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重庆时时彩近50期走:游泳池水处理方法- - ◆重庆时时彩组三秘籍◆\n您现在的位置: 重庆时时彩组三秘籍 -水处理技巧 - 游泳池水处理方法--泳池管理必看篇\n发布时间: 2010年03月12日 10:19 最后更新时间: 2018年10月24日 14:52 作者: 科瑞德 阅读次数: loading\n重庆时时彩组三秘籍 www.ebbgn.cn 游泳池水处理方法——泳池管理必看篇\n投放硫酸铜，正常情况下以每 1000 立方水投放 2～3kg 为宜，每月投放 2 次即可（且在此药投放 2 小时以后才能做以下步骤） 。但是随着游泳者的增加会带来一些有机物污染，下雨也会使水质发生变化引起藻类生长，此时就需要再次投放硫酸铜。另外，若处理的是新水也需要加倍投放。\n游泳池水消毒一般采用含氯消毒剂。使用（消毒粉或消毒片）来进行消毒，最好分两次投放，一次在每天的收场后，另一次在开放前 1—2 小时进行。 所有含氯消毒剂都有挥发性的，挥发的快慢与阳光、气温有直接的关系，夏天阳光猛烈，天气炎热消毒剂很容易挥发。在每天的收场后投加消毒剂的话，由于晚上气温相对较低，也没有阳光，可以使消毒剂保持更长的药效，这样可以更加彻底、有效地对游泳池的水体进行消毒；第二天根据各个游泳池场的开放时间不同，可在开放前 1—2 小时检测余氯，如果余氯偏低的话，可适量补充投加消毒剂，以使余氯达到卫生要求。如过早投加消毒剂的话，很快就挥发完了，那到了开场时间余氯就达不到标准了。?\n消毒片的氯含量≥50%，为速溶的片剂，也就是说洒入游泳池后几分钟左右就能溶解完了。? 为了使泳池余氯达标并更有效地保持良好的水质，每立方水应加消毒片 2～4 克。（2-4kg/1000 立方） 。 消毒片加入游泳池后，余氯的计算公式： （以 1 立方投 2 克——1 片消毒片来计算为例）\n就是说 1 立方水如果加入 1 片消毒片，如果没有消耗的话，其理论上的浓度为：1mg/L。\n一般来说，加入消毒剂后，消毒剂肯定会与水中的细菌及藻类发生作用（也会被水中的有机物消耗一部分） ，各个游泳池由于水质状况不一样，因此加入相同数量的消毒片后不同的游泳池其可测余氯浓度也各不相同，水质状况好的，其余氯要高，水质状况差的，其余氯要低。 因此我们建议，晚上投药时，最少按 2 公斤/1000 立方的量进行投加；如果水质已经发绿或泛白，则最好是加量投加。\n游泳池在开放前投加消毒片最好提前 0.5-1 小时，投加前要先检测余氯，然后按每 1000 立方加入 2 公斤消毒片能提高1mg/L 的比例来计算其投加量。 例如： 500 立方的游泳池要提高 0.5mg/L，那就要加 0.5 公斤消毒片。\n消毒粉的氯含量≥90%，微溶于水。一般来说游泳池在投加消毒粉时，都是先用小桶兑成水溶液后再洒入水中，这时大部分的消毒粉是并没有溶解的，其分散到游泳池水中需要1 个小时左右才能逐步溶解完全。 为了使泳池余氯达标并更有效地保持良好的水质，每立方水应加消毒粉 1～2 克。（1-2kg/1000 立方） 。\n消毒粉加入游泳池后，余氯的计算公式： （以1 立方投 2 克消毒粉来计算为例，即1000 立方投 2 公斤）\n就是说 1 立方水如果加入 2 克消毒粉，如果没有消耗的话，其理论上的浓度为：1.8mg/L。\n因此我们建议，晚上投药时，最好按 2 公斤/1000 立方的量进行投加；如果水质已经发绿或泛白，则最好是加量投加。 游泳池在开放前投加消毒粉最好提前 1-2 小时，投加前要先检测余氯，然后按每 1000 立方加入 2 公斤消毒粉能提高 1.8mg/L 的比例来计算其设加量。例如：1000 立方的游泳池要加入 1 公斤消毒粉就能提高 0.9mg/L，而 500 立方的游泳池要加入 0.25 公斤（半斤）的消毒粉就能提高0.45mg/L。\n每周应在晚上进行一次冲击性处理（水中余氯长期保持一定的较低浓度时，细菌、病毒会有适应性，这时投入过量的消毒药，使水的余氯高出平时的 2-3 倍，充分消毒一次，这就是我们所说的冲击性处理） 。\n游泳池使用上述所讲的含氯消毒剂进行水体消毒的，其水的 PH 值只会偏低，这是因为三氯消毒剂的水溶液是呈酸性的，所以长期使用水的 PH 值会下降?；褂懈髦忠蛩鼗崾筽H值降低，例如：有机物生长；人体的汗液、口水；铝盐（沉淀剂）的带入；酸雨。其中最重要的是酸雨，现在酸雨范围比较大，酸度比较低，有时雨水的pH 值低至 4 左右。\n游泳池水的 PH 值国家规定范围在：6.8—8.2，最好的范围是在 7.4—7.6。首先这个 pH 值对人体皮肤、眼睛不会产生刺激，较为舒服；最重要的是在这个 PH 值范围时，既能保证消毒药的消毒效果又能使其余氯维持更长的时间。\n游泳池一般使用pH增高剂提高泳池水的pH 值，每升高 1.0 度按每立方水 10 克的剂量投放。\n使用聚合氯化铝（粉剂） ，一般按每立方水 5～8 克的剂量投放（即 1000 立方投 5—8 公斤） 。投放时先按聚合氯化铝1 份兑水 3 份的比例将聚合氯化铝溶解，10 分钟左右再加水稀释，然后均匀洒入游泳池。投放后最好保持池水循环半小时，当池水中出现矾花后，静止 6～8 小时，才可进行吸尘。投药最好在晚上收场后进行。投放前必须将水的 PH 值调节到 7.5-7.8，如下雨天气最好不要下聚合氯化铝，因为下雨会导致水体无法静止及 PH 值下降，从而影响沉淀效果，导致聚合氯化铝沉不下去，影响第二天的开放。\n科瑞德澄清剂的用量也是按每 1000 立方使用 1 瓶，使用时先兑水稀释，然后在池边缘倒入泳池里。澄清剂为阳离子聚合物，使用澄清剂时必须连续打开循环系统 8—16 个小时，循环过滤后水质清澈透明，泳池澄清剂一般是在加入游泳池后第二或第三天达到最好的效果，能维持一周左右的时间，因此一般一周使用一次。\n上一条: 科瑞德游泳池消毒片与百消净消毒片用法用量一样吗 下一条: 景观水变质的原因及水处理技术\n地址:深圳市宝安区西乡街道钟屋社区泰兴隆工业城A栋 服务热线:0755-27661890、27661891、27661892 QQ: 924351375、51535441\n212| 846| 597| 860| 509| 472| 324| 645| 766| 227|


氧化鋯陶瓷材料通常需經過坯料切割、磨削、研磨和拋光等工序制成所需的零件。這過程需要進行機械加工，氧化鋯陶瓷機械加工性能包括切割、磨削、研磨和拋光1 氧化鋯陶瓷切割、磨削、研磨和拋光氧化鋯陶瓷切割常用有三種方法：固定磨料切割、游離磨料切割和單刃切割。高性能工業陶瓷應用開發是以三相復合陶瓷材料ZTA為原料，研制生產的陶瓷拉制模具和陶瓷塔輪及其工業應用產品。2 氧化鋯陶瓷的塑性變形氧化鋯陶瓷在常溫下無塑...\n氮化硅陶瓷柱塞采用了現代工程陶瓷材料超硬耐磨性，可利用陶瓷金屬化粘接、焊接、鑲嵌及套接技術組裝成型。是同類金屬泵理想的替代產品，目前已廣泛應用于醫藥器械、環境工程、石油、化工等行業。陶瓷柱塞有以下特點：（1）氮化硅陶瓷柱塞，具有硬度高、耐磨、耐高溫、耐腐蝕等性能。保證材質性能可靠。（2）氮化硅陶瓷柱塞工作面采用獨特的加工手段而獲得的微孔組織具有自潤滑作用，改變了傳統柱塞泵滑動摩擦與潤滑的機理。（3）內腔表面采用流體結構，無死角、溝槽。內腔表面與柱塞表面配合采用先進的高精度內外圓磨床加工至鏡面，外表面振動拋光，方便清洗、消毒。（4）泵體結構采用 與產品結構精細密封，方便拆卸。（5）深圳海德生產的氮化硅陶瓷柱塞已經過耐腐蝕、耐酸堿度安全性能檢測，其各項指標均已達到國外同類產品水平。 氣壓氮化硅陶瓷簡介：氮化硅為原料制備氣壓燒結結構件陶瓷的方法，它包括混料、壓制、冷等靜壓、燒結以及后加工的步驟，陶瓷原料以重量百分比計，包括如下組分：Si3N4：80-90％，Y2O3：6-14％，α相Al2O3：1-5％，WC：1-5％，TiC：1-5％。該制備方法步驟簡單、方便易行，制備工藝穩定，生產效率高，利用該方法制備的結構件陶瓷的硬度大、強度高，并且具有較高的耐高溫性能、耐高電壓沖擊性能以及耐彎曲性能，可廣泛用于材料要求高的領域。 氣壓燒結法（GPS)近幾年來,人們對氣壓燒結進行了大量的研究，獲得了很大的進展。氣壓燒結氮化硅在1 ～10MPa氣壓下，2000℃左右溫度下進行。高的氮氣壓抑制了氮化硅的高溫分解。由于采用高溫燒結，在添加較少燒結助劑情況下，也足以促進Si3N4晶粒生長，而獲得密度 99%的含有原位生長的長柱狀晶粒高韌性陶瓷. 因此氣壓燒結無論在實驗室還是在生產上都得到越來越大的重視. 氣壓燒結氮化硅陶瓷具有高韌性、高強度和好的耐磨性，可直接制取接近最終形狀的...\n氮化硅陶瓷簡介： 氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分別位于四面體的四個頂點，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。...\n氮化硅陶瓷火嘴、噴嘴、電極夾焊嘴、金屬鏈編織機焊嘴 首飾焊嘴首飾織鏈機專用火嘴、夾嘴，長度37mm、寬度兩個合在一起是6.5*6.5mm，焊嘴出來的口子有0.3mm、0.5mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm，氮化硅陶瓷材料具有熱穩定性高、抗氧化能力強以及產品尺寸精確度高等優良性能，在首飾熔融時候不會與金銀等貴金屬起反應，是最佳的火嘴應用材料。本公司的氮化硅火嘴材料用熱壓工藝制作，是世界上最堅硬的物質之一。它極耐高溫，強度一直可以維持到１２００℃的高溫而不下降，受熱后不會熔成融體，一直到１９００℃才會分解，并有驚人的耐化學腐蝕性能，能耐幾乎所有的無機酸和３０％以下的燒堿溶液，也能耐很多有機酸的腐蝕。氮化硅陶瓷的性能參數：室溫抗折強度：800-900Mpa。室溫斷裂韌性：6.0-7.0Mpa.m1/2體積密度:3.20-3.25g/cm3 室溫體積電阻率:1014Ω.cm室溫相對折電常數:6-7MHZ。熱導率:20-25W.(M.K)-1熱澎漲系數:3.1×10-6/℃ 硬度: HRA 92-94深圳市海德精密陶瓷有限公司是一家開發、設計、生產、銷售先進精密陶瓷產品的公司。先進陶瓷與金屬相比，具有高硬度、高強度、耐高溫（耐火）、耐磨損、耐腐蝕、耐酸堿、抗氧化、絕緣、無磁性、化學穩定性好等優異性能，所以它常常用在金屬材料無法勝任的環境中。先進陶瓷的用途前景廣闊，廣泛用在航天、航空、軍工、核能、機械、紡織、化工、電子、食品、醫療等各行各業中。我們的先進陶瓷產品材質有氧化鋯（ZrO2）、氧化鋁(Al2O3)、氮化硅(Si3N4)等。我們的產品有兩部分：一部分是陶瓷球、棒、管、套、板、塊、...\n隨著精密電阻焊的開始應用，在工件上準確定位螺母一直是個難題，金屬解決方案是不完善的，深圳海德精密陶瓷因此開發了高強度的陶瓷定位栓克服這個問題。 目前國內普遍使用的KCF定位銷，當其表皮的絕緣層磨掉后絕緣變成不絕緣了，它會把電流分流到下電極。這樣原來設置的焊接參數就會失效，焊接出來的產品會出現粘結強度不穩定的現象且難以發現，對于焊接螺母批量生產很難控制焊接強度的質量。這便是焊接螺母發往客戶處，螺母自己脫落或者達不到扭矩要求的主要原因。而深圳海德開發的塞隆氮化硅定位銷本身是全陶瓷整體絕緣材質，但其同時具有非常好的韌性，使用過程中不易斷裂。同時具有非常好的耐磨性，對比KCF材料只有8到10μ厚的絕緣層，使用壽命極大提升，一般是KCF材質的10倍以上。 氮化硅陶瓷簡介： 氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分別位于...\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...\n隨著精密電阻焊的開始應用，在工件上準確定位螺母一直是個難題，金屬解決方案是不完善的，深圳海德精密陶瓷因此開發了高強度的陶瓷定位栓克服這個問題。目前國內普遍使用的KCF定位銷，當其表皮的絕緣層磨掉后絕緣變成不絕緣了，它會把電流分流到下電極。這樣原來設置的焊接參數就會失效，焊接出來的產品會出現粘結強度不穩定的現象且難以發現，對于焊接螺母批量生產很難控制焊接強度的質量。這便是焊接螺母發往客戶處，螺母自己脫落或者達不到扭矩要求的主要原因。而深圳海德開發的塞隆氮化硅定位銷本身是全陶瓷整體絕緣材質，但其同時具有非常好的韌性，使用過程中不易斷裂。同時具有非常好的耐磨性，對比KCF材料只有8到10μ厚的絕緣層，使用壽命極大提升，一般是KCF材質的10倍以上。氮化硅陶瓷的特點：1、硬度高，耐磨性好,熱導率小，化學穩定性好、耐腐蝕性高2、高耐火性最高熔點1900℃3、良好的化學穩定性高溫時能抗酸性腐蝕4、強度大，耐磨，化學穩定性好，生物相容性好，密度高5、是一種耐高溫、耐磨損、耐腐蝕的無機非金屬材料，熔點高達攝氏度，是自然界中耐火性能最好的材料之一 氣壓燒結氮化硅陶瓷性能參數：顏色：淺灰色室溫抗折強度：800-900Mpa。室溫斷裂韌性：6.0-7.0Mpa.m1/2體積密度:3.20-3.25g/cm3 室溫體積電阻率:1014Ω.cm室溫相對折電常數:6-7MHZ。熱導率:20-25W.(M.K)-1熱澎漲系數:3.1×10-6/℃ 硬度: HRA 92-94\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...\n氮化硅陶瓷簡介：氮化硅陶瓷是一種超硬物質，本身具有潤滑性，并且耐磨損；除氫氟酸外，它不與其他無機酸反應(反應方程式：Si3N4+4HF+9H2O=====3H2SiO3(沉淀)+4NH4F），抗腐蝕能力強，高溫時抗氧化。而且它還能抵抗冷熱沖擊，在空氣中加熱到1 000℃以上，急劇冷卻再急劇加熱，也不會碎裂。正是由于氮化硅陶瓷具有如此優異的特性，人們常常利用它來制造軸承、氣輪機葉片、機械密封環、永久性模具等機械構件。如果用耐高溫而且不易傳熱的氮化硅陶瓷來制造發動機部件的受熱面，不僅可以提高柴油機質量，節省燃料，而且能夠提高熱效率。氮化硅陶瓷可做燃氣輪機的燃燒室、氮化硅機械密封環（氮化硅環）、輸送鋁液的電磁泵的管道（氮化硅管）及閥門、永久性模具、鋼水分離環等。 Si3N4 陶瓷是一種共價鍵化合物，基本結別位于四面體的四個頂點構單元為[ SiN4 ]四面體，硅原子位于四面體的中心，在其周圍有四個氮原子，分，然后以每三個四面體共用一個原子的形式，在三維空間形成連續而又堅固的網絡結構。氮化硅的很多性能都歸結于此結構。純Si3N4為3119，有α和β兩種晶體結構，均為六角晶形，其分解溫度在空氣中為1800℃，在011MPa氮中為1850℃。Si3N4 熱膨脹系數低、導熱率高，故其耐熱沖擊性極佳。熱壓燒結的氮化硅加熱到l000℃后投入冷水中也不會破裂。在不太高的溫度下，Si3N4 具有較高的強度和抗沖擊性，但在1200℃以上會隨使用時間的增長而出現破損，使其強度降低，在1450℃以上更易出現疲勞損壞，所以Si3N4 的使用溫度一般不超過1300℃。由于Si3N4 的理論密度低，比鋼和工程超耐熱合金鋼輕得多，所以，在那些要求材料具有高強度、低密度、耐高溫等性質的地方用Si3N4 陶瓷去代替合金鋼是再合適不過了。氮化硅陶瓷的特點：...


科学网—[转载]抗新冠肺炎药物研究进展 - 聂广的博文\n已有 2404 次阅读 2021-9-30 11:22 |个人分类:临床研习|系统分类:论文交流|文章来源:转载\n资料来源：许叶春，柳红，李剑峰，沈敬山，蒋华良. 抗新冠肺炎药物研究进展. 中国生物工程杂志，2021，41（ 6）：111-118\n摘要：新冠病毒引发的急性呼吸道传染病造成了全球大流行的新冠肺炎，严重危害世界公共卫生安全，迫切需要研发有效治疗新冠肺炎的药物。综述了疫情暴发初期抗新冠肺炎药物研发的进展，重点介绍“老药新用”、小分子及抗体创新药物研发和中药等。通过“老药新用”研究发现多个老药具有抑制新冠病毒复制作用，其中瑞德西韦、法匹拉韦、氯喹和羟氯喹等进入临床研究，尤其是瑞德西韦成为被美国 FDA 批准用于新冠肺炎治疗的首个药物。针对新冠病毒识别宿主细胞受体的 S 蛋白开展的抗体发现和靶向 3CL 蛋白酶及RNA 依赖的RNA 聚合酶等新冠病毒复制过程中的关键蛋白质开展小分子抑制剂发现是抗新冠肺炎创新药物研究中的主要方向。此外，中药在防治新冠肺炎中发挥了重要作用，金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊、血必净注射液、双黄连口服液、清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方等都进入了新冠肺炎治疗的临床研究及应用。\n2019年12月以来，新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus2，SARS-CoV-2，简称新冠病毒）引发的急性呼吸道传染病造成了全球大流行的新型冠状病毒肺炎疫情（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎），严重危害了世界公共卫生安全。中国坚持以科学为先导，充分运用近年来科技创新成果，组织协调全国优势科研力量，坚持科研、临床、防控一线相互协同和产学研各方紧密配合。快速组建了由科技部牵头，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、中医药管理局、中国科学院等多个部委共同参与的科研攻关组，实施科研应急攻关。遵循安全、有效、可供的原则，加快推进药物、疫苗、新型检测试剂等研发和应用。适应疫情防控一线的紧迫需求，围绕“可溯、可诊、可治、可防、可控”，坚持产学研用相结合，聚焦临床救治和药物、疫苗研发、检测技术和产品、病毒病原学和流行病学、动物模型构建五大主攻方向，组织全国优势力量开展疫情防控科技攻关，加速推进科技研发和应用，部署启动 100 余项应急攻关项目（截至 2020 年 8月）。其中，在临床救治与药物研发方面，开展“老药新用”、新的治疗手段、临床在研药物等相关药物研发，开展组织病理学研究，开展重症救治、“复阳”及无症状感染研究等，部署药物研发应急攻关项目40余项。\n“战疫”是一场人类与病毒的较量，也是一场科研与时间的赛跑。面对来势汹汹的新冠肺炎疫情，全世界科学家们积极投身于对抗新冠病毒特效药的研发中。作为最早向新冠病毒宣战的国家，在应急科技攻关机制下，数以万计的中国科研工作者迅速响应党和国家的号召，团结协作，围绕“老药新用”、“新药研发”及“中药”三个方面展开深入研究，发现多种有潜在抗病毒活性的老药；充分发挥中医药特色优势，及时推广有效方药，并不断优化完善诊疗方案； 快速研发了多种小分子候选新药及潜在“特效”中和抗体。目前，磷酸氯喹、中医药“三药三方”、恢复期血浆等 10 种药物品种或治疗手段被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，在临床一线开展救治，为提高治愈率、降低病亡率，提供了重要的科技支撑。截至 2020 年 11 月，瑞德西韦、法匹拉韦等 18 个新冠化学药品和治疗用生物制品获国家药品监督管理局批准开展临床试验，2 个疫情防控用药获附条件批准上市。目前，国际抗新冠药物研发也主要聚焦于“老药筛选”、“小分子创新药物研发”及“抗体药物筛选”三个方向[2-3]。中国在这三个方面均取得了重要进展和重大成果，走在国际前列，为中国乃至全球的抗疫工作贡献了重要力量。\n众所周知，新药研发周期长、风险高，研发一种新型药物通常需要十年甚至更长的时间。但面对突如其来的疫情，时间就是生命。采用“老药新用”的研发策略，可以节省临床前和部分临床研究时间，从而大大缩短药物研发的时间成本，是应对突发性烈性传染病等疫情暴发的有效手段之一。面对来势汹汹的新冠肺炎疫情，中国多个攻关团队率先采用“老药新用”研发思路，发现了数个对治疗 COVID-19 有效的候选药物，在控制COVID-19 疫情中做出了重要贡献。\n瑞德西韦早先的适应证是抗埃博拉病毒（Ebolavirus，EBOV），已进入抗EBOV的III期临床试验（NCT03719586）。瑞德西韦是一种前药，在体内转化为三磷酸核苷形式后，可竞争性地结合于病毒的RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）催化口袋内，从而整合到新生病毒RNA链中，导致RNA 链过早终止，阻滞病毒复制。随着对瑞德西韦研究的深入，研究人员发现瑞德西韦的抗病毒作用并不仅限于埃博拉病毒，其对 MERS-CoV 和 SARS-CoV 等多种冠状病毒也有抑制效果。2020年2月，武汉病毒研究所与军事医学科学院联合攻关团队发现瑞德西韦在体外抑制新冠病毒复制的半数有效浓度（EC50）达0.77 μmol/L。在疫情初期，美国用瑞德西韦治疗少数病例后发现，用药患者可以较快痊愈，使瑞德西韦受到了更多关注。此后，美国在全球开展瑞德西韦的抗新冠肺炎临床研究。4 月，瑞德西韦在中国临床试验的结果在《柳叶刀》发表，表明瑞德西韦并不能显著加快患者的恢复速度和病毒清除率，也不能有效降低死亡率。5月，美国 FDA 批准瑞德西韦的紧急使用权，但仅限于治疗重症患者。7月，欧盟有条件批准该药用于新冠病毒感染病例的治疗。8 月，《美国医学会杂志》公布了共 584 名中度新冠肺炎患者参与的 III 期临床试验研究结果（NCT04292730）：接受 5天瑞德西韦治疗的患者较标准治疗显著性好转，接受10天疗程的患者与标准治疗相比无显著差异。10月，吉利德科学公司（Gilead Sciences）在《新英格兰医学杂志》报道了瑞德西韦治疗新冠肺炎的汇总临床试验结果，表明瑞德西韦对加速需吸氧患者的恢复具有显著效果，并且在接受治疗的第 15 天可以显著改善患者的临床表现。\n10 月 22 日，美国食品药品管理局（FDA）已通过瑞德西韦的审批，令其成为了美国市场上首款用于治疗新冠肺炎的药物。氯喹是有着七十多年临床用药历史的老药，主要用于疟疾的预防和治疗。同时，氯喹还具有广谱的抗病毒作用，对人类免疫缺陷病毒、寨卡病毒、登革热病毒和冠状病毒 OC43-CoV、SARS-CoV、MERS-CoV 等均有较好的抑制作用[9-10]。2020 年 2月，武汉病毒研究所与军事医学科学院联合攻关团队发现氯喹在细胞水平抑制新冠病毒复制的 EC50达1.13μmol /L。同时，作为氯喹衍生物的羟氯喹也受到广泛关注，羟氯喹是氯喹的活性代谢物，是一种用于治疗风湿性关节炎等疾病的老药，其安全性和耐受性优于氯喹。3月，法国研究人员在一项对 36 名新冠肺炎患者的临床试验治疗中发现，羟氯喹治疗组的病毒核酸转阴率（57.1%）相比对照组（12.5%）明显增加。此外，羟氯喹和阿奇霉素治疗组效果极佳，患者在第 6 天的病毒转阴率为 100%。基于此，氯喹被纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》中。此外，美国 FDA紧急授权，允许氯喹和羟氯喹用于新冠肺炎的治疗。5月，中国工程院院士钟南山等在学术期刊《国家科学评论》上发表的一篇论文表明，氯喹对治疗新冠肺炎有效，可缩短患者对新冠病毒的排毒时间，并且未观察到严重不良事件（ChiCTR2000029609）。5月，华中科技大学附属同济医院汪道文和中国科学院上海药物研究所蒋华良等联合在《中国科学》英文版发表了低剂量羟氯喹治疗新冠肺炎的回顾性临床研究结果，表明低剂量羟氯喹可以降低重症患者的致死率，对新冠感染引起的器官损伤具有保护作用。7月，《自然》杂志在线发表了两篇分别来自德国和法国研究团队的文章，各自通过细胞试验和动物试验否定了抗疟疾药物氯喹和羟氯喹对于新冠病毒的治疗效果[15-16]。11 月，《新英格兰杂志》报道了一项羟氯喹治疗轻中度新冠肺炎患者的临床结果（NCT04322123），研究认为对于轻中度新冠肺炎住院患者单独使用羟氯喹或联合使用羟氯喹与阿奇霉素不能改善患者15天内的临床症状。目前，氯喹或羟氯喹治疗新冠肺炎是否有效尚存争议，有待于进一步研究。\n由中国科学院上海药物研究所蒋华良院士和上海科技大学饶子和院士领衔的联合抗疫攻关团队利用前期抗非典药物研究中积累的经验，迅速开展抗新冠肺炎的“老药新用”发现工作。疫情暴发初期，该联合攻关团队快速表达了新冠病毒主蛋白酶并获得了高分辨率晶体结构，这是世界上第一个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构。在此基础上，利用虚拟筛选和高通量筛选相结合的策略，对临床阶段或 FDA 批准的小分子化合物库进行筛选，发现了数个对新冠病毒主蛋白酶（main protease，Mpro，亦称3C-like protease，3CLpro）有显著抑制作用的药物，其中包括双硫仑（disulfiram）、卡莫氟（carmofur）、肉桂硫胺（cinanserin）等上市药物以及依布硒（ebselen）、tideglusib、PX-12等临床在研药物，其半数抑制浓度（IC50）分别为9.35μmol/L、1.82μmol/L、124.93μmol/L、0.67μmol/L、1.55μmol/L以及21.39μmol/L。细胞水平的抗新冠病毒实验显示，依布硒和肉桂硫胺在细胞水平可以有效抑制新冠病毒的复制，EC50分别为4.67μmol/L和20.61μmol/L。值得一提的是，依布硒已完成治疗听力障碍等多种疾病的二期临床试验（NCT01452607），并表现出很好的安全性。肉桂硫胺曾在 20 世纪 70 年代批准上市用于精神分裂症的治疗。目前，依布硒作为抗新冠病毒候选新药，在美国已获批进入Ⅱ期临床试验（NCT04483973、NCT04484025）。此外，联合攻关团队发现的另一个老药双硫仑也已获批进入美国和英国的Ⅱ期临床试验（NCT04485130、NCT04594343）。\n华东理工大学药学院李洪林教授和武汉大学徐可教授研究团队长期研究发现并验证了靶向宿主细胞的二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的抑制剂具有广谱的抗病毒药效，并在疫情发生后发现DHODH抑制剂能在细胞水平强效抑制新冠病毒的复制，最优化合物的 EC50 达17nmol/L。DHODH是嘧啶核苷酸从头合成的关键酶，其抑制剂阻断嘧啶碱基的从头合成过程，直接切断病毒 RNA 合成的原料供应，从而阻止病毒的复制。此外，DHODH 抑制剂可通过调节淋巴细胞激活而抑制过度的炎症反应，从而调节人体免疫反应，抑制病毒入侵引起的“炎症因子风暴”，达到抗病毒、抗炎双效作用[19-20]。DHODH 抑制剂代表药物来氟米特（leflunomide）和特立氟胺（teriflunomide）已在临床上广泛用于类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、多发硬化症等多种自身免疫性疾病的治疗。抗新冠病毒实验表明，来氟米特和特立氟胺在体外可以剂量依赖地抑制新冠病毒的复制，EC50分别为41.49μmol/L和26.06μmol/L。来氟米特和特立氟胺副作用较少，可长期服用，作为临床急用已在新冠肺炎中度和重症患者中开展临床试验研究（ChiCTR2000030058）；同期获公益科研机构英国生命爱科（LifeArc）资助，并获得英国药品和保健品管理局（MHRA）的临床试验批文（MHRA Number：CTA21517/0003/001-0001；Eudract Number：2020-002952-18），在Ashford and St Peters Hospital等医院开展国际多中心临床试验研究。\n人类与病毒的抗争是一场持久战，我们必须做好充分的应对准备。采用“老药新用”应急策略的同时，中国科研人员迅速启动新药研发工作，针对新冠病毒生命周期中的关键蛋白质开展基于结构的新型小分子药物设计与发现工作，获得了数个用于抗新冠肺炎的小分子候选药物。与此同时，科研人员靶向新冠病毒表面刺突蛋白的受体结合结构域（receptor binding domain，RBD）开发中和抗体和蛋白质类药物，迅速获得有效阻断病毒入侵的大分子候选药物。中国科研人员在抗新冠新药研发方面取得重要结果，为人类与新冠病毒的长期奋战做好充分的准备，也为未来与各种突发性病毒的斗争打下坚实的基础。\n新冠病毒入侵宿主细胞后，利用细胞内的物质首先合成自身复制所必需的两条超长多聚蛋白前体（pp1a 和pp1ab），随后，这两条多聚蛋白前体被 3CLpro和木瓜样蛋白酶（ papain-like protease，PLpro）等剪切才能产生病毒复制所必需的非结构蛋白如RdRp、解旋酶等。RdRp与其他辅助因子（如 nsp7、nsp8等）组装成一台高效的RNA合成机器（转录/复制复合体），进行自我复制，产生病毒基因组。因此，在新冠病毒复制周期中，3CLpro、PLpro和RdRp对病毒基因组的复制至关重要，针对这三个病毒来源的酶设计抑制剂有望阻止新冠病毒的复制。中国科研人员率先在这三个靶点尤其是 3CLpro和RdRp 的三维结构解析及抑制剂研发方面做出了突出的贡献。\n在靶向病毒复制周期的特异性抗冠状病毒小分子抑制剂中，3CLpro抑制剂的研究最为广泛。目前已知的冠状病毒 3CLpro抑制剂可大致分为两类：（1）模拟天然多肽底物的拟肽类抑制剂，主要根据 3CLpro的底物多肽序列改造而得，大部分为共价抑制剂，其结构中的反应弹头能和 3CLpro催化中心的半胱氨酸形成共价键，从而抑制 3CLpro的活性；（2）来源比较广泛的非拟肽类小分子抑制剂，包括对已有蛋白酶抑制剂的结构改造、虚拟筛选以及天然产物等。中国科学院上海药物研究所和上海科技大学联合抗疫攻关团队成员早在 SARS-CoV发生后就采用能抵抗宿主蛋白酶水解的α，β不饱和苄酯作为反应弹头，设计并合成了一系列拟肽类化合物，其中最优化合物 N3对HCoV-229E 和SARS-CoV的3CLpro的抑制活性（Ki）分别为 1.67μmol/L和9.0μmol/L，对 MERS-CoV 的 3CLpro的抑制活性（IC50）为 0.3μmol/L。\n在新冠肺炎疫情暴发后，该联合抗疫攻关团队利用前期在抗冠状病毒药物研究中积累的经验，基于主蛋白酶 3CLpro的晶体结构，迅速展开抗新冠肺炎的新药研发。攻关团队综合采用计算机辅助药物设计与药物化学结构优化策略，以醛基作为反应弹头，设计并合成了一系列结构新颖的拟肽醛类化合物。在 SARSCoV-2 3CLpro抑制剂筛选平台建立后，快速筛选了这类化合物，发现化合物 11a 和11b对SARS-CoV-2 3CLpro具有较强的抑制作用，IC50分别为 0.053μmol/L和0.040μmol/L。随后，攻关团队成功解析了化合物 11a和11b与SARS-CoV-2 3CLpro的复合物晶体结构，发现化合物的醛基与 3CLpro半胱氨酸的巯基发生亲核加成反应，形成共价键，这对化合物抗病毒活性的保持至关重要。在细胞水平的抗新冠病毒活性测试中，11a 和11b 能够很好的抑制病毒的复制，EC50分别为0.53μmol/L 和 0.72 μmol/L。此外，化合物11a 和 11b 均展现出较好的药代动力学性质。11a（DC402234）在 SD大鼠和比格犬体内呈现出较好的安全性。研究结果于2020年 4 月 22 日在线发表在《科学》杂志上，6 月 9日以封面文章形式正式发表。候选化合物 11a 已成功转让国内制药公司，实现科技成果技术转化。目前完成了临床前评价研究，已向中国国家药品监督管理局和美国的FDA提交了临床申请注册申报（Investigational New Drug，IND），并获得了美国 FDA的有条件临床试验批准。\n由中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队联合浙江大学和北京协和医院等多家单位的研究人员，成功解析了分辨率为 2.8的SARS-CoV-2RdRp冷冻电镜结构以及分辨率为 2.5的 SARS-CoV-2RdRp-RNA-瑞德西韦的复合物结构，揭示了模板引物RNA如何被酶识别以及瑞德西韦产生抑制作用的分子机制，为设计更有效的RdRp 抑制剂提供了理论依据，也为基于核苷酸类似物设计广谱抗病毒药物提供了结构基础。相关成果于2020年 5月1日在《科学》杂志上在线发表。基于该复合物结构，中国科学院上海药物研究所蒋华良院士和沈敬山研究员等设计合成了多种结构类型的核苷类似物，并从中获得了具有良好的抗新冠病毒活性的候选化合物，已申报 IND。\n除了小分子化合物，针对新冠病毒表面刺突蛋白的RBD 研发生物制药在抗新冠药物发现中发挥了至关重要的作用。新冠病毒感染人体细胞的关键步骤之一为病毒表面的刺突蛋白（即S蛋白）与人体细胞表面的血管紧张素转换酶 2（angiotensin converting nzyme 2，ACE2）结合，从而引发人体细胞的内吞作用将病毒吞入细胞内，导致病毒对细胞的感染。特异性靶向新冠病毒表面刺突蛋白的 RBD（与 ACE2 结合区域）的中和抗体或蛋白质类药物通过竞争结合于病毒刺突蛋白，有效阻断刺突蛋白与 ACE2 的结合，从而从源头阻断病毒入侵宿主细胞。\n在新冠肺炎患者治疗过程中，采用康复期患者血浆治疗取得了较好的疗效，显示出中和抗体在抗击新冠病毒上的潜力。2020 年 4 月，国家科技部正式下发《新型冠状病毒中和抗体产品研发应急项目申报指南》，推动新冠病毒抗体药物的研发。清华大学张林琦教授、中国科学院微生物研究所严景华研究员、北京大学谢晓亮教授等多个研究团队迅速响应，发现了数个EC50在皮摩尔级别的中和抗体[25-27]。其中，君实生物科技有限公司与中国科学院微生物研究所团队从新冠肺炎康复期患者体内分离出的全人源单克隆抗体（JS016）已获批进入I期临床试验阶段。研究者首先使用单细胞测序技术，从恢复期患者外周血单核细胞中分离并筛选出CA1和CB6 两种可特异性结合新冠病毒刺突蛋白的单克隆抗体，两者在细胞实验中均表现出良好的中和活性。为了避免既往SARS-CoV 研究中出现的抗体依赖性增强效应（如急性呼吸道损伤等），研究团队对抗体 Fc 段进行了改造，降低其介导的细胞毒性作用。后续的动物实验表明，经过工程化改造的CB6 单克隆抗体可以显著抑制新冠病毒，并减轻病毒感染引起的肺损伤。为进一步阐述 CB6 抗新冠病毒的分子机制，研究团队解析了 CB6 与新冠病毒表面刺突蛋白的复合物晶体结构，发现 CB6 单克隆抗体识别结合于新冠病毒刺突蛋白 RBD 的位点与 ACE2 的作用位点重合，从而干扰病毒与其宿主受体之间的相互作用。6 月，工程化改造的CB6单克隆抗体注射液（JS016）获批进入I期临床试验阶段（NCT04441918），这是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体的临床试验。\n除中和抗体外，可溶性的重组人源ACE2也可以通过竞争性结合SARS-CoV-2 表面刺突蛋白的RBD，从而中和新冠病毒，使其无法进入人体细胞。可溶性的重组人源ACE2（APN01）曾被英国葛兰素史克公司（GSK）用于治疗呼吸窘迫综合征，已经完成了I期和II期临床试验（NCT00886353），安全性和人体耐受性良好。基于此，复宏汉霖将可溶性的重组人源 ACE2 与免疫球蛋白Fc 结构域进行融合，获得抗体样药物候选分子 HLX71。HLX71的ACE2 部分可阻止新型冠状病毒进入宿主细胞，相比于中和抗体，可以最大限度避免病毒逃逸，其免疫球蛋白 Fc 结构域有助于募集免疫系统以建立持久的免疫力。临床前研究结果表明，HLX71能够显著抑制新型冠状病毒感染，且静脉注射 HLX71具有良好的安全性。2020 年11月，HLX71被美国FDA准进入用于治疗新冠肺炎的临床试验（NCT04583228）。\n此次疫情暴发后，中国科学院上海药物研究所和武汉病毒研究所的研究团队发现，双黄连口服液能显著抑制细胞中新型冠状病毒的复制础，发现双黄连口服液能浓度依赖的抑制新冠病毒3CLpro的活性，其 IC50为 0.09μL/mL。测定药典规定的双黄连指标性成分（黄芩苷、绿原酸和连翘苷）对3CLpro的抑制活性发现，含量最高（大于10 mg/mL）的成分黄芩苷可以有效地抑制3CLpro的活性，IC50达到6.41μmol/L，其苷元黄芩素的IC50达到 0.94μmol/L。研究人员测定了黄芩素和 SARS-CoV-2 3CLpro的复合物晶体结构，发现黄芩素与 3CLpro的结合方式完全不同于已知抑制剂，黄芩素像“盾牌”一样挡在两个催化氨基酸前，防止底物接近活性位点。该研究揭示了双黄连口服液体外抗病毒活性的有效物质基础，并为新冠肺炎的治疗提供了候选化合物，研究结果发表于《中国药理学报》。2020年1月28日，上海药物研究所联合华中科技大学同济医学院附属同济医院进行尝试性临床研究，对一家三口（女儿及其父母）新冠肺炎患者进行治疗，取得了积极的疗效，相关结果发表于《医学前沿》。2021 年2月7日，中国科学院上海药物研究所联合哈药集团三精制药有限公司共同注册开展了“双黄连口服液治疗新冠病毒感染的肺炎有效性、安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床试验”（ChiCTR2000029605），评价双黄连口服液治疗新冠病毒感染的肺炎的临床疗效和安全性。结果显示：双黄连治疗组第 14 天，核酸阳性率明显下降，且核酸转阴率（93.4%）明显高于对照组（73.9%），具有显著的统计学差异（P=0.006）；双黄连高剂量组的肺部 CT 影像定量分析显示双黄连治疗明显促进患者肺部感染灶的吸收，第 7 天和第 14 天的肺部感染灶密度比治疗前降低的程度明显大于对照组，具有统计学差异（7天：P=0.025；14 天：P=0.014）；双黄连使患者心衰生物标志物 N 端脑利钠肽（NT-proBNP）降低，表明其对心脏有保护作用；无严重不良事件发生。\n连花清瘟胶囊/颗粒由13 味药材组成，是在我国非典时期研发的中药，同时对一系列流感病毒具有拮抗作用，用于治疗普通感冒和流感。钟南山院士研究团队研究发现，连花清瘟能显著抑制新冠病毒在细胞中的复制，连花清瘟处理后细胞内病毒颗粒显著减少。此外，连花清瘟能显著抑制新冠病毒感染细胞所致的炎症因子 TNF-α、IL-6、MCP-1 和 IP-10 的过度表达。这项研究为连花清瘟治疗新冠肺炎的应用提供了实验依据，研究成果发表在《药理学研究》。基于这一发现，钟南山院士联合张伯礼院士、李兰娟院士等中西医临床专家，启动连花清瘟治疗新冠肺炎的临床试验（ChiCTR2000029434）。结果显示：经过连花清瘟治疗14天后，主要临床症状（发热、乏力、咳嗽）治愈率较对照组显著提高，在治疗第 7天达 57.7%，治疗第 10天达 80.3%，治疗第 14 天达到 91.5%。发热、乏力、咳嗽单项症状持续的时间也明显缩短。连花清瘟治疗还能够明显提高肺部 CT影像学异常的改善率，提高总体临床治愈率。从降低转重型患者的比例方面分析，连花清瘟胶囊治疗组优于对照组（连花清瘟治疗组：2.1%；对照组：4.2%）。然而在本临床试验中，连花清瘟胶囊在提高新冠肺炎核酸转阴率和缩短转阴时间方面与对照组（常规治疗组）对比虽然显示出一定的优势，但差异尚未达到统计学意义。\n面对突然暴发的新冠疫情，国内多个科研院所和企业的研究人员迅速组建抗新冠应急药物研发攻关团队，在国际上率先报道了 3CLpro和 RdRp 等抗新冠病毒药物作用靶标复合物的三维结构，迅速构建了分子靶向及基于细胞的抗新冠病毒活性分子筛选体系，从已知药物（包括中药）中发现多个具有抗新冠病毒活性的候选药物，其中瑞德西韦、氯喹、羟氯喹、连花清瘟胶囊和双黄连口服液等多个药物进入了抗新冠肺炎临床研究，为发现抗新冠肺炎应急药物及疫情防控发挥了重要作用。同时，针对新冠病毒研发的 DC402234、JS016和HLX71等一系列小分子、大分子创新药物候选分子都已开始申请 IND或已进入临床研究，为研发和储备更多的抗新冠肺炎特效药奠定了重要基础。\n新冠病毒大流行已累计造成全球超 6 800万人感染，累计死亡人数超 155 万人。该病毒的高传染性、高致病性以及较强的隐蔽性使其在全球范围内的蔓延进一步恶化，持续流行的新冠肺炎已对人类的生命安全构成严重威胁，且不可避免地引起了社会恐慌、经济衰退，甚至有可能影响世界经济和政治格局。当前，我国疫情虽已得到有效控制，但在全球疫情加速蔓延的形势下，我国面临的境外输入病例导致本地传播的风险增大，以及局部地区可能发生的聚集性疫情。伴随北半球冬季的来临，其他呼吸道传染病进入季节性高发期，对新冠疫情可能产生叠加，我国更需严加防范新冠肺炎的卷土重来。