aliartaios: Ο ΕΡΝΤΟΓΑΝ ΕΒΑΛΕ ΛΟΥΚΕΤΟ ΣΤΗΝ ΠΑΝΑΓΙΑ ΣΟΥΜΕΛΑ ΤΟΥ ΠΟΝΤΟΥ\nΣτο έγγραφό τους οι τουρκικές αρχές αναφέρουν ως αιτιολογία για την ανάκληση της άδειας ότι βρίσκονται σε εξέλιξη εργασίες αναστήλωσης της μονής καθώς παρουσιάστηκαν προβλήματα στατικότητας. Ωστόσο, κύκλοι του Πατριαρχείου Κωνσταντινουπόλεως αλλά και παράγοντες των Ποντίων αναφέρουν ότι η αλλαγή στάσης της τουρκικής κυβέρνησης οφείλεται σε άλλους λόγους. Ο πρόεδρος της Διεθνούς Ομοσπονδίας Ποντίων Ελλάδος Γιώργος Παρχαρίδης δήλωσε στηVORIA.gr ότι «η απόφαση αυτή δεν σχετίζεται με το πρόσφατο αποτυχημένο πραξικόπημα στην Τουρκία καθώς είχε ληφθεί νωρίτερα. Η αιτιολογία είναι ότι γίνεται ανακαίνιση. Εγώ δεν πιστεύω ότι αυτός είναι ο λόγος. Η Τουρκία δεν πρόκειται να επιτρέψει να ξαναλειτουργήσει το ιστορικό μοναστήρι. Στόχος τους είναι να εξαφανίσουν κάθε στοιχείο που συνδέεται με την Ελλάδα και την Ορθοδοξία».\nΟ ίδιος παράγοντας επισημαίνει στηVORIA.gr ότι στα σχέδια των τουρκικών αρχών είναι η κατασκευή και λειτουργία στην περιοχή χιονοδρομικού κέντρου, σε απόσταση περίπου πενήντα λεπτών από το μοναστήρι. «Θα γίνει σε υψόμετρο 2.800-3.000 μέτρων, σε μια φανταστική βουνοκορφή στην οποία έχει χιόνι ολόκληρο το χρόνο». Τονίζει, πως για την κατασκευή του χιονοδρομικού οι τουρκικές αρχές προχώρησαν το προηγούμενο διάστημα σε διάνοιξη δρόμων, εργασίες για τις οποίες χρησιμοποιήθηκαν φουρνέλα καθώς η περιοχή είναι βραχώδης. «Εξ’ αιτίας αυτών προκλήθηκαν όντως ζημιές στην ιερά μονή, όμως η αναστήλωση αποτελεί δικαιολογία».\nΣύμφωνα με τουριστικό πράκτορα ο οποίος διοργανώσει εκδρομές εδώ και πολλά χρόνια στην περιοχή του Πόντου «αυτή την περίοδο ηΠΡΟΣΒΑΣΗ στο μοναστήρι απαγορεύεται. Το υπέροχο κόσμημα της Ορθοδοξίας δεν είναι δυνατόν να το δει κανείς ούτε από απόσταση».\nΑναρτήθηκε από γιωργος .βα στις 8:50:00 μ.μ.


L'Originale, Μονπελιέ - Κριτικές εστιατορίων - TripAdvisor\nΑναζήτηση Ευρώπη›Γαλλία›Occitanie›Herault›Μονπελιέ›Εστιατόρια σε Μονπελιέ›L'Originale\nΝο 765 από 1.129 στην κατηγορία Εστιατόρια για: Μονπελιέ Παμπ\nΝα εμφανιστούν επίσης ΧάρτηςΔορυφορικός Έχει γίνει παύση των ενημερώσεων χάρτη. Μεγεθύνετε για προβολή ενημερωμένων πληροφοριών. Επαναφορά ζουμ Γίνεται ενημέρωση του χάρτη… Επιστροφή στον χάρτη Λήψη οδηγιών 694 avenue Albert Einstein, 34000, Μονπελιέ, Γαλλία +33 4 67 65 59 82\n1 κριτική από την κοινότητα του TripAdvisor Η σημερινή προσφορά εστιατορίου La Case du SaloumEως και 30% έκπτωση Δείτε όλες τις προσφορές Οι ταξιδιώτες επαινούν…\nCastelnau-le-Lez, Μονπελιέ Domaine de Biar\nLaverune, Μονπελιέ Siblu Villages - Le Lac des Rêves\nLattes, Μονπελιέ Mas de Baumes Hotel\nFerrieres-les-Verreries, Μονπελιέ Le Domaine du Golf - Fabrègues\nFabregues, Μονπελιέ Pullman Montpellier Centre\nΜονπελιέ, Herault Περισσότερα Domaine le Milos\nCastries, Μονπελιέ Hotel Disini\nCastries, Μονπελιέ Best Western Hotel Eurociel\nΜονπελιέ, Herault Λιγότερα Όλα τα ξενοδοχεία σε: Μονπελιέ\n(1) L'Originale: Ξεκινήστε την κριτική σας Επιλέξτε μια βαθμολογία\nΕνημέρωση καταχώρισης… L'Originale: Οι ταξιδιώτες που ενδιαφέρθηκαν γι' αυτό το μέρος είδαν επίσης\nΜονπελιέ, Herault Analog Bar\nΜονπελιέ, Herault L'Escale du Millenaire\nΜονπελιέ, Herault La Cigale\nΜονπελιέ, Herault Le P'tit Bouchon\nΜονπελιέ, Herault Le Mustang\nΜονπελιέ, Herault Μονπελιέ: Όλα τα εστιατόρια (1388)\nL'Originale: Έχετε πάει; Μοιραστείτε τις εμπειρίες σας! Γράψτε μια κριτική\n694 avenue Albert Einstein, 34000, Μονπελιέ, Γαλλία Τοποθεσία:\nΈχετε απορίες; Λάβετε απαντήσεις από το προσωπικό αυτού του χώρου (L'Originale) και από προηγούμενους πελάτες.\nΟδηγίες δημοσίευσης Λάβετε ειδοποιήσεις για τις νέες απαντήσεις στις ερωτήσεις σας. Ρωτήστε Συνηθισμένες ερωτήσεις: Προσφέρετε επιλογές χωρίς γλουτένη; Ισχύουν ενδυματολογικοί κανόνες; Επιτρέπονται σκύλοι στον εξωτερικό χώρο; Κοντά σε: L'Originale Κοντινά αξιοθέατα με τη μεγαλύτερη βαθμολογία 1.644 Κριτικές Aquarium Mare Nostrum\n221 Κριτικές Esplanade d'Europe\n131 Κριτικές Quartier Antigone\nΔείτε όλα τα αξιοθέατα Κοντινά εστιατόρια με τη μεγαλύτερη βαθμολογία 285 Κριτικές L'Aubergine\n396 Κριτικές Restaurant Leon de Bruxelles\n279 Κριτικές Le 9


Αυτοκόλλητο σκάλας - Πολύχρωμο vintage μοτίβο - autokolitakia.gr - Αυτοκόλλητα τοίχου, πίνακες σε καμβά και όχι μόνο!\nΑυτοκόλλητο σκάλας - Πολύχρωμο vintage μοτίβο\nΕντυπωσιακό πολύχρωμο vintage μοτίβο εκτυπωμένο σε αυτοκόλλητο βινυλίου για να ντύσεται τα ρίχτια της σκάλα σας. Μια υπέροχη και μοναδική ιδέα για να διακοσμήσετε τον εσωτερικό χώρο του σπιτιού σας. Είναι λεπτό, έχει μεγάλη αντοχή, καθαρίζεται εύκολα και δεν αφήνει υπολείμματα κόλλας.\nΚωδικός Προϊόντος: ST 10012


Οι ΗΠΑ ενέκριναν επίσημα το πρώτο τεστ ανίχνευσης αντισωμάτων κατά του κορωνοϊού – e-Today.GR\nΠρώτη καταχώρηση: Παρασκευή, 3 Απριλίου 2020, 07:52\nΤο τεστ, που ενέκρινε η FDA μετά από επείγουσα διαδικασία (επιτρέπει τη χρήση τεστ προτού πάρει αυτό πλήρη έγκριση εφόσον δεν υπάρχουν ακόμη εναλλακτικές λύσεις), σύμφωνα με τους «Τάιμς της Νέας Υόρκης», έχει αναπτυχθεί από την εταιρεία βιοτεχνολογίας Cellex. Βασίζεται σε δείγμα αίματος που αναλύεται σε εξουσιοδοτημένα εργαστήρια και ανιχνεύει αντισώματα IgM (εμφανίζονται πρώτα σε περίπτωση λοίμωξης από ιό) και IgG (εμφανίζονται αργότερα).\nΆλλες χώρες, όπως η Κίνα και η Σιγκαπούρη, ήδη διεξάγουν ελέγχους με τεστ αντισωμάτων, ενώ η Βρετανία σύντομα θα ξεκινήσει και αυτή. Όμως έως τώρα δεν είναι βέβαιη η αξιοπιστία αυτών των τεστ (στο αρχικό στάδιο της λοίμωξης το τεστ μπορεί να βγει ψευδώς αρνητικό), ενώ ερωτηματικό παραμένει κατά πόσο ένας άνθρωπος που έχει αναρρώσει από Covid-19 αποκτά πλήρη ανοσία και για πόσο χρόνο. Η παρουσία αντισωμάτων δεν εγγυάται και την ύπαρξη κανονικής ανοσίας έναντι του κορωνοϊού.\nΤελευταία ενημέρωση: Παρασκευή, 3 Απριλίου 2020, 08:26\nTopics Διεθνήtags ενέκριναν, επίσημα, ΗΠΑ, Οι, το


iFresh - Formula 1: Θρίαμβος του Χάμιλτον και της Mercedes στη Μαλαισία\n30 Μαρτίου 2014 .\nTo 1-2 έκανε η Mercedes στο δεύτερο αγώνα του παγκοσμίου πρωταθλήματος\nτης Formula 1, που διεξήχθη στην πίστα «Σεπάνγκ» της Μαλαισίας. Αυτή την φορά ο Λιούις Χάμιλτον ήταν ο μεγάλος νικητής του γκραν πρι, ενώ την 2η θέση πήρε ο Νίκο Ρόσμπεργκ.\nΟ Βρετανός πιλότος είδε πρώτος την καρό σημαία, μετά την pole position που είχε πάρει στα χθεσινά επίσημα δοκιμαστικά, κάτι που δεν κατάφερε να κάνει και πριν από δύο εβδομάδες στο «Απτον Παρκ» της Μελβούρνης, όπου και εκεί είχε εκκινήσει από την πρώτη θέση. Τότε ήταν ομόσταυλός του, Νίκο Ρόσμπεργκ, που ανέβηκε στο ψηλότερο σκαλί του βάθρου, με το Γερμανό να κάνει εκπληκτικό ξεκίνημα στη σεζόν και να προηγείται στην κατάταξη των οδηγών.\nΓια πρώτη φορά στο βάθρο ανέβηκε ο κάτοχος του τίτλου, Σεμπάστιαν Φέτελ με Red Bull. Ο Γερμανός, που είχε εγκαταλείψει στην Αυστραλία ήταν τρίτος, μετά από πολύ καλό αγώνα.\nΣε αντίθεση με την υποτονική χθεσινή απόδοση της Williams σε βρόχινο οδόστρωμα, οι Φελίπε Μάσα και Βαλτέρι Μπότας κέρδισαν θέσεις στην εκκίνηση και έδειξαν γρήγοροι και ανταγωνιστικοί κατά τη διάρκεια του αγώνα. Ο Μάσα από την 13η θέση είδε την καρό σημαία έβδομος, ενώ ο ομόσταβλός του, Βαλτέρι Μπότας εκκίνησε 18ος και τερμάτισε όγδοος.\nΟι αγωνοδίκες τιμώρησαν τον Δανό πιλότο της McLaren με ποινή πέντε δευτερολέπτων.\nΓια δεύτερο συνεχόμενο γκραν πρι ο Ντανιέλ Ρικιάρντο βλέπει τον αγώνα του να καταστρέφεται χωρίς δική του υπαιτιότητα. Ο Αυστραλός πιλότος στον 41ο γύρο μπήκε στα πιτ για αλλαγή ελαστικών, ωστόσο ένα λάθος του μηχανικού (δεν κούμπωσε το ελαστικό) είχε σαν αποτέλεσμα αρχικά να μείνει εντός του pitlane ενώ όταν κατάφερε να βγει είδε την μπροστινή αεροτομή να σπάει και να κλατάρει εκ νέου το ελαστικό του.


Παρακαλώ ανοίξτε τον Internet Explorer... | gr@2.0: Social media και Web 2.0\nΠριν μια εβδομάδα παρουσίασε πρόβλημα το connex και αμέσως δήλωσα βλάβη. Σύντομα ένας τεχνικός επικοινωνεί μαζί μου. Του εξηγώ το πρόβλημα και ακολουθεί ο διάλογος:\n-Παρακαλώ ανοίξτε τον Internet Explorer.\n-Ο Explorer, που μπαίνετε στο Internet.\nΑντιλαμβάνομαι ότι αν έλεγε "browser" ή "φυλλομετρητή" αντί "Internet Explorer" τότε θα έκανε τη παραπάνω συζήτηση με το 80% (και βάλε) των πελατών, τον δικαιολογώ λοιπόν. Μήπως αυτό είναι το λάθος μου;\nΕπισκέφθηκα τη σελίδα του OAEΔ και συγκεκριμένα τη σελίδα για τα Προγράμματα ΛΑΕΚ. Προσπάθησα επί ματαίω να ανοίξω τη φόρμα εγγραφής εισηγητών για ένα λεπτό μέχρι που είδα στο footer το εξής:\n"Για την σωστή χρήση όλων των λειτουργιών του portal απαιτείται Browser ΙΕ 6.0 ή νεώτερος."\nΧρησιμοποιώ Chrome σε Apple Mac αλλά έχω και το laptop με Windows Vista (και τον Internet Explorer αναγκαστηκά) και έτσι έκανα τη δουλειά μου. Είμαι υπέρ του FOSS, άλλωστε χρησιμοποιώ προϊόντα που ανατύχθηκαν και υπάγονται στους κανόνες του.\nΠαρακολούθησα το "ΕΛΛΑΚ Συνέδριο 2010: Επιχειρηματικότητα, δημόσιος τομέας. εκπαίδευση & έρευνα" στο Ηράκλειο και είδα τι έχουν καταφέρει στο Μόναχο και ζήλεψα. Ο Florian Schießl μας μίλησε για το LiMux (κατεβάστε τις διαφάνειες σε pdf εδώ). Ξεχωρίζω το εξής tweet του:\nΑπό άλλους ομιλητές αναφέρθηκε το θέμα των σχολικών βιβλίων, όλα είναι γραμμένα για τα προϊόντα της Microsoft! Πώς θα σας φαινόταν αν το Υπουργείο υποδομών, μεταφορών και δικτύων χρησιμοποιούσε στο έγγραφο του Κώδικας οδικής κυκλοφορίας (Κ.Ο.Κ) αντί του "αυτοκίνητο όχημα" τη λέξη "Τoyota";\nΑυτός που θέτει σε κυκλοφορία, καθώς και αυτός που οδηγεί Τοyota ή ρυμουλκούμενο, το οποίο δεν είναι εφοδιασμένο με τα προβλεπόμενα πιο πάνω φώτα πέδησης...\nΜήπως όλα αυτά έχουν να κάνουν με τη "στρατηγική συμφωνία" που υπέγραψε η Ελλάδα με τη Microsoft (είδηση εδώ, άποψη εδώ);\nετικέτες: conference, education, foss


Ξεριζωμός και προσφυγιά | Lelevose.GR\nΤο πρώτο κύμα Ποντίων προσφύγων στην Ελλάδα ήρθε το 1919-1920 από τα παράλια του Καυκάσου, το Βατούμ και το Σοχούμ. Περιλάμβανε τους Ποντίους που ακολούθησαν το Ρωσικό στρατό στην αποχώρησή του από τον Πόντο και το Καρς και Ποντίους της νότιας Ρωσίας.\nΤαλαιπωρημένοι πρόσφυγες, από τον εμφύλιο που είχε ξεσπάσει μετά τη Σοβιετική επανάσταση\nΑκολούθησε το δεύτερο μεγάλο κύμα το 1922, μετά την κατάρρευση του μικρασιατικού μετώπου. Όταν μεγάλο μέρος του Ποντιακού πληθυσμού κατέφυγε στις παράλιες πόλεις, με σκοπό να αποβιβαστεί σε πλοία για την Ελλάδα.\nΟ ξεριζωμός συνεχίστηκε αμείωτος μέχρι το 1924, οπότε έφυγαν και οι τελευταίοι Έλληνες Πόντιοι, με τη συμφωνία για ανταλλαγή των πληθυσμών. Την οποία προέβλεπε η συνθήκη της Λωζάνης (1923).\nΟι Πόντιοι πρόσφυγες* μεταφερόταν με Τουρκικά βαπόρια και με επίβλεψη των συμμαχικών δυνάμεων στην Κωνσταντινούπολη. Περιθάλπονταν από τον Ελληνικό Ερυθρό Σταυρό στους στρατώνες Σελιμιέ της Πόλης και από εκεί αποβιβαζόταν σε Ελληνικά πλοία για αποστολή στην Ελλάδα.\nΗ κατάσταση στους στρατώνες Σελιμιέ, όπου έφταναν οι ταλαιπωρημένοι πρόσφυγες ήταν τραγική. Καθώς στοιβάζονταν κατά χιλιάδες, σε άθλιες συνθήκες υγιεινής, χωρίς νερό και με τον τύφο που θέριζε.\nΦτάνοντας στην Ελλάδα περνούσαν από υποχρεωτική καραντίνα, σε επίσης άθλιες συνθήκες. Στους καταυλισμούς της Μακρονήσου και του Αη-Γιώργη, με τα πλοία που έφταναν στον Πειραιά, στην Αρετσού (Καλαμαριά) της Θεσσαλονίκης, στην Καβάλα, το Βόλο, την Κόρινθο, την Πρέβεζα και αλλού.\nΤο βιβλίο «Αναφορά στον Γκρέκο», άρχισε να γράφεται το φθινόπωρο του 1956. Ήταν το τελευταίο έργο του μεγάλου Έλληνα συγγραφέα και αυτό, όχι τυχαία. Αποτελεί ένα έργο αυτοβιογραφικής μυθιστορίας. Το οποίο εκδόθηκε για πρώτη φορά, μετά τον θάνατο του Νίκου Καζαντζάκη.\nΑποτελεί ένα είδος «Αναφοράς», όπως συχνά χαρακτηρίζεται από τον ίδιο τον Καζαντζάκη, με τη στρατιωτική έννοια του όρου, σχετικά με τους στόχους και τις προσπάθειές του.\nΟ συγγραφέας αρχίζει τη διήγηση από τα παιδικά του χρόνια και οριοθετεί το τέλος της ιστορίας του, τη στιγμή της ανάπτυξης της προσωπικής του μεγάλης Ιδέας που ονόμασε «Κρητική Ματιά» και τη σύλληψη της «Οδύσσειας».\n* Υπολογίζεται πως ήρθαν στην Ελλάδα, 325.000 – 400.000 Πόντιοι πρόσφυγες.


Δείτε μία συμμορία να κλέβει ένα Dodge Challenger SRT Hellcat (+video) – 24NEWS.GR – Νέα24\nΤο Dodge Challenger SRT Hellcat είναι ένα από τα πιο περιζήτητα αυτοκίνητα επιδόσεων στις ΗΠΑ. Περιζήτητο για αγοραστές αλλά και για κλέφτες. Αυτή είναι η «μοίρα» των αυτοκινήτων, που είναι αναγνωρίσιμα και επιθυμητά: Να μπαίνουν στο στόχαστρο συμμοριών και να γίνονται No1 στις κλοπές αυτοκινήτων . Το βίντεο προέρχεται από κάμερα ασφαλείας και καταγράφηκε […]\nThe post Δείτε μία συμμορία να κλέβει ένα Dodge Challenger SRT Hellcat (+video) appeared first on NewsAuto.gr.\nBMW: 50 χρόνια M GmbH το 2022


Tatran Prešov MSK Povazska Bystrica ζωντανά αποτελέσματα, livescore και live streaming - SofaScore\nTatran Prešov - MSK Povazska Bystrica Ζωντανά αποτελέσματα, livescore και live streaming\n01. Σεπ 201816:00\nTatran Prešov MSK Povazska Bystrica ζωντανά αποτελέσματα (και ζωντανή μετάδοση, live streaming βίντεο του αγώνα*) ξεκινά στις 1.9.2018. και ώρα 16:00 UTC ώρα στο γήπεδο City Hall Presov, Presov, Slovakia για το Extraliga - Slovakia. Στο SofaScore ζωντανά αποτελέσματα μπορείτε να βρείτε όλα Tatran Prešov εναντίον MSK Povazska Bystrica τα προηγούμενα αποτελέσματα με τους H2H αγώνες. Οι σύνδεσμοι Tatran Prešov εναντίον MSK Povazska Bystrica με τα βίντεο Στιγμιότυπα βρίσκονται στην καρτέλα "μέσα" και εμφανίζονται για τους πιο γνωστούς αγώνες όταν ανέβουν στο YouTube η το Dailymotion. Δεν είμαστε υπεύθυνοι για κανένα περιεχόμενο που αφορά τα video για οποιαδήποτε νομική ανησυχία παρακαλούμε επικοινωνήστε με τους νόμιμους κατόχους των βίντεο ή με τους λογισμικού μεταφόρτωσης τους.\nΜπορείς να παρακολούθησεις Tatran Prešov εναντίον MSK Povazska Bystrica ζωντανά στο ίντερνετ αν είσαι κατοχυρωμένο μέλος της bet365, της ηγετικής ιντερνετικής εταιρίας στοιχημάτων που έχει κάλυψη για περισσότερο από 70.000 αθλητικές εκδηλώσεις με ζωντανά στοιχήματα κατά τη διάρκεια ενός χρόνου. Αν αυτός ο αγώνας καλύπτεται από τη ζωντανή κάλυψη της bet365 μπορείς να παρακολουθήσεις τον χάντμπολ αγώνα Tatran Prešov MSK Povazska Bystrica στο iPhone, iPad, Android ή Windows κινητό σου. Είναι ακόμα εύκολο να βρεις τις καλύτερες φάσεις και νέα από τις πιο δημοφιλής κατηγορίες αθλημάτων όλου του κόσμου. Τα ζωντανά προγνωστικά της bet365 μπορούν να ιδωθούν στην κατηγορία χάντμπολ ζωντανά αποτελέσματα του SofaScore. Δεν προσφέρουμε πρόγραμμα τηλεόρασης εδώ, αν θέλεις να παρακολουθήσεις αυτόν τον τον αγώνα είναι πιθανό να το βρείς σε κάποια δημοφιλή κανάλια όπως iTV, BBC, Al Jazeera Sports, Sky Sports, Gol TV, Canal+, SportTV, Fox Soccer, Setanta, ESPN, κτλ.\nΟΝΟΜΑ: Tatran Prešov - MSK Povazska Bystrica\nΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: September 1, 2018\nΜΕΡΟΣ: City Hall Presov, Presov ,Slovakia\nTatran Prešov ζωντανά αποτελέσματα, πρόγραμμα και σκορ\nΗ εφαρμογή SofaScore Livescore είναι διαθέσιμη σε iPhone και iPad, σε Android μέσω Google Play και στα κινητά τηλέφωνα με λειτουργικό Windows. Μπορείτε να βρείτε την εφαρμογή μας σε όλα τα καταστήματα σε πολλές διαφορετικές γλώσσες ως ''SofaScore''. Εγκαταστήστε την εφαρμογή του SofaScore και ακολουθείστε Tatran Prešov MSK Povazska Bystrica live score στο κινητό σας τηλέφωνο!\n*ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΣΗΜΕΙΩΣΗ - To Sofascore.com σε συνεργασία με την bet365 προσφέρει πάνω από 70000 γεγονότα σε Ζωντανή Μετάδοση ανά χρόνο. Ωστόσο, να σημειωθεί ότι τα δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας για το stream τέτοιων γεγονότων, συνήθως κατέχονται σε επίπεδο χώρας και γι'αυτό, ανάλογα με τη τοποθεσία σας, μπορεί να υπάρχουν ορισμένα γεγονότα, που ίσως να μη μπορείτε να τα δείτε λόγω των παραπάνω περιορισμών. Πριν μπείτε στην bet365 και βάλετε χρήματα στον λογαριασμό σας για να δείτε Tatran Prešov MSK Povazska Bystrica ή οποιοδήποτε άλλο συγκεκριμένο γεγονός μέσω του ζωντανού stream της bet365, συνιστάται να ελέγξετε με την bet365, εάν μπορείτε να δείτε το stream αυτού του γεγονότος, στη τοποθεσία διαμονής σας. Μάθετε περισσότερα επικοινωνόντας με την bet365 εδώ , μέσω τηλεφώνου, ταχυδρομείου, ηλεκτρονικής αλληλογραφίας ή συνομιλίας.


Σύγκριση τιμών ενοικίασης αυτοκινήτου από το Τόμπσον με τη Skyscanner\nΑνεξάρτητα από το εάν πετάτε προς Τόμπσον για μια μικρή απόδραση ή για διαμονή μεγαλύτερης διάρκειας, μπορείτε να αποβάλετε το άγχος για το ταξίδι σας ενοικιάζοντας αυτοκίνητο. Με τόσες πολλές εταιρείες ενοικίασης αυτοκινήτων από τις οποίες μπορείτε να επιλέξετε, η Skyscanner σας διευκολύνει να βρείτε την καλύτερη προσφορά. Απλώς πείτε μας τις ημερομηνίες και θα σας δείξουμε ποια αυτοκίνητα είναι διαθέσιμα και από ποιες εταιρείες ενοικίασης: και κάτι ακόμα πιο σημαντικό, ποιες εταιρείες προσφέρουν τις καλύτερες τιμές.\nΜπορείτε να απολαύσετε περισσότερο το ταξίδι σας αν ενοικιάσετε αυτοκίνητο. Δεν χρειάζεται να εξαρτάστε από τις δημόσιες συγκοινωνίες από και προς το Τόμπσον. Αντίθετα, μπορείτε να κατεβείτε από το αεροπλάνο και να μεταβείτε απευθείας στον προορισμό σας οδηγώντας. Δεν θα πασχίζετε πλέον να στριμώξετε τις αποσκευές σας σε συνωστισμένα λεωφορεία.\nΕμείς σας προσφέρουμε τη δυνατότητα να ενοικιάσετε είτε ένα μίνι βαν για όσους κάνουν διακοπές με μεγάλη οικογένεια είτε ένα διθέσιο αυτοκίνητο πόλης για ρομαντικές αποδράσεις ή κάτι ανάμεσα στα δύο. Όταν συγκρίνετε ενοικιάσεις αυτοκινήτων στο Τόμπσον θα σας δείχνουμε τις καλύτερες προσφορές για διάφορα οχήματα ώστε να επιλέγετε το καλύτερο αυτοκίνητο για το ταξίδι σας σε τιμή που σας συμφέρει οικονομικά.\nΟι σελίδες πληροφοριών σχετικά με την ενοικίαση αυτοκινήτων περιέχουν όλα όσα πρέπει να γνωρίζετε για τις εταιρείες ενοικίασης που είναι διαθέσιμες στο Τόμπσον. Οι οδηγοί πόλης μας θα σας βοηθήσουν να προγραμματίσετε το ταξίδι σας και να ξεκινήσετε με χαρά. Αν θέλετε ξενοδοχεία κοντά στο Τόμπσον, με τη Skyscanner μπορείτε να τα συγκρίνετε κι αυτά και να βρείτε τις καλύτερες προσφορές: είτε θέλετε να παραδώσετε το αυτοκίνητό σας στο Τόμπσον πρώτα είτε να το παρκάρετε έξω από το ξενοδοχείο.\nΝα θυμάστε ότι πρέπει να έχετε μαζί σας το δίπλωμα οδήγησης καθώς οι περισσότερες εταιρείες ενοικίασης αυτοκινήτων στο Τόμπσον θα σας τo ζητήσουν για να σας επιτρέψουν να φύγετε.


PLEASE IMPERIAL Γυναικεία Φορέματα 2021 Μανίκι: Αμάνικο Μέγεθος: L Περίσταση: Καθημερινό\nPLEASE IMPERIAL - Γυναικείο mini φόρεμα PLEASE IMPERIAL μαύρο\nΟδηγός αγοράς για PLEASE IMPERIAL Γυναικεία Φορέματα 2021 Μανίκι: Αμάνικο Μέγεθος: L Περίσταση: Καθημερινό\nΝέα στην κατηγορία "PLEASE IMPERIAL Γυναικεία Φορέματα 2021 Μανίκι: Αμάνικο Μέγεθος: L Περίσταση: Καθημερινό "\nΕδώ θα βρεις online PLEASE IMPERIAL Γυναικεία Φορέματα 2021 Μανίκι: Αμάνικο Μέγεθος: L Περίσταση: Καθημερινό στις καλύτερες τιμές της αγοράς. Όλες οι νέες συλλογές σε PLEASE IMPERIAL Γυναικεία Φορέματα 2021 Μανίκι: Αμάνικο Μέγεθος: L Περίσταση: Καθημερινό για να επιλέξεις.\nΜανίκι:Αμάνικο Μέγεθος: L Περίσταση: Καθημερινό Βρές την καλύτερη τιμή για Γυναικεία Φορέματα PLEASE IMPERIAL. Ανακάλυψε τα πιο όμορφα σχέδια σε PLEASE IMPERIAL Γυναικεία Φορέματα. Αγόρασε Γυναικεία Φορέματα από τα μεγαλύτερα Ελληνικά ηλεκτρονικά καταστήματα.\nΓυναικεία Φορέματα PLEASE IMPERIAL online


Λέσβος: Ναυάγιο με τουλάχιστον 6 νεκρούς - Σκληρές εικόνες με άψυχα σώματα παιδιών σε παραλία\nNewsIT Τοπικα Νεα Λεσβος: Ναυαγιο με τουλαχιστον 6 νεκρους – Σκληρες εικονες με αψυχα σωματα παιδιων σε παραλια\nΣτελέχη του Λιμενικού εκτιμούν ότι το ναυάγιο σημειώθηκε τις προηγούμενες μέρες αλλά δεν έγινε γνωστό. Σύμφωνα με την ΕΡΤ, 4 από τις σορούς εντοπίστηκαν στη στεριά και άλλες 2 μέσα στη θάλασσα. Το ναυάγιο έγινε αντιληπτό με το πρώτο φως, το πρωί, από περαστικούς, οι οποίοι αντιλήφθηκαν τα πτώματα που ξέβρασε η θάλασσα.\nΟι άτυχοι μετανάστες δεν έφεραν σωσίβια. Οι σοροί τους μεταφέρθηκαν με ασθενοφόρα του ΕΚΑΒ στο νοσοκομείο της Μυτιλήνης, όπου θα διενεργηθεί νεκροψία – νεκροτομή από ιατροδικαστή. Στην περιοχή επιχειρούν 3 σκάφη του λιμενικού, ενώ κλήθηκαν να βοηθήσουν και παραπλέοντα σκάφη. Δείτε τις ανατριχιαστικές εικόνες της ιστοσελίδας stonisi.gr


ACA Lighting (6) Faro Barcelona (2) KT Lighting (8) Lumen (12) SAS (3) Viokef (2)\n4,00 € - 30,00 € (15)\n30,00 € - 166,00 € (14)\nΣατινέ Λευκό (6)\nΑλουμίνιο (2) Αλουμίνιο, Γυαλί (17) Αλουμίνιο, Πλαστικό (2) Κεραμικό (Γύψος) (2) Μεταλλικό, Γυαλί (1)\n3000k (Θερμό) (2) 4000k (Φυσικό) (2) 4500k (Φυσικό λευκό) (1) 6300k (Ψυχρό) (2) 6500k (Ψυχρό) (2)\nΣτρογγυλό (21) Τετράγωνο (6)\nΦωτιστικό χωνευτό LED PL...\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής με LED, στρογγυλό με σώμα από αλουμίνιο σε γκρι σατινέ χρώμα και ματ γυαλί. Σειρά SLIM LINE από την Adeleq Lumen.\nΔιαθέτει τροφοδοτικό 230V.\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής με LED, στρογγυλό με σώμα από αλουμίνιο σε ασημί χρώμα και ματ γυαλί. Σειρά SLIM LINE από την Adeleq Lumen.\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής με LED, τετράγωνο με σώμα από αλουμίνιο σε ασημί χρώμα και ματ γυαλί. Σειρά SLIM LINE από την Adeleq Lumen.\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής με LED, τετράγωνο με σώμα από αλουμίνιο σε σατινέ χρώμα και ματ γυαλί. Σειρά SLIM LINE από την Adeleq Lumen.\nΦωτιστικό χωνευτό PL LED 8W...\nΦωτιστικό χωνευτό Ray...\n63,36 € -24,2% 48,03 €\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής τύπου PL, σε μοντέρνο στυλ, γύψινο κεραμικό σε στρογγυλό σχήμα το οποίο επιδέχεται βαφή. Ray από την Viokef.\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής τύπου PL, σε μοντέρνο στυλ, γύψινο κεραμικό σε τετράγωνο σχήμα το οποίο επιδέχεται βαφή. Ray από την Viokef.\n107,07 € -30% 74,95 €\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής τύπου PL, τεχνολογίας LED SMD, με λευκό πλαίσιο κατασκευασμένο από αλουμίνιο και λευκό προστατευτικό plexiglass. Στεγανό κατάλληλο για τοποθέτηση σε χώρους με υγρασία όπως μπάνια κ.ά. Tod από την Faro Barcelona.\n67,70 € -30% 47,39 €\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής τύπου PL, τεχνολογίας LED SMD, με λευκό πλαίσιο κατασκευασμένο από αλουμίνιο και λευκό προστατευτικό plexiglass. Στεγανό κατάλληλο για τοποθέτηση σε χώρους με υγρασία όπως μπάνια κ.ά. Ted από την Faro Barcelona.\n70,77 € -25% 53,08 €\nΤο ΚΟΑLA Χ 30W σε τετράγωνο σχήμα παρέχει πολύ υψηλή φωτεινότητα στα 3.200 Lumen και πολύ υψηλό δείκτη CRI χάρη στο τελευταίας τεχνολογίας Led chip A-5 της sas. Διαθέσιμο σε λευκό και χρώμα αλουμινίου.\n53,33 € -25% 40,00 €\nΤο ΚΟΑLA eco 24W παρέχει υψηλή φωτεινότητα στα 2.100 Lumen και πολύ υψηλό δείκτη CRI χάρη στο τελευταίας τεχνολογίας Led chip A-5 της sas. Παρέχει όμως και εξαιρετικά χαμηλή κατανάλωση ρεύματος σε μόνο 24 watt. Διαθέσιμο σε λευκό και χρώμα αλουμινίου.\nΦωτιστικό PL χωνευτό LED...\nΦωτιστικό τύπου PL, χωνευτό ψευδοροφής, τεχνολογίας LED SMD, κατανάλωσης 26W, στρογγυλό με σώμα από αλουμίνιο σε σατινέ χρώμα και γυαλί διάφανο. Από την Adeleq Lumen.\nΠροσφέρει τη δυνατότητα ντιμαρίσματος (dimmable). Διαθέτει τροφοδοτικό 230V.\nΦωτιστικό χωνευτό WL-8095...\nΛευκό Σατινέ Λευκό Χρώμιο Ασημί Μπρονζέ/Οξυντέ\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής στρογγυλό, κατασκευασμένο από αλουμίνιο με γυαλί δίχτυ. Για 2 λάμπες οικονομίας Ε27 3U 2x20W max ή 2 Λάμπες Led 10W. WL-8095 από την Adeleq Lumen.\nΔιατίθεται σε λευκό, ασημί, χρώμιο, σατινέ και αντικέ.\nΦωτιστικό χωνευτό WL-8068...\nΛευκό Σατινέ Λευκό Χρώμιο Μπρονζέ/Οξυντέ\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής στρογγυλό, κατασκευασμένο από μέταλλο με γυαλί δίχτυ. Για 2 λάμπες οικονομίας Ε27 3U 2x20W max ή 2 Λάμπες Led 10W. WL-8068 από την Adeleq Lumen.\nΔιατίθεται σε λευκό, χρώμιο, σατινέ και αντικέ.\nΦωτιστικό χωνευτό PLC...\nΛευκό Σατινέ Λευκό Ασημί Μπρονζέ/Οξυντέ\nΦωτιστικό χωνευτό ψευδοροφής σε τετράγωνο σχήμα, με διάφανο γυαλί, ντουί PLC για λάμπες 2&4 pin. WL-2020 από την Adeleq Lumen.\nΔιατίθεται σε λευκό, ασημί, σατινέ και αντικέ χρώμα.\nΔεν περιλαμβάνεται το τροφοδοτικό. Ανάλογα το τροφοδοτικό που θα διαλέξετε μπορείτε να τοποθετήσετε λάμπες PL 18W, 26W κ.ά.\nΦωτιστικό χωνευτό PL...\nΛευκό Σατινέ Λευκό Γκρι Μπρονζέ/Οξυντέ\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής, τετράγωνο με σώμα από αλουμίνιο και γυαλί διάφανο για λάμπες 2 ή 4 pin 2x18W ή 2x26W. Διάσταση κοπής 21Χ21 εκ. Σειρά WL-2323 από την Adeleq Lumen.\nΔιαθέσιμο σε λευκό,γκρι,μπρονζέ και ασημί χρώμα. Απαιτείται σύστημα έναυσης για τη λειτουργία του.\nΠροσοχή! Αφαιρέστε το γυαλί του φωτιστικού εάν βάλετε λάμπες LED.\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής, στρογγυλό με σώμα από αλουμίνιο και γυαλί πιτσιλιστό για λάμπες 2pin 2x18W ή 2x26W. Διάσταση κοπής Φ19,5εκ. Σειρά WL-8037 από την Adeleq Lumen.\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής με LED, τετράγωνο με σώμα από αλουμίνιο σε λευκό χρώμα και ματ γυαλί. Σειρά SLIM LINE από την Adeleq Lumen.\nΦωτιστικό PL χωνευτό ψευδοροφής με LED, στρογγυλό με σώμα από αλουμίνιο σε λευκό χρώμα και ματ γυαλί. Σειρά SLIM LINE από την Adeleq Lumen.


Οι 7 Κύπριοι δισεκατομμυριούχοι του Forbes δεν είναι ακριβώς (όλοι) Κύπριοι | City Free Press\nΚαι δεν ζουν και ακριβώς στην Κύπρο.\nΑπό χθες διαβάζουμε σχεδόν σε όλα τα site για τους 7 Κύπριους δισεκατομμυριούχους οι οποίοι συμπληρώνουν τη περίφημη λίστα του Forbes και επειδή φυσικά με κάτι τέτοιες ειδήσεις καμαρώνουμε και κομπάζουμε λες και είναι δικά μας τα χρήματα, μπήκαμε να διαβάσουμε ποιοι είναι αυτοί οι 7 Κύπριοι που μπήκαν στη λίστα κι εμείς δεν τους ξέρουμε.\nΕκτός λοιπόν από τα τρία αδέλφια Χατζηιωάννου, οι οποίοι βρίσκονται στη λίστα εδώ και αρκετά χρόνια και τον Τουρκοκύπριο Suat Gunsel, οι υπόλοιποι 4 είναι απλώς κάτοχοι κυπριακού διαβατηρίου και/ή κυπριακής υπηκοότητας.\nΚαι για να μην μείνεις με την απορία δες πιο κάτω ποιοι είναι και πόσα έχουν.\nΟι «άσιλα» Κύπριοι\nΟ σερ Στέλιος Χατζηιωάννου βρίσκεται στη θέση 1,477 του αμερικάνικου Forbes. Το μεγαλύτερο μέρος της περιουσίας του προέρχεται από το μερίδιο του στην αεροπορική εταιρία easyjet. Ο Στέλιος Χατζηιωάννου, ίδρυσε την easyJet το 1995 και τώρα διατηρεί την κυριότητα της ιδιωτικής εταιρείας της, easyGroup, με έδρα το Λονδίνο.Εξουσιοδοτεί το εμπορικό σήμα σε αυτούς τους πελάτες, όπως οι easyHotel, easyCar και easyBus, οι οποίες προσφέρουν έκπτωση στους πελάτες.\nΤο 2017, ο Στέλιος εντάχθηκε στο Giving Pledge, όπου δεσμεύτηκε να παραχωρεί ένα μέρος του ετήσιου εισοδήματός του κάθε χρόνο σε διάφορους φιλανθρωπικούς σκοπούς.\nΟ 65χρονος τουρκοκύπριος Suat Gunsel διαθέτει το μεγαλύτερο εκπαιδευτικό ίδρυμα στην κατεχόμενη Κύπρο, το Πανεπιστήμιο της Εγγύς Ανατολής, το οποίο εξυπηρετεί περίπου 20.000 σπουδαστές. Η πανεπιστημιούπολη, βρίσκεται στην κατεχόμενη Λευκωσία, κατέχει πρωταρχικό κομμάτι του χαρτοφυλακίου ακινήτων στην Τουρκία. Το 2013, ο Gunsel άνοιξε ένα δεύτερο πανεπιστήμιο στην κατεχόμενη Κερύνεια (Πανεπιστήμιο της Κερύνειας), με επίκεντρο τη ναυτική και την αεροπορική εκπαίδευση. Το Πανεπιστήμιο της Εγγύς Ανατολής αναμένεται να κυκλοφορήσει στην αγορά το 2018 το δικό του ηλεκτρικό αυτοκίνητο και πρόκειται να δημιουργηθούν 1.000 μονάδες παραγωγής κατά το αρχικό στάδιο της ανάπτυξης. Ο πλουσιότερος και ισχυρότερος «πολίτης της ΤΔΒΚ», Gunsel δραστηριοποιείται επίσης στον τραπεζικό τομέα, στη διανομή καυσίμων και στον τουρισμό.\nΖει στην κατεχόμενη Λευκωσία και είναι κάτοχος κυπριακής υπηκοότητας. Το Forbes τον κατατάσσει στη θέση 1,284.\nΟι «ντεμέκ» Κύπριοι\nΗ αυτοκρατορία του 73χρονου John Fredriksen περιλαμβάνει πετρελαιοφόρα, μεταφορείς υγροποιημένου φυσικού αερίου και εγκαταστάσεις γεώτρησης. Ο John Fredriksen, τη δεκαετία του 60 μπήκε στο εμπόριο πετρελαίου στη Βυρητό, ενώ στη δεκαετία του 70, αγόρασε τα πρώτα δεξαμενόπλοια. Τη δεκαετία του 80 τα δεξαμενόπλοια του χτυπήθηκαν από πυραύλους στο Ιράν.\nΤο 2017 η εταιρεία Seadrill η οποία ασχολείτο με γεωτρήσεις ανοικτής θάλασσας ξεκίνησε διαδικασίες πτώχευσης. Το μεγαλύτερο μερίδιο της περιουσίας του κατέχει η Marine Harvest η οποία τα τελευταία χρόνια για να γίνει ο μεγαλύτερος ιχθυοκαλλιεργητής στον κόσμο. O John Fredriksen, σύμφωνα με το αμερικάνικο περιοδικό Forbes, βρίσκεται στην θέση 228 της παγκόσμιας κατάταξης των δισεκατομμυριούχων. Ζει στο Λονδίνο ενώ είναι κάτοχος κυπριακής υπηκοότητας και διαβατηρίου.\nO 51χρονος Yakir Gabay κατέχει το 40,3% της Γερμανικής εταιρείας ακινήτων Aroundtown AE, που εδρεύει στη Φρανκφούρτη. Η Aroundtown SA διαχειρίζεται εμπορικά ακίνητα στην Ευρώπη και κατέχει μερίδιο 38% στην Grand City Properties, η οποία κατέχει 86.000 διαμερίσματα στη Γερμανία. Προηγουμένως ο Gabay διετέλεσε, Διευθύνων Σύμβουλος της ασφαλιστικής εταιρείας για την Bank Leumi, μια από τις μεγαλύτερες τράπεζες του Ισραήλ. Σύμφωνα με τη λίστα του Forbes, βρίσκεται στη θέση 766 της παγκόσμιας κατάταξης δισεκατομμυριούχων. Είναι κάτοχος κυπριακού διαβατηρίου και υπηκοότητας, ενώ ο τόπος κατοικίας του είναι το Λονδίνο.\nΣημαντική προσθήκη στην λίστα των «κύπριων» δισεκατομμυριούχων είναι ο ινδικής καταγωγής 63χρονος Surendra Hiranandani. Ο Surendra Hiranandani είναι ο μικρότερος αδερφός του δισεκατομμυριούχου Μουμπάι, Niranjan Hiranandani. Σημαντικό μέρος των δραστηριοτήτων του, αφορά τα ακίνητα και τις πολυτελείς κατοικίες. Εξακολουθεί να κατέχει το 50% σε παλαιότερα έργα που έχτισε μαζί με τον αδελφό Niranjan, κυρίως τον δήμο Powai, του προαστίου της Βομβάης. Βρίσκεται στην θέση 1756 του Forbes.


Εφόσον έχουν αφαιρεθεί οι επίδεσμοί σου, καθάριζε απαλά το τραύμα τουλάχιστον μια φορά την ημέρα ή κάθε φορά που εκτίθεται σε ρυπαρό ή σκονισμένο περιβάλλον.\nΧρησιμοποίησε ένα gel καθαρισμού σχεδιασμένο να βελτιστοποιεί τη διαδικασία επούλωσης, το οποίο να είναι υποαλλεργικό και αρκετά ήπιο ώστε να χρησιμοποιείται πάνω στο δέρμα που επουλώνεται.\nΤο τράβηγμα του δέρματος μπορεί να προκαλέσει μια πλατιά ουλή ή ακόμα και να "πετάξει έξω τα ράμματά σου", κάνοντας το τραύμα σου να ξανανοίξει.\nΑπόφυγε δραστηριότητες που ασκούν υπερβολική τάση στο τραύμα (όπως το να σηκώνεις μεγάλα βάρη, ή να κάνεις συγκεκριμένα σπορ) για αρκετές εβδομάδες μετά το χειρουργείο.\nΕπίσης, θα πρέπει να αποφεύγεις τα ρούχα που τρίβονται πάνω στο δέρμα που επουλώνεται.\nΠολύ νωρίς, με κίνδυνο να ξανανοίξει το τραύμα σου, πολύ αργά με κίνδυνο να αφήσουν σημάδια.\nΜη φύγεις από το γραφείο του γιατρού σου χωρίς σαφείς οδηγίες για το πότε και πώς θα σου κόψουν τα ράμματα (εφόσον δεν είναι απορροφήσιμα).\nΕπίλεξε μια αξιόπιστη κρέμα κατά των ουλών από το φαρμακείο.\nΤο είδος της κρέμας που ψάχνεις θα πρέπει να βοηθήσει στην καταπράυνση, να προάγει την αποκατάσταση και να προσφέρει αντηλιακή προστασία. Μπορείς να ξεκινήσεις να τη χρησιμοποιείς μόλις το τραύμα κλείσει και στεγνώσει.\nΥπάρχουν κάποια πολύ απλά βήματα που μπορείς να ακολουθήσεις για να βελτιώσεις την όψη της ουλής σου.\nΜολονότι δεν είναι πάντα δυνατόν να προλάβεις τη δημιουργία ουλής ή να απαλείψεις τις ουλές- κάποιου είδους ουλώδης ιστός σχηματίζεται κάθε φορά που το δέρμα κόβεται ως τη βαθύτερη στιβάδα του, το χόριο.\nΑυτό που μπορείς να κάνεις είναι να αυξήσεις τις πιθανότητες απόκτησης του "καλύτερου" τύπου ουλής : μαλακή, επίπεδη και λευκή.


Σχέδια για αύξηση του φόρου των καταθέσεων!!! - BlogInGr\nHome Οικονομικά Σχέδια για αύξηση του φόρου των καταθέσεων!!!\nΣχέδια για αύξηση του φόρου των καταθέσεων!!!\nΔεκεμβρίου 15, 2011 Οικονομικά,\nΣενάρια αύξησης της φορολογίας των καταθέσεων εξετάζουν στο υπουργείο Οικονομικών. Αντιμέτωποι με τη δραματική υστέρηση των φορολογικών εσόδων αλλά και την αναζήτηση πηγών εσόδων για τα επόμενα χρόνια στα οποία θα πρέπει ο προϋπολογισμός να εμφανίζει υψηλό πρωτογενές πλεόνασμα οι ιθύνοντες του υπουργείου εξετάζουν σοβαρά το ενδεχόμενο να φορολογήσουν και το τελευταίο περιουσιακό στοιχείο των νοικοκυριών το οποίο είχε μείνει ανέπαφο τα τελευταία δυο χρόνια της πρωτοφανούς λιτότητας. Με τη φορολόγηση, ωστόσο, το υπουργείο διακινδυνεύει να κάνει ακόμη πιο αφιλόξενο το τοπίο για τις καταθέσεις οι\nοποίες έχουν μειωθεί σημαντικά λόγω εκροής.\nΓια την αύξηση της φορολόγησης των καταθέσεων οι επιτελείς της Καραγιώργη Σερβίας εξετάζουν δυο σενάρια. Η αύξηση της φορολόγησης του εισοδήματος από «κεφάλαιο» (ακίνητα, καταθέσεις, κινητές επενδύσεις κ.λ.π) αποτελεί ένα από τα βασικά συστατικά της εισπρακτικής πολιτικής για τα επόμενα χρόνια.\nΥ.Γ: Μεγαλύτερες σίγουρα είναι οι πιθανότητες για εισροή εσόδων αν επιβληθεί φόρος βλακείας αυτών που εισηγούνται ανάλογες ανοησίες….Κάποτε θα πρέπει να εγκαταλείψουν τις ανούσιες ασκήσεις επί χάρτου και να ασχοληθούν με την πραγματική οικονομία..


Μπορώ να συγκεντρώσω την ανεργία εάν λάβω ένα πακέτο αποζημιώσεων στο New Jersey; - 2019 | Επένδυση\nΚύριος /Επένδυση /Μπορώ να συγκεντρώσω την ανεργία εάν λάβω ένα πακέτο αποζημιώσεων στο New Jersey;\nΑμοιβή για την ειδοποίηση\nΑποζημίωση λόγω απόλυσης\nΑπόσβεση και συνέχιση πληρωμής\nΣυνέχιση μισθών μέσω τερματισμού\nΣτο Νιου Τζέρσεϋ, οι άνεργοι εργαζόμενοι μπορούν να καταθέσουν παροχές ανεργίας έως και 26 εβδομάδες. Το κράτος επιτρέπει στους αιτούντες να λαμβάνουν παροχές ανεργίας, ενώ ταυτόχρονα λαμβάνουν αμοιβή αποχώρησης. Αν και η αποζημίωση αποχώρησης δεν μειώνει τις παροχές ανεργίας του αιτούντος, άλλα είδη αποζημιώσεων που καταβάλλονται όταν λήξει η απασχόληση μπορούν να μειώσουν τα οφέλη. Με εξαίρεση την αμοιβή αποχώρησης, οι αιτούντες πρέπει να αναφέρουν όλα τα άλλα εισοδήματα ενώ λαμβάνουν παροχές ανεργίας.\nΗ αποζημίωση αντί για προειδοποίηση αποτελεί εμπόδιο στις παροχές ανεργίας και οι αιτούντες που λαμβάνουν αμοιβή αντί για προειδοποίηση δεν δικαιούνται παροχές ανεργίας για αυτές τις εβδομάδες. Το νόμο του Νιού Τζέρσεϋ θεωρεί την αμοιβή ως το κανονικό εισόδημα που απαιτείται από τη σύμβαση Ωστόσο, εάν ο αιτών λαμβάνει αμοιβή για μερικές ημέρες μέσα σε μία εβδομάδα, μπορεί να λάβει μερικές παροχές ανεργίας.\nΑν και πολλά κράτη θεωρούν την αμοιβή αποζημίωσης ως εισόδημα, το Νιου Τζέρσεϋ δεν το κάνει. Σύμφωνα με τον Νόμο περί ασφάλισης ανεργίας του Νιού Τζέρσεϊ, οι αιτούντες που λαμβάνουν αμοιβή αποχώρησης είναι επιλέξιμοι για παροχές ασφάλισης ανεργίας. Επιπλέον, η αμοιβή αποχώρησης δεν μειώνει τα επιδόματα. Ωστόσο, το Τμήμα Εργασίας και Ανάπτυξης Εργατικού Δυναμικού διεξάγει ανάλυση κατά περίπτωση για να εξασφαλίσει την πληρωμή που λαμβάνει ο αιτών είναι νόμιμη αμοιβή αποχώρησης. Γενικά, οι εργοδότες καταβάλλουν αποζημίωση στους υπαλλήλους τους βάσει των συνολικών ετών υπηρεσίας τους. Η αποζημίωση λόγω αποχώρησης βάσει παρελθόντων υπηρεσιών δεν περιλαμβάνεται ως εισόδημα και το κράτος δεν θα αντισταθμίσει τις παροχές του αιτούντος για αποζημίωση αποχώρησης.\nΗ αμοιβή αποχώρησης είναι ένα κατ 'αποκοπή ποσό ή μια δόση πληρωμής που δεν εξαρτάται από ειδοποίηση. Η αμοιβή αποχώρησης βασίζεται σε προηγούμενες εργασίες ή υπηρεσίες και δεν εξαρτάται από τις μελλοντικές εργασίες. Ωστόσο, το New Jersey θεωρεί την αμοιβή συνέχισης ως εισόδημα, δεδομένου ότι καταβάλλεται σε περιοδικές πληρωμές ή δόσεις ως εισόδημα αντί για προειδοποίηση. Όταν ο αιτών λαμβάνει "αμοιβή συνέχισης", και όχι στην πραγματικότητα "αμοιβή αποχώρησης", θεωρείται εισόδημα.\nΕξάλλου, ο αιτών που λαμβάνει συντάξεις συνεχίσεως δεν δικαιούται παροχές ανεργίας. Σε αντίθεση με την αμοιβή αποχώρησης, η αμοιβή συνέχισης είναι ένα πλήρες πλεονέκτημα για τα επιδόματα και ο αιτών που λαμβάνει την αμοιβή συνεχίζει να εργάζεται, σύμφωνα με το νόμο του Νιου Τζέρσεϋ. Δεδομένου ότι η ενδεχόμενη αμοιβή αποτελεί μορφή αποζημίωσης για μελλοντικές υπηρεσίες ή έλλειψη αυτών, το κράτος το θεωρεί ως εισόδημα.\nΠαρόμοια με την αμοιβή συνέχισης, η αμοιβή συνέχισης μισθού θεωρείται εισόδημα και αποτελεί εμπόδιο για τα επιδόματα ανεργίας. Ένα άτομο που λαμβάνει τη διατήρηση μισθού μέσω της αποζημίωσης τερματισμού δεν είναι επιλέξιμο για παροχές μέχρι να λήξει η πληρωμή.\nΕπειδή οι νόμοι του κράτους μπορούν να αλλάξουν συχνά, μην χρησιμοποιείτε αυτές τις πληροφορίες ως υποκατάστατο για νομικές συμβουλές. Ζητήστε συμβουλές μέσω δικηγόρου που έχει άδεια να ασκεί το δίκαιο στο κράτος σας.\nnone: γενικός, ανεργία, αποζημιώσεων, jersey, αμοιβή, ανεργίας, επένδυση |\nΔιαφορά ανάμεσα στα αποθέματα, τα ομόλογα και τα εμπορεύματα\nΤι λέει το ζώδιο σας για το πώς αντιμετωπίζετε τα χρήματα\nΠόσο κάνουν οι εκδότες περιοδικών μόδας;\nΣυγκριτική ανάλυση των επιχειρήσεων, ή "comps" όπως ορίζεται από επενδυτικούς τραπεζίτες, είναι ένας τρόπος για να μάθετε περισσότερα σχετικά με την πραγματική αξία μιας επιχείρησης. Η εξέταση διαφορετικών εκτιμήσεων για συγκρίσιμες εταιρείες μπορεί να παρέχει καλές εκτιμήσεις για την αγορά και για την εγγενή και πραγματική αγοραία αξία μιας εταιρείας. Εύρεση παρόμοιων χαρακτηριστικών η συγκρίσιμη ανάλυση της εταιρείας βασίζεται στην ιδέα ότι οι εταιρείες με παρόμοια χαρακτηριστικά θα πρέπει να έχουν παρόμοια πολλαπλάσια αποτίμησης.


Οριστικό: στις 3 Μαΐου ανοίγει η εστίαση, στις 15 απελευθερώνεται η κυκλοφορία – korinthia.net.gr\nΤο χρονοδιάγραμμα της άρσης των περιορισμών ανακοίνωσε πριν απο λίγο ο πρωθυπουργός. Το χρονοδιάγραμμα που ανακοίνωσε ο κ. Μητσοτάκης έχει τρεις σταθμούς:\nΠρώτον, τη Δευτέρα του Πάσχα 3 Μαΐου επαναλειτουργεί η Εστίαση σε εξωτερικούς χώρους. Και η κυκλοφορία διευρύνεται έως τις 11 το βράδυ. Με υποχρεωτικά self-test στους εργαζομένους, αποστάσεις στα τραπεζοκαθίσματα και τα γνωστά μέτρα υγιεινής.\nΚΙΝΑΛ: Κυβερνητική ανεπάρκεια στα θέματα του Καζίνο Λουτρακίου ή κρύβεται κάτι περισσότερο;


2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Tasmar 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg τολκαπόνη. Έκδοχα με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 7.5 mg λακτόζη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο. Υποκίτρινο προς ελαφρά κίτρινο, εξαγωνικό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Στη μία του πλευρά έχει χαραγμένα "TASMAR" και "100". 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Τo Tasmar ενδείκνυται σε συνδυασμό με λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα για χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση σε λεβοντόπα, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν εμφανίζουν ανοχή σε άλλους αναστολείς της κατεχολ-o-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) (βλέπε παράγραφο 5.1). Εξαιτίας του κινδύνου μίας δυνητικά θανατηφόρου, οξείας ηπατικής βλάβης, το Tasmar δεν πρέπει να θεωρείται ως μια πρώτης γραμμής αγωγή συμπληρωματικά των λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Επειδή το Tasmar πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με λεβοντόπα/βενσεραζίδη και λεβοντόπα/καρβιντόπα, οι συνταγογραφικές πληροφορίες για τα σκευάσματα αυτά με λεβοντόπα αναφέρονται επίσης στην ταυτόχρονη χρήση με Tasmar. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Παιδιατρικός πληθυσμός Το Tasmar δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω ανεπαρκών στοιχείων ως προς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Tasmar σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3) Το Tasmar αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2) Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Tasmar σε ασθενείς με ήπιου ή μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min ή μεγαλύτερη). Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) πρέπει να ακολουθούν τη θεραπεία με προσοχή. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ανοχή της τολκαπόνης σε αυτούς τους πληθυσμούς (βλέπε παράγραφο 5.2). 2\n3 Τρόπος χορήγησης Η χορήγηση του Tasmar περιορίζεται στη συνταγογράφηση και επίβλεψη από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου του Parkinson. Το Tasmar χορηγείται από το στόμα τρεις φορές ημερησίως. Το Tasmar μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία Tasmar είναι επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα επειδή η τολκαπόνη έχει πικρή γεύση. Το Tasmar μπορεί να συνδυαστεί με όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές των σκευασμάτων λεβοντόπα/βενσεραζίδης και λεβοντόπα/καρβιντόπα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5). Η πρώτη δόση της ημέρας του Tasmar πρέπει να λαμβάνεται μαζί με την πρώτη δόση της ημέρας ενός σκευάσματος λεβοντόπα και οι επακόλουθες δόσεις πρέπει να χορηγούνται περίπου 6 και 12 ώρες αργότερα. Το Tasmar μπορεί να λαμβάνεται με τροφή ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη δόση του Tasmar είναι 100 mg τρεις φορές ημερησίως, πάντα συμπληρωματικά της θεραπείας με λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα. Μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν το αναμενόμενο επιπρόσθετο κλινικό όφελος δικαιολογεί τον αυξημένο κίνδυνο ηπατικών αντιδράσεων, πρέπει να αυξάνεται η δόση σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν δεν διαπιστωθούν σημαντικά κλινικά οφέλη στη διάρκεια των 3 εβδομάδων αγωγής από την έναρξη (ανεξαρτήτως δόσης), το Tasmar θα πρέπει να διακοπεί. Δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη θεραπευτική δόση των 200 mg τρεις φορές ημερησίως, καθώς δεν είναι αποδεδειγμένη επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα σε υψηλότερες δόσεις. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Tasmar και ακολούθως να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Εάν η δόση αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια πρέπει να ξαναρχίσει ακολουθώντας την ίδια ακολουθία συχνοτήτων όπως παραπάνω (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Η θεραπεία με Tasmar θα πρέπει επίσης να διακοπεί αν η ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) και/ή η AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) υπερβεί το ανώτερο όριο της φυσιολογικής τιμής ή συμπτώματα ή σημεία υποδεικνύουν την εμφάνιση ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.4). Προσαρμογές της λεβοντόπα κατά τη διάρκεια της αγωγής με Tasmar: Καθώς το Tasmar μειώνει τη διάσπαση της λεβοντόπα στον οργανισμό, μπορεί να εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την έναρξη αγωγής με Tasmar, εξαιτίας των αυξημένων συγκεντρώσεων λεβοντόπα. Σε κλινικές δοκιμές, για ποσοστό μεγαλύτερο του 70% των ασθενών απαιτήθηκε μείωση της ημερήσιας δόσης της λεβοντόπα που έπαιρναν οι ασθενείς αν η ημερήσια δόση αυτής ήταν >600 mg ή αν οι ασθενείς είχαν μέτριες ή σοβαρές δυσκινησίες πριν την έναρξη της αγωγής. Ο μέσος όρος της μείωσης της ημερήσιας δόσης της λεβοντόπα ήταν περίπου 30% στους ασθενείς για τους οποίους απαιτήθηκε μείωση της δόσης της λεβοντόπα. Κατά την έναρξη αγωγής με Tasmar, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπτώματα υπερβολικά μεγάλης δόσης λεβοντόπα και για το τι πρέπει να κάνουν εάν προκύψει κάτι τέτοιο. Προσαρμογές της λεβοντόπα όταν το Tasmar διακόπτεται: Οι ακόλουθες προτάσεις βασίζονται σε φαρμακολογικές θεωρήσεις και δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές. Η δόση της λεβοντόπα δε θα πρέπει να μειωθεί όταν η αγωγή με Tasmar διακοπεί εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με υπερβολικά μεγάλη ποσότητα λεβοντόπα. Παρόλα αυτά, όταν η αγωγή με Tasmar διακόπτεται για άλλους λόγους εκτός της υπερβολικά μεγάλης ποσότητας λεβοντόπα, μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί η δόση της λεβοντόπα σε επίπεδα ίσα 3\n4 με ή μεγαλύτερα από αυτά που υπήρχαν πριν από την έναρξη της αγωγής με Tasmar, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής είχε μεγάλες μειώσεις της λεβοντόπα κατά την έναρξη του Tasmar. Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται στα συμπτώματα από πολύ μικρή-δόση λεβοντόπα και στο τι πρέπει να κάνουν εάν προκύψει κάτι τέτοιο. Το πιθανότερο είναι να χρειαστούν προσαρμογές της λεβοντόπα εντός 1-2 ημερών από τη διακοπή του Tasmar. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην τολκαπόνη ή σε οποιοδήποτε από τα υπόλοιπα συστατικά του φαρμάκου που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Αποδεδειγμένη ηπατική νόσος ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα Σοβαρή δυσκινησία Προηγούμενο ιστορικό Συμπλέγματος Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (NMS) και/ή μη-τραυματική Ραβδομυόλυση ή Υπερθερμία. Φαιοχρωμοκύτωμα Θεραπεία με μη-εκλεκτικούς αναστολείς μονο αμινο οξειδάσης (ΜΑΟ). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η αγωγή με Tasmar θα πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου του Parkinson, προκειμένου να διασφαλίζεται μία σωστή αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους. Το Tasmar δε θα πρέπει να συνταγογραφείται πριν να έχει πραγματοποιηθεί μία πλήρης ενημερωτική συζήτηση των κινδύνων με τον ασθενή. Το Τasmar θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν παρατηρηθούν σημαντικά κλινικά οφέλη εντός 3 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής ανεξαρτήτως δόσης. Ηπατική βλάβη: Εξαιτίας του κινδύνου σπάνιας αλλά δυνητικά θανατηφόρου οξείας ηπατικής βλάβης, το Tasmar ενδείκνυται μόνο για χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση σε λεβοντόπα, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν εμφανίζουν ανοχή σε άλλους αναστολείς της κατεχολ-o-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT). Η περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δεν αποτελεί πρόγνωση για την εμφάνιση κεραυνοβόλου ηπατίτιδας. Ωστόσο, πιστεύεται γενικά ότι η πρώιμη ανίχνευση ηπατικής βλάβης που οφείλεται σε φαρμακευτική αγωγή μαζί με την άμεση διακοπή της αγωγής που ενοχοποιείται, ενισχύουν την πιθανότητα ανάρρωσης. Η ηπατική βλάβη έχει συχνότερα εμφανισθεί μεταξύ 1 μηνός και 6 μηνών μετά την έναρξη αγωγής με Tasmar. Επιπλέον σπανίως έχει αναφερθεί καθυστερημένη εκδήλωση ηπατίτιδας μετά από περίπου 18 μήνες θεραπείας. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι γυναίκες ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατικής βλάβης (βλέπε παράγραφο 4.8). Πριν την έναρξη της αγωγής: Σε περίπτωση μη φυσιολογικών τιμών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή εμφάνισης σημείων διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας, δε θα πρέπει να συνταγογραφηθεί το Tasmar. Eάν πρέπει να συνταγογραφηθεί το Tasmar, ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τα σημεία και τα συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη και να επικοινωνήσει αμέσως με το γιατρό. Κατά τη διάρκεια της αγωγής: Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Εάν η δόση αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια πρέπει να ξαναρχίσει ακολουθώντας την παραπάνω ακολουθία συχνοτήτων. Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται άμεσα εάν η τιμή της ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ) και/ή η τιμή της AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) υπερβούν την ανώτερη φυσιολογική τιμή ή εάν αναπτυχθούν συμπτώματα ή σημεία που να υποδηλώνουν την εμφάνιση ηπατικής ανεπάρκειας (επίμονη ναυτία, 4\n5 κόπωση, λήθαργος, ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ευαισθησία του δεξιού άνω τεταρτημορίου). Εάν η αγωγή διακοπεί: Οι ασθενείς υπό αγωγή με Tasmar που παρουσιάζουν ενδείξεις για οξεία ηπατική βλάβη και αποσύρονται από το φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να βρεθούν υπό αυξημένο κίνδυνο ηπατικής βλάβης εάν το Tasmar επαναχορηγηθεί. Ως εκ τούτου, κανονικά δε θα πρέπει να επαναχορηγείται σε τέτοιους ασθενείς. Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS): Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, το NMS έχει την τάση να εμφανίζεται όταν διακόπτονται ή σταματούν τα ντοπαμινεργικά φάρμακα. Ως εκ τούτου, εάν εμφανισθούν συμπτώματα μετά τη διακοπή του Tasmar, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης λεβοντόπα στους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2). Μεμονωμένα περιστατικά που συνηγορούν με το ΝΜS έχουν συσχετιστεί με την αγωγή με Tasmar. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tasmar ή λίγο μετά τη διακοπή αυτού. To Kακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΝΜS) χαρακτηρίζεται από κινητικά συμπτώματα (ακαμψία, μυοκλονία και τρόμος), μεταβολές της διανοητικής κατάστασης (διέγερση, σύγχυση, λήθαργος και κώμα), αυξημένη θερμοκρασία σώματος, δυσλειτουργία αυτόνομου (ασταθής αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία) και αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση ορού (CPK), η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα μυόλυσης. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση του NMS ακόμη και αν δεν είναι εμφανή όλα τα παραπάνω ευρήματα. Σε μια τέτοια διάγνωση το Tasmar θα πρέπει αμέσως να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Πριν την έναρξη της αγωγής: Προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος για NMS, δεν πρέπει να συνταγογραφείται Tasmar σε ασθενείς με σοβαρή δυσκινησία ή με προηγούμενο ιστορικό NMS, συμπεριλαμβανομένης ραβδομυόλυσης ή υπερθερμίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα με επιδράσεις σε διαφορετικές οδούς του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (π.χ. αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αντιχολινεργικά) μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη NMS. Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων: Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι υπεύθυνοι για τη φροντίδα τους θα πρέπει να ενημερώνονται ότι σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, όπως Tasmar σε συνδυασμό με λεβοντόπα, μπορεί να εμφανισθούν συμπτώματα διαταραχών συμπεριφοράς που αφορούν σε διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, περιλαμβανομένων παθολογικής χαρτοπαιξίας, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, ψυχαναγκαστικής επιθυμίας για δαπάνες ή αγορές, αυξημένης πρόσληψης τροφής (υπερφαγία) και ψυχαναγκαστικής κατανάλωσης φαγητού. Συνιστάται επανεξέταση της θεραπείας εφόσον αναπτυχθούν τέτοια συμπτώματα. Δυσκινησία, ναυτία και άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη χορήγηση λεβοντόπα: Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν έξαρση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη λεβοντόπα. Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις μπορεί να μετριαστούν με ελάττωση της δόσης της λεβοντόπα (βλέπε παράγραφο 4.2). Διάρροια: Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε διάρροια στο 16% και 18% των ασθενών που λάμβαναν Tasmar 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως αντιστοίχως, συγκριτικά με το 8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η σχετιζόμενη με τη χορήγηση του Tasmar διάρροια συνήθως ξεκινούσε 2 με 4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η διάρροια είχε σαν αποτέλεσμα την απόσυρση από τις κλινικές δοκιμές του 5% και 6% των ασθενών που λάμβαναν Tasmar 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως αντιστοίχως, συγκριτικά με τον αποκλεισμό του 1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Αλληλεπίδραση βενσεραζίδης: Λόγω της αλληλεπίδρασης μεταξύ υψηλής δόσης βενσεραζίδης και τολκαπόνης (που έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα βενσεραζίδης), ο συνταγογράφος ιατρός 5\n6 πρέπει να παρατηρεί δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέχρις ότου αποκτηθεί περισσότερη εμπειρία (βλέπε παράγραφο 4.5). Αναστολείς ΜΑΟ: Το Tasmar δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με μη εκλεκτικούς αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) (π.χ. φαινελζίνη και τρανυλκυπρομίνη). Ο συνδυασμός αναστολέων της ΜΑΟ-Α και της ΜΑΟ-Β είναι ισοδύναμος με μη εκλεκτική αναστολή της ΜΑΟ, γι' αυτό δε θα πρέπει να χορηγούνται τα δύο αυτά είδη αναστολέων συγχρόνως με το Tasmar και τα σκευάσματα λεβοντόπα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5). Εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ-Β δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε δόσεις υψηλότερες των συνιστώμενων (π.χ. σελεγιλίνη 10 mg/ημέρα) όταν συγχορηγούνται με Tasmar. Βαρφαρίνη: Καθώς οι κλινικές πληροφορίες σχετικά με το συνδυασμό βαρφαρίνης και τολκαπόνης είναι περιορισμένες, οι παράμετροι πήξης θα πρέπει να παρακολουθούνται όταν τα φάρμακα αυτά συγχορηγούνται. Ειδικές ομάδες πληθυσμού: Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την ανοχή της τολκαπόνης σ' αυτή την ομάδα του πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 5.2). Δυσανεξία στη λακτόζη: Το Tasmar περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας Lapp λακτόζης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Το Τasmar, ως ένας αναστολέας COMT, είναι γνωστό ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της συγχορηγούμενης λεβοντόπα. Η επακόλουθη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης μπορεί να οδηγήσει στις ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά από αγωγή με αναστολείς COMT. Οι συχνότερες αυτών είναι αυξημένη δυσκινησία, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, συγκοπή, ορθοστατικά συμπτώματα, δυσκοιλιότητα, διαταραχές ύπνου, υπνηλία, ψευδαίσθηση. Η λεβοντόπα έχει συσχετισθεί με υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης του ύπνου. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί αιφνίδια έναρξη του ύπνου κατά τη διάρκεια των καθημερινών δραστηριοτήτων, σε μερικές περιπτώσεις χωρίς να γίνει αντιληπτή ή χωρίς προειδοποιητικές ενδείξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την παρενέργεια αυτή και πρέπει να τους δοθούν οδηγίες να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεβοντόπα. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υπνηλία και/ή επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου, πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων (βλέπε παράγραφο 4.7). Επιπλέον, θα πρέπει να εξετασθεί μείωση της δόσης λεβοντόπα ή διακοπή της θεραπείας. Κατεχόλες και άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από την κατεχολ-ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT): Η τολκαπόνη μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμάκων που μεταβολίζονται από την COMT. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της καρβιντόπα που αποτελεί υπόστρωμα της COMT. Παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση με βενσεραζίδη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα βενσεραζίδης και του ενεργού μεταβολίτη της. Το μέγεθος της επίδρασης ήταν εξαρτώμενο από τη δόση της βενσεραζίδης. Οι συγκεντρώσεις της βενσεραζίδης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν μετά από συγχορήγηση τολκαπόνης και βενσεραζίδης 25 mg/λεβοντόπα ήταν ακόμη εντός του εύρους των τιμών που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση λεβοντόπα/βενσεραζίδης μόνο. Από την άλλη πλευρά, μετά από συγχορήγηση τολκαπόνης και βενσεραζίδης 50 mg/λεβοντόπα οι συγκεντρώσεις της βενσεραζίδης στο πλάσμα μπορούσαν να αυξηθούν σε υψηλότερα επίπεδα από αυτά που παρατηρούνται συνήθως μετά τη χορήγηση λεβοντόπα/βενσεραζίδης μόνο. Η επίδραση της τολκαπόνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται από την COMT όπως α- μεθυλντόπα, δοβουταμίνη, απομορφίνη, αδρεναλίνη και ισοπρεναλίνη, δεν έχει εκτιμηθεί. Ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να παρατηρεί τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από αυξημένα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με το Tasmar. 6\n7 Επίδραση της τολκαπόνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων: Λόγω της συγγένειάς της με το κυτόχρωμα CYP2C9 in vitro, μπορεί να εμφανιστεί αλληλεπίδραση τολκαπόνης και φαρμάκων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από τη μεταβολική αυτή οδό, όπως η τολβουταμίδη και η βαρφαρίνη. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, παρατηρήθηκε ότι η τολκαπόνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της τολβουταμίδης. Συνεπώς, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις που να σχετίζονται με το κυτόχρωμα CYP2C9. Εφόσον η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη, στην περίπτωση του συνδυασμού βαρφαρίνης και tolcapone θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά οι παράμετροι πήξης του αίματος όποτε χορηγούνται συγχρόνως αυτά τα φάρμακα. Φάρμακα που προκαλούν αύξηση των κατεχολαμινών: Καθώς η τοκλαπόνη παρεμβαίνει στο μεταβολισμό των κατεχολαμινών, είναι θεωρητικά πιθανό να σημειωθούν αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τα επίπεδα των κατεχολαμινών. Όταν το Tasmar χορηγήθηκε συγχρόνως με λεβοντόπα/καρβιντόπα και δεσιπραμίνη, δεν σημειώθηκε σημαντική μεταβολή της αρτηριακής πίεσης, των καρδιακών παλμών και των συγκεντρώσεων της δεσιπραμίνης στο πλάσμα. Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών αυξήθηκε ελαφρώς. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες ήταν αναμενόμενες με βάση τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες καθενός από τα τρία αυτά φάρμακα. Επομένως, χρειάζεται προσοχή όταν χορηγούνται ισχυροί αναστολείς πρόσληψης νοραδρεναλίνης όπως η δεσιπραμίνη, η μαπροτιλίνη, ή η βενλαφαξίνη σε ασθενείς με νόσο του Parkinson στους οποίους εφαρμόζεται αγωγή με Tasmar και σκευάσματα λεβοντόπα. Σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς που λάμβαναν Tasmar/σκευάσματα λεβοντόπα ανέφεραν παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες ανεξάρτητα από το εάν έπαιρναν συγχρόνως σελεγιλίνη (αναστολέα της ΜΑΟ-Β). 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τολκαπόνης σε έγκυες γυναίκες. Συνεπώς, το Tasmar πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί την πιθανή έκθεση του εμβρύου σε κίνδυνο. Θηλασμός Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η τολακπόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η ασφάλεια της τολακπόνης σε βρέφη είναι άγνωστη και συνεπώς οι γυναίκες που λαμβάνουν Tasmar δεν πρέπει να θηλάζουν. Γονιμότητα Σε επίμυες και κουνέλια, παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα μετά από χορήγηση τολκαπόνης (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Tasmar στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Δεν έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες ότι το Tasmar επηρεάζει αρνητικά την ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί και να χειρίζεται μηχανήματα. Θα πρέπει όμως οι ασθενείς να γνωρίζουν ότι, εξαιτίας των συμπτωμάτων της νόσου του Parkinson, μπορεί να μειωθεί η ικανότητά τους να οδηγούν και να χειρίζονται μηχανήματα. Το Tasmar, ως ένας αναστολέας COMT, είναι γνωστό ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της συγχορηγούμενης λεβοντόπα. Η επακόλουθη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης μπορεί να 7\n8 οδηγήσει στις ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά τη θεραπεία με αναστολείς COMT. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβοντόπα και εμφανίζουν υπνηλία και/ή επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου θα πρέπει να γίνει σύσταση να απέχουν από την οδήγηση ή ενασχόληση με δραστηριότητες όπου μειωμένη εγρήγορση θα μπορούσε να θέσει αυτούς ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων) μέχρι την επίλυση αυτών των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων και της υπνηλίας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονταν με τη χρήση του Tasmar και που παρατηρήθηκαν σε μεγαλύτερη συχνότητα σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών του εικονικού φαρμάκου παρατίθενται στον ακόλουθο πίνακα. Ωστόσο το Tasmar, ως αναστολέας COMT, είναι γνωστό ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της συγχορηγούμενης λεβοντόπα. Η επακόλουθη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης μπορεί να οδηγήσει σε ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά την αγωγή με αναστολείς COMT. Οι συχνότερες αυτών ήταν αυξημένη δυσκινησία, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, συγκοπή, ορθοστατικά συμπτώματα, δυσκοιλιότητα, διαταραχές ύπνου, υπνηλία, ψευδαίσθηση. Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε συχνά κατά τις κλινικές δοκιμές σε διακοπή του Tasmar ήταν η διάρροια (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές (>1/10) Συχνές (>1/100 έως <1/10) Όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100) Σπάνιες (>1/ έως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Εμπειρία με Tasmar που ελήφθη από παράλληλες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες σε ασθενείς με νόσο του Parkinson δίδεται στον ακόλουθο πίνακα, που περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες, που ενδεχομένως σχετίζονται με τη χρήση του Tasmar. Περίληψη των δυνητικά σχετιζόμενων με το Tasmar ανεπιθύμητων ενεργειών με τις συνολικές συχνότητες εμφάνισης αυτών σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ: Κατηγορία οργάνου Συχνότητα Ανεπιθύμητες Ενέργειες συστήματος εμφάνισης Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Λοίμωξη της ανωτέρας αναπνευστικής οδού Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ συχνές Διαταραχές ύπνου Πολλά όνειρα Υπνηλία Σύγχυση Παραίσθηση Σπάνιες Διαταραχή ελέγχου των παρορμήσεων* (Αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, παθολογική χαρτοπαιξία, ψυχαναγκαστική επιθυμία για δαπάνες ή αγορές, κραιπάλη φαγητού, ψυχαναγκαστική κατανάλωση τροφής (βλ. παράγραφο 4.4)) Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Δυσκινησία Δυστονία 8\n9 Κατηγορία οργάνου συστήματος Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνότητα εμφάνισης Σπάνιες Συχνές Πολύ συχνές Συχνές Πολύ συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές Ανεπιθύμητες Ενέργειες Πονοκέφαλος Ζαλάδα Υπνηλία Ορθοστατικά προβλήματα Σύμπλεγμα Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.4) Υποκινησία Συγκοπή Ναυτία Διάρροια Έμετος Δυσκοιλιότητα Ξηροστομία Κοιλιακό άλγος Δυσπεψία Ανορεξία Αύξηση εφίδρωσης Αποχρωματισμός ούρων Θωρακικό άλγος Γριπώδης συνδρομή Ηπατοκυτταρική βλάβη, σε σπάνιες περιπτώσεις με μοιραία έκβαση* (βλ. παράγραφο 4.4) Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) *: Ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες η συχνότητα δεν μπορεί να προκύψει από κλινικές μελέτες (δηλ. όπου μια συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε σε κλινική δοκιμή αλλά αναφέρθηκε μόνο μετά την κυκλοφορία) σημειώνονται με έναν αστερίσκο (*) και η κατηγορία συχνότητας έχει υπολογιστεί σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Οδηγία. Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης Σε ποσοστό 1% των ασθενών που λάμβαναν 100 mg Tasmar τρεις φορές την ημέρα και 3% των ασθενών που λάμβαναν 200 mg τρεις φορές την ημέρα, εμφανίστηκαν τιμές αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) τριπλάσιες της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN). Οι αυξήσεις ήταν περίπου δύο φορές πιθανότερες στις γυναίκες. Οι αυξήσεις συνήθως παρουσιάζονταν μέσα σε 6 με 12 εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής και δεν σχετίστηκαν με κάποια κλινικά σημεία ή συμπτώματα. Στις μισές περίπου περιπτώσεις, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν αυτόματα στις αρχικές τιμές ενώ οι ασθενείς συνέχιζαν την αγωγή με Tasmar. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, όταν διακόπηκε η αγωγή, τα επίπεδα τρανσαμινασών επανήλθαν στα επίπεδα προ της αγωγής. Ηπατοκυτταρική βλάβη 9\n10 Κατά τη διάρκεια της χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά σοβαρής ηπατοκυτταρικής βλάβης με επακόλουθο το θάνατο (βλέπε παράγραφο 4.4). Σύμπλεγμα Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου Μεμονωμένα περιστατικά ασθενών με συμπτωματολογία που υποδήλωνε Σύμπλεγμα Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (βλέπε παράγραφο 4.4) έχουν αναφερθεί μετά από μείωση ή διακοπή του Tasmar και μετά από εισαγωγή Tasmar όταν αυτό συνοδευόταν από μία σημαντική μείωση των άλλων συγχορηγούμενων ντοπαμινεργικών φαρμάκων. Επιπροσθέτως, έχει παρατηρηθεί ραβδομυόλυση, δευτερευόντως σε σχέση με το NMS ή σοβαρή δυσκινησία. Αποχρωματισμός ούρων: Η τολκαπόνη και οι μεταβολίτες της είναι κίτρινου χρώματος και μπορούν να προκαλέσουν έντονο χρωματισμό των ούρων του ασθενούς, φαινόμενο χωρίς παθολογική σημασία. Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων: Σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, όπως Tasmar σε συνδυασμό με λεβοντόπα, μπορεί να εμφανισθούν παθολογική χαρτοπαιξία, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, ψυχαναγκαστική επιθυμία για δαπάνες ή αγορές, υπερφαγία και ψυχαναγκαστική κατανάλωση φαγητού (βλέπε παράγραφο 4.4 "Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση"). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V* 4.9 Υπερδοσολογία Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά είτε τυχαίας είτε εκούσιας υπερδοσολογίας με δισκία τολκαπόνης. Ωστόσο, οι κλινικές συνθήκες αυτών των περιστατικών ήταν τόσο διαφοροποιημένες που δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν γενικά συμπεράσματα από αυτά. Η μεγαλύτερη δόση τολκαπόνης που χορηγήθηκε σε ανθρώπους ήταν 800 mg τρεις φορές την ημέρα, με και χωρίς συγχορήγηση λεβοντόπα, σε μια μελέτη διάρκειας μιας εβδομάδας στην οποία συμμετείχαν υγιείς ηλικιωμένοι, εθελοντές. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τολκαπόνης στο πλάσμα, στη δόση αυτή, ήταν κατά μέσο όρο 30 μg/ml (έναντι 3 και 6 μg/ml με δόσεις 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως τολκαπόνης αντιστοίχως). Παρατηρήθηκαν ναυτία, έμετος και ζάλη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με λεβοντόπα. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας: Συνιστάται εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο, όπου θα πρέπει να εφαρμοστεί γενική υποστηρικτική αγωγή. Με βάση τις φυσικοχημικές ιδιότητες της τολκαπόνης, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποβεί χρήσιμη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικά φάρμακα, άλλα ντοπαμινεργικά φάρμακα, Κωδικός ATC: N04BX01 Μηχανισμός δράσης: 10\n11 Η τολκαπόνη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας της κατεχολ-ομεθυλοτρανσφεράσης (COMT), χορηγούμενος από το στόμα. Όταν χορηγείται συγχρόνως με λεβοντόπα και με έναν αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης των αρωματικών αμινοξέων (AADC-I), οδηγεί στην επίτευξη σταθερότερων επιπέδων λεβοντόπα στο πλάσμα ελαττώνοντας το μεταβολισμό της λεβοντόπα σε 3-μεθοξυ-4-υδροξυ-L-φαινυλαλανίνη (3-OMD). Υψηλά επίπεδα 3-OMD στο πλάσμα έχουν συσχετιστεί με μικρή ανταπόκριση στη λεβοντόπα των ασθενών με νόσο του Parkinson. Η τολκαπόνηελαττώνει σημαντικά το σχηματισμό 3-OMD. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις: Μελέτες σε υγιείς εθελοντές έχουν δείξει ότι η τολκαπόνη, μετά από χορήγηση από το στόμα, προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή της δράσης της COMT των ανθρώπινων ερυθροκυττάρων. Η αναστολή αυτή συνδέεται στενά με τη συγκέντρωση της τολκαπόνης στο πλάσμα. Κατά τη χορήγηση 200 mg τολκαπόνης, η μέγιστη αναστολή της δράσης της COMT των ερυθροκυττάρων είναι, κατά μέσο όρο, μεγαλύτερη από 80%. Κατά τη χορήγηση 200 mg Tasmar, τρεις φορές την ημέρα, η αναστολή της ερυθροκυτταρικής COMT είναι περίπου 30% έως 45%, στο χαμηλότερο σημείο χωρίς να διαπιστωθεί ανάπτυξη ανοχής. Μετά τη διακοπή της τολκαπόνηςπαρατηρήθηκε παροδική αύξηση της δράσης της ερυθροκυτταρικής COMT πάνω από τα προ της αγωγής επίπεδα. Σε μία όμως, μελέτη όπου συμμετείχαν ασθενείς με νόσο του Parkinson επιβεβαιώθηκε ότι μετά τη διακοπή της αγωγής δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της λεβοντόπα ή στην ανταπόκριση του ασθενούς σ' αυτήν, σε σύγκριση με τα προθεραπευτικά επίπεδα. Όταν το Tasmar χορηγείται συγχρόνως με λεβοντόπα, διπλασιάζει σχεδόν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα (AUC) της λεβοντόπα. Αυτό οφείλεται σε μια μείωση της κάθαρσης της λεβοντόπα που έχει σαν αποτέλεσμα την παράταση του χρόνου ημιζωής της τελικής αποβολής (t 1/2 ) της λεβοντόπα. Γενικά, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λεβοντόπα στο πλάσμα (C max ), καθώς και ο χρόνος επίτευξης της (t max ) δεν επηρεάστηκαν. Η έναρξη της δράσης παρατηρείται μετά την πρώτη χορήγηση. Μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με νόσο του Parkinson έχουν επιβεβαιώσει ότι το μέγιστο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με τη χορήγηση mg τολκαπόνης. Ύστερα από συγχορήγηση τολκαπόνηςκαι λεβοντόπα/aadc-i (αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης αρωματικού οξέος) (βενσεραζίδης ή καρβιντόπα) τα επίπεδα της συγκεντρώσεως της 3-OMD στο πλάσμα μειώθηκαν σημαντικά και κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο από την τολκαπόνη. Η επίδραση της τολκαπόνηςστη φαρμακοκινητική της λεβοντόπα είναι παρόμοια για όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές της λεβοντόπα/βενσεραζίδης και λεβοντόπα/καρβιντόπα. Είναι ανεξάρτητη από τη δόση της λεβοντόπα, από την αναλογία λεβοντόπα/aadc-i (βενσεραζίδη ή καρβιντόπα), καθώς και από τη χορήγηση μορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Κλινική Aποτελεσματικότητα και Aσφάλεια: Διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες έδειξαν σημαντική μείωση της διάρκειας της φάσης "OFF", κατά 20% - 30% περίπου και ανάλογη παράταση της φάσης "ON", η οποία συνοδευόταν από μείωση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων σε ασθενείς που παρουσίαζαν διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας και λάμβαναν Tasmar. Οι σφαιρικές εκτιμήσεις του κλινικού ερευνητή σχετικά με την αποτελεσματικότητα του Tasmar υποδείκνυαν επίσης σημαντική βελτίωση. Σε μία διπλή-τυφλή δοκιμή, συγκρίθηκε το Tasmar με την entacapone σε ασθενείς με νόσο του Parkinson οι οποίοι είχαν τουλάχιστον τρεις ώρες διάρκεια της φάσης OFF την ημέρα, καθώς λάμβαναν τη βελτιστοποιημένη αγωγή με λεβοντόπα. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η αναλογία ασθενών με 1 ή περισσότερη ώρα αύξησης στη φάση ON (βλέπε Πίνακα 1). Πίν. 1 Κύριο και Δευτερεύον Αποτέλεσμα διπλής-τυφλής Δοκιμής 11\n12 Kύριο Αποτέλεσμα Αριθμός (αναλογία) με 1 ώρα ανταπόκριση σε φάση ON Δευτερεύον Αποτέλεσμα Αριθμός (αναλογία) με ήπια ή σημαντική βελτίωση Entacapone N=75 Τολκαπόνη N=75 Τιμή p 95% CI 32 (43 %) 40 (53 %) p= ; (25 %) 29 (39 %) p= ;28.1 Αριθμός (αναλογία) με βελτίωση στο κύριο και στο δευτερεύον αποτέλεσμα 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες 13 (17 %) 24 (32 %) Δεν εφαρμόζεται Δεν εφαρμόζεται Στο θεραπευτικό εύρος συγκεντρώσεων, η φαρμακοκινητική της τολκαπόνηςtolcapone είναι γραμμικού τύπου και ανεξάρτητη από τη συγχορήγηση λεβοντόπα/aadc-i (βενσεραζίδη ή καρβιντόπα). Απορρόφηση: Η τολκαπόνη απορροφάται ταχέως, με t max περίπου 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας χορηγούμενης από το στόμα δόσης είναι περίπου 65%. Δεν παρατηρείται συσσώρευση της τολκαπόνης με τρεις ημερήσιες δόσεις 100 ή 200 mg. Στις δόσεις αυτές, η C max είναι περίπου 3 και 6 μg/ml, αντιστοίχως. Η τροφή επιβραδύνει και μειώνει την απορρόφηση της τολκαπόνης, η σχετική όμως βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης τολκαπόνηςπου λαμβάνεται συγχρόνως με κάποιο γεύμα παραμένει στο 80% με 90%. Κατανομή: Ο όγκος κατανομής της τολκαπόνης(v ss ) είναι μικρός (9 l). Η τολκαπόνη δεν κατανέμεται ευρέως στους ιστούς του σώματος, λόγω του μεγάλου ποσοστού σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,9%). In vitro πειράματα έχουν δείξει ότι η τολκαπόνησυνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού. Βιομετασχηματισμός/Αποβολή: Η τολκαπόνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως, πριν από την αποβολή της και μόνο ένα πολύ μικρό ποσοστό (0,5% της δόσης) ανιχνεύεται αμετάβλητο στα ούρα. Η κύρια οδός μεταβολισμού της τολκαπόνηείναι ο σχηματισμός του ανενεργού της γλυκουρονιδίου. Ακόμη, υφίσταται μεθυλίωση από την COMT και παράγεται 3-O-methyl-tolcapone και μεταβολίζεται από τα κυτοχρώματα P450 3A4 και P450 2A6 προς πρωτοταγή αλκοόλη (υδροξυλίωση της μεθυλομάδας), η οποία στη συνέχεια οξειδώνεται προς καρβοξυλικό οξύ. Η αναγωγή της τολκαπόνησε ενδιάμεση αμίνη και η επακόλουθη Ν-ακετυλίωσή της συμβαίνουν σε μικρή έκταση. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το 60% των ουσιών που σχετίζονται με το φάρμακο αποβάλλεται με τα ούρα και το 40% με τα κόπρανα. Η τολκαπόνη παρουσιάζει χαμηλό λόγο απέκκρισης (λόγος απέκκρισης = 0,15) και μέση συστηματική κάθαρση της τάξης των 7 L/ώρα, περίπου. Ο χρόνος t 1/2 της τολκαπόνης είναι περίπου 2 ώρες. Ηπατική ανεπάρκεια: Εξαιτίας του κινδύνου ηπατικής βλάβης που παρατηρήθηκε κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, το Tasmar αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Μια μελέτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έδειξε ότι μια μέτριας βαρύτητας μη κιρρωτική ηπατική νόσος δεν είχε καμία επίδραση στιη φαρμακοκινητική της τολκαπόνης. Ωστόσο, σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας κιρρωτική ηπατική νόσο βρέθηκε ότι η κάθαρση της ελεύθερης τολκαπόνης, μειώθηκε σχεδόν κατά 50%. Η μείωση αυτή μπορεί να προκαλέσει αύξηση της μέσης συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου στο διπλάσιο. Νεφρική ανεπάρκεια: Η φαρμακοκινητική της τολκαπόνης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει διερευνηθεί. Ωστόσο, η σχέση της νεφρικής λειτουργίας με τη φαρμακοκινητική της τολκαπόνης έχει διερευνηθεί με τη χρήση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. 12\n13 Δεδομένα από περισσότερους από 400 ασθενείς έχουν επιβεβαιώσει ότι σε μεγάλο εύρος τιμών κάθαρσης της κρεατινίνης ( ml/min) η φαρμακοκινητική της τολκαπόνης δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι μόνο μια αμελητέα ποσότητα αμετάβλητης τολκαπόνης απεκκρίνεται στα ούρα και ο κύριος μεταβολίτης τολκαπόνηγλυκουρονίδιο απεκκρίνεται τόσο στα ούρα όσο και στη χολή (κόπρανα). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. Καρκινογένεση - μεταλλαξιογένεση: ποσοστό 3% και 5% των επιμυών στις ομάδες μετρίων και υψηλών δόσεων αντίστοιχα, της μελέτης καρκινογένεσης διάρκειας 24 μηνών, εμφάνισαν νεφρικούς επιθηλιακούς όγκους (αδενώματα ή καρκινώματα). Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε νεφρική τοξικότητα στην ομάδα χαμηλής δόσης. Μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αδενοκαρκινωμάτων της μήτρας εμφανίστηκε στην ομάδα υψηλής δόσης της μελέτης καρκινογένεσης σε επίμυες. Δεν βρέθηκαν παρόμοια ευρήματα στους νεφρούς στις μελέτες καρκινογένεσης σε σκύλους και μύες. Μεταλλαξιογένεση: Η τολκαπόνη δεν αποδείχθηκε γονοτοξική σε μια ολοκληρωμένη σειρά μελετών μεταλλαξιογένεσης. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή: Η τολκαπόνη, χορηγούμενη σε μονοθεραπεία, δεν αποδείχθηκε να έχει ούτε τερατογόνο δράση, ούτε σημαντική επίδραση στη γονιμότητα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: Ασβέστιο φωσφορικό όξινο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη Κ30 Νατριούχο άμυλο- γλυκολικό Λακτόζη Τάλκης Μαγνήσιο στεατικό. Επικάλυψη με λεπτό υμένιο: Μεθυλοϋδροξυπροπυλοκυτταρίνη Τάλκης Σιδήρου οξείδιο κίτρινο Αιθυλοκυτταρίνη Τιτανίου διοξείδιο Τριακετίνη Νάτριο λαουρυλοθειικό 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 5 χρόνια 13\n14 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το Tasmar διατίθεται σε PVC/PE/PVDC κυψέλες (συσκευασίες των 30 και 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων) και σε γυάλινες σκουρόχρωμες φιάλες χωρίς ξηραντικό (συσκευασίες των 30, 60, 100 και μιας πολλαπλής συσκευασίας που περιέχει 200 [2 συσκευασίες των100] επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση για την απόρριψη. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Meda AB Pipers väg 2A S Solna Σουηδία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/97/044/001-3, ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Αυγούστου 1997 Ανανέωση της Άδειας Κυκλοφορίας: 31 Αυγούστου 2004 Ημερομηνία τελευταίας Ανανέωσης: 31 Αυγούστου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: 14\n15 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Tasmar 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg τολκαπόνη. Έκδοχα με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg λακτόζη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο. Πορτοκαλί/κίτρινο προς καφέ/κίτρινο, εξαγωνικό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Στη μία του πλευρά έχει χαραγμένα "TASMAR" και "200". 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Τo Tasmar ενδείκνυται σε συνδυασμό με λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα για χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση σε λεβοντόπα, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν εμφανίζουν ανοχή σε άλλους αναστολείς της κατεχολ-o-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) (βλέπε παράγραφο 5.1). Εξαιτίας του κινδύνου μίας δυνητικά θανατηφόρου, οξείας ηπατικής βλάβης, το Tasmar δεν πρέπει να θεωρείται ως μια πρώτης γραμμής αγωγή συμπληρωματικά των λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Επειδή το Tasmar πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με λεβοντόπα/βενσεραζίδη και λεβοντόπα/καρβιντόπα, οι συνταγογραφικές πληροφορίες για τα σκευάσματα αυτά με λεβοντόπα αναφέρονται επίσης στην ταυτόχρονη χρήση με Tasmar. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Παιδιατρικός πληθυσμός Το Tasmar δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω ανεπαρκών στοιχείων ως προς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Tasmar σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3) Το Tasmar αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2) Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Tasmar σε ασθενείς με ήπιου ή μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min ή μεγαλύτερη). Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) πρέπει να ακολουθούν τη θεραπεία με προσοχή. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ανοχή της τολκαπόνης σε αυτούς τους πληθυσμούς (βλέπε παράγραφο 5.2). 15\n16 Τρόπος χορήγησης Η χορήγηση του Tasmar περιορίζεται στη συνταγογράφηση και επίβλεψη από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου του Parkinson. Το Tasmar χορηγείται από το στόμα τρεις φορές ημερησίως. Το Tasmar μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία Tasmar είναι επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα επειδή η τολκαπόνη έχει πικρή γεύση. Το Tasmar μπορεί να συνδυαστεί με όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές των σκευασμάτων λεβοντόπα/βενσεραζίδης και λεβοντόπα/καρβιντόπα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5). Η πρώτη δόση της ημέρας του Tasmar πρέπει να λαμβάνεται μαζί με την πρώτη δόση της ημέρας ενός σκευάσματος λεβοντόπα και οι επακόλουθες δόσεις πρέπει να χορηγούνται περίπου 6 και 12 ώρες αργότερα. Το Tasmar μπορεί να λαμβάνεται με τροφή ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη δόση του Tasmar είναι 100 mg τρεις φορές ημερησίως, πάντα συμπληρωματικά της θεραπείας με λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα. Μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν το αναμενόμενο επιπρόσθετο κλινικό όφελος δικαιολογεί τον αυξημένο κίνδυνο ηπατικών αντιδράσεων, πρέπει να αυξάνεται η δόση σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν δεν διαπιστωθούν σημαντικά κλινικά οφέλη στη διάρκεια των 3 εβδομάδων αγωγής από την έναρξη (ανεξαρτήτως δόσης), το Tasmar θα πρέπει να διακοπεί. Δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη θεραπευτική δόση των 200 mg τρεις φορές ημερησίως, καθώς δεν είναι αποδεδειγμένη επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα σε υψηλότερες δόσεις. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Tasmar και ακολούθως να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Εάν η δόση αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια πρέπει να ξαναρχίσει ακολουθώντας την ίδια ακολουθία συχνοτήτων όπως παραπάνω (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Η θεραπεία με Tasmar θα πρέπει επίσης να διακοπεί αν η ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) και/ή η AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) υπερβεί το ανώτερο όριο της φυσιολογικής τιμής ή συμπτώματα ή σημεία υποδεικνύουν την εμφάνιση ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.4). Προσαρμογές της λεβοντόπα κατά τη διάρκεια της αγωγής με Tasmar: Καθώς το Tasmar μειώνει τη διάσπαση της λεβοντόπα στον οργανισμό, μπορεί να εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την έναρξη αγωγής με Tasmar, εξαιτίας των αυξημένων συγκεντρώσεων λεβοντόπα. Σε κλινικές δοκιμές, για ποσοστό μεγαλύτερο του 70% των ασθενών απαιτήθηκε μείωση της ημερήσιας δόσης της λεβοντόπα που έπαιρναν οι ασθενείς αν η ημερήσια δόση αυτής ήταν >600 mg ή αν οι ασθενείς είχαν μέτριες ή σοβαρές δυσκινησίες πριν την έναρξη της αγωγής. Ο μέσος όρος της μείωσης της ημερήσιας δόσης της λεβοντόπα ήταν περίπου 30% στους ασθενείς για τους οποίους απαιτήθηκε μείωση της δόσης της λεβοντόπα. Κατά την έναρξη αγωγής με Tasmar, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπτώματα υπερβολικά μεγάλης δόσης λεβοντόπα και για το τι πρέπει να κάνουν εάν προκύψει κάτι τέτοιο. Προσαρμογές της λεβοντόπα όταν το Tasmar διακόπτεται: Οι ακόλουθες προτάσεις βασίζονται σε φαρμακολογικές θεωρήσεις και δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές. Η δόση της λεβοντόπα δε θα πρέπει να μειωθεί όταν η αγωγή με Tasmar διακοπεί εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με υπερβολικά μεγάλη ποσότητα λεβοντόπα. Παρόλα αυτά, όταν η αγωγή με Tasmar διακόπτεται για άλλους λόγους εκτός της υπερβολικά 16\n17 μεγάλης ποσότητας λεβοντόπα, μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί η δόση της λεβοντόπα σε επίπεδα ίσα με ή μεγαλύτερα από αυτά που υπήρχαν πριν από την έναρξη της αγωγής με Tasmar, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής είχε μεγάλες μειώσεις της λεβοντόπα κατά την έναρξη του Tasmar. Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται στα συμπτώματα από πολύ μικρή-δόση λεβοντόπα και στο τι πρέπει να κάνουν εάν προκύψει κάτι τέτοιο. Το πιθανότερο είναι να χρειαστούν προσαρμογές της λεβοντόπα εντός 1-2 ημερών από τη διακοπή του Tasmar. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην τολκαπόνη ή σε οποιοδήποτε από τα υπόλοιπα συστατικά του φαρμάκου που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Αποδεδειγμένη ηπατική νόσο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα Σοβαρή δυσκινησία Προηγούμενο ιστορικό Συμπλέγματος Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (NMS) και/ή μη τραυματική Ραβδομυόλυση ή Υπερθερμία. Φαιοχρωμοκύτωμα Θεραπεία με μη-εκλεκτικούς αναστολείς μονο αμινο οξειδάσης (ΜΑΟ). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η αγωγή με Tasmar θα πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου του Parkinson, προκειμένου να διασφαλίζεται μία σωστή αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους. Το Tasmar δε θα πρέπει να συνταγογραφείται πριν να έχει πραγματοποιηθεί μία πλήρης ενημερωτική συζήτηση των κινδύνων με τον ασθενή. Το Τasmar θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν παρατηρηθούν σημαντικά κλινικά οφέλη εντός 3 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής ανεξαρτήτως δόσης. Ηπατική βλάβη: Εξαιτίας του κινδύνου σπάνιας αλλά δυνητικά θανατηφόρου οξείας ηπατικής βλάβης, το Tasmar ενδείκνυται μόνο για χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση σε λεβοντόπα, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν εμφανίζουν ανοχή σε άλλους αναστολείς της κατεχολ-o-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT). Η περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δεν αποτελεί πρόγνωση για την εμφάνιση κεραυνοβόλου ηπατίτιδας. Ωστόσο, πιστεύεται γενικά ότι η πρώιμη ανίχνευση ηπατικής βλάβης που οφείλεται σε φαρμακευτική αγωγή μαζί με την άμεση διακοπή της αγωγής που ενοχοποιείται, ενισχύουν την πιθανότητα ανάρρωσης. Η ηπατική βλάβη έχει συχνότερα εμφανισθεί μεταξύ 1 μηνός και 6 μηνών μετά την έναρξη αγωγής με Tasmar. Επιπλέον σπανίως έχει αναφερθεί καθυστερημένη εκδήλωση ηπατίτιδας μετά από περίπου 18 μήνες θεραπείας. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι γυναίκες ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατικής βλάβης (βλέπε παράγραφο 4.8). Πριν την έναρξη της αγωγής: Σε περίπτωση μη φυσιολογικών τιμών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή εμφάνισης σημείων διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας, δε θα πρέπει να συνταγογραφηθεί το Tasmar. Eάν πρέπει να συνταγογραφηθεί το Tasmar, ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τα σημεία και τα συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη και να επικοινωνήσει αμέσως με το γιατρό. Κατά τη διάρκεια της αγωγής: Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Εάν η δόση αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια πρέπει να ξαναρχίσει ακολουθώντας την παραπάνω ακολουθία συχνοτήτων. Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται άμεσα εάν η τιμή της ALT (αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ) και/ή η τιμή της AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) υπερβούν την ανώτερη φυσιολογική τιμή ή εάν αναπτυχθούν συμπτώματα ή σημεία που να υποδηλώνουν την εμφάνιση ηπατικής ανεπάρκειας (επίμονη ναυτία, 17\n18 κόπωση, λήθαργος, ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ευαισθησία του δεξιού άνω τεταρτημορίου). Εάν η αγωγή διακοπεί: Οι ασθενείς υπό αγωγή με Tasmar που παρουσιάζουν ενδείξεις για οξεία ηπατική βλάβη και αποσύρονται από το φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να βρεθούν υπό αυξημένο κίνδυνο ηπατικής βλάβης εάν το Tasmar επαναχορηγηθεί. Ως εκ τούτου, κανονικά δε θα πρέπει να επαναχορηγείται σε τέτοιους ασθενείς. Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS): Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, το NMS έχει την τάση να εμφανίζεται όταν διακόπτονται ή σταματούν τα ντοπαμινεργικά φάρμακα. Ως εκ τούτου, εάν εμφανισθούν συμπτώματα μετά τη διακοπή του Tasmar, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης λεβοντόπα στους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2). Μεμονωμένα περιστατικά που συνηγορούν με το ΝΜS έχουν συσχετιστεί με την αγωγή με Tasmar. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tasmar ή λίγο μετά τη διακοπή αυτού. To Kακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΝΜS) χαρακτηρίζεται από κινητικά συμπτώματα (ακαμψία, μυοκλονία και τρόμος), μεταβολές της διανοητικής κατάστασης (διέγερση, σύγχυση, λήθαργος και κώμα), αυξημένη θερμοκρασία σώματος, δυσλειτουργία αυτόνομου (ασταθής αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία) και αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση ορού (CPK), η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα μυόλυσης. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση του NMS ακόμη και αν δεν είναι εμφανή όλα τα παραπάνω ευρήματα. Σε μια τέτοια διάγνωση το Tasmar θα πρέπει αμέσως να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Πριν την έναρξη της αγωγής: Προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος για NMS, δεν πρέπει να συνταγογραφείται Tasmar σε ασθενείς με σοβαρή δυσκινησία ή με προηγούμενο ιστορικό NMS, συμπεριλαμβανομένης ραβδομυόλυσης ή υπερθερμίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα με επιδράσεις σε διαφορετικές οδούς του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (π.χ. αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αντιχολινεργικά) μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη NMS. Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων: Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι υπεύθυνοι για τη φροντίδα τους θα πρέπει να ενημερώνονται ότι σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, όπως Tasmar σε συνδυασμό με λεβοντόπα, μπορεί να εμφανισθούν συμπτώματα διαταραχών συμπεριφοράς που αφορούν σε διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, περιλαμβανομένων παθολογικής χαρτοπαιξίας, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, ψυχαναγκαστικής επιθυμίας για δαπάνες ή αγορές, αυξημένης πρόσληψης τροφής (υπερφαγία) και ψυχαναγκαστικής κατανάλωσης φαγητού. Συνιστάται επανεξέταση της θεραπείας εφόσον αναπτυχθούν τέτοια συμπτώματα. Δυσκινησία, ναυτία και άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη χορήγηση λεβοντόπα: Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν έξαρση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη λεβοντόπα. Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις μπορεί να μετριαστούν με ελάττωση της δόσης της λεβοντόπα (βλέπε παράγραφο 4.2). Διάρροια: Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε διάρροια στο 16% και 18% των ασθενών που λάμβαναν Tasmar 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως αντιστοίχως, συγκριτικά με το 8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η σχετιζόμενη με τη χορήγηση του Tasmar διάρροια συνήθως ξεκινούσε 2 με 4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η διάρροια είχε σαν αποτέλεσμα την απόσυρση από τις κλινικές δοκιμές του 5% και 6% των ασθενών που λάμβαναν Tasmar 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως αντιστοίχως, συγκριτικά με τον αποκλεισμό του 1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Αλληλεπίδραση βενσεραζίδης: Λόγω της αλληλεπίδρασης μεταξύ υψηλής δόσης βενσεραζίδης και τολκαπόνης (που έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα βενσεραζίδης), ο συνταγογράφος ιατρός 18


Φυσικές θεραπείες για υγιή ανοσοποιητικό σύστημα!\nΤο Καλοκαίρι έχει πλέον περάσει ανεπιστρεπτί και οι πλείστοι δεν καταφέρνουν να βγουν «αλώβητοι» από τον άστατο καιρό που επικρατεί τις τελευταίες ημέρες!\nΑν θέλετε να αποφύγετε την εμφάνιση ενός κοινού κρυολογήματος ή της γρίπης, φροντίστε να κρατήσετε το ανοσοποιητικό σας σύστημα αναβαθμισμένο και έτοιμο για δράση.\nΑυτό μπορείτε να το καταφέρετε σε ένα καλό βαθμό, ακολουθώντας καθημερινά μια καλή διατροφή και άσκηση. Επίσης, με τον περιορισμό του αλκοόλ και του τσιγάρου καθώς και καλό ύπνο κάθε βράδυ!\nΕκτός των πιο πάνω όμως, καλό θα είναι να ακολουθήσετε και κάποιες φυσικές θεραπείες.\nΤο έντερό είναι υπεύθυνο για το 85% της υγείας του ανοσοποιητικού συστήματος. Ενισχύστε το με τρόφιμα που περιέχουν προβιοτικά και υγιή βακτήρια, όπως το γιαούρτι και το κεφίρ. Αυτά μπορούν να θωρακίσουν την άμυνα του οργανισμού, καθώς τον εφοδιάζουν με ευεργετικά βακτήρια που αντιμετωπίζουν και καταπολεμούν τους ιούς.\nΗ βιταμίνη D, θα σας βοηθήσει να αναπτύξετε ένα ισχυρό ανοσοποιητικό σύστημα κι έτσι, θα μπορείτε να καταπολεμήσετε τις μολύνσεις και τους ιούς! Η βιταμίνη D ή αλλιώς βιταμίνη του ήλιου, δημιουργείτε με την έκθεση μας στον ήλιο. Εναλλακτικά μπορείτε να παίρνεται μια κάψουλα κάθε μέρα.\nΨευδάργυρος ή αλλιώς zinc. Θα σας βοηθήσει να αποφύγετε τα κρυολογήματα και τις λοιμώξεις. Τροφές πλούσιες σε ψευδάργυρο που μπορείτε να καταναλώνετε καθημερινά είναι το κόκκινο κρέας, τα ψάρια, τα αυγά και τα ρεβίθια! Επίσης, οι ηλιόσποροι και οι σπόροι κολοκύθας. Εάν θέλετε επιπλέον τόνωση ψευδάργυρου, πάρτε ένα δισκίο καθημερινά!


«Σχεδιάζουμε μαζί μία πόλη φιλική για ΑμεΑ και εμποδιζόμενα άτομα» - TheNewspaper.gr\n-179 min. ago-«Δεν είναι εφικτή η διεξαγωγή ενός "κανονικού" συνεδρίου των Ρεπουμπλικάνων λόγω της πανδημίας»\n-166 min. ago-Ένωση Γυναικών Λάρισας: Τώρα μέτρα ανακούφισης και προστασίας των αυτοαπασχολούμενων\n-160 min. ago-Νέο αρνητικό ρεκόρ θανάτων από κορωνοϊό στην Αίγυπτο\n-153 min. ago-Έγινε η πρώτη συνάντηση για τις μειώσεις στον Άρη – Ποδόσφαιρο – Super League 1 – Άρης\n-141 min. ago-Η Μινεσότα υποβάλλει καταγγελία εναντίον της τοπικής αστυνομίας για τον θάνατο του Φλόιντ\n-139 min. ago-Νεκρός σε τροχαίο σωφρονιστικός υπάλληλος των φυλακών Δομοκού\n-137 min. ago-Συλλαλητήριο στις 12 Ιουνίου διοργανώνει το ΕΚΛ στη Κεντρική πλατεία (φωτο)\n-126 min. ago-Συνέχισε το ατομικό ο Κατράνης στον Ατρόμητο – Ποδόσφαιρο – Super League 1 – Ατρόμητος\n-122 min. ago-Για πρώτη φορά εδώ και 13 ημέρες η Γαλλία ξεπέρασε τους 100 νέους θανάτους εξαιτίας κορωνοϊού\n-108 min. ago-Ο συνδυασμός Συνεργασία Για Πορεία Ανάπτυξης του δ. Τεμπών απαντά στον Γ. Νικολάου