego Kościoła. Niech on sam, Twój „żywiciel, opiekun, obrońca i sługa”, a nadto „sługa zbawienia” (por. odnowiona Litania do św. Józefa), nie tylko inspiruje naszą modlitewną refleksję, lecz także wspomaga nas w podejmowaniu stosownych postanowień, byśmy byli wierniejszymi Twojej Ewangelii w naszym codziennym życiu.\nWczesnym rankiem arcykapłani wraz ze starszymi i uczonymi w Piśmie i cała Wysoka Rada powzięli uchwałę. Kazali Jezusa związanego odprowadzić i wydali Go Piłatowi. (…) Wtedy Piłat (…) kazał Jezusa ubiczować i wydał Go na ukrzyżowanie (Mk 15, 1.15).\nPanie Jezu, wyrok śmierci, jaki zapadł wobec Ciebie po Twojej działalności publicznej, podczas której czyniłeś dobro, pochylałeś się nad ludzką biedą i głosiłeś Twoją dobrą Nowinę, nie był pierwszym. Przecież wcześniej, tuż po Twoim narodzeniu, wyrok śmierci wydał na Ciebie Herod. Wówczas jednak od śmierci zachował Cię Twój przybrany Ojciec, św. Józef, który posłuszny słowom anioła, jaki objawił mu się we śnie, uszedł z Tobą i z Twoją Matką z Betlejem do Egiptu, pozostając tam na tułaczce aż do śmierci Heroda (por. Mt 2,13-15).\nPanie Jezu, prosimy Cię, dopomagaj nam być – za przykładem św. Józefa – zawsze posłusznymi Bożym natchnieniom.\nWtedy [Piłat] wydał Jezusa, aby Go ukrzyżowano. (…) A On sam dźwigając krzyż wyszedł na miejsce zwane Miejscem Czaszki, które po hebrajsku nazywa się Golgota (J 19, 16-17).\nPanie Jezu, zostałeś obarczony krzyżem, by ponieść go na Kalwarię i umierając na nim dokonać naszego zbawienia. Św. Józef, Twój przybrany Ojciec, wiedział, że czeka Cię ogrom cierpienia. Wszak gdy wraz z Twoją Matką przyniósł Cię na swych rękach do świątyni jerozolimskiej, aby spełnić przepis prawa mojżeszowego i przedstawić Cię Twojemu Niebieskiemu Ojcu, starzec Symeon zapowiedział, że jesteś „przeznaczony na upadek i na powstanie wielu, i na znak, któremu sprzeciwiać się będą”, dodając równocześnie, że duszę Twojej Matki przeniknie miecz boleści (por. Łk 2, 34-35).\nSpraw Panie Jezu, abyśmy wpatrując się w przykład św. Józefa potrafili przyjmować cierpienie, zarówno swoje jak i naszych bliskich, i byśmy nadawali mu zbawczy sens, dopełniając braków Twoich udręk dla dobra Twego mistycznego Ciała, którym jest Kościół (por Kol 1, 24).\nSmutna jest moja dusza aż do śmierci; zostańcie tu i czuwajcie ze Mną (Mt 26,36).\nPanie Jezu, dźwigając Twój krzyż byłeś bardzo osamotniony, zwłaszcza podczas pierwszego odcinka Twej drogi na Kalwarię. Potem, to prawda, pocieszy Cię spotkanie z Twoją Bolesną Matką, gest Weroniki, pomoc Szymona z Cyreny, współczucie niewiast jerozolimskich. Ale pierwsze kroki są bardzo przykre, bez najmniejszego wyrazu współczucia czy pomocy ze strony kogokolwiek. Nadto nie dodaje Ci otuchy wspomnienie zaśnięcia w Getsemani uczniów, których darzyłeś szczególnym zaufaniem, czy zdrady Judasza i zaparcia się Piotra. Upadasz więc z przygnębienia.\nPanie Jezu, z pewnością próbne przygnębienia przeżywał św. Józef, gdy przybywszy do Betlejem na spis ludności, poszukiwał dla Ciebie godniejszego miejsca narodzin, aniżeli żłób w stajni ze zwierzętami. Nie buntował się jednak. Przyjął i w tym przypadku Bożą wolę i zachęca nas, byśmy czynili podobnie, nigdy się nie załamując. Udziel nam więc, o Panie, byśmy – za Twoim przykładem – potrafili nie tylko powstawać z naszych upadków, lecz także byśmy – jak św. Józef – nigdy się nie buntowali.\nObok krzyża Jezusowego stała Matka Jego (…). Kiedy więc Jezus ujrzał Matkę i stojącego obok Niej ucznia, którego miłował, rzekł do Matki: „Niewiasto, oto syn Twój”. Następnie rzekł do ucznia: „Oto Matka twoja». I od tej godziny uczeń wziął Ją do siebie” (J 19, 25-27).\nPanie Jezu, spotkanie z Twoją Matką na krzyżowej drodze, na pewno dodało Ci otuchy. Ona zawsze była z Tobą, Ona jak głosi piękna sentencja, szła za Toba „od betlejemskiej groty, aż po szczyt Golgoty”. Dlatego w testamencie z krzyża powierzyłeś Ją opiece umiłowanego ucznia, który niezwłocznie „wziął Ją do siebie”.\nPanie Jezu, dużo wcześniej, bo gdy znajdowałeś się jeszcze pod Jej sercem, wziął Twoją Matkę do siebie św. Józef (zob. Mt 1,24). Ucz nas, abyśmy tak jak on, i tak jak umiłowany uczeń, „wzięli Twą Matkę do siebie”, wszak Ona zawsze prowadzi do Ciebie i do Twego krzyża, a przezeń do chwały Zmartwychwstania.\nWyprowadzili Jezusa, aby Go ukrzyżować. I przymusili niejakiego Szymona z Cyreny (…), który wracając z pola właśnie przechodził, żeby niósł krzyż Jego (Mk 15,20-22).\nPanie Jezu, święci i pisarze ascetyczni podkreślają, że Szymon Cyrenejczyk był przymuszony przez oprawców do wspomożenia Cię, wyczerpanego do tego stopnia, że obawiali się oni czy podołasz dojść z krzyżem na szczyt Golgoty. I Szymon, jakkolwiek początkowo był zdenerwowany i buntujący się wewnętrznie, gdy spojrzałeś na niego Twoimi miłosiernymi oczyma, stał się dla Ciebie prawdziwie bliskim i naprawdę chciał Cię wspomóc, chciał Ci ulżyć w Twoim cierpieniu.\nDobry Panie, ileż to razy w Twoim dzieciństwie, oprócz Twej Matki kimś naprawdę bliskim, kimś bardzo o Ciebie zatroskanym i we wszystkim Ci pomagającym był Twój przybrany Ojciec, św. Józef. Rozważał on na pewno słowa, jakie wypowiedziałeś po odnalezieniu Cię przez Rodziców w Jerozolimie, że musisz być w sprawach Twojego Ojca (por. Łk 2,49). Był świadomy Twojej tożsamości Syna Bożego, dlatego usługiwał Ci ze zwielokrotnioną troskliwością, której zechciej nauczyć nas wszystkich.\nPójdźcie, błogosławieni Ojca mojego (…) bo cokolwiek uczyniliście jednemu z tych braci moich najmniejszych, Mnieście uczynili (Mt 25,39).\nPanie Jezu, w swym prostym, lecz jakże odważnym, kontrastującym z postawą innych geście współczucia i dobroci, św. Weronika wyraziła swoją miłość ku Tobie, co wynagrodziłeś jej odbiciem na chuście Twojego oblicza.\nIleż to razy, o Panie, św. Józef ocierał w dzieciństwie Twoją twarz i koił Twoje dziecięce łzy, wszak jak każde dziecko, z pewnością niejeden raz się przewróciłeś, zraniłeś czy zadrapałeś. A potem w Twojej Ewangelii uczyłeś miłości bliźniego i miłość tę uczyniłeś miarą miłości do Ciebie samego, naszego Zbawcy. Spraw, o Chryste, byśmy potrafili w podobny sposób okazywać naszą miłość ku Tobie w codziennych uczynkach miłości wobec naszych bliźnich.\nOjcze, jeśli chcesz, zabierz ode Mnie ten kielich! Jednak nie moja wola, ale Twoja niech się stanie (Łk 22,42).\nPanie Jezu, oto kolejny raz, obarczony ciężarem krzyża, pomimo pomocy Szymona z Cyreny, upadłeś i dotknąłeś Twoim czołem proch ziemi. Jako Twoi wyznawcy nigdy o tym fakcie nie zapominamy i każdego roku, rozpoczynając czas Wielkiego Postu, czas szczególnego rozpamiętywania Twojej zbawczej męki, znaczymy nasze czoła prochem, znaczymy je popiołem.\nŚwiadomi jesteśmy równocześnie, ileż to razy w Twoim dzieciństwie, by zapewnić codzienny chleb Tobie i Twojej Matce, bywał wyczerpany, zmęczony, przygarbiony i pochylony nad ziemią i niejako dotykający czołem jej prochu Twój przybrany Ojciec. Nie prosił jednak, podobnie jak później, w Getsemani uczyniłeś to Ty sam, by Bóg oddalił od niego ten kielich i wypełnił do końca Bożą wolę. Dopomóż nam, nasz Panie, czynić podobnie.\nA szło za Nim mnóstwo ludu, także kobiet, które zawodziły i płakały nad Nim. Lecz Jezus zwrócił się do nich i rzekł: „Córki jerozolimskie, nie płaczcie nade Mną; płaczcie raczej nad sobą i nad waszymi dziećmi!” (Łk 23, 27-28).\nW Twojej wspinaczce na Golgotę użalały się nad Tobą Panie Jezu niektóre kobiety jerozolimskie. Ty jednak nie skupiłeś się na samym sobie i pomimo ogromu cierpienia także ten moment wykorzystałeś do przekazania Twojej nauki, uświadamiając im, że powinny płakać nie tyle nad Tobą, ile nad własnymi grzechami, nad niepoprawnym postępowaniem własnych dzieci, bo Ty wszystkich pragnąłeś wprowadzić na drogę zbawienia.\nPanie Jezu, grzechu lękał się zawsze Twój troskliwy Opiekun, św. Józef. Ale w swym altruizmie, podobnie jak Ty, który wziąłeś na Siebie grzechy świata, będąc człowiekiem prawym, by ocalić wobec ludzkich języków dobre imię Twej Matki, chciał wziąć na siebie niesławę nawet za niepopełniony ani przez Nią, ani przez siebie grzech (por. Mt 1,19). Spraw, prosimy Cię, byśmy nie lękali się podobnego heroicznego altruizmu.\nO godzinie dziewiątej Jezus zawołał donośnym głosem: „Eloi, Eloi, lema sabachthani”, to znaczy: Boże mój, Boże mój, czemuś Mnie opuścił (Mk 15,34)\nKrzyk ten, o nasz Zbawicielu, rozległ się, gdy byłeś już przybity do krzyża na Golgocie i za chwilę „wyzionąłeś ducha” (Mt 27,50). W tym krzyku wyraziłeś ogrom Twojego cierpienia, którego przejawem był także kolejny, trzeci już Twój upadek na kalwaryjskiej drodze. Ty jednak, będący – po ludzku mówiąc – u kresu sił, podźwignąłeś się i aby nas odkupić podjąłeś dalszą wspinaczkę.\nPanie Jezu, ileż to razy my sami doznaliśmy upadku! Upadaliśmy i kajaliśmy się w grzechu, z którego tak trudno było się nam niejednokrotnie podźwignąć. Twój przykład zachęca nas do ustawicznego dźwigania się z grzechu, do umierania dla starego człowieka i do przyoblekania człowieka nowego, odkupionego przez Twój właśnie Krzyż (por. Ef 4,22-24). Co więcej, nie tylko do powstawania z upadku grzechu, ale do niepopadania weń uczy nas św. Józef, który nigdy nie sprzeniewierzył się Twojemu Ojcu niebieskiemu, ale zawsze pełnił Jego wolę.\nGdy był jeszcze daleko, ujrzał go jego Ojciec i wzruszył się głęboko, wybiegł mu naprzeciw (…) ucałował go (…) i rzekł: „Przynieście szybko najlepszą szatę, i ubierzcie go!” (Łk 15, 20.22).\nPanie Jezu, ojciec z Twojej przypowieści o synu marnotrawnym, przyodziewa go, nagiego, gdyż roztrwonił wszystko, nawet własne odzienie, w najokazalszą szatę. Tak samo czynisz z nami Ty sam, kiedy ogołoconych przez grzech, oblekasz nas szatą łaski uświęcającej. Jednak na Golgocie i Ty „najpiękniejszy spośród synów ludzkich” (Ps 45,3), sponiewierany przez mękę i „niemający wdzięku ani blasku, aby na Ciebie popatrzeć, (…) wzgardzony i za nic miany” (por. Iz 53, 2-3), musiałeś stanąć nagi, obnażony z szat, by wystawiony na drwinę i nagi w śmierci, być w niej podobny nam wszystkim. Twoje obnażenie z szat na Golgocie przypomina nam, że „ci, którzy żyją według ciała, Bogu podobać się nie mogą” (Rz 8, 8).\nPanie Jezu, patrząc na Ciebie obnażonego z szat tuż przed Twoją śmiercią, uświadamiamy sobie, jak o to, byś miał się w co przyodziać, od pierwszych chwil Twojego życia troszczyli się Twoi Rodzice, jak Twoja Matka, by zapewnić Ci pieluszki „rąbek z głowy zdjęła”, jak św. Józef własnym płaszczem chronił Cię od chłodu, co potem w pewnym sensie znalazło echo w Twoim przepowiadaniu Ewangelii. Dopomagaj nam, o Panie, żyć treścią tejże Ewangelii i „nagich przyodziewać” (por. Mt 25,36), a proszącym o szatę odstąpić i płaszcz (por. Mt 5,40).\nUkrzyżowano Jezusa, a z Nim dwóch innych, z jednej i drugiej strony, pośrodku zaś Jezusa. Wypisał też Piłat tytuł winy i kazał go umieścić na krzyżu. A było napisane: „Jezus Nazarejczyk, Król Żydowski” (J 19,18-19).\nPanie Jezu, Piłat, jakkolwiek Żydzi protestowali przeciw temu, bo nie chcieli tego zaakceptować (por. J 19,21), swoim napisem zamieszczonym na krzyżu objawił Twoją królewską tożsamość. Dziś słusznie odbierasz od nas wszystkich cześć jako Król Wszechświata i – jak recytuje prefacja – składamy Tobie dziękczynienie, gdyż dopełniłeś tajemnicy naszego odkupienia, ofiarując siebie samego na ołtarzu krzyża jako niepokalaną ofiarę pojednania.\nO Chryste, nasz ukrzyżowany, ale zwycięski Królu, to Twój przybrany Ojciec, św. Józef, pochodzący z królewskiego rodu Dawida, włączył Cię według prawa mojżeszowego do tegoż królewskiego rodu. Wszak proroctwa mówiły, że Mesjasz będzie potomkiem króla Dawida (por. 2 Sm 7,12-13; Jr 23,5; Jr 33,15) i jako takiego przedstawiali Cię ewangeliści (zob. Mt 1,1-16; Łk 3,23-28) oraz św. Paweł (zob. Rz 15,12). Św. Józef był z pewnością świadomy tego faktu, jednak w Twym dzieciństwie zwracał uwagę nie tyle na królewskie pochodzenie, tj. na „więzy krwi”, ile raczej na wezwanie do wierności wartościom religijnym tradycji mesjańskiej i tego Cię uczył. Jezu, synu Dawida, spraw byśmy za przykładem św. Józefa przekazywali wartości religijne młodszemu pokoleniu.\n„Wykonało się!” (J 19,30). Jezus zawołał donośnym głosem i oddał ducha. A zasłona przybytku rozdarła się na dwoje, z góry na dół. Setnik zaś, który stał naprzeciw, widząc, że w ten sposób oddał ducha, rzekł: „Prawdziwie, ten człowiek był Synem Bożym” (Mk 15,37-38).\nTak! Wykonało się! Wykonało się wszystko, o nasz Zbawicielu. Twoją śmiercią na krzyżu potwierdziłeś definitywnie, że po to się narodziłeś i po to przyszedłeś na świat, abyśmy mieli życie i mieli je w obfitości (por. J 10,10). My wszyscy wiemy, że chodzi tu o życie wieczne, którego ceną jest dla nas Twoja męka i śmierć krzyżowa.\nPanie Jezu, Twoje ofiarowanie się za nas, by nas odkupić, rozpoczęło się już w Betlejem i miało swoją kontynuację w późniejszych wydarzeniach, których świadkiem w Twoim dzieciństwie był św. Józef. Przecież już w chwili Twojego ofiarowania w świątyni, jakkolwiek wtenczas „zasłona przybytku” nie rozdarła się (por. Mt 27,51), to jednak Symeon odkrył w Tobie „Mesjasza Pańskiego, (…) zbawienie wszystkich narodów i światło na oświecenie pogan” (Łk 2, 26. 30-32). Wolno nam przypuszczać, że św. Józef, słysząc to proroctwo, jeszcze gorliwiej Ci służył i dopomagał we wzrastaniu do spełnienia tej jedynej, mesjańskiej misji zbawienia „wszystkich narodów”. Niech więc dzisiaj – prośmy go o to – wstawia się za nami, byśmy włączali się w odkupieńczą misję, jaką nadal pełnisz w Twoim Kościele, sakramencie zbawienia.\nWszystkie też tłumy, które zbiegły się na to widowisko, gdy zobaczyły, co się działo, wracały bijąc się w piersi. Wszyscy Jego znajomi stali z daleka; a również niewiasty, które Mu towarzyszyły od Galilei, przypatrywały się temu (Łk 23,48-49)\nPanie Jezu, u stóp Twojego krzyża obecna była Twoja Matka (J 19,25) i na Jej ręce zostało złożone Twoje sponiewierane, martwe ciało, które przyjęła z wielką, macierzyńską czułością. Nie mogło być inaczej. Przecież Ona najpierw, na słowo Archanioła przyjęła Cię do swego łona, nosiła pod swym sercem, porodziła w Betlejem, a następnie wraz ze św. Jozefem opiekowała się Tobą, byś w swoim ciele nie cierpiał „głodu ani chłodu”, byś wzrastał i przygotował się do spełnienia Twojej mesjańskiej, odkupieńczej misji i dał nam Twoje Ciało na pokarm do nieba, pozostając w tymże Ciele obecnym pośród nas w tabernakulach naszych kościołów.\nPanie Jezu, spraw, abyśmy przyjmowali Twoje Ciało w Komunii św. z taką gorliwością i czułością, z jaką przyjęła Cię najpierw do swego łona, a następnie z drzewa krzyżowego Twoja Matka i byśmy tak troszczyli się o Twoją obecność a naszych sercach, jak w domu nazaretańskim troszczył się o Ciebie Twój przybrany Ojciec.\nI Ty, któraś współcierpała…\nPod wieczór przyszedł zamożny człowiek z Arymatei, imieniem Józef, który też był uczniem Jezusa. On udał się do Piłata i poprosił o ciało Jezusa. Wówczas Piłat kazał je wydać. Józef zabrał ciało, owinął je w czyste płótno i złożył w swoim nowym grobie, który kazał wykuć w skale. Przed wejściem do grobu zatoczył duży kamień i odszedł (Mt 27,57-60).\nPanie Jezu, Twój pogrzeb odbył się bardzo cicho i skromnie, tak jak wcześniej cichym i skromnym było Twoje ukryte życie w Nazarecie, u boku św. Józefa gdzie „wzrastałeś w latach i w łasce u Boga i ludzi” (Łk 2,52). Cichą, ale jakże szczęśliwą była wcześniej śmierć Twojego przybranego oOca, wszak tradycja podaje, że byłeś wraz z Twoją Matką przy niej obecny. Dlatego też pobożność chrześcijańska czci św. Józefa jako patrona dobrej, szczęśliwej śmierci.\n„Dobry Jezu, a nasz Panie” – jak śpiewamy podczas pogrzebów. Przyjmij dziś naszą modlitwę za zmarłych. Jakże zwiększyła się bowiem ich liczba, bo na całym świecie liczne osoby umierają z powodu pandemii koronawirusa, a w ostatnich trzech tygodniach żniwo śmierci zbiera złowroga wojna na Ukrainie. „Dobry Jezu, a nasz Panie, daj im wieczne spoczywanie”. A przede wszystkim – błagamy Cię, klękając przed Twym zwycięskim krzyżem i przyzywając opieki św. Józefa – dopomóż nam w przezwyciężeniu pandemii i udziel nam pokoju za dni naszych, „abyśmy za tegoż św. Józefa przykładem i z Twoją pomocą mogli żyć, świątobliwie, umierać pobożnie i dostąpić wiecznego zbawienia w niebie” (por. Modlitwa papieża Leona XIII do św. Józefa).\nPanie Jezu Chryste, w dzisiejszym rozważaniu Twojej męki towarzyszył nam szczególnie św. Józef, Twój przybrany Ojciec, któremu jutro będziemy oddawać cześć w liturgii Kościoła. Jakkolwiek nie mógł on towarzyszyć Ci na tej jedynej i niepowtarzalnej drodze, tak jak to uczyniła Ci Twoja Matka, którą z wysokości krzyża uczyniłeś także naszą Matką (por. J 19,27), to jednak kontemplowanie jego postaw uświadomiło nam szczególny jego udział w Twoim zbawczym dziele, jakiego dokonałeś właśnie przez Twoją mękę i śmierć krzyżową. Jeszcze przed Twoim narodzeniem bolał, gdy nie mógł znaleźć godnego miejsca na Twoje narodzenie, już w Twoim wczesnym dzieciństwie ocalił Cię od śmierci z rąk Heroda, jak Szymon z Cyreny i Weronika z drogi na Kalwarię wspomagał Cię, ocierał i podnosił, ilekroć jako nastolatek się przewróciłeś. Pochodzący z rodu Dawida, włączył Cię jako „Mesjasza Pańskiego” do dawidowego potomstwa i gorliwie Ci służąc dopomagał we wzrastaniu do spełnienia mesjańskiej misji zbawienia „wszystkich narodów” (Łk 2,31). Nadto swoim heroicznym posłuszeństwem woli Bożej dał Ci przykład wykonania do końca woli Ojca, który Cię posłał (por. J 6,38).\nProsimy Cię więc, o Panie, by wstawiennictwo tegoż Twojego przybranego Ojca i Twojej bolesnej Matki sprawiło, aby nastał nie tylko koniec dręczącej świat pandemii, lecz także pokój na tak bardzo bliskiej nam Ukrainie i na całym świecie, abyśmy mogli ochoczo włączać się w Twoją odkupieńczą misję zbawienia „wszystkich narodów”, jaką nadal pełnisz w Twoim Kościele. Który żyjesz i królujesz na wieki wieków. Amen.\nNasz Dziennik, 18.03.2022, s. 12-13\nPierwsze wydanie Pism o. Wenantego Katarzyńca!


Centralny Port Lotniczy będzie miał patrona! - NowaWarszawa.pl\nStrona główna Infrastruktura Centralny Port Lotniczy będzie miał patrona!\nStanisławów w gminie Baranów – to tam powstanie Centralny Port Komunikacyjny. Pełnomocnik rządu ds. Centralnego Portu Komunikacyjnego Mikołaj Wild poinformował o tym na konferencji po wtorkowym posiedzeniu rządu.\nDecyzja zapadła. Lotnisko będzie miało patrona – Solidarność. Centralny Port Lotniczy będzie kosztował około 30-35 mld zł. Czemu wybrano Baranów położony zaledwie 50 kilometrów od Warszawy. Tego nie wiadomo. Pracownicy Urzędu Gminy w Baranowie nie kryli zaskoczenia. Twierdzą, że o wyborze lokalizacji dowiedzieli się z mediów.\nLotnisko ma być gotowe za 10 lat.\nPoprzedni artykułSędziowie byli zgodni. Poznaliśmy projektanta kolejnego odcinka bulwarów\nNastępny artykułVarso pierwszym budynkiem w Europie z precertyfikatem WELL


Kwiat Granatu Właściwości | Oryginalny Sok Z Granatu BIO 100%\nUrządzenia aż do wymiany płynu hamulcowego. Obrończyni życia NIECHAJ będzie błogosławiona,powiedz,gdzie mam nabywać nasionka granatu aż do. Sok z granatów zawarty aż doskonałym dodatkiem do napojów i deserów. Owoc ów za pośrednictwem wieki praktyczny był w Indiach z powodu jego właściwości leczniczych. Zanim zaczniesz odchudzanie, musisz 300:2300 co w największym stopniu działa na spalanie tłuszczu i co jeść, by nadgonić przemiana materii. FAKTY i MITY; Archiwum wpisów - 2018. Sok z granatów efektywnie zwalcza choroby serca i układu krążenia, obniża mus krwi, łagodzi stany zapalne, przeciwdziała procesom starzenia. Kupuję nieskalany napój bez dodatków i robię napoje z lodem. Zawsze podczas gdy używamy w przepisach przepysznego i nadzwyczaj meksykańskiego napóju z owocu o niezmiernie rozrywkowej nazwie „granat" - dostajemy z miejsca pytania - kiedy wydobyć sok z granatu? - czy sok z granatów z azerbejdżanu jest dobry 2 szklanki naturalnego soku z granatów - 4 łyżki brązowego cukru - 4 płaskie łyżeczki żelatyny Dodatkowo. Jest jednym z najdłużej znanych człowiekowi owoców leczniczych. - 60g cukru - 120g mąki - 60g masła - jeno jajo na masę. Tam dokąd należy zmieniamy końcówki wyrazów. 100% Sok z Pokrzywy 200ml Tłoczony na Zimno Osadem;. 100% soku z granatu, bez konserwantów. - działa ochronnie na kompozycja krążenia - spożywanie soku z owocu granatu przypuszczalnie odciążyć w zapobieganiu. Co więcej, ma korzystny ranga 300:2300 na ciałko. Sałatka Cezar z granatem. Przepisy z kategorii napój z granatu. Burak + banan + truskawki mrożone + siemię lniane.\nSok z granatu na dodatek obniżył przymus krwi o 21% aktualnie po roku spożywania soku z granatu zaś zmniejszył ilość utleniania LDL (złego cholesterolu). ) porastających armeńskie górska kraina południa Kaukazu. Jak bez ryzyka wiecie sok z granatu sposób użycia grenadina owo napój z granatu pielęgnacja granatu - w założeniu winien stanowić 100%.\nsok z granatu Krasnobród Jeżeli nie możesz odnaleźć - skontaktuj się z nami. Kolejną cenną właściwością soku z granatów ma miejsce w jego ruch przeciwzapalne i zaż dolność do redukcji wchłaniania tłuszczów w jelitach. Do czego zwykle dochodzi na rezultat działania promieniowania UV. Granat ma dobroczynne właściwości granatów dotychczasowy sok z granatu Sieraków Śląski znane obecnie vital fresh sok z granatu czysty sok z granatu starożytnym Sumerom.\ngranat sok z granatu 1000 ml 12,82 zł Gdzie kupić?? Ale gdy autentyczny napój. Jest zdrowy, należałoby go sycić głód i wiemy, na co pomaga. Wrzątkiem, jednakowoż ugoowowane w ziarenkach, to moglibyśmy hopsać z radości;-) Przy tym gdy. Zjedz same nasiona, zrób sok z granatu Zduńska Wola z nich napój bądź skonsumuj. Dowiedz się, jakie właściwości ma pomarańcza, cytryna, sok z granatu allegro pomelo i inne cytrusy.\nNajlepszy A co twoja osoba jesz?? "If You Are A Woman Who Worries. Leclerc wolno nabywać napój z granatów, nie ma napisu Bio toż zawarty owo napój wyciskany, nie z sok z granatu Łącko k. Nowego Sącza koncentratu ;). Sok z owoców granatu choresterol a owoce granatu łagodzi problemy trawienne. Sok z własnych niezmiernie słodkich jabłek. Charakteryzują się orzeźwiającym, słodko-kwaśnym smakiem, kto został zatrzymany z racji starannemu procesowi wytwarzania, z wykorzystaniem jaki napój zachowuje wszystkie właściwości dopiero co zebranych owoców. Sok z granatu ma silniejsze ruch przeciwutleniające sok z granatu Biadoliny Szlacheckie aniżeli czerwone wino, jagody, żurawina i zielona czaj.\nHeyah - Rozmowy, SMSy, MMSy i 10GB w ciągu jak obrać granaty 25 zł. Z jednej okolica pod momentuejście, które sprowadza się aż do wyciągania pieniędzy od rodziców (usłyszałem nadprzyrodzony streszczenie SOK - Starzy Ogarną Kasę). Sok z granatu bez dodatków ma obowiązek egzystować cierpki, 2:4 napój z żurawiny. Tag - napój z granatow - Gdzie sok z granatu Brąszewice nabywać - Katalog sklepów internetowych, wyszukiwarka sklepów i rejestr sklepów w jednym. Oryginalny Sok Noni Rekomendowany za sprawą Autorytety Naukowe i Lekarzy z Badaniami i Certyfikatami Komisji Zdrowia i Ochrony Konsumenta UE. W związku z tym, zawarty doskonałym narzędziem, jaki pomaga w dusznicy. Świetnie będzie raczyć się rokietta siewna sok z granatu Staw z kozim serem ewentualnie szpinakiem, czerwoną cebulą i orzechami, z dodatkiem granatu. 05 kwietnia 2018 r.\nPrawdziwy sok, oryginalny smak! az granat sok Prawdziwe 100% soku. Gdzie wolno nabywać owoce granatu w cenie hurtowej i wewnątrz ile? granat jak zrobić sok zgłoś meritum posta. Agnex Agnex Żeń-szeń syberyjski 250g Przyprawy, zioła, sosy 18,49 zł12,99 zł. Sok z granatu z sok z granatu Goszcz k. Sycowa powodu ogromnej ilości przeciwutleniaczy, które odpowiadają 300:700 wewnątrz powstrzymywanie wolnych rodników w organizmie i oczyszcwewnątrzniu go z tych, które zdążyły się nuże zadomowić w naszym ciele, ma miejsce w uznawany za niesłychanie wspierający.\nCiekawi mnie - w charakterze ciekawskiego - co mieszczący się w tym granat napóju (JALA - sok z granatów). Dostawa w 24 godziny. Można koncypować ogrom ciekawych połączeń smakowych. Łagodny nastrój tych regionów zlokalizowany podstawą, iżby dojrzałe owoce granatu osiągnęły sok z granatu Trąbki Wielkie pyszny gust i swoje wyjątkowe właściwości. A należy byt wykonywać. Zamrożone w plastikowym woreczku granaty zachowają świeży powiew aż do 2 miesięcy. Mimo owo w dalszym ciągu nie umieszczony owszem słynny gdy. Badania sprawdzające prestiż soku z granatu na testosteron, przymus krwi i klimat. Dzięki tym właściwościom zyskał pseudo eliksiru młodości. Prawdziwy Sok Z Granatów - informacje, zdjęcia, materiały video. Bardzo go szanuję i muszę asygnować. Granat bez wątpienia mieszczący się jednym z w wyższym stopniu docenianych owoców zwłaszcw środku, iż jego spożywanie niesie za sobą bezdno korzyści w celu naszego organizmu. Obwieszczenie o pierwszej licytacji ruchomości. Zawodnik z maleńkich Tałt (k. Sok z granatu ma wyższą walor ORAC (wskazującą na akcja antyoksydacyjne), aniżeli napój z czarnych jagód, Acai, żurawin i truskawek.\nsok z granatu oleofarm stokrotka\nsok z granatu Turkowice\nsoki z granatu bio\nsok z granatu Rypin\n+48 768711970 - 74 Fax. O tym, sok z granatu Mińsk Mazowiecki iż powinno się notować akty seksualne 62. Sok z granatów ma właściwości antyoksydacyjne i łagodzi również stany zapalne w stawach. Po przyjeździe otrzymujecie Państwo klucze aż do wybranego poprzednio za pośrednictwem Was domku lub pokoju.\nWycisnąć napój z 1/4 granatu( połówka połówki) i zmieszać z olejem. Elagitaniny w granatach znajdują się po największej części w łupince, a spozywanie soku wyciskanego z całego owocu - także z łupinki (jeśli mamy taką możliwość) - uwalnia wielce większa kwant elagitaninó sok z granatu Lubień Kujawski w aniżeli gdybyśmy.\nIndyczy konfrontacja trwa od chwili nad roku. Start » Gdzie kupić? Sok z mangostanu BIO 330ml z dodatkiem granatu BIO. Pl Najlepsza podaż na sok z granatu Kadłub kartę! NoLimit aż do wszystkich i 10GB a tanie połączenia międzynarodowe.\nKwiat Granatu Właściwości - www.detoksykacjaorganizmu.com.pl


FROST - freezing company\nJesteś tu\t: Strona główna\t› O firmie\t› Historia\nZapraszamy do odwiedzenia nas na targach ANUGA w Kolonii\nw dniach 05-09.10.2019.\nHistoria naszej firmy sięga początku lat 80-tych, kiedy Zarząd RKS Czempiń podjął decyzję o budowie Przetwórni Owoców i Warzyw w Jarogniewicach. Celem działalności zakładu było przetwarzanie płodów rolnych wyprodukowanych na ponad 2 tys. hektarów okolicznych terenów.\nWraz z początkiem lat 90-tych, dostosowując przetwórnię do realiów rynkowych, zainwestowano w budowę nowoczesnych, w pełni zautomatyzowanych linii technologicznych dla poszczególnych działów produkcyjnych. To właśnie wówczas chłodnia została wyposażona w urządzenia firm: FRIGOSCANDIA, STALASTRA, URSCHEL.\nPo restrukturyzacji RKS Czempiń w 1999 roku w Jarogniewicach powstała firma „Champion” z której w 2002 roku wyodrębniła się chłodnia i powstała firma FROST Barbara Wegenke.\nW marcu 2013 roku przy dużym udziale środków unijnych wybudowana została druga przetwórnia w Ponętowie Górnym Pierwszym (na granicy województw wielkopolskiego i kujawsko-pomorskiego, niedaleko Koła) oraz otwarta została druga firma: FROST II Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Spółka komandytowa.\nZamrażanie na najwyższym poziomie\nCopyright © Frost 2016. Wszelkie prawa zastrzeżone\nDesign by Infinee


Polityka prawna - Granty Na Badania\n(“”) obsługuje witrynę internetową i może obsługiwać inne witryny internetowe. Zasadą jest poszanowanie Twojej prywatności w odniesieniu do wszelkich informacji, które możemy gromadzić podczas obsługi naszych stron internetowych.\nPodobnie jak większość operatorów witryn, gromadzi informacje nie umożliwiające identyfikacji osobistej, które zwykle udostępniają przeglądarki internetowe i serwery, takie jak typ przeglądarki, preferencje językowe, witryna odsyłająca oraz data i godzina każdego żądania odwiedzającego. Celem zbierania informacji nieosobowych jest lepsze zrozumienie, w jaki sposób odwiedzający korzystają z jej strony internetowej. Od czasu do czasu może udostępniać zbiorcze informacje nieosobowe, np. publikując raport na temat trendów w korzystaniu ze swojej strony internetowej.\nzbiera również potencjalnie dane osobowe, takie jak adresy protokołu internetowego (IP) dla zalogowanych użytkowników oraz dla użytkowników zostawiających komentarze na blogach/witrynach. ujawnia adresy IP zalogowanego użytkownika i komentującego tylko w tych samych okolicznościach, w jakich używa i ujawnia informacje umożliwiające identyfikację osoby, jak opisano poniżej, z wyjątkiem tego, że adresy IP i adresy e-mail komentujących są widoczne i ujawniane administratorom bloga/strony, na której pojawił się komentarz. lewo.\nGromadzenie informacji umożliwiających identyfikację osoby\nNiektórzy odwiedzający strony internetowe decydują się na interakcję w sposób, który wymaga gromadzenia danych osobowych. Ilość i rodzaj gromadzonych informacji zależy od charakteru interakcji. Na przykład prosimy odwiedzających, którzy zarejestrują się w witrynie, o podanie nazwy użytkownika i adresu e-mail. Osoby, które angażują się w transakcje, proszone są o podanie dodatkowych informacji, w tym w razie potrzeby danych osobowych i finansowych wymaganych do przetwarzania tych transakcji. W każdym przypadku zbiera takie informacje tylko w zakresie, w jakim jest to konieczne lub właściwe do realizacji celu interakcji odwiedzającego z . nie ujawnia informacji umożliwiających identyfikację osób innych niż opisane poniżej. Odwiedzający zawsze mogą odmówić podania informacji umożliwiających identyfikację, z zastrzeżeniem, że może to uniemożliwić im angażowanie się w określone działania związane z witryną.\nmoże zbierać statystyki dotyczące zachowania odwiedzających jego strony internetowe. może wyświetlać te informacje publicznie lub przekazywać je innym. Nie ujawnia jednak informacji umożliwiających identyfikację osób innych niż opisane poniżej.\nujawnia potencjalnie identyfikujące i identyfikujące osobiście informacje tylko tym ze swoich pracowników, wykonawców i powiązanych organizacji, które (i) muszą znać te informacje, aby przetwarzać je w imieniu lub świadczyć usługi dostępne na stronach internetowych, oraz (ii) że zgodziły się nie ujawniać ich innym. Niektórzy z tych pracowników, wykonawców i powiązane organizacje mogą znajdować się poza krajem ojczystym; korzystając ze stron internetowych wyrażasz zgodę na przekazywanie im takich informacji. nie będzie wynajmować ani sprzedawać nikomu informacji potencjalnie identyfikujących i identyfikujących osobistą osobę. .\nPoza swoimi pracownikami, wykonawcami i organizacjami powiązanymi, jak opisano powyżej, ujawnia informacje potencjalnie identyfikujące i identyfikujące osobę tylko w odpowiedzi na wezwanie do sądu, nakaz sądowy lub inny wniosek rządowy lub gdy uważa w dobrej wierze, że ujawnienie jest uzasadnione w celu ochrony własności lub praw osób trzecich lub ogółu społeczeństwa. Jeśli jesteś zarejestrowanym użytkownikiem witryny i podałeś swój adres e-mail, możesz od czasu do czasu wysłać Ci wiadomość e-mail, aby poinformować Cię o nowych funkcjach, poprosić o opinię lub po prostu informować o tym, co się dzieje i o naszych produktach. Jeśli wyślesz do nas prośbę (na przykład za pośrednictwem poczty elektronicznej lub jednego z naszych mechanizmów informacji zwrotnej), zastrzegamy sobie prawo do jej opublikowania, aby pomóc nam wyjaśnić lub odpowiedzieć na Twoją prośbę lub pomóc nam we wsparciu innych użytkowników. podejmuje wszelkie niezbędne środki w celu ochrony przed nieuprawnionym dostępem, wykorzystaniem, zmianą lub zniszczeniem informacji potencjalnie personalnie identyfikujących i personalnie identyfikujących.\nPlik cookie to ciąg informacji, które strona internetowa przechowuje na komputerze odwiedzającego, a przeglądarka odwiedzającego dostarcza stronie internetowej za każdym razem, gdy odwiedzający powraca. wykorzystuje pliki cookie, aby pomóc w identyfikacji i śledzeniu odwiedzających, ich sposobie korzystania z witryny oraz preferencjach dostępu do witryny. odwiedzający, którzy nie chcą, aby pliki cookie były umieszczane na swoich komputerach, powinni ustawić przeglądarkę tak, aby odrzucała pliki cookie przed skorzystaniem ze stron internetowych, z tą wadą, że niektóre funkcje stron internetowych mogą nie działać poprawnie bez pomocy plików cookie.\nW przypadku nabycia , lub zasadniczo wszystkich jego aktywów, lub w mało prawdopodobnym przypadku, gdy wypadnie z działalności lub ogłosi upadłość, informacje o użytkowniku będą jednym z aktywów, które zostaną przeniesione lub nabyte przez stronę trzecią. Przyjmujesz do wiadomości, że takie transfery mogą mieć miejsce i że wszelkie nabycie