YD - Doctorat : résumé\nDoctorat : résumé\nDescription précise du sujet\nLimites des méthodologies traditionnelles\nIntérêt de l'approche système-expert\nRésumé de la définition de départ du sujet\nRésumé des premières pistes possibles\nLe sujet de cette recherche, précédemment intitulée "L'intelligence artificielle appliquée à l'ordonnancement de production", nous a amené à étudier d'une part les techniques de l'intelligence artificielle et d'autre part celles de l'ordonnancement de production, afin de les marier.\nAu fur et à mesure de l'avancement du projet, le sujet c'est affiné pour en arriver au nouvel intitulé "Utilisation des connaissances pour la résolution de problème d'ordonnancement de production".\nLe résumé ci-après abordera directement les propositions de résolutions sans trop retracer tout l'historique ayant permis d'y arriver.\nLe terme "dynamique" signifie qu'à l'arrivée de nouvelles commandes. On vérifie tout de suite si elles doivent elles doivent faire partie de l'ordonnancement en cours. Par exemples, on essayera de les intégrer à l'ordonnancement actuel si elles rentrent dans le cadre d'une campagne publicitaire actuelle, si elles correspondent à des produits faisant parties d'un cycle de production en cours ou à venir dans l'horizon d'ordonnancement.\nOutre la nécessité de respecter les délais de livraison, la production doit minimiser les temps de changement d'outils (setup-time) considérés comme dépendants de la séquence - ce qui est souvent dans la pratique -.\nUn autre critère, qu'on essayera de prendre en compte, est ce que nous appelerons la notion de campagne de production. Une campagne de production sera soit la nécessiter de surproduire un ou des produits en vue d'une promotion publicitaire, soit la volonter d'avoir un cycle de production pour certains produits. Ce critère de campagne de production va influencer l'ordonnancement de production en réduisant la capacité de production de certaines machines (notion de plages réservées) et/ou en fixant les dates de fabrication des produits et donc leurs délais de fabrication.\nEnfin, le dernier critère dont on souhaiterait tenir compte est celui de performance des machines. Ce critère se rattache à la notion de machine parallèle. En effet, lorsqu'un produit peut être usiner sur différentes machines (machines en parallèle) ayant des rendements différents, il semble évident qu'on a toujours intérêt à utiliser la machine ayant le meilleur rendement. Un meilleur rendement revient à produire plus de produits dans un même temps ou un même nombre de produits en moins de temps. Ce gain de temps représente du temps de production disponible supplémentaire et donc la possibilité de commencer ou d'exécuter un ou plusieurs autres jobs. Un job correspond à la fabrication d'une certaine quantité d'un produit donné en vue de répondre à une commande donnée.\nPour ce qui est des temps de changement, les algorithmes actuels, bien que très performants, sont souvent dépassés par l'ampleur du travail dans des cas industriels.\nIl est donc nécessaire de créer de nouveaux algorithmes d'ordonnancement basés sur d'autres méthodes de résolution ou d'utiliser d'autres techniques de résolution.\nUne première voie semblant intéressante est celle de la décomposition hiérarchique des problèmes.\nLa décomposition hiérarchique consiste en une découpe du problème en sous problèmes à résoudre dans un ordre donné; les sous problèmes sont considérés comme indépendants si ce n'est l'ordre dans lequel ils doivent être résolus.\nLorsque les temps morts sont dus, et c'est le cas le plus fréquent, à la modification de caractéristiques techniques sur les machines pour passer d'un produit à l'autre, on remarque rapidement que pour des produits ayant des caractéristiques "semblables" les temps morts sont faibles par rapport à ceux nécessaires pour passer d'un produit à un autre ayant des caractéristiques assez voire tout à fait différentes.\nDe cette constatation est née l'idée de répartir les produits en "familles" à l'intérieur desquelles les produits ont des caractéristiques "identiques", ou "semblables", et donc de faibles temps morts entre eux.\nLes temps morts entre familles seront eux d'un ordre de grandeur supérieur et pourront être plus ou moins grands selon l'écart entre les caractéristiques techniques les différenciant.\nCette répartition en familles devrait permettre de réduire la taille de la matrice des temps morts. En effet, au lieu de devoir connaître ces temps morts pour toutes les combinaisons de produits pris deux à deux, il n'est plus nécessaire que de connaître ceux nécessaires au passage de toutes familles à toutes autres familles.\nCette classification en familles permettrait de construire un ordonnancement par lots, où chaque lot représentera une série de produits d'une même famille.\nDès lors, deux types d'ordonnancement seront à déterminer, celui des produits à l'intérieur des familles.\nLe problème d'ordonnancement des familles est assez simple à résoudre lorsqu'il n'y a qu'un seul critère mais devient rapidement ardu, voire insoluble, lorsque l'on doit gérer plusieurs critères qui, pris séparément, donneraient des séquences très différentes, voire inverses.\nVoici deux exemples de ce type de classification :\nPour le laminage de tôles, celles-ci sont réparties en familles différenciées par la largeur des tôles et au sein des familles, les tôles sont différenciées par leur épaisseur;\nPour la fabrication de films plastiques colorés, les familles sont construites sur base de la couleur et, à l'intérieur des familles, les films sont différenciés par leur épaisseur et/ou leur largeur.\nCette classification en familles selon un critère technique permet souvent, dans la pratique, d'identifier assez facilement la séquence optimale d'ordonnancement des familles du point de vue minimisation des temps de changement d'outils, ainsi que la valeur de ces derniers.\nDe même, si l'ordonnancement à l'intérieur des familles se fait selon un critère technique, la séquence de fabrication est connue ainsi que les temps de setup entre produits d'une même famille.\nSi l'ordonnancement entre familles et intra familles est connu, on est en droit de ce demander où est le problème. Pour le(s) découvrir, nous allons décomposer la démarche proposée en quatre phases.\nPremière phase : détermination des familles\nLa première phase devra définir ses familles sur base des caractéristiques techniques des produits. On peut considérer que, selon les critères retenus et surtout s'il y a un "mélange" de ceux-ci, un même produit pourrait entrer dans plusieurs familles. En effet, ce n'est quasiment que s'il n'y a qu'un critère de différenciation qu'on peut assurer que les produits n'entreront que dans une et une seule famille. C'est en fait un cas particulier permettant de faciliter, plus tard, l'appartenance des produits aux familles.\nIl est évident que plus le nombre de familles sera faible, plus le nombre de temps morts à connaître sera faible. Il faut donc répartir les produits dans le plus petit nombre de familles possible tout en veillant à ce que l'ordre de grandeur des temps morts intra familles reste suffisamment faible par rapport à celui de ceux inter familles.\nIl semble tout aussi évident que plus il y aura de critères différenciant les familles, plus la détermination précise des temps morts risque d'être difficile.\nDe part la démarche suivie, il est nécessaire de déterminer pour chaque produit sa (ses) famille(s) d'appartenance. Pour cela, il faut sélectionner le ou les critères retenus pour la méthode de différenciation.\nDans le cas de critères techniques, il y a sans doute intérêt à ce que les critères retenus soient ceux occasionnant les plus grands temps de setup lors d'un passage d'une valeur à une autre. Les méthodes de différenciation pourront être simples ou complexes. Elles seront souvent simples lorsqu'il n'y aura qu'un critère ou lorsqu'il y en aura plusieurs utilisés dans une série de si ... alors ... sinon ... (hiérarchie de critères).\nPar contre, lorsqu'il y aura plusieurs critères "non-hiérarchisables", les méthodes de différenciation devront être plus sophistiquées comme en utilisant une "formule" reprenant une pondération des critères retenus.\nDans ce cas précis, le problème sera de trouver la bonne pondération entre les critères.\nAfin de réduire le nombre de familles, il est probable que des produits d'une famille n'auront pas tous exactement les mêmes valeurs pour tous les critères de différenciation. Dès lors, il est nécessaire de déterminer les intervalles à l'intérieur desquels on juge qu'un produit appartient à la famille en question. La largeur des intervalles doit être telle qu'il n'y ait pas trop de famille.\nSi les familles sont définies sur bases de critères techniques tels que les temps de setup inter familles soit d'un ordre supérieur aux temps de setup que l'on peut rencontrer intra familles. La définition de "l'ordre de grandeur supérieur" est suffisamment floue pour qu'un second critère soit pris en considération : le nombre de familles. Ce nombre peut aller de 1 à N, où N est le nombre de produits. Dans ces deux cas extrêmes, le résultat sera le même. S'il n'y a qu'une famille, tous les produits seront dedans; il n'y a pas de temps de setup inter familles, mais il y en a énormément intra familles. S'il y a autant de familles que de produits, il n'y a pas de temps morts intra familles mais il y en a énormément inter familles. Dans les deux cas, le problème des temps de setup n'a pas changé.\nA ce niveau, les différents problèmes rencontrés se résument comme suit :\nDétermination du ou des critères de différenciation des familles;\nDétermination du mode de "calcul" permettant de fixer l'appartenance d'un produit à une famille sur base des critères retenus.\nDétermination de l'intervalle de valeurs différenciant les familles et donc le nombre de celles-ci.\nSoit, pour les expemples qui suivront, des produits répartissables en quatre familles A, B, C et D.\nDeuxième phase : ordonnancement des familles\nLa seconde phase doit déterminer l'ordonnancement des familles sur base de la minimisation des temps morts inter familles. En général, ces temps morts sont dus à des caractéristiques techniques. Lorsque c'est le cas, la séquence optimale est souvent connue ou tout du moins peut être trouvée par des méthodes de recherche opérationnelle telle que celles appliquées au problème du voyageur de commerce.\nCette séquence correspondra au cycle de production des familles (notion de campagne). Tous les produits d'une famille n'étant pas fabriqués à chaque cycle, on parlera de production de lots de produits appartenant aux familles.\nSoit, par exemple, pour les quatre familles (A, B, C et D) un séquencement connu de lots qui est le suivant :\nLa séquence de fabrication est donc une série répétitive de lots pris dans l'ordre A-B-C-D, B-C-D-A, C-D-A- B ou D-A-B-C, selon le type du premier lot produit.\nOn peut également concevoir que certaines familles ne doivent pas être produites à chaque cycle mais qu'elles ont leur propre cycle de production.\nSoit par exemple la famille C qui n'est produite que tous les 2 cycles.\nTroisième phase : sélection des OF et répartition de ceux-ci dans les lots\nNous allons à présent introduire la notion d'ordres de fabrication (OF).\nEn fait, le carnet de commande doit être "explosé" en carnet d'OF parmi lesquels seront sélectionnés ceux qui doivent être produits ou commencés dans l'horizon choisi pour être terminés dans les délais souhaités. Un OF est donc l'ordre de fabrication d'un produit dans une certaine quantité avec une date d'échéance au plus tard, dans un lot correspondant à la famille à laquelle appartient ce produit.\nLa troisième phase devra sélectionner les OF à produire dans un horizon donné et devra déterminer la répartition de ceux-ci dans les lots qui seront produits au court de l'horizon choisi. Intervient ici la notion d'horizon de production. Cet horizon est la période durant laquelle on désire connaître l'ordonnancement des OF. Cet horizon peut être un nombre entier de cycle de familles ou une période de temps couvrant partiellement un ou plusieurs cycles.\nLe problème n'est pas de déterminer la durée de l'horizon mais de se fixer une durée de cycle. Celle-ci devra être telle que la proportion qu'aura la somme des temps morts vis à vis de la durée de l'horizon soit raisonnable; sans pour autant choisir une durée trop grande qui risquerait soit d'imposer aux clients des cycles de livraison ayant la même périodicité que le cycle de production, soit de devoir produire à l'avance et donc d'avoir des problèmes de stockage.\nSoit la répartition dans les différents lots Ai, Bi, Ci, Di avec i * 1 des OF devant être produits pour l'horizon choisi.\nA ce niveau, outre la question de savoir si tel OF de produit appartenant à la famille Y va être produit dans le lot Y1, Y2 ou Yn, d'autres questions vont également se poser :\nLe lot Xi ne peut-il pas disparaître par le transfert de ses produits dans le lot Xi+1 (et/ou Xi-1 lorsque c'est encore possible), tout en sachant que dans ce cas il n'y aura plus de lot de ce type (X) avant qu'il ne soit possible de commencer le lot Xi+1 ? et pour chaque lot Xi :\nCombien de jobs peut-on y mettre ?\nDoit-on "charger" les lots au maximum, en rendant dès lors la séquence des jobs "critique", c'est-à-dire qu'il ne sera pas possible d'insérer un nouveau job dans un lot sans être obligé de revoir l'ordonnancement des lots suivants ?\nDoit-on garder une capacité "réservée" pour des jobs qui ne font pas encore partie du carnet de commandes, mais dont on sait que, "statistiquement" (c'est-à-dire au vu des commandes antérieures), une commande devrait être faite à telle date ou dans un certain intervalle de temps connu (par exemple, une commande revenant régulièrement toutes les trois ou quatre semaines d'une quantité allant de 150 à 200 unités et qu'il faudra livrer dans un délai de 10 jours) ?\nCes différentes questions représentent la partie "statique" du problème. La partie dynamique sera représentée par les questions qui vont se poser à l'arrivée de nouvelles commandes prévues ou non.\nQuatrième phase : ordonnancement intra lots\nEnfin la dernière phase sera l'ordonnancement final, c'est-à-dire l'ordonnancement des OF de chaque lot. De nouveau, les critères habituels, tels que les temps de setup, les délais, etc..., seront pris en compte.\nSi l'on considère les quatre phases énoncées ci-avant, on s'aperçoit que les deux premières constituent en fait la mise en place du système tandis que les deux suivantes correspondent à l'ordonnancement proprement dit.\nLes deux premières phases ne devraient être réalisées qu'une seule fois lors de l'étude préliminaire du nouveau système de gestion de la production. Les familles seraient fixées une fois pour toutes ainsi que l'appartenance des produits à l'une ou l'autre famille. Cette appartenance une fois déterminée serait mémorisée comme étant une caractéristique du produit. Ce n'est que s'il y a "création" de nouveaux produits que l'on devra déterminer leur appartenance à une famille ou à une autre, ou au pire remettre en question les caractéristiques des familles et donc devoir exécuter à nouveau les deux phases.\nCes limites ont été clairement énoncées par Dubois [DUB 86], et sont reprises ci-après.\nOn peut recenser quatre approches de la conduite de production : l'optimisation, l'analyse sous contraintes, les règles de priorité et la simulation.\nL'optimisation aborde le problème de façon très rigoureuse, en recherchant systématiquement les meilleurs ordonnancements au sens d'un critère de fabrication ou de niveau d'en-cours minimums. Le caractère très combinatoire du problème nécessite le recours à des algorithmes sous-optimaux.\nL'analyse sous contraintes abandonne l'idée de critères, mais cherche à caractériser des ordonnancements admissibles compte tenu des contraintes de délais et de disponibilité des ressources.\nCes deux approches qui appartiennent au domaine de la recherche opérationnelle, s'appliquent à des problèmes "purs", bien formulés, et d'une structure spécifique. Il est parfois difficile de les appliquer à des ateliers réels car ceux-ci comportent souvent des particularités dont ces approches ne peuvent prendre en compte. Ces particularités peuvent être liées à la nature du processus de fabrication qui induit des contraintes technologiques spécifiques, ou à la présence de ressources de types divers tels que des zones de stockage limitées, ou encore à la présence d'opérateurs humains diversement qualifiés. Ces particularités peuvent rendre inutilisables les résultats obtenus par ces techniques.\nL'utilisation de règles de priorité a l'avantage de pouvoir définir des stratégies temps-réel de lancement de production, ainsi que des règles de gestion locales aux machines. Malheureusement, les performances d'une règle de priorité sont difficiles à prédire et s'avèrent très dépendantes des données (des pièces à produire), du processus de production et de l'objectif recherché.\nEnfin, la simulation, qui consiste à prédire le comportement de l'atelier avant de prendre les décisions de lancement, est un outil traditionnellement rigide, car reflétant un atelier avec des règles de conduites figées et difficilement modifiables sans mettre en jeu un gros travail de programmation.\nLes limites des méthodes traditionnelles ont amené Dubois [DUB 86] à s'intéresser aux systèmes experts afin de contourner ces limites. Ces raisons sont reprises ci-après.\nLa plupart des langages de programmation utilisés jusqu'à une date récente pour mettre en oeuvre des méthodes d'ordonnancement ou des simulations sont de type procédural. On spécifie des algorithmes, où tous les cas sont prévus, et où les connaissances spécifiques du domaine considéré se mélangent avec les règles qui décrivent la façon d'utiliser ces connaissances (les structures de contrôle). D'où le caractère rigide, peu modifiable et peu adaptatif des algorithmes d'ordonnancement ou de conduite, lequel se marie mal avec l'évolutivité, le manque de fiabilité et la diversité des systèmes de production.\nParmi les divers modes de représentation des connaissances en Intelligence Artificielle, l'approche par règles de production s'est avérée commode dans les applications et s'est fait connaître sous le nom de "méthodologie des systèmes-experts". Les principes de cette technologie et la structure des logiciels qu'elle produit sont bien connus ([LAU 83], [FAR 83]). Dans les systèmes de règles de production, les connaissances factuelles (les faits) et les connaissances opératoires (les règles) sont distinguées de la façon dont l'esprit humain semble le faire. On peut améliorer un système de règles de production à l'aide de modifications locales dues aux propriétés de modularité et de granularité des modes de représentations.\nL'utilisation de l'approche "systèmes experts" pour modéliser une stratégie d'ordonnancement ou de conduite semble attrayante, car elle devrait permettre :\nD'exprimer dans le même environnement de programmation les stratégies des chefs d'ateliers et celles trouvées par des hommes d'étude;\nde modifier ces stratégies au fur et à mesure que les objectifs de production évoluent ou que l'atelier change de configuration;\nDe pouvoir plus facilement transporter des logiciels d'un atelier vers un autre, le mode de représentation de connaissances choisi permettant de réduire l'ensemble des modifications nécessaires. Dans le cadre de notre étude, les connaissances dont nous souhaiterions tenir compte sont les suivantes :\nconnaissances des temps morts;\nconnaissances sur des séquences de familles différentes de l'ordre logique donné par la prise en compte des critères les différenciants;\nregroupement de produits;\nproduits ne pouvant pas se suivre;\nfamilles de produits ne devant pas être fabriquées tous les cycles mais tous les X cycles;\nconnaissances de commandes ne faisant pas partie du carnet de commandes mais dont on sait que dans l'horizon choisi, elles arriveront et que les nouveaux OF correspondant devront être programmés dans l'horizon choisi;\nconnaissances sur les pannes, les entretiens, etc...;\nconnaissances portant sur des ordonnancements antérieurs ayant fonctionné ou n'ayant pas fonctionné;\nconnaissances portant sur le fait qu'une séquence de produits retenue pour la machine sur laquelle porte l'ordonnancement ne pourra pas être gardée sur une machine qui suit dans le processus de fabrication et risque donc de mettre en retard certains des produits concernés.\nEn résumé, l'étude portera sur l'ordonnancement de produits répartissables en familles dont les ordres de fabrications sont répartis en lots devant passer sur une machine dans un ordre dicté par un ou des critères techniques, ce qui implique que la séquence minimisant le total des temps de setup peut être assez facilement connue.\nLe seul degré de liberté est la taille, et/ou l'existence, des lots dans le cycle.\nLe carnet de commandes étant "dynamique", l'existence de lots et les ordonnancements intra lots peuvent être remis en cause lorsqu'une nouvelle commande survient, pour l'insérer dans la séquence globale. Il sera donc nécessaire de trouver comment minimiser les effets de ces insertions.\nPour définir le problème dans des termes plus courants dans la littérature, nous utiliserons ceux définis par Eilon [EIL 78]. Pour lui, un problème d'ordonnancement peut être classifié comme statique ou dynamique, déterministe ou stochastique, simple-produit ou multi-produits, simple-processeur ou multi-processeurs. Selon ces termes, la présente étude porte sur un problème d'ordonnancement statique et dynamique, stochastique, multi-produits, simple-processeur, et nous ajouterons, avec setup-times dépendants de la séquence.\nSi l'on prend la terminologie utilisée par une autre classe de problèmes qui recouvre aussi le nôtre, nous sommes également en présence d'un problème de dimensionnement de lots en vue de leur ordonnancement (ELSP : Economic Lot Scheduling Problem). Le domaine utilisé pour résoudre les problèmes de prise de décisions sera celui de l'intelligence artificielle, des systèmes experts et des bases de connaissances. Les figures des pages suivantes permettent de visualiser les processus d'ordonnancement statique et dynamique proposés dans notre démarche.\nAu fur et à mesure des lectures, certaines pistes de réflexion se sont révélées. La plupart, ont déjà été citées ci-avant. Nous ne les reprendrons que très brièvement.\nPour les temps de setup, plusieurs pistes sont ouvertes.\nLa construction de formules mathématiques pourrait permettre d'estimer ces temps de setup en additionnant des temps pondérés représentant la suite des opérations nécessaires pour faire ces setups. La construction de ces formules nécessite l'explicitation du mode opératoire des setups, des différents temps nécessaires pour chaque opération du mode opératoire, et les différentes pondérations de ces temps nécessaires pour un setup entre deux produits donnés.\nDe plus, s'il n'est pas possible de connaître les valeurs exactes des paramètres, on peut envisager d'utiliser les outils de la logique multivalente, c'est-à-dire ceux des sous-ensembles flous. On peut également envisager d'avoir des intervalles de valeurs, ce qui requerrait les outils des sous-ensembles *-flous. Si maintenant les différents coefficients sont estimés par plusieurs personnes, leur agrégation pourrait se faire sous forme d'expertons.\nCes différentes notions de sous-ensembles flous, *-flous et d'expertons sont également envisageables au niveau de la prise de décision, ou plus exactement pour l'estimation de l'opportunité d'utiliser une règle du système expert dans le cadre d'une décision à prendre.\nAvant de prendre une décision, il sera nécessaire de réduire l'espace des solutions afin de n'avoir qu'un minimum de possibilités différentes entre lesquelles choisir. Cette réduction pourrait se faire soit aussi par l'application de règles d'un système expert, soit par recours à des méthodes d'ordonnancement connues. Dans ce cas, une idée à creuser est celle de la transformation de notre problème à une machine en un problème flow-shop ayant la forme suivante :\nN'oublions pas parmi les pistes possibles la mise en pratique des différents résultats obtenus par les recherches portant sur le problème ELSP.\nEnfin, parmi les outils d'intelligence artificielle utilisés dans le cadre de l'ordonnancement, le nom de Prolog revient assez souvent. De plus les nouvelles perspectives permettant de faire de la programmation sous contraintes en Prolog est sûrement une excellente piste à suivre. C'est pourquoi nous nous orientons vers l'utilisation de ce langage.\nLorsqu'un nouveau job de type Y arrive, les questions à se poser sont :\nDans quel lot Yi doit-on le mettre ? et,\nQuelles sont les influences sur les différents lots qui suivent celui où se produit l'insertion ?\nCe job est-il un des jobs anticipés ? et dans ce cas,\nLa place qui lui était réservée est elle satisfaisante ?\nSi un lot Yi a été supprimé, doit-on le recréer ? et dans ce cas,\nNe peut-on pas transférer les jobs du lot Yi+1 dans ce lot Yi (et dans d'autres lots Yi+j avec j >1) et supprimer dès lors le lot Yi+1 ?\nOn s'aperçoit, qu'aussi bien du point de vue "statique" que du point de vue "dynamique", le réel problème est celui de la constitution des lots, c'est-à-dire leur remplissage, voire leur existence.\nL'assignation d'un job à un lot et son ordonnancement dans ce lot, devront répondre à différents critères, tels que :\nrespect d'un pourcentage de temps à ne pas dépasser pour les changements d'outils nécessaires pour passer d'un lot à l'autre et d'un job à l'autre dans un lot, par rapport au temps total nécessaire pour réaliser la séquence des lots considérés (down-time);\nrespect des délais, ce qui nécessite de ne pas commencer les jobs trop tard;\nrespect d'en-cours de fabrication minimums, ce qui suppose que les jobs sont réalisés le plus tard possible;\nrespect de capacités réservées pour les lots afin d'anticiper l'arrivée de jobs prévisibles ou "semi- prévisibles";\nanticipation des entretiens de la machine; ceux-ci pourraient être assimilés à un lot spécial à insérer dans la séquence ou à un job dont le due-date correspondrait au moment limite où l'entretien devrait être fait.\nPuisque, comme énoncé ci-avant, il serait possible de "laisser tomber" un ou plusieurs lots sur l'horizon choisi, la connaissance des temps de changement d'outils entre familles ne doit pas porter uniquement sur les temps entre familles consécutives dans le cycle connu. En effet, elle doit porter sur tous les temps de changement entre toutes les familles prises deux à deux.\nSi certains temps de setup entre certaines familles sont connus, il est rare, dans la pratique, que tous les temps de setup entre toutes les familles prises deux à deux soient connus, ne serait ce même qu'approximativement. Un problème supplémentaire sera donc l'expression et/ou l'estimation de tous ces temps de setup inter familles.


Une journée ordinaire à Brazzaville - Fédération des Congolais de la Diaspora\nUne journée ordinaire à Brazzaville\nJournée ordinaire à Brazzaville\nDe la part d’un de nos lecteurs au Congo\nBonjour à vous autres de France\nHier 20 décembre vers 12 h environ, des militaires non contents de leur paie, une histoire du reste bizarre, ont encore pillé dans l’avenue de la paix à Poto Poto ; il semblerait qu’il y ait une partie de militaires qui a un contentieux avec le pouvoir et qui, pour la 2è fois, depuis novembre dernier, se met à piller et à ravir les sacs et portables des passants et des magasins de vente de portables notamment libanais ; voilà pour le cinéma actuel\nAutres nouvelles ; comme vous le savez, Sassou vient d’enterrer avec très grande faste un de ses frères.\nMais pour les Congolais, l’aspect le plus dérangeant, c’est surtout le faste et l’exhibition de la richesse ayant émaillé les obsèques.Les gens ont été acheminés par hélico, les land Cruiser ont fait le reste, et les Hilux et les Coaster de Toyota...\nTous les députés sont dotés de 4*4 ainsi que les sénateurs ; leurs salaires vont être augmentés ; les suppléants touchaient 450 000 francs, ils vont désormais 600 000 francs ; on a renoué avec la pratique de chef de quartier qui seront nommés par les admnistrateurs maires et auront un salaire de 300.000 francs ; le pouvoir se met en place pour durer\nle train a quelques problèmes d’éboulements, par ici et déraillement par là, et voilà que la pénurie de carburant refait surface.\nVoilà de quoi est fait notre quotidien entre réduction de la dette et pénurie d’eau potable...\nPosté le 22 décembre 2004


|STAGE.FR| offre de stage Stage - Consultant en transformation des SI H/F\nStage - Consultant en transformation des SI H/F\nAujourd'hui, ses 1200 consultants, basés partout en France, capitalisent sur plus de 40 ans d'expérience. Ils interviennent auprès d'un nombre choisi de grandes entreprises au sein des marchés Assurances, Banques, Distribution, Énergie, Transport, Aéronautique & spatial, Défense & Sécurité, Secteur Public et Télécoms & Médias. Fort d'un positionnement unique dans le groupe.\nParticiper à une mission de conseil dans le secteur bancaire\nNotre équipe Conseil Banque forte de 160 collaborateurs accompagne les acteurs majeurs de la banque dans leurs grands programmes de transformation et d'innovation sur la transformation IT des organisations.\nNous intervenons ainsi au sein de grands établissements du secteur bancaire dans le cadre d'une offre globale sur le cadrage et la définition des stratégies et gouvernances informatique et l'accompagnement des métiers et conduite du changement.\nVous rejoindrez nos équipes Conseil Banque pour la réalisation de ces missions chez les clients et serez accompagné(e) par un Manager pendant toute la durée de votre stage.\nVous travaillerez également en interne au sein de nos communautés et pôles de compétences pour la réalisation de supports de référence (Point de vue, formations) et à la co-animation des événements (petits déjeuners, Université de la Banque).\n- être au cœur de l'innovation et des problématiques de transformation SI d'un secteur en pleine mutation. Join us !\nEn dernière année d'école d'Ingénieurs et/ou de Commerce ou en formation Universitaire de premier rang, vous disposez d'une certaine curiosité pour les problématiques du secteur de la banque et vous êtes attiré(e) par le monde du conseil. Vous avez une bonne capacité d'analyse et de synthèse. Vous êtes créatif(ve), vous avez le sens du contact et une grande motivation pour vous impliquer sur un projet à forts enjeux.


Foot Europe Turquie: Florentin Pogba agressé par ses propres coéquipiers\nLe 7 Mai 2018 à 11:40\nTransféré l’hiver dernier à Gençlerbirligi, club de première division turque, l’aventure de Florentin Pogba se termine de la plus mauvaise des manières avec sa formation. dimanche, l’international guinéen a été violemment pris à partie par ses coéquipiers après une défaite à domicile (1-0) contre Antalyaspor.\nA en croire l’agence de presse Dogan et le quotidien Fanatik, la sortie de l’international guinéen, laissant ses coéquipiers en infériorité numérique, a été à l’origine de ce que les deux médias ont qualifié d’agression.\nEn effet, blessé, au cours de la rencontre, Florentin Pogba, 27 ans, sort en boitant à la 88e minute et retire son maillot, sans y être appelé par son entraîneur. Ses coéquipiers s’emportent contre lui et le prennent à partie. L’affrontement s’est poursuivi dans les vestiaires selon la presse turque parce que certains des coéquipiers de l’ancien Stéphanois l’ont encore provoqué.\nGençlerbirligi, il faut le rappeler, est avant-dernier du championnat turc avec 5 points de retard sur le premier non-relégable et se dirige vers la relégation à deux journées de la fin. Pas sûr que Florentin Pogba poursuive l’aventure avec cette formation la saison prochaine.\nArticle précédent Coupe CAF: Bonne opération pour l’ASEC et Enyimba, tous les résultats\nArticle suivant Angers: Une offre de Villareal pour Karl Toko-Ekambi


Golf Pocket Polo $90.00 A été ajouté au panier\nDites bonjour à la modernité grâce à l’élégant polo Golf Pocket. Le tissu léger et antibactérien doté d'une protection UV offre une respirabilité exceptionnelle, et l’empiècement arrière en maille garantit une aération optimale. La bande réfléchissante sur la poche apporte la touche finale, tandis que l’ellipse en relief sur le devant à gauche fournit un maximum de style sur le terrain et en dehors. Dites bonjour à la modernité grâce à l’élégant polo Golf Pocket. Le tissu léger et antibactérien doté d'une protection UV offre une respirabilité exceptionnelle, et l’empiècement arrière en maille garantit une aération optimale. La bande réfléchissante sur la poche apporte la touche finale, tandis que l’ellipse en relief sur le devant à gauche fournit un maximum de style sur le terrain et en dehors.\nCODE : FOA400196-100\nDites bonjour à la modernité grâce à l’élégant polo Golf Pocket. Le tissu léger et antibactérien doté d'une protection UV offre une respirabilité exceptionnelle, et l’empiècement arrière en maille garantit une aération optimale. La bande réfléchissante sur la poche apporte la touche finale, tandis que l’ellipse en relief sur le devant à gauche fournit un maximum de style sur le terrain et en dehors.\n●5 % Élasthanne


Page:Grout - Passage de l'homme, 1943.djvu/67 - Wikisource\nL’Homme leur avait parlé des Iles, et avec une si grande précision, qu’ils semblaient à présent les connaître aussi bien que lui. Ils savaient jusqu’au nom des rues et jusqu’à des noms d’habitants. Je les entendis parler du Père Mariel, et de la toute vieille Aglaé, et de la rue des Trois-Étoiles. Et ils parlaient aussi d’un grand château, sur une colline, et de la mer, et d’un navire. D’autres fois, l’Homme leur disait ses idées à lui sur les bêtes, et sur les plantes, et sur le ciel.\nUn soir que tous les enfants étaient là, c’était aux approches de l’automne, et les brouillards, déjà, montaient du Fleuve, une grêle de cailloux s’abattit soudain sur la porte. Dans le court silence qui suivit, on entendit une galopade, et puis des cris, et puis des rires d’enfants. Nous étions tous debout, et une petite fille, je me rappelle, se mit à sangloter et à trembler. Claire, toute pâle, la prit dans ses bras, et après l’avoir consolée, elle l’emmitoufla et se prépara elle-même à la reconduire chez elle : c’était tout près, en remontant vers la colline. L’Homme, qui n’avait absolument rien dit, prit une lanterne, ouvrit la porte, et regarda. Le Père et la Mère s’avancèrent derrière lui, et Claire et moi, et les enfants. Alors une nouvelle grêle de cailloux, et plus violente encore que la\nRécupérée de « https://fr.wikisource.org/w/index.php?title=Page:Grout_-_Passage_de_l%27homme,_1943.djvu/67&oldid=10426994 »\nLa dernière modification de cette page a été faite le 3 mai 2020 à 14:10.


Référendum constitutionnel au Mali: comment voter dans les régions non sécurisées? – MALI Express\nRéférendum constitutionnel au Mali: comment voter dans les régions non sécurisées?\nPosted le juillet 7, 2017 par lemaliexpress in politique // 0 Comments\nAu Mali, la Cour constitutionnelle a demandé au président IBK de revoir sa copie sur le projet de révision de la constitution, sur quelques imprécisions seulement. Sur le fonds, la Cour donne tort à l’opposition: le référendum peut se tenir dans le septentrion. La situation cependant, reconnait la Cour, comme tous les observateurs, est préoccupante.\n« Il n’y a plus de troupes étrangères d’occupation sur le territoire malien (…) mais certains irréductibles continuent de se comporter en terroristes », voilà ce que déclare la Cour dans son arrêt. Elle conclut donc que le nord et le centre du pays peuvent voter.\nDeux régions qui seront bientôt sous haute surveillance à la fois de Barkhane, de la Minusma et de la force G5 Sahel, ainsi que les frontières maliennes et les pays voisins. La porte-parole de la Minusma, Radia Achouri, l’affirme : pas de paix sans avoir neutralisé les terroristes, les narco-trafiquants et mis un terme au crime organisé.\nAlors organiser le référendum dans le nord est-il possible? Radhia Achouri fait ce simple constat. « Cette même situation sécuritaire –ou une semblable en tout cas- avait empêché que les élections communales qui ont eu lieu il y a quelques mois au Mali ne se tiennent dans plusieurs zones du pays. Donc oui, il n’est pas exclu qu’une opération de suffrage, quelle qu’elle soit, puisse voir certaines parties de la population ne pas pouvoir y participer ».\nLe Haut représentant de l’Union africaine pour le Mali et le Sahel, Pierre Buyoya, doit désigner une personnalité indépendante chargée d’évaluer l’application des dispositions du processus de paix d’Alger. Ce profil africain doit faire l’unanimité des signataires de l’Accord. Mais cette désignation se fait attendre…


Apartamentos Torrenueva Park, hotel La Cala de Mijas - Espagne - prix réservation moins cher, avis, photos, vidéos\n> Europe > Espagne > Andalousie Andalousie hôtels infos sur Andalousie > La Cala De Mijas > Apartamentos Torrenueva Park >\nCarretera de Cadiz, Km 200 (Urbanización Torrenueva Park), 29650 La Cala De Mijas, Espagne\nVérifiez les prix et la disponibilité de Apartamentos Torrenueva Park:\nApartamentos Torrenueva Park - Description\nL'appart'hôtel, 3 étoiles, se trouve à La Cala de Mijas. Sa décoration est élégante. L'appart'hôtel vous offre une vue fantastique sur la baie de Mijas. Parce que même en congés, vous pouvez avoir besoin de garder le contact avec votre famille, l'appart'hôtel vous offre une connexion à Internet gratuite. Puis, si vous désirez vous dégourdir les jambes, faites un tour dans le jardin de l'appart'hôtel. La piscine extérieure de l'appart'hôtel vous accueille de plus dans une ambiance agréable et chaleureuse. [pour vous restaurer...] Le restaurant de l'appart'hôtel sert une cuisine moderne dont le choix inventif constitue un festin pour vos yeux et vos papilles.\nLes clients disposent dans toutes les chambres de l’hôtel de: sèche-cheveux, planche à repasser, coffre fort dans la chambre, télévision, bain, micro-onde, kitchenette.Pour le confort et la commodité des clients, vous trouverez également sur place: coffres forts, guichet voyage, baby-sitting, cen...\nSitué sur la Costa del Sol, l'établissement Apartamentos Torrenueva Park offre une vue fantastique sur la baie de Mijas depuis sa superbe terrasse avec jardin. Il possède une piscine extérieure et des\nLes appartements sont situés dans la splendide ville côtière de Mijas, idéale pour de simples vacances traditionnelles en Espagne, loin de l’agitation des zones les plus touristiques. Ces appartements entièrement meublés sont équipés de tout ce dont vous avez besoin pour des vacances tranquilles...\nApartamentos Torrenueva Park, style(s): Familial ,Plage ,Bon marché\nApartamentos Torrenueva Park, équipements et services.\nParking Gratuit(Trouvez un hôtel avec Parking à La Cala De Mijas)\nAccès Internet(Trouvez un hôtel avec Internet access / Wifi à La Cala De Mijas)


Cet article a été consulté 23 060 fois.\nSynchroniser les contacts d'Outlook.com\nSynchroniser les contacts de Microsoft Outlook pour Windows\nQue vous soyez sur Outlook.com ou que vous utilisiez le logiciel Microsoft Outlook pour Windows, vous pouvez synchroniser vos contacts avec votre iPhone.\n. L'application se trouve généralement sur l'écran d'accueil de votre iPhone.\nCette méthode vous permet d'ajouter les contacts de votre boite mail Outlook.com (aussi appelée Hotmail.com ou Live.com) aux contacts de votre iPhone.\nOuvrez Comptes et mots de passe. L'option est représentée par une icône représentant une clé blanche sur fond gris. Vous la trouverez vers le milieu du menu.\nAppuyez sur Ajouter un compte. Une liste des différents types de comptes disponibles va alors s'afficher.\nAppuyez sur Outlook.com. C'est l'avant-dernière option dans la liste.\nConnectez-vous à votre compte Outlook. Entrez votre adresse mail ou votre numéro de téléphone, puis cliquez sur Suivant. Entrez maintenant votre mot de passe et appuyez sur Se connecter.\nAppuyez sur Oui. Cela permettra à votre iPhone d'accéder à vos données sur Outlook.\nChoisissez les options. Vous pouvez sélectionner les options à synchroniser. Faites glisser le curseur des Contacts pour l'activer\n. Faites la même chose pour toutes les autres informations que vous souhaitez synchroniser.\nAppuyez sur Enregistrer. Le bouton se situe dans le coin supérieur droit de votre écran. Vos contacts Outlook vont alors commencer à se synchroniser avec votre iPhone.\nOuvrez iCloud. Vous devez ouvrir le panneau de configuration d'iCloud à partir de votre PC. La façon la plus rapide pour faire cela est de taper icloud dans la barre de recherche située en bas du menu Démarrer, puis de cliquer sur iCloud.\nUtilisez cette méthode si vous avez Microsoft Outlook installé sur votre ordinateur et que vous l'utilisez pour gérer vos contacts.\nSi vous n'avez pas installé iCloud pour Windows, vous pouvez le télécharger sur le site d'Apple.\nConnectez-vous. Vous devez d'abord vous connecter avec votre Apple ID. Si vous êtes déjà connecté, vous pouvez passer cette étape.\nSélectionnez les options. Cochez la case située à côté de Mail, contacts, calendrier et tâches avec Outlook. Cela ajoutera les données d'Outlook aux autres éléments qui se synchronisent avec votre iPhone.\nCliquez sur Appliquer. Le bouton se situe en bas de la fenêtre. Vos contacts Outlook (ainsi que vos mails, votre calendrier et vos tâches) vont maintenant se synchroniser avec votre iPhone.\nCet article a été coécrit par Nicole Levine, MFA. Nicole Levine est rédactrice et réviseuse spécialisée en technologie chez wikiHow. Elle a plus de 20 ans d'expérience dans la création de la documentation technique et la direction des équipes de soutien des grandes entreprises de logiciels et d'hébergement WEB. Nicole est également titulaire d'un master en écriture créative de l'université d'État de Portland, et enseigne la composition, l'écriture de fiction et la réalisation de zines dans diverses institutions. Cet article a été consulté 23 060 fois.\nCette page a été consultée 23 060 fois.


Il t'a voilé de Lui avec des choses inexistantes avec Lui...\nIl t’a voilé de Lui avec des choses inexistantes avec Lui…\nLe chaykh de nos chuyukh, le ‘Arif accompli, le savant du dhahir et du batin, sayyid Ahmad ibn Muhammad Ibn ‘Atai Allah as Sakandari dit :\nCe qui te prouve l’existence de Sa Domination, Exalté soit-Il, est qu’Il t’a voilé de Lui avec des choses qui sont inexistantes avec Lui\nDans cette sagesse, le chaykh évoque trois questions que nous traiterons à rebours.Sa parole « avec des choses qui sont inexistantes avec Lui » est la signification du Tawhid al jam’, l’Unicité absolue d’Allah. En effet, Allah est Unique et sans associé dans tous ses Attributs et Noms. Il ne saurait donc partager avec qui que ce soit son premier Attribut d’Essence, l’Être (al Wujud). Allah seul peut être qualifié de l’Attribut d’Être. Comment donc pourrions nous attribuer cette existence réelle aux créatures qui sont par définition des choses ayant connu la non-existence ? Il serait incongru de qualifier les créatures avec l’Existence réelle, qui appartient en entier à Allah. Les créatures ont une existence relative, illusoire du fait qu’elles n’ont absolument aucune volonté ni aucune incidence dans les caractéristiques de l’Être (al wujud). La créature en effet ne contrôle pas son entrée dans l’existence. De même, elle ne peut décider d’elle-même de sa mort, encore moins de sa résurrection. De plus, elle est liée au Décret d’Allah qui a, dans Sa Science primordiale, déterminé ses actions. Il serait inélégant envers Allah donc, d’attribuer à Ses créatures le qualificatif d’Existence réelle. Car Son Existence est exempte de toute contrainte alors que les créatures forment un voile illusoire qui n’a de l’Existence que la forme extérieure.C’est pourquoi le chaykh a qualifié le monde visible comme étant dépourvu d’existence. Par ces choses dépourvues d’existence, Allah « t’a voilé de Lui ». Sache donc qu’Il est plus proche de toi que tu ne l’es de toi même.\nDans la Révélation, il est dit « Et Nous sommes plus proche de lui que sa jugulaire ». Il dit aussi « Il est le Premier et le Dernier et L’Apparent et le Caché ». « Ton Seigneur encercle les hommes de toutes parts » et d’autres versets à cela pareils. Comprends donc, Allah n’est voilé de toi que par ton insouciance à Ses signes. « Et auprès de combien de signes dans les cieux et la terre passent-ils tout en s’en détournant ». Si tu avais levé le voile de l’insouciance, tu trouverais en effet la Manifestation de sa Puissance et de son Être dans Sa création même. Et il n’est possible de lever ce voile que par l’obtention de la Lumière d’Allah. En effet, seule cette Lumière pourra te faire voir les manifestations subtiles d’Allah à travers la création périssable. C’est pourquoi le chaykh Ibn ‘Ajibah a dit : « Il n’existe pas de vrai voile entre nous et (Lui) si ce n’est le voile de sa domination ainsi que le manteau de sa Majesté et de son Grandeur. C’est cela qui empêche les yeux de contempler (Ses) Lumières venant du Jabarut » Mais sache surtout que même cette Lumière ne saurait décrire Celui qui échappe à toute description. Fais de ton viatique le verset « Rien ne Lui ressemble » et sache que c’est la vérité absolue du Tawhid. Allah, dans sa Grandeur, échappe à toute ressemblance, toute description, toute quantification. Il est tel qu’Il est et n’a cessé d’être comme tel. Comprends donc cela et tu auras la base du Tawhid.Mais sache aussi que pour arriver à la compréhension complète de ce principe, il est obligatoire de passer par des indications (isharat) de son Être. Nous voulons dire par cela qu’il est obligatoire de faire le tashbih pour arriver au tanzih complet. Toute personne qui prétend faire du tanzih en niant l’obligation du tashbih ne fait que méconnaître la réalité du Tawhid. Ne vois-tu pas qu’Allah lui-même a fait du tashbih dans le coran ?? Il a en effet donné une isharat de son Essence « Allah est la Lumière des cieux et de la terre ». Allah ne saurait être une Lumière, Lui à qui rien ne ressemble. Pourtant, Il a donné cette isharah en décrivant l’apparence de cette Lumière. De cela, on comprend que la Lumière qui est visée dans ce verset est une Lumière accessible par l’homme dans ce monde-ci. Sinon, pourquoi Allah l’aurait-Il décrite avec les éléments propres à notre monde : niche, lampe, cristal, étoile brillante…. ?\nCela montre ici le tashbih évident qu’Allah fait de son Attribut et Nom de Lumière, car Il la décrit avec des éléments existants dans le monde périssable. Sache donc que la Lumière est le premier degré du tashbih car c’est le premier élément par lequel le murid peut prétendre Connaître son Seigneur. Mais, plus il avance dans cette Connaissance, plus son degré de tashbih sera plus grand. N’écoute donc pas le blâmeur et suis la parole claire du Prophète, ‘alayhis salatu was salam : « J’ai vu mon Seigneur à l’image d’un jeune homme imberbe portant des chaussures vertes ». Le vrai Tawhid est de lever de voile de l’insouciance et de voir avant chaque créature la Manifestation Sublime d’Allah et de ses Noms. Le chaykh ‘Abdul Wahhab ash Sha’rani dit à propos de ce hadith : « Il n’appartient pas à un serviteur de voir l’Essence Sainte car elle n’accepte pas la présence d’autre chose qu’Elle-même. Cet exemple est le sens de la parole du Prophète ‘alayhis salatu was salam « j’ai vu mon Seigneur dans la plus belle des images » et dans une version « j’ai vu mon Seigneur à l’image d’un jeune homme… ». Et ceci est aussi le sens de sa parole « Allah a créé Adam à Son image ».\nDe même, le chaykh ‘Abdul Karim al Jili dit : « Sache donc que le hadith prophétique où il déclare avoir vu son Seigneur dans l’image d’un jeune homme imberbe sur un lit décrit comme tel et tel ; ayant à son pied tel et tel. Le hadith dans son entier nous donne un dévoilement sur le fait qu’il doit être pris à la fois au sens propre et figuré. Au sens propre : il s’agit de la Manifestation du Vrai dans l’image mentionnée, cette image limitée dans un endroit limité portant des chaussures en or et une couronne. Parce que le Vrai Se manifeste dans la forme qu’Il veut par le moyen qu’Il veut. Au sens figuré: ce qui nous est parvenu par dévoilement est que ce hadith a un sens caché. Toutes les choses mentionnées dans le hadith sont une indication divine. Le bord du lit est la station de la divinité. quand au lit, il s’agit de la station de la Miséricorde qui se place dans la station de la divinité […] » Lis donc al insan al kamil où le chaykh explique en détail ce hadith !Sache qu’il y a plusieurs niveaux de tashbih qui correspondent au niveau de compréhension du Tawhid. Plus la compréhension est poussée et plus le tashbih est fort, O murid. Tu ne Connaîtras ton Seigneur qu’en acceptant de Le voir dans toutes Ses manifestations possibles. Dans un long hadith qudsi, le Prophète ‘alayhis salatu was salam répondait à la question « verrons nous notre Seigneur au jour de la résurrection? : « ..Jusqu’à ce qu’il ne reste plus que ceux qui adoraient Allah, soient-ils bons ou mauvais. Le Maître des mondes leur viendra dans la plus vile des images (adna surah) dans laquelle ils l’avaient vu ».. jusqu’à sa parole « Allah leur viendra dans l’image qu’ils avaient connue ». Dans la riwayah de l’imam Ahmed « Verrons nous notre Seigneur ? Avez vous un problème à voir la pleine lune ? Vous n’aurez pas de problème à voir votre Seigneur cette nuit-là ».Sache donc que les images qui sont exposées dans ce hadith sont des isharat vers l’Essence suprême mais ne sauraient être Allah Lui-même. Que ces textes ne t’offusquent pas. Allah y décrit la gradation dans le tashbih en commençant par un degré plus haut (la plus vile image) jusqu’au degré le plus bas, le degré que contemple le murid au début de son cheminement (l’image de la Lumière). Et toutes ces indications seront déjà connues des musulmans dans ce monde même, puisqu’il est dit « dans la plus vile image dans laquelle ils L’avaient vu ».\nAinsi, comme l’a dit le chaykh al Jili, Allah Se manifeste dans Sa création par Ses Noms sublimes. Cela ne pose problème en vérité qu’aux gens qui s’arrêtent aux apparences des textes. Quant aux gens du Qawm, de la ma’rifah et de la Lumière, ils ont bu des sens subtils et ont exempté leur Seigneur de la ressemblance à Ses créatures. De sorte, ces textes deviennent pour eux des indications de Son Essence et non l’Ipséité de Celui à qui rien ne ressemble.Le chaykh Ibn ‘ajibah dit : « Celui dont l’oeil a été maquillé par le Tawhid profond, ces choses ne lui posent pas difficulté. En effet, les Manifestations du Vrai n’ont pas de limites. Il se peut qu’Il se manifeste par les Lumières de Son Jabarrut, par une Lumière qui prend la forme d’un humain en totalité. Il devient alors son Essence, ses mains et ses pieds. De sorte que le hadith dise qu’Allah posera son Pied sur le feu et qu’Il dira « assez ! Assez ». De même, Il découvrira le Saq devant les gens qui attendront (au jour de la résurrection) et les précédera au paradis et d’autres choses qui ont été rapportées dans le hadith. Tout cela n’implique pas la quantification et encore moins le tajsim (anthropomorphisme). Il s’agit bien au contraire des manifestations de l’Essence Absolue. Et ne peut comprendre cela que les gens de l’extinction (fana’) et de la résurgence (baqa’) parmi les ‘arifin. ». Tu comprendras donc qu’Allah est l’Apparent. Mais par l’éclatance de son Apparence, Il en est devenu le Caché. En effet, Il S’est voilé des créatures par Sa Domination, exalté soit-il. En effet, par la Manifestation de Ses Noms Sublimes, Allah a voilé les êtres de Son Omniprésence. Ce voile est le produit de Ses deux Noms al Qahhar (le Dominateur Suprême) et al Hakim (le Sage).Ce voile est parce que l’Essence d’Allah est inatteignable. En effet, Celui à qui rien ne ressemble ne saurait être appréhendé dans ce monde par des organes créés. Et même, le cœur accroché au Malakut ne saurait l’appréhender. Dans sa khulwah, sayyiduna Musa ‘alayhis salatu was salam, épris d’amour intense, demanda à voir l’Essence Sainte dans sa réalité. Ce à quoi il lui fut répondu « Tu ne me verras pas » parce que l’Essence est voilée par les Attributs de Domination et de Sagesse.\nEn réalité, tu sauras qu’Allah est tel qu’Il est et que rien ne peut exprimer Son Essence plus qu’Il ne l’a Lui-même fait « Rien ne lui ressemble ».\nQu’Allah nous fasse comprendre la réalité de Son Unicité, ôte de notre cœur le voile de l’insouciance et nous plonge dans la contemplation de Sa Présence. Que la prière et la paix soit sur notre maître Muhammad, l’ouvreur de ce qui était fermé et le sceau de ce qui a précédé ainsi que sur sa noble famille purifiée, les ahlul bayt héritiers de l’Arbre béni.


Home All issues Volume 19 / No 10 (Octobre 2003) Med Sci (Paris), 19 10 (2003) 900-909 Full HTML\nLe parasite Leishmania\nDifférenciation du ...\nGénomique comparative ...\nLes progrès récents en génomique et en protéomique ont revitalisé la recherche en microbiologie et parasitologie. Depuis la publication de la séquence du génome de la bactérie Haemophilus influenzae en 1995 , de nombreux génomes microbiens ont été séquencés. Fin 2002, on comptait déjà plus de 100 génomes microbiens complètement séquencés et plusieurs centaines dont le séquençage était en cours (http://wit.integratedgenomics.com/GOLD). Les parasites ne sont pas en reste comme en atteste le séquençage récemment publié du génome de Plasmodium falciparum, agent du paludisme  et celui, en cours, de plusieurs autres parasites. Nous nous intéresserons ici au séquençage du génome du parasite Leishmania. En effet, depuis 1990 la Faculté de Médecine de l’Université Laval a développé un pôle de recherche en parasitologie où s’effectue, sous les auspices d’un groupe des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC), une recherche intégrée sur le parasite Leishmania portant sur les interactions hôtes-pathogènes (y compris la co-infection avec le VIH), sur le processus développemental et sur la chimiorésistance du parasite au traitement.\nLeishmania est un parasite protozoaire de l’ordre des kinetoplastidae qui comprend entre autres Trypanosoma brucei, agent de la maladie du sommeil, et Trypanosoma cruzi, agent de la maladie de Chagas. Leishmania a un cycle de vie dimorphique. Chez la mouche des sables (Figure 1B), principalement les espèces Lutzomyia et Phlebotomus pour l’immense majorité des cas de transmission à l’homme , on retrouve ce parasite sous une forme promastigote, d’abord procyclique non infectieuse, puis, après différenciation dans le tractus digestif de l’insecte, sous forme métacyclique et infectieuse. Le promastigote, de forme allongée et flagellée (Figure 1A), est d’une grande mobilité. La transmission à l’homme est réalisée par piqûre par un insecte infecté. Une fois chez l’hôte, le parasite pénètre dans les macrophages (la transformation de promastigotes en amastigotes n’a pas encore été démontrée dans les cellules dendritiques) où le promastigote se transforme en amastigote. L’amastigote, de forme arrondie, n’a pas de flagelle développé et est peu mobile (Figure 1D). L’infection se répand chez un individu par relargage/ internalisation de macrophage à macrophage. Bien que l’infection par Leishmania soit de fait une maladie transmise à partir des animaux (zoonose), où l’homme est souvent un hôte facultatif, les preuves, dans certaines régions particulières, d’un cycle de transmission d’une personne à l’autre (anthroponotique) s’accumulent. Plusieurs espèces de Leishmania peuvent infecter l’homme et provoquer des manifestations cliniques différentes connues sous le nom de leishmanioses . Leishmania major par exemple provoque des leishmanioses cutanées dont les lésions sont généralement, mais pas toujours, réversibles. D’autres espèces, comme le complexe Viannia, sont la cause de leishmanioses mucocutanées qui touchent les muqueuses et sont beaucoup plus débilitantes. Plus graves, les Leishmania du complexe donovani provoquent des leishmanioses viscérales qui sont souvent fatales en l’absence de traitement. Malgré une assez bonne corrélation entre espèce et pathologie, il existe des exceptions comme les cas de leishmanioses viscérales observées chez des soldats ayant participé à l’Opération Tempête du Désert et qui sont dues à L. tropica, normalement responsable de leishmanioses cutanées .\nCycle de vie du parasite Leishmania. La forme promastigote (A) (parasite effilé et flagellé) est véhiculée par la mouche des sables (B). La transformation du promastigote en amastigote (arrondie et non flagellée) peut s’effectuer in vivo chez l’hôte (C) dans les macrophages en culture (D) ou in vitro en milieu stérile (axénique) en diminuant le pH et en augmentant la température (E). Cette transformation s’accompagne de l’expression de l’amastine qui peut être détectée par Northern blot (E) sur des ARN du stade promastigote (P), amastigote axénique (Ax) ou extraits d’animaux infectés (An) .\nLeishmania est un parasite de vaste distribution géographique retrouvé en Asie, Afrique, Amérique du Sud et Centrale et en Europe, particulièrement autour du bassin méditerranéen. Les différentes espèces infectent plus de 15 millions de personnes et on dénombre deux millions de nouveaux cas chaque année . Il n’existe pas encore de vaccins efficaces pour prévenir la maladie et les tentatives de contrôle du vecteur sont pour l’instant restées sans succès. Le traitement des infections dues à ce parasite repose donc essentiellement sur la chimiothérapie. La pharmacopée disponible contre le Leishmania est limitée et le traitement prescrit en première intention est un composé à base d’antimoine pentavalent (SbV), une molécule utilisée depuis plus de 50 ans. Quelques traitements alternatifs sont disponibles, comme l’amphothéricine B et la pentamidine, cependant plus toxiques. De plus, bien que l’amphothéricine B sous forme liposomiale ait un excellent index thérapeutique, elle est financièrement hors de portée pour la majorité des pays où la maladie est endémique . La chimiorésistance à l’antimoine pentavalent est en progression constante et dans certaines régions de l’Inde, plus de la moitié des patients ne répondent plus à cette molécule. Les mécanismes de résistance sont en partie définis chez des souches où la résistance a été induite in vitro mais le mode de résistance chez les souches du terrain reste encore à préciser. Tous les aspects décrits précédemment, processus développemental, tropisme et pathologie, interaction avec la cellule hôte et chimiorésistance devraient largement profiter des nouvelles techniques de génomique, transcriptomique et protéomique qui se développent. La corrélation entre tropisme et pathologie est encore mal définie et doit naturellement faire intervenir des facteurs du parasite et de l’hôte. Une génomique comparative entre différentes espèces de Leishmania pourrait mettre en évidence la présence de gènes espèce-spécifiques impliqués dans ces diverses pathologies. L’étude globale (transcriptome et protéome) des interactions Leishmania-cellules hôtes pourrait par ailleurs donner des informations précieuses sur la réponse de l’hôte à l’infection et suggérer ainsi de nouvelles stratégies d’immunomodulation.\nOrganisation et séquence génomique chez Leishmania\nLe projet de séquençage de Leishmania a pris forme lors d’une réunion à Rio de Janeiro en 1994. De cette réunion est né le Leishmania Genome Network, un consortium de laboratoires impliqués dans la cartographie, le séquençage et l’annotation des génomes et dans les tests fonc-tionnels qui en découlent. Un projet de séquençage a débuté avec la souche Leishmania major MHOM/IL/81/Friedlin. Son génome d’environ 35 Mb est distribué sur 36 chromosomes dont la taille varie de 0,3 à 2,8 Mb. Il faut noter que certaines espèces de L. major n’ont que 34 ou 35 chromosomes  mais la complexité du génome est globalement conservée. Actuellement, plus de 34 Mb de séquences ont été accumulées dans les banques de données. La séquence des chromosomes 1, 3, 4, 5, 15, 24, 25 et 31 est terminée et le génome de Leishmania est régulièrement annoté (http://www.genedb.org).\nL’analyse des données disponibles a révélé une densité de 1 gène/3,5 kb avec très peu de séquences répétées. On s’attend à approximativement 8 000 gènes et un nombre un peu plus élevé de protéines, ce qui ne peut être dû à des phénomènes d’épissage alternatif, Leishmania étant dépourvu d’introns. Les premières analyses suggèrent que plus de la moitié des gènes seront uniques à Leishmania et qu’une proportion encore plus grande n’auront pas de fonction identifiée. Les gènes sont organisés de façon particulière puisqu’ils font partie de larges unités polycistroniques. Ainsi sur le chromosome 1, il y a une unité de 29 gènes sur un brin d’ADN et de 50 gènes sur l’autre brin . Dans le cas du chromosome 1, les unités polycistroniques sont convergentes mais pour d’autres chromosomes elles peuvent être divergentes ou encore avoir une combinaison d’unités convergentes et divergentes (Figure 2). Leishmania est un parasite qui a divergé tôt dans l’arbre phylogénétique des eukaryotes et son mode de régulation de l’expression des gènes présente des propriétés inédites. En effet, il ne semble pas exister de régulation au niveau de l’initiation de la transcription mais essentiellement une régulation post-transcriptionelle. Ainsi, de longs messagers contenant tous les gènes organisés en tandem sont modifiés par addition d’un mini-exon en 5’ (par épissage en trans), et par polyadénylation en 3’ (Figure 2). Tous les messagers de Leishmania ont ce mini-exon de 39 nucléotides à leur extrémité 5’ et son addition est étroitement associée à la polyadénylation .\nOrganisation génique et maturation des messagers chez Leishmania. Les gènes de Leishmania sont organisés en unités polycistroniques. Ces unités sont co-transcrites en très grands pré-messagers qui sont maturés par l’addition d’un mini-exon en 5’ (épissage en trans) et par polyadénylation en 3’. Les réactions d’épissage en trans et de polyadenylation sont couplées. SL-ARN, spliced leader ARN; nt, nucléotide.\nDifférenciation du parasite et survie intracellulaire\nChez l’insecte vecteur, Leishmania se différencie, dans le tractus digestif, de la forme promastigote procyclique flagellée en la forme métacyclique infectieuse, qui migre ultimement dans la trompe (proboscide) de l’insecte et sera ainsi transmise à l’hôte lors d’un repas sanguin . Le parasite pénètre dans les macrophages où il se différencie dans le phagolysosome (vacuole digestive) en la forme amastigote. Il est possible de faire croître en laboratoire les divers stades de différentiation de plusieurs espèces de Leishmania. Dans différents milieux de culture relativement complexes, pendant la phase de croissance logarithmique à 25°C, le parasite est sous la forme promastigote. Quand la forme promastigote atteint la phase stationnaire, il y a transformation en forme métacyclique suivie de l’expression de marqueurs spécifiques . Traditionnellement, la forme amastigote des parasites était recueillie à partir de culture de macrophages ou d’animaux infectés. Depuis quelques années, des conditions de culture en milieu stérile (milieu axénique) ont été réalisées qui permettent la multiplication de la forme amastigote de certaines espèces de Leishmania caractérisée par l’expression de marqueurs amastigotesspécifiques (Figure 1E). Les stimuli qui favorisent la transformation in vitro de promastigotes en amastigotes sont le pH acide et la température . En effet, les promastigotes se trouvent naturellement chez la mouche des sables dans un milieu neutre et à une température de 25 °C, tandis qu’à l’intérieur du phagolysosome du macrophage de l’hôte, le parasite vit à 37°C et à pH acide. Cette possibilité de contrôler la multiplication des parasites à différents stades de leur cycle de vie a facilité les études qui visent à identifier des gènes exprimés différentiellement chez le parasite.\nBien qu’il n’y ait pas, chez Leishmania, de régulation de l’expression des gènes au niveau transcriptionnel, plusieurs messagers semblent s’accumuler à des stades de développement spécifiques (Figure 1E). Les mécanismes impliqués sont peu connus mais pourraient faire intervenir une modulation de la stabilité des ARNm, soit par régulation de la polyadénylation soit par interaction avec des facteurs spécifiques . Des techniques de criblage différentiel, ont permis d’isoler une vingtaine de gènes exprimés spécifiquement à l’un des stades de différentiation du parasite. Nos analyses récentes de criblage différentiel, réalisées sur des ADNc de promastigotes et d’amastigotes hybridés sur des filtres à haute densité, ont montré que quelques gènes sont différentiellement exprimés entre ces deux stades parmi lesquels des gènes codant pour une famille de protéines membranaires appelée les amastines [11, 12]. D’autres travaux utilisant des technologies apparentées ont également révélé l’expression de gènes spécifiques de ces stades de différentiation [13, 14]. Une technique qui gagne en popularité pour mesurer l’expression différentielle des gènes est celle des puces à ADN. Cette technique permet de déposer sur des lames de verre des milliers de sondes qui peuvent ensuite être hybridées simultanément avec des ADNc marqués par des nucléotides fluorescents provenant, par exemple, de deux stades différents de différentiation (Figure 3). Ce type de technique a déjà montré son efficacité pour de nombreux micro-organismes  et pour quelques parasites comme l’agent de la malaria  ou T. brucei . Bien que le génome de Leishmania ne soit pas connu dans son intégralité, des puces ont été réalisées soit avec des fragments d’ADNc, soit avec des fragments aléatoires génomiques de 1 kb [18, 19] et quelques leçons peuvent d’ores et déjà être tirées de leur utilisation. Tout d’abord, il a été possible de confirmer l’expression différentielle qui avait été prédite pour certains gènes, ce qui a validé la technique. Cependant, l’expression de seulement 1 à 2% des gènes s’est trouvée modulée par un facteur de 2 ou plus entre la forme promastigote et métacyclique . Ce pourcentage est en deçà des changements observés entre la forme logarithmique et stationnaire par exemple chez E. coli ou chez S. cerevisiae (environ 5%) [20, 21]. Ceci peut s’expliquer par le mode particulier de régulation génétique de Leishmania (Figure 2) qui utiliserait préférentiellement une régulation de type traductionnel. Nous avons effectivement identifié dans la région 3’ non traduite du messager de l’amastine une séquence qui gouverne l’efficacité de la traduction et ce spécifiquement au stade amastigote . Une analyse in silico des 34 Mb de séquences de Leishmania a révélé que cette séquence est très répandue et dans chaque cas étudié, contrôle la traduction des gènes spécifiquement au stade amastigote . Les mécanismes impliqués dans ce nouveau mode de régulation de l’expression des gènes sont actuellement à l’étude.\nÉtudes transcriptomiques chez le Leishmania. On peut utiliser des puces à ADN par exemple pour trouver des gènes propres à une espèce de Leishmania, en marquant les ADN de deux espèces différentes telles que L. major et L. donovani avec deux fluorophores différents comme Cy3 et Cy5 et en réalisant une hybridation compétitive sur lame. De la même façon, il est possible de détecter des gènes exprimés spécifiquement à un stade de vie du parasite (promastigote ou amastigote), ou différentiellement exprimés chez les parasites sensibles ou résistants. En marquant avec des fluorophores différents des ARN provenant de macrophages naïfs ou infectés par le parasite, ou provenant d’animaux infectés ou non infectés, il sera possible d’observer la réponse de l’hôte de façon globale lorsqu’il interagit avec le parasite.\nCette propension de Leishmania à exercer une régulation traductionnelle a motivé une analyse protéomique comparative entre la forme promastigote et amastigote. Dans une analyse initiale nous avons montré que plus de 5% des protéines sont différentiellement exprimées entre les deux stades de différenciation. Parmi celles-ci, nous avons identifié par spectrométrie de masse deux enzymes du cycle glycolytique dont l’expression est augmentée chez l’amastigote , ce qui est cohérent avec le mode de production de l’ATP qui, contrairement aux promastigotes, dépend principalement de la glycolyse chez les amastigotes. Par électrophorèse bidimensionnelle et en utilisant de nouveaux logiciels d’analyse, nous avons récemment réalisé une analyse des protéines solubles exprimées chez L. infantum (Figure 4). Plus de 6% des protéines exprimées le sont soit exclusivement soit préférentiellement dans la forme amastigote et un pourcentage similaire est spécifique du promastigote. L’analyse protéomique semble plus prometteuse que les puces à ADN pour identifier des gènes exprimés différentiellement. Les gels bidimensionnels présentent cependant plusieurs limitations, comme la sous-représentation des protéines membranaires ou des protéines faiblement exprimées. De nouvelles technologies isotopiques d’affinité  ou d’électrophorèse multidimensionnelle seront nécessaires  pour une meilleure représentation des protéomes.\nExpression différentielle des protéines de Leishmania donovani. Séparation par électrophorèse bidimensionnelle des protéines des formes promastigote et amastigote.\nGénomique comparative et interactions hôtes-pathogènes\nLes différentes espèces de Leishmania provoquent différentes pathologies et ce tropisme spécifique est à la fois dû à des propriétés intrinsèques aux différentes souches de Leishmania et aux interactions entre des facteurs du parasite et des facteurs de l’hôte. Par exemple, l’un des gènes phare amastigote spécifique chez L. donovani est le gène A2 . Ce gène est tronqué chez L. major et des parasites L. major recombinants exprimant le gène A2 de L. donovani ont un pouvoir de viscéralisation augmenté . Une analyse de génomique comparative entre différentes espèces de Leishmania devrait permettre d’identifier les gènes caractéristiques de chaque espèce. Actuellement seul le séquençage du génome de L. major est en cours. Cependant, la technologie du séquençage s’améliorant, il est possible que le génome de L. donovani infantum dans un premier temps et de plusieurs autres espèces de Leishmania par la suite soient complètement séquencés. Le cas de plasmodium est dans ce contexte tout à fait exemplaire. Six espèces de Plasmodium sont en cours de séquençage (http://plasmodb.org/) et déjà la comparaison entre P. falciparum et P. yoelli a révélé une grande synthénie (conservation de l’organisation des gènes sur les chromosomes) pour les gènes métaboliques, mais au contraire d’importantes variations d’organisation pour les antigènes de surface et les molécules permettant l’évasion de la réponse de l’hôte . Chez Leishmania, la comparaison du locus qui porte le transporteur de la bioptérine sur le chromosome 35 chez L. major et L. donovani a d’ailleurs montré une très grande synthénie génique [28, 29]. L’hybridation compétitive des puces à ADN de L. major avec, par exemple, de l’ADN marqué provenant de L. major et de L. donovani devrait permettre la détection de gènes potentiellement spécifiques de L. major (Figure 3). Des expériences similaires pourront être réalisées sur des puces portant le génome de L. donovani, afin d’identifier des gènes qui lui sont spécifiques. Il sera particulièrement intéressant de comparer les gènes des espèces responsables de diverses pathologies entre eux mais aussi avec les gènes des espèces de Leishmania non pathogènes pour l’homme. Les molécules de surface du parasite comme le lipophosphoglycane (LPG), un glycolipide largement représenté à la surface du parasite, sont sans doute déterminantes dans les interactions avec la cellule hôte. La séquence des sucres substitués sur l’ossature du LPG est très différente selon les espèces de Leishmania. Par exemple, L. major contient du poly-β-galactose tandis qu’il n’y a pas de sucres substitués chez L. donovani . Ces molécules pourraient être à l’origine des variations observées dans la réponse de l’hôte vis à vis des différentes espèces. Nous avons par exemple montré sur des modèles murins que L. major induit un recrutement cellulaire massif de leucocytes et la sécretion marquée de cytokines proinflammatoires, tandis que L. donovani ne provoque qu’une très légère réponse inflammatoire au site primaire d’infection . Cette réponse inflammatoire très forte pourrait expliquer le maintien du parasite et le développement de lésions cutanées aux sites d’inoculation spécifiques de L. major.\nLes LPG qui sont spécifiques de chaque espèce sont reconnus par des récepteurs de la cellule hôte appelés lectines. Nous avons récemment montré que la galectine- 3, une lectine sécrétée par les macrophages et les cellules dendritiques activées par des molécules proinflammatoires, se lie spécifiquement aux épitopes polygalactose du LPG de L. major . Cette interaction spécifique pourrait s’avérer déterminante dans la réponse inflammatoire massive locale provoquée par L. major. En effet, la galectine-3, qui forme une couche à la surface du macrophage (Figure 5) pourrait être détruite par la protéase GP63 exprimée à la surface du parasite. Le clivage de la galectine-3 par L. major provoquerait une augmentation de la sensibilité des macrophages à des stimuli immunologiques, ce qui pourrait expliquer la réponse locale inflammatoire induite par L. major [32, 33]. Les amastigotes de L. major semblent également interagir avec des lectines mais leur surface étant dépourvue de GP63, ils utilisent sans doute d’autres stratégies d’interaction avec les macrophages. D’autres récepteurs de l’interaction Leishmania/cellule hôte ont été identifiés. La lectine DC-SIGN des cellules dendritiques semble agir comme récepteur pour les amastigotes de L. pifanoi  et l’interaction avec L. donovani fait intervenir plusieurs types de récepteurs dont la lectine MR (mannose receptor), l’intégrine CR3 et le récepteur des immunoglobulines FCgR (Figure 6). Il sera intéressant de voir si d’autres espèces et stades du parasite sont reconnus par ces récepteurs.\nRôle de la galectine 3 dans les interactions avec Leishmania major. Les lipophosphoglycanes (LPG) à la surface de L. major se fixent sur la galectine-3 à la surface des macrophages, dont la réponse immunitaire est réprimée. La couche de galectine-3 est alors détruite et la réponse immunitaire des macrophages peut être activée sous l’effet d’une stimulation externe.\nMécanismes de subversion de la signalisation du macrophage par Leishmania donovani. L’interaction du parasite avec la lectine MR (mannose receptor), l’intégrine CR3 et le récepteur des immunoglobulines FCγR à la surface de la cellule hôte active la phosphotyrosine phosphatase SHP-1 ce qui a pour effet d’inhiber l’activité des kinases JAK2 et Erk1/2. Plusieurs fonctions du macrophage (par exemple la voie de production de monoxyde d’azote [NO]) normalement induites par l’interféron γ (IFNγ) sont alors inhibées. De plus, l’activation de la voie SHP-1 altère directement l’activité de plusieurs facteurs de transcription (NF-кB, IRF-1, AP- 1). Enfin, un mécanisme SHP-1-indépendant, passant par la voie PKC, pourraitprovoquer la dégradation du facteur de transcription STAT1. iNOS: inducible nitric oxyde synthase; IL-12: interleukine-12.\nL’interaction entre Leishmania et les macrophages ou les cellules dendritiques induit une modulation importante de l’expression génique autant chez le parasite que dans la cellule cible. Nous avons récemment démontré que l’activation de la phosphotyrosine phosphatase SHP-1 induite par l’infection par L. donovani est responsable de l’inactivation de JAK2, une tyrosine kinase jouant un rôle clé dans l’activation de certaines fonctions du macrophage par l’interféron gamma  (Figure 6). Cette inactivation altère les fonctions microbicides du macrophage, favorisant ainsi la survie et la division du parasite. Des études in vivo nous ont permis de confirmer le rôle pivot joué par SHP-1 dans le développement de la leishmaniose cutanée et viscérale . Des analyses transcriptomiques de macrophages infectés par L. donovani ont démontré que plusieurs gènes du macrophage sont régulés négativement, et plusieurs autres positivement, lors de l’infection . Nos résultats préliminaires suggèrent que SHP-1 serait largement impliqué dans la régulation de l’expression d’un très grand nombre de gènes murins, ainsi que dans l’atténuation de la transcription de plus de 100 gènes codant pour diverses fonctions immunitaires, signalétiques et cellulaires au cours de l’infection par L. donovani.\nEn conclusion, la génomique comparative appliquée à Leishmania a d’ores et déjà contribué à élargir nos connaissances concernant les interactions pathogène/hôte cellulaire et de nombreuses autres applications sont envisageables. Une approche protéomique pourrait s’avérer fort intéressante pour identifier les divers substrats avec lesquels SHP-1 interagit chez les phagocytes et permettre de mieux comprendre les mécanismes conduisant à son activation. Ceci pourrait ainsi conduire au développement d’inhibiteurs beaucoup plus sélectifs contre SHP-1. De fait, nous avons démontré que des inhibiteurs modulant l’activité des phosphotyrosine phosphatases sont un excellent moyen de contrer les leishmanioses cutanées et viscérales par potentialisation des événements microbicides protecteurs (monoxyde d’azote) et de la réponse inflammatoire . Des études transcriptomiques plus exhaustives des macrophages, mais également de modèles animaux infectés avec plusieurs espèces de Leishmania, permettront de mieux cerner la réponse de l’hôte au parasite. Il devrait être possible par exemple de mesurer les variations d’expression des gènes du parasite, de la cellule hôte ou de l’animal qui sont induites lors de l’infection (Figure 3).\nL’étude de la résistance à l’antimoine chez Leishmania fait partie des priorités de l’Organisation Mondiale de la Santé (www.who.int/infections-disease report/ 2000). Les mécanismes de résistance à l’antimoine ont été particulièrement bien étudiés in vitro et semblent faire intervenir plusieurs gènes . L’antimoine pentavalent est probablement réduit in vivo et actif sous la forme trivalente quoique le site de réduction (l’hôte ou le parasite) soit encore indéterminé. Chez les parasites résistants, l’antimoine pentavalent serait conjugué à une molécule appelée trypanothion, qui est un composé glutathionspermidine spécifique aux kinétoplastidae. La concentration de trypanothion est effectivement augmentée chez les parasites résistants à l’antimoine . Ce conjugué est par la suite soit séquestré à l’intérieur d’une vacuole par un transporteur de type ABC  soit expulsé à l’extérieur de la cellule. Nous avons montré que chez les parasites résistants à l’antimoine, il existe des mécanismes de résistance additionnels, mais les approches cellulaires et moléculaires traditionnelles se sont avérées infructueuses pour les caractériser . Grâce à des puces à ADN à faible densité portant une cinquantaine de gènes, nous avons pu identifier de nouveaux gènes différentiellement exprimés chez les mutants résistants mais qui semblent toujours faire partie de la voie métabolique du trypanothion (données non publiées). Avec des puces portant le génome complet du parasite, de nouveaux gènes impliqués dans la résistance seront peut-être caractérisés, à condition bien sûr que le mécanisme de résistance fasse intervenir des changements dans le niveau d’expression des gènes. Chez Leishmania, le phénomène de résistance est de fait fréquemment associé à des processus d’amplification génique.\nNous avons récemment réalisé l’analyse protéomique de plusieurs parasites résistants ( et données non publiées). Chez des mutants amastigotes de L.d. infantum résistants à l’antimoine, 0,5% des protéines sont soit exclusivement exprimées soit totalement réprimées chez les mutants et une proportion encore supérieure de protéines sont sur ou sous-exprimées chez le mutant. Ces approches permettront de mieux comprendre les mécanismes de résistance, mais aussi d’étudier la réponse aux drogues et de déterminer leurs cibles. Une fois les bases moléculaires de la résistance à l’antimoine pentavalent connues, il sera possible de développer des tests diagnostiques rapides qui pourront prévenir l’utilisation de molécules toxiques devenues inefficaces.\nLa mise au point de techniques de transfection chez Leishmania au début des années 1990 a permis de passer d’une recherche descriptive à une recherche plus expérimentale. La disponibilité de la séquence du génome devrait être un puissant stimulant pour une recherche innovante chez ce parasite. En effet, avec plus de la moitié des gènes en quête d’une fonction, les parasitologistes ne chômeront pas. L’inactivation d’un gène par recombinaison homologue est possible chez Leishmania mais reste laborieuse et limitée aux gènes non essentiels . Chez T. brucei, cousin lointain du Leishmania, la technologie des ARN inhibiteurs (ARNi) a déjà permis l’étude de plusieurs dizaines de gènes . Pour l’instant, malgré les nombreux efforts de la communauté scientifique, cette technologie ne semble pas fonctionner chez Leishmania. De nouvelles stratégies de génomique fonctionnelle devront donc être développées. La possibilité de cultiver le parasite sous différentes formes au cours de son développement facilite les études sur le parasite lui-même mais également l’étude des interactions hôtes-pathogènes. Le séquençage des génomes humain et murin permettra également d’analyser de façon globale les modifications de l’hôte induites par le parasite. Les nombreuses lignées cellulaires déficientes pour des molécules clés de la réponse inflammatoire, immunitaire ou signalétique constituent de puissants outils pour une meilleure compréhension des interactions Leishmania/macrophages. On peut espérer qu’un projet génome de Lutzomyia ou Phlebotomus voit le jour, qui permettra alors l’étude au niveau global des interactions hôtes-parasites lors du cycle de vie complet de Leishmania. Une meilleure compréhension de la biologie du parasite et de son interaction avec l’hôte est essentielle pour développer de nouveaux médicaments dont l’action facilitera l’élimination et/ou le contrôle de ce pathogène soit par action directe sur le parasite, soit par modulation de la réponse de l’hôte.


Raconte reçoit à la Ferme Le Coquelicot\nL’association Le Coquelicot a été créée à Genève en 1993. C’est une association culturelle à but non lucratif dont le but est la promotion du conte. L’association organise des formations ponctuelles avec des conteurs professionnels et des spectacles de contes pour enfants et adultes. Parmi ces formations, un atelier à l’année, animé par Lorette Andersen.\nCet atelier regroupe des élèves d’expériences diverses à la recherche d’une parole unique, la leur. A travers la découverte du conte traditionnel et la construction d’un répertoire personnel, chacun va chercher son univers, pour que la parole de chaque conteur et conteuse soit reconnaissable entre toutes. Le conteur ici ne cherche pas à être un simple passeur d’histoires, mais un créateur.\nL’atelier est un laboratoire, mais c’est dans la rencontre avec le public que se révèle le conteur. C’est pourquoi, chaque fin d’année, l’atelier Le Coquelicot présente un petit spectacle de contes travaillés dans l’année avec l’ensemble de ses stagiaires. Ceci est un grand moment pour chacun(e) et souvent pour plusieurs, le baptême du feu.


Franz Kafka : Tous les messages sur Franz Kafka - Notes d'Itinérances\nTags : Art nouveau, Art Sécession, cubisme, Franz Kafka, Maison municipale, Nové Město, Place Venceslas, Prague, Tchéquie\nMoins de style pompier – Surtout des bâtiments culturels « Je ne crus pas pouvoir profiter de l’alternative que l’on me laissait : à neuf heures et demi du soir, je me mis en marche ; un homme de l’auberge sachant quelques mots de français me conduisit. Je gravis des rues silencieuses, sombres, sans réverbères, jusqu’au pied de la haute colline que couronne l’immense château des rois de Bohême. L’édifice dessinait sa masse noire sur le ciel ; aucune lumière ne sortait de ses fenêtres : il y... [Lire la suite]\nPosté par marat alain à 06:35 - Tchéquie - Prague / Matička (24). - Commentaires  - Permalien [#]\nTags : culture, Franz Kafka, Prague, Staroměstské náměstí, Tchéquie\nTags : brave soldat Chvéïk, Franz Kafka, Jaroslav Hašek, Prague, révolution de velours, Skoda, Tchéquie


Conflit social chez Brussels Airlines: les négociations toujours en cours - Entreprises - Trends-Tendances\nEn mai, une grande partie des pilotes de la compagnie belge avaient arrêté le travail deux jours durant, occasionnant la suppression de 557 vols. Début août, syndicats et direction avaient finalement conclu un accord à propos de la pression du travail. Un délai avait alors également été fixé pour tomber d'accord sur les autres points de tension, soit les équipages saisonniers (qui travaillent davantage en été et moins en hiver) et le salaire.\nUn terrain d'entente devait être trouvé d'ici ce vendredi 30 novembre. Contactée, la compagnie indique que les discussions sont toujours en cours et se déroulent dans un climat "constructif". "Nous avons besoin d'un peu plus de temps", confirme Filip Lemberechts, secrétaire permanent de la CGSLB. Les négociations sont difficiles et avancent très lentement, mais c'est normal. Nous avons encore plusieurs points à discuter sur les plans de carrière."\nLe syndicaliste libéral se dit convaincu que les débats peuvent aboutir d'ici la fin de l'année. Il espère également que davantage de clarté sera bientôt faite sur la nouvelle structure de Brussels Airlines, liée à son intégration au sein du groupe Eurowings. "Nous aurons alors davantage confiance car, pour le moment, nous restons dans le vague sur plusieurs points."\nEn mai, une grande partie des pilotes de la compagnie belge avaient arrêté le travail deux jours durant, occasionnant la suppression de 557 vols. Début août, syndicats et direction avaient finalement conclu un accord à propos de la pression du travail. Un délai avait alors également été fixé pour tomber d'accord sur les autres points de tension, soit les équipages saisonniers (qui travaillent davantage en été et moins en hiver) et le salaire. Un terrain d'entente devait être trouvé d'ici ce vendredi 30 novembre. Contactée, la compagnie indique que les discussions sont toujours en cours et se déroulent dans un climat "constructif". "Nous avons besoin d'un peu plus de temps", confirme Filip Lemberechts, secrétaire permanent de la CGSLB. Les négociations sont difficiles et avancent très lentement, mais c'est normal. Nous avons encore plusieurs points à discuter sur les plans de carrière." Le syndicaliste libéral se dit convaincu que les débats peuvent aboutir d'ici la fin de l'année. Il espère également que davantage de clarté sera bientôt faite sur la nouvelle structure de Brussels Airlines, liée à son intégration au sein du groupe Eurowings. "Nous aurons alors davantage confiance car, pour le moment, nous restons dans le vague sur plusieurs points."


Syte lève 40 millions de dollars en financement de série C et par emprunt – Les dernières News\nSyte lève 40 millions de dollars en financement de série C et par emprunt\nyeux, une plate-forme de découverte de produits basée à Tel Aviv, en Israël, a levé 30 millions de dollars de financement de série C et 10 millions de dollars de dettes supplémentaires.\nLe cycle, qui porte le financement total de Syte à 71 millions de dollars, a été dirigé par Viola Ventures avec des investissements supplémentaires de LG Tech Ventures, La Maison, MizMaa Ventures, Kreos Capital et les investisseurs existants Magma, Naver Corporation, Commerce Ventures, Storm Ventures, Axess Ventures , Remagine Media Ventures et KDS Media Fund.\nLa société a l’intention d’utiliser les fonds pour étendre sa portée géographique et soutenir la croissance de son offre de produits. Avec une grande partie de sa clientèle initiale en Europe, au Moyen-Orient et en Afrique, Syte se concentrera sur son expansion aux États-Unis et en Asie-Pacifique.\nDirigé par le PDG et co-fondateur Ofer Fryman, Syte fournit une plate-forme de découverte de produits alimentée par l’IA visuelle, qui permet aux marques et aux détaillants de connecter les acheteurs aux produits. Leurs solutions, y compris la recherche de caméra, la recherche de site augmentée, les moteurs de personnalisation et les outils intelligents en magasin, permettent aux acheteurs de découvrir et d’acheter des produits instantanément.\nDes marques et des détaillants de premier plan, comme Farfetch, Fashion Nova, Conforama, Signet Jewelers et Zozo, s’associent à Syte pour offrir des expériences hyper-personnalisées à la demande.\nPrécédentPrécédentT-Mobile lance un fonds de capital-risque pour soutenir l'innovation 5G\nSuivantLa production lève 45 millions de dollars en financement de série ASuivant


SCÈNES D'HIVER - CARNABAL - Cabaret Sauvage | THEATREonline.com\nScènes d'hiver - Carnabal\nDepuis des siècles, du Nord au Sud, on a fêté au cœur de l’hiver la germination, la fécondité et l’arrivée tant attendue du printemps. Dans le Nord, travesti, on sort ses géants en inventant les paroles des chansons. Dans le Sud, on danse rondes et farandoles autour d’un pantin en flammes. Déguisement conseillé…\nSpectacle terminé depuis le 17 février 2008\nLes Scènes d'hiver\nPour la quatrième année consécutive, dans les velours rouges du Cabaret Sauvage, les Scènes d’hiver du Parc de la Villette vous font oublier la grisaille hivernale dans une ambiance festive et conviviale.\nDimanche 17 février : carnabal ! Déguisement conseillé…\nDepuis des siècles, du Nord au Sud, on a fêté au cœur de l’hiver la germination, la fécondité et l’arrivée tant attendue du printemps. Dans le Nord, travesti, on sort ses géants en inventant les paroles des chansons. Dans le Sud, on danse rondes et farandoles autour d’un pantin en flammes.\nDe 15h à 19h : Nord et Sud mêlés, Jacques Bonnaffé nous entraîne dans la danse réchauffante du cordéonneux « Jean Calin », son géant de filleul, accompagné par le Royal Majestic Orchestra et la bande de carnavaleux de Wazemmes. Dominique Rebaud et les danseurs du Camargo nous initient à la danse de l’ours, au Tio Tio, à la Farandole et à la danse du baiser,…\nA 18h30, au bord du canal, mise à feu de Monsieur Carnaval sur le Tio Tio.\nA partir de 19h30 : Claude Sicre et le groupe Estèla dou Coqe s’adonnent à des joutes de chansons improvisées. Le Royal Majestic Orchestra propose un Bumba Meu Boi, danse rituelle brésilienne, rejoint par Dominique Rebaud et Camargo avec des danses d’hiver. Jacques Bonnaffé termine la soirée avec un répertoire grivois de chansons du Nord.\nAvis du public : Scènes d'hiver - Carnabal


Bref rappel : fonds de commerce et fonds agricole\nPar Virginie LOMBART, Avocat - Modifié le 26-08-2015\nPeut-on assimiler la cession d'un fonds de commerce à la cession d'un fonds agricole?\nLorsque l'objet de la cession vise un fonds agricole, le champ d'application du fonds de commerce est exclu.\nPour être qualifiée d'agricole, l'activité doit correspondre à la maîtrise et l'exploitation d'un cycle biologique de caractère végétal ou animal, constituant une ou plusieurs étapes du déroulement de ce cycle.\nAinsi, c'est la maîtrise des actes de producton qui définit l'activité agricole. Les activités accessoires exercées par un exploitant agricole seront également considérées comme telles dès lors qu'elles représentent une part minoritaire de l'activité de l'exploitant.\nAinsi, un éleveur de bovins qui vend des produits de sa ferme ne sera pas considéré comme commerçant si ses activités de vente demeurent accessoires à ses activités principales : il n'achète pas pour revendre.\nArticle précédent La vente de fonds de commerce facilitée\nArticle suivant Loi PINEL : droit de préemption ...\nArticle Avocat La procédure de contestation des oppositions irrégulièrement formées par les créanciers lors de la vente du fonds de commerce : la mainlevée Par Maitre BEM Anthony le 29/01/2020


15 Février, 2018, 16:14 | Auteur: Anatole Charbonneau\nCette fois, les révélations viennent de l'organisation elle-même qui a visiblement préféré prendre les devants.\nSur ces quarante cas, "vingt-quatre étaient des cas de harcèlement ou d'abus sexuel", a précisé MSF, ajoutant que dix-neuf personnes impliquées dans ces agressions ont été licenciées. "Bien que les signalements d'abus soient en augmentation régulière, MSF est conscient que les abus en son sein sont sous-rapportés", reconnaît l'association.\nSelon MSF, les 24 cas signalés n'incluent toutefois pas " les cas directement gérés par les équipes sur le terrain et non signalés au siège " opérationnel à Paris.\nSi l'ONG britannique Oxfam est accusée d'avoir couvert certains cas la concernant, notamment en ne prévenant pas les autorités locales, MSF souligne que ce n'est pas son cas. "Dans le cas d'abus sexuel sur mineurs, la politique de MSF est de signaler le cas aux autorités judiciaires compétentes en fonction de l'intérêt supérieur de l'enfant et des procédures légales en vigueur", signale son communiqué.\n"Ce n'est pas facile de révéler ces choses, mais nous le devons ", écrit la directrice de la communication de l'ONG Avril Benoît sur Twitter.\nMédecins sans frontières est une association médicale humanitaire internationale, créée en 1971 à Paris par des médecins et des journalistes. En 1999 elle recevait le prix Nobel de la paix.\nC'est un nouveau scandale sexuel dans le monde de l'humanitaire.


13 novembre 2020 - 21h00 - Société - Par: K.B\nLa victime ne s’était jamais séparée de sa bague, affirment ses proches, qui ont perdu, en 3 jours, 2 membres de leurs familles des suites du Coronavirus, rapporte le site Hibapress. Le personnel interrogé a démenti avoir vu l’objet disparu.\nDans leur requête, la famille de la défunte a appelé le ministre de la Santé, Khalid Ait Taleb, à ouvrir une enquête sur l’incident, et à prendre les mesures nécessaires à l’encontre des auteurs de cet acte honteux, qui porte atteinte à l’image de l’institution publique.\n«  Cette bague a accompagné la victime chaque jour de sa vie. Elle était la fierté de la défunte. C’est une pièce ancienne, dont la valeur sentimentale n’a pas d’égal, comme cela était d’usage chez nos mères et grand-mères  », a indiqué une proche de la victime.\nMots clés: Coronavirus au Maroc (Covid-19) , Escroquerie , Khalid Aït Taleb , Ouazzane\nMaroc : vers la gratuité des soins pour les malades du cancer ?\nItalie : les larmes d’une maman retrouvant son fils malade (vidéo)