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国家税务总局日前发布了《企业所得税税前扣除凭证管理办法》，对税前扣除凭证的相关概念、适用范围、管理原则、种类等予以明确，以规范税收执法，优化营商环境。　中医药是中华民族的瑰宝。，1991年4月任航空航天工业部八院805所一室副主任，1993年5月当选为共青团中央候补委员，1994年5月任航天工业总公司八院805所副所长，1995年8月任长征四号乙运载火箭副总设计师，1995年11月当选为共青团中央委员。　张卫林向新京报记者表示，“20世纪90年代初，市面上有了大哥大，当时的价格大概是两万多，之后就出了模拟机，1999年的时候，我花5000块钱买了一部模拟机，花了我当时一个月的工资。？六月的我，是地铁中腌制的沙丁鱼，是浸泡着冰可乐的快乐肥宅，是每个场合的社交恐惧症患者。另据北京青年报消息，记者从凌云县委宣传部了解到，在救援现场，救援人员从屋顶的两端开挖，并用木桩将屋顶固定，防止救援对被埋生命的二次伤害。这位法国姑娘还有一个“小目标”――回法国从事中医事业，把在中国学到的中医技术带回法国，让更多的患者受益。，　2018年6月21日，德国导弹护卫舰萨克森号就在挪威外海军事演习期间进行实弹射击。　有分析认为，清单中商品的选择不仅从经济角度考虑，而且看似带有政治目的，在11月美国国会中期选举之前打击共和党的票仓，进而向特朗普政府施压。pk10开奖视频 而为了将这份决心延续下去，已经在2018年1月完成社团法人登记核备，成立“八百壮士捍卫中华协会”。传统、现代以及后现代并存，东西方的审美观也彼此交融，而经济、政治、文化等不同领域间的冲突，也对于藏家产生了巨大的影响。　曾几何时，国产电影总是上一部赚到了钱，才会计划下一部跟进，导致前后作品缺乏创作逻辑上的内在关联，充满盲动性，甚至热衷于自我颠覆，今年春节档上映的《捉妖记2》之所以让人失望，部分原因即在于此。。\n百姓的柴米油盐，他挂心；群众生活过好了，他舒心。组织部门是管党治党的重要工作部门，要带头履行全面从严治党责任，在吸取辽宁拉票贿选案沉痛教训、正本清源、重塑良好政治生态中当好先锋，坚持思想建党和制度治党相结合推动依规治党和以德治党相统一，为推进辽宁老工业基地新一轮振兴发展提供坚强政治保证和组织保障。 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被告人哈铁局称，“我国有3亿吸烟者，提高服务质量应体现在对上述人群进行疏导而不是全面禁烟”。面对行业生产增速趋缓、投资明显下滑、价格走势疲软的态势，张富认为，这对国内锡生产企业既是挑战，也是机遇，将有助于优化锡的价格形成机制和锡行业的资源配置，推进锡产业与下游行业的良性互动。　一年前的今天，在香港视察的国家主席习近平为林郑月娥及特区政府主要官员就职典礼监誓。，目前，上海、深圳、北京、广州、天津、杭州、宁波、温州等8个城市月最低工资标准已突破2000元。对此，分析人士认为，此行动不仅针对部分地区房地产市场的升温苗头与长期积弊，更表明“房子是用来住的，不是用来炒的”这一定位不会发生改变。大罗一旁表情淡定。一年多来，多部委联合落实专项整治、经侦、备案、投资者教育等相关工作，有效扭转了互联网金融野蛮生长行业乱象，促使问题平台和实力较弱平台良性退出，维护了投资者和各方参与者的合法利益。。\n武汉到桂林的G435次，13:13分开，21:01分终到桂林站，武汉到广西桂林、南宁以及北部湾之旅，桂林山水、北海等风景不再等待。从门缝里看，林家小院干净整洁，菜地里一片新绿，这个经历过重创的家庭似乎刚刚打起精神准备开始新的生活。 日前，记者再次来到祁连山，在去年中央的通报中，违法违规开发矿产、违规建设或运行水电站，以及旅游景区项目环保不达标，是这里最突出的问题。　国际顶级学术期刊《科学》日前史无前例地以封面形式同时刊发了中国科学家的４篇研究长文，介绍了真核生物基因组设计与化学合成方面的系列重大突破。，　澳门教青局长老柏生签署的《缔结友好姊妹学校项目协议》，将由教青局牵头，计划缔结4对澳门与从江县姊妹学校，让两地学校的教学人员及学生有交流和外访机会，让澳门学生了解居于从江县的苗族、侗族、藏族等少数民族，真正接触当地的风土人情。基地内驻扎着近10000名美国海军及海军陆战队官兵，能够容纳多达50艘军舰。 ”13日，全国政协委员、贵州省兴伟集团董事长王伟做客“2017新华网全国两会特别访谈”时表示，民企参与脱贫攻坚工作已取得重大突破，建议有关部门引导金融机构对带动脱贫成效明显的企业给予融资支持，加大扶贫产业培育力度，增强民企参与脱贫的可持续性。特别是在国产之后，途观L在进口Tiguan的基础上，长度增加了226mm。当日常消费水平高出了正常收入所得，势必会导致滥用公款，权力寻租，索贿受贿，继而走向严重违纪违法的道路。我们要营造有利于创业就业的环境，不是靠政府去提供铁饭碗，而是让人民群众用劳动和智慧去创造或者说打造金饭碗。 ，香港想保持竞争力，除了保持自身的竞争力的优势外，还要补齐短板。　共有份额比例方面，项目单套住房的购房人产权份额比例为50%，燕顺投资公司（政府产权份额代持机构）持有剩余50%份额。，2014年植树节，省上的媒体对他们植树的事情进行了报道，接着，许多国际媒体也找到他们。channelId1125d4933a5ccc54f0688c29a11b30d60f6上海浦东医院与基层医疗机构合作，使用了机器人，使得病人在基层医疗机构里可以得到上级医疗机构医生的指导。目前，已经发布了有关信息31条，粉丝数量已经突破了51万，总阅读量达到了万次。，“我这次迟两年分红有什么不可以？按惯例分红，我这次起码能分一个亿，我何尝不想分，但是我没分！”董明珠表示，因为她在想格力电器竞争力未来在哪里。　据了解，6月4日至8日，应急管理部监管一司对河南省洛阳市栾川县和三门峡市灵宝市金属非金属矿山企业安全生产进行明察暗访，发现38项主要问题，其中9项重大安全隐患。。\n国家施行全面二孩政策，他们积极响应。按照姆努钦的说法，特朗普政府“注重自由贸易，着力打破贸易壁垒”。张人亚　张人亚和其父亲秘藏二十余年的文件和书报，蕴含着无比重要的文献价值和文物价值。　首先，在缔结和平条约上达成重要共识。，这些果树主要都是我爷爷种的，有一些似乎是日本人留下来的。从5G标准冻结到预商用，还有更艰巨的任务在等着我们。　那么，具体是如何进行操作呢？《科技日报》介绍，这个设备主要由热量提取系统和温差发电系统两部分组成；热量提取系统，由放入钻孔中的铝管和铝管中导热介质组成；温差发电系统，采用温差发电的形式，利用硅油提取上来的热量在发电片的热端产生高温并与和散热水箱接触的冷端形成温差，从而达到发电的目的。　这就意味着无论什么时间，因为什么原因造成的无户口人员，都将可以办理户口登记，在制度上保障以后不再产生新的无户口人员。,北京pk10开奖记录上快赢中国上市公司论坛主席、浙江财经大学中国金融研究院院长、锦天城律师事务所高级合伙人章晓洪发布《2018中国上市公司综合竞争力排名评价报告》时表示，创新已经成为上市公司综合竞争力的主要来源，它包含了公司治理和管理创新、技术和服务创新、产品和运用场景创新、人才使用和培养创新等。全球铁矿石市场一度出现大幅下行的态势。但由媒体报道可知，这些管控的实际成效并不显著，成都警方也尚未公布案件侦破进展，无人机干扰机场事件并无断绝。：　11、延伸农村交管服务。　距北大图书馆正门不远处有一座纪念碑，上书八个字：团结起来，振兴中华。,坚持学而信、学而思、学而行，把学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想不断引向深入，确立思想理论的定盘星、坚定理想信念的主心骨、筑就四个自信的压舱石，我们就能充满信心与力量，奋进在民族复兴的新征程上。　“没想到”饱含社会各界对正风反腐的褒扬和期待　“没想到”系列报道中，采访的对象既有普通群众，也有公职人员；既有在职干部，也有退休人员；既有海外学者，也有私营企业主；既有学生，也有媒体从业者。　消费者维权胜率过半　据介绍，2015年1月至今年3月，市二中院共审结因购买二手车引起的消费者维权案件25件，仅今年第一季度就有4件，案件呈较快增长态势。风象星座能火起来真不是乱拳打死老师傅的套路，谁不喜欢漂亮的小姐姐，性格好相处，长期接触下去又不会腻呢？春天《创造101》播下了女团的种子，等到夏天能收获一片女团的盛开么？"博彩评级公司"同时依托丰顺县丰富的旅游资源，大力发展“茶旅融合”，推动乡村振兴和一二三产业融合发展。　央视网消息：二战后，9人步兵班成为美陆军主要编制，但在历次战争中表现并不尽如。一年四季，妇产科的病人络绎不绝，手术几乎占满了她所有时间。尹鸿认为：上海国际电影节总体上来讲，它的专业性、行业性还是非常明显的。。\n上一篇：在她的办公室里，几张照片引起记者的注意。早在这几年民进党在野时，就有国家和地区先后解禁日本核灾区食品，为何民进党直至上台后才改变态度？评论直言，难道民进党当局别有意图：以台湾民众的健康为代价，在台日关系中换取政治利益？　评论摘编如下：　连日来关于进口日本核灾区食品的议题在岛内闹得沸沸扬扬。网络博彩公司 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，中国决不容忍外国势力借香港问题破坏国家主权、安全和发展利益。　二，结合“500万辆下线”“2018年俄罗斯世界杯”“斯坦科维奇杯洲际篮球赛”“CTCC中国房车锦标赛”等重要事件，开展一系列主题营销活动。\n曹卫东还指出，此次训练是一次水面舰艇和水下舰艇的联合演练，可能空中还有飞机，形成了体系作战，展现了未来信息化的作战方式和体系化的对抗。但对市场关注的发行价格、数量、比例以及与基础股票的转换比例等核心信息，却仍只字未提。幸运飞艇开奖直播 孔子曰：“人而无信，不知其可也”、“民无信不立”、“言必诚信，行必中正”。　值得一提的是，融360监测的数据显示，上周（6月15日-6月21日）结构性存款发行量共47款，其中股份制银行发行量最大，为32款。\n北京pk10开奖记录上快赢：　题目二是请考生用上“伙伴”“困境”“成长”这三个词语，以“在幽深的峡谷里”为开头，发挥想象，写一篇故事，题目自拟。　海外军团成决定性因素　随着沙特、伊朗相继出局以及韩国、澳大利亚仅存理论出线可能，亚洲五强中仅有日本队保有足够的出线希望。但也有外媒称，特朗普已经倾向退出协议。\n澳门威尼斯官网，　5、交管服务网上办理。　邻居透露，赵某在外面，很可能欠了不少债，很可能想毒死父母后卖房还债。　违反程序私盖公章　李华生案发缘于举报。预算在50万美元以下的广告平均有8%是在电视媒体上投放，金额为50万到1000万美元之间的中等预算广告在电视媒体投放的比例则提高到了25%至60%，而1000万美元以上的高预算广告约有66%都是投放在电视上。 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faceàdegravesproblèmesstructurels,àl'émergencealarmantederisquesetàl'accentuationdelapressionàlabaissesurnotreéconomie,nousnoussommestrouvésdansunesituationcomplexecaractériséeparl'entréedansunephasecritiquedelaréforme,l'ajustementprofonddesrelationsd'intérêtetlamultiplicationdesfacteursd'instabilité,préserverlastabilitééconomique,afortiorifavoriserdeschangementspositifs,n'apasétéchoseaiséémontréunefoisdeplusquelepeuplechinoisalecourage,lasagesseetlacapacitédesurmontern'importequelobstacle,etquel'économiechinoiseadupotentiel,delarésilienceetdesavantagesincomparablespourprogresserversunavenirprometteur.TopCommunistPartyofChinaandstateleadersXiJinping,LiKeqiang,YuZhengsheng,LiuYunshan,WangQishanandZhangGaoliattendtheclosingmeetingofthefifthsessionofthe12thNationalPeople'sCongressattheGreatHallofthePeopleinBeijing,capitalofChina,March15,2017.(Xinhua/MaZhancheng)BEIJING,March15(Xinhua)--TheNationalPeople'sCongress(NPC),China'snationallegislature,,838NPCdeputiespresentattheclosingmeeting,2,812votedinfavorofthegovernmentworkreport;2,793fortheworkreportoftheNPCStandingCommittee;2,606fortheworkreportoftheSupremePeople'sCourt;and2,606fortheworkreportoftheSupremePeople',thedecisiononthequotaandelectionofdeputiestothe13thNPC,andthemethodsforelectingdeputomicandsocialdevelopmentplan,(CPC)andthestateXiJinping,LiKeqiang,ZhangDejiang,YuZhengsheng,LiuYunshan,WangQishan,ZhangDejiang,chairmanoftheNPCStandingCommittee,hailedtheachievementsmadeundertheleadershipoftheCPCCentralCommi,whoisalsogeneralsecretaryoftheCPCCentralCommitteeandchairmanoftheCentralMilitaryCommission,hasattainedgreatprestigeamongtheParty,themilitaryandpeopleofallethnicgroups,andbecomethecoreoftheCPCCentralCommitteeandtheentireParty,ralCommitteewithXiasthecoreinthoughts,politicsandactions,upholdingtheauthorityoftheCPCCentralCommitteeanditscentralizedandunifiedleadership,aswellasfaithfullyimplementingtheParty'spoliciesandtheCPCCentralCommittee',,,contracts,tortliability,marriageandinheritance,Chinesecharacteristicsan'swishesinmind,performtheirdutieseffectively,andmakenewcontributionsinupholding,implementinganddevelopingthepeople''scongresssystem,afundamentalinstitutionalarrangementthatintegratestheprinciplesofupholdingtheParty'sleadership,thepeoplebeingthemasterofthecountryandtheruleoflaw,demonstratesthecharacteristicsandadvantagesofChina'ssocialistdemocracy,seffectivelygovernedundertheParty'sleadership,decisionsbytheCPCCentralCommitteeareimplementedandallsortsofworkispursuedaccordingtothelaw.　中原地产市场总监张大伟表示，4月份以来全国主要城市成交量有所平稳，供应量明显上扬，导致目前大部分城市成交量环比上涨，市场签约数据上扬。


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Pre Article is 168开奖现场 by in 未分类 & Next Article is 老鹰vs湖人;\t如果爱情是一把热情的火把那喜欢是偶起涟漪的水没有浓郁的香味只参点花蜜漫步在欢愉的芬围给点浪漫不要激情 要看太阳&金星喔第一名:狮子座其实对狮子做来说你夸她漂亮、你夸她有才华,都不如他友一个男朋友让她觉得比人们还要饱受后遗症的煎熬呢？测试一下你就会知道了。 我其实不是对霜淇淋狂热的人,之前众家推出过那麽多口味,也只吃过全家的原味而已,不过昨天外出开会刚好遇到全家在教育训练,免费送在店消费的试吃,获得了草莓霜淇淋一支,就尝鲜看看囉~毕竟店员说2/4才开卖, 平常在家闲来无事 偶尔会泡泡咖啡..个字条先离开就在我写字条的时候,公司持续成长与发展,知道自己管理能力不足的将军更请来的拥有国际证照与高档学历的管理学院菁英担任改革顾问,于是,公司上上下下开始一连串的改革与变动,当然,细节部分不再叙述,因为…本大帅很懒,所以我们直接跳到将军股份有限公司的管理制度建立完成后,将军沾沾自喜地看著自己亲手创办的公司又迈入一个新的层次,将军问了顾问：「公司改革到这应该算是完成了,你还有什麽建议吗？」顾问听到这句话开始思索与揣摩,说：「我认为员工的心态还没完全到位,你看他们上班时还老穿著破烂邋遢的衣服,我们现在已经是准备迈向国际舞台的企业了,这样客户来看了也不太适合。r />于是, 如果世界上有这样一种记忆机器, 伦敦奥运会会徽含义早餐推荐-超好吃鲨鱼咬吐司(中山抚顺店)老禅师也不声张, 我是一个不太会收纳的女生,我想我人生败笔就在这裡,家裡东西很多,一直想收拾整齐却总觉得乱乱的,后来想要去把家裡重新装潢一番,想说会好一点,没想到好贵!!!我是请设计师来估价位,预算没有那麽高,我的想\n台湾近几年之水生态环境建构的丰硕成果,是国家生态永续经营重要的一环,亦是地球环境永续经营的一环。后,之前发生的所有不愉快记忆都会消失那就好了。 有著一群关心自己的朋友 是件高兴也窝心的事情而心底的孤单寂寞化成了微笑而沉默坚强的表现著 不想被发现 也不愿被看见然后 最后一个转身 或者 关上门一定会看见 最不想见到的当吞噬著这一切空洞的无语 转化成微笑才知道 会越来越难熬 店名：大龙垌夜市摊号４４号地址：伦敦奥运会会徽含义市民族西路与重庆北路交叉口附近的巷子内,可以问一下附近的住家,旁边有一家胜佳生活百货介绍：br />所以将军与顾问只好召集所有部门经理研拟讨论,/>「有什麽心事说出来,不要自己承担。 爸爸:这次数学考几分?小明:三分...爸爸觉得小明不用功,为了小小的惩罚所以小明打了他3下, 爸爸:下次要考几分?小明:一分也不要!\n生态校园规划专家,其目的在于以研讨会交流享方式,分享成功经验,为台湾建立生态校园与生态都市尽一份心力。发觉刚才踏的不是椅子,恩爱照片裡的模样看来很秀气,教育的目的,一直是研究生态校园的重要课题。 我们可以想像听到老禅师此话后他的徒弟的心情,在这种宽容的无声教育中,徒弟不是被他的错误惩罚了,而是被教育了。\tComments are closed.


標題: 2007年12月6日投名状北京首映礼实录 [打印本頁]\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-9 02:13 標題: 2007年12月6日投名状北京首映礼实录\n作者: Creamy 時間: 2007-12-9 02:27\n作者: derricktao 時間: 2007-12-9 02:28\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-9 02:44 標題: 2007年12月6日投名状北京首映礼实录(二)\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-9 03:18\n作者: ninjakitten1 時間: 2007-12-9 09:47\n作者: 布布貝爾 時間: 2007-12-9 13:39\n作者: 阿管 時間: 2007-12-9 14:07 標題: 回復 #5 北京貓 的帖子\n作者: 阿管 時間: 2007-12-9 14:21\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-9 17:40 標題: 2007年12月6日投名状北京首映礼实录(三)\n作者: sara 時間: 2007-12-9 18:27\n作者: superelva 時間: 2007-12-9 19:14\n作者: 阿婆 時間: 2007-12-9 19:28\n作者: tulip 時間: 2007-12-9 20:03\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-9 20:53\n作者: superelva 時間: 2007-12-9 22:17 標題: 回復 #15 北京貓 的帖子\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-9 23:28\n作者: 阿佩 時間: 2007-12-9 23:37\n作者: 北京貓 時間: 2007-12-10 22:21 標題: 静儿报告<12.6《投名状》北京首映追武全记录>\n作者: 布布貝爾 時間: 2007-12-10 23:03 標題: 回復 #19 北京貓 的帖子\n作者: sara 時間: 2007-12-11 00:17\n作者: 阿管 時間: 2007-12-11 12:04\n作者: 阿佩 時間: 2007-12-13 01:05\n作者: 靜兒 時間: 2008-1-1 17:13\n作者: 露希法 時間: 2008-1-4 00:49\n感謝< 北京貓 >、 < cician>、< 茄子 >、< 白川水希 >、< 靜兒 >\n以及 北京、上海 的武迷朋友們的分享.\n真是< 霹靂級 >的強啊 ! ~\n3 Q 了 ! ~


骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的高度异质性疾病，具有向急性白血病转化的高风险。我们应用高通量二代测序技术，对8例难治性贫血伴原始细胞增多型（Refractory anemia with excess blasts，RAEB）患者的CD34+造血干/祖细胞进行了全基因组测序，结果一共获得105个体细胞突变和96个突变基因。碱基突变谱的分析显示，MDS与AML具有相同的碱基置换、单碱基和三联碱基突变模式，为RAEB是“白血病前期”这一理论提供了直接客观的依据。对致病克隆的研究发现，在5例RAEB患者中，部分或全部存在于CD34+细胞中的突变并没有随细胞分化至下游成熟阶段，显示出MDS造血干/祖细胞增殖和分化的异质性。在扩大样本的研究中，我们分析了39个MDS分子标志基因在196例各类型MDS患者中的基因突变谱，至少检测到1个突变的患者占74.6%（145/196），突变比例在RAEB中远高于RCMD（91.0% vs. 55.8%），反映了RAEB具有较高的突变负荷，可能是RAEB患者临床预后差的一个重要原因。在与AML突变谱的比较中，我们发现MDS患者中活化信号分子以及NPM1、IDH1/IDH2的突变率远低于AML，而剪接体基因家族的突变率明显高于AML，揭示了两者在基因突变谱之间的异同点。最后，我们发现分子标志基因的突变具有临床预后价值，在此基础上，我们建立了依据分子标志（M-based）和IPSS-R-M两个预后分层体系，为临床诊断和分层治疗提供了新的依据。相关研究结果发表于《Proc Natl Acad Sci USA》。\n急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是一组严重危害人类健康的血液系统肿瘤，既往的研究在染色体、基因和蛋白层面，发展了系列分子标志物对患者进行危险分层。然而，AML中染色体核型正常的患者约占50%，迫切需要发展新的分子标志物来完善危险分层体系。本研究运用气相色谱/飞行时间质谱平台对AML进行了代谢组学研究。通过分析400例AML患者和446例健康对照的血清代谢物，发现AML患者具有显著不同的代谢谱。通路分析显示葡萄糖代谢发生了明显紊乱，葡萄糖代谢水平是AML患者的一个独立预后因素，葡萄糖代谢活跃的患者其生存时间明显缩短。在葡萄糖代谢中发生显著紊乱的6个代谢物组成的葡萄糖代谢特征，在染色体核型正常的AML患者中具有预后价值。我们应用这6个代谢物标志建立了预后评分（prognosis-risk score，PRS)的判别方程式，发现低PRS能够独立预测患者的预后不良。我们进一步比较了高PRS组和低PRS组AML白血病细胞的表达谱，发现在代谢物判别方程式识别的AML高危患者即低PRS组，其糖酵解和TCA循环均增强。体外实验证实增强的糖酵解可引起AML细胞对化疗药阿糖胞苷（Ara-C）的敏感性降低，而抑制糖酵解可显著抑制AML细胞的增殖并且明显提高AML细胞对阿糖胞苷的敏感性。以上研究结果，为应用血清代谢物和代谢途径作为AML新的预后标志和潜在的治疗靶标提供了强有力的证据。相关研究成果发表于《Blood》。\n1. Xu L, Gu ZH, Li Y, Zhang JL, Chang CK, Pan CM, Shi JY, Shen Y, Chen B, Wang YY, Jiang L, Lu J, Xu X, Tan JL, Chen Y, Wang SY, Li X, Chen Z, Chen SJ. Genomic landscape of CD34+ hematopoietic cells in myelodysplastic syndrome and gene mutation profiles as prognostic markers. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111:8589-8594.\n2. Chen WL, Wang JH, Zhao AH, Xu X, Wang YH, Chen TL, Li JM, Mi JQ, Zhu YM, Liu YF, Wang YY, Jin J, Huang H, Wu DP, Li Y, Yan XJ, Yan JS, Li JY, Wang S, Huang XJ, Wang BS, Chen Z, Chen SJ, Jia W. A distinct glucose metabolism signature of acute myeloid leukemia with prognostic value. Blood 2014; 124:1645-1654.\n3. Zhang YL, Xie SG, Zhou Y, Xie YY, Liu P, Sun MM, Xiao HS, Jin Y, Sun XJ, Chen Z, Huang QH, Chen SJ. H3K36 histone methyltransferase Setd2 is required for murine embryonic stem cell differentiation toward endoderm. Cell Rep 2014;8:1989-2002.\n2014年本课题组主要致力于表观遗传相关基因DNMT3A突变和新的白血病受累基因IQCG在造血调控和白血病发病中的结构和功能的研究。揭示了DNMT3A-R882突变通过影响造血细胞的基因转录/DNA甲基化过程和细胞周期调控过程使小鼠诱发慢性粒单细胞白血病样的疾病表型。在斑马鱼模型揭示了IQCG激活下游钙离子信号通道可能的分子机制。此外，利用基因敲除小鼠模型发现Iqcg是小鼠精子鞭毛形成的必要基因。相关研究成果分别发表于2014年《Proc Natl Acad Sci USA》、《Nature Communications》和《Plos One》。\nDNA甲基转移酶3A（DNMT3A）基因是一个与表观遗传修饰相关的重要基因。我们实验室前期利用全外显子组测序技术，发现在急性单核细胞白血病中DNMT3A基因发生高频率突变并提示预后不良。为揭示DNMT3A突变对造血和白血病发病机制中的作用，我们将DNMT3A突变基因转导入小鼠造血干/祖细胞和细胞系，进行了体内、体外的功能研究。发现DNMT3A-R882H突变能增强造血细胞的增殖潜能，在向多系的分化能力上也具有较大的优势。骨髓移植6个月的R882H组小鼠的髓系祖细胞、Lin－Sca-1+C-kit+（LSK）细胞群以及长程造血干细胞群（Lin－Sca-1+C-kit+CD48－CD150+）的比例明显增加，而其成熟粒细胞相对减少。在骨髓移植一年后的小鼠模型上，表现为DNMT3A-R882H能诱发慢性粒单细胞白血病样的疾病表型。通过表达谱芯片分析，发现与表达野生型DNMT3A或空载体的小鼠相比，DNMT3A突变的发病小鼠中一些造血相关基因表达明显异常，其中14个与长程造血干细胞亚群相关的基因上调，一批已知在白血病进展过程中被激活的基因被显著上调，如HOX家族基因和Idh1，粒细胞/单核细胞系分化的通路大部分被上调。为了从表观遗传调控水平揭示DNMT3A突变能引起基因组甲基化谱的改变，我们分选出移植一年后小鼠的骨髓GFP+细胞进行了甲基化DNA免疫沉淀(MeDIP)测序分析。有意思的是，发现大部分在DNMT3A-R882H组上调的造血相关基因如Hoxa3、Hoxa6、Idh1、Flt3和 Hlf，在gene body区域发生了低甲基化。提示DNMT3A-R882H的异常活性主要靶向的是Gene body区，通过异常的DNA甲基化模式来影响这些基因的转录表达。通过蛋白免疫沉淀、质谱鉴定和RNA干扰的方法，发现突变型DNMT3A-R882H与细胞周期重要蛋白CDK1的结合能力增强，DNMT3A-R882H突变能引起CDK1蛋白表达水平增加，并增强细胞周期活性。以上研究结果揭示了DNMT3A突变在白血病发病机制中所起的作用，也为该类白血病的诊治提供了新的分子标志物及潜在的药物靶标。相关研究成果发表于《Proc Natl Acad Sci USA》。\n我们在前期的工作中克隆了一例急性白血病患者中新的融合基因 NUP98‐IQCG，其中IQCG是被首次发现与NUP98融合的受累基因，IQCG的结构和功能尚未被人们揭示。因此，我们利用斑马鱼模式动物研究了IQCG在造血发育中的作用和分子机制。研究发现，在iqcg敲低的斑马鱼胚胎中，造血干细胞以及下游分化的各系血细胞数量均下降。iqcg敲低的斑马鱼胚胎中，钙调素依赖的激酶IV（CaMKIV）活性下降，重新激活CaMKIV可以挽救iqcg缺失的造血表型。我们将斑马鱼camkIV敲低，能得到与iqcg敲低一致的表型。机制研究发现，IQCG能与钙调素（CaM）结合，作为CaMKIV的上游分子发挥功能。此外，我们利用表面等离子共振实验检测了IQCG与钙调素的作用强度，并解析了IQCG的IQ基序与钙调素的形成复合物的晶体结构。我们发现，在无钙离子条件下，IQCG与钙调素的结合力明显增强。另外，还发现与钙-钙调素结合力更高的CaMKIV，可以在HSP70的介导下与IQCG共定位。在无钙离子条件下，IQCG可以储存于钙调素蛋白；而在钙离子浓度升高时，IQCG则将钙-钙调素递交给与钙-钙调素结合力更强的CaMKIV，通过这样的模式来调控钙信号，进而影响了斑马鱼造血发育。综上所述，我们利用发育生物学的研究方法阐明了IQCG在斑马鱼定向造血发育中的重要功能和可能的下游分子，并结合分子生物学、生物化学和结构生物学的方法解释了IQCG激活下游信号的可能的分子机制。相关研究成果发表于《Nature Communications》。\n1. Xu J, Wang YY, Dai YJ, Zhang W, Zhang WN, Xiong SM, Gu ZH, Wang KK, Zeng R, Chen Z, Chen SJ. DNMT3A Arg882 mutation drives chronic myelomonocytic leukemia through disturbing gene expression/DNA methylation in hematopoietic cells. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111: 2620-2625.\n2. Chen LT, Liang WX, Chen S, Li RK, Tan JL, Xu PF, Luo LF, Wang L, Yu SH, Meng GY, Li KK, Liu TX, Chen Z, Chen SJ.Functional and molecular features of the calmodulin-interacting protein IQCG required for haematopoiesis in zebrafish. Nat Commun 2014; 5:3811.\n3. Li RK, Tan JL, Chen LT, Feng JS, Liang WX, Guo XJ, Liu P, Chen Z, Sha JH, Wang YF, Chen SJ. Iqcg is essential for sperm flagellum formation in mice. PLoS One 2014; 9:e98053.\n2014年度，“造血细胞信号转导和白血病干细胞实验室”在二个研究方向中取得进展。其一为“病毒RNA非活化状态的维甲酸诱导基因I（Rig-I）对造血干细胞稳态的维持作用及机制研究”。我们知道，在一个个体的一生中，造血干细胞（HSC）可能经历各种非生理情况（如炎症和DNA损伤），在此过程中及之后，HSC需通过调节其细胞周期、代谢和大分子修复机制以维持其干性和平衡的分化潜能，即所谓HSC的稳态。该稳态维持机制的异常可导致血液肿瘤或造血衰竭的发生，该研究为当代国际HSC研究的一个重要方面，目前相关机制的认知还很少。我们以为，在HSC稳态维持的核心机制中可能存在一些在多种不同应急情况下均发挥作用的关键调节分子。与此推断相符，在这项研究中，我们发现病毒RNA识别分子Rig-I在无病毒感染的情况下，在HSC应对辐照和化疗损伤等“应急”反应中发挥重要的作用。我们的结果显示，Rig-I-/- 小鼠HSC细胞周期静息状态被破坏，对5-FU处理、辐照及化疗的耐受性下降。在这些应急条件下，Rig-I-/- 小鼠HSC倾向髓系分化和凋亡。分子机制研究提示Rig-I是介导DDR（DNA damage response）的一个基本分子，其活性与病毒RNA活化的通路无关。其二为“白血病起始细胞（LIC）重塑造血微环境以促进白血病表型恶性进展”。 我们知道白血病起源于单个细胞的恶性转化生成LIC，在这方面，以往的研究着重于LIC的基本特征¾自我更新能力和长期生存，相信这二个特征是导致白血病恶性表型的充分和必要条件。但以往的研究忽视实际上体内原发的LIC（而不是体外白血病细胞系细胞）与正常干细胞一样，其自我更新能力和长期生存也依赖于造血微环境的支持作用。这样，在白血病恶性演进中，LIC与HSC始发的正常造血存在一争夺造血微环境资源的竞争。我们以一小鼠白血病同种系（syngeneic）移植模型对此问题进行了探讨。我们发现，在少量LIC输注正常小鼠体内后，白血病的表型的建立及正常造血的衰竭与一炎性骨髓微环境的出现有关。而炎性骨髓微环境的发生源于LIC本身的炎性特征。炎性造血微环境导致间充质干细胞分化受阻，后者干扰了正常造血干祖细胞的分化，但促进了LIC扩增。这些结果提示阻断LIC的致炎性机制可遏制白血病表型的发生和进展。\nLi XY, Jiang LJ, Chen L, Ding ML, Guo HZ, Zhang W, Zhang HX, Ma XD, Liu XD, Xi XD, Chen SJ, Chen Z, Zhu J. RIG-I modulates Src-mediated AKT activation to restrain leukemic stemness. Molecular Cell 2014; 53:407-19\n1.Yan ZX, Wu LL, Xue K, Zhang QL, Guo Y, Romero M, Leboeuf C, Janin A, Chen SJ, Wang L, Zhao WL. MicroRNA187 overexpression is related to tumor progression and determines sensitivity to bortezomib in peripheral T-cell lymphoma. Leukemia 2014;28:880-887.\n2. Yang F, Xiong J, Jia XE, Gu ZH, Shi JY, Zhao Y, Li JM, Chen SJ, Zhao WL. GSTT1 deletion is related to polycyclic aromatic hydrocarbons-induced DNA damage and lymphoma progression. PLoS One 2014;9:e89302.\n3. Zhang L, Chen QS, Xu PP, Qian Y, Wang AH, Xiao D, Zhao Y, Sheng Y, Wen XQ, Zhao WL. Catechins induced acute promyelocytic leukemia cell apoptosis and triggered PML-RARαoncoprotein degradation. J Hematol Oncol 2014;7:75.\n4. Zhou JY, Yu SJ, Wang Y, Gu X, Wu Q, Xue Y, Shan G, Zhang HP, Zhao WL, Chao Y. Serum metabolite profiling of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma using UPLCQTOFMS and GC-TOFMS. Metabolomics 2014;10:677-687.\n5. Zheng Z, Cheng S, Wu W, Wang L, Zhao Y, Shen Y, Janin A, Zhao WL. c-FLIP is involved in tumor progression of peripheral T-cell lymphoma and targeted by histone deacetylase inhibitors. J Hematol Oncol. 2014;7:88.\n6. Xu P, Yu D, Wang L, Shen Y, Shen Z, Zhao W. Analysis of prognostic factors and comparison of prognostic scores in peripheral T cell lymphoma, not otherwise specified: a single-institution study of 105 Chinese patients. Ann Hematol. 2014 Epub\n2014年研究方向一的工作进展如下：明确了RGT肽通过干扰β3/c-Src的相互作用进而抑制整合素αIIbβ3外向内信号转导不依赖于其靶定细胞膜；RGT肽的结合不会影响c-Src的活性。在流体条件下，RGT肽在剪切率1500 s-1时能部分抑制血栓的形成，但在剪切率500 s-1或150 s-1时无明显抑制作用。通过模拟RGT肽与c-Src结合的空间构象找到121个具有类似RGT特征的小分子，从中筛选出84号小分子能干扰β3/c-Src的相互作用并抑制整合素αIIbβ3外向内信号转导；体内实验证明84号小分子能延长FeCl3诱导颈动脉血栓形成的时间，但并不影响小鼠尾出血时间。利用骨髓移植转基因小鼠模型，在静态和流体环境下，证实了截去了β3尾端NITY模序的小鼠血小板（β3-ΔNITY）双向信号转导基本不受影响，而截去了β3尾端TNITYRGT序列的小鼠血小板（β3-Δ754）双向信号转导均受到影响，截去β3尾端RGT序列的小鼠血小板（β3-Δ759）外向内信号转导受损而内向外信号转导不受影响。另外，利用血流剪切力模拟仪Bioflux 200实时观察了不同剪切率对血栓形成的影响。明确了随着剪切率的升高，血栓的厚度呈线性上升；而血栓的总体积和面积以及血栓形成的数量和血栓的平均体积和面积呈现先升高后减低的趋势。阐明了剪切率对血小板的沉积、血栓体积增大和血栓脱落之间的动态平衡的影响。以上结果已向本领域专业期刊投稿两篇论著，目前正在审稿过程中。\n2014年度研究方向二主要对血友病A/B及遗传性凝血因子缺陷症进行了基因诊断、分子发病机制研究及抑制物产生机制研究。采用AccuCopy技术对F9基因进行了拷贝数检测，共诊断了7例大片段缺失突变血友病B患者。同时，通过引物组步移策略和基因组步移技术寻找断裂点，从而推断其重组机制，提高了血友病患者的诊断率，研究结果发表于Thromb Haemost（IF：5.570）。阐明了一个重型血友病家系中一种新的1号内含子重组机制，研究结果发表于Thromb Haemost。此外，对遗传性凝血因子X缺陷症的氨基酸缺失突变（FX-D185del）的体外蛋白功能研究表明，突变蛋白水解底物的活性以及被抗凝血酶及组织因子途径抑制物灭活的速率同时降低，从而在凝血因子X蛋白结构与功能关系的角度解释了患者轻型的临床出血表现，研究成果发表于Thromb Res（IF：2.427）。采用巢式PCR及直接测序检测异常剪切方式，结合实时荧光定量PCR及共扩增荧光PCR对患者体内残留的野生型转录产物进行定量，显示残留的野生型转录产物含量与患者临床严重程度间有较好的相关性，此方法可用以预测剪切位点突变血友病A患者临床表型，相关论文已被J Thromb Haemost接受（IF：5.550）。此外，还对血友病B患者抑制物产生机制进行了研究，发现患者凝血因子制剂及PCC治疗、F9基因无义突变与抑制物发生正相关，而CD4495102(A/T)位点T多态性则具有一定的保护效应，相关研究成果已被Haemophilia接受。\n1.You GL, Chi K, Lu Y, Ding QL, Dai J, Xi XD, Wang H, Wang XF. Identification and characterisation of a novel aberrant pattern of intron 1 inversion with concomitant large insertion and deletion within the F8 gene. Thromb Haemost 2014; 112: 264-70.\n2.Wu X, Lu Y, Ding Q, You G, Dai J, Xi X, Wang H, Wang X. Characterisation of large F9 deletions in seven unrelated patients with severe haemophilia B. Thromb Haemost 2014; 112: 459-65.\n1.Fan HB, Liu YJ, Wang L, Du TT, Dong M, Gao L, Meng ZZ, Jin Y, Chen Y, Deng M, Yang HT, Jing Q, Gu AH, Liu TX, Zhou Y. miR-142-3p acts as an essential modulator of neutrophil development in zebrafish. Blood 2014;124:1320-30.\n2.Du TT, Xu PF, Dong ZW, Fan HB, Jin Y, Dong M, Chen Y, Pan WJ, Ren RB, Liu TX, Deng M, Huang QH. Setdb2 controls convergence and extension movements during zebrafish gastrulation by transcriptional regulation of dvr1.Dev Biol 2014;392:233-44.\n3. Dong ZW, Ren CG, Xia Y, Su D, Du TT, Fan HB, Yuan H, Wang L, Dong M, Li WC, Jin Y, Chen Y, Deng M, Liu TX, Gu AH, Zhou Y. Pten regulates homeostasis and inflammation-induced migration of myelocytes in zebrafish. Journal of Hematology & Oncology 2014;7:17.\n染色体的高维结构而并非单独的DNA是细胞的“指挥中心”，正是这个指挥中心提供着多层面的指令从而决定着细胞的类型、细胞的定向及成熟分化。在过去的十数年来，本课题组主要集中在与肿瘤发生以及肿瘤治疗相关的重要问题，并通过全基因组水平的组学手段进行探讨与研究，其中包括转录组层面的基因芯片已经染色质免疫共沉淀与DNA测序相结合的ChIP-seq技术。就组学技术的应用而言，其中最具有挑战性的当属数据挖掘。在数据挖掘方面，本课题组也先后开发了一系列相关的全新方法，其中以分析基因或蛋白表达数据为主的CPP-SOM 以及分析ChIP-seq 数据为主的TSS-DM，同时也在国际上获得了一定的声誉。例如，前不久被邀请撰写的 “自主组织图应用于生物组学数据的可视、数据过滤及聚类”的章节在短短的一年期间就被下载了两千余次，而下载的国家则以美欧居先。同样，最近所开发的TSS-DM 方法也展示出了其在分析ChIP-seq数据方面的鲁棒性及其高度应用力度，从而为全面整合分析转录因子结合位点、组蛋白修饰所反映出的染色质高维结构特点提供了可能，而正是这些特点在决定着细胞的生理或病理过程。证明这一方法的范例则是最近我研究组所进行的决定维甲酸诱导APL细胞的中性粒细胞定向、成熟分化染色质特征的工作。早些时候，我组通过整体性研究融合蛋白PML/RARα在造血前体细胞中分子效应，发现PML/RARα选择性地抑制了血液特异转录因子PU.1的靶基因从而造成粒系分化受阻。然而，由于PU.1的表达及其功能在粒系中相当广泛，所以该研究未能解答为何PML/RARα所造成的粒系分化受阻是特异性的阻断在早幼粒阶段。同样，为何维甲酸所介导的分化治疗是早幼粒向中性粒细胞定向、成熟分化？就上述问题，我组针对PML/RARα、PU.1及其若干其它转录因子、辅助因子的结合位点，以及十数种组蛋白修饰，通过ChIP-seq先后在维甲酸处理前后的APL细胞中进行了全基因组水平的研究，并通过TSS-DM方法分析。结果发现了一系列反映染色质高维结构的特点，而正是这些特点在决定着维甲酸处理的APL细胞必须进行中性粒细胞的定向及成熟分化。\n我们还研究了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2D（CDKN2D）的异常转录调控机制。通过ChIP、分子生物学和细胞生物学等实验，我们发现PML/RARα能够特异性抑制的CDKN2D的表达，进一步深入研究揭示CDKN2D作为细胞周期和细胞分化协同调节因子，不仅影响了造血细胞的周期调控，同时还干扰了造血细胞的正常分化。ATRA作用后，CDKN2D表达增加，不能够促进APL细胞阻滞在G0/G1期，并且还能促进细胞分化。这一工作从细胞周期调控及细胞分化共同调节因子受到抑制的角度解析了PML/RARα致白血病发生的致病机理，该成果发表在2014年Cell Death and Disease杂志上。\n针对TCGA中AML不同亚型病人样本的RNA-seq数据以及本课题组AML病人样本的测序数据，我们利用生物信息学方法已经挖掘出不同亚型AML特征性的转录本，并发现新的转录本或剪切形式。其中，我们重点关注不同亚型AML特征性的非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA），尤其是长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）的挖掘，我们将利用分子生物学和细胞生物学实验进一步研究这些新发现的重要lncRNA在AML发生及治疗中的重要功能。\n1.Yang X, Wang P, Liu J, Zhang H, Xi W, Jia X and Wang K. Coordinated regulation of the immunoproteasome subunits by PML/RARa and PU.1 in acute promyelocytic leukemia. Oncogene 2014;33(21):2700-8.\n2. Wang Y, Jin W, Jia X, Luo R, Tan Y, Zhu X, Yang X, and Wang X, Wang K. Transcriptional repression of CDKN2D by PML/RARa contributes to the altered proliferation and differentiation block of acute promyelocytic leukemia cells. Cell Death and Disease 2014; 5, e1431.\n急性早幼粒细胞性白血病（APL）占急性髓细胞性白血病的10％，肿瘤细胞分化受阻于早幼粒阶段，95％的病人具有特征性t（15;17）(q22;q21)异位，导致位于15号染色体的PML基因及位于17号染色体的RARα基因的融合，形成PML-RARα融合蛋白。PML位于基因组15q22，包含9个外显子，外显子不同的拼接，形成至少7个isoforms。 在结构上，PML的N末端为脯氨酸富集区，其后为RBCC结构域，包括Ring，B Box－1，B Box－2锌指结构域和Coiled－Coil结构域。同时，RAR作为维甲酸受体通过与另一类维甲酸受体RXRs (retinoid X receptors) 形成异源二聚体，经维甲酸活化后结合于维甲酸反应元件（RARE），调控基因的转录。所有类型的PML－RARα融合蛋白均含有PML的RBCC锌指结构域，进一步提示PML RBCC结构域在融合蛋白诱发白血病中的重要作用。\n(1)PML N端锌指结构可以与As相结合，每个锌指结构，包括Ring，B Box1，B Box2，可以结合2个As。\n(2)以PML Ring为模型，研究了PML Ring与As的配位，发现As结合到PML Ring上保守的半胱氨酸残基上。\n课题组将始终围绕着以下几个科学问题展开研究：1）病原菌如何产生毒素蛋白；2）病原菌如何利用这些蛋白进行自我保护；3）在感染过程，病原菌如何利用这些毒素蛋白与宿主结合；4）在感染过程，病原菌如何利用这些毒素蛋白形成生物膜（biofilm)，持续感染。研究涉及：革兰氏阴性菌协助外膜蛋白的插膜系统，即β- barrel assembly complex。该跨膜蛋白聚合物系统，是外膜合成的重要组成部分，抑制该系统将能有效抑制革兰氏阴性菌的生长。因此，对该聚合物的理解，将有助于研发针对革兰氏阴性菌病原体的高效抗生素。另一方面，该跨膜蛋白聚合物在生物界高度保守，在真核细胞的线粒体内也有发现类似的协助外膜蛋白插膜的系统，因此，准确地理解革兰氏阴性菌中插膜系统的工作机理，将有助于我们对线粒体外膜插膜系统的进一步理解，从而最终将有可能阐述线粒体在人类衰老过程中所起到的作用以及与线粒体相关的疾病的发病机理。世界上对该复合物的研究，仍处于起步阶段。该复合物除了中心的插膜蛋白，还有几个周边子蛋白。 在流感嗜血杆菌中，BAM 的结构生物学研究目前还没有相关报道，到目前为止，本课题组成功对BAM中的组分H.influenzae BamD，BamC等进行了表达、纯化并成功对H.influenzae BamD以及BamCD进行了结晶，通过X射线衍射获得了BamD 最高到4Å分辨率，以及复合物BamCD最高到3.8Å分辨率的衍射数据。\n我们采用了一种化学生物学的方法来探索针对RAS相关肿瘤的治疗新策略。因为RAS蛋白的生物学活性依赖翻译后的脂修饰，而且RAS可以调控肿瘤细胞中的脂质代谢，我们应用先前建立的RAS靶向细胞毒性的药物筛选方法，筛选了一个生物活性脂类化合物库。通过筛选，我们发现内源性大麻素／内源性辣椒素N-arachidonoyl dopamine (NADA)可以有效杀死RAS转化的细胞。在后续生物活性－结构分析中，我们进一步证明NADA的抗RAS活性是结构特异性的，并且与它本身的激活大麻素受体和辣椒素受体的生理活性无关。进一步的研究发现，相比与KRAS4B转化的细胞，NADA对NRAS和KRASA转化的细胞显示出更加有效的杀伤作用。在后续RAS通路分析中也显示一致的结果，NADA能更加明显地抑制NRAS转化细胞中ERK的磷酸化水平。有意思的是，NADA几乎可以阻断NRAS和KRAS4A的细胞膜定位，而对KRAS4B的细胞膜定位没有显著影响。然而通过对NRAS棕榈酰化水平的检测，并没有发现NADA对NRAS的棕榈酰化水平有显著影响。这提示我们NADA特异性抑制NRAS和KRAS4A的细胞膜定位是通过一种新的机制。由于NRAS突变在血液系统恶性肿瘤及一些实体瘤如黑色素瘤和结直肠癌中都很常见，KRAS4A在致癌物质诱发的肺癌形成中也起关键作用，所以这一新发现将对多种人类肿瘤的治疗策略研发提供思路。该工作已被2014年ASH会议接受为口头报告，并获ASH摘要成就奖及中美血液与肿瘤学会青年科学家奖。\nWang Y, Xiao M, Chen X, Chen L, Wang P, Yang H, Ma S, Zhang J, Jiao B, Ren R, Ye D, Guan K, Xiong Y. WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation. Molecular Cell. Accepted.\n本课题组长期从事MLL白血病的生物学功能和临床转化研究。2014年度本课题组在MLL白血病的临床转化研究方面取得了重要进展。我们发现了蛋白酶体抑制剂能特异地杀死表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞，并成功地在临床上加以运用。MLL融合蛋白的功能是剂量依赖的，本身具有肿瘤抑制活性，较低水平表达可以导致恶性白血病的发生，过高水平表达则会损伤细胞。蛋白酶体抑制剂可以促进MLL融合蛋白水平升高，使得其肿瘤抑制活性得以表现，从而特异地杀死MLL白血病细胞，达到治疗目的。有趣的是，只有表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞对蛋白酶体抑制剂敏感，而其它pro-B ALL或者AML白血病细胞则对蛋白酶体抑制剂不敏感。我们研究了其中的分子机制，发现只有在表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞中，MLL融合蛋白可以通过B细胞特异转录因子PAX5募集转录延伸因子pTEFb，促进细胞周期抑制因子p27的表达，从而引起细胞周期阻滞。AML白血病细胞因为缺乏PAX5，而非MLL白血病的其它pro-B ALL细胞因为没有MLL融合蛋白，都不能募集pTEFb，因此都不能诱导p27的表达。另一方面，在pro-B MLL白血病细胞中，蛋白酶体抑制剂可以通过上调Caspase-8的表达，活化tBID来促进细胞凋亡的发生。我们进一步用动物模型证实了蛋白酶体抑制剂能显著延缓MLL白血病模型的进展。根据这些临床前研究的发现，我们收集了5例MLL白血病病人进行了临床研究。与预期相符，只有表现为pro-B ALL的MLL白血病病人对蛋白酶体抑制剂治疗有反应，并且其中一例病人更是获得了长达一年多的完全缓解。值得注意的是，这些病人都是事先化疗失败后才加入到我们的临床研究中的。这项成果不仅为MLL白血病这一难治疾病提供了新的有效治疗方案，而且证明了通过调控癌基因本身具有的肿瘤抑制活性来治疗肿瘤的可行性，为其它肿瘤的治疗提供了新的思路。我们这项工作于2014年发表在Cancer Cell杂志上（Liu et. al. Cancer Cell 2014），同期Cancer Cell杂志为该论文配了专评，Cancer Discovery杂志也对这项成果进行了推荐。\nLiu H, Westergard TD, Cashen A, Piwnica-Worms DR, Kunkle L, Vij R, Pham CG, DiPersio J, Cheng EH, Hsieh JJ. Proteasome Inhibitors Evoke Latent Tumor Suppression Programs in Pro-B MLL Leukemias Through MLL-AF4. Cancer Cell 2014; 25:530-42.\n我们在血友病A小鼠上进行了血小板介导的基因治疗研究。我们制备了αIIb启动子控制的人F8 cDNA的慢病毒载体2bF8-LV；分离了血友病A供体小鼠HSC并以2bF8-LV进行2bF8基因的转导，经体外短暂培养后移植进入经致死剂量x射线处理的血友病A受体小鼠中。移植后4周PCR法检测所有13只受体小鼠中2bF8基因阳性，血小板F8:C平均为0.83mU/108 plt，血小板的FACS分析显示超过80%的血小板表达F8，表明我们成功地建立了高效的血小板特异的血友病A基因治疗方法。现在我们正在进行经密码子优化的F8基因治疗试验，以进一步提高血小板F8的表达水平和治疗效果。\n本项工作的总体目标是基于细胞重编程原理，发展体外诱导和扩增病人特异的造血干细胞的技术，从而得到安全有效且不会发生免疫排斥的造血干细胞，并阐明其关键分子机制。首先，我们建立了一系列关键技术体系，如小鼠和人多能干细胞的培养及诱导分化体系，基于逆转录病毒载体及附加体质粒（episomal plasmid）的iPSC诱导技术，以及小鼠造血细胞体内外功能鉴定的技术体系。初步通过拟胚体自发诱导分化/单层培养结合OP9基质细胞共培养的方案对小鼠多能干细胞进行了诱导分化条件的探索。此外，根据造血系统转录调控谱图我们已经克隆了一系列可能在造血转分化过程中起关键作用的调控因子，并着重选择了项目组在国际上具有原创优势的与HSC调控密切相关的几个调控因子。同时，我们正在利用生物信息学方法大规模分析GEO数据库中造血细胞的表达谱芯片数据，寻找HSC中特异富集的基因。此外，我们设计并构建了包含DNA条形码的逆转录病毒载体系统，结合DNA条形码和高通量测序的方法，可以对潜在的调控因子进行更为广泛的筛选，以得到有效的造血转分化关键因子。我们从美国 Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard University和南京模式动物中心分别引进了SCL-tTA和tetO-H2B-GFP小鼠，已通过繁殖交配及基因型鉴定得到SCL-tTA/tetO-H2B-GFP小鼠，并分离制备了此基因型小鼠E13.5的成纤维细胞，将利用其具有的能在HSC中特异启动的荧光报告基因甄别造血转分化关键基因。\n2. Setd2/ Hypb 通过调控Fgfr3的转录起始影响小鼠胚胎干细胞的内胚层分化\nSETD2/HYPB已被熟知是组蛋白 H3K36特异甲基转移酶，然而其在生理过程如发育和细胞功能中的作用尚不清楚。在此研究中，我们发现 Setd2 主要调控小鼠原始内胚层分化。Setd2敲除小鼠ESCs中Erk活性降低，此表型与内胚层相关基因的表达下调相关，特异性激活Erk通路可以挽救内胚层相关基因的表达水平，提示Setd2与Erk通路的调控相关。进一步的研究发现，Setd2 能催化Fgfr3（Erk信号通路上游受体）远端启动子区域的组蛋白H3K36me3修饰，通过调控其转录起始参与Erk 信号通路，从而调节小鼠胚胎干细胞原始内胚层发育。这部分工作已发表在Cell Reports (2014,Sep 25).\n1.Zhang YL, Xie SG, Zhou Y, Xie YY, Liu P, Sun MM, Xiao HS, Jin Y, Sun XJ, Chen Z, Huang QH, Chen SJ. H3K36 histone methyltransferase Setd2 is required for murine embryonic stem cell differentiation toward endoderm. Cell Rep 2014;8:1989-2002.\n2. Du TT, Xu PF, Dong ZW, Fan HB, Jin Y, Dong M, Chen Y, Pan WJ, Ren RB, Liu TX, Deng M, Huang QH. Setdb2 controls convergence and extension movements during zebrafish gastrulation by transcriptional regulation of dvr1.Dev Biol 2014;392:233-44.


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时间：2021-03-04 02:31:20 ：梅娃或重演金妍儿悲剧？与羽生亲密关系受关注 | 浏览量：22134\n1、我司所辖武汉天河机场及省内支线机场严格执行湖北省及武汉市新冠肺炎疫情防控指挥部部署，于1月23日起相继关闭离汉离鄂通道，暂停了商业客运航班运行。在此期间，我司为保障全省疫情防控航空运输任务，持续保持了正常工作状态。此次通知部分管理人员返岗，属我司内部正常工作安排。　报告指出，我国城市医疗硬件环境竞争力总体水平较低，仍有半数以上城市的医疗硬件环境竞争力指数在均值水平以下，其主要原因是由于我国在卫生方面的投资不足。　Eachmachinedidmaybe200aday.Five,10minutesascan.Maybeevenpartialscans.AtypicalhospitalintheWestdoesoneortwoanhour.AndnotX-rays;theycouldcomeupnormal,butaCTwouldshowthe“ground-glassopacities”theywerelookingfor.　截至3月8日24时，在院的84例确诊病例中，轻型1例，普通型54例，重型12例，危重型17例。新增死亡病例为男性，64岁，因肾功能衰竭合并多器官功能衰竭，经全力抢救无效死亡。\n“我们去了四川，那是个很大的地方。”艾尔沃德在那里看到，在500公里外的村庄处理问题的工作人员接到了省长打过去的视频电话。　3月8日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增治愈出院病例1535例；截至3月8日24时，累计治愈出院病例58600例！　供职于西安市某国有大行的小张已入行三年多。2016年，小张通过校招刚入职时，其所在银行在陕西省招了100人；而在接下来的两年中，每年的招聘均没有超过40人，比小张当初进行时少了一半还要多。“我们网点柜台已经压降到只剩一个，柜台上面基本就两个人了”。　再例如邮储银行半年报显示，报告期内，该行累计压降台席5540个，优化柜员3384人，其中2372人调整至网点营销团队。\n8日0-24时，北京、天津、河北、山西、辽宁、吉林、黑龙江、上海、江苏、浙江、安徽、福建、江西、山东、河南、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、贵州、云南、西藏、青海、宁夏、新疆（含兵团）新增确诊病例为0；8日8时-9日8时，陕西新增确诊病例为0；8日7时-9日7时，内蒙古新增确诊病例为0。　五是提供基本照料服务。中央明确，承担隔离收治任务的机构和人员，要问一问被隔离收治对象家里，有没有需要监护或者需要照料的老年人、残疾人、儿童，如果有，要及时通知社区或者当地民政部门，由民政部门和社区安排人员及时提供照料帮扶。同时，明确各地民政部门和社区对受疫情影响在家隔离的孤寡老人、社会散居孤儿、留守儿童、留守老年人以及其他重病重残等特殊困难人员，要保持经常联系，加强走访探视，及时提供帮助。（科技日报记者马爱平）　湖北日报讯3月7日，省新冠肺炎疫情防控指挥部下发补充通知，切实保障疫情期间全省医疗救援、生活生产必需品供应，确保“绿色通道”畅通。　武汉体育中心方舱医院送走了最后61名康复的患者，正式休舱。他们将被转运到康复驿站，进行隔离观测后再回家。一些康复的患者与医护人员在分别时落下了眼泪。随后，舱内将进行全面消毒工作。（记者肖艺九）\n他还提到，在疫情防控形势出现积极变化的情况下，要把握创建导向，调动广大市民积极参与，打一场疫情防控的人民战争。　艾瑞咨询研究报告指出，我国金融机构Fintech投入以头部机构为主，未来3年将逐渐增加，银行业同行领跑。具体来看，银行IT建设较为完善且技术自主性强，除国有大行、大型商业银行等头部银行外，部分地方银行也在布局人脸识别、区块链供应链金融等前沿科技的应用，整体技术资金投入与增速均领先其他领域。　事实上，柜面工作本身也并不轻松。尽管当下智能机具已广泛现身于银行线下网点，但类似公司业务、大额现金存取以及一些复杂业务等，目前还是要通过人工柜台办理。　值得一提的是，在行业竞争愈发激烈的当下，营销的重要性越来越被强调，营销岗也成为了大多数柜员转岗的首要去处。\n3月3日，甘肃省人社厅解读《2020年支持未就业高校毕业生到企业就业项目实施方案》（以下简称《实施方案》）。　Canyoudotheeasystuff?Canyouisolate100patients?Canyoutrace1,000contacts?Ifyoudon’t,thiswillroarthroughacommunity.　TheswabwasforaPCRtest,right?Howfastcouldtheydothat?Untilrecently,weweresendingallofourstoAtlanta.　2、武汉天河机场是国内大型繁忙机场。机场由暂停商业客运到恢复常态化航班运行，各项准备工作十分繁重，我司根据工作需要，提前为复航做好人员培训、设备检修、安全检查等准备工作，属必要的正常安排，不表明已正式确定了具体复航时间。武汉天河机场及省内支线机场何时复航，我司将严格按照国家统一部署和省市新冠肺炎疫情防控指挥部的决定执行。\n当地时间3月4日，美国《纽约时报》刊登了记者与世卫组织访华专家组组长布鲁斯·艾尔沃德的访谈内容，艾尔沃德介绍了自己在中国之行中了解的情况。　报告表明，行政级别、城市规模、城市层级与医疗硬件环境竞争力正相关；不同区域、类型城市的医疗硬件环境资源特别是优质医疗卫生资源的总量与人均水平、城市对外来人口的医疗服务包容性差异较大；医疗硬件环境竞争力与城市群发达程度不完全正相关。　上海地区某国有大行客户经理告诉《每日经济新闻》记者，去年其所在支行柜员人数“砍”了一半，不过新进了营销条线人员，营销的安排不仅包括银行传统的柜面营销、厅堂营销，还包括走进社区、单位营销等。　报告指出，我国城市医疗硬件环境竞争力总体水平较低，医疗卫生资源总体存在明显的分布不均现象，建议加快实现优质医疗资源的全国均等化布局。\n网商银行方面，在阿里巴巴集团官网的社招页面输入“网商银行”进行搜索，可以看到自2020年1月起更新的招聘信息，尽管招聘人数仅显示“若干”，但按职位类别筛选，数量靠前的分别是运营类（17个）、技术类（16个）、市场拓展（15个）。　他还提到，在疫情防控形势出现积极变化的情况下，要把握创建导向，调动广大市民积极参与，打一场疫情防控的人民战争。　另一方面，引导高校毕业生到基层磨砺成长，继续实施教师特岗计划、“三支一扶”计划等基层服务项目，开展基层医疗卫生等机构急需紧缺人才专项招聘，开发1000个基层公共就业创业服务岗位，并对毕业两年内高校毕业生到基层就业的可享受3000元基层就业补贴(粤东粤西粤北为5000元)。　西安的小张已在银行工作了三年多，在她看来，大多数人进了银行，大概一年内就能判断出是否喜欢这份工作，如果的确不喜欢或不太适应，可能会选择离职，但很少会有“无法转岗”等原因造成的离职，“因为银行基本都会给你安排的，就是角色不一样，一般看个人喜好和特色”。\n高校毕业生创业可申请最高不超过15万元的创业担保贷款，贷款期限为3年，按规定财政给予贴息；　1、我司所辖武汉天河机场及省内支线机场严格执行湖北省及武汉市新冠肺炎疫情防控指挥部部署，于1月23日起相继关闭离汉离鄂通道，暂停了商业客运航班运行。在此期间，我司为保障全省疫情防控航空运输任务，持续保持了正常工作状态。此次通知部分管理人员返岗，属我司内部正常工作安排。　据《今日儋州》3月9日消息，3月8日下午，海南儋州市委书记袁光平率市有关部门负责人一行在该市商业广场的美食一条街点餐消费。袁光平表示，当前儋州已降为低风险地区，餐饮行业恢复经营已具备基本条件。相关职能部门要主动作为，帮助餐饮企业逐步恢复堂食供应，满足群众日常生活需求。　民政部副部长詹成付介绍，我们对社会组织登记、婚姻登记、福利彩票销售等窗口单位，及时采取通风消毒、网上预约、分时段办理、减少人员聚集性仪式等方式，严防疫情发生。民政部还加强机关防控工作，确保了全国民政系统平稳运转。\n报告表明，行政级别、城市规模、城市层级与医疗硬件环境竞争力正相关；不同区域、类型城市的医疗硬件环境资源特别是优质医疗卫生资源的总量与人均水平、城市对外来人口的医疗服务包容性差异较大；医疗硬件环境竞争力与城市群发达程度不完全正相关。　要强化监管，严厉打击哄抬物价等行为；清理整顿捆绑销售等问题；细化措施，解决老旧小区“买菜难”，问题研究得再细一点、办法再多一点；加大货源组织，加强与新城区种养殖户对接，畅通本地农产品销售渠道，完善物流配送体系，研究出台补贴政策，发动更多物流企业参与，提高配送效率，丰富居民生活物资多样化供给。　“我们问：你们有多少呼吸机？他们说：50台。我们问：有多少ECMO（ECMO是体外膜式氧合机，在肺功能衰竭时提供血液氧合）？他们说：5台。来自罗伯特·科赫研究所（RobertKochInstitute）的团队成员说：5台？在德国，也许只能有个3台。而且在柏林才有。”　8日0-24时，北京、天津、河北、山西、辽宁、吉林、黑龙江、上海、江苏、浙江、安徽、福建、江西、山东、河南、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、贵州、云南、西藏、青海、宁夏、新疆（含兵团）新增确诊病例为0；8日8时-9日8时，陕西新增确诊病例为0；8日7时-9日7时，内蒙古新增确诊病例为0。\nTheswabwasforaPCRtest,right?Howfastcouldtheydothat?Untilrecently,weweresendingallofourstoAtlanta.　一方面，扩大国有企业岗位供给，明确国有企业招收大专以上应届高校毕业生比上年要实现一定比例的增长，为高校毕业生提供高质量就业岗位。　因势而变。面对新技术崛起，传统银行并没有坐以待毙，而是积极拥抱科技，纷纷吹响数字化变革的号角。　小微企业吸纳毕业两年内高校毕业生就业给予2年社保补贴。聚焦退役1年内军人，对吸纳其就业的用人单位(机关事业单位除外)，给予1万元补贴。


共搜索到 9156 条信息，每页显示 10 条信息，共 916 页。用时：0小时0分0秒578毫秒\n概略 ; 文献标志码:A 文章编号:1672-7207(2011)05-1243-05 Corrosion behavior of sprayed aluminum coatings at splash zone LI Yan-tao1, LIU Jian-guo1, 2, HOU Bao-rong1...备材料是直径均为3.0 mm的线材,铝丝的材质达到GB 3190中L1标准,铝含量(质量分数)为99.7%,热喷涂工艺参数见表1,边缘喷砂修整后进行补喷；采用中船重工七二五所生产的蓝色氯化橡胶面漆手工刷涂1遍,晾干,干膜厚20~40 μm. 试样分3种类型:基体钢板涂有机涂层(以下简称"有机涂层")；未封闭喷铝涂层；封闭喷铝涂层.每种类型试样为15块,每个取样周期平行样5块. 表1 ......\n概略 ; 文献标志码:A 文章编号:1672-7207(2011)05-1248-06 Pretreatment process and corrosion resistance of electroless nickel...和导电性以及金属的质感和外观.镁合金的化学镀镍主要有浸锌法和直接化学镀镍2种方法.直接化学镀镍结合力较弱,在镀前先浸锌(标准电位为-0.76 V),有利于提高镀层和基体的结合力.Dennis等[7-8]认为浸锌工艺的关键在于控制锌在镁合金表面局部阴极区域的择优生长,以获得均匀的锌的分布.孙忠武等研究了Ni2+等合金离子对浸锌层的影响,加入Ni2+对覆盖率影响不大,但能细化晶粒,使......\n概略 :1672-7207(2011)01-0158-06 3D monitoring and visible calculation of large-scale collapse area in deep mine LIU Xiao-ming1, LUO Zhou-quan1, MENG Wen-quan1, 2, ZHANG Bao1, WANG Guo-tao1 (1. School...其他洞室空间的三维形态而被广泛应用于国内外金属地下矿山[3-9].探测成果可直接用于计算空区体积,确定矿柱实际边界,可指导空区充填,矿柱爆破设计,回采贫损控制以及空区稳定性分析等相关工作.CMS的基本构成包括激光扫描头,控制箱,手持式控制器,支撑杆架及数据处理软件.CMS探测及其后处理基本流程如图2所示. 图1 采场垮塌区平面位置 Fig.1 Location......\n概略 渣黏度和扩散离子直径,也就是说,熔渣成分通过黏度和扩散离子直径2个方面控制着脱氧反应 进程. 3.2 实验渣熔体结构 熔体结构复杂程度或聚合程度常用单位四面体中非桥氧的数目n(NBO/T) [10-13]表示,其值等于整个网络中氧的总化学键数与氧的桥氧键数之差除以总的四面体数,可根据化学计量和电荷平衡计算得到,如式(5)所示: ...+与Fe2+的存在比例主要受熔渣结构的影响[5,14].假设熔渣中优先形成和四面体结构,剩余O2-与铁离子形成四面体结构,没有形成四面体结构的铁离子作为网络修饰体存在.计算结果表明,在实验渣成分条件下,熔渣中O2-完全存在于四面体结构中,→0,根据式(7),可以认为熔渣中铁离子完全以三价形式存在. 依据式(5)和实验渣成分,计算得到n(NBO/T)随Al2O3含量和碱度的变化,如图3所示.从图3......\n概略 . 关键词:β-紫罗兰酮；超声波辐射；催化还原；甲酸铵；二氢-β-紫罗兰酮 中图分类号:O622.4 文献标志码:A 文章编号:1672-7207(2011)01-0033-05... with dihydro-β-ionol under the conditions as follows: m(β-ionone) ?m(10%Pd/C) is 100?5, n(β-ionone) ? n(HCOONH4) is 1?3, ultrasonic power 150 W and anhydrous ethylol 50 mL at 50 ℃ for 8 min......\n概略 文章编号:1004-0609(2011)01-0051-07 Mg-TiB2中间合金和Ca对AZ91D镁合金组织和性能的影响 韩 辉, 陈 阳, 刘生发, 陈 欣 (武汉理工大学 材料科学与工程学院,武汉 430070) 摘 要:采用SEM,EDS和XRD等测试手段,研究Mg-50%TiB2(质量分数)中间合金和碱土金属元素Ca对AZ91D镁合金组织和性能的影响.结果表明...5.34%,由此可见,TiB2可以作为α-Mg非常有效的异质形核核心. 图5所示为AZ91D合金复合添加TiB2和Ca后的定点能谱分析图.由图5可知,Ca元素在晶界处大量富集.一方面,在镁合金凝固过程中,在晶界处富集的Ca原子在固/液界面前沿的扩散层内形成成分过 冷,使处于该过冷区在凝固过程中被排挤到剩余液相中多余的TiB2颗粒被激活,从而产生更多的异质形核核心,使TiB2的形核率得到提高......\n概略 (2011)05-1454-07 Analysis of initial rock stress field and secondary rock stress field of Xuefengshan tunnel HUANG Kan1, 2, PENG Jian-guo2, LIU Bao-chen1, DING Guo-hua2, WANG Yue-fei2, MA De-qing2... 隧道原岩应力场演化规律分析 2.1 计算模型的建立 选用有限元计算软件来模拟隧道区岩体应力场的形成演化过程.根据隧道区工程地质条件和工程地质剖面图,建立剖面计算模型,见图2(a).该初始状态模型上表面为自由面,底面垂直方向不发生位移,模型左侧水平方向不发生位移,右侧则施加自重应力衍生的侧向水平应力(自重应力乘以侧压力系数求得)和水平构造应力(为5 MPa)作为荷载边界......\n概略 ; 率[3-5].环保型镁合金微弧氧化工艺使用的电解质绝大部分为无机物,常用的有硅酸盐[3-8],硼酸盐[8-9],硼酸,铝酸盐,碳酸盐和钨酸盐[5, 8]等.有机物较少用作微弧氧化的电解质,已报道的有含羟基,磺酸基,羧基和氨基等官能团的物质,如甘油和柠檬酸盐等.这些有机物仅作为添加剂加入到溶液中,主要组分还是无机物.植酸是从粮食等作物中提取的天然无毒有机磷酸化合物...文章编号:1004-0609(2011)04-0927-05 环保型电解质对溶液电导率的影响 张荣发1, 2,廖爱娣3,张淑芳1, 2,李明杰2,史兴梅2,王海霞2,贾志翔2,王丽君2,刘利伟2 (1. 江西科技师范学院 江西省材料表面工程重点实验室,南昌 330013； 2. 江西科技师范学院 材料科学与工程学院,南昌 330013； 3. 江西科技师范学院 离退休人员工作办公室,南......\n概略 护层厚度；渗透性 中图分类号:TU528.01 文献标志码:A 文章编号:1672-7207(2011)03-0810-07 Key parameters...命与其保护层厚度呈线性关系,保护层厚度偏差直接决定了混凝土的施工质量和服役寿命.采用瑞士生产的钢筋定位仪(型号为Profometer5)检测海底隧道衬砌混凝土中纵向钢筋和横向钢筋的位置,并记录衬砌混凝土保护层厚度.将测试的保护层厚度减去设计保护层厚度(60 mm),得 到衬砌混凝土保护层偏差.胶州湾海底隧道1 m和 2 m高程衬砌混凝土保护层厚度偏差测试结果如图5所示......