2 Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ BLINCYTO 38,5 микрограма прах за концентрат и разтвор за инфузионен разтвор. 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Един флакон прах съдържа 38,5 микрограма блинатумомаб (blinatumomab). Реконституирането с вода за инжекции води до получаване на крайна концентрация на блинатумомаб 12,5 микрограма/ml. Блинатумомаб се произвежда в клетки от яйчник на китайски хамстер чрез рекомбинантна ДНК технология. За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Прах за концентрат и разтвор за инфузионен разтвор. BLINCYTO прах (прах за концентрат): бял до почти бял прах. Разтвор (стабилизатор): безцветен до бледожълт бистър разтвор с ph 7,0. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания BLINCYTO е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ), отрицателна за Филаделфийска хромозома, положителна за CD19. BLINCYTO е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, положителна за CD19, при първа или втора пълна ремисия с минимална резидуална болест (MRD) по-голяма или равна на 0,1%. BLINCYTO е показан като монотерапия за лечение на педиатрични пациенти на възраст 1 година или повече с В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, положителна за CD19, която е рефрактерна или рецидивирала след получаване на поне две предходни лечения или е рецидивирала след получаване на предходна алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението трябва да се започне под ръководството и наблюдението на лекари с опит в лечението на злокачествени хематологични заболявания. 2\n3 За започване на лечението на рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, се препоръчва хоспитализация най-малко за първите 9 дни на първия цикъл и първите 2 дни на втория цикъл. За лечение на MRD положителна, В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, се препоръчва хоспитализация най-малко за първите 3 дни на първия цикъл и първите 2 дни на последващите цикли. При пациенти с анамнеза или наличие на клинично значима патология от страна на централната нервна система (ЦНС) (вж. точка 4.4) се препоръчва хоспитализация най-малко за първите 14 дни на първия цикъл. Във втория цикъл, хоспитализация се препоръчва най-малко за 2 дни, като клиничната преценка трябва да се основава на поносимостта към BLINCYTO в първия цикъл. Необходимо е повишено внимание, тъй като са наблюдавани случаи на късна поява на първи неврологични събития. За започване и възобновяване (напр., ако лечението е прекъснато за 4 или повече часа) при всички следващи цикли, се препоръчва наблюдение от медицински специалист или хоспитализация. Инфузионните сакове BLINCYTO трябва да се приготвят за инфузия за 24 часа, 48 часа, 72 часа, или 96 часа. Вижте начин на приложение. Дозировка Рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома Пациентите може да получат 2 цикъла на лечение. Един цикъл на лечение е 28 дни (4 седмици) непрекъсната инфузия. Всеки цикъл на лечение е разделен от 14-дневен (2-седмичен) интервал без лечение. Пациентите, които са постигнали пълна ремисия (CR/CRh*) след 2 цикъла на лечение могат да получат до 3 допълнителни цикъла консолидиращо лечение с BLINCYTO, въз основа на индивидуална оценка на съотношението полза/риск. Препоръчителната дневна доза е според теглото на пациента. Пациентите с телесно тегло по-голямо или равно на 45 kg, получават фиксирана доза, а при пациентите с тегло под 45 kg дозата се изчислява, като се използва телесната повърхност на пациента (ТП). Тегло на пациента По-голямо или равно на 45 kg (фиксирана доза) Под 45 kg (доза, базирана на ТП) Цикъл 1 Следващи цикли Дни 1-7 Дни 8-28 Дни Дни 1-28 Дни µg/ден чрез 14-дневен 14-дневен непрекъсната интервал без интервал без инфузия лечение лечение 5 µg/m 2 /ден чрез непрекъсната инфузия (без да се превишават 9 µg/ден) 28 µg/ден чрез непрекъсната инфузия 15 µg/m 2 /ден чрез непрекъсната инфузия (без да се превишават 28 µg/ден) 28 µg/ден чрез непрекъсната инфузия 15 µg/m 2 /ден чрез непрекъсната инфузия (без да се превишават 28 µg/ден) 3\n4 Премедикация и допълнителни препоръки за лекарствата При възрастни пациенти, дексаметазон 20 mg интравенозно трябва да се приложи 1 час преди започване на всеки цикъл на лечение с BLINCYTO. При педиатрични пациенти трябва да се приложи дексаметазон 10 mg/m 2 (без да се превишават 20 mg) перорално или интравенозно 6 до 12 часа преди започване на BLINCYTO (цикъл 1, ден 1). Това трябва да бъде последвано от дексаметазон 5 mg/m 2 перорално или интравенозно в рамките на 30 минути от започването на BLINCYTO (цикъл 1, ден 1). Препоръчва се употреба на антипиретици (напр. парацетамол), за да се намали пирексията през първите 48 часа от всеки цикъл на лечение. Препоръчва се интратекална химиотерапевтична профилактика преди и по време на лечението с BLINCYTO, за да се предотврати рецидив на ОЛЛ в централната нервна система. Лечение преди фаза при пациенти с висок туморен товар На пациенти с наличие на левкемични бласти в костния мозък 50% или > /микролитър брой на левкемични бласти в периферната кръв, трябва да се приложи лечение с дексаметазон (да не надвишава 24 mg/дневно). MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ При обмисляне на използването на BLINCYTO като лечение за MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, количествено определимата MRD трябва да бъде потвърденa с валидиран тест с минимална чувствителност 10-4 (вж. точка 5.1). Трябва да се извърши клинично изследване на MRD, независимо от избора на техника, от квалифицирана лаборатория, запозната с техниката, като се спазват установените технически указания. Пациентите могат да получат 1 цикъл индукционна терапия, последвана от най-много 3 допълнителни цикъла консолидиращо лечение с BLINCYTO. Единичният цикъл на индукционно или консолидиращо лечение с BLINCYTO е 28 дни (4 седмици) непрекъсната интравенозна инфузия, последвана от 14-дни (2-седмичен) интервал без лечение (общо 42 дни). По-голямата част от пациентите с отговор към блинатумомаб постигат отговор след 1 цикъл (вж. точка 5.1). Поради това, потенциалната полза и рисковете, свързани с продължаване на терапията при пациентите, при които не се наблюдава хематологично и/или клинично подобрение след 1 терапевтичен цикъл, трябва да бъдат оценени от лекуващия лекар. Препоръчителна доза (при пациенти с тегло най-малко 45 kg): Цикъл(ли) на лечение Индукционен цикъл 1 Дни 1-28 Дни Консолидиращи цикли µg/ден 14-дневен интервал без лечение Дни 1-28 Дни µg/ден 14-дневен интервал без лечение Премедикация и допълнителни препоръки за лекарствата Преднизон 100 mg интравенозно или еквивалент (напр. дексаметазон 16 mg) трябва да се приложи 1 час преди започване на всеки цикъл на лечение с BLINCYTO. 4\n5 Препоръчва се употреба на антипиретици (напр. парацетамол), за да се намали пирексията през първите 48 часа от всеки цикъл на лечение. Препоръчва се интратекална химиотерапевтична профилактика преди и по време на лечението с BLINCYTO, за да се предотврати рецидив на ОЛЛ в централната нервна система. Коригиране на дозата При пациентите с рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, и пациентите с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ, получаващи BLINCYTO, трябва да се обмисли прекратяване на BLINCYTO временно или окончателно в зависимост от случая при поява на следните тежки (степен 3) или животозастрашаващи (степен 4) прояви на токсичност (вж. точка 4.4): синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад, неврологична токсичност, повишени чернодробни ензими и всяка друга клинично значима токсичност. Ако прекъсването на лечението след нежелана реакция не е по-дълго от 7 дни, продължете същия цикъл до общо 28 дни на инфузия, включително дните преди и след прекъсването в този цикъл. Ако прекъсването поради нежелана реакция е по-дълго от 7 дни, започнете нов цикъл. Ако токсичността продължава повече от 14 дни, прекратете окончателно приложението на BLINCYTO, освен ако не е описано по различен начин в таблицата по-долу. Токсичност Степен* Действия при пациенти с тегло, по-голямо или равно на 45 kg Синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад Степен 3 Прекъснете BLINCYTO до отзвучаване на токсичността, след което започнете отново с доза 9 µg/ден. Увеличете до 28 µg/ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Действия при пациенти с тегло под 45 kg Прекъснете BLINCYTO до отзвучаване на токсичността, след което започнете отново с доза 5 µg/m 2 /ден. Увеличете до 15 µg/m 2 /ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Степен 4 Преустановете BLINCYTO окончателно. Преустановете BLINCYTO окончателно. 5\n6 Токсичност Степен* Действия при пациенти с тегло, по-голямо или равно на 45 kg Неврологична токсичност Гърчове Преустановете BLINCYTO окончателно, ако се появи повече от един гърч. Действия при пациенти с тегло под 45 kg Преустановете BLINCYTO окончателно, ако се появи повече от един гърч. Степен 3 Прекъснете BLINCYTO до достигане на не повече от степен 1 (лека) за най-малко 3 дни, след което започнете отново BLINCYTO с доза 9 µg/ден. Повишете дозата до 28 µg/ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. За възобновяване на лечението направете премедикация с доза дексаметазон 24 mg. След това намалявайте дексаметазон на стъпки в продължение на 4 дни. Ако токсичност настъпи при 9 µg/ден или за отзвучаването на токсичността са необходими повече от 7 дни, преустановете окончателно BLINCYTO. Прекъснете BLINCYTO до достигане на не повече от степен 1 (лека) за най-малко 3 дни, след което започнете отново BLINCYTO с доза 5 µg/m 2 /ден. Увеличете до 15 µg/m 2 /ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Ако настъпи токсичност при 5 µg/m 2 /ден или за отзвучаването на токсичността са необходими повече от 7 дни, преустановете BLINCYTO окончателно. Повишени чернодробни ензими Степен 4 Степен 3 Преустановете BLINCYTO окончателно. Ако е клинично значимо, прекъснете BLINCYTO до достигане на не повече от степен 1 (лека), след това започнете отново BLINCYTO с доза 9 µg/ден. Увеличете до 28 µg/ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Преустановете BLINCYTO окончателно. Ако е клинично значимо, прекъснете BLINCYTO до достигане на не повече от степен 1 (лека), след това започнете отново BLINCYTO с доза 5 µg/m 2 /ден. Увеличете до 15 µg/m 2 /ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Други клинично значими (както е определено от лекуващия лекар) нежелани реакции Степен 4 Степен 3 Степен 4 Обмислете окончателно преустановяване на BLINCYTO. Прекъснете BLINCYTO до достигане на не повече от степен 1 (лека), след което започнете отново BLINCYTO с доза 9 µg/ден. Увеличете до 28 µg/ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Обмислете окончателно преустановяване на BLINCYTO. Обмислете окончателно преустановяване на BLINCYTO. Прекъснете BLINCYTO до достигане на не повече от степен 1 (лека), след което започнете отново BLINCYTO с доза 5 µg/m 2 /ден. Увеличете до 15 µg/m 2 /ден след 7 дни, ако токсичността не се възобнови. Обмислете окончателно преустановяване на BLINCYTO. 6\n7 * Въз основа на Общите критерии за терминология на нежеланите реакции (CTCAE) на NCI версия 4,0. Степен 3 са тежки, а степен 4 са животозастрашаващи. Специални популации Старческа възраст Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст ( 65 години), вижте точка 5.1. Има ограничен опит с BLINCYTO при пациенти на 75 годишна възраст. Бъбречно увреждане Въз основа на фармакокинетични анализи, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността на BLINCYTO не са изследвани при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Чернодробно увреждане Въз основа на фармакокинетични анализи, не се очаква влияние на експозицията на блинатумомаб върху изходната чернодробна функция и не е необходимо коригиране на началната доза (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността на BLINCYTO не са изследвани при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на BLINCYTO при деца на възраст < 1 година все още не са установени. Липсват данни за деца на възраст < 7 месеца. Наличните понастоящем данни при деца са описани в точка 4.8 и 5.1. Начин на приложение Важна забележка: Не промивайте инфузионната система с BLINCYTO или интравенозния катетър, особено при смяна на инфузионните сакове. Промиването, при смяната на инфузионните сакове или при завършване на инфузията, може да доведе до превишаване на дозата и усложнения от това. При прилагане посредством венозен катетър с няколко лумена, BLINCYTO трябва да се влее през един определен лумен. За указания относно работата и приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. BLINCYTO инфузионен разтвор се прилага като непрекъсната интравенозна инфузия с постоянна скорост, с помощта на инфузионна помпа за период до 96 часа. Инфузионният разтвор BLINCYTO трябва да се прилага с помощта на интравенозна тръбичка, която съдържа стерилен, непирогенен вграден филтър с ниско протеинно свързване, с размер 0,2 микрометра. Началният обем (270 ml) е по-голям от обема, който ще се приложи на пациента (240 ml) предвид подготовката на интравенозната система и за гарантиране, че пациентът ще получи пълната доза BLINCYTO. Влейте разтвора BLINCYTO съгласно указанията върху етикета на приготвения от аптеката инфузионен сак при една от следните постоянни скорости на вливане: Скорост на инфузия 10 ml/час с продължителност 24 часа Скорост на инфузия 5 ml/час с продължителност 48 часа 7\n8 Скорост на инфузия 3,3 ml/час с продължителност 72 часа Скорост на инфузия 2,5 ml/час с продължителност 96 часа Изборът на продължителност на инфузията трябва да се извърши от лекуващия лекар като се има предвид честотата на смяна на инфузионния сак. Целевата терапевтична доза на BLINCYTO, която се доставя, не се променя. Смяна на инфузионния сак Инфузионният сак трябва да се сменя най-малко веднъж на всеки 96 часа от медицински специалист поради съображения за стерилност. 4.3 Противопоказания - Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка Кърмене (вж. точка 4.6). 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Неврологични събития Наблюдавани са неврологични събития, включително събития с летален изход. Неврологични събития от степен 3 (CTCAE версия 4,0) или по-висока (тежки или животозастрашаващи) след началото на приложение на блинатумомаб включват енцефалопатия, гърчове, нарушения на речта, нарушения в съзнанието, обърканост и дезориентация, и нарушения в координацията и равновесието. При пациентите, които са имали неврологично събитие, медианата на времето до първото събитие е в рамките на първите две седмици от лечението, и по-голямата част от събитията отшумяват след прекъсване на лечението и рядко водят до преустановяване на лечението с BLINCYTO. Пациентите в старческа възраст могат да бъдат по-податливи към сериозни неврологични събития, като например когнитивно разстройство, енцефалопатия и обърканост. Пациенти с анамнеза за неврологични признаци и симптоми (като замайване, хипоестезия, хипорефлексия, тремор, дизестезия, парестезия, нарушения на паметта) показват по-висока честота на неврологични събития (като тремор, замайване, състояние на обърканост, енцефалопатия и атаксия). При тези пациенти, медианата на времето до първото неврологично събитие е в рамките на първия цикъл на лечение. Има ограничен опит при пациенти с анамнеза или наличие на клинично значима патология от страна на централната нервна система (ЦНС) (напр. епилепсия, гърчове, парези, афазия, инсулт, тежки мозъчни увреждания, деменция, болест на Паркинсон, заболяване на малкия мозък, органичен мозъчен синдром, психоза), тъй като те са били изключени от клиничните изпитвания. Има възможност за по-висок риск от неврологични събития в тази популация. Потенциалната полза от лечението трябва внимателно да се прецени спрямо риска от неврологични събития и трябва да се подхожда внимателно при прилагането на BLINCYTO при тези пациенти. Има ограничен опит с блинатумомаб при пациенти с доказана активна ОЛЛ в ЦНС или в гръбначно-мозъчната течност (ГМТ). Въпреки това, пациентите са били лекувани с блинатумомаб в клинични изпитвания след изчистване на бластите в ГМТ с директна терапия в ЦНС (като интратекална химиотерапия). Следователно, след като ГМТ веднъж се изчисти, може да се започне лечение с BLINCYTO. 8\n9 Препоръчва се да се извършва неврологичен преглед на пациентите преди започване на терапия с BLINCYTO и тези пациенти да се наблюдават клинично за признаци и симптоми на неврологични събития (напр. чрез тест с писане). Лечението на тези признаци и симптоми до преминаването им може да изисква временно прекъсване или окончателно преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.2). В случай на гърч се препоръчва вторична профилактика с подходящи антиконвулсанти (напр. леветирацетам). Инфекции При пациенти, приемащи блинатумомаб са наблюдавани тежки инфекции, включително сепсис, пневмония, бактериемия, опортюнистични инфекции и инфекции на мястото на катетъра, като някои са били животозастрашаващи или с летален изход. Възрастни пациенти с функционален статус 2 според Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) на изходно ниво са имали по-висока честота на тежки инфекции, в сравнение с пациентите с функционален статус < 2 по ECOG. Има ограничен опит с BLINCYTO при пациенти с активна неконтролирана инфекция. Пациентите, които получават BLINCYTO трябва да се наблюдават клинично за признаци и симптоми на инфекция и да се лекуват по подходящ начин. Лечението на инфекциите може да изисква временно прекъсване или преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.2). Синдром на освобождаване на цитокини и реакции, свързани с инфузиятя Съобщава се за синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS), който може да бъде животозастрашаващ или летален (степен 4) при пациенти, приемащи BLINCYTO (вж. точка 4.8). Сериозни нежелани реакции, които могат да бъдат признаци и симптоми на CRS включват пирексия, астения, главоболие, хипотония, повишен общ билирубин и гадене; нечесто тези събития са довели до преустановяване на BLINCYTO. Медианата на времето до поява на CRS събитие е 2 дни. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тези събития. Дисеминирана интравазална коагулация (ДИК) и синдром на нарушена капилярна пропускливост (capillary leak syndrome, CLS, напр. хипотония, хипоалбуминемия, оток и хемоконцентрация) се свързват често със CRS (вж. точка 4.8). Пациентите, които имат синдром на нарушена капилярна пропускливост, трябва да се лекуват своевременно. Хемофагоцитна хистиоцитоза/синдром на активиране на макрофагите (macrophage activation syndrome, MAS) се съобщават нечесто при CRS. Реакциите, свързани с инфузията, могат да бъдат клинично неразличими от прояви на CRS (вж. точка 4.8). Реакциите, свързани с инфузията като цяло са бързи, настъпват в рамките на първите 48 часа след началото на инфузията. При някои пациенти се съобщава за забавено начало на реакциите, свързани с инфузията или в по-късните цикли. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции, свързани с инфузията, особено по време на началото на първия и втория цикъл на лечение и да се лекуват подходящо. Препоръчва се употреба на антипиретик (напр. парацетамол), за да спомогне за намаляване на пирексията през първите 48 часа на всеки цикъл. За да се намали рискът от CRS, важно е BLINCYTO да се започне (цикъл 1, дни 1-7) с препоръчителната начална доза, посочена в точка 4.2. Лечението на тези събития може да налага временно прекъсване или преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.2). 9\n10 Синдром на туморен разпад При пациенти, приемащи BLINCYTO е наблюдаван синдром на туморен разпад (tumour lysis syndrome, TLS), който може да бъде животозастрашаващ или летален (степен 4). Трябва да се използват подходящи профилактични мерки, включително агресивна хидратация и антихиперурикемично лечение (като например алопуринол или расбуриказа) за предотвратяване и лечение на TLS по време на терапията с BLINCYTO, особено при пациенти с по-висока левкоцитоза или с висок туморен товар. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на TLS, включително бъбречна функция и баланс на течностите през първите 48 часа след първата инфузия. В клиничните изпитвания, пациенти с умерено бъбречно увреждане показват повишена честота на TLS, в сравнение с пациенти с леко бъбречно увреждане или нормална бъбречна функция. Лечението на тези събития може да налага временно прекъсване или преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.2). Неутропения и фебрилна неутропения Наблюдавани са неутропения и фебрилна неутропения, включително животозастрашаващи случаи, при пациенти, приемащи BLINCYTO. Лабораторните показатели (включително, но не само брой на белите кръвни клетки и абсолютен брой на неутрофилите) трябва да се следят редовно по време на инфузията с BLINCYTO, особено през първите 9 дни на първия цикъл, и да се лекуват подходящо. Повишени чернодробни ензими Лечението с BLINCYTO се свързва с преходно повишаване на чернодробните ензими. По-голямата част от събитията са наблюдавани в рамките на първата седмица от началото на лечението и не изискват прекъсване или преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.8). Трябва да се извършва наблюдение на аланин аминотрансферазата (ALT), аспартат аминотрансферазата (AST), гама-глутамил трансферазата (GGT) и общия билирубин в кръвта преди началото и по време на лечението с BLINCYTO, особено през първите 48 часа на първите 2 цикъла. Лечението на тези събития може да налага временно прекъсване или преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.2). Панкреатит Има съобщения за панкреатит, животозастрашаващ или летален, при пациенти, приемащи BLINCYTO в клинични изпитвания и при постмаркетинговата употреба. Висока доза кортикостероидна терапия в някои случаи може да допринесе за появата на панкреатит. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на панкреатит. Оценката на пациента може да включва физикален преглед, лабораторно изследване на серумната амилаза и серумната липаза и образно изследване на корема, като ултразвук и други подходящи диагностични методи. При лечението на панкреатит може да се наложи временно прекъсване или преустановяване на BLINCYTO (вж. точка 4.2). Левкоенцефалопатия, включително прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия Наблюдавани са образни промени при ядрено магнитен резонанс (ЯМР) на главата, показващи левкоенцефалопатия при пациенти, получаващи BLINCYTO, особено при пациенти с предшестващо лечение с облъчване на главата и антилевкемична химиотерапия (включително системно приложение на висока доза метотрексат или интратекално приложение на цитарабин). Клиничното значение на тези образни промени не е известно. 10\n11 Поради възможността за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми. В случай на подозрителни събития, трябва да се помисли за консултация с невролог, ЯМР на главата и изследване на гръбначно-мозъчната течност (ГМТ), вижте точка 4.8. Имунизации Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с BLINCYTO не е изследвана. Не се препоръчва ваксиниране с живи вирусни ваксини най-малко 2 седмици преди началото на лечението с BLINCYTO, по време на лечението и до възстановяване на В-лимфоцитите до нормалните стойности след последния цикъл на лечение. Поради потенциала за намаляване броя на В-клетките при новородени след експозиция на блинатумомаб по време на бременността, новородените трябва да се наблюдават за изчерпване на В-клетките и ваксинациите с живи вирусни ваксини трябва да се отложат, докато броят на В-клетките на бебето се възстанови (вж. точка 4.6). Контрацепция Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и за най-малко 48 часа след лечението с BLINCYTO (вж. точка 4.6). Лекарствени грешки Наблюдавани са лекарствени грешки с BLINCYTO. Много е важно да се спазват стриктно указанията за приготвяне (включително реконституиране и разреждане) и приложение, за да се намалят до минимум лекарствените грешки (включително недостатъчна доза и предозиране) (вж. точка 4.2). Помощни вещества с известно действие Този лекарствен продукт доставя по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий за 24 часова инфузия, т.е. практически не съдържа натрий. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Резултатите от in vitro тест в човешки хепатоцити показва, че блинатумомаб не повлиява CYP450 ензимната активност. Началото на лечението с BLINCYTO причинява преходно освобождаване на цитокини през първите дни от лечението, което може да потисне CYP450 ензимите. През това време пациентите, приемащи лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, които са субстрати на CYP450 и транспортери, трябва да бъдат наблюдавани за нежелани реакции (напр. варфарин) или лекарствени концентрации (напр. циклоспорин). Дозата на едновременно приемания лекарствен продукт трябва да се коригира, ако е необходимо. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с блинатумомаб. При изпитване за токсичност върху ембриофеталното развитие, проведено при мишки, мишата сурогатна молекула преминава през плацентата и не предизвиква ембриотоксичност или тератогенност (вж. точка 5.3). Наблюдавано е очакваното изчерпване на В- и Т-клетките при бременни мишки, но хематологичните ефекти върху плода не са оценявани. 11\n12 Няма данни от употребата на блинатумомаб при бременни жени. Блинатумомаб не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза надхвърля потенциалния риск за плода. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и за най-малко 48 часа след лечението с блинатумомаб (вж. точка 4.4). В случай на експозиция по време на бременност, може да се очаква намаляване на броя на В-клетките при новородени поради фармакологичните свойства на продукта. Поради това, новородените трябва да се наблюдават за изчерпване на В-клетките и ваксинациите с живи вирусни ваксини трябва да се отложат, докато броят на В-клетките на бебето се възстанови (вж. точка 4.4). Кърмене Не е известно дали блинатумомаб или метаболитите се екскретират в кърмата. Въз основа на фармакологичните свойства, не може да се изключи риск за кърмачето. Следователно, като предпазна мярка кърменето е противопоказано по време на и за най-малко 48 часа след лечението с блинатумомаб. Фертилитет Не са провеждани проучвания за оценка на ефектите на блинатумомаб върху фертилитета. При 13 седмични проучвания за токсичност с миша сурогатна молекула, няма нежелани ефекти върху мъжките или женските репродуктивни органи при мишки (вж. точка 5.3). 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Блинатумомаб повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Могат да се наблюдават обърканост и дезориентация, нарушения в координацията и равновесието, риск от гърчове и нарушения в съзнанието (вж. точка 4.4). Поради потенциала за неврологични събития, пациентите, получаващи блинатумомаб трябва да се въздържат от шофиране, извършване на опасни дейности като шофиране или работа с тежки или потенциално опасни машини, докато се прилага блинатумомаб. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че могат да получат неврологични събития. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Нежеланите реакции, описани в тази точка, са били установени в клинични изпитвания при пациенти с В-прекурсорна ОЛЛ (N = 843). Най-тежките нежелани реакции, които могат да настъпят по време на лечението с блинатумомаб включват: инфекции (24,8%), неврологични събития (13,8%), неутропения/фебрилна неутропения (10,1%), синдром на освобождаване на цитокини (3,3%) и синдром на туморен разпад (0,7%). 12\n13 Най-честите нежелани реакции са: пирексия (69,2%), реакции, свързани с инфузията (43,4%), инфекции неуточнен патоген (42,1%), главоболие (32,9%), анемия (22,8%), тромбоцитопения (20,9%), фебрилна неутропения (20,2%), оток (20,0%), неутропения (19,7%), обрив (16,7%), повишени чернодробни ензими (16,1%), нарушения, свързани с бактериална инфекция (15,4%), тремор (15,2%), кашлица (15,1%), левкопения (13,4%), болка в гърба (13,3%), втрисане (13,0%), хипотония (12,8%), нарушения, свързани с вирусна инфекция (12,7%), понижени имуноглобулини (12,5%), синдром на освобождаване на цитокини (11,6%), тахикардия (11,3%), безсъние (10,7%), нарушения, свързани с гъбична инфекция (10,6%) и болка в крайник (10,2%). Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите лекарствени реакции са представени по-долу по системо-органен клас и честота. Категориите честота са определени от действителната честота, съобщена за всяка нежелана реакция в клинични изпитвания при пациенти с В-прекурсорна ОЛЛ (N = 843). Във всеки системо-органен клас, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Системо-органен клас по MedDRA Инфекции и инфестации Нарушения на кръвта и лимфната система Нарушения на имунната система Нарушения на метаболизма и храненето Психични нарушения а Нарушения на нервната система а Много чести ( 1/10) Бактериални инфекции a, б Гъбични инфекции a,б Вирусни инфекции а,б Инфекции - неуточне ни патогени а, б Фебрилна неутропения Анемия 1 Неутропения 2 Тромбоцитопения 3 Левкопения 4 Синдром на освобождаване на цитокини a Безсъние Главоболие Тремор Сърдечни нарушения Тахикардия 7 Чести ( 1/100 до < 1/10) Сепсис Пневмония Левкоцитоза 5 Лимфопения 6 Свръхчувствителност Синдром на туморен разпад Състояние на обърканост Дезориентация Енцефалопатия Афазия Парестезия Гърчове Когнитивно разстройство Нарушения на паметта Замаяност Сънливост Хипоестезия Нарушение на черепно-мозъчните нерви б Атаксия Нечести ( 1/1 000 до < 1/100) Лимфаденопатия Хемофагоцитна хистиоцитоза Цитокинова буря Нарушения в говора 13\n14 Системо-органен клас по MedDRA Много чести ( 1/10) Чести ( 1/100 до < 1/10) Съдови нарушения Хипотония 8 Хипертония 9 Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Кашлица Зачервяване на лицето Диспнея Продуктивна кашлица Дихателна недостатъчност Хрипове Нечести ( 1/1 000 до < 1/100) Синдром на нарушена капилярна пропускливост Задух при усилие Остра дихателна недостатъчност Стомашно-чревни нарушения Хепатобилиарни нарушения Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Изследвания Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции Гадене Диария Повръщане Запек Коремна болка Обрив 11 Болка в гърба Болка в крайник Пирексия 12 Втрисане Оток 13 Повишени чернодробни а, 15 ензими Намалени имуноглобулини 16 Реакции, свързани с инфузията 17 а, 10 Хипербилирубинемия Болка в костите Болка в гръдния кош 14 Болка Повишаване на теглото Повишена алкална фосфатаза a Допълнителна информация е предоставена в Описание на избрани нежелани реакции. б MedDRA групови термини на високо ниво (MedDRA версия 18,1). Панкреатит a Термините за събитията, които представляват една и съща медицинска концепция или заболяване са групирани заедно и са съобщени като единична нежелана реакция в таблицата по-горе. Термините, отнасящи се за съответната нежелана реакция са посочени по-долу: 1 Анемия включва анемия и намален хемоглобин. 2 Неутропения включва неутропения и намален брой неутрофили. 3 Тромбоцитопения включва намален брой на тромбоцитите и тромбоцитопения. 4 Левкопения включва левкопения и намален брой на белите кръвни клетки. 5 Левкоцитоза включва левкоцитоза и повишен брой на белите кръвни клетки. 6 Лимфопения включва намален брой лимфоцити и лимфопения. 7 Тахикардия включва синусова тахикардия, суправентрикуларна тахикардия и тахикардия. 8 Хипотония включва понижено кръвно налягане и хипотония. 9 Хипертония включва повишено кръвно налягане и хипертония. 10 Хипербилирубинемия включва повишен билирубин в кръвта и хипербилирубинемия. 14\n15 11 Обрив включва еритем, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив и сърбящ обрив. 12 Пирексия включва повишена телесна температура и пирексия. 13 Оток включва оток на лицето, генерализиран оток, оток и периферен оток. 14 Болка в гръдния кош включва дискомфорт в гръдния кош, болка в гърдите, мускулно-скелетна болка в гръдния кош и болка в гърдите, която не е от сърдечен произход. 15 Повишени чернодробни ензими включва повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишени чернодробни ензими и повишени трансаминази. 16 Намалени имуноглобулини включва понижен имуноглобулин G в кръвта, намалени глобулини, хипогамаглобулинемия, хипоглобулинемия и понижени имуноглобулини. 17 Реакции, свързани с инфузията е комбиниран термин, който включва термина реакция, свързана с инфузията и следните събития, настъпващи през първите 48 часа от инфузията и продължаващи <=2 дни: пирексия, синдром на освобождаване на цитокини, хипотония, миалгия, остро бъбречно увреждане, хипертония, обрив, тахипнея, подуване на лицето, оток на лицето и еритематозен обрив. Описание на избрани нежелани реакции Неврологични събития При лекуваните с BLINCYTO пациенти в рандомизираното клинично изпитване фаза III (N = 267) и клиничното изпитване фаза II с едно рамо (N = 189), 66,0% от пациентите са имали една или повече неврологични нежелани реакции (включително психични нарушения), засягащи предимно централната нервна система. Сериозни и степен 3 неврологични нежелани реакции са наблюдавани съответно при 11,6% и 12,1% от пациентите, от които най-честите сериозни нежелани реакции са енцефалопатия, тремор, афазия и състояние на обърканост. По-голямата част от неврологичните събития (80,5%) са били клинично обратими и са отшумяли след прекъсване на BLINCYTO. Медианата на времето до първото събитие е в рамките на първите две седмици от лечението. Съобщен е един случай на енцефалопатия с летален изход в по-ранно клинично изпитване фаза II с едно рамо. Неврологични събития се съобщават при 71,5% от възрастните пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ (N = 137), от които 22,6% се считат за сериозни. Съобщени са събития съответно степен 3 и степен 4 при 16,1% и 2,2% от възрастните пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ. За клиничното лечение на неврологичните събития вижте точка 4.4. Инфекции Съобщавани са животозастрашаващи или с летален изход (степен 4) вирусни, бактериални и гъбични инфекции при пациенти, лекувани с BLINCYTO. Освен това, в клиничното изпитване фаза II е наблюдавано реактивиране на вирусна инфекция (напр. Polyoma (BK)) при възрастни с рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома. Пациентите с рецидивирала или рефрактерна, B-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, с функционален статус 2 по ECOG на изходно ниво са имали по-висока честота на тежки инфекции, в сравнение с пациентите с функционален статус < 2 по ECOG. За клиничното лечение на инфекциите, вижте точка 4.4. Синдром на освобождаване на цитокини (CRS) При лекуваните с BLINCYTO пациенти в рандомизираното клинично изпитване фаза III (N = 267) и клиничното изпитване фаза II с едно рамо (N = 189), сериозни реакции, свързани с CRS са съобщени при 2,4% от пациентите с медиана на времето до поява 2 дни. Синдром на освобождаване на цитокини се съобщава при 2,9% от възрастните пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ (N = 137). Степен 3 и сериозни събития се съобщават 15\n16 при 1,5% от възрастните пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ; не се съобщава за събития степен 4. Синдром на нарушена капилярна пропускливост се наблюдава при 1 пациент в клинично изпитване фаза II при възрастни пациенти с рецидивирала или рефрактерна B-прекурсорна ОЛЛ и 1 пациент в клинично изпитване фаза 2 при възрастни пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ. За клиничното лечение на CRS, вижте точка 4.4. Повишени чернодробни ензими При лекуваните с BLINCYTO пациенти в рандомизираното клинично изпитване фаза III (N = 267) и клиничното изпитване фаза II с едно рамо (N = 189), при 22,4% от пациентите се съобщава за повишени чернодробни ензими и свързани с това признаци/симптоми. Сериозни нежелани реакции и нежелани реакции степен 3 (като повишена ALT, повишена AST и повишен билирубин в кръвта) са наблюдавани съответно при 1,5% и 13,6% от пациентите. Медианата на времето до поява на първото събитие е 4 дни от началото на лечението с BLINCYTO. Съобщават се събития на повишени чернодробни ензими при 12,4% от възрастните пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ (N = 137). Съобщава се съответно за събития степен 3 и степен 4 при 8,0% и 4,4% от възрастните пациенти с MRD положителна, B-прекурсорна ОЛЛ. Продължителността на чернодробните нежелани реакции като цяло е кратка и с бързо преминаване, често при продължително прекъсване на лечението с BLINCYTO. За клиничното лечение на повишени чернодробни ензими вижте точка 4.4. Панкреатит Има съобщения за панкреатит, животозастрашаващ или летален, при пациенти, приемащи BLINCYTO в клиничните изпитвания и при постмаркетинговата употреба. Медианата на времето до поява е 7,5 дни. За клиничното лечение на панкреатит вижте точка 4.4 Левкоенцефалопатия, включително прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия Има съобщения за левкоенцефалопатия. Пациенти с находки при ЯМР/КТ на главата, съответстващи на левкоенцефалопатия са имали съпътстващи сериозни нежелани реакции, включително състояние на обърканост, тремор, когнитивно разстройство, енцефалопатия и гърчове. Въпреки, че има възможност за развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML), в клинични изпитвания не е съобщен потвърден случай на PML. Педиатрична популация BLINCYTO е оценен при педиатрични пациенти с рецидивирала или рефрактерна B-прекурсорна ОЛЛ в изпитване фаза I/II за повишаване на дозата/оценка, в което 70 педиатрични пациенти на възраст от 7 месеца до 17 години са лекувани с препоръчителната схема на дозиране. Най-често съобщаваните сериозни нежелани събития са пирексия (11,4%), фебрилна неутропения (11,4%), синдром на освобождаване на цитокини (5,7%), сепсис (4,3%), инфекция, свързана с устройството (4,3%), предозиране (4,3%), гърч (2,9%), дихателна недостатъчност (2,9%), хипоксия (2,9%), пневмония (2,9%) и мултиорганна недостатъчност (2,9%). 16\n17 Нежеланите реакции при педиатрични пациенти, лекувани с BLINCYTO, са сходни по вид с тези, наблюдавани при възрастни пациенти. Нежеланите реакции, наблюдавани по-често ( 10% разлика) в педиатричната популация, в сравнение с популацията на възрастните пациенти, са анемия, тромбоцитопения, левкопения, пирексия, реакции, свързани с инфузията, повишаване на теглото и хипертония. Видът и честотата на нежеланите събития са сходни в различните педиатрични подгрупи (пол, възраст, географски регион). При доза, по-висока от препоръчителната доза, е наблюдаван случай на сърдечна недостатъчност с летален изход при животозастрашаващ синдром на освобождаване на цитокини (CRS) и синдром на туморен разпад (TLS), вижте точка 4.4. Други специални популации Има ограничен опит с BLINCYTO при пациенти 75 годишна възраст. Като цяло, безопасността е била сходна между пациенти в старческа възраст ( 65 години) и пациенти на възраст под 65 години, лекувани с BLINCYTO. Все пак, пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към сериозни неврологични събития, като когнитивно разстройство, енцефалопатия и обърканост. Пациенти в старческа възраст с MRD положителна ОЛЛ, лекувани с BLINCYTO, може да са с повишен риск от хипогамаглобулинемия в сравнение с по-млади пациенти. Препоръчва се нивата на имуноглобулин да се мониторират при пациенти в старческа възраст по време на лечението с BLINCYTO. Безопасността на BLINCYTO не е проучвана при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Имуногенност В клиничните проучвания при възрастни пациенти с ОЛЛ, лекувани с BLINCYTO, по-малко от 3% са били с положителен тест за анти-блинатумомаб антитела. Шест от тези пациенти са имали анти-блинатумомаб антитела с in vitro неутрализираща активност. Не са установени анти-блинатумомаб антитела в клинични изпитвания при педиатрични пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОЛЛ, лекувани с блинатумомаб. Ако има съмнения за образуване на анти-блинатумомаб антитела с клинично значим ефект, свържете се с притежателя на разрешението за употреба, за да обсъдите изследването за антитела. Данните за контакт са посочени в точка 6 на листовката. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 4.9 Предозиране Наблюдавани са случаи на предозиране, включително един пациент, който е получил 133-пъти по-висока от препоръчителната терапевтична доза на BLINCYTO, доставена за кратък период от време. Предозирането води до нежелани реакции, които са в съответствие с реакциите, наблюдавани при препоръчителната терапевтична доза и включват висока температура, тремор и главоболие. В случай на предозиране, инфузията трябва временно да се спре, а пациентите трябва да бъдат наблюдавани. Повторното започване на BLINCYTO 17\n18 в правилната терапевтична доза трябва да се извърши, когато всички прояви на токсичност преминат и не по-рано от 12 часа след прекъсване на инфузията (вж. точка 4.2). 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други неопластични средства, ATC код: L01XC19. Механизъм на действие Блинатумомаб е биспецифична антитялова структура, ангажираща Т-клетките, която се свързва специфично със CD19, експресирани по повърхността на клетките с произход от В-клетъчната линия и CD3, експресирани по повърхността на Т-клетките. Тя активира ендогенните Т-клетки чрез свързване с CD3 в Т-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс с CD19 на доброкачествените и злокачествените В-клетки. Антитуморната активност на имунотерапията с блинатумомаб не зависи от Т-клетките, носещи специфичен TCR или от пептидните антигени, представени от раковите клетки, а е поликлонална по своето естество и е независима от човешки левкоцитен антиген (HLA) молекулите на прицелните клетки. Блинатумомаб медиира образуването на цитолитичен синапс между Т-клетките и туморните клетки, освобождавайки протеолитични ензими за унищожаване на прицелните пролифериращи клетки и клетки в покой. Блинатумомаб е свързан с преходна възходяща регулация на клетъчните адхезионни молекули, образуване на цитолитични протеини, освобождаване на възпалителни цитокини и пролиферация на Т-клетките и води до елиминиране на CD19+ клетките. Фармакодинамични ефекти При изпитваните пациенти е наблюдаван постоянен имунофармакодинамичен отговор. По време на непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 4 седмици, фармакодинамичният отговор се характеризира с Т-клетъчна активация и начално преразпределение, бързо изчерпване на периферните В-клетки и преходно повишение на цитокините. Преразпределението на периферните Т-клетки (т.е. адхезия на Т-клетките към ендотела на кръвоносните съдове и/или трансмиграция в тъканите) се наблюдава след началото на инфузията с блинатумомаб или повишаването на дозата. Броят на Т-клетките първоначално намалява в рамките на 1 до 2 дни и след това се връща до изходните нива в рамките на 7 до 14 дни при повечето от пациентите. При няколко пациенти е наблюдавано повишаване на броя на Т-клетките над изходните стойности (Т-клетъчна експанзия). При повечето пациенти, броят на периферните В-клетки бързо се понижава до неоткриваемо ниво по време на лечението в дози 5 µg/m 2 /дневно или 9 µg/дневно. Не се наблюдава възстановяване на броя на периферните В-клетки по време на 2-седмичния период без лечение между терапевтичните цикли. При няколко неповлияли се от лечението във високи дози пациенти е наблюдавано непълно изчерпване на В-клетките при дози 0,5 µg/m 2 /дневно и 1,5 µg/m 2 /дневно. При педиатрични участници не са измерени периферните лимфоцити. Измерени са цитокините, включително IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ, като най-повишени са IL-6, IL-10 и IFN-γ. Преходно повишаване на цитокините се наблюдава през първите два дни от началото на инфузията с блинатумомаб. Повишените нива на цитокините се връщат до изходните стойности в рамките на 24 до 48 часа по време на инфузията. В следващите цикли на лечение, покачване на цитокините се наблюдава при по-малко 18\n19 пациенти с по-малка интензивност, в сравнение с началните 48 часа от първия цикъл на лечение. Клинична ефикасност и безопасност Рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома Общо 456 пациенти на възраст 18 години с рецидивирала или рефрактерна В-прекурсорна ОЛЛ са били с експозиция на BLINCYTO по време на клиничните проучвания фаза II и фаза III, описани по-долу. Безопасността и ефикасността на BLINCYTO в сравнение със стандартна (SOC) химиотерапия са оценени в рандомизирано, отворено, многоцентрово изпитване фаза III. Подходящите за участие пациенти са били на възраст 18 години и със статус по ECOG 2 с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ (наличие на > 5% бласти в костния мозък и рецидив по всяко време след алогенна HSCT, нелекуван първи рецидив с продължителност на първата ремисия < 12 месеца или рефрактерна на последната терапия). Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават BLINCYTO или 1 от 4 предварително определени, избрани от изследователя основни схеми на SOC химиотерапия. Рандомизацията е стратифицирана по възраст (< 35 години спрямо 35 години), предшестваща спасителна терапия ( да спрямо не ), и предшестваща алогенна HSCT ( да спрямо не ), оценена по време на съгласието. Демографските и характеристиките на изходно ниво са добре балансирани между двете групи (вж. таблица 1). Таблица 1. Демографски и характеристики на изходното ниво в изпитването фаза III Характеристики BLINCYTO (N = 271) SOC химиотерапия (N = 134) Възраст Медиана, години (мин, макс) 37 (18; 80) 37 (18, 78) Средна, години (SD) 40,8 (17,1) 41,1 (17,3) 65 години, n (%) 33 (12,2) 15 (11,2) Предшестваща спасителна терапия 164 (60,5) 80 (59,7) (42,1) 65 (48,5) 1 91 (33,6) 43 (32,1) 2 66 (24,3) 26 (19,4) Предшестваща allohsct 94 (34,7) 46 (34,3) Статус по ECOG - n (%) 0 96 (35,4) 52 (38,8) (49,4) 61 (45,5) 2 41 (15,1) 20 (14,9) Статус на рефрактерност- n (%) Рефрактерна на индукционна терапия 46 (17,0) 27 (20,1) Рефрактерна на спасителна терапия 87 (32,1) 34 (25,4) Максимален брой централни/локални бласти в костния мозък - n (%) 50% 201 (74,2) 104 (77,6) AlloHSCT = алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки SOC = стандартно лечение BLINCYTO е прилаган като непрекъсната интравенозна инфузия. В първия цикъл, началната доза е 9 µg/ден за седмица 1, а след това 28 µg/дневно за останалите 3 седмици. Целевата доза от 28 µg/дневно се прилага в цикъл 2 и следващите цикли, започвайки от ден 1 на всеки цикъл. Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани събития. От 267 пациенти, 19\n20 Вероятност за преживяване получавали BLINCYTO, средният брой на завършените цикли на лечение е 2,0; от 109 пациенти, които са получавали SOC химиотерапия, средният брой на циклите на лечение е 1,3. Първичната крайна точка е общата преживяемост (overall survival, OS). Медианата на OS е 4,0 месеца (95% CI: 2,9; 5,3) в рамото на SOC химиотерапия, в сравнение със 7,7 месеца (95% CI: 5,6; 9,6) в рамото на BLINCYTO. Коефициентът на риск (95% CI) е 0,71 (0,55; 0,93) в рамената на лечение е в полза на BLINCYTO, което показва 29% намаление на степента на риск в рамото на BLINCYTO (p-стойност = 0,012 (стратифициран log-rank тест)), вижте фигура 1. Подгрупите по стратификационни фактори показват съответствие в резултатите за OS. Наблюдавани са постоянни резултати след цензуриране по време на HSCT; медианата на OS, цензурирана по време на HSCT, е 6,9 месеца (95% CI, 5,3 до 8,8) в групата на BLINCYTO и 3,9 месеца (95% CI: 2,8; 4,9) в групата на SOC (HR, 0,66; 95% CI: 0,50; 0,88; p стойност = 0,004). Степента на смъртност след алогенна HSCT при всички пациенти, които не са получавали антилевкемична терапия, е 10/38 (26,3%; 95% CI: 13,4; 43,1) в групата на BLINCYTO и 3/12 (25%; 95% CI: 5,5; 57,2) в групата на SOC; така степента на смъртност 100 дни след алогенна HSCT е 4/38 (12,4%; 95% CI: 4,8%; 29,9%) в групата на BLINCYTO и 0/12 (0%; 95% CI: не е оценен) в групата на SOC. Резултатите за ефикасност от други основни крайни точки в изпитването са обобщени в таблица 2. Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 BLINCYTO (N = 271) SOC химио (N = 134) Медиана на OS, месеци 7,7 (5,6, 9,6) 4,0 (2,9, 5,3) HR (BLINCYTO/SOC химиотерапия) (95% CI) 0,71 (0,55, 0,93) p-стойност (2-странна) 0,012 Брой пациенти в риск BLINCYTO Месеци SOC химиотерапия BLINCYTO SOC химиотерапия Цензурираният пациент е обозначен с вертикална черта l. GRH0480BG v1 Таблица 2. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст 18 години с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома BLINCYTO (N = 271) SOC химиотерапия (N = 134) Пълна ремисия (CR) CR a /CRh* б /Cri в, n (%) [95% CI] 119 (43,9) (37,9; 50,0) 33 (24,6) (17,6; 32,8) Разлика в лечението [95% CI] 19,3 (9,9; 28,7) p-стойност < 0,001 20


Ръчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus - Цена - Онлайн\nПродукта "Ръчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus" е добавен в кошницата!\nПродуктов код: M024604\nКод на производителя: МЕТ601204000\nРъчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus е с надеждна конструкция, стабилен плот от магнезиева отливка и двигател с входяща мощност 1 200 W и изходяща мощност 670 W. Оборудван е със спирачка против случаен пуск, предпазен съединител и прецизен паралелен упор с възможност за поставяне от двете страни. Позволява рязане под ъгъл 45º. Има опция за регулиране и предварително задаване на оборотите, плавен старт и защитата от претоварване. За максимален ефект при работа, машината има опция за оптимално изхвърляне на стърготините, възможност за включване към прахосмукачка и за работа с водеща шина, както и VTC тахо електроника за постоянни обороти при различно натоварване.\nОбороти: 2000 - 5200 мин-¹\nДълбочина на рязане при 90º: 55 мм\nДълбочина на рязане при 45º: 40 мм\nØ размер на диска: 160 х 20 мм\nРъчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus е ефективен модел, който комбинира две машини в едно - потапящ и ръчен циркуляр.\nБихте ли препоръчали Ръчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus на други? Оставете Вашият коментар и оценка за продукта. Към ревютата\nЖелаете да Ви доставим Ръчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus утре? Вижте нашите Условия за доставка.\n-5% Ръчен циркуляр Raider RDP-CS26 1350 W Циркуляр Ø 190 мм 129.99 лв. 123.50лв.\nРъчен циркуляр , циркуляр, Metabo KSE 55 Vario Plus\nАко Ръчен циркуляр 1200 W Metabo KSE 55 Vario Plus който разглеждате не е най-доброто решение за Вас, може да разгледате повече продукти от Metabo или Циркуляри. Megahome.bg се старае да удовлетвори всички Ваши нужди и ще се радваме да бъдете наши клиенти!


ноември 2017 – Hit Mix Music\nКристина открехна малко от изненадата, която е подготвила за публиката. Изпълнителката представи тийзър към „Нека да говорят“, като видеото бе заснето в Турция. За Кристина това е втори сингъл, след като през септември представи „Любов за продан“.\nПубликувано на 30.11.2017 Етикети кристина, нека да говорятОставете коментар за Кристина разкри част от новия си видеоклип\nКристина засне втория си видеоклип. Той е към песента „Нека да говорят“ и до дни ще направи своята официална премиера. За видеото изпълнителката се довери на изцяло нов за България екип. „Заснехме клипа в Турция с турски снимачен екип и се надявам да внесем свеж полъх за публиката“, споделя певицата.\nКристина направи своя дебют на музикалната сцена през септември с парчето „Любов за продан“.\nПубликувано на 21.11.2017 21.11.2017 Етикети кристина, нека да говорятОставете коментар за Кристина засне клип в Турция


Над 130 000 са пострадали от битова престъпност за една година - и още от печата на 2 септември\nНад 130 000 са пострадали от битова престъпност за една година – и още от печата на 2 септември\nSecurity.bg септември 2, 2013 Преглед на печата Няма коментари, 86 прочитания\nНад 130 000 души са пострадали за една година от битовата престъпност, съобщи вчера пред ТВ7 вътрешният министър Цветлин Йовчев. Според него тя е огромен проблем, който вече касае националната сигурност. „Хората обаче не съобщават на полицията, че са жертва на престъпление – нямат доверие, че можем или че искаме да се справим”, призна Йовчев. Той добави, че ако 130 000 семейства страдат за една година, проблемът трябва да получи внимание. „Трябва да осигурим полицията да бъде там, където има нужда от нея в реално време”, каза МВР шефът. Той обясни, че е ясно къде е концентрацията на престъпленията. „Трябва да направим така, че в тези места да има бърза реакция и по-силно сътрудничество със структурите на гражданското общество”, посочи още Йовчев. Той отново каза, че в новия Закон за МВР ще бъде въведен статут на извънщатния сътрудник. Това се прави, за да бъдат постигнати по-добри резултати в борбата с битовата престъпност. (Монитор)\nВладислав Панев стана жертва на нов метод за измама чрез Закона за предоставяне на финансови услуги от разстояние, съобщи БНТ. Мъжът се оказва с два неподписани, но легитимни договора за паричен заем от разстояние без подпис под тях. След злоупотребата с личните му данни той е в „черните“ регистри на БНБ. Жалбата му е вече в 5-то РПУ и са предприети действия. Панев отива в банка, за да си извади кредитна карта. Отговаря на всички необходими условия. Изненадващо обаче получава отказ с аргумента, че фигурира сред лошите длъжници в ЦКР на БНБ. (24 часа)\nУдарът срещу режима на сирийския президент Башар Асад заради използваното от него химическо оръжие срещу цивилни се отлага, след като американският президент Барак Обама реши да поиска одобрението на Конгреса. „Реших, че САЩ трябва да се намесят в Сирия, но ще поискам разрешение от конгресмените за употреба на сила“, се казва в изявлението на Обама от Белия дом, излъчено директно от Си Ен Ен. Президентът допълни, че е разговарял с лидерите на Конгреса и те ще насрочат обсъждане и гласуване веднага щом той се събере отново на 9 септември. (Сега)\nТвърдението, че крадците са необразовани хора е на път да се окаже заблуда. 27-годишен мъж от дупнишкото село Самораново прояви творчество в занаята и отмъкна 135 книги от вила в съседното село Дяково. За нетрадиционната кражба съобщи говорителят на ОД на МВР в Кюстендил Катя Табачка. Ученолюбивият бандит разбил входната врата на вилата и набързо преценил, че литературата все пак е прозорец към света. (Новинар)\nЕтикети:битова престъпност,преглед на печата,Сирия


Семеен чадър: характеристики, представители, снимки\nЧадър - семейство от двусемеделни растения, принадлежащи към ордена Aralia. Състои се от 434 рода и повече от 3780 вида. Тя се разпространява по целия свят, въпреки че повечето представители са концентрирани в умерено географската зона и много по-рядко в тропическите райони. Чадърите включват много важни за човека зеленчукови култури, билки и подправки, лечебни и декоративни растения, както и някои отровни видове и плевели.\nОписание и характеристики на семейство Umbrella\nПовечето от представителите са пикантни билки с редуващи се, перисто-разчленени листа, които при втриване отделят ароматни масла. Обикновено липсват надписи. Стъблата - набраздени, с кухи вътрешности. Съцветията често са под формата на чадър или глава с плосък връх, състоящ се от няколко цвята. Самите цветя обикновено са малки, предимно бисексуални, актиноморфни. Всяка от тях има пет малки, но отделни чашелистчета, пет венчелистчета и разширен център. Атрактивни съцветия от мед често се посещават от мравки и други малки насекоми. Плодовете във вид на вислоплодар се състоят от две части, които се разпадат в края на периода на зреене.\nПолзите и вредите на растенията с чадър\nМного представители на семейство Umbrella често се използват като подправки и принадлежат към зеленчукови култури. Стъблата, стъблата и плодовете също съдържат богати смолни канали с масла, поради което се ценят високо в готвенето и медицината. Това са такива популярни растения като:\nНякои видове са отровни, включително боядисан отровни отровни (Cicuta tasisha) и глупави магданоз (Aethusa cynapium). Растенията отдавна се използват като лекарства, например, сред тези видове са гумен амоняк и snyt обикновен. Отделните членове на семейството на чадъра се отглеждат за тяхната декоративна стойност: ангелика тъмно лилава, дидиск синьо.\nМного растения често се срещат едновременно с лекарствени и токсични свойства. Отделни видове от Чадъра бяха използвани за създаване на различни отрови. Най-известният от тях се счита за бучиниш. Той е бил използван като средство за смъртното наказание в древна Гърция. Например, известният философ Сократ е осъден от жури от 501 атиняни и трябва да бъде пиян инфузионен от бучиниш.\nБозайник - вреден плевел\nБозайникът е друг опасен член на семейството на чадъра, въпреки че някои видове (често срещани в хемика и сибирска) са традиционни фуражни култури. Работете с това растение с изключително внимание. Градинарите, забелязвайки го в градината, незабавно изкореняват растението. Боровецът често се бърка с бучиниш. На стъблото на отровния му роднина има белезникава плака, която се изтрива, ако я прекараш с пръст. Контактът с части от това растение причинява силен фотодерматит. Маслата, отделяни от листа и стъбла, остават върху кожата, поради което се губят свойства, които я предпазват от слънчева светлина. Човешкото тяло започва да се покрива с малки изгаряния, подобни на раните. Ако повече от 80% от кожата е засегната, тя може да бъде заплаха за човешкия живот.\nБорба с хребеца\nБоровецът е много труден за борба с конвенционални средства. Ето защо, плевелите често се заселват на изоставени полета и други места, където почвата не се култивира. Това е почти невъзможно да се изкорени гигантски възрастни растения, които достигат повече от два метра височина с помощта на обикновена лопата: отровни сок е в състояние да проникне дори и чрез плътен материал. Необходимо е да започнете борбата срещу кравешки пащърнак, едва забелязвайки младите издънки на парцела. Докато кореновата система е плитка, плевелите могат да бъдат изкоренени и унищожени.\nДивият пастернак е опасен род на здравословно растение\nИма някои отровни видове, за които трябва да знаете. Много от тях са практически неразличими от техните опитомени роднини, но те не могат да бъдат изядени. Например, дивият пащяк изглежда много подобен на друг член на семейство Umbrella - това е пащърнак, засят или ливада. Но, за разлика от братовчед си, коренът на това растение не е годен за консумация. Други свойства на растенията са почти еднакви: в техните стъбла и листа се съдържат етерични масла, флавоноиди и витамини.\nОсновни характеристики на дивия пастернак\nФормата на листата и плодовете при дивия пащърнак не се различава от блатното, но стъблата не са космат, а цветята са с по-светъл цвят. Разпростира се по бреговете на реки и езера, на изоставени полета и покрай пътища. Това е така билково растение Чадър семейството обикновено расте в групи. Стъблата и листата се използват в традиционната медицина за лечение като диуретик за оток, като отхрачващо средство - за кашлица и за подобряване на апетита. Но не можете да ги събирате ръчно, тъй като всички части на растението причиняват фотодерматит.\nПасторска поляна е различна от родната си структура на цветята и степента на мъхове на стъблата. Но младите издънки са почти идентични. Контактът с тях също може да доведе до изгаряния, защото грижата за растенията и събирането на реколтата обикновено се извършват с помощта на технология.\nДив морков - прародител на популярния корен\nДивият морков е близък роднина на домашно приготвения морков, но коренът му е много по-малък и с неправилна форма. Британците наричат това растение "Дантелата на кралица Ана". Според легендата, съпругата на Якоб I, пристигаща в Англия от Дания, предполага, че местните съдилища тъкат дантели, които са леки и елегантни като цветя от диви моркови. Но никой не би могъл да се сравни с тази кралица, майстор на изкуството, в този вид ръкоделие. Съцветието на този вид е с форма на чадър, с лилаво цвете в средата. Има теория, че тя привлича опрашващи насекоми, като имитира муха. За да се разграничи диви моркови от близкия му родствен, трябва да се имат предвид някои характеристики на неговата структура:\nприцветници в основата на чадъра;\nмалък лилаво цвете в централната част на съцветието.\nОтровният бучиниш е високо растение с гладко, сочно, пурпурно петно. Въпреки че „Дантелата на кралица Ана“ не се счита за отровно растение, важно е да се помни, че дивите видове запазват химическа защита, която липсва от култивираните сортове. Поради това не се препоръчва да се подхожда към бременни или кърмещи жени и хора с лошо здраве. На снимката семейството на Umbrella е лесно да се отдели от другите поради специалната структура на съцветието. Но да се прави разлика между някои диви и културни представители е доста трудно. Обичайните предпазни мерки ще спомогнат за запазването на здравето на всички: по-добре е да не се докосват до непознатите растения, да не се изваждат цветята им и да се избягва яденето на кореноплодни с неизвестен произход.\nПоследните стареци - архимандрит Павел Груздев: биография, творчество\nУрал Юридическа Академия (USLA) в Екатеринбург: адрес, факултети, рецензии


Кихане и хрема, без температура\nКогато се проявяват симптомите на простуда (хрема, сърбеж в носа, кихане), но температурата не, това може да е сигнал, като за алергия, така и ВЗЕМАНИЯ. Лекарите твърдят, че е обикновена настинка без температура свидетелства за здрав имунитет възрастен или дете.\nКолко ефективно лечение на настинка в домашни условия\nАко имате течащ нос и сърбящи очи, но кашлицата не се появи, не е задължително да се диагностицира и да тичам в аптеката за хапчета. За да е ефективно лечението, трябва да разберете произхода на болестта. Причините за това състояние могат да бъдат много:\nтова е проява.\nКихане и хрема, без температура – това е възпалителен процес на лигавицата на носа. Минава тя в остра или хронична форма. Остър ринит се проявява обилни секрети от носа, усещане за сухота, сърбеж на лигавицата. При хроничен рините носа положен систематично. Хрема – това е защитна форма на тялото, така че, когато изглежда, не си струва носа на синусите высушивать, за да микроби не са попаднали в дихателните пътища. При простуда без температура на пациента трябва да изпълните следните стъпки:\nВливане носа кухина се оставя влажна.\nДа се поддържа влажност на въздуха в стаята.\nИзплакнете си носа с разтвор на морска вода.\nКакво да правим, ако детето често кихане\nДетето е ринити по същите причини, че и възрастен човек, по изключение са кихане и хрема, без температура при бебета. Педиатрите твърдят, че при новородени, така се изчиства назофаринкса от внутриутробной слуз. Ако при деца от година на хрема и сълзене на очите, то е свързано с:\nреакция на силна светлина;\nВ случай на прояви на хрема, без температура, едно дете може да се помогне на народни средства за защита, а ако детето кихане, ще трябва да прекарат някои терапевтични действия. Към тях се отнасят парни инхалации с билки (кора от дъб, евкалипт, лайка), билкови вани, триене с етерични масла (мента, иглолистни), тайна на нощ с согревающими мехлеми.\nТова се случва грип без температура\nИзвестно е, че грипът е вирус, който човек е заразен от друг източник на въздушно-капково начин. Той може да протече без температура по време на инкубационния период, който е на 2-3 дни. Човек сърби в носа, се появява хрема, кихане силни болки в ставите и обща слабост. Много от тях са главоболие и болка в гърлото. Всички пациенти се наблюдава хрема с воднисти секрети, но температурата се повишава не от всеки.\nЧе се пие при простуда без температура\nЗа да се излекува една хрема в домашни условия, трябва първо да се уверите, че това е проява на простудного заболяване, а след това възлага си позволят лечение. Настинка без температура се качва на народни средства за защита, медикаменти от хрема, болки в гърлото:\nПри кашлица се използват Пертуссин или Сироп от бяла ружа. Това са лекарства от растителен произход, които допринасят за разжижению храчки, имат отхрачващо действие.\nОт кихане и хрема, без температура, за облекчаване на кашлицата като изпитан капки, тъй като Галазолин, Санорин, Нафтизин.\nОт болки в гърлото, за облекчаване на кашлицата обезболяващи спрейове: Камфорен, Каметон, Ингалипт.\nКак за лечение на постоянна хрема и кихане при възрастни\nХроничната хрема може да се дължат на различни причини. До това състояние води неадекватна терапия или самолечение при остър рините. Когато това се случи, хрема се проявява през годините с периодични рецидиви. Предизвиква задух и хронично отделяне на носната слуз постоянно вдишването на сух, горещ въздух, когато се променя тонуса на съдовата на синусите.\nЛечение на хроничен ринит трябва само специалист, който правилно да определи причината за появата му. В зависимост от заболяването, назначени от свързващи вещества, вазоконстриктор лекарства, антисептични, антибактериални мехлеми, електрофореза, кварц, UHF. Ако консервативното лечение на обикновена настинка резултатите не дава, след което лекарят назначава лазерна фотодеструкцию, криодеструкцию течен азот, ультразвуковую дезинтеграцию, когато прижигаются съдове на носната лигавица.\nКак се лекува хрема в домашни условия\nОсновен етап при лечението на хрема и кихане – бързо се възстанови дишането, защото тези симптоми са много неудобства. Липсата на кислород води до дразнене на гърлото, депресивно състояние, предизвиква главоболие. При първите признаци на ринит са ефективни промиване на синусите, калиев перманганат, фурацилином, билкови инфузии.\nМного полезно нагряване, но само в началото на възпалителен процес. За това се използват топла елда, сол, варено яйце, които се прилагат към съответния акт. Дава бързо възстановяване на прилагането на горещи вани, които влияят върху целия организъм като цяло. Участието на терапия ринит – баня за крака с две супени лъжици суха горчица на прах за една нощ.\nКакво да предприеме при простуда без температура, правилно ви казва лекарят. Не може себе си предписват сами антибиотици. Ако се консултирате с лекар, за да няма възможност, сами се махне настинка е възможно с помощта на лекарствата:\nФервекс. Лекарство, създадено на базата на парацетамол. В състава има аскорбинова киселина и фенирамин. Повишава имунитета, премахва главоболие и оказва анальгезирующее действие, участва в регулирането на въглехидрати метаболизъм.\nРиностоп. Капки предизвикват стесняване на малките кръвоносни съдове, премахва подпухналостта на носа, подобряват проходимостта на носните ходове.\nАмиксин. Иммуномодулирующий и антивирусно лекарство, потиска репродукцию вируси. Е най-доброто за безопасност и получи ефект, според коментарите на лекарите.\nПри начални признаци на настинка: хрема и кихане, да я излекува помага лимон. Това е отлично антибактериално, противовъзпалително средство, което ефективно в ранните етапи на болестта. Трябва да преса в чай, капки в ноздрите, яде в чист вид, чрез смесването му с мед. Ще укрепят тялото инфузия на живовляк (3 супени лъжици. нарязани листа и чаша вряла вода), която трябва да се пият дневно по 2 чаши. Червените боровинки също е уникално средство срещу настинка. Трябва да пропуснете през месомелачка, смесва се със захар и се пие вместо чай.\nВидео: е ли ОРИ без температура\nКатрин, на 52 години: При внук (1 година) беше първо, силен хрема, без температура, а след това той съвсем спря да диша с носа си и ние започнахме да се стича чучур 3 пъти на ден по една капка растително масло, стайна температура. Дават за профилактика на мед, яде по половин чаена лъжичка и след 2 дни всички проблеми са си отишли, дори и без да прибягва до лекар.\nВиталий, на 26 години: имам носа лошо диша много години след травма. При рецидивах настинка че на наркотици Назонекс – капаю в ноздрите. Спрей за бързо облекчава подуване, въпреки че понякога гъделичка в носа и се чувствам раздразнение на лигавицата. Прочетох, че е хормонален медикамент, така че към него се пристрастяват, но също Назонекса нищо не помага.\nМарина, 27 години: При мен често се случва, хрема, но без температура, което е придружено от чиханием. Отстранява проблема баба метод: купуват в аптеката пихтовое масло, налива 3 литра топла вода в една купа, капаю там 5 капки масло и седя над нея с покрит главата си, колкото мога. Хрема след тази процедура, както в ръка, облекчава.\n5 модели обувки, препоръчителни модельерами\nМезотерапия за отслабване на тялото: препарати и уреди за провеждане, цени и отзиви\nМечта: билет в съня си. До какво сънува билет: да купуват, да се види, да се намери.


Фандъкова обмисля цялостна реконструкция на бул. "България" догодина - България - Дневник\n15:06, 30 авг 17 , 5743\nДогодина столичният бул. "България" може да бъде подложен на цялостна реконструкция. Това обяви кметът на София Йорданка Фандъкова, която направи проверка на ремонтните дейности на площада пред НДК, съобщава "Фокус".\nТя призна, че булевардът "очевидно има нужда от ремонт", но тъй като това ще е труден и сериозен проект, няма как общината да действа прибързано преди да започне каквито и да е било дейности. Фандъкова добави, че в зависимост от наличните средства ще се прецени дали догодина ще може да се започне реконструкцията.\n"Започнем ли да работим по булеварда, ще блокираме движението в тази част на София. Със сигурност няма да си позволя да започна ремонт есента", каза още столичният кмет.\nПо думите ѝ движението по бул. "Прага" ще бъде пуснато следващата седмица, въпреки че се очакваше това да стане до края на тази. Ремонтът на бул. "Овча купел" пък ще е готов преди 10 септември.\nФандъкова уточни, че реновацията на площада пред НДК струва около 5 млн. лв., като парите са осигурени от общината. До средата на ноември ремонтът трябва да е приключил.\n"В повече от половината парк, който е 12 дка, е положена бетонова основа от 15-20 см бетон, след която се полага и хидроизолацията. Очакваме да бъдат подредени и изцяло нови гранитни плочи, които са подобни на предишните. Така визията няма да се промени", допълни Фандъкова.\nПредвидено е да се направят нови облицовки около фонтаните в парка. Ще се направят и нови обходи към подлезите.


Доклад за дейността на Омбудсмана на Република България през 2016 г., № 739-02-3 внесен от Омбудсмана на Република България на 05.05.2017 г.\nСофия 1169, пл. "Княз Александър I" №1, 02 / 939 21 43\nОтносно: Доклад за дейността на Омбудсмана на Република България през 2016 г., № 739-02-3 внесен от Омбудсмана на Република България на 05.05.2017 г.\nКомисията по взаимодействието с неправителствените организации и жалбите на гражданите на свое редовно заседание, проведено на 1 юни 2017 г., разгледа и обсъди Доклад за дейността на Омбудсмана на Република България през 2016 г., № 739-02-3, внесен от Омбудсмана на Република България на 05.05.2017 г.\nНа заседанието на Комисията докладът бе представен от г-жа Мая Манолова– Омбудсман на Република България. В изпълнение на чл. 22, ал.1 и 4 от Закона за Омбудсмана, докладът за дейността е внесен в Народното събрание. Като вносител, Омбудсманът представи в резюме доклада за извършеното през 2016 г. През 2016 година 27 037 граждани са потърсили помощ от Омбудсмана което е 73,49 % повече спрямо 2015 година. 10 640 са подадените жалби и сигнали. Приключени са 9 675 проверки по жалби и сигнали на гражданите през 2016 г., от тях 7 448 са допустими, по които са дадени препоръки и становища. В съответните глави от доклада са посочени конкретни действия на Омбудсмана за защита на правата на гражданите по сектори. За една година през приемната на националния обществен защитник са преминали 17 362 души.\nОсновен приоритет на Националния омбудсман за 2016 годни е - правата на децата. Стремежът е да се повиши чувствителността към правата на детето, изискванията да се създадат политики и нормативни промени след оценка на въздействието им върху детето и семейството, както и да бъдат основани на доказани добри практики. Работата през 2016 година е била особено активна в областта на мониторинга, работата по жалби и сигнали на граждани, застъпнически действия за популяризиране и защита на детските права. Като независим орган за мониторинг по правата на детето, Омбудсманът намира за важно да открои силните страни и предизвикателствата в областта на детските права и политики.\n-\tВоля и готовност на институциите и неправителствените организации да работят за повишаване на благосъстоянието на децата;\n-\tУспешна реализация на първия етап от процеса на де- институционализация на грижите за деца и закриване на институциите за деца с увреждания;\n-\tРазгръщане на широк спектър от социални услуги за деца и семейства.\nС висок интензитет се характеризират жалбите за деца с увреждания, като повечето от тях следват промени в законодателството и негативното въздействие, което тези промени оказват върху правата на децата. Най- често жалбите и сигналите са подадени от родители и близки на детето, следват неправителствените организации, като Националната мрежа за децата, която винаги адресира своите позиции и становища до Омбудсмана.\nОгромна част от работата през миналата година е насочен към защита на правата на потребителите на обществени услуги, т.е. това са действията по защита правата на гражданите от монополните дружества. През миналата година и през тази най-голям е броят на жалбите на граждани срещу топлофикационните дружества, в частност Софийска топлофикация, като проблемите се прехвърлят през всяка следваща година. По отношение на другия огромен брой от жалби срещу Енергоразпределителните дружества, основният проблем е – корекция на електрическата енергия за минал период без доказана вина на потребителя. Не малко са и жалбите срещу мобилни оператори по отношение участие в игри и викторини без изрично съгласие на клиента.\nВажна тема в работата на Омбудсмана е защита на една от най- уязвимите групи в обществото ни, хората с увреждания, които се нуждаят най- много от подкрепа при реализирането на техните права. В активния процес за намиране на по- добри и ефективни решения, през 2016 година Омбудсманът е изпратил десетки препоръки до държавната администрация, има внесени няколко предложения за законодателни промени, организирани са редица срещи и публични дискусии за правата на хората с увреждания.\nЗащитата на правата на гражданите в здравеопазването е един от основните приоритети в работата на институцията през изминалата година. Анализът на проблемите показва, че няма обективни данни, които да сочат, че достъпът на пациентите да своевременна и качествена медицинска помощ се е подобрил в резултат на предприетите през годината промени.\nВ края на 2015 година Омбудсманът създава Консултативен съвет към институцията, в който са поканени безспорни юристи и чиято експертиза подпомага Омбудсмана при упражняване на неговите правомощия за защита правата на българските граждани. Въз основа на експертните анализи на Съвета, Омбудсманът е сезирал Конституционния съд с искания за противоконституционност на разпоредбите на Закона за акцизите и данъчните складове, текстове от Гражданско процесуалния кодекс, ДОПК и Изборния кодекс.\nСлед многобройни жалби на граждани, отбелязването на проблема в годишните доклади на Омбудсмана и търсене на различни пътища за разрешаването му, през 2016 г. беше постигнат несъмнен успех чрез законодателното уреждане на дейността на арбитражните съдилища по инициатива на Омбудсмана. През 2016 година институцията отчита сериозно увеличаване на жалбите срещу действията на държавните и частните съдебни изпълнители. За поредна година жалбоподателите търсят съдействието от Омбудсмана във връзка с налагани от съдебните изпълнители запори върху банкови сметки, по които се превежда несеквестируем доход, прекомерност на начислените такси и разноски и други.\nГодишният доклад на Омбудсмана за 2016 г. включва за първи път отделна част, която се отнася до наблюдението, осъществявано върху прилагането на конвенции, свързани със защита на правата на човека, по които Република България е страна.\n-\tЕвропейската конвенция за защита направата на човека и основните свободи на Съвета на Европа;\n-\tКонвенцията за защита на правата на детето на ООН;\n-\tКонвенцията за правата на хората с увреждания на ООН;\n-\tКонвенция за превенция и борба с насилието над жени и домашното насилие (Истанбулска конвенция) на Съвета на Европа.\nВ хода на дискусията се изказаха народните представители: Снежана Дукова, Крум Зарков, Велислава Кръстева и Милена Дамянова, които подкрепиха представения доклад и изразиха мнения, че институцията се ползва с доверието на българските граждани. Категорично бе заявено, че съвместната работа на Комисията и институцията на омбудсмана е много важна и полезна за решаването на проблемите на гражданите. Изразено бе задоволство, че основен приоритет в доклада са проблемите на децата. Бяха зададени редица въпроси, на които г-жа Манолова даде изчерпателни отговори.\nВъз основа на представения Доклад и след последвалото гласуване, Комисията по взаимодействието с неправителствените организации и жалбите на гражданите с 15 гласа „ЗА“, 0 гласа „ПРОТИВ“ и 0 гласа „ВЪЗДЪРЖАЛИ СЕ“ предлага на Народното събрание да приеме Доклад за дейността на Омбудсмана на Република България през 2016 г.,№ 739-02-3 внесен от Омбудсмана на Република България на 05.05.2017 г.


Коментари за: Белият дом към индустрията за чипове: Бъдете готови за мерки срещу Русия\nБелият дом към индустрията за чипове: Бъдете готови за мерки срещу Русия\nВъзможно е износът на чипове към Русия да бъде ограничен, ако страната реши да предприеме по-сериозни действия срещу Украйна\nРуснаците си правят свои чипове и процесори в Тайван, когато става въпрос за по-малките размери на транзисторите в тях. Какво ще стане, ако и когато Китай се обедини, както ГДР и ГФР преди време? Кой ще изреве на умряло?\nдядя Вова до: aldy\n"Та докараха Холандия до положението да внася руски краставици през зимата." >> Газчица е царица :)\nРуснаците пуснаха свой смартфон за ширпотреба на собствена елементна база. И със собствена операционна система. Някой може да каже, че не може да се сравнява с Ябълката и Самсунг, примерно, но това показва, че се правят големи инвестиции за развитието на микроелектрониката. Сървърните им процесори по производителност са на нивото на водещите производители. За сведение, лещите в инсталациите за микролитография, с които се подготвят чиповете дори до 2 нм, са руско производство. Повечко санкциЙ и сеирът ще е пълен. Както стана със селското стопанство, производството на съвременни трактори, свинско и пилешко месо, пшеница, машиностроене и пр.. Та докараха Холандия до положението да внася руски краставици през зимата. И очертаването напоследък като водещ износител на оръжия. Та санкциЙ му е майката. И конфискация на паричките на руските олигарси, които наивно си държаха парите в чужбина.\nСАЩ подготвят стимул да накарат Руснаците са си произвеждат сами и чипове. Производителите на процесорите Елбрус и Байкал сигурно по цял ден палят свещи и се надяват това да стане факт ! Те до сега работят главно за военните и телекоминикациите и ще им се отвори многократно по-голям пазар в битовата електроника: https://bg.puntomarinero.com/elbrus-or-baikal-which-russian/ и още https://bg.congo-mbclub.org/post/820444/\nХубаво е, че предупреждават навреме какво са замислили. Но безмoзъчните наглeци забравят едно просто нещо: микрочипове се произвеждат, суровини - НЕ !!! Русия ще заложи на свое производство, каквото и сега има. Ще го развие и усъвършенства. Лос говедорес не могат да проумеят, че държава, държаща половината ресурси на света и имаща най-високия процент младо високообразовано население на света, просто няма как да бъде уплашена. Ето - руснаците си бичат техни чипчета, дори изнасят:https://mikron.ru/company/\nБъдете готови! Винаги готови!


Ментална аритметика за деца | Център BRAINY\nЦентър по ментална аритметика BRAINY стартира онлайн обучение за вашето дете.\nПредимствата на този тип обучение:\n✅Нова методика адаптирана специално за онлайн обучение.\n✅Възможност за индивидуални онлайн уроци.\n✅Независимо в коя точка на България сте, вашето дете може да се потопи пълноценно в света на менталната аритметика.\n✅Гъвкав график на уроците съобразен с вашите предпочитания относно провеждането на занятията.\n✅Не е необходимо предварителна предплата за уроците.\nЗа контакти: 0886723223\nМентална аритметика е система, позната по цял свят, която помага на децата да развият някои свои важни качества, като концентрация, аналитично мислене, творческо и креативно мислене, фотографска памет, фина моторика, бързина на мисълта. Това са качества, които са необходими не само в часовете в училище, но и в живота. За тази цел, ние използваме японско сметало Соробан или познато в България още като Абакус.\nМетодиката на Brainy е уникална, защото е разработена с помощта на руски специалисти и сертифицирани български учители, които притежават международни сертификати и се занимават с ментална аритметика от самото й начало в България, с цел нейното адаптиране към българските ученици. Нашата методика е разработена по начин, по който децата на България да могат лесно и забавно да възприемат преподадения им материал.\nЗапишете се за безплатна презентация\nРазгледайте част от нашата галерия:\nВсяка година Brainy организира олимпиада за своите ученици.\nБезплатен урок по ментална аритметика 🙂\nЗапочваме нова група!\nПрезентация по ментална аритметика


Заек - Confetissimo - женски блог\nМислите ли, че разликата между зайци и зайци е изключително в тяхното местообитание? Не само това. Външно те може да са сходни, но що се отнася до готвенето на месото на тези животни, вкусовите и хранителни характеристики, разликите не могат да бъдат пренебрегнати.\nКаква е разликата между заешко месо и заек?\nЗайците са често срещани на всички континенти, с изключение на Антарктика. В света има много разновидности на тези животни, но само две от тях се срещат в нашите географски ширини: заек и малки зайци. Възрастните зайци тежат в килограми 5, докато бял заек рядко не отговаря на този показател, по-често растежът им спира на 3-4 kg. Зайците принадлежат на заседналите животни, които рядко напускат домовете си. Само в случай на опасност те могат да тичат 2 км от дома, но след това да се върнат. Тяхната диета, като правило, се състои от дървесна кора, трева, корени и кореноплодни култури. Между другото, заради страстта да похапват кората от дърветата, тези животни са паднали в полза на градинарите. Те обичат зайците, като правило, през есента. Гурманите казват, че по това време месото им е най-вкусно и здраво.\nИнтересното е, че заек на масите на нашите предци се появи не толкова отдавна - приблизително през XIX век. По-рано, в продължение на няколко века в Русия, заекът се считаше за „нечист“ продукт и не се яде. Но през XIX век, месото на тази игра се превърна в основното нещо на празничните маси. Но във фино-финландците и някои други народи заек във всички епохи се държи високо. Кубинците също харесват този продукт, между другото смятат, че те са национален продукт.\nДнес зайците са едни от най-популярните сортове малка дивеч. За разлика от заешкото месо, заекът е малко по-твърд, по-ароматен и по-малко мастен. Филето също е различно по външен вид: в зайците е по-тъмно, а кланичният труп е значително по-голям от този на опитомените. Не е трудно да се разпознае заекът и да се вкуси - месото му е леко сладникаво.\nПодобно на другите видове месо, заекът е отличен източник на протеин. В допълнение, протеинът, съдържащ се в този продукт, се абсорбира много лесно от човешкото тяло. И това е една от основните причини заешкото месо да принадлежи към диетичната храна. Филето от тази игра съдържа 19 аминокиселини, включително основни за хората, което прави продукта особено полезен. Но си струва да се каже, че количеството на протеин в заека може да варира: колкото по-възрастно е животното, толкова по-малко протеин и повече мазнини в месото му. Трупът на младо животно съдържа средно 13,5 г протеини и почти 13 г мазнини.\nНе трябва да забравяме за изключително богатия витаминен и минерален профил на този вид месо. Зайчатина е богата на желязо, магнезий, калций, калий, фосфор, манган, флуор и кобалт, но съдържа много малко количество натрий. Витамините, намиращи се в заека, са главно аскорбинова киселина и вещества от група В. Например, продуктът съдържа витамин В6 в количество, достатъчно, за да има благоприятен ефект върху централната нервна система, костната тъкан и мускулите. Благодарение на този витамин, заекът може да предотврати спазми и спазми.\nПрепоръчваме ви да прочетете: Език\nМесото на зайците принадлежи към групата на нискокалоричните храни. Преценете сами, ако в 100 г свинско месо има почти 400 ккал, малко повече от 300 ккал в същото количество овнешко, тогава във филето на зайци няма повече от 125 ккал. И между другото, неговият домашен роднински заек, макар и не с много, също съдържа повече калории: около 180 ккал за всеки 100 г месо. Биолозите обясняват тази разлика с факта, че дивите зайци живеят в състояние на постоянен стрес и движение, в резултат на което мазнините в труповете им бързо се превръщат в енергия, като по този начин се намалява съдържанието на калории в месото.\nКой е полезен заек\nЗайчатина е не само вкусна, но и полезна, лесно смилаема диета. Месото от тази игра е известно с хипоалергенните си свойства, което позволява на специалистите по хранене да препоръчат този продукт на хора, които са предразположени към хранителни алергии. И поради високата си хранителна стойност, този вид месо е полезен за хора в напреднала възраст, деца, бременни и кърмачки. Между другото, някои педиатри съветват, включително заек в бебешка храна.\nЗайчатина, подобно на друго месо, е полезна като източник на енергия за хора, чийто начин на живот изисква много физически или умствени разходи. Като източник на ценни протеини, този продукт е добре включен в диетата на професионални културисти и любители спортисти.\nДиетичен заек е разрешен за хора със заболявания на стомаха, червата, черния дроб или жлъчния мехур. Като почти напълно лишен от натрий, заекът е полезен за хора с хипертония и някои други заболявания на сърдечно-съдовата система. За сърдечната система този продукт е подходящ и защото не съдържа холестерол и не предизвиква повишаване на индексите му в кръвта, като по този начин можем да говорим за зайци като продукт, полезен за профилактика на атеросклерозата.\nДобре е поне от време на време да се използват ястия от тази игра за хора със слаби кости и липса на фосфор. Полезно заекско филе за зрение, подобряване на състоянието на кожата и възстановяване на лигавиците в тялото. Месото от зайци е добре да се включи в храненето на хора с злокачествени тумори или за предотвратяване на тяхното възникване.\nКакво е полезно месо зайци\nИзследователите открили, че през първите 7 месеца от живота на тялото на зайците не е в състояние да натрупа стронций-90, който е продукт на разпадането на пестициди, хербициди. И този факт е една от причините, поради която специалистите по хранене съветват да се подготвят да вземат само труповете на млади животни (до 1 година).\nТози продукт е полезен и защото е богат източник на витамин В12, от който човешкото тяло има нужда да синтезира ДНК и мелатонин (така наречения хормон на съня). Освен това, ако редовно ядете диво месо от зайци, не е нужно да се притеснявате от недостатъчно оксигенация на мозъчните клетки, а с него и възможната поява на хипоксия.\nВ списъка на ползите, заекът се нарича способността да поддържа нивата на кръвната захар на здравословно ниво (поради наличието на хром). Тази функция прави продукта изключително полезен за страдащите от диабет. А за хора с анемия или нисък хемоглобин, богатият на витамин В12 заек е полезен като естествено средство.\nФилето от зайци е добър източник на аминокиселината лизин. Поради това месото е полезно при респираторни заболявания, тъй като лизинът придава на продукта антивирусни свойства. Благодарение на същата аминокиселина, заекът е полезен и за хора, засегнати от вируса на херпес.\nМнозина твърдят, че месото не е най-добрият избор за вечеря. Но ако е заек, тогава не се притеснявайте Напротив, порция диетично месо помага за успокояване вечер и подобрява съня. И цялата тайна е, че продуктът съдържа триптофан, аминокиселина, която причинява производството на хормон на съня мелатонин.\nЗайчатина е полезна за поддържане на правилния метаболизъм на мазнините, което го прави отличен избор за намаляване на теглото и поддържане на формата. В допълнение, ние не трябва да забравяме, че това е един от най-нискокалоричните видове месо.\nКакто вече споменахме, колкото по-младият е животното, толкова по-вкусно и по-здраво е месото. Възможно е да се определи приблизителната възраст на зайците от костната кост: младите животни върху нея ясно усещат копчето, а по-старите нямат. В допълнение, младите зайци могат да бъдат идентифицирани по крехките кости на предните лапи, дебели колене, широка шия и меки уши. Труповете на стари хора са тънки и дълги.\nЗайчатина е чудесна за приготвяне на различни ястия. Но като всяка друга игра, тя има специфична миризма, която всъщност "плаши" някои готвачи. Въпреки това, има няколко начина да се отървете от нежелан аромат. Например, преди готвене, трупът може да се остави за 10-12 часа във вода, подкиселена с лимонов сок (някои съветват оцет, но това е лоша идея: оцетът „изгаря“ заек) или в млечна суроватка. Също така, за да се отървете от миризмата в процеса на готвене, е полезно да добавите няколко плодове хвойна. За начинаещите готвачи е важно да знаят, че вкусът и хранителната стойност на заека значително се влияят от начина на съхранение на трупа. На въздух и светлина месото бързо потъмнява и след размразяване филето почти напълно губи влага.\nПреди готвене трупът на заека се разделя на части - отпред и отзад. В този случай трупът трябва да бъде нарязан точно по линията на последния лумбален прешлен. Правят това, защото месото и в двете части на заека е различно и трябва да се приготвя по различни начини. Гърбът например е по-нежно месо, което се готви доста бързо. Филетата от тази част се използват за пържене, котлети, кебапчета, шницели и рулца се приготвят от нея. Месото от предната част на заека е по-твърдо и изисква по-щателна термична обработка. По правило тази половина се задушава в заквасена сметана.\nПрепоръчваме ви да прочетете: Заек\nДобре е да задушите трупове от тази игра, да шпигатете и печете, да готвите под сосове и да правите печено от тях. Също така, заекът е чудесен за приготвяне на бульони и супи. Гурметата обичат да комбинират заек със зеле, картофи, моркови, а като напитка за месо сервират младо вино. Вкусът на готовото ястие благоприятно подчертава копър, розмарин, градински чай. Преди печене или печене можете да настържете месото със смес от едра сол и билки.\nКолко полезна заешка мазнина\nВ допълнение към месото, заешката мазнина е полезна и за хората. Този продукт се използва в народната медицина от векове. По-специално, това мастно вещество е полезно да се постави върху рани, за да се ускори тяхното заздравяване. В случай на бронхит, е полезно да се приема лекарство на базата на заек мазнини, както и да го триене. В допълнение, традиционните лечители препоръчват на кожата по време на измръзване да нанасят мазнини.\nТози продукт също помага при отит - достатъчно е да пуснете няколко капки топла животинска мазнина в възпаленото ухо.\nМного производители на козметика в продуктите си охотно включват заешки мазнини (освен това е хипоалергенна съставка). В комбинация с други биоактивни вещества, той е полезен за изглаждане, овлажняване, стягане на кожата, подобряване на цвета му. Маски, съдържащи мазнини от зайци, са полезни за люспеста, напукана или раздразнена кожа. Този продукт е полезен за нанасяне върху напукана или груба кожа. През зимата мазнините ще помогнат да се предотврати напукване и измръзване. И маски от заешка мазнина са полезни за суха, увредена коса.\nЗаек вълна в традиционната медицина\nВ народната медицина се използва не само месо или мазнини от зайци. Нашите предци са намерили хитра употреба и вълна на това животно. Например, смяташе се, че косата на заек е полезна:\nда спре кървенето от носа (да сложи парче вълна на носа);\nза безсъние (полезно за сън върху възглавница от вълна);\nза лечение на флегмонозни възпаления (т.нар. фалшиви еризипи);\nс циреи и възпаления (прилагани към възпалено място);\nпри кашлица (поставена върху гърдите на пациента с вътрешната страна, след като преди това намазва кожата със заквасена сметана);\nс мастит (прилаган мездра на възпаление на гърдите).\nВъзможна вреда за зайците\nЗайчатина има много предимства, но диетолозите не препоръчват твърде много, за да се включат в продукта, особено тези, които са предразположени към артрит или подагра. Експертите обясняват това с наличието на пуринови вещества в месото, които допринасят за отлагането на соли и образуването на камъни в тялото. Също така, пурини в голям брой опасни бъбреци, причиняват отлагането на пикочна киселина в ставите (и това води до развитие на подагра). Също така, заекът е забранен за хора с индивидуална непоносимост към продукта.\nЗа много хора ловът на заек е просто забавление. Но ушите на трупа не са просто безполезен лов, а всъщност много ценна и вкусна плячка. И ако заекът се приготвя правилно, тогава той може да се превърне в "най-ярката" част от най-изисканата празнична маса. Нищо чудно, че нашите предци не си представяха празник без заек.


Начало Търсене - температура A+ A-\nВръщаш се у дома, искаш да се отпуснеш и да ... В лека форма тя се проявява под формата на висока температура , болка в мускулите, ставите, главоболие. И ако се появи ... се регистрират именно на места за масов престой на хора.\nАмерикански учени предупреждават: изменението на климата на Земята в посока ... до 1988 година. Оказало се, че в по-горещите дни ( температура над 32 градуса по Целзий) е имало повече раждания (увеличение ... случаи обаче тя достигала до две седмици. Очевидно повишаването на температура та е причинило хормонални промени при жените. И това задействало ... при жените. И това задействало раждането много по-рано от термина.\nПървата криоаблация на предсърдно мъждене под контрола на интракардиална ехокардиография ... на сърцето и да предизвикат епизоди на аритмия. Чрез ниската температура електрическите свойства на тъканта се елиминират и така се деактивира ... така се намаляват шансовете за усложнения, както и рентгеновото облъчване.\nАко сте премръзнали на улицата, повишаването на телесната ви температура не трябва да става бързо. В такива случаи не бива ... запази жизненоважните органи, стеснявайки съдовете в крайниците. Внезапните промени в температура та (горещата вода) могат да наранят кръвоносните съдове. Но хладката ... разшири постепенно, възстановявайки нормалния приток на кръв. Резкият спад на температура та е опасен за сърцето, защото освен че вреди на ... зимата. Затова лекарите ви призовават да следите внимателно телесната си ...\nСънят е необходимо условие за възстановяване на организма. Липсата на ... когато в стаята е хладно. От време на време телесната температура на човек може да се повиши твърде много, особено през ... и може да накара човек да се буди посред нощ.\nИзкуствена кръв, която може да се прелива на пациенти, независимо ... Според разработчиците такава "кръв" може да се съхранява при нормална температура повече от година. За сравнение, тромбоцитите от донорската кръв могат ... като кръвни съсиреци, преливанията на "изкуствена кръв" не са причинили.\nИма ясно твърдение, че храната не трябва да се поставя ... или фризера. Дори само заради факта, че може да повиши температура та вътре в тях. Позволено е да се слага горещо ... храна в стаята за половин ден, докато изстинат. При стайна температура броят на вредните бактерии може да се удвоява на всеки ... принцип никои продукти не бива да се съхраняват при стайна температура за повече от 2 часа. Ако ...\nСтавите ви болят? Много е вероятно вината да е в ... нарича инфекциозен. В този случай има болка, подуване, зачервяване и температура , а подвижността е ограничена. Човек може да почувства и ... от 10 хиляди души. Още повече от тях стават инвалиди.\nПовечето считат рибата за здравословен продукт и това всъщност е ... да обезпаразитите рибата, трябва да я приготвяте, докато вътрешната й температура не се повиши до 63 градуса по Целзий. Най-лесният начин ... да стане непрозрачно и лесно да се отделя от костите.\nХората с наднормено тегло се чувстват по-добре от останалите в ... на топлината, обясняват специалистите. В същото време излагането на висока температура изостря заболявания като диабет, белодробни болести, неврологични заболявания, психични заболявания, ... заболявания, психични заболявания, пептична язва, бъбречни заболявания и засяга съня.


By gataka on 23.08.2018 on Игри, Новини 6-ти, battlefield, V, бета, версия, отворена, септември, стартира, тест\nОт EA използваха сцената на Nvidia по време на Gamescom, за да обявят датата на отворената бета версия на Battlefield V, а именно 6-ти Септември. Ще има и ранен достъп за всички абонати на EA Access, Origin Access и Origin Access Premier, както и за тези преорднали играта. В основата на теста са новите карта Rotterdam в мода Conquest, за която разработчиците обещават да изкара на показ всичко, на което енджина е способен – просторни пейзажи, динамична физика и заобикаляща среда, която може да рушим до последната тухла, в огромни масивни битки с до 64 играча. Дебют ще направи доста интригуващ мод Grand Operations – преплита мултиплеър преживяването с история, която се гради със всеки рунд, който е равен на един изминат ден от войната, където индивидуалните действия на един играч, влияят на историята. Интересна концепция, която с огромно нетърпение искам да пробвам.\nЗа добро или за лошо, Battle Royale мода ще пропусне теста, официалната информация е постна, но се смята, че той все още е в ранен етап на разработване.\nИ за малко цвят, едно ново трейлъче от днес, , озаглавено ‘The Company’ :