2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Matever 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρασετάμη 250 mg. Έκδοχα Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει mg λάκα αργιλίου Sunset yellow FCF (E110) και mg προπυλενογλυκόλης (E1520). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Mπλε, επίμηκες, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Matever ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς από 16 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία. Το Matever ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία. για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία. για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως η οποία 2 εβδομάδες αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 250 mg δύο φορές ημερησίως κάθε 2 εβδομάδες βάσει της κλινικής απάντησης. Η μέγιστη δόση είναι 1500 mg δύο φορές την ημέρα. Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες ( 18 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg και άνω. Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής. Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες. 2\n3 Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω) Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. «Νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω). Νεφρική ανεπάρκεια Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία Για ενήλικες ασθενείς, αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) για ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον παρακάτω τύπο: [140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg) CLcr (ml/λεπτό) = (x 0,85 για γυναίκες) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA) ακολούθως: CLcr (ml/λεπτό) CLcr (ml/λεπτό/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επιφάνεια σώματος) του ασθενούς σε m 2 Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια Ομάδα ασθενών Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ήπια νεφρική ανεπάρκεια Μέτρια Σοβαρή Τελικό στάδιο νεφροπάθειαςυπό αιμοκάθαρση (1). Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Δόση και συχνότητα λήψης mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg μία φορά την ημέρα(2) (1) Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρασετάμη συνιστάται δόση εφόδου 750 mg. (2) Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση mg. H δόση της λεβετιρασετάμης σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου ότι η κάθαρση της λεβετιρασετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία. Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Η τιμή CLcr σε ml/λεπτό/1,73 m 2 μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για τους νεαρούς εφήβους, παιδιά και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz): Ύψος ( cm ) x ks CLcr (ml/λεπτό/1,73 m 2 )= Κρεατινίνη Ορού (mg/dl) 3\n4 ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε Παιδιά κάτω των 13 ετών και σε έφηβες ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους. Προσαρμογή της δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια Ομάδα Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min/1,73 m 2 ) Βρέφη 1 έως κάτω των 6 μηνών Υγιής > 80 7 έως 21 mg/kg (0,07 έως 0,21 ml/kg) δύο φορές την ημέρα Ήπια Ανεπάρκεια έως 14 mg/kg (0.07 έως 0,14 ml/kg) δύο φορές την ημέρα Μέτρια Ανεπάρκεια ,5 έως 10,5 mg/kg (0,035 έως 0,105 ml/kg) δύο φορές την ημέρα Σοβαρή Ανεπάρκεια < 30 3,5 έως 7 mg/kg (0,035 έως 0,07 ml/kg)δύο Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση φορές την ημέρα -- 7 έως 14 mg/kg (0,07 έως 0,14 ml/kg)μία φορά την ημέρα (2), (4) Δόση και συχνότητα (1) Βρέφη 6 έως 23 μηνών και έφηβοι βάρους κάτω των 50 kg 10 έως 30 mg/kg (0,10 έως 0,30 ml/kg) δύο φορές την ημέρα 10 έως 20 mg/kg (0,10 έως 0,20 ml/kg) δύο φορές την ημέρα 5 έως 15 mg/kg (0,05 έως 0,15 ml/kg) δύο φορές την ημέρα 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg) δύο φορές την ημέρα 10 έως 20 mg/kg (0,10 έως 0,20 ml/kg) μία φορά την ημέρα (3). (5) (1) Το πόσιμο διάλυμα λεβετιρασετάμης πρέπει να χρησιμοποιείται σε δόση κάτω των 250 mg και σε ασθενείς, που αδυνατούν να καταπιούν δισκία. (2) Δόση φόρτισης 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη λεβετιρασετάμη (3) Δόση φόρτισης 15 mg/kg (0,15 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη λεβετιρασετάμη (4) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 3,5 έως 7 mg/kg (0,035 έως 0,07 ml/kg) (5) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg) Ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η νεφρική ανεπάρκεια, όταν υπολογίζεται βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης, ενδέχεται να υποεκτιμηθεί. Γι αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 60 ml/min./ 1,73m 2 Παιδιατρικός πληθυσμός Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική μορφή, συσκευασία και περιεκτικότητα, σύμφωνα με την ηλικία, το βάρος και τη δόση. Η φαρμακοτεχνική μορφή δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Ένα πόσιμο διάλυμα είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση στον πληθυσμό αυτόν. Επιπλέον, οι διαθέσιμες περιεκτικότητες των δισκίων δεν είναι κατάλληλες για την αρχική θεραπεία παιδιών βάρους κάτω των 25 kg, ασθενών, που αδυνατούν να καταπιούν δισκία ή για χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις, πρέπει να χρησιμοποιείται 4\n5 ένα πόσιμο διάλυμα. Μονοθεραπεία Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Matever ως μονοθεραπεία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 6 έως 23 μηνών, παιδιά (2 έως 11 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg Ένα πόσιμο διάλυμα είναι το προτιμώμενο σκεύσμα για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι 30 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η δόση τροποποιείται με τμηματικές αυξήσεις ή μειώσεις, οι οποίες δεν πρέπει να ξεπεράσουν τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτερη αποτελεσματική δόση. Η δόση σε παιδιά βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων. Συνιστώμενη δόση σε βρέφη από 6 μηνών, παιδιά και εφήβους: Βάρος Αρχική Δόση 10,mg/kg δύο φορές την ημέρα Ανώτατη δόση 30 mg/kg δύο φορές την ημέρα 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) δύο φορές την ημέρα 180 mg (1,8 ml) δύο φορές την ημέρα 10 kg (1 100,mg (1 ml) δύο φορές την ημέρα 300 mg (3 ml) δύο φορές την ημέρα 15kg (1) 150,mg (1.5 ml) δύο φορές την ημέρα 450 mg (4,5 ml) δύο φορές την ημέρα 20kg (1) 200,mg (2 ml) δύο φορές την ημέρα 600 mg (6 ml) δύο φορές την ημέρα 25kg 250,mg δύο φορές την ημέρα 750 mg δύο φορές την ημέρα Από 50kg (2) 500 mg δύο φορές την ημέρα 1500 mg δύο φορές την ημέρα (1) Παιδιά με σωματικό βάρος 25 kg ή λιγότερο είναι προτιμότερο να αρχίζουν θεραπεία με πόσιμο διάλυμα λεβετιρασετάμης 100 mg/ml. (2) H δόση σε παιδιά και εφήβους βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων. Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 1 μήνα έως κάτω των 6 μηνών Η φαρμακοτεχνική μορφή για τα βρέφη είναι το πόσιμο διάλυμα. Τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα, καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Διακοπή της χορήγησης Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Matever συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. σε ενήλικες και σε εφήβους με σωματικό βάρος άνω των 50 kg: μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες, στα βρέφη ηλικίας άνω των 6 μηνών, στα παιδιά και στους εφήβους βάρους κάτω των 50 kg: η τμηματική 5\n6 μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες; σε βρέφη (κάτω των 6 μηνών): η μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg δύο φορές την ημέρα, κάθε δύο εβδομάδες). Νεφρική ανεπάρκεια Η χορήγηση του Matever σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυτοκτονία Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρασετάμης), έχουν αναφερθεί αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονικές συμπεριφορές. Μια μετά ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών σε αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε μικρή αύξηση του κινδύνου αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός με τον οποίον εκδηλώνεται ο κίνδυνος αυτός δεν είναι γνωστός. Για τον λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και/ή για συμπεριφορές κατάθληψης και αυτοκτονικού ιδεασμού και πρέπει να εξετασθεί η χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας. Αν εμφανισθούν σημεία κατάθληψης και/ή αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς (και στα άτομα που τα φροντίζουν) να ζητήσουν τη συμβουλή του γιατρού τους. Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην αύξηση και την ήβη. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη μάθηση, ευφυΐα, αύξηση, ενδοκρινή λειτουργία, εφηβεία και μελλοντική δυνατότητα τεκνοποιίας των παιδιών αυτών παραμένουν άγνωστες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης δεν έχει αξιολογηθεί λεπτομερώς σε βρέφη με επιληψία, ηλικίας κάτω του 1 έτους. Μόνο 35 βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους, με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης εκτέθηκαν σε κλινικές μελέτες και από αυτά μόνο 13 ήταν ηλικίας < 6 μηνών. Έκδοχα To Matever περιέχει τη χρωστική ουσία E110 η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα Από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν δεδομένα ότι η λεβετιρασετάμη δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της λεβετιρασετάμης. Όπως και σε ενήλικες, δεν προκύπτει σαφής ένδειξη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν λεβετιρασετάμη μέχρι 60 mg/kg/ημέρα. Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε παιδιά και εφήβους με επιληψία (4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η συμπληρωματική από του στόματος αγωγή με λεβετιρασετάμη δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του πλάσματος σε σταθερή κατάσταση των συγχρόνως χορηγούμενων καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού. Ωστόσο, κάποια δεδομένα υποδηλώνουν μια αύξηση της κάθαρσης της λεβετιρασετάμης κατά 20% στα παιδιά που ελάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Matever. 6\n7 Προβενεσίδη Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι της λεβετιρασετάμης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν επίσης τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η επίδραση της λεβετιρασετάμης στην προβενεσίδη δεν έχει μελετηθεί και η επίδραση της λεβετιρασετάμης σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη, είναι άγνωστη. Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η λεβετιρασετάμη σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δε μεταβλήθηκαν. Η λεβετιρασετάμη σε ημερήσια δόση mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι προθρομβίνης δε μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της λεβετιρασετάμης. Αντιόξινα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιοξίνων στην απορρόφηση της λεβετιρασετάμης. Τροφή και οινόπνευμα Ο βαθμός απορρόφησης της λεβετιρασετάμης δεν αλλοιώνεται από τη λήψη τροφής, αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση της λεβετιρασετάμης με το οινόπνευμα. 4.6 Γονημότητα, κύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της λεβετιρασετάμης στην έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Matever δεν συνιστάται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά, εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο. Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι αλλαγές στη φυσιολογία, κατά τον τοκετό, ενδέχεται να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της λεβετιρασετάμης. Έχει παρατηρηθεί μείωση της συγκέντρωσης λεβετιρασετάμης στο πλάσμα κατά τον τοκετό. Η μείωση αυτή είναι πιο έντονη το πρώτο τρίμηνο (μέχρι το 60% της βασικής προ τοκετού συγκέντρωσης). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της εγκύου η οποία βρίσκεται υπό θεραπεία με λεβετιρασετάμη. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να προκαλέσει έξαρση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο. Θηλασμός Η λεβετιρασετάμη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως ο θηλασμός δε συνιστάται. Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρασετάμη κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί με γνώμονα την ανάγκη του θηλασμού. Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, ο δυνιτικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 7\n8 Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ειδικά στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επομένως συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές έως ότου επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να πραγματοποιούν τέτοιες δραστηριότητες δεν επηρεάζεται. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας από κλινικές μελέτες που έγιναν με τις από του στόματος μορφές Λεβετιρασετάμη σε ενήλικους ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης έδειξαν ότι το 46,4% των ασθενών στην ομάδα Λεβετιρασετάμη και το 42,2% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου εμφάνισαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφάνισαν ασθενείς σε ποσοστά 2,4% των ασθενών στην ομάδα Λεβετιρασετάμη και 2,0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι συνηθέστερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν υπνηλία, αδυναμία και ζάλη. Σε συγκεντρωτικά στοιχεία ασφαλείας δεν υπήρξε σαφής σχέση δόσης απόκρισης αλλά η συχνότητα και η ένταση ανεπιθύμητων αντιδράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα ελαττώθηκαν με το χρόνο. Από την εμπειρία από τη χρήση της Λεβετιρασετάμης ως μονοθεραπεία, το 49,8% των ασθενών εμφάνισαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη αντίδραση. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν κόπωση και υπνηλία. Μελέτη που έγινε σε ενήλικες και εφήβους (12 μέχρι 65 ετών) με μυοκλονικές κρίσεις έδειξε ότι το 33,3% των ασθενών στην ομάδα Λεβετιρασετάμη και το 30,0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες κρίθηκε ότι σχετίζονται με τη θεραπεία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν κεφαλαλγία και υπνηλία. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε ασθενείς με μυοκλονικές κρίσεις ήταν χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης (33,3% έναντι 46,4%). Μελέτη που διεξήχθη σε ενήλικες και παιδιά (4 μέχρι 65 ετών) με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με πρωτοπαθώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις έδειξε ότι το 39,2% των ασθενών που έλαβαν Λεβετιρασετάμη και το 29,8% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες κρίθηκε ότι σχετίζονται με τη θεραπεία. Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν η κόπωση. Αύξηση στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων σε ποσοστό μεγαλύτερο του 25% αναφέρθηκε στο 14% των ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 4 έως 16 ετών), με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, που είχαν λάβει λεβετιρασετάμη, ενώ αναφέρθηκε αντίστοιχα σε ποσοστό 26% και 21% των ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών που είχαν λάβει εικονικό φάρμακο. Όταν η Λεβετιρασετάμη χορηγήθηκε για τη θεραπεία των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία, δε σημειώθηκε καμία επίδραση στη συχνότητα των κρίσεων αφαίρεσης. Συγκεντρωτική λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (επί ενηλίκων,εφήβων, παιδιών και βρεφών ηλικίας > 1 μηνός) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα, ανά Κατηγορία/Οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Για τις κλινικές μελέτες, η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000) έως <1/100), σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), όχι γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία). Τα στοιχεία από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος δεν επαρκούν για την εκτίμηση της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών στον πληθυσμό που θα ακολουθήσει τη θεραπεία. 8\n9 - Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: λοίμωξη, ρινοφαρυγγίτιδα - Αιματολογικές διαταραχές και του λεμφικού συστήματος Συχνή: θρομβοπενία Μη γνωστές: λευκοπενία, ουδετεροπενία, παγκυτταροπενία, (σε μερικές περιπτώσεις αναφέρθηκε καταστολή μυελού των οστών) θρομβοπενία. - Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνή: ανορεξία, αύξηση σωματικού βάρους. Μη γνωστή: απώλεια βάρους - Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: διέγερση, κατάθλιψη, συγκινησιακή αστάθεια/ διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης, εχθρότητα/επιθετικότητα, αϋπνία, νευρικότητα/ευερεθιστότητα, διαταραχές προσωπικότητας, μη φυσιολογικές σκέψεις. Μη γνωστές: μη φυσιολογική συμπεριφορά, επιθετικότητα, οργή, άγχος, σύγχυση, ψευδαισθήσεις, ευερεθιστότητα, ψυχωσικές διαταραχές, αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας και ιδέες αυτοκτονίας - Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνή: υπνηλία Συχνές: αμνησία, αταξία, σπασμοί, ζάλη, κεφαλαλγία, υπερκινητικότητα, τρόμος, διαταραχή ισορροπίας, διαταραχή στην προσοχή, επηρεασμένη μνήμη. Μη γνωστή: παραισθησία, χορειοαθέτωση, δυσκινησία. - Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: διπλωπία, όραση θαμπή - Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Συχνή: ίλιγγος - Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Συχνή: αύξηση βήχα - Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, ναυτία, έμετος. Μη γνωστή: παγκρεατίτιδα - Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές: ηπατική ανεπάρκεια, ηπατίτιδα, μη φυσιολογικές τιμές δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας - Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: εξάνθημα, έκζεμα, κνησμός Μη γνωστές: τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα και αλωπεκία - Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνή: μυαλγία - Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Πολύ συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια: αδυναμία, κόπωση - Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Συχνή: τραυματισμοί από ατυχήματα 9\n10 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η τοπιραμάτη συγχορηγείται με τη λεβετιρασετάμη. Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας παρατηρήθηκε αποκατάσταση της τριχοφυΐας μετά τη διακοπή της λεβετιρασετάμης. Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτη που έγινε σε παιδιατρικούς ασθενείς (4 μέχρι 16 ετών) με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης έδειξε ότι το 55,4% των ασθενών στην ομάδα Λεβετιρασετάμη και το 40,2% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ανέφεραν το 0% των ασθενών στην ομάδα Λεβετιρασετάμη και το 1% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν υπνηλία, εχθρότητα, νευρικότητα, συγκινησιακή αστάθεια, διέγερση, ανορεξία, αδυναμία και κεφαλαλγία. Τα δεδομένα ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς συμφωνούν με την εικόνα ασφάλειας της λεβετιρασετάμης στους ενήλικες, εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριφοράς και ψυχιατρικής φύσεως που ήταν συχνότερες στα παιδιά από ότι τους ενήλικες (38,6% έναντι 18,6%). Ωστόσο, ο σχετικός κίνδυνος ήταν παρόμοιος για παιδιά και ενήλικους. Μελέτη που έγινε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών) με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, έδειξε ότι το 21,7% των ασθενών στην ομάδα της Λεβετιρασετάμης και το 7,1% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δεν παρουσιάσθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς στην ομάδα της Λεβετιρασετάμης ή του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη μελέτη χρόνιας παρακολούθησης Ν01148, οι συχνότερα αναφερόμενες σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 1 μηνός μέχρι κάτω των 4 ετών ήταν : ευερεθιστότητα (7,9%), σπασμοί (7,2%), υπνηλία (6,6%), ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα ( 3,3% ), διαταραχές ύπνου (3,3% ) και επιθετικότητα (3,3%). Τα αποτελέσματα ασφαλείας στους παιδιατρικούς ασθενείς συμφωνούσαν με το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρασετάμης σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά, 4 έως 16 ετών. Μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με σχεδιασμό για την απόδειξη μη κατωτερότητας, αξιολόγησε τις δράσεις της Λεβετιρασετάμης στη γνωσιακή και νευροφυσιολογική λειτουργία, σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16 ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η Λεβετιρασετάμη δε διέφερε (δεν υστερούσε) έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία των Παραμέτρων Προσοχής και Μνήμης, και στη δοκιμασία εκτίμησης της μνήμης (Memory Screen Composite), στον πληθυσμό σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά και τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με τη Λεβετιρασετάμη στην παράμετρο της επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και συστηματικό τρόπο με χρήση έγκυρου εργαλείου (CBCL Achenbach Child Behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach). Εντούτοις, οι ασθενείς, που πήραν τη Λεβετιρασετάμη σε μακροχρόνια ανοικτή μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη συμπεριφορά τους και στη συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα δεν επιδεινώθηκαν οι παράμετροι επιθετικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με την έναρξη. 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Matever παρατηρήθηκαν υπνηλία, διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης, καταστολή της αναπνοής και κώμα. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας 10\n11 Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή πρόκληση εμετού. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρασετάμη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοδιύληση. Η αποτελεσματικότητα της εκχύλισης με αιμοκάθαρση (τεχνητού νεφρού) στην απομάκρυνση της λεβετιρασετάμης είναι 60 % και 74 % για τον κύριο μεταβολίτη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC : N03AX14. Το δραστικό συστατικό λεβετιρασετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-εναντιομερές του a- ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), το οποίο δεν έχει χημική σχέση με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες. Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρασετάμης αναμένεται να διευκρινιστεί πλήρως, φαίνεται όμως ότι είναι διαφορετικός από τους μηχανισμούς δράσης των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Πειράματα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η λεβετιρασετάμη δε μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και τη φυσιολογική νευροδιαβίβαση. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η λεβετιρασετάμη επηρεάζει τα επίπεδα των ιόντων ασβεστίου στο εσωτερικό των νευρώνων, μέσω μερικής αναστολής της ροής ιόντων ασβεστίου τύπου Ν- και ελαττώνοντας την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου από ενδοκυτταρικά αποθέματα των νευρώνων. Επιπροσθέτως, έχει δειχθεί σε μελέτες in vitro ότι η λεβετιρασετάμη αναστρέφει μερικώς την ελάττωση της ροής των ιόντων διευκολυνόμενης από τους υποδοχείς GABA και γλυκίνης, ελάττωση η οποία προκαλείται από τον ψευδάργυρο και τις β-καρμπολίνες. Περαιτέρω, η λεβετιρασετάμη έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται σε ειδική θέση δέσμευσης στον εγκεφαλικό ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών κυστιδίων η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στη σύντηξη του κυστιδίου και στην εξωκύττωση του νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρασετάμη και τα συγγενή ανάλογά του επιδεικνύουν μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην πρωτεΐνη 2Α του συναπτικού κυστιδίου, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της αντιεπιληπτικής προστασίας που αποδείχθηκε ότι παρέχουν σε ηχογενή μοντέλα επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η αλληλεπίδραση της λεβετιρασετάμης και της πρωτεΐνης 2Α του συναπτικού κυστιδίου συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό μηχανισμό δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος. Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα Η λεβετιρασετάμη παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα μοντέλων πειραματόζωων της εστιακής και της πρωτογενώς γενικευμένης επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο πρωτογενής μεταβολίτης είναι αδρανής. Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της λεβετιρασετάμης έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις τόσο εστιακής όσο και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση). Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία: Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης έχει τεκμηριωθεί με τρεις μελέτες διπλές τυφλές, ελεγχόμενες, έναντι εικονικού φαρμάκου σε ημερήσια δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, χορηγούμενη σε δύο ισόποσες δόσεις με συνολική διάρκεια θεραπείας μέχρι 18 εβδομάδες. Σε συνολική ανάλυση των δεδομένων το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης σε σταθερή δόση 11\n12 (12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική περίοδο, ήταν 27,7%, 31,6% και 41,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε δόση 1000, 2000 ή 3000 mg λεβετιρασετάμη και 12,6% για ασθενείς σε εικονικό φάρμακο. Παιδιατρικός πληθυσμός Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4-16 ετών), η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης έχει τεκμηριωθεί σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου με τη συμμετοχή 198 ασθενών και με διάρκεια θεραπείας 14 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς έλαβαν λεβετιρασετάμη σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα (με χορήγηση δύο ισόποσων δόσεων). Το 44,6% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και το 19,6% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξής, σε σύγκριση με την αρχική περίοδο. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 11,4% των ασθενών παρουσίασαν πλήρη απαλλαγή των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 7,2% για τουλάχιστον ένα χρόνο. Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών), η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης τεκμηριώθηκε σε διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου εισήχθησαν 116 ασθενείς και με διάρκεια θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή, συνταγογραφήθηκαν στους ασθενείς ημερήσια δόση πόσιμου διαλύματος 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg με βάση το σχήμα τιτλοποίησης που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους. Στη μελέτη αυτή, χορηγήθηκε δόση 20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40 mg/kg/ημέρα για βρέφη ενός μηνός έως κάτω των έξι μηνών και δόση 25 mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε στα 50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και παιδιά 6 μηνών έως κάτω των 4 ετών. Η ολική ημερήσια δόση χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα. Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης (ποσοστό ασθενών με 50% μείωση στη μέση ημερήσια συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης,από τη γραμμή αναφοράς), που αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα κεντρικά εργαστήρια με απόκρυψη των κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση) χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία 48ώρης βιντεοσκόπησης ΗΕΓ. Στην ανάλυση αποτελεσματικότητας συμμετείχαν 109 ασθενείς, στους οποίους πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 24 ώρου βιντεοσκόπησης ΗΕΓ τόσο κατά την έναρξη όσο και στην περίοδο εκτίμησης. Το 43,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρασετάμη και το 19,6% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι. Υπάρχει συμφωνία των αποτελεσμάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών απαλλάχθηκαν των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και 7,8% ήταν πλήρως απαλλαγμένοι από τις κρίσεις για τουλάχιστον 1 έτος. Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία. Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με σχεδιασμό non-inferiority σε σύγκριση με καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερους με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες εστιακές κρίσεις ή γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR 400 έως 1200 mg ανά ημέρα ή λεβετιρασετάμη 1000 έως 3000 mg ανά ημέρα, ενώ η διάρκεια θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση. Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI: ). Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για 12 μήνες (το 56,6% και το 58,5% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και καρβαμαζεπίνη αντίστοιχα). Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα ήταν δυνατόν να αποσυρθούν σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη λεβετιρασετάμη χορηγούμενο ως συμπληρωματική θεραπεία (36 ενήλικες ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών). 12\n13 Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία. Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 16 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω, που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις ως απόρροια διαφορετικών συνδρόμων. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν διαγνωσθεί με νεανική μυοκλονική επιληψία. Σε αυτή τη μελέτη η λεβετιρασετάμη χορηγήθηκε σε δόση 3000 mg την ημέρα σε δύο διηρημένες ισόποσες δόσεις. Το 58,3% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και το 23,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά εβδομάδα με μυοκλονικές κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 28,6% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 1 χρόνο. Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη διπλή τυφλή ελεγχόμενη, έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 24 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και ένας περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) απόρροια διαφορετικών συνδρόμων (νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με αφαιρέσεις, αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας ή επιληψία με κρίσεις grand mal στην αφύπνιση). Σε αυτή τη μελέτη η δόση της λεβετιρασετάμης ήταν 3000 mg ανά ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις. Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και το 45,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων ανά εβδομάδα. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 47,4% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι τονικοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 31,5% των ασθενών παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η λεβετιρασετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι-ατομική διακύμανση. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Δεν υπάρχουν τεκμήρια για διακύμανση που να σχετίζεται με το φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι συγκρίσιμο μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία. Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης της λεβετιρασετάμης, τα επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι αυτό δεν απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων της λεβετιρασετάμης στο πλάσμα. Έχει διαπιστωθεί σημαντικός συσχετισμός μεταξύ συγκεντρώσεων του φαρμάκου στον σίαλο και το πλάσμα ενηλίκων και παιδιών (ο λόγος συγκέντρωσης στον σίαλο / συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνεται από 1 μέχρι 1,7 για τα δισκία και 4 ώρες έπειτα από τη λήψη μιας δόσης για το πόσιμο διάλυμα). Ενήλικες και έφηβοι Απορρόφηση Χορηγούμενη από το στόμα η λεβετιρασετάμη απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 13\n14 σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100 %. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max ) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες χορήγησης με δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα. Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (C max ) είναι τυπικώς 31 και 43 µg/ml έπειτα από εφάπαξ δόση mg και επανειλημμένες δόσεις mg δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως. Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Κατανομή Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου. Τόσο η λεβετιρασετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης του δε συνδέονται σε σημαντικό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ( < 10 %). Ο όγκος κατανομής της λεβετιρασετάμης είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος. Βιομετατροπή Η λεβετιρασετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P 450 Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος.ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής. Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της δόσης ) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της δόσης).άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της δόσης. In vivo, δε διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρασετάμης ή του πρωτεγενούς μεταβολίτη στα εναντιομερή τους. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η λεβετιρασετάμη και ο κύριος μεταβολίτης του δεν είναι αναστολείς των κυριότερων ισομορφών του ηπατικού κυτοχρώματος P 450 του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1, και IA2), της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6), και της εποξεικής υδρολάσης. Επιπλέον η λεβετιρασετάμη δεν επιδρά στην in vitro γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος. Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρασετάμη είχε ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η λεβετιρασετάμη έκανε ήπια επαγωγή του CYP2B6 και CYP3A4. Τα in vitro ή in vivo δεδομένα για αλληλεπιδράσεις με από το στόμα αντισυλληπτικά, διγοξίνη ή βαρφαρίνη, έδειξαν ότι δεν αναμένεται in vivo σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως η αλληλεπίδραση Matever με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως δεν είναι πιθανή. Απομάκρυνση Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7±1 ώρες και δε διέφερε ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg. Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 % της δόσης. Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρασετάμης και του πρωτογενούς μεταβολίτη του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως το 66 % και το 24 % της δόσης. H νεφρική κάθαρση της λεβετιρασετάμης και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι η λεβετιρασετάμη απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, και ότι ο κύριος μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική 14\n15 σωληναριακή απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση της λεβετιρασετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11 ώρες). Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σε αυτό τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.2). Νεφρική ανεπάρκεια Η φαινομενική κάθαρση τόσο της λεβετιρασετάμης όσο και του κύριου μεταβολίτη του από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι αυτό συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας δόσης συντήρησης του Matever, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτριου βαθμού και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ συνεδριών αιμοδιύλησης και κατά τη διάρκεια της συνεδρίας. Το κλάσμα λεβετιρασετάμη που αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης συνεδρίας αιμοδιύλησης ήταν 51 %. Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή της κάθαρσης λεβετιρασετάμης. Στα περισσότερα άτομα με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση της λεβετιρασετάμης ελαττώθηκε κατά > 50 % λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Παιδιά (4-12 ετών) Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρασετάμης σε επιληπτικά παιδιά (6 μέχρι 12 ετών) ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (20 mg/kg). H φαινομενική κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ήταν κατά περίπου 30 % μεγαλύτερη από ότι σε επιληπτικούς ενήλικες. Η λεβετιρασετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση επανειλημμένων δόσεων από το στόμα (20 μέχρι 60 mg/kg/ημέρα) σε παιδιά με επιληψία 4 μέχρι 12 ετών. Ανώτατα επίπεδα πλάσματος παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1 ώρα έπειτα από τη λήψη. Διαπιστώθηκε γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ανώτατων συγκεντρώσεων πλάσματος και της περιοχής κάτω από την καμπύλη. Η ημιπερίοδος αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινομενική κάθαρση από τον οργανισμό ήταν 1,1 ml/min/kg. Βρέφη και νήπια (1 μηνός μέχρι 4 ετών) Η λεβετιρασετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από εφάπαξ χορήγηση (20mg/kg) πόσιμου διαλύματος 100 mg/ml σε παιδιά με επιληψία 1 μηνός μέχρι 4 ετών. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα έπειτα από τη λήψη του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η ημιπερίοδος ζωής ήταν βραχύτερη (5,3 ώρες) από ότι στους ενήλικες (7,2 ώρες) και η φαινομενική κάθαρση ήταν ταχύτερη (1,5 ml/min/kg) από ότι στους ενήλικες (0,96 ml/min/kg). Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως 16 ετών, προσδιορίσθηκε παρόμοια επίδραση του σωματικού βάρους στη φαινομενική κάθαρση ( η κάθαρση αυξήθηκε με την αύξηση στο σωματικό βάρος) και στο φαινομενικό όγκο κατανομής. Η ηλικία επίσης επηρέαζε και τις δύο παραμέτρους. Η δράση αυτή ήταν έντονη στα μικρότερης ηλικίας βρέφη και υποχωρούσε όσο αυξανόταν η ηλικία, για να γίνει αμελητέα περίπου στην ηλικία των 4 15\n16 ετών. Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, παρατηρήθηκε περίπου 20% αύξηση στη φαινομενική κάθαρση της λεβετιρασετάμης όταν συγχορηγήθηκε με ένα ΑΕΦ, που ήταν ενζυμικός επαγωγέας. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με ενδεχόμενη σημασία για την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία απόκριση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιώδης υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα. Όταν στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων χορηγήθηκαν δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6πλάσιο της Ανώτατης Συνιστώμενης Δόσης για τον Άνθρωπο με την έκθεση εκφρασμένη ως mg/m2) δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα. Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων κυημάτων (embryo-fetal development, EFD) διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα. Στη δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου, που συσχετιζόταν με οριακή αύξηση στις σκελετικές διακυμάνσεις / ήπιες ανωμαλίες. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη θνησιμότητα του εμβρύου και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών. Το επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα για τους κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους (12πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον ανθρωπο σε mg/m2) και 1200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα.. Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου κυήματος διεξήχθησαν σε κουνέλια, καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε έντονη τοξικότητα στη μητέρα και μείωση του βάρους του εμβρύου, που συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εμβρύων με καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Η NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν <200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα (που ισούται με την ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε mg/m2). Διεξήχθη μελέτη περι- και μετα-γεννετικής ανάπτυξης σε αρουραίους με δόσεις λεβετιρασετάμης 70, 350 and 1800 mg/kg/ημέρα. Η NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 1800 mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την επιβίωση, την αύξηση και ανάπτυξη του F1 απογόνου μέχρι τον απογαλακτισμό. (6πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m2). Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν ότι δε διαπιστώθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις του φαρμάκου σε κανένα από τα τυποποιημένα τελικά σημεία σε μελέτες ανάπτυξης και ωρίμανσης, σε δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6-17πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m2),.. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας: Διένυδρο υποφοσφωρικό ασβέστιο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική 16\n17 Kροσποβιδόνη τύπου Α Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (L) Επικάλυψη με υμένιο Opadry 02H20569 (μπλε): Υπρομελλόζη (E464) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Τάλκης Προπυλενογλυκόλη (E1520) Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132) Λάκα αργιλίου Sunset yellow FCF (E110) Λάκα αργιλίου κίτρινου κινολίνης (E104). 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κυψέλες από αλουμίνιο και PVC/PE/PVDC, τοποθετημένες σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 20, 30, 50, 60, 100 και πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 200 (2 συσκευασίες των 100) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.. Ενδέχεται να μην κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pharmathen S.A., Δερβενακίων Παλλήνη, Αττική Ελλάδα Tηλ.: Fax: ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 17\n18 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το φαρμακευτικό αυτό προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων 18\n19 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Matever 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρασετάμη 500 mg. Έκδοχα Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 0.5 mg προπυλενογλυκόλης (E1520). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Κίτρινο, επίμηκες, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Matever ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς από 16 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία. Το Matever ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία. για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία. για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως η οποία 2 εβδομάδες αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 250 mg δύο φορές ημερησίως κάθε 2 εβδομάδες βάσει της κλινικής απάντησης. Η μέγιστη δόση είναι 1500 mg δύο φορές την ημέρα. Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες ( 18 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg και άνω. Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής. Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες. 19\n20 Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω) Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. «Νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω). Νεφρική ανεπάρκεια Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία Για ενήλικες ασθενείς, αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) για ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον παρακάτω τύπο: [140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg) CLcr (ml/λεπτό) = (x 0,85 για γυναίκες) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA) ακολούθως: CLcr (ml/λεπτό) CLcr (ml/λεπτό/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA (επιφάνεια σώματος) του ασθενούς σε m 2 Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια Ομάδα ασθενών Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ήπια νεφρική ανεπάρκεια Μέτρια Σοβαρή Τελικό στάδιο νεφροπάθειαςυπό αιμοκάθαρση (1). Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Δόση και συχνότητα λήψης mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg δύο φορές την ημέρα mg μία φορά την ημέρα(2) (1) Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρασετάμη συνιστάται δόση εφόδου 750 mg. (2) Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση mg. H δόση της λεβετιρασετάμης σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου ότι η κάθαρση της λεβετιρασετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία. Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Η τιμή CLcr σε ml/λεπτό/1,73 m 2 μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για τους νεαρούς εφήβους, παιδιά και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz): Ύψος ( cm ) x ks CLcr (ml/λεπτό/1,73 m 2 )= Κρεατινίνη Ορού (mg/dl) ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε Παιδιά κάτω των 13 ετών και σε έφηβες 20\nΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Levetiracetam Hospira 100 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ\nΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TOPEPIL 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει 25,


Εργατική Αλληλεγγύη - 1908 - Η επανάσταση των «Νεότουρκων»\nΤον Ιούνιο του 1908 η Τρίτη Στρατιά του Οθωμανικού Στρατού στασίασε. Η Τρίτη Στρατιά είχε γίνει μέσα στα προηγούμενα χρόνια η βάση της “Επιτροπής Ένωση και Πρόοδος”, της συνωμοτικής οργάνωσης των “Νεοτούρκων” που είχε ιδρυθεί με στόχο τον εκδημοκρατισμό και εκσυγχρονισμό της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας.\nΟι στασιαστές έστειλαν τελεσίγραφο στον Σουλτάνο Αμπντούλ Χαμίντ Β' με το οποίο απαιτούσαν την επαναφορά του Συντάγματος του 1876 -του πρώτου Συντάγματος της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας το οποίο δεν είχε εφαρμοστεί ποτέ αφού ο ίδιος ο Αμπντούλ Χαμίντ το είχε καταργήσει δυο μόλις χρόνια μετά την υπογραφή του. Στην περίπτωση που ο Σουλτάνος αρνιόταν, έγραφε το τελεσίγραφο, ο στρατός θα βάδιζε στην Κωνσταντινούπολη και θα τον εκθρόνιζε.\nΌλες οι προσπάθειες του Σουλτάνου να σταματήσει την ανταρσία αποδείχτηκαν μάταιες: η μια μετά την άλλη οι στρατιωτικές μονάδες που έστελνε, αυτομολούσαν αμέσως. Στις 28 Ιουλίου ο Αμπντούλ Χαμίντ αναγκάστηκε να αποδεχτεί την ήττα του και να συνθηκολογήσει: το Σύνταγμα του 1876 τέθηκε και πάλι σε ισχύ. Τα πολιτικά κόμματα νομιμοποιήθηκαν. Η Γερουσία, η “Άνω Βουλή” που διοριζόταν από τον ίδιο τον Σουλτάνο, συστάθηκε και πάλι σε σώμα, αλλά με εξουσίες δραστικά κουτσουρεμένες. Οι εκλογές για την “Κάτω Βουλή” -που θα είχε τώρα αναβαθμισμένες αρμοδιότητες- ορίστηκαν για τον Νοέμβριο. Η “Ένωση και Πρόοδος” σάρωσε.\n“Οι Νεότουρκοι έχουν φτάσει στο ζενίθ της δύναμής τους” έγραφε τον Ιανουάριο του 1909 ο Λέον Τρότσκι (το κείμενο περιλαμβάνεται στο βιβλίο Τα Βαλκάνια και οι Βαλκανικοί Πόλεμοι 1912-1913). “Έχουν την πλειοψηφία στη Βουλή. Ο πρόεδρος είναι Νεότουρκος. Ο Σουλτάνος δεν κουράζεται να εναγκαλίζεται με τους πρώην στασιαστές. Η ευρωπαϊκή διπλωματία είναι έτοιμη να τους θωπεύσει μέχρι θανάτου...”.\nΟ πρόεδρος της Βουλής ήταν ο Αχμέτ Ριζά, ο εκδότης της παράνομης μέχρι πριν από λίγο εφημερίδας της Επιτροπής Ένωση και Πρόοδος που τυπωνόταν στο Παρίσι. Μέχρι την επανάσταση του 1908, γράφει ο Τρότσκι, δεν υπήρχε ούτε ένας επίσημος στη Δύση πρόθυμος να τον ακούσει. “Η ολλανδική κυβέρνηση απείλησε να τον απελάσει από τη χώρα... Μάταια χτύπησε τις πόρτες ισχυρών κοινοβουλευτικών: δεν το δέχτηκαν. Τώρα όμως... σπεύδουν να βεβαιώσουν... πως απολαμβάνει την εύνοια όλων”. Στην πραγματικότητα, όμως, αυτή η νέα ‘αγάπη’ των Μεγάλων Δυνάμεων ήταν τελείως υποκριτική.\nΗ Οθωμανική Αυτοκρατορία των αρχών του 20ου αιώνα ήταν ένα κράτος υπό κατάρρευση. “Κατά τη διάρκεια μόνο της βασιλείας του Αμπντούλ Χαμίντ”, γράφει ο Τρότσκι “έχασε τη Βουλγαρία, την Ανατολική Ρωμυλία (σήμερα νότια Βουλγαρία), τη Βοσνία και Ερζεγοβίνη, την Αίγυπτο, την Τυνησία και τη Δοβρουτσά (δυτική ακτή της Μαύρης Θάλασσας, σήμερα μοιράζεται ανάμεσα στη Ρουμανία και τη Βουλγαρία)”.\nΟι κεντρόφυγες αυτές τάσεις οφείλονταν σε μεγάλο βαθμό στην ίδια την εθνολογική και θρησκευτική σύνθεση των πληθυσμών της αυτοκρατορίας. Ταυτόχρονα, όμως, υποδαυλίζονταν και από τις Μεγάλες Δυνάμεις: “Η Μικρά Ασία έπεσε ανίσχυρη κάτω από την πολιτική και οικονομική δικτατορία της Γερμανίας... Η Αυστρία ετοιμαζόταν να κατασκευάσει μια σιδηροδρομική γραμμή μέσω του σαντζακίου του Νόβι Παζάρ (στα σύνορα σήμερα Σερβίας-Μαυροβουνίου) για να εξασφαλίσει έναν στρατηγικό δρόμο προς τη Μακεδονία. Η Βρετανία από την άλλη, σε αντίθεση με την Αυστρία, προωθούσε άμεσα ένα σχέδιο αυτονόμησης της Μακεδονίας...”\nΗ “επίθεση” αυτή των Μεγάλων Δυνάμεων έπαιξε από ότι φαίνεται καταλυτικό ρόλο στην εκδήλωση της στάσης. Στα μάτια μιας μερίδας των αξιωματικών που συμμετείχαν στην συνωμοσία, το απολυταρχικό καθεστώς του Αμπντούλ Χαμίντ ήταν υπεύθυνο για αυτή την καταρράκωση της χώρας. Το Σύνταγμα, οι εκλογές και η δημοκρατία ήταν το “γιατρικό” που θα έσωζε τον Μεγάλο Ασθενή από τον βέβαιο θάνατο που έβλεπαν, με γοργούς ρυθμούς, να πλησιάζει.\nΤυπικά, το κίνημα των Νεοτούρκων δεν ήταν παρά ένα στρατιωτικό πραξικόπημα: αυτός που εξανάγκασε τον Αμπντούλ Χαμίντ στην παραχώρηση του Συντάγματος ήταν η Τρίτη Στρατιά και όχι μια λαϊκή εξέγερση, όπως είχε γίνει πχ στη Γαλλία το 1789. Στην πραγματικότητα, όμως, το κίνημα των Νεοτούρκων ήταν μια πραγματική επανάσταση που εντάσσεται στις παραδόσεις του κύκλου των αστικών επαναστάσεων της περιόδου 1789-1848.\n“Θα ήταν τελείως ανόητο”, γράφει ο Τρότσκι, “να δει κανείς στα γεγονότα ... σαν ένα απλό στρατιωτικό προνουντσιαμέντο και να τα χαρακτηρίσει ως ανάλογα κάποιων στρατιωτικο-δυναστικών πραξικοπημάτων... Η δύναμη των Τούρκων αξιωματικών και το μυστικό της επιτυχίας τους δεν έγκειται σε κάποιο αριστουργηματικό σχέδιο ή σε κάποια διαβολική και πανούργα συνωμοσία αλλά στην ενεργή συμπαράσταση που έδειξαν οι πιο προχωρημένες τάξεις: οι έμποροι, οι τεχνίτες, οι εργάτες, τμήματα των δημοσίων υπαλλήλων και του ιερατείου και, τέλος, η ύπαιθρος όπως ήταν ενσωματωμένη στον αγροτικό στρατό... Οι πρώτες εβδομάδες της Τούρκικης Επανάστασης σημαδεύτηκαν από απεργίες αρτοποιών, τυπογράφων, υφαντουργών, τραμβαγέρηδων και καπνεργατών στην Κωνσταντινούπολη καθώς και λιμενεργατών και σιδηροδρομικών”. Διαδηλώσεις οργανώθηκαν και στη Θεσσαλονίκη, ενώ η πολυεθνική εργατική σοσιαλιστική ομοσπονδία Φεντερασιόν κάλεσε την εργατική τάξη να υποστηρίξει τους Νεότουρκους εφόσον αυτοί θα τηρούσαν τις φιλεργατικές υποσχέσεις τους.\nΥπήρχε ένα πολύ απλός λόγος για τον οποίο ο στρατός έπαιξε τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην Επανάσταση των Νεοτούρκων: το καθεστώς στηριζόταν στον στρατό (η Οθωμανική Αυτοκρατορία είχε τον μεγαλύτερο σχετικά με τον πληθυσμό στρατό στον κόσμο). Παρά την απέχθειά του απέναντι σε κάθε είδους εκσυγχρονισμό, ο Σουλτάνος ήταν αναγκασμένος να “εξευρωπαΐσει ως ένα βαθμό το στρατό και να δώσει στους μορφωμένους ανθρώπους πρόσβαση σε αυτόν. Και αυτοί δεν τον περιφρόνησαν...”. Με αυτόν τον τρόπο, συνεχίζει ο Τρότσκι, “το ίδιο το κράτος οργάνωσε στο εσωτερικό του τη μαχητική πρωτοπορία του... αστικού έθνους.” Το ίδιο το στράτευμα βρισκόταν λόγω των άθλιων συνθηκών και των καθυστερήσεων στην καταβολή των μισθών σε μόνιμη αναταραχή.\nΗ επανάσταση των Νεοτούρκων πέτυχε μια εκπληκτική νίκη τον Ιούλη του 1908. Αλλά δεν κατάφερε να σώσει τελικά την Οθωμανική Αυτοκρατορία από την κατάρρευση και τον διαμελισμό. Το νέο καθεστώς βρέθηκε αμέσως αντιμέτωπο με μια ολόκληρη σειρά από προκλήσεις που δεν μπόρεσε να αντιμετωπίσει.\nΤον Απρίλη του 1909, ο Αμπντούλ Χαμίντ οργάνωσε με τη βοήθεια στρατευμάτων που ήταν πιστά σε αυτόν πραξικόπημα και ανέτρεψε την κυβέρνηση της Επιτροπής. Η επανάσταση, όμως, διασώθηκε τελικά ύστερα από την επέμβαση της Τρίτης Στρατιάς. Ο Αμπντούλ Χαμίντ καθαιρέθηκε από τον θρόνο “από τον λαό” και αντικαταστάθηκε από τον αδελφό του, Μωάμεθ E'.\nΌμως, πέρα από τον Σουλτάνο και την Αυλή του, το καθεστώς των Νεότουρκων είχε να αντιμετωπίσει και τις διεκδικήσεις «από τα κάτω», από τον κόσμο που είχε ελπίσει ότι επιτέλους κάτι είχε αλλάξει. Οι έμποροι, οι τεχνίτες, οι αγρότες, οι εργάτες, όλοι αυτοί που είχαν στηρίξει την επανάσταση, έγραφε ο Τρότσκι, “έφεραν μαζί τους και τα συμφέροντα, τα αιτήματα και τις ελπίδες τους. Όλες οι επί μακρόν καταπιεσμένες κοινωνικές προσδοκίες τους εκδηλώνονται τώρα ανοιχτά, τώρα που το κοινοβούλιο τους προσφέρει ένα κέντρο για τους αγώνες τους...”. Σύντομα, όμως, οι Νεότουρκοι στράφηκαν εναντίον τους, απαγορεύοντας, για παράδειγμα, τις απεργίες μόλις ένα χρόνο μετά την επικράτησή τους.\nΑλλά η μεγαλύτερη πρόκληση που θα είχε να αντιμετωπίσει η Επανάσταση, έγραφε ο Τρότσκι, θα ήταν το εθνικό ζήτημα. Η επανάσταση του 1908 είχε χαρίσει ελπίδες σε όλες τις καταπιεσμένες μειονότητες της αυτοκρατορίας. Το παλιό καθεστώς αντιμετώπιζε τις εξεγέρσεις με τη βία. Αυτός ο δρόμος αποδείχτηκε καταστροφικός. “Μόνο ένα ενιαίο κράτος όλων των βαλκανικών εθνοτήτων σε μια δημοκρατική ομόσπονδη βάση… μπορεί να φέρει εσωτερική ειρήνη στα Βαλκάνια…. Όμως οι Νεότουρκοι απέρριψαν αποφασιστικά αυτόν τον δρόμο... Η δεξιά τους πτέρυγα αντιτίθεται συστηματικά ακόμα και στην επαρχιακή αυτοδιοίκηση. Η πάλη ενάντια στις ισχυρές κεντρόφυγες τάσεις κάνει τους Νεότουρκους οπαδούς μιας 'ισχυρής κεντρικής εξουσίας' και τους ωθεί σε μια εκ των πραγμάτων συμμαχία με τον Σουλτάνο. Αυτό σημαίνει πως όταν το κουβάρι των εθνικών αντιφάσεων αρχίσει να ξετυλίγεται... η δεξιά πτέρυγα των Νεοτούρκων θα προσχωρήσει ανοιχτά στη μεριά της αντεπανάστασης”. Η πρόβλεψη αυτή αποδείχτηκε προφητική.\nΤο Σεπτέμβρη του 1908, η Αυστροουγγαρία προσάρτησε την Βοσνία-Ερζεγοβίνη, η Ελλάδα ενσωμάτωσε την Κρήτη και η Βουλγαρία (που ήταν μέχρι τότε ημιαυτόνομη) ανακήρυξε την ανεξαρτησία της. Τέσσερα χρόνια αργότερα, και ενώ η ίδια η Οθωμανική Αυτοκρατορία ταλανιζόταν από αλλεπάλληλες πολιτικές κρίσεις, ξέσπασαν οι Βαλκανικοί Πόλεμοι -με τους οποίους η Οθωμανική Αυτοκρατορία έχασε πρακτικά όλες της τις βαλκανικές κτήσεις. Κάθε αποτυχία ωθούσε τους Νεότουρκους ένα ακόμα βήμα πιο δεξιά. Στις εκλογές του 1914, η “Επιτροπή Ένωση και Πρόοδος” σάρωσε και πάλι -αλλά για έναν πολύ διαφορετικό λόγο από ότι τον Νοέμβρη-Δεκέμβρη του 1908: τώρα ήταν απλά το μόνο υποψήφιο κόμμα. Η κυβέρνηση που προέκυψε από αυτές τις “εκλογές” ευθύνεται, ανάμεσα στα άλλα και για τα πρώτα πογκρόμ ενάντια στους Αρμένιους που οδήγησαν στη γενοκτονία.\nΤο πρώτο πράγμα που έκανε η νέα κυβέρνηση που σχηματίστηκε μετά τις εκλογές του 1914 ήταν να βάλει την Οθωμανική Αυτοκρατορία στον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο στο πλευρό των Κεντρικών Δυνάμεων, της Γερμανίας και της Αυστροουγγαρίας. Η ήττα τους το 1918 σήμανε και το οριστικό της τέλος.\nΣτις 17 Νοεμβρίου του 1922 ο τελευταίος Σουλτάνος, ο Μωάμεθ ΣΤ', εγκατέλειψε τη χώρα. Ένα χρόνο αργότερα ο Μουσταφά Κεμάλ ορκίστηκε πρώτος πρόεδρος της Τουρκίας.


Το βαρύ πρόστιμο στην Αττική Οδό, η γκάφα Στυλιανίδη και το τρις εξαμαρτείν του Πατούλη - BEST TV Καλαμάτα\nΣοκαριστικά υψηλό αναμένεται να είναι το πρόστιμο που θα επιβληθεί στην εταιρεία που διαχειρίζεται την Αττική Οδό, καθώς ο Κυριάκος Μητσοτάκης είναι φανερά εκνευρισμένος με όσα έχουν λάβει χώρα από το πρωί της Δευτέρας. Παράλληλα, ένα από τα θέματα που θίχτηκαν την Δευτέρα ήταν η παντελής απουσία κυβερνητικών στελεχών από το μέτωπο.\nΑΤΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΚΑΚΟΚΑΙΡΙΑ ΕΛΠΙΔΑ ΚΥΒΕΡΝΗΤΙΚΑ ΣΤΕΛΕΧΗ Κυριάκος Μητσοτάκης ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΡΟΣΤΙΜΟ


Η Εκκλησία τίμησε το 1821 στη μορφή του νεομάρτυρα Αγ. Ιωάννη του Μονεμβασίτη (ΦΩΤΟ)\nΤρίτη, 26 Μάρτιος 2019 15:24 | Χρήστος Πετρούλιας | E-MAIL ΕΚΤΥΠΩΣΗ\nΤο απόγευμα της Δευτέρας 25 Μαρτίου, στο κατάμεστο Πνευματικό Κέντρο Δ. Σπάρτης, το Γραφείο Νεότητας της Μητρόπολης Μονεμβασίας και Σπάρτης πραγματοποίησε εκδήλωση για να τιμήσει την Εθνική Επέτειο του 1821, μέσα από τον βίο και το μαρτυρικό τέλος του Αγίου Ιωάννη του Μονεμβασιώτη, ο οποίος έχασε τη ζωή του από τους Τούρκους μετά από βασανιστήρια, σε ηλικία μόλις 15 ετών, αρνούμενος να αλλαξοπιστήσει.\nΑρχικά, τους παρευρισκόμενους καλωσόρισε η κατηχήτρια της Ενορίας Κοκκινόραχης και μέλος του Γραφείου Νεότητας κ. Ελβίνα Λάτση, η οποία αναφέρθηκε στην θυσία του Αγίου Ιωάννη του Μονεμβασιώτη, επιχειρώντας ένα παραλληλισμό με τη σύγχρονη εποχή και θέτοντας ερωτήματα για το κατά πόσο είμαστε διατεθειμένοι να κάνουμε θυσίες για την χριστιανική μας πίστη.\nΑκολούθησε ένα εξαιρετικό θεατρικό δρώμενο για την ζωή του Αγίου Ιωάννη από παιδιά κατηχητικών σχολείων της ΙΜΜΣ, του οποίου το σενάριο και την σκηνοθεσία είχε επιμεληθεί ο εκπαιδευτικός Δημήτριος Παππάς με την συνδρομή αρκετών ακόμα στελεχών του Γραφείου Νεότητας, ενώ σημαντική ήταν η συμβολή της αδελφότητας της ΙΜ Ζερμπίτσης. Το μουσικό σκέλος του δρώμενου είχε αναλάβει ο υπεύθυνος της Σχολής Βυζαντινής Μουσικής της ΙΜΜΣ κ. Παναγιώτης Χρόνης. Στο βιολί ήταν ο Γιώργος Καρβούνης και στο κανονάκι η Κατερίνα Πάτσιου.\nΜετά το πέρας του θεατρικού, ο υπεύθυνος του Γραφείου Νεότητας, πανοσ. αρχιμανδρίτης Ευστάθιος Πορφύρης ευχαρίστησε θερμά όλους όσοι συνέβαλαν και συμμετείχαν στην διοργάνωση της εκδήλωσης, ενώ εξήρε τους συνεργάτες του για την ολοπρόθυμη συμβολή τους στην γενικότερη προσπάθεια προσέγγισης της νεολαίας του τόπου μας. Ολοκληρώνοντας, εξέφρασε θερμές ευχαριστίες στον σεβασμιώτατο Μητροπολίτη κ. Ευστάθιο για «το ανύστακτο ενδιαφέρον, την στήριξη, τις παροτρύνσεις και τις συμβουλές».\nΤην εξαιρετική βραδιά επισφράγισε ο κ. Ευστάθιος, ο οποίος αρχικά συνεχάρη όλους τους διοργανωτές και τους συμμετέχοντες για την άρτια και μεστή νοημάτων εκδήλωση. Στη συνέχεια, εμφανώς συγκινημένος, μίλησε για την θυσία του Αγίου Ιωάννη του Μονεμβασιώτη, που -όπως είπε- «αποτελεί φάρο πνευματικότητας και πίστης για τους νέους και τις νέες του τόπου μας». Ολοκληρώνοντας επισήμανε ότι «τέτοιες εκδηλώσεις από την μαθητιώσα νεολαία και εκπαιδευτικούς του τόπου μας, μάς κάνουν πιο αισιόδοξους για το μέλλον της πατρίδας μας».


Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – φυλλο οδηγιων χρησησ - J05A – RXed.eu | EL\nEpclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – φυλλο οδηγιων χρησησ - J05A\n1. Τι είναι το Epclusa και ποια είναι η χρήση του\n2. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Epclusa\n3. Πώς να πάρετε το Epclusa\n5. Πώς να φυλάσσετε το Epclusa\nEpclusa 400 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία sofosbuvir/velpatasvir\n1.Τι είναι το Epclusa και ποια είναι η χρήση του\n2.Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Epclusa\n3.Πώς να πάρετε το Epclusa\n5.Πώς να φυλάσσετε το Epclusa\nΤο Epclusa είναι ένα φάρμακο που περιέχει τις δραστικές ουσίες sofosbuvir και velpatasvir σε ένα μεμονωμένο δισκίο. Χορηγείται για τη θεραπεία μιας χρόνιας (μακροχρόνιας) ιογενούς λοίμωξης του ήπατος που ονομάζεται ηπατίτιδας C σε ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω.\nΟι δραστικές ουσίες στο φάρμακο αυτό δρουν μαζί αποκλείοντας δύο διαφορετικές πρωτεΐνες που χρειάζεται ο ιός για να αναπτυχθεί και να αναπαραχθεί, επιτρέποντας τη μόνιμη εξάλειψη της λοίμωξης από το σώμα.\nΤο Epclusa λαμβάνεται μερικές φορές μαζί με ένα άλλο φάρμακο, τη ριμπαβιρίνη.\nΕίναι πολύ σημαντικό να διαβάσετε επίσης τα φύλλα οδηγιών χρήσης για τα άλλα φάρμακα που θα παίρνετε μαζί με το Epclusa. Εάν έχετε οποιεσδήποτε απορίες σχετικά με τα φάρμακά σας, ρωτήστε τον γιατρό σας ή τον φαρμακοποιό σας.\nΜην πάρετε το Epclusa\n•Σε περίπτωση αλλεργίας στο sofosbuvir, velpatasvir ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα συστατικά αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6 αυτού του φύλλου οδηγιών χρήσης).\nΕάν κάτι τέτοιο ισχύει στην περίπτωσή σας, μην πάρετε το Epclusa και ενημερώστε\nαμέσως τον γιατρό σας.\n•Εάν παίρνετε επί του παρόντος οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα:\n•ριφαμπικίνη και ριφαμπουτίνη (αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης),\n•υπερικό (βαλσαμόχορτο/St. John’s wort/Hypericum perforatum – φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης),\n•καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας και την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων).\nΑπευθυνθείτε στον γιατρό σας εάν:\n•έχετε ηπατικά προβλήματα εκτός από ηπατίτιδα C, για παράδειγμα\n•εάν έχετε σήμερα ή είχατε στο παρελθόν λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να θέλει να σας παρακολουθεί πιο στενά,\n•εάν κάνατε μεταμόσχευση ήπατος\n•έχετε νεφρικά προβλήματα, δεδομένου ότι το Epclusa δεν έχει ελεγχθεί πλήρως σε ασθενείς με μερικά σοβαρά νεφρικά προβλήματα,\n•λαμβάνετε θεραπεία για λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), καθώς ο γιατρός σας μπορεί να θέλει να σας παρακολουθεί πιο στενά.\nΑπευθυνθείτε στον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας πριν πάρετε το Epclusa εάν:\n•λαμβάνετε επί του παρόντος ή έχετε λάβει τους τελευταίους μήνες αμιοδαρόνη για τη θεραπεία ακανόνιστου καρδιακού ρυθμού (εάν έχετε λάβει αυτό το φάρμακο ο γιατρός σας μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας).\nΕνημερώστε αμέσως τον γιατρό σας εάν παίρνετε οποιαδήποτε φάρμακα για καρδιακά προβλήματα και κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανίζετε:\nΟ γιατρός σας θα εξετάσει το αίμα σας πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία σας με το Epclusa. Αυτό γίνεται έτσι ώστε:\n•Ο γιατρός σας να μπορέσει να αποφασίσει εάν πρέπει να πάρετε το Epclusa και για πόσο χρονικό διάστημα.\n•Ο γιατρός σας να μπορέσει να επιβεβαιώσει ότι η θεραπεία σας έχει λειτουργήσει και δεν έχετε πλέον τον ιό της ηπατίτιδας C.\nΜη δώσετε αυτό το φάρμακο σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η χρήση του Epclusa σε παιδιά και εφήβους δεν έχει ακόμα μελετηθεί.\nΆλλα φάρμακα και Epclusa\nΗ βαρφαρίνη και άλλα παρόμοια φάρμακα ονομάζονται ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και χρησιμοποιούνται για την αραίωση του αίματος. Ο γιατρός σας ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα των εξετάσεων αίματος στις οποίες πρέπει να υποβληθείτε, προκειμένου να ελεγχθεί η πήξη του αίματος.\nΕάν δεν είστε βέβαιοι, απευθυνθείτε στον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.\nΟρισμένα φάρμακα δεν πρέπει να λαμβάνονται μαζί με το Epclusa.\n•Μην πάρετε οποιοδήποτε άλλο φάρμακο το οποίο περιέχει sofosbuvir, μία από τις δραστικές ουσίες του Epclusa.\nΕνημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε οποιοδήποτε από τα παρακάτω φάρμακα:\n•αμιοδαρόνη για τη θεραπεία του ακανόνιστου καρδιακού ρυθμού,\n•ριφαπεντίνη (αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης),\n•οξκαρβαζεπίνη (φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας και την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων),\n•tenofovir disoproxil fumarate ή οποιοδήποτε άλλο φάρμακο που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοίμωξης από HIV,\n•efavirenz που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοίμωξης από HIV,\n•διγοξίνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων,\n•δαβιγατράνη που χρησιμοποιείται για την αραίωση του αίματος,\n•μοδαφινίλη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των διαταραχών ύπνου,\n•ροσουβοστατίνη ή άλλες στατίνες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υψηλής χοληστερόλης.\nΗλήψη του Epclusa μαζί με οποιοδήποτε από αυτά μπορεί να κάνει τα φάρμακα να σταματήσουν να λειτουργούν σωστά ή μπορεί να επιδεινώσει οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο γιατρός σας μπορεί να χρειαστεί να σας χορηγήσει διαφορετικό φάρμακο ή να αναπροσαρμόσει τη δόση του φαρμάκου που παίρνετε. Αυτή η αλλαγή θα μπορούσε να αφορά το Epclusa ή κάποιο άλλο φάρμακο που παίρνετε.\n•Συμβουλευτείτε έναν γιατρό ή φαρμακοποιό εάν παίρνετε φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία στομαχικών ελκών, αισθήματος καύσου ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, καθώς μπορούν να μειώσουν την ποσότητα του velpatasvir στο αίμα σας. Σε αυτά περιλαμβάνονται:\n•αντιόξινα (όπως υδροξείδιο του αργιλίου/μαγνησίου ή ανθρακικό ασβέστιο). Πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά το Epclusa·\n•αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (όπως ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, ραβεπραζόλη, παντοπραζόλη και εσομεπραζόλη). Το Epclusa πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή 4 ώρες προτού χρησιμοποιήσετε αναστολέα αντλίας πρωτονίων.\n•ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων (όπως φαμοτιδίνη, σιμετιδίνη, νιζατιδίνη ή ρανιτιδίνη). Αν χρειάζεστε υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων, ο γιατρός σας μπορεί να σας χορηγήσει αντί αυτών διαφορετικό φάρμακο ή να αναπροσαρμόσει τη δόση του\nφαρμάκου που παίρνετε.\nΑυτά τα φάρμακα μπορεί να μειώσουν την ποσότητα του velpatasvir στο αίμα σας. Εάν παίρνετε ένα από αυτά τα φάρμακα, ο γιατρός σας είτε θα σας χορηγήσει διαφορετικό φάρμακο για στομαχικά έλκη, αίσθημα καύσου ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, είτε θα σας υποδείξει πώς και πότε να παίρνετε αυτό το φάρμακο.\nΚύηση και αντισύλληψη\nΟι επιδράσεις του Epclusa κατά τη διάρκεια της κύησης δεν είναι γνωστές. Εάν είσθε έγκυος, νομίζετε ότι μπορεί να είσθε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.\nΟρισμένες φορές το Epclusa χρησιμοποιείται μαζί με ριμπαβιρίνη. Η ριμπαβιρίνη μπορεί να βλάψει το αγέννητο μωρό σας. Είναι επομένως πολύ σημαντικό εσείς (ή η σύντροφός σας) να μη μείνετε έγκυος κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας ή για κάποιο χρονικό διάστημα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Πρέπει να διαβάσετε την παράγραφο «Κύηση» στο φύλλο οδηγιών χρήσης της ριμπαβιρίνης πολύ προσεκτικά. Ρωτήστε τον γιατρό σας για μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης που είναι κατάλληλη για σας και τη σύντροφό σας.\nΜη θηλάζετε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Epclusa. Δεν είναι γνωστό εάν το sofosbuvir ή το velpatasvir, οι δύο δραστικές ουσίες του Epclusa, περνούν στο μητρικό γάλα.\nΤο Epclusa δεν θα πρέπει να επηρεάζει την ικανότητά σας να οδηγείτε ή να χρησιμοποιείτε εργαλεία ή μηχανήματα.\nΣυνιστώμενη δόση Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες.\nΚαταπίνετε το δισκίο ολόκληρο με ή χωρίς τροφή. Μην μασάτε, συνθλίβετε ή διαιρείτε το δισκίο, καθώς έχει πολύ πικρή γεύση.\nΕάν παίρνετε αντιόξινο, πάρτε το τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Epclusa.\nΕάν παίρνετε αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, πάρτε το Epclusa μαζί με τροφή 4 ώρες προτού χρησιμοποιήσετε αναστολέα αντλίας πρωτονίων.\nΕάν κάνετε εμετό αφότου πάρετε το Epclusa, μπορεί να επηρεαστεί η ποσότητα του Epclusa στο αίμα σας. Κάτι τέτοιο μπορεί να κάνει το Epclusa να δρα λιγότερο καλά.\n•Εάν κάνετε εμετό μέσα σε λιγότερο από 3 ώρες αφότου πάρετε το Epclusa, πάρτε ένα άλλο δισκίο.\n•Εάν κάνετε εμετό περισσότερο από 3 ώρες αφότου πάρετε το Epclusa, δεν χρειάζεται να πάρετε ένα άλλο δισκίο μέχρι το επόμενο προγραμματισμένο δισκίο σας.\nΕάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Epclusa από την κανονική\nΕάν κατά λάθος πάρετε περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση, πρέπει να επικοινωνήσετε με τον γιατρό σας ή με το κοντινότερο τμήμα επειγόντων περιστατικών αμέσως για συμβουλές. Να κρατάτε τη φιάλη με τα δισκία μαζί σας, έτσι ώστε να μπορείτε εύκολα να περιγράψετε τι έχετε πάρει.\nΕάν ξεχάσετε να πάρετε το Epclusa\nΕίναι σημαντικό να μην παραλείψετε μια δόση αυτού του φαρμάκου.\nΕάν τυχόν παραλείψετε μια δόση, υπολογίστε πόσος χρόνος έχει περάσει αφότου πήρατε για τελευταία φορά το Epclusa:\n•Εάν το παρατηρήσετε εντός 18 ωρών από την ώρα που συνήθως παίρνετε το Epclusa, πρέπει να πάρετε το δισκίο το συντομότερο δυνατόν. Κατόπιν πάρτε την επόμενη δόση τη συνηθισμένη σας ώρα.\n•Εάν έχουν περάσει 18 ώρες ή περισσότερο από την ώρα που συνήθως παίρνετε το Epclusa, περιμένετε και πάρτε την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Μην πάρετε διπλή δόση (δύο δόσεις μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα).\nΜην σταματήσετε να παίρνετε το Epclusa\nΜην σταματήσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο εάν δεν σας πει ο γιατρός σας. Είναι πολύ σημαντικό να ολοκληρώσετε τον πλήρη κύκλο θεραπείας για να δώσετε στο φάρμακο τις καλύτερες πιθανότητες να θεραπεύσει τη λοίμωξή σας από τον ιό της ηπατίτιδας C.\nΕάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό σας.\nΑναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό\nΑυτό ισχύει και για κάθε πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας, μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.\nΝα μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη φιάλη και στο κουτί μετά την «ΛΗΞΗ». Η ημερομηνία λήξης είναι η τελευταία ημέρα του μήνα που αναφέρεται εκεί.\nΤι περιέχει το Epclusa\n•Οι δραστικές ουσίες είναι sofosbuvir και velpatasvir. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg sofosbuvir και 100 mg velpatasvir.\n•Τα άλλα συστατικά είναι\nΚοποβιδόνη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη, στεατικό μαγνήσιο\nΕπικάλυψη με λεπτό υμένιο:\nΠολυβινυλαλκοόλη, διοξείδιο του τιτανίου, πολυαιθυλενογλυκόλη, τάλκης, κόκκινο οξείδιο του σιδήρου\nΕμφάνιση του Epclusa και περιεχόμενα της συσκευασίας\nΤα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι ροζ, σχήματος διαμαντιού δισκία χαραγμένα με την ένδειξη «GSI» στη μία πλευρά και «7916» στην άλλη πλευρά. Το δισκίο είναι μήκους 20 mm και πλάτους 10 mm.\nΕίναι διαθέσιμα τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:\n•εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία\nCounty Cork Ιρλανδία


Now showing items 595-614 of 631\nΥγεία και υπηρεσίες υγείας στην περιφέρεια Θεσσαλίας \nΥπάρχει τελικά σχέση μεταξύ της ποιότητας της δημοσιοποιούμενης λογιστικής και της απόδοσης της μετοχής στο Χρηματιστήριο; \nΠαπαχρήστος, Αλέξανδρος (2017)\nΥπηρεσίες πολυτελών ξενοδοχείων και ικανοποίηση πελατών: εμπειρική διερεύνηση \nΥποδείγματα "παραγγελιών αναπλήρωσης στοχευμένου επιπέδου αποθέματος (order-up-to level)" σε εφοδιαστικές αλυσίδες με αυτοσυσχετιζόμενη ζήτηση \nΟικονόμου, Αχιλλεύς Μ. (2019)\nΥποκίνηση εργαζομένων στο δημόσιο τομέα: μελέτη περίπτωσης Πανεπιστημίου Θεσσαλίας \nΔουλκιαρίδη, Αλεξάνδρα Α. (2012)


Παρουσίαση Τόμου Πρακτικών για το Μάθημα των Θρησκευτικών - Π.Ε.Θ. || Πανελλήνια Ένωση Θεολόγων\nαναρτήθηκε στις 17 Ιουν 2014, 11:10 π.μ. από το χρήστη Πανελλήνια Ένωση Θεολόγων [ ενημερώθηκε 17 Ιουν 2014, 11:11 π.μ. ]


"Με έγνοια στα ασθενέστερα στρώματα"\n "Αποδόμηση του κοινωνικού κράτους"\n "Ενιαίο πλαίσιο δανειοδότησης"\n Στη Νέα Σμύρνη η προσοχή\nΚάλεσμα να πάρουν θέση μάχης και συνολικής αντεπίθεσης, όλοι οι εργατοϋπάλληλοι, οι μικροί επιχειρηματίες, οι αυτοαπασχολούμενοι, οι άνεργοι, οι φτωχοί αγρότες και γενικά όλοι οι χαμηλόμισθοι και συνταξιούχοι, ώστε να απορρίψουν και να μην δεχτούν τη συνολική οικονομική πολιτική που εφαρμόζεται σε βάρος τους, έκανε από το βήμα της Βουλής, η γενική γραμματέας του ΚΚΕ Αλέκα Παπαρήγα.\nΓια κρίση του παγκοσμιοποιημένου καπιταλισμού, των ελεύθερων αγορών χωρίς έλεγχο, της πολιτικής των ιδιωτικοποιήσεων και αποδόμηση του κοινωνικού κράτους, έκανε λόγο ο επικεφαλής της ΚΟ του ΣΥΡΙΖΑ, Αλέκος Αλαβάνος, κατά την ομιλία του στην προ ημερησίας διατάξεως συζήτηση στη Βουλή για την χρηματοοικονομική κρίση.\nΟ κ. Αλαβάνος εκτίμησε ότι «η οικονομική κρίση είναι διαρκείας ενώ δεν έχουμε δει ακόμη τις συνέπειές της» και πρόσθεσε «είμαστε ακόμη μια μέρα πριν την καταιγίδα που έρχεται» και ότι απαιτείται άμεση αντίδραση για την αντιμετώπισή της. Πρότεινε:\n- Να μειωθούν στο μισό οι δαπάνες για εξοπλισμούς στην Ελλάδα και να αξιοποιηθούν οι συγκεκριμένοι σε κοινωνικούς στόχους.\n- Να ληφθούν ειδικά μέτρα κοινωνικής προστασίας, όπως πρόσθετο επίδομα 200 ευρώ σε μισθούς και συντάξεις\n- Να ενισχυθεί η απασχόληση με την κατάρτιση έκτακτου προγράμματος για την δημιουργία 50.000 νέων θέσεων εργασίας.\nΟ κ. Αλαβάνος, αφού ανάφερε ότι «η κύρια αιτία της κρίσης, είναι η αποδόμηση του κοινωνικού κράτους», καταλόγισε τόσο στην κυβέρνηση, όσο και στο ΠΑΣΟΚ ότι δεν διδάχθηκαν από αυτή και επιμένουν στο ίδιο μοτίβο, δίχως να έχουν προβεί σε κριτική των πολιτικών και των ιδεών που σήμερα καταρρέουν.\n«Η κυβέρνησή σας είναι στο τέλος της εποχής, όχι μόνο γιατί το πολιτικό σύστημα του δικομματισμού εξαντλήθηκε, αλλά και γιατί είναι καταστροφική η φιλοσοφία και η ιδεολογία στην οποία στηριχτήκατε», τόνισε και υποστήριξε πως απαιτείται στροφή στην ενίσχυση του κράτους.\n«Περιμένουμε αναστοχασμό σε σχέση με την πορεία του κάθε χώρου, σήμερα αποδεικνύεται ότι χρειαζόμαστε περισσότερο κράτος. Όχι κράτος τρωκτικών, αλλά ευέλικτο και διαφανές κράτος, στο πλευρό του πολίτη», είπε.\nΟ επικεφαλής του ΣΥΡΙΖΑ εξέφρασε την πλήρη διαφωνία του στο σχέδιο της κυβέρνησης για την ενίσχυση του τραπεζικού συστήματος και διαφοροποιήθηκε από τη θέση του ΠΑΣΟΚ λέγοντας ότι η αξιωματική αντιπολίτευση λέει «ναι στο σχέδιο αλλά με διαφάνεια» ενώ ο ΣΥΡΙΖΑ λέει κατηγορηματικά «όχι». «Δεν μπορεί να επιβραβεύεται ο θύτης», υποστήριξε και σημείωσε ότι από το ποσό αυτό αναλογούν 3.000 ευρώ σε κάθε πολίτη.\n«Μας ζητάτε να πληρώσει ο ελληνικός λαός έναν ληστή που έκλεψε περίπτερο και μετά έχασε τα λεφτά του στην πόκα. Εμείς λέμε "όχι". Οι τράπεζες είναι ο χειρότερος εχθρός του λαού», συμπλήρωσε ο κ. Αλαβάνος και επανέλαβε την πρότασή του για επανεθνικοποίηση του τραπεζικού συστήματος με πρώτη προτεραιότητα την Εθνική Τράπεζα. Παράλληλα, κάλεσε την κυβέρνηση να μην προχωρήσει στην ιδιωτικοποίηση της Αγροτικής Ασφαλιστικής.\nΤέλος, ζήτησε από τον υπουργό Οικονομίας να διευκρινίσει το θέμα της φορολόγησης της συνιδιοκτησίας στην πρώτη κατοικία.\nΣτη δευτερολογία του, ο κ. Αλαβάνος αναφέρθηκε, κατα κύριο λόγο, στις επιπτώσεις της κρίσης στους νέους και ζήτησε μέτρα που θα θωρακίζουν το μέλλον της νεολαίας απέναντι στις επερχόμενες συνέπειες της οικονομικής κρίσης, παραλληλίζοντας την κατάσταση, που διαμορφώνεται σήμερα, με κείνη της κρίσης του 1929.\nΕιδικότερα, αναφέροντας πως «η σημερινή νέα γενιά έχει να αντιμετωπίσει παρόμοια φαινόμενα με κείνα που έζησε η γενιά του 1929 τις επόμενες δύο δεκαετίες της κρίσης», υποστήριξε πως «βρισκόμαστε σε ένα σταυροδρόμι που απαιτεί άμεσα μέτρα άμυνας» και ζήτησε «ειδικά μέτρα» για τους νέους με προτεραιότητα έκτακτο πρόγραμμα εξασφάλισης 50.000 θέσεων εργασίας.\nΑνεβαίνοντας στο βήμα, ο κ. Αλαβάνος επικρότησε την παρέμβαση του υπουργού Οικονομίας από την Βουλή, κατά την οποία ο Γ. Αλογοσκούφης διευκρίνησε ότι ο φόρος ακίνητης περιουσίας δεν αφορά τους συζύγους συνιδιοκτήτες και παρέπεμψε σε σχετική ανακοίνωσή του υπουργείου.\nΧαρακτήρισε «θετική» την πρόταση του ΛΑΟΣ και έκανε λόγο για το ρόλο της φιλανθρωπίας. Ως λύση, ωστόσο, αντέτεινε τη «σύγκρουση με τις δυνάμεις, που καταδυναστεύουν την χώρα, και ως εκφραστές τους έχουν τις τράπεζες».\nΑμφισβήτησε την αιτιολόγηση των μέτρων στήριξης του χρηματοπιστωτικού συστήματος της χώρας εκ μέρους του πρωθυπουργού, διατυπώνοντας ειρωνικά πως «αν είναι τόσο θετικά για το κράτος, προτείνουμε να δίνετε κάθε μήνα 28 δισ».\nΚαταλόγισε στα δύο μεγάλα κόμματα «αλληλοκατηγορίες για το ποιος φταίει, οι οποίες δεν οδηγούν πουθενά», αφού όπως είπε- «η ΝΔ συνεχίζει τις πολιτικές Σημίτη», καταθέτοντας προς επίρρωση των λεγομένων του στοιχεία για τις ιδιωτικοποιήσεις τραπεζών, σύμφωνα με τα οποία «απέφεραν για την μεν κυβέρνηση ΠΑΣΟΚ 7 δισ για δε της ΝΔ, 3 δισ».\nΣε «παιχνίδια πόκας», που έκαναν οι τράπεζες στη βάση των στεγαστικών δανείων, απέδωσε τον πυρήνα της κρίσης, ενώ για την κρίσης στην Ελλάδα ανέφερε πως «ένα μεγάλο μέρος της οφείλεται στην έκρηξη των καταναλωτικών δανείων και των πιστωτικών καρτών, γεγονός που οδήγησε στο να ζει ένα τεράστιο κομμάτι των Ελλήνων με δανεικά, καταναλώνοντας το μελλοντικό εισόδημα».\n«Πρόκειται για το αυγό του φιδιού», είπε και ζήτησε να μην επιτρέπεται η επιβολή επιτοκίου στις πιστωτικές κάρτες, μεγαλύτερου του πραγματικού τραπεζικού ορίου. Έκανε, επίσης, λόγο για εντυπωσιακή ασυδοσία των τραπεζών, αναφέροντας πως «παρά τα κριτήρια και τους ελέγχους, το μεγαλύτερο μέρος της ενίσχυσης του σχεδίου Πόλσον κατευθύνεται σε εξαγορές νέων τραπεζών» και επανέφερε την πρότασή του για επανεθνικοποίηση του τραπεζικού συστήματος στη χώρα μας, με αιχμή την Εθνική Τράπεζα και το Ταχυδρομικό Ταμιευτήριο.\nΚριτική στο κυβερνητικό σχέδιο για την ενίσχυση της ρευστότητας του τραπεζικού συστήματος, άσκησε ο πρόεδρος του ΛΑΟΣ Γιώργος Καρατζαφέρης, αναγνωρίζοντας, ωστόσο, τις «αγνές προθέσεις» της κυβέρνησης. «Δεν συμφωνώ με όσους λένε ότι είστε ανίκανοι, αλλά βλέπω μερικές ανεπάρκειες και είστε καλοί μόνον στη μπουνάτσα και όχι στις καταιγίδες», επισήμανε.\nΟ κ. Καρατζαφέρης, χαρακτήρισε τα μέτρα «οξύμωρα και αντιφατικά», λέγοντας ότι «δεν μπορεί ένα καταχρεωμένο κράτος, όπως είναι η Ελλάδα, να διαθέτει το υψηλότερο, αναλογικά, ποσό των 28 δισ. ευρώ για τη σωτηρία των τραπεζών, που είχαν πέρυσι συνολικά κέρδη 7 δισ. ευρώ και ήδη ανακοινώνουν ότι και φέτος θα είναι κερδοφόρες». Υποστήριξε την άποψη ότι πρέπει να ενισχυθούν «μόνον όσα πιστωτικά ιδρύματα έχουν προβλήματα και όχι συλλήβδην όλα», ενώ είπε ότι δεν αρκεί ο ορισμός ενός επιτρόπου -που θα καταπέσει στα ευρωπαϊκά δικαστήρια- και το κράτος θα πρέπει να απαιτήσει από τις τράπεζες που θα ενταχθούν στο πρόγραμμα, να δεχθούν τα μισά μέλη των Δ.Σ . να είναι από το δημόσιο και ο πρόεδρος κοινής αποδοχής, για να υπάρχει πραγματικός έλεγχος.\nΑκόμα, ο πρόεδρος του ΛΑΟΣ υποστήριξε ότι «υπάρχουν λεφτά για να κινηθεί η αγορά», αλλά αυτά βρίσκονται «σε θυρίδες, σεντούκια και σε καταθέσεις στην Ελβετία» και «είναι ανενεργά κεφάλαια». Γι΄ αυτό, εισηγήθηκε να δοθούν κίνητρα για να εμφανιστούν αυτά τα χρήματα στην αγορά, με κατάργηση του «πόθεν έσχες» και των ελέγχων για το «μαύρο χρήμα», ώστε να εισπράξει το δημόσιο έσοδα από τη λειτουργία της αγοράς. Πρότεινε επίσης ενιαίο πλαίσιο δανειοδότησης των πολιτών από όλες τις τράπεζες, με κατάργηση των «ψιλών γραμμάτων» και των ποινών για πρόωρη προεξόφληση, όπως και του συστήματος «Τειρεσίας». Ζήτησε επίσης μετάθεση για έξι μήνες όλων των συναλλαγματικών με ημερομηνία εξόφλησης μετά τις 25 Αυγούστου, καθώς και αποποινικοποίηση της έκδοσης ακάλυπτων επιταγών.\nΕπίσης ανέφερε χαρακτηριστικά ότι δεν πρέπει να φορολογούνται οι αγρότες «αρκεί να έχουν μια κατσίκα και μια αγελάδα ο καθένας», καθώς όπως είπε, «δίνουμε δυόμιση φορές περισσότερα σε εισαγωγές γάλακτος και κρέατος από ό,τι για πετρέλαιο».\nΤέλος, ο κ. Καρατζαφέρης, κάλεσε τα κόμματα να μην εισπράξουν φέτος την προβλεπόμενη επιχορήγηση από τον προϋπολογισμό, ενώ ανακοίνωσε ότι το κόμμα του θα διαθέσει το ήμισυ της τακτικής κρατικής επιχορήγησης, υπέρ του Ταμείου Συνοχής.\n«Με αυτό τον τρόπο θα δείξουμε ότι συμμετέχουμε στην αγωνία αυτή του κόσμου, λόγω της διεθνούς χρηματοπιστωτικής κρίσης», υπογράμμισε ο πρόεδρος του ΛΑΟΣ στη δευτερολογία του, επαναλαμβάνοντας την την πρόταση του να μην εισπράξουν φέτος τα κόμματα την προβλεπόμενη επιχορήγηση από τον προϋπολογισμό.\nΕπέκρινε τη στήριξη -όπως είπε- των τραπεζών με 28 δισ, «την ίδια στιγμή που μέσω των πιστωτικών καρτών, εκμεταλλεύονται τους καταναλωτές κάνοντας την μεγαλύτερη απάτη, κάνοντας τοκογλυφία μεγαλύτερη και από αυτή του Κούκου» και εκτίμηση ότι «αυτά τα 28 δισ θα πάνε για να κλείσουν τις μαύρες τρύπες, που έχουν ανοίξει οι Τράπεζες με τα ντηλς που έκαναν στις Βαλκανικές χώρες».\n«Μπαίνουμε σε μια διαδικασία που δεν ξέρουμε που θα βγάλει και είναι σίγουρο ότι σε λιγότερο από ένα χρόνο θα τους ξαναδώσουμε», πρόσθεσε.\nΟ πρόεδρος του ΛΑΟΣ μίλησε, επίσης, για «θάνατο όχι μόνο του καπιταλισμού, αλλά και του υπαρκτού σοσιαλισμού» τονίζοντας ότι «η δικιά μας πρόταση είναι ο πατριωτικός παρεμβατισμός» και κάλεσε την κυβέρνηση να ζητήσει ελαστικοποίηση του Μάαστριχτ για να βγει η χώρα από τη κρίση.\nΟλοκληρώνοντας τη δευτερολογία του ο κ. Καρατζαφέρης, ανέφερε απευθυνόμενος στον πρωθυπουργό:\n«Η παρούσα Βουλή μπορεί να δώσει βιώσιμη κυβέρνηση. Να το αντιληφθείτε αυτό».\nΣτη Νέα Σμύρνη θα διεξαχθεί η σημαντικότερη αναμέτρηση της 8ης αγωνιστικής για το πρωτάθλημα ΟΠΑΠ της Σούπερ Λίγκας, καθώς ο Πανιώνιος θα φιλοξενήσει απόψε τον Παναθηναϊκό. Οι «κυανέρυθροι» με τους Ρεκόμπα, Εστογιανόφ και Χούτο να αποδίδουν πολύ καλό ποδόσφαιρο, παρουσιάζονται σε εξαιρετική κατάσταση και, εφόσον νικήσουν τον Παναθηναϊκό, θα διατηρηθούν σε τροχιά Ευρώπης. Από την πλευρά τους, οι «πράσινοι» καλούνται να ξεπεράσουν την εντός έδρας ισοπαλία (2-2) με τον Ηρακλή και την ήττα που γνώρισαν με 3-2 στο ΟΑΚΑ από τον Εργοτέλη, καθώς σε διαφορετική περίπτωση θα μείνουν μακριά από τις πρώτες θέσεις.\nΑύριο, ο πρωτοπόρος Ολυμπιακός υποδέχεται τον Εργοτέλη, που εντυπωσίασε (κυρίως ο νεαρός Κουτσιανικούλης) στον αγώνα με τον Παναθηναϊκό. Οι Κρήτες θα παίξουν ελεύθερα στο «Γ. Καραϊσκάκης», αφού δεν έχουν να χάσουν κάτι, και απέναντι στον Ολυμπιακό, που δεν έχει βρει ακόμη τα «πατήματα» του, δεν αποκλείεται να κάνουν την ζημιά.\nΟ ΠΑΟΚ που αποτελεί την ευχάριστη έκπληξη του πρωταθλήματος, δοκιμάζεται εκτός έδρας στο ντέρμπι της Θεσσαλονίκης με τον ανεβασμένο ψυχολογικά Ηρακλή, ενώ η ΑΕΚ δεν έχει περιθώρια για άλλες απώλειες και θέλει μόνο τη νίκη, στην αναμέτρηση με τον Αστέρα Τρίπολης.\nΤέλος, ανοικτοί σε κάθε αποτέλεσμα είναι οι αγώνες του Αρη με την Λάρισα, του Λεβαδειακού με τον Πανσερραϊκό, του ΟΦΗ με την Ξάνθη και του Πανθρακικού με τον Θρασύβουλο.\n16:45 Λεβαδειακός-Πανσερραϊκός (ALPHA)\n19:00 Αρης-Λάρισα (ΝΕΤ)\n19:00 Πανιώνιος-Παναθηναϊκός (NOVA)\n16:45 ΑΕΚ-Αστέρας Τρίπολης (NOVA)\n16:45 Ηρακλής-ΠΑΟΚ (NOVA)\n19:00 Ολυμπιακός-Εργοτέλης (ΝΕΤ)ΒΑΘΜΟΛΟΓΙΑ ΣΥΝΟΛΟ ΕΝΤΟΣ ΕΚΤΟΣ\n1. Ολυμπιακός 7 5-1-1 4-0-0 1-1-1 12-3 16\n2. ΠΑΟΚ 7 4-3-0 2-2-0 2-1-0 8-2 15\n3. Ξάνθη 7 4-2-1 2-0-1 2-2-0 5-2 14\n4. Εργοτέλης 7 3-3-1 1-2-1 2-1-0 11-9 12\n5. Παναθηναϊκός 7 3-2-2 2-1-1 1-1-1 12-8 11\n. Λάρισα 7 3-2-2 2-0-2 1-2-0 12-8 11\n. Πανιώνιος 7 3-2-2 1-2-1 2-0-1 11-8 11\n8. ΑΕΚ 7 2-4-1 2-1-0 0-3-1 10-10 10\n9. Άρης 7 3-0-4 3-0-1 0-0-3 6-8 9\n10. Λεβαδειακός 7 2-2-3 2-1-0 0-1-3 4-8 8\n11. Αστέρας Τρίπολης 7 1-4-2 0-3-0 1-1-2 5-6 7\n. Πανσερραϊκός 7 2-1-4 0-1-2 2-0-2 6-11 7\n. Πανθρακικός 7 2-1-4 1-0-2 1-1-2 4-9 7\n14. Ηρακλής 7 0-4-3 0-3-1 0-1-2 4-7 4\n. ΟΦΗ 7 0-4-3 0-1-2 0-3-1 8-13 4\n. Θρασύβουλος 7 1-1-5 0-1-2 1-0-3 6-12 4\nana2html v2.01 run on Saturday, 1 November 2008 - 5:30:35 UTC


Στα «σκαριά» νέο κόμμα από τον Χειμωνά - «Θα γίνουν εκλογές αρχές Σεπτεμβρίου» (ηχητικό)\n21-07-2020 - 16:22μμ\nΤελικά, παράγουμε περισσότερα κόμματα από όσα μπορούμε να καταναλώσουμε...\nΜιλώντας στον «Radio North 98», ο κ. Χειμωνάς σημείωσε ότι θα γνωστοποιηθεί σύντομα το όνομα το νέου κόμματος. «Νομίζω ότι χρειάζεται νέους πια η πολιτική. Έχει φθαρεί αρκετά το πολιτικό σκηνικό ως τώρα. Πρέπει να δούμε λίγο φρέσκα πρόσωπα. Αυτή ήταν η φιλοσοφία και όταν πήγα στο ΠΑΣΟΚ. Νομίζω ότι θα είναι σημαντικό να υπάρξει μια συσπείρωση, γενικότερα από τον ευρύτερο μεσαίο χώρο, ο οποίος αυτή τη στιγμή δεν εκπροσωπείται από κανέναν», ανέφερε.\nΜιλώντας για το ΚΙΝΑΛ, ο κ. Χειμωνάς σημείωσε: «Θεωρώ, δυστυχώς, ότι η Φώφη Γεννηματά έχει επιλέξει να μην απευθυνθεί στον νέο κόσμο, να μην δώσει κάποιο όραμα. Το ΠΑΣΟΚ έβγαινε επειδή έδινε όραμα στον κόσμο. Το θέμα μου με τo ΚΙΝΑΛ είναι ότι απευθύνεται σ’ ένα πολύ κλειστό κλαμπ ανθρώπων. Απευθύνεται, όπως είπα, σε άτομα μεγάλης ηλικίας, κυρίως, τα οποία ψήφιζαν κάποτε ΠΑΣΟΚ».


Η αλλαγή του χρόνου από το Ξυλόκαστρο ως το Λουτράκι (photos) - Press Crew Νέα από την Κορινθία, Πελοπόννησο και φωτορεπορτάζ\nΑρχική news Η αλλαγή του χρόνου από το Ξυλόκαστρο ως το Λουτράκι (photos)\nΗ αλλαγή του χρόνου από το Ξυλόκαστρο ως το Λουτράκι (photos)\nΗ αλλαγή του έτους μας βρήκε στον δρόμο, με τις μηχανές ανά χείρας. Περίεργη Πρωτοχρονιά και η φετινή, με καταστήματα κλειστά, ελάχιστη κίνηση και πολύ ησυχία\nΗ τελευταία ώρα του 2021 μας βρήκε στο Ξυλόκαστρο. Στολισμένη και φωτεινή η κεντρική πλατεία της πόλης, με την πετρόκτιστη εκκλησία του Αγίου Βλασίου να δεσπόζει επιβλητική. Μια παρέα νέων είπαν την τελευταία καληνύχτα και έφυγαν, αφού όλα τα καφέ και τα bar στους γύρω δρόμους ήταν ήδη κλειστά.\nΑλλαγή χρόνου στο Κιάτο. Κίνηση μηδενική. Τα μαγαζιά κλειστά με εξαίρεση 2-3 επιχειρήσεις που εξυπηρετούν έκτακτες ανάγκες της τελευταίας στιγμής, τσιγάρα, αλκοόλ, γλυκά… Ακούστηκαν μερικές κροτίδες και οι πρώτες ευχές, λίγα γέλια και έπειτα σιωπή.\nΣτο Λουτράκι η κίνηση αυξημένη καθώς πιθανότατα ο κόσμος ήδη επιστρέφει από τις οικογενειακές συγκεντρώσεις. Υγρασία. Τα μαγαζιά κλειστά και στην παραλία -όσο βλέπει το μάτι- ένας μόνος σκύλος και εμείς. Και οι Ήρωες, εκείνοι που παραδοσιακά μένουν ανοιχτοί για όσους ξενυχτούν και προσφέρουν πάντα μια θερμή καληνύχτα.\nΕπιστροφή στην πόλη μας. Λείπουμε από πέρσι. Τέτοια ώρα έπρεπε να είμαστε στον πεζόδρομο, απλά όχι μόνοι μας. Όλα κλειστά. Ησυχία. Φωτάκια αναβοσβήνουν πίσω από τις βιτρίνες και υποφωτισμένοι στολισμοί κάνουν την νύχτα να μοιάζει βγαλμένη από ταινία τρόμου, όχι πως απέχουμε και ιδιαίτερα.\nΗ Κορινθία θύμιζε εκείνες τις πρώτες μέρες καραντίνας, γεμάτες αποστάσεις, άγνοια και φόβο. Απλά είχαμε πολλά φωτάκια και οι δρόμοι μύριζαν ψητά και γλυκά.\nΤο 2022 μπήκε με ησυχία…\nphotos: SzisidiS Anna Efthimiadou\nΠροηγούμενο άρθροΝέα μέτρα – Τέλος και στις σχολικές εκδρομές\nΕπόμενο άρθροΤραυματισμένος ορειβάτης σώθηκε χάρη στον σκύλο του\nΓιαννόπουλος κατά Μιχαηλίδου: Να μη σβήσει το “Χαμόγελο”\n19+1 φωτογραφίες από τις πρώτες ώρες του 2022 στην Κορινθία - KLife 1 Ιανουαρίου, 2022 στο 6:06 μμ\n[…] φακό του Σωτήρη Ζησίδη και της Αννας Ευθυμιάδου για το Press Crew, που ξεκίνησαν από το Ξυλόκαστρο και έφτασαν ως την […]\nΔιάκριση για το Δημοτικό Σχολείο Περαχώρας στον Διεθνή Διαγωνισμό «Κάν’ το...\nΚαι επίσημα υποψήφιος ο ΓΑΠ για την προεδρία του ΚΙΝΑΛ\nΑρχαία Κόρινθος: Συνάντηση Κενυατών αξιωματούχων με φορείς και επιχειρηματίες της Κορινθίας...


(Προς Πώληση) Κατοικία Μονοκατοικία || Ν. Σερρών/Ηράκλεια - 123 τ....\n(Προς Πώληση) Κατοικία Μονοκατοικία || Ν. Σερρών/Ηράκλεια - 123 τ.μ, 2 Υ/Δ, 85.000€\nΤ.μ. Οικοπέδου 739\ne-agents ID 705303\nΑποθήκη Κλιματισμός Προσόψεως Βεράντες Φωτεινό Κήπος Δέντρα Διπλά Τζάμια Boiler\nΜονοκατοικία 123τ.μ σε οικόπεδο 739τ.μ στην Ηράκλεια Σερρών.Αποτελείται από δύο υπνοδωμάτια, ένα σαλόνι, ένα καθιστικό, μία κουζίνα, ένα μπάνιο και ένα wc.Στο υπόγειο 30τ.μ. υπάρχει λέβητας πετρελαίου.Δίπλα στη μονοκατοικία υπάρχει μία αποθήκη 92τ.μ..Στον εξωτερικό χώρο υπάρχει αυλή με κήπο και δέντρα και παρκινγκ για αυτοκίνητο.\nΣυνολικές επισκέψεις: 1786\nΗράκλεια - 120τμ.\nΚατά την επίσκεψή μου στην ιστοσελίδα αγγελιών ακινήτων, kavalaestate.gr - real estate in greece, εντόπισα το ακίνητο με περιγραφή:(Προς Πώληση) Κατοικία Μονοκατοικία || Ν. Σερρών/Ηράκλεια - 123 τ.μ, 2 Υ/Δ, 85.000€, Κωδ.696, e-agentsID: 705303 και επιθυμώ να επικοινωνήσετε μαζί μου\nΈτος Κατασκευής: Τ.μ. Οικοπέδου: 739 Θέα: Κατάσταση: Parkings: 1 Θέρμανση: Ατομική - Πετρέλαιο Επίπεδα:\nΤιμή: 85.000€ Εμβαδόν (τ.μ.): 123\nΤιμή/τ.μ. 691€ Υ/Δ: 2\nΠΕΑ: Κωδικός: 696


Μέτοχοι | Η εταιρία - Olympia Odos\nΗ HOCHTIEF PPP SOLUTIONS GmbH (17%) είναι το αρμόδιο κέντρο του Ομίλου της HOCHTIEF για τα έργα Συμπράξεων Δημόσιου και Ιδιωτικού Τομέα (ΣΔΙΤ) στην Ευρώπη, τη Βόρεια και Νότια Αμερική. Η εταιρεία εστιάζει στις αγορές των οδικών και κοινωνικών υποδομών. Για την υλοποίηση των χρηματοδοτούμενων από τον ιδιωτικό τομέα έργων δημόσιας υποδομής, η HOCHTIEF PPP Solutions προσφέρει όλες τις υπηρεσίες από μια πηγή - από το προγραμματισμό και σχεδιασμό έως την χρηματοδότηση, κατασκευή / ανακαίνιση και λειτουργία. Η εταιρεία δραστηριοποιείται σήμερα σε ένα σύνολο 25 έργων ΣΔΙΤ που αντιπροσωπεύει όγκο επενδύσεων πάνω από 6 δισεκατομμύρια ευρώ.\nΟ όμιλος ΑΒΑΞ Α.Ε. (19,1%) είναι ένας από τους ισχυρότερους κατασκευαστικούς Ομίλους στην Ελλάδα και στο εξωτερικό, εισηγμένος από το 1994 στο χρηματιστήριο Αθηνών. Με δραστηριότητα σε όλους τους τομείς κατασκευής, με έργα που περιλαμβάνουν έργα Πολιτικού Μηχανικού, Κτιριακά, Λιμενικά, Οδοποιίας, με εισαγωγή τεχνογνωσίας από το εξωτερικό αλλά και με εξαγωγή προς τρίτες χώρες, αποτελεί σοβαρό και υπολογίσιμο σχήμα στις συνεργασίες του με διεθνείς οίκους και με τις μεγαλύτερες κατασκευαστικές εταιρίες του κόσμου. Χαρακτηριστικό γνώρισμα των δραστηριοτήτων του Ομίλου είναι η προσήλωσή σε βασικές αρχές που έχουν ως κέντρο ενδιαφέροντος τον άνθρωπο και υπηρετούν την αισθητική σε συνδυασμό με την λειτουργικότητα.


Oyo Apartments Powai Lake Βομβάη\nOpp. L&T Gate No.6, Saki Vihar Road Behind Solaries Indl. Estate, Powai, Βομβάη, Ινδία\nΤο Oyo Apartments Powai Lake είναι κατάλυμα 3-αστέρων τοποθετημένο περίπου 4.2 χλμ από Snow World Mumbai.\nPowai Lake είναι 1.6 χλμ από το Oyo Apartments Powai Lake.\nΤα δωμάτια στο Oyo Apartments Powai Lake διαθέτουν σύγχρονες παροχές όπως θυρίδα ασφαλείας, τηλεόραση, ψυγείο και γραφείο εργασίας. Τα δωμάτια έχουν θέα σε κήπο. Επίσης διατίθενται ιδιωτικά μπάνια εξοπλισμένα με μπανιέρα, ντους και δωρεάν προϊόντα περιποίησης.\nΟι επισκέπτες μπορούν να γευματίσουν στα curry twist, που απέχουν περίπου 5-λεπτά με τα πόδια από το κατάλυμα.\nΤο Oyo Apartments Powai Lake βρίσκεται σε απόσταση περίπου 10 λεπτών οδικώς από το αεροδρόμιο Chhatrapati Shivaji International.\nΟι επισκέπτες του Oyo Apartments Powai Lake μπορούν να επωφεληθούν από δωρεάν στάθμευση, αποθήκευση αποσκευών και ειδική αίθουσα καπνίσματος και να χρησιμοποιήσουν 24ωρη ρεσεψιόν, καθαριστήριο και υπηρεσία δωματίου.\nOyo Apartments Powai Lake, Ινδία\n/ Opp. L&T Gate No.6, Saki Vihar Road Behind Solaries Indl. Estate, Powai, Βομβάη, Ινδία / Επικοινωνία\nHotel 3A - Τζαϊπούρ Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tTune - Bandung, Dago - Μπαντούνγκ Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tJai Singh - Τζαϊπούρ Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tLe Cavendish - Κάννες Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tAirport Global - Νέο Δελχί Πανδοχείο - ιστοσελίδα;\tNida Rooms Chang Phuak 157 Diamond - Τσιάνγκ Μάι Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tBaan Boo Loo - Τσιάνγκ Μάι Bed and Breakfast - ιστοσελίδα;\t12fly - Κουάλα Λουμπούρ Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tGala - Ταϊπέι Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tCarpediem House - Τσιάνγκ Μάι Ξενοδοχείο χαμηλού κόστους - ιστοσελίδα;\tCorus - Κουάλα Λουμπούρ Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tHard Rock - Pattaya Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tCountry & By Radisson, Mesa, Az - Mesa Πανδοχείο - ιστοσελίδα;\tGuesthouse Inn Clarksville - Clarksville Μοτέλ - ιστοσελίδα;\t6 - Blackstone North - Φρέσνο Μοτέλ - ιστοσελίδα;\tStaybridge Suites Lake Charles - Lake Charles Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tThe Reef - Rarotonga Μοτέλ - ιστοσελίδα;\t28 Hickory Cove - Hilton Head Island Βίλα - ιστοσελίδα;\tAgosto - Κουάλα Λουμπούρ Πανσιόν - ιστοσελίδα;\tAzure Urban Residences - Μανίλα Διαμέρισμα - ιστοσελίδα;\tBlue Skies - Νησίδα Γκρος Ξενοδοχείο - ιστοσελίδα;\tLadera - Σουφριέρ Θέρετρο - ιστοσελίδα;\tTokatoka - Νάντι Θέρετρο - ιστοσελίδα;\tQuality - Μαίηκον Πανδοχείο - ιστοσελίδα;\tBest Western & Of - Μαίηκον Πανδοχείο - ιστοσελίδα;


ΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ ΤΗΝ ΓΚΡΙΝΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΣΩΣΤΡΕΦΕΙΑ...!! Η πατρίδα, η Σημαία και το Έθνος ζητούν από όλους εμάς ομοψυχία....!! ΜΗΝΥΜΑ ΤΟΥ ΣΤΡΑΤΗΓΟΥ ΣΥΝΑΔΙΝΟΥ ΓΙΑ ΤΙΣ ΕΥΡΩΕΚΟΓΕΣ - ΒΙΝΤΕΟ | Εφημερίδα "Στόχος" - Stoxos newspaper\nΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ ΤΗΝ ΓΚΡΙΝΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΣΩΣΤΡΕΦΕΙΑ...!! Η πατρίδα, η Σημαία και το Έθνος ζητούν από όλους εμάς ομοψυχία....!! ΜΗΝΥΜΑ ΤΟΥ ΣΤΡΑΤΗΓΟΥ ΣΥΝΑΔΙΝΟΥ ΓΙΑ ΤΙΣ ΕΥΡΩΕΚΟΓΕΣ - ΒΙΝΤΕΟ\nΣτις 26 Μαΐου έχουμε τις πλέον κρίσιμες εκλογές για το μέλλον της Ευρώπης. Μιας Ευρώπης που γυρίζει την πλάτη της στα παραδοσιακά κόμματα του εθνομηδενισμού και της πολυπολιτισμικότητας.\nΨήφος στην Πατριωτική Ριζοσπαστική Ένωση στις επερχόμενες ευρωπαϊκές εκλογές σημαίνει ότι, η απαρχή για την κατάργηση της συμφωνίας των Πρεσπών, την παύση της λαθρομετανάστευσης, την επανάκτηση της εθνικής μας κυριαρχίας, μπορεί και πρέπει να πραγματοποιηθεί και μέσα από τα έδρανα του ευρωπαϊκού κοινοβουλίου.\nΓια μια Ελλάδα που να αξίζει στους Έλληνες.\nΜερίδα των οπαδών της ΑΕΚ ήρθαν σε σύγκρουση με τα ΜΑΤ, με την έναρξη του δευτέρου ημιχρόνου στο ντέρμπι με τον Ολυμπιακό. Κάηκε περιπ...