Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Základy toxikologie (Kapitoly I až III)\nV tuto chvíli je 11210 návštěvník(ů) a 0 uživatel(ů) online.\nČlánky vlastní: Základy toxikologie (Kapitoly I až III)\nPublikováno: Čtvrtek, 28.07. 2005 - 12:10:30 Od: Prof. Patocka\nZáklady toxikologie (Kapitoly I až III)\nZákladní učební text pro studenty 1. ročníku prezenčního a kombinovaného studijního směru radiologický asistent (RA).\nStudijní směr radiologický asistent (RA)\nToxikologie je samostatný vědní obor studující nepříznivé (toxické) účinky cizorodých chemických látek (xenobiotik) nebo jejich směsí na živé organismy. Je oborem interdisciplinárním, protože při studiu toxických účinků a objasňování mechanismu jejich podstaty využívá výsledků ostatních věd jako např. biologie, fyziologie a patofyziologie, farmakologie, genetiky, chemie, biochemie apod. K identifikaci a kvantitativnímu stanovení toxických látek využívá metod fyzikální a analytické chemie, při studiu vlivu toxických látek na přírodu a životní prostředí navazuje na poznatky z ekologie, monitorování životního prostředí, zemědělství, botaniky či veterinární medicíny. Z klinickými lékařskými obory spolupracuje toxikologie v případě terapie otrav chemickými látkami a při studiu nežádoucích účinků léčiv. Na druhé straně výsledků toxikologie využívají jiné vědní discipliny, např.\nSchopnost chemických látek působit na živé organismy nepříznivě (toxicky) je nazývána toxicita a chemická látka vykazující nepříznivé (toxické) účinky je nazývána toxická látka, toxin (termín toxin se většinou používá pro toxické látky produkované živými organismy), jedovatá látka nebo jed. Chemickou látkou rozumíme chemické prvky (elementy) a sloučeniny těchto prvků definovaného složení, respektive jejich směsi. Jako jedovaté označujeme takové chemické látky, které již v malých dávkách nebo nízkých koncentracích vyvolávají těžké poškození organismu nebo vedou k jeho zániku. Exaktní definice jedu je velmi složitá z toho důvodu, že lze jen obtížně kvantifikovat takové pojmy jako je "malá dávka" či "nízká koncentrace". Přesto, že byla vyřčena řada definic charakterizujících jed, není na škodu přidržet se jedné z nejstarších, kterou vyslovil již počátkem 16. století Paracelsus (Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim, 1493-1548): Všechny látky jsou jedy a závisí jen na dávce, kdy látka přestává být jedem a stává se léčivem. Znamená to tedy, že toxicky mohou působit i látky s nízkou toxicitou, jsou-li podány v dostatečné dávce. Spektrum dávek, v nichž může chemická látka projevovat svůj toxický účinek je proto velmi široké a pohybuje se v rozpětí od několika ng/kg až po desítky g/kg. Toxicita chemických látek je podmíněna řadou faktorů. Jsou to zejména chemické vlastnosti látek, které vyjadřují jejich reaktivitu, tj. schopnost vstupovat do reakcí s jinými látkami, fyzikální vlastnosti, jako je skupenství látky, její struktura, body varu a tání, rozdělovací koeficienty, chování v elektrickém či magnetickém poli, rozpustnost apod. a biologické vlastnosti, vycházející z chemických vlastností látek, tj. jejich schopnosti vstupovat do reakcí s jinými molekulami látek, které jsou součástí živých organismů.\nSoubor chemických, fyzikálních a biologických vlastností látek determinuje nebezpečnost chemické látky, tj. její schopnost mít nepříznivý (toxický) účinek na živé organismy. Nebezpečnost je neoddělitelně spojena s existencí chemické látky. Je latentní vlastností každé chemické substance či jejich směsí, ale projevit se může pouze tehdy, jestliže je jejímu působení vystaven živý organismus, tedy dojde-li k expozici organismu chemickou látkou. Pojem nebezpečnost je ovšem širší než pojem toxicita. Chemické látky mohou být nebezpečné i jiným způsobem než tím, že jsou toxické. Nebezpečné mohou být hořlaviny výbušniny, žíraviny apod.\nExpozice je chápána jako kontakt chemické látky s vnějšími hranicemi živého organismu, při níž dojde k průniku chemické látky do vnitřních částí organismu. K tomuto průniku může dojít na různých místech, kterým říkáme brána vstupu. Brána vstupu je tedy způsob kontaktu organismu s chemickou látkou, charakterizovaný místem, kudy chemická látka proniká do organismu. Může to být např. gastrointestinální trakt, plíce, oční sliznice, kůže, injekční podání, apod. Nebezpečnost chemické látky a expozice živého organismu touto látkou pak určuje tzv. riziko chemické látky. Pokud je předmětem působení chemické látky člověk, hovoříme o zdravotním riziku.\nRiziko vyjadřuje pravděpodobnost s jakou se při definované expozici organismu chemickou látkou projeví její nebezpečnost (toxicita). Velikost rizika nabývá hodnot od 0 do 1, respektive od 0 do 100, použijeme-li procentuálního vyjádření. Nulové riziko znamená, že vůbec nedojde k poškození organismu, naopak riziko vyjádřené hodnotou 1 vypovídá, že k poškození organismu dojde ve všech případech.\nPři práci s jakoukoliv chemickou látkou je důležité znát její zdravotní riziko, protože jen tak můžeme riziko minimalizovat. Riziko lze totiž nejen hodnotit, ale také řídit.\nHodnocení zdravotního rizika je postup zahrnující\n_ vyhodnocení nebezpečnosti chemické látky\n_ vyhodnocení vztahu mezi dávkou chemické látky a biologickou odpovědí\n_ vyhodnocení expozice\n_ charakterizaci rizika\nVyhodnocení nebezpečnosti chemické látky spočívá ve sběru a vyhodnocování dat o jejím nepříznivém (toxickém) účinku na zdraví člověka a sledování podmínek, za jakých se tyto nepříznivé účinky mohou projevit. Tyto informace jsou pro posuzování zdravotních rizik každé chemické látky velmi důležité. Tyto informace jsou získávány z modelových experimentů na laboratorních zvířatech a nahodilých případů chtěného (suicidia) i nechtěného (chemické havárie, nehody) kontaktu chemických látek s lidským organismem. Informace tohoto druhu je možno získat studiem literatury nebo hledáním ve specializovaných toxikologických databázích.\nVyhodnocení vztahu mezi dávkou chemické látky a biologickou odpovědí vychází ze skutečnosti, že nepříznivé (toxické) účinky chemických látek na živý organismus, tzv.biologická odpověď, jsou závislé na množství chemické látky, které pronikne do organismu. Toto množství je závislé na především na fyzikálních a chemických vlastnostech látky, na způsobu kontaktu chemické látky s organismem, tedy na bráně vstupu, a na časové délce tohoto kontaktu, čili době expozice. Obecně platí mezi množstvím chemické látky v organismu a biologickou odpovědí vztah přímé úměry, tzn. Čím více látky do organismu pronikne, tím je biologická odpověď a sní spojené nepříznivé účinky na organismus větší (viz kapitola II).\nVyhodnocení expozice zahrnuje vedle již zmíněné doby trvání expozice také stupeň zasažení organismu, jestliže se do kontaktu s chemickou látkou dostane jen jeho část, a četnost expozice, pokud organismus přichází do kontaktu s chemickou látkou opakovaně.\nCharakterizace rizika sumarizuje předchozí kroky hodnocení zdravotního rizika a na jejich základě kvantifikuje rizika konkrétních případů, přičemž se snaží hodnotit resp.kvantifikovat i nepřesnosti a nejistoty plynoucí z faktů, že jednotlivé parametry, na jejichž základě velikost rizik určujeme, nemůžeme ve většině případů změřit, ale jen odhadnout. Přesný výpočet rizika je možný jen za zcela přesně definovaných podmínek a přesné znalosti a konstantnosti všech parametrů, čehož lze dosáhnout jen při laboratorním experimentu, nikoliv však v reálných podmínkách. Je však obtížné hodnotit zdravotní rizika v podmínkách průmyslových a chemických havárií, požárů, teroristických útoků apod., tedy všude tam, kde náhle a nečekaně dochází k ohrožení zdraví a života často i mnoha lidí a kde rozhodujícím faktorem pro jejich záchranu a minimalizaci zdravotního poškození je faktor času. Za těchto podmínek je možno rizika ohrožení chemickými látkami, o jejichž identitě často vůbec nic nevíme, odhadovat jen velmi nepřesně. Tak je tomu např. při požárech, kdy množství a složení chemických látek ve spalinách je závislé nejen na tom jaký objekt hoří a z jakých komponent se skládá, ale také na teplotě hoření, způsobu hašení a na celé řadě dalších, jen obtížně odhadnutelných parametrů. Odhad zdravotního rizika bude tím přesnější, čím přesnější bude odhad parametrů, z nichž toto riziko odhadujeme. Znalost toxikologických vlastností jednotlivých chemických látek je proto velmi důležitá pro minimalizaci jejich zdravotních rizik.\nŘízení rizika. Rizika můžeme nejen odhadovat, ale také řídit a tak omezovat jejich dopad na zdraví člověka. Každé snížení rizika může být pro omezení nepříznivých (toxických) vlivů na zdraví a život člověka velmi významné, proto je povinností všech lidí, kteří s chemickými látkami pracují nebo se nečekaně dostanou do situace kdy hrozí nebezpečí kontaktu s chemickými látkami, postupovat tak, aby zdravotní rizika byla nulová nebo alespoň co nejnižší. I u látek s vysokou nebezpečností lze dosáhnout nulového rizika, zabráníme-li expozici, nebo riziko alespoň snížíme, omezíme-li kontakt s chemickou látkou na nezbytnou míru.\nŘízením rizik poškození zdraví účinkem chemických látek rozumíme jejich minimalizaci, která může mít několik podob. Může to být např. zabránění kontaktu organismu s chemickou látkou (dodržování správných zásad práce s chemikáliemi, používání předepsaných ochranných pomůcek, co nejrychlejší opuštění ohroženého prostoru při chemických haváriích apod.), omezení délky expozice (např. časté střídání záchranných čet při likvidaci havárií při nichž hrozí nebezpečí expozice chemickými látkami), přerušení kontaktu chemické látky s organismem (dekontaminace) či likvidace chemické látky její přeměnou na látku s menší nebezpečností (odmořování). Nezbytnou součástí řízení rizik je i dobrá znalost o nebezpečnosti (toxikologických vlastnostech) jednotlivých chemických látek a v případě nečekaných událostí (havárie, požáry, teroristické útoky) i rychlé šíření jasných a nezkreslených informací o riziku, které může nejen rozptýlit obavy veřejnosti, ale i zabránit poškození zdraví dalších osob.\nRozdělení a toxikologická klasifikace chemických látek\nToxické látky lze dělit podle několika kriterií. Pokud je kriteriem původ látky, lze dělit jedy na syntetické a přirozené a přirozené pak dále podle zdroje na rostlinné, živočišné, bakteriální apod. Dělení může být ještě podrobnější. Živočišné jedy je možno dělit např. na hadí, hmyzí, na jedy štírů, pavouků, mořských sasanek apod. Jako kriteria pro dělení je často využito také cílového orgánu na který jed převážně působí. Pak mluvíme o např. o neurotoxinech, hepatotoxinech, haemotoxinech, myotoxinech apod. Existují i další kriteria, např. podle chemické struktury či mechanismu toxického účinku, ale každé dělení je umělé a je vedeno přirozenou lidskou snahou zavést určitý sytém třídění všude tam, kde je to jen trochu možné. Je proto přirozené, že řadu toxických látek nelze jednoznačně vůbec zařadit. Často je klasifikace toxických látek prováděna na základě jejich rozdílné toxicity, vyjádřené velikostí tzv. střední smrtné dávky LD50 (Tabulka I).\nRozpětí velikostí středních smrtných dávek pro chemické látky je obrovské a pohybuje se od hodnot desítek gramů/kg u prakticky netoxickýchlátek až po mikrogramy/kg u těch nejtoxičtějších (Tabulka II).\nPro všechny chemické látky a chemické přípravky jsou zákonem určeny způsoby jak s nimi zacházet, jak je vyrábět, vydávat, prodávat, distribuovat, evidovat, přepravovat, skladovat atd. V ČR je toto upraveno zákonem č. 352/1999 Sb., o chemických látkách a chemických přípravcích, kterým se mění dřívější zákon č. 157/1998 Sb.\nKlasifikace toxických látek podle hodnoty LD50\nSupertoxická 5 mg/kg a méně\nExtrémě toxická 5 - 50 mg/kg\nVysoce toxická 50 - 500 mg/kg\nStředně toxická 0,5 - 5 g/kg\nMálo toxická 5 - 15 g/kg\nNetoxická 15 g/kg a více\nOdhadnuté hodnoty LD50 některých chemických látek pro člověka při perorálním podání\nChlorid sodný 3000\nSíran měďnatý 1500\nSpecializované oblasti toxikologie\nToxikologie, podobně jako i jiné vědy, se postupně rozdělila do několika specializovaných oblastí, z nichž některé jsou pěstovány jako samostatné vědní disciplíny a lidé kteří se jim věnují se často sdružují do různých profesních organizací. V současné době lze za takové specializované oblasti toxikologie považovat tyto vědní disciplíny:\nObecná toxikologie pojednává o obecných vztazích mezi chemickou látkou a jejím toxickým účinkem na živý organismus. V této souvislosti studuje faktory, které ovlivňují toxický účinek látky. Je to zejména dávka toxické látky, matematické vztahy mezi dávkou a toxickou odpovědí, toxicitní parametry akutní toxicity jako je např. střední smrtná dávka (LD50) či střední doba úhynu zvířat (LT50), bezpečnost chemické látky, expozice a místa vstupu toxické látky do organismu, subakutní a chronické expozice. Studuje také selektivní účinek látek na orgánové a druhové úrovni a mechanismy toxického účinku, které mohou být buď specifické či nespecifické, selektivní nebo multisystémové. Součástí obecné toxikologie je také toxikokinetika, která se zabývá osudem látky v organismu a studuje rychlost průniku látky při různých branách vstupu v závislosti na podané formě, distribuci látky v organismu, časový průběh koncentrace toxické látky v krvi a orgánech, její biotransformaci a s tím spojenou přeměnu na netoxické produkty (detoxikace) či naopak přeměnu na látku toxičtější (letální syntéza) a exkreci.\nObecnou toxikologii a toxikokinetiku můžeme považovat za součást experimentální toxikologie, která studuje účinek chemických látek na modelových systémech, jako jsou např. buněčné kultury, isolované orgány, jednotlivé druhy rostlin a živočichů, laboratorní zvířata apod. Obecná toxikologie také hledá vztahy mezi chemickou strukturou látek a jejich toxickým účinkem a snaží se o jejich zevšeobecnění tak, aby na toxicitu látky bylo možno usuzovat (predikce) již z její chemické struktury.\nKlinická toxikologie se zabývá diagnostikou otrav, studiem klinických projevů a terapií onemocnění, které bylo vyvoláno účinkem toxických látek. Velmi často jsou těmito toxickými látkami léky, které jsou buď z neznalosti (většinou u dětí) nebo ze sebevražedných důvodů, použity ve větších než terapeutických dávkách. Klinická toxikologie se opírá o znalosti mechanismu toxického účinku látek na živý organismus a využívá k tomu znalostí fyziologie, farmakologie, biochemie a buněčné biologie. Hledá specifická antidota pro určité typy otravných látek a vyvíjí metody vhodné pro jejich detoxikaci a metody pro arteficiální, urychlenou exkreci (např. hemodialýza či hemoperfuze). Monitoruje hladiny toxických látek v tělních tekutinách a klinický stav organismu po akutních i chronických intoxikacích. Je oblastí toxikologie, která je nejvíce spjata s medicínou.\nSe stále se zvyšujícím počtem nových léčiv a jejich dostupností na trhu, rozšiřuje se spektrum intoxikací a narůstá potřeba vývoje metod pro rychlé a spolehlivé určení struktury toxické noxy a vývoj nových, pokud možno univerzálních způsobů detoxikace a komplexní péče o intoxikované. Podobně jako se rozšiřuje spektrum léčiv, rozšiřuje se i spektrum chemikálií, se kterými je možno přijít do styku při práci v zaměstnání či třeba v domácnosti a také zde narůstá možnost nahodilé či úmyslné intoxikace. Tato skutečnost klade zvýšené nároky na klinické toxikology a na vytváření snadno dostupných toxikologických databází, v nichž by bylo možno rychle nalézt potřebné informace o toxické noxe a orientovat i s intoxikacemi méně obeznámené lékaře tak, aby dokázali intoxikaci úspěšně zvládnout. U nás je taková databáze v Praze v Toxikologickém informačním centru.\nForenzní (soudní) toxikologie vyšetřuje příčiny smrti pomocí rozborů tělesných vzorků odebraných post mortem, k čemuž využívá všech metod analytické chemie a vyvíjí nové citlivé metody pro stanovení skupin toxických látek i jednotlivých jedů. Na základě detailní znalosti mechanismu účinku toxických látek a jejich stability ve vzorcích tkání za různých podmínek, řeší otázky spojené s kriminalistickou praxí a poskytuje kvalifikované podklady pro soudní řízení.\nToxikologie přírodních látek (toxinologie) studuje toxické látky nacházející se ve všech formách živých organismů, chemismem jejich vzniku, isolováním a identifikací a studiem účinku na jiné živé organismy, především člověka. Tyto látky zvané toxiny jsou součástí rostlinných, bakteriálních, houbových i živočišných jedů, v přírodě jsou velmi rozšířené a byly to prvé toxické látky, s jejichž biologickými účinky se člověk setkal. Dovedl jich také využít ve svůj prospěch, např. v podobě šípových jedů k lovu kořisti. V Africe to byly jedy typu kurare připravované z různých rostlin, v Jižní a Střední Americe jedy z malých stromových žab čeledi Dendrobatidae. Dovedl jich ovšem využít i k odstraňování nepohodlných osob. Moderní medicína objevila v toxinech řadu vynikajících léků a mnohé toxiny se staly vzorem pro syntézu nových a účinných léčiv, bez nichž by se dnes medicína již neobešla. Z obrovského bohatství přírodních toxických látek bylo dosud isolováno a identifikováno jen nepatrné množství a mnohé rostlinné a živočišné druhy vyhynou pravděpodobně dříve, než budou moci být podrobeny vědeckému zkoumání.\nToxikologie léčiv studuje nežádoucí, tj. toxické projevy látek, které se používají v medicíně jako chemoterapeutika. Poněvadž téměř každý lék může být pokládán i za jed, studuje tato disciplina bezpečnost léčiv s ohledem na jejich maximální profit ve smyslu terapeutického účinku a minimální riziko ve smyslu nežádoucího poškození organismu. Podílí se významně na vývoji nových léčiv a jejich uvádění do klinické praxe a na monitorování nežádoucích účinků při jejich dlouhodobém podávání. Její propojení s klinickou toxikologií je evidentní.\nPrůmyslová toxikologie studuje látky produkované chemickým průmyslem a jejich výskyt v chemických provozech pomocí metod analytické chemie. Ve spolupráci s pracovním lékařstvím stanovuje maximálně přípustné koncentrace, dávky a expozice chemických látek pro různé brány vstupu a s tím spojená zdravotní rizika a spolupracuje při posuzování chorob z povolání. Narůstající význam průmyslové toxikologie souvisí se stále rostoucím počtem nově objevovaných chemických sloučenin. V roce 1880 jich bylo známo asi 12 tisíc, v roce 1910 již 150 tisíc, v roce 1940 již půl milionu a v roce 1960 překročil jejich počet jeden milion. O deset let později, tedy v roce 1970, dosáhl jejich počet 2 miliony, v roce 1982 4 miliony v roce 1986 8 milionů a v roce 1995 14 milionů chemických sloučenin. V současné době je známo asi 18 milionů sloučenin a jejich počet se každým rokem zvyšuje asi o 1 milion. Je sice pravda, že valná většina těchto látek je vyráběna jen v nepatrných množstvích v laboratořích a do průmyslové výroby se dostanou jen ty z nich, pro něž se najde nějaké praktické využití, ale i počet průmyslově vyráběných chemických látek rok od roku narůstá a s tím i úkoly pro průmyslovou toxikologii.\nSpecifickým problémem průmyslové toxikologie jsou chemické havárie. Možnost uvolnění velkého množství chemických sloučenin nastává při průmyslových haváriích v chemických provozech, při skladování chemických látek či jejich přepravě, což vede k masivnímu zamoření někdy i značně rozsáhlého území a k akutnímu ohrožení zdraví i života lidí. Rozsah takové průmyslové havárie je často srovnatelný s rozsahem živelných pohrom a průmyslová toxikologie se zde dostává do oblasti zájmu medicíny katastrof. Abychom si mohli učinit představu o možných důsledcích chemické havárie na zdraví a životy lidí, připomeňme si dva případy:\nV roce 1976 došlo v italském městě Seveso k explosi v chemické továrně Icmesa S.p.A., vyrábějící agrochemikálie, při níž se uvolnilo do ovzduší velké množství toxických látek, včetně několika kilogramů dioxinu. Toxický oblak zahalil města Seveso, Meda, Cesano Maderno a Desio v Lombardii a ohrozil životy více než 6 tisíc lidí. I přes rychlou evakuaci obyvatelstva došlo u velkého počtu lidí ke vzniku závažných zdravotních problémů, jako např. poškození kůže, sliznic, jater a ledvin. Poněvadž dioxin je typickým dlouhodobě působícím a v přírodě téměř nezničitelným jedem, potýká se tato oblast Itálie s následky chemické havárie dodnes, tedy 25 let po výbuchu v chemické továrně.\nDruhý případ se odehrál v Indi,i v chemické továrně na pesticída, patřící americké společnosti Union Carbide, nedaleko Bhópálu, hlavního města kraje Madyha Pradesh. Koncem roku 1984 zde došlo v důsledku nekontrolované chemické reakce k výbuchu zásobníku s více než 40 tunami methylisokyanátu a plynný oblak této relativně málo toxické chemikálie zahalil město Bhópál s jeho jedním milionem obyvatel. Následky této katastrofy byly tragické. Během krátké doby zemřelo více než 12 tisíc lidí a dalších asi 160 tisíc lidí, kteří prodělali středně těžkou intoxikaci a přežili ji, trpí dodnes velmi závažnými zdravotními problémy.\nToxikologie životního prostředí se zabývá znečištěním životního prostředí (ovzduší, vody a potravin), chemickými látkami ve vztahu k jejich akutnímu a chronickému působení na zdraví člověka a zvířat. Poněvadž většina chemických látek kontaminujících životní prostředí je produktem hospodářské činnosti člověka (průmysl, zemědělství, likvidace odpadů apod.), má toxikologie životního prostředí mnoho společného s toxikologií průmyslovou. Největší pozornost je věnována látkám, které představují nebezpečí dlouhodobé kontaminace vody, půdy a ovzduší, zvláště pokud jsou spojeny s rizikem jejich přenášení v potravinových řetězcích. Vážným problémem jsou látky s genotoxickýcm účinkem, jako např. polychlorované bifenyly, dibenzofurany a dibenzodioxiny, polykondenzované aromatické látky apod. Vzpomeňme jen na nedávnou aféru s kontaminací belgických potravin dioxinem (přesněji 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinem). Tato nebezpečná látka je téměř všudypřítomná, vzniká zejména při likvidaci chlorovaných plastických hmot ve spalovnách průmyslového odpadu, a poněvadž je velmi stálá a silně lipofilní, je přenášena potravinovými řetězci až ke konečnému uživateli, kterým je člověk. Ukládá se v tukových tkáních a má mutagenní, karcinogenní a teratogenní účinky.\nEkotoxikologie je součástí toxikologie životního prostředí, je však zaměřena na studium vlivu toxických látek na dynamiku populace uvnitř specifických ekosystémů. Těmito ekosystémy mohou být jak malé uzavřené oblasti, tak celé kontinenty nebo dokonce celá planeta Země. Ekotoxikologie tak může řešit lokální až globální problémy životního prostředí. Současnými globálními problémy toxikologie jsou zejména imise průmyslových plynů (SO2, oxidy dusíku, methan), jimiž se zabývá zejména klimatologie, ale také další zdroje znečištění (těžké kovy, pesticida, zvýšené vyplavování aluminia z půdy díky kyselým dešťům, stále více se rozšiřující paleta konzervačních, barvících a dochucovacích prostředků v potravinách, genově pozměněné potraviny apod.), které vedou k dlouhodobému zatížení lidského organismu a o jejichž chronickém působení víme zatím jen velmi málo. Do ekotoxikologie můžeme zařadit i problematiku chemických havárií, kdy dochází k masivnímu uvolnění některých toxických látek a akutnímu nebezpečí ohrožení života lidí.\nVojenská toxikologie se zabývá látkami, kterých je možno využít k vedení chemické války v podobě tzv. chemických zbraní. Jsou to zbraně s letálním i neletálním účinkem a smyslem jejich použití je časově vymezené vyřazení protivníka z boje nebo jeho fyzická likvidace. Nejvýznamnějšími otravnými látkami s vojenským využitím jsou nervově-paralytické látky, zejména organofosfáty. Ty již v nepatrných množstvích inhibují acetylcholinesterasu na synapsích a nervosvalových ploténkách a hromadící se acetylcholin způsobí ochromení cholinergní inervace. Ke smrti zadušením dochází během několika minut. Odhaduje se, že nervově-paralytickýh látek, zejména sarinu, somanu a látky VX, je v chemické munici na celém světě kolem 150 tisíc tun. Úmluva o zákazu chemických zbraní předpokládá sice jejich postupnou likvidaci, nebude to však ani rychlá, ani levná záležitost. Samotná likvidace tak obrovských množství toxických látek, jejichž LD50 pro člověka se pohybuje kolem 100 až 300 mg/kg, bude spojena s obrovských rizikem. Ani úplná likvidace zásob otravných látek v chemických zbraních však nemůže zabránit tomu, aby nebyly zneužity např. teroristy k prosazování svých cílů a požadavků, jako tomu bylo např. v letech 1994 a 1995 v Japonsku, kde členové náboženské sekty Aum Shinrikjo provedli dva teroristické útoky pomocí sarinu, při nichž bylo intoxikováno více než šest tisíc lidí, z nichž 19 zemřelo. Vojenská toxikologie se též zabývá ochranou lidí před těmito zbraněmi, vývojem specifických antidot a hledáním účinné terapie intoxikací.\nKontrolní otázky ke kapitole I\n1. Co studuje toxikologie?\n2. Vysvětlete tyto pojmy: xenobiotikum, toxická látka, toxicita, expozice a riziko\n3. Jakým způsobem lze odhadovat a řídit zdravotní rizika chemických látek?\n4. Na základě jakého kritéria je prováděna toxikologická klasifikace toxických látek?\n5. Které specializované oblasti toxikologie znáte a co je předmětem jejich zájmu?\nObecná toxikologie pojednává o vztazích mezi chemickou látkou a jejím toxickým účinkem na živý organismus. Má tedy mnoho společného s obecnou farmakologií, protože rozdíl mezi toxickým a farmakologickým účinkem je v mnoha případech jen kvantitativní, tzn. že mechanismus toxického účinku chemické látky je totožný s jejím mechanismem farmakologickým. Nemusí tomu však tak být ve všech případech. Obecná toxikologie také používá při vyhodnocování toxického účinku podobných postupů jako farmakologie a obdobného matematického aparátu.\nVztahy mezi chemickou strukturou látky a toxickým účinkem\nStruktura chemické látky je determinujícím faktorem jejího toxického (a také ovšem farmakologického a v širším měřítku řečeno biologického) účinku. V mnoha případech lze proto na základě chemické struktury předpovědět, jaký biologický účinek bude látka vykazovat. Určitá uskupení atomů v molekule (funkční skupiny, molekulární domény) již předem napovídají, jaké biologické účinky můžeme u takové látky očekávat. Postup, při němž z chemické struktury usuzujeme na biologické účinky látky, říkáme predikce. Tuto činnost lze svěřit počítači a pro tyto účely jsou vyvíjeny expertní systémy, které mohou řešit takový úkol velmi rychle a často i spolehlivě. Navíc se mohou samy učit a tedy neustále zdokonalovat. Predikční metody hrají významnou úlohu v toxikologii i jiných biologických vědách a mohou v některých případech nahradit i experimenty na laboratorních zvířatech.\nVlastní toxický projev chemické látky a jeho intenzita je ovšem ovlivněna celou řadou faktorů. Především dávkou. Dávka je chápána jako množství chemické látky (xenobiotika,) které pronikne do organismu. Dávka toxické látky, která ještě nevyvolá pozorovatelnou změnu, je dávka podprahová. Nejmenší dávka, která již vyvolá hodnotitelnou reakci je dávka prahová, každá dávka vyšší než prahová je dávka nadprahová. Již dříve bylo řečeno (Kapitola I), že obecně platí mezi dávkou chemické látky a jejím toxickým účinkem vztah přímé úměrnosti, tzn. že čím vyšší dávka, tím vyšší toxický efekt. Matematický vztah mezi dávkou a toxickým účinkem není nikdy prostá aritmetická úměra, protože vztah mezi dávkou a efektem je logaritmický.\nGrafickým vyjádřením tohoto vztahu je obecně křivka ve tvaru sigmoidy. Z ní je možno odvodit některé toxicitní parametry, např. hodnotu střední smrtné dávky (LD50) a prahovou dávku. Výpočet těchto parametrů se provádí po linearizaci vztahu dávka-účinek, např. převedením do probit-logaritmické transformace. Takto získaná velikost LD50 je statistickou veličinou, ovlivněnou variabilitou pokusných objektů a tuto míru variability je třeba vyjádřit některým ze statistických parametrů - směrodatnou odchylkou, střední chybou, či intervalem spolehlivosti.\nStřední smrtná dávka (dosis letalis media, LD50) nemusí být dostatečným parametrem, který charakterizuje toxicitu chemické látky. Důležitá je také strmost sigmoidy, tedy parametr, který sleduje jak rychle se zvyšuje toxicita s rostoucí dávkou . U látek charakterizovaných strmým stoupáním toxicitní křivky vede již nepatrné zvýšení dávky k rychlému vzestupu toxicity, zatímco u látek u nichž toxicitní křivka stoupá pozvolna, není závislost toxicity na dávce tak výrazná.\nPro sledování účinků toxické látky v čase se používá parametr střední účinná doba (tempus effectivum medium, ET50), který označuje časový úsek mezi podáním léčiva a nástupem účinku u 50 % pokusných objektů a střední smrtná doba (tempus letale medium, LT50), udávající časový interval mezi podáním látky a smrtí 50 % pokusných objektů.\nToxicitní parametry jsou matematické veličiny, které charakterizují toxické vlastnosti\nchemické látky ve vztahu k biologickému objektu, na nejž působí.Z těch nejznámějších jsou\nto např. parametry LD50, LC50, LT50 apod., kde číselná hodnota u jednotlivých parametrů\nudává procento pokusných objektů které vykazují žádaný toxický efekt. Většinou je udáván\nparametr pro 50 % pokusných objektů Toxicitní parametry se získávají v experimentu na\nživém biologickém objektu a hodnoty těchto parametrů jsou nutně zatíženy statistickými\nchybami, které doprovází každý biologický experiment. Každá hodnota toxicitního parametru\nje proto statistickou veličinou, charakterizovanou většinou jako aritmetický průměr, směrodatná odchylka, interval spolehlivosti pro určitou hladinu významnosti apod.\nPřesnost, s jakou je toxicitní parametr změřen, je proto závislá na veličinách ovlivňujících\nstatistické chování pokusného souboru, jako je např. velikost souboru (počet měření), počet\ndávek a jejich rozložení, objektivizace měření apod.\nDále je číselná hodnota toxicitního parametru ovlivňována např. druhem pokusného\nzvířete (rozdílná citlivost různých druhů zvířat), pohlavím (mohou být rozdíly mezi samci a\nsamicemi), stářím zvířete, způsobem aplikace, roční dobou (sezónní vlivy), denní dobou\n(cirkadiání rytmy) a celou řadou dalších parametrů. Aby byly experimentálně zjištěné\nhodnoty toxicitních parametrů zatíženy co nejmenší chybou, je nutno přísně standardizovat\npodmínky, za jakých jsou měření prováděna a maximálně objektivizovat všechna měření.\nDále je nutno mít na paměti, že při práci s laboratorními zvířaty je třeba se řídit etickými\nzásadami pro práci s laboratorními zvířaty a že každý takový experiment podléhá schválení\nEtickou komisí daného pracoviště.\nMetody experimentální toxikologie\nExperimentální toxikologie se zabývá testováním toxicity chemických látek na živých\nbiologických objektech, kterými mohou být laboratorní zvířata, rostliny či mikroorganismy\nnebo jejich isolované části (isolované orgány), tkáňové kultury, isolované buňky apod.\nTestování toxicity umožňuje získat toxicitní parametry, nutné pro posouzení zdravotních rizik\nchemických látek pro člověka, ostatní živočichy, rostliny apod. a také pro životní prostředí.\nFaktory ovlivňující toxický účinek chemické látky\nMimo velikost dávky je toxicita chemické látky ovlivněna ještě řadou dalších faktorů. Z nich je možno jmenovat např. místo expozice, tj. místo kudy pronikne chemická látka do organismu. K intoxikaci organismu chemickou látkou může dojít teprve tehdy, až látka překoná vnější bariéru organismu a pronikne do něj. Tomuto procesu říkáme expozice. Pokud k expozici nedojde, nemůže látka svůj toxický účinek uplatnit. Místem expozice bývá nejčastěji gastrointestinální trakt (GIT) (perorální intoxikace, p.o), dýchací cesty (inhalační intoxikace), sliznice, neporušená kůže apod. Látka ale může být do organismu vpravena také jinými cestami, např. otevřenou ranou (tzv. chemické mixty) či pomocí injekčního vpichu do různých částí organismu. Tohoto způsobu expozice se využívá zejména v experimentální toxikologii při práci s laboratorními zvířaty, kdy látka může být aplikována např. do svalu (intramuskulárně, i.m.), do žíly (intravenózně, i.v.), pod kůži (subkutánně, s.c.), do mozku (intracerebrálně) apod.. Toxický účinek chemické látky je místem expozice ovlivněn ve smyslu rychlosti nástupu toxického účinku a velikosti LD50. Významným faktorem ovlivňujícím toxický účinek látky je také trvání expozice. Rozeznáváme akutní jednorázovou expozici kdy látka pronikne do organismu pouze jednou např. při injekci nebo je inhalována maximálně po dobu 4 hodin nebo je s ní organismus v jiném kontaktu (např. přes kůži) maximálně pod dobu 24 hodin. Opakovaná expozice je opakované působení chemické látky po dobu 4 týdnů (subakutní toxicita), po dobu 1 až tří měsíců (subchronická toxicita) nebo déle než 3 měsíce (chronická toxicita). Při opakované expozici je také důležitá frekvence expozice, tedy v jakých časových intervalech expozice probíhá a jaká je délka jednotlivých intervalů - délky působení chemické látky a délky přestávek. Frekvence expozice ovlivňuje toxicitu látky v závislosti na jejím osudu v organismu. Při dostatečně dlouhých intervalech může díky metabolizaci látky na netoxické produkty nebo díky vylučování látky (exkreci) dojít k tomu, že každá další expozice probíhá pod obrazem akutní jednorázové expozice. Podobně je tomu tak i v případech, kdy dochází k obnovení (reparaci) narušených biochemických pochodů, biologických struktur a tkání. Naopak při krátkých intervalech může absorbce látky být vyšší než rychlost její biotransformace a exkrece a docházet tak k hromadění (kumulaci) látky v organismu. Kumulace vede k postupnému zvyšování koncentrace chemické látky v některých orgánech (místo kumulace), což může vést k jejich nevratnému (ireversibilnímu) poškození.\nSelektivní a orgánová toxicita\nNěkteré látky jsou schopny působit toxicky pouze na některé biologické druhy, zatímco pro jiné druhy jsou v přibližně stejných dávkách nebo koncentracích neškodné. Takové vlastnosti chemických látek říkáme selektivní toxicita. Tato vlastnost je projevem rozdílné citlivosti různých biologických druhů k chemické látce a lze ji využít v případech, že potřebujeme cíleně zasáhnout pouze proti určitému biologickému druhu, např. plevelům, aniž bychom ohrozili jiné druhy žijící v jejich blízkosti, tj. kulturní rostliny. Jiným příkladem mohou být insekticidní organofosfáty, které vykazují vysokou toxicitu pro hmyz, ale jen nízkou toxicitu pro teplokrevné živočichy včetně člověka, což znamená, že práce s nimi představuje pro člověka jen malé zdravotní riziko. Selektivní toxicita by mohla vést k chybným závěrům o toxicitě chemické látky, pokud by byla testována jen na jednom biologickém druhu. Proto platí zásada, že testování je nutno vždy provádět na více biologických druzích. V případě testování toxicity látek, u nichž se předpokládá aplikace člověku, např. léčiva, je nutno volit nejméně dva druhy laboratorních zvířat, z nichž jedno nesmí být hlodavec. Např. laboratorní potkan je rezistentní k teratogennímu účinku thalidomidu, zatímco pes nebo kočka jsou vůči této látce citlivé. Ale i mezi hlodavci existují rozdíly. Např. aflatotoxin B1 vyvolává u potkanů karcinom jater, zatímco myši jsou vůči karcinogennímu účinku tohoto mykotoxinu rezistentní.\nSelektivní toxicita mezi vzdálenými biologickými druhy je podmíněna rozdílnou stavbou buněk a jejich rozdílným biochemismem (např. rozdíly mezi rostlinami a živočichy), u biologicky blízkých druhů je selektivní toxicita většinou podmíněna rozdílnou metabolizací chemické látky u různých biologických druhů.\nPokud chemická látka působí na některé orgány více toxicky než na jiné, mluvíme o orgánové toxicitě. Takovými citlivými orgány mohou být např. játra (hepatotoxicita), ledviny (nefrotoxicita), kardiovaskulární systém (kardiotoxicita), nervový systém (neurotoxicita) apod. V některých případech nemusí být selektivita toxického účinku omezena na jediný orgán, ale může se projevit na dvou i více orgánech, které jsou někdy označovány jako tzv. cílové orgány. Jen zcela výjimečně mohou být poškozeny víceméně všechny orgány a pak mluvíme o tzv. systémové toxicitě. Často je však za systémovou toxicitu považovány případy, kdy cílovým orgánem je centrální nervový systém (CNS). Pokud se projevují toxické příznaky pouze v místě prvního kontaktu toxické látky s biologickým objektem. Mluvíme o lokální toxicitě. Původně lokální toxicita se však může v průběhu trvání intoxikace změnit na toxicitu orgánovou či systémovou. Tak je tomu např. u zpuchýřujících látek jako jsou yperity, kdy lokální toxické změny na kůži (nejprve zarudnutí, pak puchýře) se postupně mění až na systémové příznaky intoxikace.\nZvláštní odpovědí organismu na působení chemické látky je tzv. chemická alergie. Jejím fyziologickým podkladem je imunologicky zprostředkovaná tvorba protilátek po předchozím kontaktu organismu s chemickou látkou. Alergická reakce se rozvine po opětovném kontaktu organismu s touže látkou (výjimečně i podobnou, která vyvolává stejnou imunologickou odpověď) a to i ve velmi malých dávkách, protože interakce antigen - protilátka je neobyčejně citlivá. Chemická alergie se může projevit změnami na kůži (kopřivka, vyrážka), očích (zánět spojivek), vnitřních orgánech a může končit tzv. anafylaktickým šokem. Abnormální reakcí na chemickou látku jsou také tzv. idiosynkratické reakce. Ty jsou výsledkem určité genetické abnormality, která má za následek, že organismus se stává vůči určité chemické látce mimořádně citlivý nebo naopak mimořádně necitlivý. Např. u lidí s geneticky podmíněnou abnormalitou výskytu atypické butyrylcholinesterasy v krevní plasmě, dojde po podání myorelaxancia sukcinylcholinu k nebezpečně dlouhotrvající svalové relaxaci, která může ohrozit život člověka. Důvodem je skutečnost, že atypická butyrylcholinesterasa má jen velmi nízkou schopnost hydrolyzovat a tím rušit farmakologický účinek sukcinylcholinu.\nU většiny chemických látek se jejich toxický účinek na biologický objekt projeví již v krátké době expozici nebo po krátké době latence. Existují však výjímky, kdy mezi expozicí a objevením se prvých příznaků intoxikace je doba latence relativně dlouhá nebo je k vyvolání toxického účinku potřebné aby došlo k opakované expozici. Takový druh toxické reakce označujeme jako opožděnou toxicitu. Takový druh toxicity vykazují např. některé triarylfosfáty, které vyvolávají tzv. opožděnou neurotoxicitu až několik let po expozici nebo některé karcinogenní látky, u nich může být doba latence až několik desítek let.\nZatím jsme toxický účinek chemických látek chápali tak, že na biologický objekt působí vždy jen jedna jediná látka. To však je pouze jedna z možností. Lze si velmi dobře představit, a v praxi k takovým situacím dochází, že na organismus působí současně dvě i více chemických látek. Co můžeme v takovýchto případech očekávat? V podstatě existují tři možnosti, kterými bude organismus na takovou situaci reagovat:\ni. Obě chemické látky budou v organismu působit, aniž by navzájem mezi sebou interagovaly a navzájem ovlivňovaly svou toxicitu. V takovém případě bude výsledný toxický účinek sumací toxických účinků obou látek.\nii. Toxický účinek obou látek se bude potencovat, tzn. že jedna látka bude zvyšovat citlivost biologického objektu k druhé látce. V důsledku této potenciace bude výsledný toxický účinek větší než součet toxických účinků jednotlivých chemických látek.\niii. Mezi oběma chemickými látkami může dojít k antagonistickému účinku, kdy podání jedné látky vyvolá snížení citlivosti biologického objektu k druhé látce. V takovém případě je výsledný toxický účinek menší, než by odpovídalo součtu toxických účinků jednotlivých látek.\n1. Vysvětlete jaké obecné vztahy existují mezi chemickou strukturou látky a jejím toxickým účinkem.\n2. Popište závislost biologické odpovědi (toxicity) na dávce toxické látky a vysvětlete, co rozumíme pod pojmem toxicitní parametry chemické látky.\n3. Které faktory mají vliv na toxické účinky chemické látky?\n4. Co je selektivní a orgánová toxicita?\n5. Jaké mohou existovat toxicitní vztahy při expozici biologických objektů dvěma a více chemickými látkami současně?\nToxikinetika a biotransformace toxických látek\nToxikinetika (někdy též toxikokinetika) se zabývá osudem toxické látky v organismu od jejího průniku do organismu (absorpce), přes její rozdělení do jednotlivých tkání a buněk (distribuce), až po její vyloučení (exkrece). Chemická látka často podléhá v organismu řadě biochemických reakcí, při nichž se mění (transformuje) na látky jiného chemického složení (biotransformace). Toxikinetika nesleduje, jaké toxické účinky chemická látka v organismu vyvolává.\nAbsorpce je způsob, jakým chemická látka překonává bariéru mezi biologickým objektem a vnějším prostředím a proniká do organismu. Děje se tak na místech nazývaných brány vstupu (viz Kapitola I). Mezi nejčastější způsoby absorpce toxických látek u člověka patří:\nAbsorpce plícemi, která se uplatňuje při vdechování plynů, par a aerosolů toxických látek. Tento způsob absorpce je častý při otravách toxickými plyny jako je chlor, kyanovodík (HCN), oxid uhelnatý (CO), oxid uhličitý (CO2), oxidy dusíku, sirovodík (H2S) apod., při otravách parami lehce prchavých kapalin jako je sirouhlík (CS2), ether, benzen, chlorované uhlovodíky, tetraethylolovo, atd. a při otravách pevnými či tekutými aerosoly s různou velikostí částic. Absorpce plícemi (jako hlavní branou vstupu toxické látky do organismu) se uplatňuje i u mnoha bojových chemických látek jako je např. fosgen, difosgen, chlorpikrin, sarin, soman, tabun apod.\nAbsorpce plynů a par plícemi (vdechování, inhalace) je velmi rychlá, protože tento orgán je svou stavbou uzpůsoben k efektivní výměně plynů (O2 a CO2) mezi vdechovaným vzduchem a krví. Tomu odpovídá jak neobyčejně velká efektivní plocha, na které k výměně dochází (kolem 2000 m2), tak stavba membrány plicních buněk (pneumocytů), která je velmi tenká, takže látky překonávající tuto vzdálenost pomocí difuze se dostávají z jedné strany membrány (alveoly) na druhou stranu membrány (krevní kapiláry) velmi rychle. Tato membrána je ovšem pro plyny a páry propustná v obou směrech, takže mezi plynnými molekulami chemické látky v plicích a rozpuštěnou látkou v krvi se ustaví rovnovážný stav, při němž je rychlost difuze v obou směrech je stejná. Obecně lze říci, že čím vyšší bude koncentrace látky v inhalovaném vzduchu, tím vyšší bude i její koncentrace v krvi. Beze zbytku to však platí pouze pro látky s vysokou rozpustností v kapalinách (krvi) jako je např. chloroform (CHCl3). U látek s omezenou rozpustností v kapalinách, jako je tomu v případě uhlovodíků (methan, ethan, ethylen, benzen, toluen, apod.), je rychlost absorpce nižší, protože dojde k rychlému nasycení krve absorbovaným plynem nebo parami těkavé látky.\nPlicní absorpce tekutých a pevných aerosolů je ovlivněna rovněž velikostí částic. Čím menší jsou částice aerosolu, tím hlouběji pronikají do plicní architektury a jsou odolnější k fyziologickým mechanismům, kterými jsou vdechnuté částice odstraňovány z dýchacích cest (kýchání, vykašlávání, retrográdní pohyb řasinkového epitelu respiračního traktu). Nejmenší částice o velikosti 1 m a menší pronikají až do alveolárních váčků a odtud jsou do krve a lymfatických cest přenášeny po pohlcení alveolárními makrofágy fagocytózou.\nSamotná krev je místem toxického účinku jen pro velmi omezené množství chemických látek (např. CO a částečně HCN). Pro většinu z nich je nutné, aby pronikly z krve do tkání a jednotlivých orgánů. K tomu dochází tak, že látky rozpuštěné v krvi difundují do tkání tak dlouho, až dojde ke vzniku rovnovážného vztahu mezi tkání a krví, kdy koncentrace látky v tkáni a krvi se již nemění. Koncentrace v obou kompártmentech je ovlivněna zejména parciálními koeficienty chemické látky (bližší informace viz Distribuce).\nAbsorpce gastrointestinálním traktem (GIT) přichází v úvahu při perorálním podání toxické látky (ingesce). GIT je častou branou vstupu toxické látky do organismu (např. alimentární otravy, předávkování léku, suicidia). K absorpci chemické látky v GIT může dojít na několika místech. Sliznicemi v dutině ústní (např. nitroglycerin), v žaludku (např. ethanol), v tenkém a tlustém střevě (většina léčiv) i v konečníku (některé léky v podobě čípků). Většina látek se vstřebává prostou difúzí, jen málo rozpustné látky se mohou do epiteliálních buněk GIT přemístit pomocí pinocytózy. Absorpce chemické látky trávícím traktem je však ovlivněna řadou faktorů. V prvé řadě jsou to samotné fyzikálně chemické vlastnosti látky jako je její rozpustnost ve vodě (hydrofilicita) a lipofilních rozpustidlech (hydrofobicita) a tomu odpovídající rozdělovací koeficient, stabilita při různých pH (prostředí žaludku je např. velmi kyselé, kolem pH 2,0), u nerozpustných látek také velikost částic apod. Významným způsobem může absorpci GIT ovlivnit zda a jakým způsobem je látka v zažívacím traktu metabolizována. O rychlosti a velikosti absorpce dále rozhoduje funkční stav GIT, zejména motilita střev a rychlost vyprazdňování žaludku, kteréžto veličiny mohou být výrazným způsobem pozměněny u nemoci a také modifikovány věkem.\nAbsorpce kůží je poměrně častý způsob proniknutí chemické látky typu organických rozpustidel, chlorovaných uhlovodíků (tetrachlormethan, perchlorethylen), insekticídů, nervově paralytických organofosfátů apod. do lidského organismu, přestože pro většinu látek představuje neporušená kůže neproniknutelnou bariéru. Kůže je složena z několika vrstev epiteliálních buněk tvořících samostatné bariéry, ale pro absorpci chemické látky je rozhodující průnik přes nejvrchnější vrstvu zrohovatělých buněk zvanou stratum corneum. Projde-li látka touto vrstvou, je již další její průnik kůží prostou difúzí poměrně rychlý a jakmile je dosaženo dolních vrstev kůže, protkaných hustou sítí krevních a lymfatických kapilár, proniká látka rychle do krve. Je-li stratum corneum porušeno nebo odstraněno, průnik chemické látky přes kůži se velmi urychlí, je-li naopak tato vrstva pokryta filmem některých polymerů (tzv. biologické rukavice), může být dosaženo podstatného zpomalení kožní absorpce. Některé lipofilní látky mohou pronikat přes kůži v místech mazových a potních žláz. Absorpce kůží může být využita jako aplikační cesta pro některá léčiva (např. substituční hormonální léčba) a její rychlost lze zvýšit přídavkem některých látek, které penetraci před kůži urychlují.\nDistribucí rozumíme dynamické rozdělení chemické látky nebo jejich metabolitů do buněk, tkání a orgánů organismu. Distribuce závisí na rychlosti přestupu látky z kapilárního řečiště do tkáňových tekutin a na rychlosti přestupu z tkáňových tekutin do buněk tkání. Distribuci chemické látky můžeme sledovat klasickými analytickými metodami nebo po jejím označení vhodným markerem (radioaktivní isotop, fluorescenční sonda apod.) lze využít moderních zobrazovacích metod, z nichž některé umožňují sledovat i dynamiku tohoto procesu (např. SPECT).\nDistribuce chemické látky v organismu je časově závislým a velmi komplexním jevem, který je možno popsat kinetickými rovnicemi a charakterizovat některými kinetickými konstantami. Distribuce není nikdy rovnoměrná, v některých orgánech je vždy koncentrace látky vyšší než v jiných, což je závislé na fyzikálně chemických vlastnostech látky, na tom zda látka pronikla do organismu jednorázově či opakovaně, zda se váže na nějaký vysokomolekulární nosič a na celé řadě dalších faktorů. Je nutno si uvědomit, že distribuce chemické látky v organismu je v každém časovém okamžiku výsledkem její absorpce a exkrece a že neexistuje univerzální kinetický model distribuce, aplikovatelný na všechny látky.\nDistribuce je ovlivněna zejména velikostí rozdělovacího koeficientu, který udává v jakém poměru se látka dělí mezi vodní a organickou fázi. Tato fyzikální veličina je jedním z faktorů, který rozhoduje o tom, v kterých tkáních či orgánech se látka hromadí (kumuluje). Místo kumulace chemické látky (tuková tkáň, mozek, játra, ledviny apod.) může být místem jejího toxického účinku, ale nemusí tomu tak být ve všech případech. Často slouží některé tkáně jako specifická depa pro ukládání toxických látek (např. tuková tkáň pro lipofilní látky typu DDT, HCH, polychlorovaných bifenylů apod.). Ukládání látek v depech může významným způsobem nejen ovlivnit jejich distribuci, ale může také významně snížit jejích toxicitu, ale z těchto míst se mohou látky uvolňovat ještě dlouho poté, co již není organismus chemickou látkou exponován a působit na něj toxicky. Většina chemických látek je schopna reversibilní vazby na některé biomakromolekuly, zejména na plazmatické a tkáňové bílkoviny, které pak mohou sloužit jako depa nebo specifické transportéry. Takovými proteiny jsou např. plazmatické proteiny albumin, kyselý 1 –glykoprotein, gama-globulin, transferin a ceruloplasmin, z tkáňových proteinů jsou nejvýznamnější metallothionein a ligandin. Tyto bílkoviny plní v organismu významné fyziologické funkce, ale tím, že jsou schopny reverzibilně vázat mnohá xenobiotika, zasahují významným způsobem do jejich distribuce. Neméně významným faktorem pro distribuci látek je existence různých biologických bariér, protože některé látky mohou přes bariéry snadno přecházet, zatímco pro jiné jsou nepřekonatelnou překážkou. Z nejznámějších bariér jsou to zejména hematoencefalická bariéra (mezí krví a mozkem) a placentární bariéra, oddělující krevní oběh matky od krevního oběhu embrya.\nExkrecí rozumíme vylučování chemické látky z organismu, na němž se podílí řada orgánů. Exkrece plícemi je významná pro některé plyny (CO2, HCN, H2S) a snadno těkavé látky (ethylen, CS2, chlorované uhlovodíky, apod.). Nejdůležitějším orgánem pro exkreci chemických látek jsou ledviny. Exkrece ledvinami je realizována glomerulární filtrací, při níž přechází z krve do moče látky až do hmotnosti 60 kDa a tzv. tubulární sekrecí, na níž se podílí specializované transportní systémy lokalizované v proximálních tubulech ledvin.\nExkrece stolicí je dalším důležitým mechanismem vylučování látek z organismu. Děje se tak dvěmi mechanismy. Jedním mechanismem je vazba chemických látek na nestrávené složky potravy a druhým mechanismem je vylučování žlučí. V játrech se kumuluje velké množství látek a játra jsou také jedním z míst, kde dochází k jejich metabolizaci. Z jater jsou toxické látky a jejich metabolity vylučovány do žluče a spolu s ní pak do stolice. Dalšími, méně významnými způsoby exkrece xenobiotik jsou exkrece potem, slinami, slzami a mateřským mlékem.\nBiotransformací chemické látky rozumíme její chemickou přeměnu v organismu na jinou chemickou sloučeninu. K biotransformaci dochází v řadě orgánů, z nichž nejdůležitější jsou játra, dále ledviny, plíce a další parenchymatosní orgány. Játra jsou nejvýznamnějším biotransformačním orgánem, v němž dochází k přeměně většiny chemických látek, vstupujících do organismu. V játrech je biotransformační proces vázán na všechny jaterní buňky (hepatocyty), zatímco v ostatních orgánech má tuto schopnost jen omezené množství specializovaných buněk.\nBiotransformace může probíhat ve dvou fázích, ale existují i látky, které biotransformaci nepodléhají. Takové se vylučují ve formě, v jaké do organismu pronikly. Většina xenobiotik je však metabolizována a vylučována jako metabolity.\nI. Fáze biotransformace probíhá ve většině případů jako oxidativní reakce, méně často jako redukce nebo hydrolýza. Na biotransformačních reakcích se podílí několik enzymových systémů, z nichž nejdůležitější je komplex cytochromu P-450. Ten odpovídá za hydroxylaci alifatických i aromatických sloučenin, za deaminaci, N-hydroxylaci a některé další chemické přeměny. Z jiných biotransformačních systémů jsou důležité flavinové aminoxidázy. peroxidázy, nespecifické hydrolázy a další. Výsledkem I. fáze biotransformace je ve většině případů vznik hydrofilní a méně toxické látky, která se snadno vylučuje z organismu. Jen v ojedinělých případech je výsledkem biotransformace látka, která má větší toxicitu, než látka původní. Takový způsob biotransformace bývá někdy označován jako bioaktivace nebo letální syntéza. Tak je tomu např. u některých karcinogenů jako jsou např. polycyklické aromatické uhlovodíky, arylaminy jako je např. dimethylnitrosamin a nitráty. Jiným příkladem může být bioaktivace málo toxického organofosfátu parathionu na silně toxický paraoxon. Na I. fázi biotransformace navazuje někdy její druhá fáze.\nII. Fáze biotransformace zahrnuje řadu syntetických reakcí, při nichž jsou xenobiotikum nebo jeho metabolity konjugovány s endogenními látkami za vzniku nových chemických sloučenin, které jsou potom exkretovány. Takové látky jsou proto označovány jako konjugáty. Nejčastěji jsou xenobiotika konjugována s kyselinou glukuronovou (glukuronáty), sírovou (sulfáty) nebo tripeptidem glutathionem. Z dalších biotransformací II. fáze je to např. acetylace, methylace apod.\nVšechny biotransformační reakce jsou řízeny enzymovými systémy, které jsou v buňce lokalizovány v oblasti endoplasmatického retikula. Enzymy zodpovědné za I. fázi biotransformace jsou lokalizovány v mikrosomech a enzymy podílející se na II. fázi jsou v cytosolu. Enzymová výbava je však u jednotlivých druhů živočichů značně odlišná, proto může být stejná látka u jednotlivých druhů živočichů rozdílně metabolizována. Proto je přenos metabolických experimentů prováděných na laboratorních zvířatech někdy obtížně přenositelný na člověka. Rozdíly v enzymové výbavě však existují i v rámci druhu, protože zde existuje geneticky podmíněný polymorfismus. Ten má za následek, že u některých jedinců se chemická látka může metabolizovat mnohem rychleji či naopak mnohem pomaleji než u jiných nebo může být dokonce metabolizována i rozdílným způsobem. Z toho potom vyplývá, že různi jedinci jsou k toxickému účinku chemických látek různě citliví. Další rozdíly je možno pozorovat i mezi pohlavími a mezi mladými a starými jedinci.\nJako typický příklad rozdílné biotransformace je často uváděno suxamethonium, krátkodobě působící myorelaxancium. Tato toxická látka je v organismu rychle metabolizována účinkem plasmové cholinesterázy (butyrylcholinesterázy), proto její farmakologický účinek rychle odeznívá. U jedinců s tzv. atypickou butyrylcholinesterázou, geneticky podmíněnou anomálií, při níž je enzymová aktivita silně redukována, je odbourávání suxamethonia mnohem pomalejší a může se tak projevit jeho toxický účinek.\nKontrolní otázky ke kapitole III:\n1. Co studuje toxikinetika chemických látek?\n2. Jakými cestami může chemická látka pronikat do organismu?\n3. Čím je podmíněna distribuce chemických látek v organismu?\n4. Jaké znáte formy exkrece chemické látky?\n5. Jaký je osud chemické látky v organismu?\n6. Čím se liší I. a II. fáze biotransformace chemické látky?


Pracovní náplň: Montáž kompletů nábytkového kování Provádění samokontroly, výroba kontrolních vzorků, hlášení závad Další činnosti spojené s prací operátora, udržování pořádku na pracovišti Požadavky: Min. SOU Schopnost pracovat ve třísměnném / nepřetržitém provozu Zkušenosti z výrobní společnosti výhodou ...\nMontáž elektrické desky do plastu. Hlásit se telefonicky.\nmísto výkonu práce Plzeňský kraj, převážně ve firmách Fuji Koyo -Plzeň, Podnikatelská 1144/8. Plzeň, 301 00, Loxxess Bor s.r.o., Nová Hospoda 20, 34802, Mrazírny Plzen Dýšina a.s.,Dýšina 408, Lidl E-Commerce Logistics s.r.o.Univerzitní 64,Plzen, KS-Europe s.r.o. Komenského 598, štáhlavy, KS-Europe s.r.o. Chebská 9,...\nPlat: 13350 Kč Region: BorNabídka\nMontáž zemědělských strojů, týmová práce. POŽADUJEME: manuální zručnost, dobrý zdravotní stav, zodpovědnost a flexibilita Zaměstnavatel zajistí ubytování KONTAKT: telefonicky Po- Pá 8:00-16:00 hod., Holubka Liliya, tel.: 602133534...\nPlat: 11550 Kč Region: BrnoNabídka\nDo malého stabilního kolektivu přijmeme zaměstnance na pozici dělník v zámečnické výrobě. Požadujeme znalost čtení technických výkresů, samostatné a logické uvažování, vše další Vás rádi naučíme. Uvítáme, pokud budete mít oprávnění na VZV či svářečský průkaz na hliník, není to však podmínkou. Nabízíme: stravenky, dovolená...\nPlat: 26500 Kč Region: MiloviceNabídka\nPožadavky: Spolehlivost, praxi, řidičský průkaz skupiny B. Kontakt: telefonicky, e-mailem\nPlat: 22500 Kč Region: HořeniceNabídka\nZZ Pracoviště: Hasičská 551/52, Ostrava - Hrabůvka, místo výkonu práce Ostrava Předem volat Po a Út 9-12 hod. a domluvit si schůzku Po a Út 9-11 na adrese Hasičská 551/52, Ostrava - Hrabůvka Požadavky: Dobrá pracovní morálka a spolehlivost, manuální zručnost, ochota pracovat, práce ve výškách, praxe v oboru min. 2 roky Náplň...\nPP na 90 dnů Místo výkonu práce: Praha Konakt: Kozar Anatoliy, tel.: 777 039 413 e-mail akozar@email.cz\nPlat: 13600 Kč Region: DašiceNabídka\nPomocné stavební práce při výstavbě, rekonstrukce a opravy budov. Požadujeme: dobrý zdavotní stav, manuální zručnost, práce ve výškách Zaměstnavatel poskytne ubytování KONTAKT: telefonicky Po - Pá 8:00-16:00hod., Spashchuk Vasyl, tel.: 776324614...\nMontážní dělník, dělník suchých staveb - sádrokart\nMísto výkonu práce: Tovární 277, Horní Bříza, 330 12 ŘP B, prémie dle měsíčních výsledků\nPlat: 13350 Kč Region: Horní BřízaNabídka


Rozšiřujeme náš tým odborníků notifikované osoby o experty na samostatnou pozici Posuzovatel technické dokumentace. Máte-li znalosti a zkušenosti v oblasti zdravotnických prostředků (nejen jako jejich administrátor) a máte-li zájem podílet se na posuzování shody zdravotnických prostředků, neváhejte se přihlásit.\nPokud nechcete měnit své současné zaměstnání, ale rádi byste si rozšířili své odborné znalosti a stali se součástí notifikované osoby, dejte nám o sobě vědět a promluvíme si o dalších možnostech spolupráce.\nposuzování technické složky zdravotnických prostředků,\nposuzování shody výrobků s požadavky norem a nařízeními vlády,\nspolupráce s týmem notifikované osoby a podílení se na celkovém výstupu,\ndo budoucna možnost provádění auditů u výrobců.\nvysokoškolské vzdělání v odpovídající oblasti ( biomed.inženýrství , případně elektro - nebo mechanické inženýrství; medicína; farmacie; biologie; chemie nebo fyzika),\npracovní zkušenost v oblasti zdravotnických prostředků minimálně 2 roky,\norientaci v právních předpisech a normách v oblasti zdravotnických prostředků velkou výhodou,\nkomunikativní znalost AJ slovem i písmem.\nintenzivní odborné zaškolení,\nmožnost dalšího vzdělávání a odborného růstu, vč. možnosti získat certifikát auditora kvality,\npracovní dobu 37,5 hodiny týdně,\nprostředí stabilní české společnosti,\nv případě zájmu možnost i externí spolupráce (např. při současném zaměstnání jako přivýdělek a nová zajímavá zkušenst).\nZaslat můj životopis Zpracování osobních údajů\nPozice Vám nevyhovuje? Podívejte se na další!


Akupunktura. Skvělý partner západní moderní medicíny při léčbě neplodnosti. - Repromeda\nGenetický test PANDA Carrier vyšetří až 110 genů a odhalí skryté přenašečství\nAkupunktura. Skvělý partner západní moderní medicíny při léčbě neplodnosti.\nČlánky, Novinky 15. listopadu, 2018\nVe starověké Číně věřili, že zapichování tenkých jehliček do těch správných míst na těle může člověku přinést úlevu od bolesti nebo ovlivnit plodnost ženy. A o několik tisíc let později? Tyto principy jsou stále využívány. Někteří lékaři dokonce věří, že nejefektivnější léčba neplodnosti zahrnuje kombinaci klasických lékařských postupů, akupunktury a čínských bylin.\nJak terapie pomocí akupunktury probíhá?\nAkupunktura a neplodnost.\nProč je vhodné provádět akupunkturu před i po transferu embryí?\nPrvním a velmi důležitým krokem předurčujícím úspěch celé další léčby, je kladení dotazů terapeutem. Pomocí otázek týkajících se vašeho onemocnění, ale i věcí s ním zdánlivě nesouvisejících, se terapeut snaží odhalit příčinu vaší nemoci.\nDle TČM lze stav vašich orgánů i různé nerovnováhy organismu odhalit podle jazyka a pulzovou diagnostikou. Vyšetření jazyka a pulzu je tedy dalším krokem vaší léčby.\nDále je terapeutem podle konkrétního stavu pacienta vybrána určitá sestava akupunkturních bodů. Uvolněním a ošetřením toho správného akupunkturního bodu lze obnovit proudění energie i rovnováhu vašeho těla a odstranit tak určitou zdravotní komplikaci, například astma, sennou rýmu, problémy se spánkem, bolesti páteře či kloubů nebo neplodnost.\nNa někom vpichování tenkých jehliček do těla zanechá pozitivní vliv hned po prvním sezení, někdo k rozproudění energie v těle potřebuje třeba i pět návštěv u terapeuta. Důležitým pozitivem této čínské léčebné metody je, že nemá žádné vedlejší účinky. Za jediný její vedlejší účinek můžeme pokládat to, že občas vyléčí problém, o kterém jste ani netušily, že jej máte.\nPoužití těch nejlepších a nejadekvátnějších metod a postupů asistované reprodukce představuje při léčbě neplodnosti základní pilíř k jejímu úspěšnému započetí. Pokud však žena není v psychické pohodě, může celá léčba reprezentovat jen neúspěch, ztrátu energie i peněz. Dle tradiční čínské medicíny existuje několik syndromů zapříčiňujících ženskou neplodnost.\nMezi ty nejčastější řadíme vyčerpání ledvin, nedostatečnost či stagnace krve, blokáda krve v děloze, zablokovaný chlad v děloze, a jiné. Jak poznáte, který syndrom se týká právě vás? Váš terapeut kladením otázek týkajících se vaší menstruace (nepravidelnost, silné/slabé krvácení, barva krve, sraženiny v menstruační krvi, bolesti při menstruaci, a jiné) a vylučovací metodou odhalí, který konkrétní syndrom nebo syndromy vás trápí.\nMístem, na kterém se nachází nejvíce různých bodů odrážejících všechny vnitřní orgány jsou uši. Příčiny neplodnosti jsou tak nejčastěji řešeny pomocí ušní akupunktury, která funguje rychle a dobře.\nBlokády a nedostatek se často vyskytují u žen, které své tělo vystavují nepřiměřené fyzické či psychické zátěži nebo u žen, které své tělo zatěžují nepřirozeným hubnutím. Při léčbě mohou pomoci i vhodně zvolené bylinné směsi – fytoterapie.\nPro snadnější transfer embrya do dělohy je dobré, aby byla klientka v celkové pohodě. A právě akupunktura dokáže vás i vaše děložní hrdlo uvolnit a připravit tak skvěle na embryotransfer.\nKřeče či kontrakce dělohy po transferu embryí mohou být velmi nebezpečné pro plod a způsobit dokonce i potrat. Akupunktura dokáže pomoci ke správnému zahnízdění embrya a ke snížení nebezpečí těchto křečí.\nVyzkoušejte, zda pomůže i vám.\nGenetický test PANDA Carrier vyšetří až 110 genů, odhalí skryté přenašečství i příčiny neplodnosti a opakovaného potrácení\nKaždý rok se v Evropě narodí 1 až 2 procenta dětí se závažným genetickým onemocněním, jakým je například cystická fibróza, spinální muskulární atrofie či hluchota. Jedná se o... Přečíst více\nŽenská plodnost aneb vajíčko nad zlato\nPlodné období života ženy je poměrně jasně ohraničeno, začíná první menstruací a končí menopauzou. Mezi těmito dvěma body však plodnost není stejná, po třicátém roce začíná... Přečíst více\nDen vzácných onemocnění\nNa konci února si opět připomínáme Den vzácných onemocnění Únor je se svými 28 dny nejkratším měsícem, kromě toho má však i další zvláštnost. Jednou za čtyři roky se o... Přečíst více


Zákon ze dne 22.7.1919 o veřejných knihovnách obecních\n30.7.1919 | Sbírka: 430/1919 Sb. | Částka: 88/1919\nProváděcí: 607/1919 Sb.\nPasivní derogace: 53/1959 Sb., 46/1951 Sb.\nze dne 22. července 1919\no veřejných knihovnách obecních.\nNa doplnění a prohloubení vzdělanosti všech vrstev obyvatelstva zřizovány buďte politickými obcemi veřejné knihovny s četbou vzdělávací naučnou i zábavnou, která má skutečnou vnitřní hodnotu.\nV politických obcích s národnostními menšinami budiž zřízena i pro menšinu knihovna zvláštní nebo zvláštní oddělení knihovny všeobecné, když tyto menšiny vykazují aspoň 400 osob podle posledního sčítání lidu, pokud se týče, když v obcích těch je veřejná menšinová škola. Pro menšiny, nevyhovující těmto podmínkám, ale dosahující aspoň 10 % všeho obyvatelstva, budiž zřízena vždy pro několik obcí knihovna společná, s poměrným příspěvkem každé zúčastněné obce. Bližší určí provádění nařízení. Nezřídí- li obec menšinovou knihovnu podle ustanovení tohoto zákona a prováděcího nařízení, jež k němu bude vydáno, může takovou knihovnu zříditi ministerstvo školství a národní osvěty samo na útraty obce.\nÚplně vybudovaná knihovna skládá se z půjčovny knih, čítárny časopisů a knihovny příruční.\nNařízením bude stanoven minimální program, který v obcích, kde jest aspoň obecná škola, má býti proveden nejdéle do jednoho roku, pokud však takováto obec nedosahuje počtu 400 obyvatelů, do dvou let od doby, kdy tento zákon vejde v platnost. Stejně bude stanovena lhůta, do které jest provésti minimální program v ostatních obcích.\nNáklad na zřízení a udržování veřejné knihovny hradí politická obec jako řádné vydání obecní. Roční částka, jakou obec má věnovati tomuto účelu, bude určena nařízením. Při tom však jest zachovati zásadu, že náklad jest určován počtem obyvatelstva (příslušníků národnostní menšiny) a to ročně 30 h až 1 K za každého obyvatele (příslušníka národnostní menšiny).\nPůsobí-li v obci, ve které má býti zřízena obecná veřejná knihovna, již nějaká knihovna, vyhovující ustanovení § 1, může tato knihovna buďto\na) převzata býti obcí, nebo\nb) zůstati dosavadnímu vlastníkovi, jemuž se dostane každého roku od obce subvence ve výši závazného obecního nákladu knihovního. Prováděcí nařízení ustanoví, jak bude tato subvence rozvržena na výlohy správní a na zakoupení nových knih, a upraví otázku vlastnictví, nově zakoupených knih i jiného inventáře. V obou případech jest pak taková knihovna podrobena ustanovením tohoto zákona, zejména též co do správy.\nKnihovnu řídí knihovní rada 4 - 8členná, jak blíže určí nařízení; polovinu členů ustanovuje obecni zastupitelstvo z voličův obecních; k nim přistupuje jednatel místní komise osvětové a zbytek přiberou tito členové kooptací z pravidelných vypůjčtovatelů posledního období. Pokud veřejná knihovna v místě dosud nepůsobila a nebylo tudíž vypůjčtovatelů, dlužno kooptované členy vybrati z místních osvětových pracovníků. Funkce členů knihovní rady jsou neplacené a trvají dva roky. Odpadne-li některý z členů knihovní rady, budiž na zbytek funkčního období ustanoven člen nový stejným způsobem, jakým došlo k členství uprázdněnému. Pro knihovnu menšinovou (i je-li pouhým oddělením knihovny všeobecné), jest zříditi zvláštní radu knihovní, jejíž všichni členové musí býti příslušníky národnostní menšiny, pro niž knihovna se zřizuje.\nPráva a povinnosti knihovní rady, která se schází aspoň jednou za čtvrt roku, jsou:\na) aby jmenovala knihovníka a síly výpomocné a postarala se, aby jim vydržovatel knihovny poukázal odměnu, nebo plat podle § 9,\nb) aby vedla finanční správu knihovny,\nc) aby rozhodovala po návrhu knihovníkově o nákupu nových knih a vyřadění nevhodných,\nd) aby ustanovila pravidla pro půjčování knih i používání čítárny a hájila zájmy knihovny vůči vydržovateli i ostatní veřejnosti,\ne) aby o své činnosti podávala ročně písemnou zprávu obecnímu zastupitelstvu.\nObecní zastupitelstvo je zavázáno, aby o umístění knihovny, zejména též o stavbě zvláštní budovy, dohodlo se předem s knihovní radou. Jestliže se shody nedocílí, rozhodne ministerstvo školství a národní osvěty.\nAgendou knihovny pověří se zvláštní knihovník, který má v knihovní radě hlas poradní. V obcích, jež mají více než 10.000 obyvatelů, buď plat jich vyměřen tak, aby knihovník mohl se věnovati cele jen tomuto povolání, v ostatních obcích buď stanovena odměna dohodou.\nNěkolik obcí může zříditi společnou knihovnu speciálního rázu v místě, o němž se dohodly. To však je nezbavuje závazků vůči knihovnám místním.\nDozor nad řádnou působností všech veřejných knihoven náleží ministerstvu školství a národní osvěty, které zřídí potřebné knihovní instruktory a rozhoduje s konečnou platností o všech sporných otázkách veřejných knihoven. Zejména může ministerstvo, neb úřad, jím k tomu zmocněný, shledá- li toho potřebu, rozpustiti knihovní radu, zříditi zatímní orgán náhradní, zbaviti členství jednotlivé členy knihovní rady a jmenovati nové její členy. Stejně může býti odstraněn i knihovník, jehož činnost by nevyhovovala účelu tohoto zákona.\nProvedením tohoto zákona pověřuje se ministerstvo školství a národní osvěty a ministerstvo vnitra.


Výkup tantalu Špindlerův Mlýn, tantal výkup - vykuptechnickehostribra.cz\nNacházíte se zde: Vykuptechnickehostribra.cz / Výkup tantalu / Výkup tantalu Špindlerův Mlýn\nVýkup tantalu Špindlerův Mlýn: Nabízíme výkup tantalu po celém území České Republiky. Výkup jsme schopni učinit na jakémkoliv místě v našem státě do 24 hodin. Provádíme výkup tantalu a všech ostatních materiálů z tantalu a to například trubek z tantalu, plechů z tantalu, výkup drátů z tantalu. Jsme schopni provést výkup tantalu z jakékoliv slitiny. Výkup tantalu navíc provádíme již od 1 kilogramu a přijmeme i materiál vážící několik tun.\nJsme zaběhlá firma, která působí po celé České Republice - Výkup tantalu provádíme také ve městě Špindlerův Mlýn.\nVýkup navíc provádíme nejpozději do 24 hodin, ať už jste z Prahy, Brna nebo třeba z okolí města Špindlerův Mlýn.\nMonaxa Provider s.r.o. - výkup tantalu ve městě Špindlerův Mlýn a v dalších lokalitách po celé ČR, které si můžete prohlédnout pod odkazem níže.


Vlnitá lepenka - Plastova-obalka.cz\nDomů / Vlnitá lepenka\nZawmark Plus s.r.o. 1\nDvouvrstvá vlnitá lepenka B, 105 cm\nSkladem (31 rol)\nod 94,60 Kč\n(od 113,52 Kč včetně DPH)\nod 113,52 Kč včetně DPH\nVlnitá lepenka se používá hlavně tam, kde potřebujete položit na sebe dvě vrstvy materiálu. Z zrecyklovaného papíru. Šířka 105cm.\nPotřebujete zakrýt podlahu, zabalit nábytek nebo hledáte vhodný výplňový materiál do balíků větších rozměrů? Pro všechny tyto účely výborně poslouží vlnitá lepenka. Má krycí schopnost, snadno se s ní manipuluje a navíc je ekologická.\nDvouvrstová vlnitá lepenka představuje rychlé řešení při malování nebo jiných pracích v domácnosti, výrobních i obchodních provozech. Pro její výborné krycí schopnosti vám ušetří spoustu práce po malování, rekonstrukci nebo opravách, které je třeba provádět v interiéru. Dvě vrstvy papíru se postarají také o příjemný pocit při chození a ochranu nejen před nečistotami, ale i mechanickým poškozením.\nNemáte rádi, když se vám po zakrytí podlahy pod nohama neustále krčí plastová fólie? Dvouvrstová vlnitá lepenka je dostatečně pevná k tomu, aby si po položení na pevný podklad zachovala svůj tvar. Pokud byste ji chtěli použít například k zakrytí schodiště, postačí ji na několika místech přichytit malířskou nebo lepící páskou.\nVlnitá lepenka je ekologickým řešením\nVlnitá lepenka je vyrobena až ze dvou vrstev 100% recyklovaného papíru. Po dokončení prací ji jednoduše srolujete a dvojitou vlnitou lepenku lze pak znovu recyklovat. Chtěli byste ji použít ještě jednou? Všechny suché nečistoty lze z jejího povrchu jednoduše zamést a opětovnému použití nebrání ani zbytky barvy. Při velkém znečištění, nasáknutí mastnotou, rozpouštědly nebo jinými látkami bude třeba ji vyhodit.\nSnadná manipulace při práci\nPři práci s vlnitou lepenkou na vás nečeká žádné nekonečné napínání a přilepování k podlaze, jako je tomu u plastové fólie. Jednoduše ji rozprostřete a přebytečný kus odříznete. Vedle pásu lepenky pak můžete položit další navazující pásy dle potřeby. V praktické šířce 105 cm představuje řešení vhodné do každého interiéru.


Děti Země zřejmě podají žalobu na prezidenta Miloše Zemana pro poškozování dobrého jména organizace. V médiích byl 29. května 2017 citován Zemanův výrok: „Zelení aktivisté se vyznačují i tím, že požadují výpalné. „Čili je to 'pokud nedostaneme sponzorský dar, podáme na vás žalobu'. Důkazem jsou Děti Země v čele s panem Patrikem. Podali šestadvacet žalob na dostavbu dálnice D8 v Ústeckém kraji. Výstavba úseku patnácti kilometrů proto trvala asi dvacet let.“\nDěti Země pokládají výrok prezidenta Miloše Zemana za nepravdivý a urážlivý. Celkem třikrát jej vyzvali, aby se jim do třiceti dní tiskovým prohlášením veřejně za své výroky omluvil. Prezident ale na žádosti o omluvu, ani na návrh společného jednání nereagoval. „Je to od něho obyčejná zbabělost,“ charakterizoval Zemanovo počínání předseda Dětí Země Miroslav Patrik.\nPosledním pokusem domoci se omluvy je tak podle Dětí Země podání žaloby na ochranu dobrého jména organizace. Předseda Dětí Země pro Deník Referendum upřesnil, že s podáním žaloby čeká na výsledek dalších podobných případů, jako je například Zemanova urážka Ferdinanda Peroutky. „Čas nás netlačí, lhůtu máme do roku 2020,“ uvedl Patrik pro DR. Předseda Dětí Země rovněž upřesnil, že jeho organizace bude v případě podání žaloby požadovat i hmotnou satisfakci ve výši zhruba padesát tisíc korun.\nDěti Země k získání podrobností o původu informace o jejich údajném vydírání využily zákona o právu na informace. Navíc vedoucímu Kanceláře prezidenta republiky Vratislavu Mynářovi napsaly dopis se šesti otázkami, v němž se dotazovaly na okolnosti, za kterých prezident informace o jejich údajném vydírání a požadování výpalného získal. Z odpovědi ovšem vyplynulo, že na žádnou z těchto otázek nelze odpovědět, neboť Hradu chybějí jakékoliv důkazy.\nVariantu dálnice D8 přes České středohoří, která vede přes rizikové sesuvné území, v únoru 2001 schválil ministr Miloš Kužvart jako ministr ve vládě, v níž byl Miloš Zeman premiérem. Proti nezákonným rozhodnutím úřadů pak spolky v čele s Dětmi Země podaly v letech 2003-14 šestadvacet žalob a čtrnáct z nich vyhrály. Poslední rozhodnutí soudu, které jim dávalo za pravdu, padlo v únoru 2018.\nDálnici D8 délky 16,4 km přes České středohoří stavělo sdružení pod vedením firem EUROVIA CS, a. s., a Metrostav, a. s. Původní projektová cena uváděná v září 2007 činila necelých deset miliard korun. Nakonec se zvýšila na přibližně patnáct miliard korun. Termín dostavby se posunul z prosince 2010 až do roku 2018. Obecný konsensus expertů je takový, že kdyby stát stavěl dálnici v souladu se zákonem, čehož se Děti Země domáhaly, mohla být hotova dříve, byla by levnější, neprodražovaly by ji sesuvy půdy a představovala by řádově menší zátěž pro chráněnou krajinou oblast, přes níž prochází.\n13. března 2018 v 18.26\n#Dálnice#Ekologické organizace#Právo a soudy#Ničení přírody#Miloš Zeman#Hrad


Bazar kulečníkových stolů - Ebillard.cz\n> VŠE PRO KULEČNÍK>KULEČNÍKOVÉ STOLY>BAZAR KULEČNÍKŮ\nBAZAR KULEČNÍKŮ Počet produktů: 51\nKULEČNÍKOVÉ STOLY Použité a v dobré kondici\n27 900 Kč\tvyprodáno\n72 900 Kč\tskladem u dodavatele (expedice do 14 dnů)\nKulečník Brunswick Apollo Contender 8ft modern - použitý\n67 900 Kč\tskladem u dodavatele (expedice do 14 dnů)\n39 000 Kč\tskladem\nBrunswick Gold Crown III pool 9ft - hraný\nKulečníkový stůl Brunswick Goldcrown III, ve velmi dobrém stavu. Hraný v holandském klubu. Ideální do sporovních klubů, komerčních prostor.\n409 000 Kč\tna objednávku (expedice do 30 dnů)\nSNOOKER ASHCROFT ANTIQUE 12-FT\nStarožitný kulečníkový stůl / snooker / v perfektním stavu .\nSnooker Aristocrat 12ft bazar\nMimořádně kvalitní kulečník , profesionální řady Elefante , bezkonkurenční poměr kvality za vynikající cenu .\n129 500 Kč\tobvykle skladem (expedice do 7 dnů)\nKulečníkový stůl GABRIELS KRONOS 210 - hraný\nStůl byl použit pouze při předvedení v Antverpách. Je ve výborné kondici, jako nový.CENA NOVÉHO 160500,- Kč DOPRAVA A ODBORNÁ MONTÁŽ VČETNĚ POTAŽENÍ SUKNEM ZDARMA\n89 684 Kč\tobvykle skladem (expedice do 7 dnů)\nPoužitý kulečníkový stůl ve výborném stavu.Prvotřídní kulečníkový stůl – patřící mezi nejlepší kulečníkové stoly na světě, a to jak technologicky, tak herními vlastnostmi. CENA NOVÉHO STOLU 147 500,- Kč.\n127 900 Kč\tobvykle skladem (expedice do 7 dnů)\nPoužitý kulečníkový stůl ve výborném stavu.Prvotřídní kulečníkový stůl – patřící mezi nejlepší kulečníkové stoly na světě, a to jak technologicky, tak herními vlastnostmi. CENA NOVÉHO STOLU 162 680,-Kč.\n19 950 Kč\tvyprodáno\nKulečníkový stůl CANNONBALL 9FT Bazar\nHraný kulečník , Pool - stůl Cannonball o velikosti 9 ft , několik let v klubu , nyní včetně sukna Simonis 860 Royal Blue za dobrou cenu ! Vhodný do sportovních . klubů , restaurací apod . , je bez poškození , barva koňak .\n95 000 Kč\tSkladem\nStarožitný karambol NEUBAUER JOSEF\nVíce než 100 let starý masivní kulečník , po totální , velmi citlivé restauraci / 5 let precizní práce - nutno vidět / .\n12 990 Kč\t14 990 Kč skladem\nKulečník Pool Bazar 6ft , 7ft mincovní\nBazarový kulečník s mincovníkem, ideální do restaurací, komerčních prostor. Po kompletní repasi.\n12 990 Kč\t14 990 Kč\n135 000 Kč\tskladem\nDiamond Pool 9ft Brown\n96 900 Kč\tNa dotaz ( expedice do 30 dnů )\nKarambol VAN LAERE\nBazarový kulečník Tradiční holandská výroba , nejlepší kvalita karambolů na světě .\n72 900 Kč\tNa dotaz ( expedice do 30 dnů )\nVelký Karambol Platin Classic Profesional\n79 900 Kč\tNa dotaz ( expedice do 30 dnů )\nSoren Sogaard 284 karambol - hraný\nDánský výrobce kvalitních kulečníků\n195 000 Kč\tNa dotaz ( expedice do 30 dnů )\nHraný Gabriels Imperator 284\nKulečníky Gabriels , jednou použité z turnajů , mistrovství


Hotely v Česku jsou hlavně na Silvestra na horách plné - Pražský deník\nPraha - Na Silvestra jsou hotely v České republice, zejména na horách již plné. Volná místa najdou lidé na konec roku málokde, zájem je také o lázně nebo města známá svými památkami, jako jsou Český Krumlov či Praha. Podstatně méně turistů chce trávit v hotelech Štědrý den.\nTřeba v Krkonoších lidé i čekají na případné uvolnění míst na Silvestra. "Od 25. prosince do 2. ledna už máme úplně plno, jsou tam dokonce čekačky - klienti čekají, jestli se něco ještě neuvolní," řekl ředitel hotelu Sklář v Harrachově Marian Novotný. V největším krkonošském středisku Špindlerův Mlýn je Silvestr podle majitele ubytovacího portálu spindleruv-mlyn.com Martina Jandury zatím vyprodaný přibližně ze 70 až 75 procent, v prosinci tak již budou lidé shánět pobyt podle svých představ těžko.