Frutose e a Síndrome Metabólica. Fructose and the Metabolic Syndrome. Susana Sousa Ferreira - PDF\nFrutose e a Síndrome Metabólica. Fructose and the Metabolic Syndrome. Susana Sousa Ferreira\nDownload "Frutose e a Síndrome Metabólica. Fructose and the Metabolic Syndrome. Susana Sousa Ferreira"\nNicholas Estrada Vilanova\n1 Frutose e a Síndrome Metabólica Fructose and the Metabolic Syndrome Susana Sousa Ferreira Orientado por: Professor Doutor José Alejandro Ribeiro dos Santos Co-orientado por: Dra. Carla Pedrosa e Dra. Manuela Ferreira Monografia Porto, 2010\n3 i Dedicatória A todos aqueles que apoiaram o meu percurso académico deixo esta frase de reflexão. "O génio, esse poder que deslumbra os olhos humanos, não é outra coisa senão a perseverança bem disfarçada." (Johann Goethe)\n5 iii Agradecimentos Ao Doutor Alejandro Santos, meu orientador, pela sua serenidade, paciência e disponibilidade permanente; pelos seus sábios conselhos e sugestões, essenciais na construção desta tese. A TODAS as pessoas que me apoiaram e que se dedicaram para que a realização desta tese fosse uma realidade.\n7 v Índice Dedicatória... i Agradecimentos... iii Lista de Abreviaturas... vii Resumo... 1 Abstract... 2 Introdução... 3 A Síndrome metabólica... 4 Definições... 4 Epidemiologia... 7 Fisiopatologia... 9 o Obesidade visceral o Resistência à insulina o Dislipidemia aterogénica o Disfunção endotelial Caracterização da frutose e suas fontes alimentares Consumo de frutose perspectiva histórica Recomendações de ingestão de açúcares de adição Metabolismo da frutose Metabolismo hepático Papel da frutose na indução das características da SM Evidência de estudos experimentais... 23\n8 vi Frutose e obesidade visceral Frutose e hipertensão arterial Frutose, dislipidemia e NAFLD Frutose e insulino-resistência Análise crítica e Conclusões Referências Bibliográficas... 35\n9 vii Lista de Abreviaturas Acetil-CoA - acetilcoenzima A ADA - American Diabetes Association AGL - ácidos gordos livres Akt - cínase B AMP - monofosfato de adenosina apob - apolipoproteína B ATP - trifosfato de adenosina CETP - proteína de transferência de ésteres de colesterol ChREBP - proteína de ligação ao elemento de resposta aos hidratos de carbono CO 2 dióxido de carbono CPT1 - carnitina palmitoil-transferase 1 DAG - diacilglicerol DCV - doenças cardiovasculares DECODE - Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe DM2 - diabetes mellitus tipo 2 DNL - lipogénese de novo DRI - Dietary Reference Intakes EGIR - Grupo Europeu Para o Estudo da Insulino-resistência enos - síntase do óxido nítrico endotelial ET-1 - endotelina 1 EUA - Estados Unidos da América GLUT - transportador de glicose\n10 viii H 2 O molécula de água HDL - high density lipoprotein HFCS - xarope de milho rico em frutose HTA - hipertensão arterial IDF - International Diabetes Foundation IL-6 - interleucina-6 IMP - monofosfato de inosina IR - insulino-resistência IRS-1 - substrato 1 do receptor da insulina LDL - low density lipoprotein MAPK - cínase de activação mitogénica MAPK8 - cínase 8 de proteínas activadas por agentes mitogénicos MKK7 - cínase 7 activadora de proteínas da família da MAPK NAFLD - doença hepática gordurosa não alcoólica NASH - esteatohepatite não alcoólica NCEP:ATP III - National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel III NHANES - National Health and Examination Survey NO - óxido nítrico OMS - Organização Mundial de Saúde oxldl - partículas LDL oxidadas P - fosfato PAI-1 - inibidor do activador do plasminogénio PDK1 proteína cinase 1 dependente do fosfoinositídeo PI3K - cínase do fosfatidilinositol 3 PKC - proteína cínase C\n11 ix sdldl partículas LDL pequenas e densas SM - Síndrome Metabólica SREBP1C - proteína 1 c de ligação ao elemento regulador dos esteróides TAG - triacilglicerol TNF-α - factor de necrose tumoral USDA - Departamento de Agricultura dos EUA VALSIM - Estudo Epidemiológico da Prevalência da SM na população portuguesa VET - valor energético total VLDL - very-low-density lipoprotein VLDL-TAG - VLDL ricas em TAG\n13 1 Resumo A Síndrome Metabólica (SM) consiste numa constelação de factores de risco cardiovascular de origem metabólica e a sua prevalência tem vindo a aumentar em todo o mundo como consequência da contínua epidemia da obesidade. A frutose é um açúcar simples que se encontra naturalmente em apenas alguns alimentos, nomeadamente a fruta, o mel e alguns vegetais, sendo tipicamente consumida como sacarose (açúcar de mesa) ou como componente do xarope de milho rico em frutose (HFCS do Inglês High-fructose corn syrup). Existe evidência crescente de que a ingestão elevada de frutose pode ser um factor causativo importante no desenvolvimento da SM; o seu consumo tem aumentado drasticamente ao longo das últimas décadas, coincidindo com a incidência crescente da SM; além disso, devido às características peculiares do seu metabolismo, a frutose pode induzir cada um dos fenómenos associados com esta síndrome, nomeadamente, obesidade visceral, insulino-resistência (IR), dislipidemia e hipertensão arterial (HTA). São necessários estudos dose-resposta que determinem os níveis a partir dos quais se pode associar a frutose com os seus efeitos metabólicos nocivos. A evidência de estudos clínicos e epidemiológicos recentes sugere que existem riscos associados com a ingestão de açúcar que vão para além do ganho de peso, cáries dentárias e deficiências nutricionais sendo, por isso, necessário reavaliar as recomendações nutricionais para os açúcares de adição e delinear estratégias que estabilizem a crescente utilização industrial e consumo de frutose. Palavras-chave: Frutose, Síndrome Metabólica, lipogénese de novo, insulinoresistência, hipertensão arterial, dislipidemia, obesidade visceral.\n14 2 Abstract Metabolic syndrome (SM) represents a constellation of risk factors of metabolic origin and is rapidly increasing in prevalence worldwide as a consequence of the continued obesity epidemic. Fructose is a simple sugar that occurs naturally in only a few foods such as fruit, honey and some vegetables, and is typically consumed as sucrose (table sugar) or as a component of high-fructose corn syrup (HFCS). There is a growing body of evidence suggesting that high dietary intake of fructose may be an important causative factor in the development of the SM; its consumption has increased dramatically over the past several decades, and with it the incidence of the SM; moreover, due to its peculiar metabolism caracteristics, fructose, can induce each of the phenomena associated with the SM such as, visceral obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension. Dose-response studies are needed to determine the levels from which we can associate fructose with its adverse metabolic effects. Recent evidence from clinical and epidemiological studies suggests that there may be risks associated with sugar consumption beyond weight gain, dental caries and nutritional deficiences and because of that, dietary guidelines for sugar consumption need to be reevaluated. It is necessary to delineate strategies that stabilize the growing industrial use and consumption of fructose. Keywords: fructose, metabolic syndrome, de novo lipogenesis, insulin resistance, hypertension, dyslipidemia, visceral obesity.\n15 3 Introdução Os avanços tecnológicos e a melhoria da economia que ocorreram nos países ocidentais ao longo do século passado resultaram numa variação positiva do balanço energético, resultado de um estilo de vida mais sedentário acompanhado por uma maior ingestão energética. Esta mudança levou ao aumento da incidência da SM, uma epidemia que ameaça já os países em desenvolvimento (1). Uma das alterações nutricionais importantes que decorreram ao longo das últimas décadas foi o aumento substancial da ingestão de frutose (2), coincidindo assim com a incidência crescente de SM (3). Estudos epidemiológicos e bioquímicos recentes sugerem claramente que uma ingestão elevada de frutose pode ser um factor nutricional importante no desenvolvimento da SM (2). Este açúcar simples pode induzir cada um dos fenómenos associados com esta síndrome (4). O objectivo deste trabalho é analisar a evidência que interliga o consumo de frutose com os referidos fenómenos, nomeadamente, obesidade visceral, HTA, dislipidemia e IR, tendo por base as características peculiares do seu próprio metabolismo. Deste modo, será feita inicialmente uma descrição da SM, com referência às suas diferentes definições, epidemiologia e fisiopatologia; posteriormente é feita uma descrição da frutose mencionando-se as suas principais fontes alimentares, consumo, recomendações nutricionais e metabolismo e, por fim, é feita uma abordagem da evidência que interliga o seu consumo com a indução das características da SM, bem como dos potenciais mecanismos explicativos.\n16 4 A Síndrome metabólica A SM é uma constelação de factores de risco cardiovascular de origem metabólica (5) que inclui obesidade abdominal, IR, dislipidemia aterogénica e elevação da tensão arterial, estando associada a outras co-morbilidades, nomeadamente, um estado pro-trombótico e pro-inflamatório, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD - Nonalcoholic Fatty Liver Disease), hiperuricemia (6) e alterações reprodutivas (7). A maioria dos estudos mostra que a SM está associada a um risco 2 e 5 vezes maior de vir a desenvolver doenças cardiovasculares (DCV) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), respectivamente (7). Neste sentido, o conceito de SM é muito importante por permitir identificar os doentes com os referidos riscos elevados e assim possibilitar uma intervenção preventiva (8). Definições Pelo facto da SM ser um conjunto de diferentes condições e não uma simples doença, foram sendo desenvolvidas várias definições (7). A SM foi primeiro nomeada de Síndrome X em 1988 por Reaven, para descrever as inter-relações propostas entre IR, HTA, DM2 e DCV (9). Durante os 10 anos seguintes foram surgindo novos termos, nomeadamente, Quarteto Mortal (10) e Síndroma da Resistência à Insulina (11). A Tabela 1 sumariza 4 das definições de SM mais comummente utilizadas. Apesar de existirem critérios divergentes para a identificação da SM, todos tendem a concordar que as suas componentes centrais incluem a obesidade abdominal/central/visceral (perímetro da cintura), IR, dislipidemia e HTA (12).\n17 5 NCEP: ATP III (actualização 2005) OMS (1998) EGIR (1999) IDF (2005) Requisitos obrigatórios Critério Obesidade (visceral/central) Hiperglicemia Dislipidemia Dislipidemia (critério separado) Nenhum IR* Hiperinsulinemia (PC) : 94cm (M), Obesidade central 80cm (F) Quaisquer 3 dos 5 critérios abaixo PC: >102 cm (M), >88 cm (F) Glicose em jejum 100 θ mg/dl ou TF TAG 150 mg/dl ou TF HDL: <40 mg/dl (M), <50 mg/dl (F); ou TF IR ou DM2, mais 2 dos 5 critérios Razão cintura/anca: >0,90 cm (M), >0,85 cm (F); ou IMC > 30 Kg/m 2 IR é requisito obrigatório TAG 150 mg/dl ou HDL: <35 mg/dl (M), <39 mg/dl (F) X Hiperinsulinemia, mais 2 dos 4 critérios abaixo PC: 94 cm (M), 80 cm (F) IR é requisito obrigatório TAG 177 mg/dl ou HDL <39 mg/dl X Obesidade central mais 2 dos 4 critérios abaixo Requisito obrigatório Glicose em jejum 100 mg/dl TAG 150 mg/dl ou TF HDL: <40 mg/dl (M), <50 mg/dl (F); ou TF Hipertensão > 130 mmhg sistólica ou > 85 mmhg diastólica ou TF 140/90 mmhg 140/90 mmhg ou TF > 130 mmhg sistólica ou > 85 mmhg diastólica ou TF Outros critérios X Microalbuminúria ψ X X Tabela 1 Definições da SM. Adaptado de Huang et al, 2009 (8) *Pode ser evidenciada pelo aumento de glicose em jejum, pela intolerância à glicose ou pelo próprio diagnóstico de DM2. Valor de insulina em jejum superior ao percentil 75 entre indivíduos não diabéticos. PC - Perímetro da Cintura. Critérios específicos para cada população; os valores representados dizem respeito à população Europeia θ O valor original era 110; em 2003 a American Diabetes Association mudou o critério de hiperglicemia para 100. ψ Excreção urinária de albumina 20μg/min ou razão albumina/creatina 30 mg/g. TF - Tratamento farmacológico. M Sexo masculino; F Sexo feminino. A primeira definição formal de SM surgiu em 1998 pela Organização Mundial de Saúde (OMS) (13). Nesta definição, a IR é um requisito obrigatório pelo facto de ser considerada central na fisiopatologia da SM e pode ser evidenciada por exemplo pelo aumento de glicose em jejum (geralmente acima de 100mg/dl), pela intolerância à glicose (nível de glicose acima de 140 mg/dl, 2h após a ingestão de 75g de glicose durante um teste de tolerância oral à glicose) ou pelo próprio diagnóstico de DM2. Em adição a este requisito obrigatório, dois dos seguintes\n18 6 critérios teriam de estar também presentes: obesidade, dislipidemia, HTA e microalbuminúria (8). Em 1999 o Grupo Europeu Para o Estudo da Insulino-resistência (EGIR) propôs uma modificação à definição da OMS (14). A IR é também um requisito absoluto, mas neste caso é definida por um valor de insulina em jejum superior ao percentil 75 entre indivíduos não diabéticos. Similar à definição da OMS também a definição da EGIR requer dois dos seguintes critérios: obesidade, HTA e dislipidemia. No entanto, o critério de obesidade foi simplificado para o perímetro da cintura e a microalbuminúria foi eliminada como critério de diagnóstico (8). Em 2001 o NCEP: ATP III (National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel III) elaborou nova definição (15), a qual foi actualizada em 2005 pela American Heart Association e pelo National Heart Lung and Blood Institute (16). De acordo com esta definição, a SM está presente quando se verificam 3 ou mais de 5 critérios. Esta definição difere das 2 anteriores principalmente pelo facto da presença da IR não ser um critério obrigatório para fazer o diagnóstico (7). Finalmente, em 2005, foi a vez da International Diabetes Foundation (IDF) publicar nova definição (17). Apesar de incluir os mesmos critérios gerais das outras definições, esta enfatiza a obesidade central como condição necessária para o diagnóstico, em detrimento da IR (7). Para além disso, usa critérios de perímetro da cintura específicos para diferentes populações (8). Apesar da obesidade visceral ser reconhecida como um factor importante, a definição da IDF tem sido criticada pela sua ênfase na obesidade no que respeita à fisiopatologia da SM, em detrimento da IR (7). Actualmente, a definição do NCEP: ATP III é uma das mais usadas para definir a SM: incorpora características-chave como a hiperglicemia/ir, obesidade visceral,\n19 7 dislipidemia aterogénica e HTA; usa medições e resultados laboratoriais facilmente acessíveis aos profissionais de saúde, facilitando a sua aplicação clínica e epidemiológica; e é simples e fácil de memorizar. Este conceito não requer a presença de nenhum que critério específico e, portanto, não assenta em nenhuma noção pré-concebida da causa basilar da SM, quer seja a IR ou a obesidade (8). Epidemiologia A prevalência da SM tem vindo a aumentar em todo o mundo como consequência da contínua epidemia da obesidade, principalmente nos grupos etários mais jovens (18). No entanto, as estimativas da referida prevalência dependem da definição de SM utilizada e da composição da população em estudo (ex. sexo, idade, etnia). A prevalência da SM aumenta com a idade independentemente do sexo (7). De acordo com 2 estudos NHANES (National Health and Examination Survey), verificou-se que nos adultos dos Estados Unidos da América a prevalência de SM ajustada à idade, aumentou de aproximadamente 24,1% ( ) para 27% ( ), tendo em conta os critérios ATP III originais. Quando se consideram os critérios NCEP: ATP III actualizados (valor limite de glicose em jejum passa de 110 para 100 mg/dl), os valores aumentam para 29,2 e 32,6%, respectivamente (19). Em relação aos adolescentes (12-19 anos), a prevalência aumentou de 4,2 (NHANES III ) para 6,4% (NHANES ) (19), o que não surpreende dada a crescente prevalência de obesidade nos mais jovens e a forte relação entre esta e a SM (7).\n20 8 Através do DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), um estudo prospectivo que envolveu indivíduos não diabéticos (30-89 anos) residentes em 6 países europeus, concluiu-se que a prevalência de SM foi de 25,9% nos homens e 23,4% nas mulheres (critérios NCEP: ATP III originais) (20). Em relação a Portugal, o estudo VALSIM (Estudo Epidemiológico da Prevalência da SM na população portuguesa), realizado em , permitiu avaliar a prevalência da SM na população adulta (16856 pessoas) seguida nos centros de saúde. O resultado, ajustado ao sexo, idade e dimensão das regiões foi de 27,5% (critérios ATP III originais), verificando-se um aumento progressivo com a idade e maior prevalência global no sexo feminino (figura 1) (21). Figura 1 - Prevalência da SM por sexo e idade em Portugal (Fiuza, 2008) (21).\n21 9 A prevalência de SM exibiu variação regional, sendo maior no Alentejo e menor no Algarve (figura 2) (21). Figura 2 - Mapa da prevalência da SM, expressando a prevalência global e por sexo, ajustadas à estrutura demográfica de cada região de residência (Fiuza, 2008) (21). Fisiopatologia Factores genéticos e ambientais como a inactividade física e o aumento da ingestão energética são responsáveis pela predisposição para a SM (22). Os estudos sobre a fisiopatologia da SM são discrepantes não tendo sido ainda identificada nenhuma causa fisiopatológica que explique a origem desta síndrome e as interligações entre os seus componentes (18). No entanto, a obesidade abdominal e a IR parecem ser as causas dominantes da SM (7). A dislipidemia aterogénica e a disfunção endotelial (mensurável através da HTA) são\n22 10 consequências destas 2 causas e contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose e DCV. (8). Estas condições representam as 4 componentes centrais da SM e estão relacionadas entre si, partilhando mediadores, vias e mecanismos comuns (8). o Obesidade visceral A gordura visceral está mais relacionada com a doença metabólica (como a DCV e a DM2) do que a gordura subcutânea (23). A obesidade visceral causa uma diminuição da captação de glicose mediada pela insulina e está claramente relacionada com a IR. Os mecanismos subjacentes envolvem provavelmente adipocinas, que são produzidas pelo tecido adiposo (24). Estas incluem, entre outras, o factor de necrose tumoral (TNF-α) e a interleucina-6 (IL-6), as quais são pro-inflamatórias e contribuem para a IR e disfunção vascular (8) e promovem a lipólise do tecido adiposo, resultando num aumento de ácidos gordos livres (AGL) na circulação (25). O sistema renina-angiotensina é também activado no tecido adiposo, levando à HTA e IR. Pelo contrário, a adiponectina é uma adipocina antiinflamatória que melhora a sensibilidade à insulina; no entanto, os seus níveis encontram-se diminuídos na obesidade, DM2 e SM (8). Os AGL que são libertados em abundância da gordura visceral expandida e os seus intermediários bioactivos lipídicos actuam em conjunto para alterar a via de sinalização da insulina e aumentar o stress oxidativo (8). As citocinas e os AGL também aumentam a produção de fibrinogénio e do inibidor do activador do plasminogénio (PAI-1) pelo fígado, complementando a superprodução de PAI-1 pelo tecido adiposo, resultando assim num estado prótrombótico (7).\n23 11 o Resistência à insulina A insulina é produzida pelo pâncreas em resposta ao aumento de glicemia, e estimula o uso de glicose de diferentes formas nos vários tecidos: no tecido músculo-esquelético e adiposo, estimula a captação de glicose através da translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a superfície; nos tecidos músculo-esquelético e hepático, estimula a síntese de glicogénio a partir da glicose e inibe a glicogenólise; no fígado também inibe a gliconeogénese hepática, evitando um maior fluxo de glicose para a corrente sanguínea; e no tecido adiposo, inibe a lipólise e estimula a captação de glicose. O efeito global de todas estas alterações é o aumento da captação de glicose, a redução dos níveis de glicose circulantes e o aumento da conversão da glicose nas moléculas de armazenamento, glicogénio ou gordura (8). A IR ocorre quando há uma diminuição da sensibilidade dos tecidos periféricos (muscular esquelético, adiposo e hepático) às acções da insulina, sendo um importante preditor da DM2 (8). A via de sinalização da insulina ocorre quando esta se liga ao seu receptor, o qual vai fosforilar os seus substratos, resultando na activação de 2 vias paralelas: a da cínase do fosfatidilinositol 3 (PI3K) e a da proteina cínase de activação mitogénica (MAPK). A primeira leva à activação da proteína cinase 1 dependente do fosfoinositídeo (PDK1) e da proteína cinase B (AKt). Na resistência à insulina, a via PI3K-AKt está afectada, ao contrário da MAPK, resultando num desequilíbrio entre as 2 vias paralelas. A inibição da via PI3K-AKt resulta numa diminuição da fosforilação e actividade da sintase do óxido nítrico endotelial (enos). Como consequência há uma redução da produção do óxido nítrico endotelial (NO), um potente vasodilatador, ocorrendo assim vasoconstrição e diminuição da chegada\n24 12 de glicose e insulina aos tecidos. A inibição desta via também resulta na redução da translocação de GLUT4, levando à diminuição da captação de glicose pelos tecidos muscular e adiposo. Por outro lado, o facto da via MAPK não ser afectada faz com que haja uma contínua produção de endotelina 1 (ET-1), levando à vasoconstrição, e de moléculas de adesão celular (VCAM e E-selectina), resultando num maior número de interacções entre os leucócitos e o endotélio. Para além disso, ocorrem também estímulos mitogénicos contínuos nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos. Desta forma, a IR leva à disfunção endotelial que, por sua vez, predispõe para a aterosclerose (8). Os mecanismos que levam à IR podem assim afectar também a função vascular, incluindo a hiperglicemia, a toxicidade dos AGL, a obesidade, a dislipidemia e outras condições pró-inflamatórias (8). o Dislipidemia aterogénica As características-chave da dislipidemia aterogénica são níveis elevados de triacilgliceróis plasmáticos (TAG), baixos níveis de colesterol HDL (High Density Lipoprotein) e um aumento das partículas LDL (Low Density Lipoprotein) pequenas e densas (sdldl). A IR e a obesidade visceral estão associadas com a dislipidemia aterogénica (26). A IR leva à dislipidemia aterogénica através de vários mecanismos. Primeiro, a disfunção da via de sinalização da insulina vai aumentar a lipólise nos adipócitos, resultando num aumento de AGL que no fígado vão servir como substrato para a síntese de TAG. Os AGL também estabilizam a produção de Apolipoproteína B (apob), a maior lipoproteína das partículas VLDL (Very-Low-Density Lipoprotein), através da inibição da sua degradação, resultando numa maior produção de\n25 13 VLDL. Em segundo lugar, a insulina normalmente degrada a apob pelo que a IR aumenta directamente a produção de VLDL. Finalmente, em terceiro lugar, a insulina regula a actividade da lípase de lipoproteínas, que é a maior mediadora da depuração de VLDL. Portanto, a hipertrigliceridemia na IR resulta não só do aumento da produção de VLDL mas também da diminuição do seu metabolismo. As VLDL são metabolizadas em lipoproteínas remanescentes e sdldl, ambas promotoras da formação de ateroma. Os TAG das VLDL são transferidos para o colesterol HDL através da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) em troca dos ésteres de colesterol, resultando em partículas VLDL ricas em ésteres de colesterol e partículas HDL ricas em TAG. Estas últimas constituem um substrato melhor para a lípase hepática e por isso sofrem rápida depuração da circulação, deixando poucas partículas para participar no transporte reverso de colesterol (8). o Disfunção endotelial A disfunção endotelial pode ocorrer quando as respostas normais do endotélio são afectadas por exemplo pelo stresse oxidativo, hiperglicemia, produtos finais de glicação avançada, AGL, citocinas inflamatórias ou adipocinas. Uma característica comum da disfunção endotelial é a reduzida biodisponibilidade de NO nos vasos sanguíneos, a qual pode resultar de uma produção diminuída de NO e/ou inactivação aumentada pelas espécies reactivas de oxigénio. A diminuição da fosforilação da enos parece ser um ponto de integração comum para as várias causas de disfunção endotelial. A IR causa disfunção endotelial pelos mecanismos já anteriormente descritos aquando da explicação da via de sinalização da insulina. A adiposidade visceral causa disfunção endotelial através\n26 14 dos efeitos da resistina, IL-6 e TNF-α na diminuição da fosforilação da enos. O TNF-α também aumenta a produção do ião superóxido, uma espécie reactiva de oxigénio que vai reagir com o NO para formar peroxinitrito, diminuindo assim a sua disponibilidade nos vasos sanguíneos. Por contraste, a adiponectina, que estimula a fosforilação da enos, está diminuída na SM. Os AGL contribuem para a disfunção endotelial através da diminuição da sinalização PI3K-AKt e aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio e ET-1 (8). Caracterização da frutose e suas fontes alimentares A frutose é um açúcar simples (monossacarídeo) cuja fórmula química (C 6 H 12 O 6 ) é igual à da glicose. Este monossacarídeo difere da glicose apenas pela presença de um grupo cetónico na posição 2 da sua cadeia carbonada versus um grupo aldeído na posição 1 da cadeia carbonada da glicose (27). A frutose, também designada de levulose ou açúcar da fruta, tem o maior poder edulcorante de todos os açúcares (28) e a nível da indústria alimentar contribui para várias características vantajosas nomeadamente, o poder edulcorante, humectante (por exemplo para manter uma humidade de longo prazo em produtos de padaria/pastelaria industrializadas), o desenvolvimento de cor e aroma, a depressão do ponto de congelação e a estabilidade osmótica (29). A frutose encontra-se naturalmente em apenas alguns alimentos, nomeadamente a fruta, o mel e alguns vegetais (28), sendo tipicamente consumida como sacarose ou HFCS (30). A sacarose, comum açúcar de mesa, é um dissacarídeo composto por uma molécula de glicose e outra de frutose ligadas entre si por uma ligação α1-2 glicosídica (31). O HFCS é um adoçante nutritivo produzido através da isomerização de parte da glicose existente no xarope de milho em frutose. Este\n27 15 adoçante pode ser produzido com vários rácios de frutose: glicose, sendo que o mais frequentemente utilizado é o HFCS-55, que contém 55% de frutose e 45% de glicose, isto é, um rácio frutose: glicose próximo do da sacarose (50% de frutose, 50% de glicose) (27). O HFCS é extensivamente utilizado em refrigerantes, produtos de padaria/pastelaria, fruta enlatada, geleias, compotas e lacticínios. A facilidade de manuseamento deste adoçante líquido e o seu baixo preço fizeram com que o seu uso aumentasse em comparação com o da sacarose (29). Consumo de frutose perspectiva histórica Toda a evidência sugere que a ingestão de frutose tem vindo a aumentar continuamente ao longo dos anos (32). O consumo mundial médio de açúcar per capita aumentou de 56g/dia em 1986 para 65g/dia em 2006 (tabela 2) (33). Consumo de açúcar per capita, g/dia Continente Europa América do Norte* América do Sul Ásia África Oceania Tabela 2 - Consumo mundial de açúcar per capita. Adaptado de ISO, 2008 (33). Os valores não incluem o HFCS. *Valores inferiores aos da Europa essencialmente devido a um maior consumo de HFCS.\n28 16 No entanto, os humanos nem sempre foram os grandes consumidores de açúcares que são hoje em dia. O consumo de açúcares permaneceu bastante baixo até ao século XVIII, altura em que se tornou possível o desenvolvimento do comércio intercontinental com países distantes onde o açúcar de cana abundava, e ocorreu melhoria do processo tecnológico para extrair e refinar os açúcares. Inicialmente o açúcar era consumido como adoçante no chá e no café, mas o seu uso estendeu-se rapidamente para a preparação de novos alimentos como os doces e os produtos de pastelaria. A sacarose permaneceu como adoçante quase exclusivo até aos anos 60, altura em que a indústria desenvolveu tecnologias que permitiam a extracção do amido de milho e a sua transformação em adoçantes, nomeadamente o HFCS. A Figura 3 mostra a evolução do consumo de sacarose e HFCS nos Estados Unidos da América (EUA), de acordo com o relatório do Departamento de Agricultura dos EUA (USDA) (27). Figura 3 - Consumo de sacarose e HFCS nos EUA. Sucrose sacarose (Tappy et al, 2010) (27).\n29 17 O crescimento e a melhoria da indústria de processamento e serviço alimentar tornaram disponível para o consumo diário um conjunto de alimentos muito saborosos, mas que são pobres em nutrientes e ricos em açúcar e/ou gordura (34). Tem sido sugerido que os consumidores escolhem comprar estes alimentos em detrimento dos mais saudáveis pelo facto de estarem mais disponíveis, serem mais baratos e simplesmente porque são mais apreciados (34). Antes de 1900, os americanos consumiam aproximadamente 15g de frutose por dia (4% do valor energético total - VET), aumentando para 24g (5% do VET) no período que antecede a Segunda Guerra Mundial e 37g (7% do VET) em 1977 (4). No período de 1988 a 1994, a ingestão média de frutose foi estimada em 54,7g/dia (10,2% do VET), tendo sido mais elevada nos adolescentes (12-18 anos) com um valor de 72,8g (12,1% do VET). Os refrigerantes foram a principal fonte de frutose, fornecendo cerca de metade da quantidade ingerida pelos adolescentes (32). O consumo deste tipo de bebidas aumentou drasticamente nas últimas décadas passando de aproximadamente 2 porções/pessoa/semana em 1942 para 2 porções/pessoa/dia em 2000 (35). A maioria da frutose na dieta americana não provém assim da fruta fresca, mas sim do HFCS e da sacarose que se encontra nos refrigerantes e doces, os quais são praticamente desprovidos de outros nutrientes (36). Em relação a Portugal, não existem dados sobre o consumo específico de frutose. No entanto, pode-se inferir um consumo também crescente através da evolução do consumo de açúcar (Figura 4).\n30 18 Figura 4 - Consumo anual de açúcar per capita em Portugal (37). No período de 2008/2009 verifica-se uma ingestão anual de açúcar de 34,5 Kg por habitante, o que significa aproximadamente 94,5 g por dia, metade das quais são de frutose (47,25g). Dada a importante participação da frutose na nossa alimentação diária, torna-se fundamental delinear as suas consequências e efeitos metabólicos. Recomendações de ingestão de açúcares de adição Os açúcares de adição são os açúcares que são adicionados aos alimentos aquando do seu processamento ou preparação. Nas DRI s (Dietary Reference Intakes) de 2002 concluiu-se que não existia evidência suficiente para estabelecer um nível máximo de ingestão diária para os açúcares de adição, uma vez que não se tinham verificado efeitos adversos específicos associados com a sua ingestão excessiva. Ainda assim foi sugerido um nível máximo de ingestão diária de 25% do VET (38). Em 2003 a OMS recomenda um limite de ingestão muito mais baixo, de apenas 10% (39). As recomendações nutricionais americanas (U.S. Dietary\n31 19 Guidelines) de 2005 apresentam um conceito novo, limitando as discretionary calories 1 consoante as necessidades energéticas (por exemplo 13% de 2000 calorias) (40). A razão desta restrição que se tem vindo a promover consiste na prevenção do ganho de peso, das cáries dentárias e das deficiências nutricionais (34). Metabolismo da frutose Para perceber melhor como é que a frutose actua na indução das características da SM, é importante conhecer a forma como é metabolizada no nosso organismo (41). A frutose é absorvida no intestino, sendo transportada para o interior do enterócito através de um transportador específico GLUT5 (transportador 5 de glicose), difundindo depois para os vasos sanguíneos através do GLUT2 (27). A maior parte do metabolismo da frutose ocorre no fígado (50-75%), sendo a restante parte metabolizada principalmente pelos rins e adipócitos (42, 43). Metabolismo hepático Após absorção, a frutose presente na circulação portal é rápida e eficientemente extraída pelo fígado (GLUT2), sendo metabolizada em frutose-1-fosfato (P) pela enzima frutocínase (Figura 5) (27). A frutose-1-p pode depois ser convertida em várias trioses-p, nomeadamente, gliceraldeído, dihidroxiacetona-p e gliceraldeído- 3-P (2). 1 Parte das necessidades energéticas totais estimadas, de que se pode usufruir após as recomendações nutricionais terem sido alcançadas e que incluem as que provêm dos açúcares de adição, gorduras sólidas e álcool.\n32 20 Figura 5 - Metabolismo hepático da frutose. Adaptado de Rutledge et al, 2007 e Tappy et al, 2010 (2, 27). A maior parte das trioses produzidas pelo metabolismo da frutose são convertidas em glicose e glicogénio através da gliconeogénese (44, 45). As trioses-p podem também ser convertidas em piruvato e oxidadas em CO 2 e H 2 O (dióxido de carbono e água, respectivamente) no ciclo de Krebs (27). No entanto, parte é convertida em lactato, o qual é libertado na corrente sanguínea (46). Finalmente,\n33 21 parte dos átomos de carbono da frutose pode ainda ser usada para a síntese de ácidos gordos e glicerol nos hepatócitos, através do processo de lipogénese de novo (DNL) (27). Para além disso, a frutose inibe a oxidação lipídica hepática, favorecendo assim a reesterificação dos ácidos gordos com o glicerol para formar TAG, e a síntese de VLDL ricas em TAG (VLDL-TAG) que são depois libertadas para a corrente sanguínea (47). A Figura 6 resume os vários destinos metabólicos da frutose e a proporção em que ocorrem. Figura 6 - Destinos da frutose metabolizada a nível hepático. Adaptado de Tappy et al, 2010 (27). No fígado, a maior parte da frutose é convertida em glicose, que pode ser armazenada como glicogénio hepático (>15%) ou libertada para o plasma (50%). Parte da frutose é convertida em lactato (25%) e apenas uma pequena porção é convertida em ácidos gordos; apesar de ser quantitativamente menor, após ingestão excessiva de frutose esta via pode ter um papel importante no\n34 22 desenvolvimento de esteatose hepática e dislipidemia, ambas características da SM (27). O metabolismo hepático da frutose difere consideravelmente do da glicose por várias razões. A entrada de glicose na via glicolítica é controlada pela glicocínase, enzima que possui um elevado K m 2 para a glicose e, portanto, a taxa de fosforilação da glicose varia com as alterações da sua concentração portal (48). A glicose-6-p é convertida em frutose-6-p e depois em frutose-1,6-bifosfato através de uma reacção catabolizada pela fosfofrutocínase. A actividade desta enzima é inibida pelo ATP (trifosfato de adenosina) e citrato, o que permite a regulação da reacção de acordo com o estado energético da célula (49). A frutose-1-6-bifosfato é posteriormente convertida em piruvato antes de entrar no ciclo de Krebs. A conversão de glicose em piruvato é inteiramente regulada pela insulina (estimula a expressão genética da glicocínase e activa as enzimas glicolíticas) e pelo estado energético da célula (27). Por oposição, a conversão de frutose em trioses-p ocorre de forma independente da insulina e é um processo extremamente rápido devido ao baixo K m da frutocínase para a frutose e à ausência de feedback negativo pelo ATP ou citrato. Esta absorção e fosforilação massivas de frutose pelo fígado podem deste modo levar à depleção de ATP, o qual é degradado em AMP (monofosfato de adenosina) e ácido úrico (27). Por outro lado, permitem um fluxo desregulado de carbonos para a DNL, aumentando assim a produção lipídica em maior extensão que a glicose (2). 2 O k m é uma medida de afinidade da enzima para o seu substrato; Quanto maior é o valor de k m, menor a afinidade e vice-versa.\n35 23 Para além de ser insulino-independente, a frutose pode baixar a glicose plasmática devido à estimulação da glicocínase e consequente aumento da absorção de glicose a nível hepático (49-51). Tal facto levou ao conceito de que doses catalíticas de frutose poderiam ser benéficas nos diabéticos, nomeadamente através do uso deste açúcar como adoçante. No entanto, os outros efeitos da frutose, particularmente a indução de IR e aumento dos TAG, levaram algumas entidades como a ADA (American Diabetes Association) a não recomendar a sua suplementação neste tipo de doentes (50). Tal como se poderá ver nas secções seguintes, são as características lipogénicas da frutose, em associação com a sua capacidade para provocar depleção de ATP e produção de ácido úrico, que são maioritariamente responsáveis pela sua capacidade de induzir a SM (41). Papel da frutose na indução das características da SM Evidência de estudos experimentais Existe bastante evidência, tanto em modelos animais como em estudos em humanos, que suporta a noção de que a ingestão excessiva de frutose constitui um factor nutricional importante no desenvolvimento da SM e das suas complicações associadas (3). Os estudos experimentais em animais têm demonstrado claramente esta ligação; para além de causar hipertrigliceridemia (51), baixo colesterol HDL (52), hipertensão (53), e IR (51, 54), a administração de frutose em ratos pode ainda resultar noutras condições associadas com a SM, nomeadamente, NAFLD (55), aumento da acumulação de gordura intra-abdominal\n36 24 (56), disfunção endotelial (54, 57), stress oxidativo (58) e inflamação sistémica (59), entre outras. Em relação aos humanos, há muito que se reconhece que a ingestão elevada de frutose durante um período superior a uma semana, aumenta os TAG plasmáticos (totais e VLDL-TAG) em voluntários saudáveis e em doentes com IR ou DM2 (27). Recentemente, verificou-se uma diminuição da oxidação lipídica e o aumento dos TAG em jejum em homens saudáveis, em resposta a uma excessiva ingestão de frutose (3 g frutose /kg/dia e 3,5 g frutose /kg massa magra/dia) durante aproximadamente uma semana (60, 61). Noutro estudo, além de aumentar os TAG em jejum, a administração aguda de frutose elevou também os níveis de TAG pós-prandiais devido a uma menor depuração das VLDL-TAG (62). Uma vez que a maioria dos estudos usam uma elevada quantidade de frutose, os efeitos da sua ingestão habitual nos TAG plasmáticos são ainda controversos (27). No entanto, uma meta-análise que compilou os resultados de todos os estudos publicados que avaliaram os efeitos da frutose, permitiu concluir que uma ingestão de frutose superior a 50g/dia (isto é, próxima da ingestão média diária nos EUA) está associada com o aumento dos TAG pós-prandiais, ao passo que uma ingestão superior a 100g/dia se associa com o aumento de TAG em jejum (63). Para além destes efeitos da frutose nos TAG, um estudo publicado em 2007 permitiu observar que uma maior ingestão de frutose se relaciona com um menor tamanho das partículas LDL em crianças com excesso de peso (64). A acumulação de gordura intra-hepática (esteatose hepática) como consequência da ingestão de frutose tem sido menos documentada em humanos do que em animais (27). Verificou-se que uma ingestão de 1,5 g de frutose/kg/dia em homens saudáveis não alterou significativamente o conteúdo lipídico do músculo ou do\n37 25 fígado (65). No entanto, a administração do dobro de frutose em apenas sete dias induziu um aumento significativo do conteúdo lipídico hepático e intramiocelular (66). Este aumento estava positivamente relacionado com o aumento das VLDL- TAG em jejum, sugerindo que estes dois mecanismos possam ter origem num mecanismo comum, presumivelmente na estimulação da DNL hepática (27). Vários estudos têm salientado o efeito prejudicial da frutose no metabolismo da glicose e na sensibilidade à insulina (27). Verificou-se, por exemplo, que uma elevada ingestão de frutose (3,5 g frutose /kg massa magra/dia ou 3 g frutose /kg/dia) durante seis dias causa IR hepática (61) e IR a nível do tecido adiposo (67) em homens saudáveis. No entanto, uma ingestão mais moderada (1,5 g frutose /kg/dia) durante quatro semanas não conseguiu induzir IR (65). Apesar de nos animais não existir dúvida de que a ingestão elevada de frutose causa IR, no humanos a evidência é menos impressionante: a frutose induz uma leve disfunção das acções hepáticas da insulina, mas não reduz a sensibilidade global à insulina (27). Ao contrário do que acontece nos animais, existe pouca evidência de que a frutose por si só aumente directamente a pressão arterial em humanos (27). A maioria dos estudos a curto prazo não conseguiu demonstrar o efeito da ingestão elevada de frutose na pressão arterial (27). No entanto, tem sido repetidamente observado que uma ingestão elevada de frutose aumenta os níveis de ácido úrico plasmático (27) e, mais recentemente, o ácido úrico tem sido implicado na patogénese da HTA (68) ; concluiu-se em vários estudos que um nível elevado de ácido úrico constitui um factor de risco independente para a HTA (68).\n38 26 Com o objectivo de comparar os efeitos da ingestão de frutose com os de glicose em humanos, Stanhope e os seus colaboradores (69) realizaram um estudo no qual indivíduos com excesso de peso/obesidade consumiram bebidas adoçadas com frutose ou glicose, fornecendo 25% das suas necessidades energéticas durante dez semanas. Este é o primeiro estudo a demonstrar que o efeito do consumo prolongado de frutose, mas não de glicose, aumenta a DNL hepática em humanos, quando medido durante uma alimentação energeticamente equilibrada. Ambos os grupos de indivíduos exibiram um aumento significativo do peso corporal; No entanto, o tecido adiposo visceral aumentou significativamente apenas nos que consumiram frutose, ao passo que nos que consumiram glicose o aumento de deposição de gordura se deu maioritariamente no tecido adiposo subcutâneo. Ao contrário da glicose, o consumo de frutose também induziu um aumento significativo de TAG pós-prandiais, menor actividade da lípase das lipoproteínas, diminuição significativa da sensibilidade à insulina e aumento significativo das concentrações plasmáticas de LDL, apob, sdldl, oxldl (partículas LDL oxidadas), glicose e insulina em jejum (69). Apesar dos efeitos nefastos da frutose estarem bem demonstrados, os seus mecanismos só recentemente estão a ser descobertos (3). Têm sido propostos vários mecanismos, alguns dos quais serão abaixo discutidos. Frutose e obesidade visceral A absorção e fosforilação massivas de frutose pelo fígado fazem com que pouca frutose chegue à circulação, ao contrário do que acontece com a glicose. Como a glicose estimula a libertação de insulina pelo pâncreas e a frutose não, a ingestão\n39 27 excessiva de frutose vai então resultar numa menor resposta insulinémica pósprandial quando comparada com a da glicose (34). A insulina aumenta a expressão e actividade da lípase das lipoproteínas e tem sido demonstrado que no tecido adiposo subcutâneo a lípase é mais sensível aos efeitos da insulina do que a lípase do tecido adiposo visceral (70). Assim, o aumento de insulina após ingestão de glicose leva a uma maior actividade da lípase das lipoproteínas e consequente aumento da captação de TAG no tecido adiposo subcutâneo. Pelo contrário, a diminuída resposta insulinémica após o consumo de frutose resulta numa baixa actividade da lípase no tecido adiposo subcutâneo, permitindo assim uma maior captação de TAG pelo tecido adiposo visceral (34). Frutose e hipertensão arterial A frutose tem a capacidade única de elevar os níveis plasmáticos de ácido úrico, quando comparada com os outros açúcares (6, 71) : é rapidamente fosforilada pela frutocínase, que usa o ATP como dador de fosfato resultando na sua deplecção intracelular (4) ; À medida que o ATP é consumido, o AMP acumula e estimula a deaminase do AMP, resultando na produção de IMP (monofosfato de inosina) e, finalmente, ácido úrico (72). Este inibe a enos e consequente produção do vasodilatador NO, promovendo assim a HTA (Figura 7) (73). Para além do ácido úrico, a frutose também induz a produção de produtos finais de glicação avançada, os quais promovem a aterosclerose, inflamação e stress oxidativo, contribuindo para a HTA e progressão da SM (3).\n40 28 Figura 7 - Mecanismos propostos para a indução de características da SM por parte da frutose. GLUT-5 transportador de glicose 5; ATP trifosfato de adenosina; AMP monofosfato de adenosina; IMP monofosfato de inosina; Pi fosfato inorgânico; MAPK8 - cínase 8 de proteínas activadas por agentes mitogénicos; MKK7 - cínase 7 activadora de proteínas da família da MAPK; IRS-1 - substrato 1 do receptor da insulina; pser-irs-1 IRS- 1 fosforilado em serina; Hepatic; PKC - proteína cínase C; DAG - diacilglicerol; PGC-1β peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1β; PP2A proteína fosfatase 2A; ChREBP - proteína de ligação ao elemento de resposta aos hidratos de carbono; SREBP1c - proteína 1 c de ligação ao elemento regulador dos esteróides; Acetyl-CoA Acetilcoenzima A; ACL ATP citrato líase; ACC1 Acetil-CoA CarboxIílase 1; FAS sintase dos ácidos gordos; MTTP - proteína microssomal de transferência de triacilgliceróis; ApoB - Apolipoproteína B; Malonyl-CoA malonil-coenzima A; CPT-1 - carnitina palmitoiltransferase 1; LPL lípase das lipoproteínas; Adaptado de Lim et al, 2010 (4).\n41 29 Frutose, dislipidemia e NAFLD O mecanismo pelo qual a frutose induz dislipidemia é através do aumento da DNL hepática (69). Por um lado, tal como referido anteriormente, o aumento da DNL é devido ao facto da absorção e metabolismo hepáticos de frutose não serem limitados pelo estado de energia da célula (74). Isto faz com que seja produzida Acetilcoenzima A (Acetil-CoA) em demasia na mitocôndria, excedendo assim a capacidade do ciclo de Krebs para a metabolizar. A acetil-coa é então convertida em citrato e sai para o citosol, servindo de substrato para a DNL (4). Por outro lado, a frutose tem a capacidade de, directa ou indirectamente através dos seus intermediários, activar factores de transcrição (proteína 1 c de ligação ao elemento regulador dos esteróides - SREBP1c - sterol receptor element-binding protein-1c e proteína de ligação ao elemento de resposta aos hidratos de carbono - ChREBP carbohydrate response element binding protein, respectivamente) responsáveis pela activação de genes que codificam enzimas da DNL (ver figura 7) (4). A elevada taxa de DNL induzida pela frutose produz um aumento dos TG hepáticos, quer pelo aumento da produção de ácidos gordos, quer pela diminuição da sua oxidação mitocondrial através da malonil-coa. Esta molécula deriva da Acetil-CoA e inibe a carnitina palmitoil-transferase 1 (CPT1 carnitine palmitoyl transferase 1) diminuindo assim a entrada de ácidos gordos na mitocôndria. (75). O aumento dos lípidos hepáticos está associado a uma diminuição da degradação de apob e consequente aumento da síntese e secreção de VLDL ricas em TAG para a corrente sanguínea (76). A secreção aumentada de VLDL-TAG associada à reduzida activação da lípase das lipoproteínas pela insulina resulta em\n42 30 hipertrigliceridemia e consequente dislipidemia aterogénica aumento das lipoproteínas remanescentes, sdldl e oxldl e diminuição das HDL (34). A NAFLD é considerada a manifestação hepática da SM e consiste num conjunto de alterações hepáticas desde a simples esteatose (acumulação lipídica) à esteatose mais severa associada com inflamação marcada esteatohepatite não alcoólica (NASH) -, podendo progredir para cirrose, falência hepática e carcinoma hepatocelular (18). Os TAG formados pela DNL podem sobrepor-se à maquinaria de exportação de lípidos hepáticos e precipitar no fígado, levando à acumulação de lípidos intra-hepáticos e esteatose. A frutose tem a capacidade de produzir espécies reactivas de oxigénio que, quando associadas com deficiências de micronutrientes podem diminuir a disponibilidade de glutationa e possivelmente outras reservas hepáticas antioxidantes, podendo assim contribuir para a inflamação e evolução de esteatose hepática para a NASH (4). Frutose e insulino-resistência Têm sido propostos vários mecanismos pelos quais a frutose pode induzir IR. No fígado, o diacilglicerol (DAG), um intermediário lipídico que acumula durante a DNL, tem a capacidade de activar a proteína cínase C (PKC) hepática (77). Adicionalmente, a frutose-1-p activa a cínase 7 activadora de proteínas da família da MAPK (MKK7) (78), que por sua vez estimula a cínase 8 de proteínas activadas por agentes mitogénicos (MAPK8) (79). Ambas, a PKC e a MAPK8 induzem a fosforilação em serina e subsequente inactivação do substrato 1 do receptor da insulina (IRS-1), levando assim à alteração da sinalização da insulina e consequente IR hepática (80-83).\n43 31 Em relação ao músculo, o excesso de lípidos na circulação sanguínea derivado da elevada taxa de DNL pode levar à sua deposição intramiocelular (84, 85), causando IR pelo já referido mecanismo despoletado pelo DAG (77). Outro dos mecanismos propostos para a indução de IR pela ingestão excessiva de frutose é através da inibição da enos pelo ácido úrico e consequente diminuição dos níveis plasmáticos de NO (3). Normalmente, a insulina aumenta a biodisponibilidade endotelial de NO, dilatando os vasos sanguíneos e permitindo assim que a glicose chegue ao músculo com facilidade. Assim, quando há diminuição de NO, a captação de glicose diminui e mais insulina é segregada para compensar, ocorrendo hiperinsulinemia e IR (6, 71). Pensa-se que o ácido úrico também pode induzir IR pelos seus efeitos directos no adipócito, nomeadamente, o aumento do stress oxidativo, a resposta próinflamatória e a diminuição de adiponectina (41).\n44 32 Análise crítica e Conclusões Existe evidência crescente de que a ingestão elevada de frutose constitui um importante factor nutricional no desenvolvimento da SM e suas condições associadas; primeiro, o consumo de frutose tem aumentado drasticamente ao longo das últimas décadas, coincidindo com a incidência crescente da SM (3) ; segundo, a ingestão excessiva de frutose, ao contrário dos outros açúcares, induz características da SM, tanto em animais de laboratório como em humanos; finalmente, em terceiro lugar, a frutose parece mediar a SM em parte pela capacidade de aumentar os níveis plasmáticos de ácido úrico, existindo actualmente bastantes dados clínicos e experimentais que implicam o ácido úrico na patogénese da SM (41). No entanto, a maioria dos estudos realizados com o objectivo de avaliar os efeitos da frutose utiliza grandes doses deste açúcar, muitas vezes como suplemento a uma dieta isocalórica (27). Não existe evidência suficiente de que a ingestão moderada de frutose, ou de frutose proveniente da fruta seja insegura do ponto de vista metabólico (27), sobretudo se respeitadas as recomendações de ingestão. Além disso, a fruta tem uma grande importância nutricional, e o consumo insuficiente de hortofrutícolas aumenta o risco de doenças crónicas não transmissíveis, como as cardiovasculares e alguns tipos de cancro, para além de estar entre os 10 factores de risco causadores de maior mortalidade e morbilidade a nível mundial (86). Por estas razões, não seria sensato recomendar uma menor ingestão de fruta com base na prevenção dos eventuais efeitos deletérios da frutose. Não há evidência de que os efeitos da frutose livre (como no HFCS) sejam diferentes dos da frutose ligada à glicose, como acontece na sacarose (27).\nSÍNDROME METABÓLICA E ENVELHECIMENTO PAPEL DA RESTRIÇÃO CALÓRICA E DA ACTIVAÇÃO DAS SIRTUÍNAS Pedro von Hafe Professor de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Assistente Graduado


Auxiliar de Construção Civil | Prefeitura de Ipiguá\nA Primeira-Dama e Presidente do Fundo Social, Andreza de Oliveira participou de evento de assinatura do protocolo de intenções para mais um curso gratuito e certificado em nossa cidade, em parceria com o Fundo Social de Solidariedade do Estado, presidido pela Primeira-dama Lu Alckmin, dentro do programa Escola de Qualificação Profissional.\nCom o objetivo de formar mão de obra qualificada e abrindo novas oportunidades de trabalho e geração de renda para a população, o curso vai oferecer aulas teóricas e práticas para 4 turmas de 10 alunos cada.\nUm pedreiro profissional será capacitado por uma semana em São Paulo e depois ele será o agente multiplicador com as turmas aqui em nossa cidade.\nPara as aulas práticas foi escolhida a reforma do Centro Comunitário Municipal "João Machado de Souza".\nAndreza assina o protocolo de intenções.\nAndreza e Célia Matos, do Departamento de Assistência Social.


Terras Yanomâmi sofrem a maior destruição em 30 anos e sofrem com fome, doenças e abusos - greenMe Brasil\nTerras Yanomâmi sofrem a maior destruição em 30 anos e sofrem com fome, doenças e abusos\nMais de 350 comunidades existentes no território Yanomâmi, estão sofrendo com fome, exaustão, doenças e violência, incluindo abuso sexual de mulheres e crianças em troca de comida, como mostrou O GLOBO neste domingo. A destruição provocada pelos invasores cresceu 46% em apenas 1 ano. Em outras palavras: foram mais 1.038 hectares, atingindo mais de 3 mil campos de futebol devastados, a maior taxa anual desde a demarcação da área, em 1992.\nDados do relatório “Yanomami sob ataque – Garimpo ilegal na Terra Indígena Yanomami e propostas para combatê-lo” divulgado pela Hutukara Associação Yanomami, nesta segunda-feira, aponta ainda para uma explosão de casos de malárias, com crescimento de mais de 1.000% em dois anos, em alguma regiões. Além disso, outras doenças infectocontagiosas e respiratórias atingiram a região, como a Covid-19 e pneumonia. Somadas, essas doenças levaram mais de 60% das crianças ianomâmi a nível crônico de desnutrição infantil.\nA pesquisa identificou um crescimento de 3.350% do garimpo nas TIY entre 2016 a 2020. Como justificativa para este percentual, 5 das 6 causas apontadas estão ligadas a decisões políticas: a falta de fiscalização e regulamentação no mercado do ouro, a fragilização das políticas ambientais e de proteção dos povos indígenas, agravamento da crise econômica e do desemprego, além do posicionamento do atual governo em incentivar a prática ilegal.\nSabemos que a Malária é comum na região da Amazônia mas, apesar disso, houve momentos de menor registro. Com o garimpo, o número de casos disparou e se intensificou durante a pandemia, tanto porque os postos de saúde ficaram lotados de casos de Covid-19, quanto pelo uso da cloroquina (principal remédio contra a malária) no kit Covid — explicou Paulo Basta, médico da Fiocruz.\nA mineração ilegal também também inpulsionou a proliferação de mosquitos vetores. Não parece ter ligação, mas tem: com o desmatamento das florestas, os insetos passam a ficar mais expostos e próximos às comunidades indígenas, que não conseguem se auto sustentar frente aos sintomas: febre alta, calafrios e fraqueza extrema.\nConhecida como “doença consumptiva”, a malária “suga” as energias da pessoa infectada que, consequentemente, perde muito peso. No caso dos indígenas, como a alimentação depende da organização da comunidade entre o roçado e a caça, debilitados, eles ficam sem comida, o que agrava ainda mais o quadro de saúde.\nSegundo depoimento dos ianomâmis, o sistema de saúde que atende as comunidades está cada vez mais fragilizado, com falta de médicos, equipamentos e remédios.\nAs doenças presentes dentro das comunidades, trazidas em sua maior parte pelos garimpeiros, têm afetado a dinâmica de trabalho e alimentação dos indígenas. Fragilizados, eles não conseguem cuidar das plantações, caçar, pescar ou andar em busca de frutas e outros alimentos, o que agrava os quadros clínicos e o aliciamento de indígenas pelos invasores, principalmente das mulheres, que acabam sendo vítimas de exploração e abuso sexual em troca de alimento.\nOs garimpeiros oferecem alimentos industrializados e outros tipos que não fazem parte da dieta dos povos, o que faz surgir quadros de saúde antes desconhecidos entre os indígenas, como a anemia, a obesidade e sobrepeso, pressão alta e diabetes.\nOs indígenas também estão desnutridos. O barulho das máquinas e o desmatamento afasta os animais que participam das comunidades indígenas, como o porco-do-mato, a anta e o veado, a partir do desmatamento e do barulho dos maquinários, além da destruição dos roçados familiares e da contaminação dos rios.\nE tem mais. A cada 1 kg de ouro identificado, o garimpo ilegal produz um excedente de 2kg de mercúrio, que são despejados sem controle nos rios que circulam ou cortam a mineração. Quando chegam na corrente sanguínea, podem afetar todo o funcionamento do corpo, seja em curto ou longo prazo.


Falha no engano! | Papo de Buteco\nPapeado por Douglas Nacif no dia 23 de julho de 2010\nApós o blogueiro ter anunciado Muricy na seleção, Fluminense faz jogo duro e não deixa o sonho de Muricy se concretizar.\n- A posição oficial do Fluminense tem que ser dada. O treinador Muricy vai continuar no clube cumprindo o contrato como deve ser. Pessoas do nível do Muricy são necessárias no futebol - disse ele.\n- Deixamos combinados a renovação do Muricy Ramalho até dezembro de 2012. E como ele sempre disse que é uma pessoa de cumprir os contratos e já tinha deixado apalavrado com o Fluminense para ficar até fim de 2012, vai cumprir o contrato - disse Celso Barros.\nCelso Barros elogiou a atitude do treinador de cumprir a palavra de permanecer com o Fluminense.\n- Ele é uma pessoa de cumprir contrato e já estava apalavrado com o Fluminense. Estamos no início do trabalho com o Muricy, que esperamos que seja longo e vitorioso - disse Celso Barros.\n- Ninguém pediu (para romper o contrato). O presidente da CBF não pediu para liberar. Procuramos respeitar o contrato que ele tem até o fim do ano. Existe uma palavra - disse CelsoBarros.\nO vice de futebol, Alcides Antunes, disse que não aceitaria dividir o treinador até o fim do ano com a seleção brasileira.\n- O Ricardo Teixeira já deu a posição dele. E a nossa posição é que o Muricy dirigisse só o Fluminense. Se o Fluminense pudesse liberar o Muricy, nós faríamos. Mas não temos interessenenhum de liberar o Muricy. É um projeto, não só para agora. Ele está muito feliz aqui - disse Alcides Antunes, vice-presidente de futebol do Fluminense.\n- A posição do clube é que não vamos liberá-lo de modo algum - disse o vice de futebol tricolor, Alcides Antunes, à TV Globo, antes da coletiva.\n- O cara não vai aceitar, não - disse uma pessoa ligada a Muricy.\nMuricy Ramalho treino Fluminense reunião Muricy em campo para comandar treino nas Laranjeiras\nOpinião do blogueiro : Já tinha anunciando minha alegria em ver Muricy na seleção, até mesmo o desejei boa sorte, uma hora atrás!\nQue situação inusitada! Bom para o líder do campeonato, o Fluminense. Que não vai perder um ótimo treinador.\nEra uma ótima opção! Mas, no fundo estou rindo da cara do Ricardo Teixeira. Levou um não do Felipão, agora um não do Fluminense!\nQuer um técnico exclusivo, não é mesmo. Que se exploda!\nNão querem o Morumbi na Copa de 2014, não é mesmo! Vai ter que engolir Ricardo Teixeira.\nO futebol brasileiro já se cansou de você! Peça pra sair, vai...\nCategorias 2010, Douglas Nacif, Fluminense, Seleção


Nota à imprensa: Hospital Psiquiátrico Vera Cruz em Sorocaba\nHospital Psiquiátrico Vera Cruz em Sorocaba\nEm razão de notícias veiculadas na imprensa sobre a situação do Hospital Psiquiátrico Vera Cruz, de Sorocaba, o Ministério Público esclarece:\nO GAECO de Sorocaba desencadeou, no dia 21 de agosto de 2012, uma operação no Hospital Vera Cruz para verificar situação de irregularidades e graves violações de direitos fundamentais dos pacientes lá internados.\nEm razão desta operação, o Hospital Vera Cruz encontra-se, desde o dia 23 de agosto, sob interdição cautelar determinada pela Vigilância Sanitária após Inspeção no Hospital por diversos órgãos da União, Estado de São Paulo e Município de Sorocaba.\nDiante da situação constatada, desde então o Ministério Público do Estado de São Paulo vem buscando soluções de modo a garantir os direitos dos pacientes, principalmente em relação ao adequado tratamento e respeito à dignidade humana, não se cogitando a adoção de qualquer medida abrupta que possa afetar os pacientes ou seus familiares.\nCiente da complexidade da situação, o Ministério Público realizou, no mês passado, uma reunião com representantes do Ministério da Saúde (Coordenação Nacional de Saúde Mental), da Secretaria de Direitos Humanos da Presidência da República, da Secretaria Estadual da Saúde, do Conselho Estadual de Saúde, do Ministério Público Federal, da Advocacia Geral da União, do Conselho Nacional de Justiça, do Tribunal de Justiça de São Paulo, da Secretaria Municipal de Saúde de Sorocaba, com Promotores de Justiça e técnicos do MP, buscando a ação coordenada para a adoção de providências nos âmbitos federal, estadual e municipal para a solução do problema.\nNesse contexto, uma das primeiras medidas em andamento é realização de um censo com os pacientes do Hospital, destinado a garantir a sua identificação civil, a fim de que possam receber benefícios assistenciais e previdenciários, levantar os principais dados psicossociais, e subsidiar a implementação e/ou fortalecimento de serviços da rede de atenção psicossocial do SUS no município de Sorocaba e região para atender as necessidades das pessoas ali internadas.\nO MP-SP continuará coordenando os trabalhos e discussões, observando-se o respeito e a consideração com os pacientes, trabalhadores do Hospital e familiares.


2. serviços de negociação on-line visam os investidores que iivex\nO modalmais exime-se de responsabilidade por danos sofridos por seus clientes, por força de falha de serviços disponibilizados por terceiros, Em caso de indisponibilidade da ferramenta de negociação on-line, entre em contato com a Mesa de Operações por meios de um dos telefones a seguir: 4000-1085 23/02/2016 · São Paulo – Foi-se o tempo em que o varejo era considerado um setor não profissionalizado e tinha dificuldade em atrair executivos de outros setores do mercado. “Havia preconceito, mas isso mudou e hoje o trânsito de executivos entre a indústria e o varejo é bom. A indústria vê com bons Botucatu Negociação de forex on-line Saturday, 26 August 2017. Forex Sinais Serviço Revisão A negociação on-line é considerada a maneira mais fácil de gerenciar os o spread é igual a 2 pips e ao abrir uma posição você imediatamente perde CORP. é incorporada nas Ilhas Virgens Britânicas sob o número de registro 669838 e é licenciada pela Comissão de Serviços … 15/12/2019 · 2- Problemas existem em qualquer corretora, seja aqui no Brasil como em qualquer lugar do mundo, inclusive nos EUA. Problemas de infraestrutura existem a todo momento, e, para quem não conhece o mundo de TI, NetOps e DevOps, toda empresa/corretora trabalha com níveis Capacity Plan que visam o equilíbrio financeiro. Suzano Negociação de forex on-line Friday, 25 August 2017. 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Todas as ações em negociação da Companhia são ordinárias e conferem aos seus titulares os seguintes Relação com o Investidor 2. O que faz o CRM? O CRM armazena informações de clientes atuais e que o CRM online também pode ser chamado de software como serviço (SaaS), uma esse processo de captação de oportunidades, negociação e fechamento de Visa melhorar a performance da equipe de vendas. Há 2 dias Jovem Pan Online Quando o executivo Fernando Teles assumiu o comando da Visa, em Brasileira das Empresas de Cartões de Crédito e Serviços (Abecs) – os dados finais A Neon é uma fintech com 2 milhões de cartões Visa Assista aos programas CAFÉ COM INVESTIDOR e CONEXÃO CEO Plataformas de negociação online em Portugal (trading) Existe uma oferta crescente em recursos disponibilizados aos investidores. 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A indústria vê com bons\nAgências e Postos de Serviços · Autoatendimento · Correspondentes Bancários · Banriponto · Bem Promotora · Notícias Banrisul · Serviços Governo RS\nHá 2 dias Jovem Pan Online Quando o executivo Fernando Teles assumiu o comando da Visa, em Brasileira das Empresas de Cartões de Crédito e Serviços (Abecs) – os dados finais A Neon é uma fintech com 2 milhões de cartões Visa Assista aos programas CAFÉ COM INVESTIDOR e CONEXÃO CEO Plataformas de negociação online em Portugal (trading) Existe uma oferta crescente em recursos disponibilizados aos investidores. Se antigamente era necessário ir ao banco ou à instituição financeira para realizar uma operação menos comum, hoje em dia basta ter acesso a uma conta através do netbanking de um banco que disponibilize uma Negociamos com clientes e fornecedores sobre prazos, comissões, descontos; mesada de filhos, pagamento de contas em atraso, que restaurante escolher, tarifas de produtos, serviços e por aí vai. No Curso de Negociação , você aprenderá como demonstrar seu ponto de vista de … volume de investidores institucionais 2. O Participante possui processos que visam otimizar o envio de ordens eventos, presenciais ou on-line, vídeos educacionais, parcerias com o Instituto Educacional da BM&FBOVESPA e outras entidades, com foco em educação financeira. Outra aplicação da negociação on-line não envolve a venda de bens ou serviços. Em vez disso, a negociação on-line pode ser uma permuta para a troca de bens ou serviços. Por exemplo, você pode oferecer para proporcionar uma mudança de óleo livre ao … Na verdade, a escolha certa de um site de negociação on-line tornou-se bastante difícil, uma vez que, com a crescente popularidade do comércio on-line, o número de empresas de corretagem também aumenta e, dia a dia, torna-se mais complicado determinar onde negociar Forex ou quaisquer outros ativos financeiros. Soluções integradas que visam racionalizar os custos de energia da sua empresa. 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Centro Calle de la media Luna # 10 – 35, Cartagena, Bolívar, Colombia Cartagena Bolivar Colômbia - 130001\nInstalações O hotel disponibiliza aos seus aos hóspedes belas instalações, assim como diversas comodidades para uma estadia confortável. Habitações No alojamento existem ao dispor quartos com ar condicionado, uma cozinha e uma casa de banho. Os hóspedes podem descansar confortavelmente com uma cama de casal. Uma máquina de café/chaleira é outra das comodidades padrão. Para umas férias confortáveis, as comodidades incluem acesso à Internet, uma televisão e acesso à Internet sem fios. As instalações das casas de banho incluem um duche. O estabelecimento oferece quartos para não-fumadores.


Clipping: FMI - superávit nas contas públicas do Brasil só em 2020 - O Brasilianista\nInício Uncategorized Clipping: FMI – superávit nas contas públicas do Brasil só em 2020\nClipping: FMI – superávit nas contas públicas do Brasil só em 2020\nO Palácio do Planalto prevê que as contas públicas voltarão ao azul em 2019, caso a PEC dos Gastos seja aprovada, mas o FMI (Fundo Monetário Internacional) discorda. No relatório Monitor Fiscal, lançado nesta quarta (5), o FMI prevê que o superávit primário (arrecadação maior que despesas, excluindo pagamento de juros) só será possível em 2020. Políticas fiscais expansionistas adotadas no Brasil levaram o governo a acumular dívida de 73% do PIB, “30 pontos percentuais mais alta que a média dos países emergentes”. Sem mudanças na política fiscal a dívida bruta do setor público pode chegar a 93,6% do PIB em 2021. (Folha)\nO Tribunal de Contas da União (TCU) rejeitou as contas de 2015 da ex-presidente Dilma Rousseff. O tribunal deixou de fora do parecer algumas medidas provisórias de Dilma, beneficiando o governo Temer. Segundo o ministro relator, não existe discrepância: “Não trataremos este novo governo de forma diferente do tratamento dado ao governo anterior. Se o comportamento for semelhante, o tratamento desta Corte será o mesmo”. O parecer pela rejeição afirma que “não houve observância plena aos princípios constitucionais e legais que regem a administração pública federal”. E defende a rejeição das contas pelo Congresso Nacional, que terá a palavra final sobre o tema. (O Globo)\nA Polícia Federal (PF) indiciou o ex-presidente Luiz Inácio Lula da Silva por corrupção. A suspeita é de que Lula tenha recebido parte de uma propina de R$ 20 milhões da Odebrecht. O valor teria sido repassado pelo favorecimento da empreiteira na ampliação da hidrelétrica de Cambambe, localizada em Angola, em 2012. Também foram indiciados Marcelo Odebrecht e o empresário Taiguara Rodrigues, sobrinho do petista. Lula já prestou depoimento sobre o assunto anteriormente e afirmou que todos os contratos foram feitos sem nenhuma ilegalidade. (Estadão)


Flordelis aparece de tornozeleira eletrônica em culto; veja o vídeo — Zap Marabá\nFlordelis aparece de tornozeleira eletrônica em culto; veja o vídeo\nA deputada federal Flordelis, que está sendo investigada pelo envolvimento na morte do marido, foi flagrada de tornozeleira eletrônica em um culto em São Gonçalo, Rio de Janeiro. A justiça que obrigou a deputada a usar o aparelho, que ela fez questão de mostrar aos fiéis.\nApontada como mandante do assassinato do marido, Flordelis compareceu na Secretaria de Administração Penitenciária do Rio na última quinta-feira (08) para colocar a tornozeleira. “Isso não comprova nada”, disparou a deputada enquanto mostrava o aparelho. O crime aconteceu em 2019.\nMãe e filho são agredidos com terçado\nCarro explodiu enquanto abastecia em posto de combustíveis; veja vídeo


Bela, a Feia: Ricardo vai ao encontro de Vera | Ofuxico\n27/11/2009 | 10h30m - Publicado por: Thaís Sant´Anna | Foto: Reprodução\nBela, a Feia: Ricardo vai ao encontro de Vera\nRicardo vai ao encontro de Vera\nNo capítulo desta sexta-feira (27) de Bela, a Feia, na Record, Bela fica perplexa diante da revelação de Rodrigo, que acredita que Ricardo seja capaz de matar Vera. Luzia e Nelson conversam sobre o incidente da noite anterior.\nLuzia conta a Hortência que o “curso de como conquistar Bela” consiste em ela se vestir de Bela e ensinar Nelson a conquistar a ex. Bárbara fica comovida com o buquê e o poema enviados por Clemente.\nRodrigo tenta beijar Bela, que se afasta e diz que o noivado com Cíntia a incomoda. Ele diz que não pode tomar nenhuma decisão, diante da situação que está passando. Bela pergunta se esse é o único motivo pelo qual Rodrigo não a assume.\nRicardo contrata Diego como segurança particular. Luddy explica a Matheus o plano dele se passar por namorado de Jú. Ele hesita, mas acaba aceitando. Harry aparece e dá em cima de Dinorá, enquanto Bárbara pega algumas mercadorias no quarto.\nRicardo não consegue parar de pensar nas revelações de Rodrigo. Ele sai decidido, ao encontro de Vera, mas não revela para Diego. Verônica derruba café, de propósito, na cabeça de Bela., que chora. Rodrigo chega a tempo de defender Bela.\nVerônica grita com Rodrigo e diz que em pouco tempo será a diretora-presidente de agência. Os dois discutem e Rodrigo sai, nervoso. Verônica esnoba Adriano, que fica revoltado. Quando Vera vai atender ao telefone, Ricardo aparece. Os dois discutem.\nDiego fica preocupado ao ouvir a discussão. Ricardo saca a arma e Vera tenta pegá-la. Os dois brigam, quando de repente Diego escuta o barulho de um tiro.


Guaranis fora de ambiente |\nSem florestas, nem rios nem terras suficientes, os indígenas de Mato Grosso do Sul tentam sobreviver com o trabalho assalariado em canaviais e produções alternativas.\nDourados (MS), 11 de fevereiro (Terramérica) – Até que o visitante não encontre uma grande “casa de reza” que confirme sua condição de indígena, esta cidade no centro-oeste do Mato Grosso do Sul parece mais um da área rural, com a pobreza realçada por cabanas precárias. O templo, de 4,5 metros de altura e o dobro de comprimento, consta de um teto duplo de sapé (Imperata brasiliensis) que chega até o solo, com paredes laterais triangulares e chão de terra. Precisa de uma reforma, porque sua estrutura de bambu (Bambsa arundinacea) está se rompendo, mas tanto isto quanto o sapé desapareceram de Dourados e arredores, explicou ao Terramérica Jorge da Silva, que a construiu há sete anos.\nSilva é um dos “rezadores”, ou lideres religiosos que buscam recuperar a cultura e os ritos dos guaranis na Terra Indígena de Dourados. O enfraquecimento das crenças e costumes tradicionais é apontado como uma das causas da crise desse povo, com muitos assassinatos, suicídios de jovens, conflitos de poder e desnutrição infantil. “Com a soja chegou a desnutrição e o veneno nos rios”, disse Silva, que atribui a essa monocultura, que se disseminou pelo Mato Grosso do Sul nas últimas três décadas, a maior devastação de um ambiente natural do qual os indígenas extraíam bens para sua sobrevivência, como alimentos e o sapé.\nA soja e a pecuária respondem pela prosperidade atual do Estado. São atividades fortemente devastadoras, como se nota de forma gritante na Amazônia, e acabaram também por encurralar os guaranis no Mato Grosso do Sul. A Terra Indígena de Dourados é o principal exemplo do “confinamento” apontado por antropólogos. Seus 3.539 hectares são insuficientes para uma comunidade de 12 mil pessoas, cercada pela cidade, de um lado, e imensos campos de soja, por outro. Não há mais florestas na região.\nPara os guaranis, especialmente do grupo kaiowá que é majoritário na reserva compartilhada com os ñandevas e terenas, é uma prisão e grande fator de violência. Não podem seguir sua tradição de se mudar quando surgem conflitos com parentes ou vizinhos. Outras reservas sofrem limitações semelhantes, e há tentativas de expandi-las para áreas que os guaranis consideram historicamente suas. Isto produziu confrontos com latifundiários e mortes. O rápido aumento da população indígena desde os anos 80 tornou menos suportável o confinamento.\nAlém disso, a terra deixou de ser coletiva. Por mecanismos internos de distribuição e transferências foram criadas desigualdades na posse de áreas, com famílias sem nada e outras concentrando muitos hectares, que também serão poucos para as novas gerações. Silva, por exemplo, tem oito filhos e nove netos. A terra escassa degradada torna inviável a agricultura tradicional, que exige fertilização e investimentos em novas tecnologias para as quais esses povos não dispõem de recursos nem apoio técnico, afirmou Antonio Brand, historiador e indigenista da Universidade Católica Dom Bosco, que há três décadas acompanha e estuda as etnias originárias de Mato Grosso do Sul.\nMuitas famílias guaranis dependem de cestas de alimentos distribuídas pelo governo. A única alternativa, especialmente para os jovens, é trabalhar na colheita da cana-de-açúcar, entre maio e novembro. Com a forte expansão desse cultivo para produção de etanol, a condição de assalariado se acentuará, disse Brand. Calcula-se que mais de mil indígenas de Dourados cortam cana. Alguns são transportados diariamente em ônibus, da reserva até os canaviais próximos, e outros permanecem pelo menos 70 dias em locais de trabalho distantes.\nEste segundo grupo é acusado de levar más influências externas para a aldeia, como o alcoolismo, ao ficar tanto tempo fora de seu lugar de origem convivendo com estranhos. Porém, Jacir Freitas, de 30 anos e quatro filhos, prefere ficar alojado perto do canavial, porque após os 70 dias se faz credor dos direitos trabalhistas na hora da rescisão do contrato, acumulando dinheiro razoável para investir em suas plantações. “Corto cana desde os 11 anos”, contou ao Terramérica, dizendo que é uma história comum para os que, como ele, não puderam estudar mais do que a escola primária nem conseguir um emprego público.\nO povo kaiowá, mais vulnerável, se dedicou a variados cultivos, mas como uma atividade vinculada à religião, diz Levi Pereira, antropólogo que deu assistência aos indígenas como técnico agrícola. Agora também perderam a “justificativa” para a produção agrícola, ao decaírem práticas como as festas religiosas que inauguram a semeadura e a legitimação de lideres por sua produção, afirmou. Os guaranis “não são movidos pelo consumo e acúmulo de riquezas, como nós”, disse Pereira, mas precisam tanto do recurso natural quanto do espiritual para se esforçarem.\nOs rezadores foram duramente reprimidos na década passada e há cinco anos várias casas de reza foram incendiadas. A ação agressiva de igrejas pentecostais nas aldeias complica mais a situação. Silva acredita que agora, com o reinício da reza, dos “batismos do milho, dos bebês e da terra”, a agricultura vai se recuperar nas aldeias. A cruz sagrada indica onde semear, diz sua mulher, Floriza Souza, mostrando o mamão (Carica papaya) que cultiva em seu quintal. Além disso, na aldeia são desenvolvidas novas alternativas produtivas, como a piscicultura.\nA associação de 200 pessoas, que Silva coordena, já cria peixes em dois criadouros e prepara a construção de outros quatro, aproveitando áreas próximas à casa de reza. As primeiras produções foram doadas a famílias desnutridas. Agora, além de fornecer proteínas aos associados, o projeto busca se sustentar, dispensando rações doadas pela prefeitura para comprá-las com a renda obtida pela venda de 20% da produção. A dificuldade, segundo indigenistas, é fazer os guaranis superarem a produção de subsistência. Já há 26 criadouros na Terra Indígena, segundo Anastácio Peralta, um kaiowá que impulsiona essa alternativa como coordenador de Políticas Publicas para Indígenas da prefeitura de Dourados.\nescrito por WEB BRASIL INDIGENA.ORG Publicado em Cultura, Educação, FUNASA, Meio Ambiente, Noticias, Saúde, TICs\tEtiquetado com Comunidades Indígenas, Criança e Adolescencia, Cultura, Demarcação, Desnutrição Infantil Indígena, Direito, Direitos dos Povos Indígenas, Direitos Humanos, Ecologia, Economia, Ecoturismo, Educação, Etnoambiental, Extrativismo, FUNAI, FUNASA, Governo, Inclusão Digital, Inclusão Social, Indígena, Integração Nacional, Internet, Intolerãncia, Jornal, Justiça, Juventude, Literatura, Mídia, Meio Ambiente, Mineração em Terras Indígenas, Movimento Indígena, Movimentos Sociais, Mulher Indígena, Noticias, Ongs, ONU, Organizações, PATAXO, Politica, Politica Indigenista, Preconceito, Racismo, Rádio, Religião, Saúde, Segurança Pública, Sociedade Civil, TERCEIRO SETOR, TICs, TV, TV.Jornal, UNESCO, Zoneamento Ecológico-Econômico\nDinheiro vivo com cartão da Funai


carburador 1979 bobina comodoro weber junta motor caravan quadrijet para Turbo injeção opala placa freio condicionado valvulas direção eletrico cambio regular venda opalas comando painel prata\npor DRR em Dom 30 Ago - 19:14:01\nEntão galera ....tenho essas "cornetas" no meu opala ...o qual é um comodoro 80, que todos sabem que o interior ainda é o mesmo do 79 .....pois bem esse carro só teve 1 dono antes do meu pai ..um Sr que morava em uma fezenda e não mudou nada no carro ....essas "cornetinhas" ainda funcionam e o encaixe delas são perfeitos...parece que o console central foi feito para ela, quando meu pai pego o carro pensou:"é só mais 1 acessório da época" mas eu nunca vi outro opala com esses mesmos detalhes....então fica a pergunta ..É original???? rsrsrrs abraços a todos.\nRe: Isso é original?\npor Piero em Dom 30 Ago - 19:50:15\nOlá amigo! Não é original, porém muitíssimo comum. Muita gente fazia e ficava muito bom.\npor 100 em Dom 30 Ago - 19:52:54\nPiero escreveu: Olá amigo! Não é original, porém muitíssimo comum. Muita gente fazia e ficava muito bom.\nisto mesmo,nao 'e original nao!!!\nestes Twiters era MUITO usados antigamente...na epoca dos amplificadores Tojo...ficava um som bem caracteristicos os carros que usavam,fazia um tchi tchi tchi hehehehe\npor DRR em Dom 30 Ago - 20:00:03\nNossa galera ....to por fora mesmo hehehehhe....é que eu nunca tinha visto isso em outro opala....a algum tempo atrás coloquei o sistema antigo de som para funcionar ....foi emocionante ouvir o som dos twiters ...mas valeu moçada ....\npor tabarbosa em Dom 30 Ago - 22:59:02\nfora os tapes de gaveta no inicio da decada de 80... twiter lesson, amp tojo, toca fitas rodstar (paraguai)...\npor Xann em Dom 30 Ago - 23:08:37\nJá os ví algumas vezes nos Opalas, são bem legais.\npor opaleiro_bva em Seg 31 Ago - 15:27:04\namplificador com equalizador Tojo, meu pai tinha um desses num voyage que comprou em 86 0km, na época, ele instalou um toca fitas bosch e esse tojo no voyage...rsrs.. eu era muleke mas me lembro mto bem disso!!!! sonzera animaaaalll...kkkkkkkkkk\npor Beto em Seg 31 Ago - 20:31:19\nTojo naqueles MotoRadio auto Reverse hã\npor Bileco em Ter 1 Set - 8:04:58\nkarambam, comoe stamos velhos.\ntbm lembro desses tojos, meu velho tinha um desses num fusca.\npor Xann em Ter 1 Set - 9:29:17\nBileco escreveu: karambam, comoe stamos velhos.\nHehe, ainda tenho um aqui guardadinho e em plenas condições de uso. Hoje me dia com toda a qualidade e opções de equalizações dos CDs Player, esse equipamento se tornou desnecessário.\npor allanfrz em Ter 1 Set - 11:51:15\nXann, acabei de comprar um Bosch Rio de Janeiro pro meu Opala...... Esse equalizador Tojo ia faxer um bom conjunto hein....\npor Beto em Qui 10 Set - 19:44:11\nallanfrz escreveu: Xann, acabei de comprar um Bosch Rio de Janeiro pro meu Opala...... Esse equalizador Tojo ia faxer um bom conjunto hein....\nnossa eu ia falar isso na outra mensagem Rio De Janeito com um Tojo que dupla de sucesso\npor Paulo Corso em Qui 10 Set - 19:54:04\nNossa realmente tamos velhos mesmo, meu pai tinha um desses tojos, acho que era um GR100, acoplado num toca fitas Bosch, com aquelas gavetas para retirar tudo quando saia do carro.\npor allanfrz em Qui 10 Set - 20:18:17\nhehehe, e o meu toca-fitas veio com essas gavetas, mas acho que vou usar sem, com ela o toca-fitas fica muito pra fora do painel.\npor joesy jacinto medeiros em Ter 26 Abr - 1:56:11\nBons tempos,infinity era o máximo\nData/hora atual: Dom 20 Maio - 15:56:29


Automações Comandos Elétricos Alto de Pinheiros - Automação Elétrica - CNP Instalação Elétrica Manutenção Preventiva\nautomações comandos elétricos Alto de Pinheiros\nBusca por automações comandos elétricos Alto de Pinheiros? Ao se tratar de Instalações Elétricas é encontrada por meio da empresa CNP Instalações e Manutenções Elétricas serviços como laudo spda, manutenção preventiva e manutenções elétricas. Tudo isso só é possível graças ao time de profissionais especializados e as instalações de alto padrão. Contamos com uma equipe altamente treinada para atender nossos clientes. Executamos cada trabalho de uma forma segura e completa, e também oferecemos outros trabalhamos, além dos citados, como instalação elétrica industrial e manutenção cabine primária. Saiba mais entrando em contato conosco. Teremos prazer em atender você!\nO conteúdo do texto "Automações Comandos Elétricos Alto de Pinheiros" é de direito reservado. Sua reprodução, parcial ou total, mesmo citando nossos links, é proibida sem a autorização do autor. Crime de violação de direito autoral – artigo 184 do Código Penal – Lei 9610/98 - Lei de direitos autorais.


Concurso TRT-RJ 2018: detalhes serão fechados depois do Carnaval - Folha Dirigida\nConcurso TRT-RJ 2018: detalhes serão fechados depois do Carnaval\nOs detalhes do edital do concurso TRT-RJ 2018 deverão ser fechados em reunião com o Instituto AOCP, depois do Carnaval. Edital está previsto para março.\nPublicado 07/02/2018 às 11:51:00\nAtualizado em 07/02/2018 às 12:09:42\nO concurso TRT-RJ 2018 está cada vez mais perto de ser aberto. FOLHA DIRIGIDA apurou nesta quarta-feira, dia 7, que, depois do Carnaval, entre os dias 19 e 23, a comissão responsável pela seleção se reunirá com o Instituto AOCP, organizador. O encontro acontecerá para fechar os últimos detalhes do edital, tais como, disciplinas e programas.\nEdital do concurso TRT-RJ está próximo\nde ser divulgado (Foto: Divulgação)\nTão logo isso aconteça e o documento seja formatado, a seleção será aberta. O Tribunal Regional do Trabalho do Rio de Janeiro ainda não precisa uma data para divulgar o edital.\nEntretanto, a expectativa é que isso aconteça em março. As provas deverão ficar para maio, cerca de 50 dias depois, conforme recomenda o projeto básico da seleção.\n.Concurso TRT-RJ: estude Direito do Trabalho para a prova\nInclusão do psicólogo no concurso TRT-RJ 2018 será votada\nApós o TRT-RJ transformar duas vagas de analista, da área Administrativa para a de Psicologia, o Órgão Especial do tribunal votará a inclusão do cargo no concurso TRT-RJ 2018.\nA previsão é que isso aconteça na próxima sessão, prevista para o dia 22 deste mês. A reportagem da FOLHA DIRIGIDA questionou a Assessoria de Imprensa do órgão sobre essa previsão.\n.Concurso TRT-RJ: especialista avalia perfil do Instituto AOCP. Baixe teste!\nO setor de Comunicação esclareceu que a pauta do Órgão Especial é divulgada mais perto da sessão. Como o próximo encontro dos magistrados está previsto para o dia 22 deste mês, os temas que serão discutidos ainda não foram revelados.\nConfira curso para o concurso TRT-RJ 2012 com apostilas em PDF e até 550 vídeos\nConfira curso para o concurso TRT-RJ com até 720 videoaulas\nTécnico e analista administrativos são destaques do concurso TRT-RJ 2018\n.Concursos tribunais 2018: saiba o que mais vem por aí\n.Concurso TRT-RJ 2018: Exclusivo! Veja detalhes do projeto básico\n• Analista de Psicologia (pendente de confirmação) - Nível superior em Psicologia - R$11.890,82\nInclusão do psicólogo deve aumentar número de aprovados no cadastro


Temer autoriza que soldados tomem direção de caminhões durante greve - Blog Marrapá\nDestaque / 25 de maio de 2018 / 03h04 - Por Leandro Miranda\nMetrópoles – O governo ordenou que todas as vias ocupadas durante manifestação dos caminhoneiros sejam desobstruídas. As forças de segurança — incluindo a Marinha, o Exército e a Aeronáutica — terão autonomia para impedir que a categoria ocupe acostamentos e poderão assumir a direção dos veículos cujos donos não obedeçam a ordem de liberação das rodovias. Os soldados poderão prender quem não acatar a ordem.\n25 de maio de 2018 às 16:56\nO vampiro temeroso está ….brabo…..conde Drácula os caminhoneiros vão exigir …sua renúncia….cuidado com 2 processos no STF…..\nTá certo o presidente, tem mostrar que alguém manda nesse Brasil . Se eles não quiserem sair de um jeito sai de outro, Tem que acabar essa molecage.\n26 de maio de 2018 às 14:15\nO temer tá igual cerca velha,quem se encostar cai também\n27 de maio de 2018 às 11:19\nVixi, quer dizer que agora vão usar o pessoal do exército que já ganham uma merreca para fazer os serviços sujos? Michel Temer, o exercito não pode resolver o problema da incompetência.


Cemitério da Penitência Veja a programação do Mundo Unido Pela Vida 2020\nE em 2020, junto a iniciativa, o Crematório e Cemitério da Penitência traz uma homenagem às vitimas da pandemia e aos profissionais do setor funerário como destaque, no dia 20 de Setembro com diversas celebrações.\nEssa homenagem será exibida ao vivo, no dia 20 de Setembro, no Youtube do Crematório e Cemitério da Penitência, às 10h30.\nMemorial In-Finito: Idealizado a céu aberto, o memorial é integrado à natureza. Assim, convidamos você para esse espaço de acolhida e reflexão.\n[ebook] Autoconhecimento na prática: 5 exercícios para começar agora\nCrematório e Cemitério da Penitência e Mundo Unido Pela Vida: na mídia


HipHopGerais Intercâmbio: [FSMMG] Enc: [formadoresjubileusulbrasil] Circular: 01/2012 - Preparação para a Cúpula dos Povos na Rio+20\n[FSMMG] Enc: [formadoresjubileusulbrasil] Circular: 01/2012 - Preparação para a Cúpula dos Povos na Rio+20\nA Cúpula dos Povos será um espaço livre da presença das corporações, e entendemos que é parte do processo de luta, de organização, de mobilização, e não um momento estanque ou mais um evento. A Cúpula dos tem por objetivo ser um espaço de fortalecimento no processo de ação, de resistência e de construção de alternativas. E, principalmente, ser um espaço de denúncia das falsas soluções e da nova ‘roupagem verde’ que o capitalismo está se colocando. Não podemos nos deixar enganar; é o velho capitalismo “travestido” de verde, só que mais profundo e mais violento, deixando, por onde passa, terras arrasadas, trabalhadores impactados, afetados, destruindo os povos, as comunidades, a natureza, tudo em nome da acumulação e do lucro. Ou seja, é a chamada Economia Verde, sinônimo de destruição. Economia Verde é o novo sinônimo para desenvolvimento sustentável. Um novo nome para as velhas práticas predatórias da natureza e do trabalho humano. O velho capitalismo agora “pintado” de verde.\n® Anticapitalista, expressando a luta de classes, antirracista, antipatriarcal, anti-homofóbica;\n® Contra a mercantilização e a financeirização da vida e da natureza;\n® Na defesa dos bens comuns;\n® A luta em defesa dos territórios contra a ofensiva do capital, travestido “travestido” de verde, que se apresenta na mineração, no extrativismo predatório, nos megaprojetos de todo tipo, na especulação imobiliária,...;\n® O espaço da Cúpula dos Povos deve ser um espaço LIVRE da presença das corporações, e que visibilize a luta dos povos no Brasil e em outras partes do mundo.\nd) Metodologia: As organizações populares, redes e movimentos sociais têm como prioridade a Assembleia dos Povos, que ocorrerá dentro da Cúpula dos Povos, sendo que durante a Assembléia dos Povos a orientação é para que todos e todas concentrem seus esforços e participem da mesma, sem atividades autogestionadas neste período da tarde. Ou seja, nos dias 15 e 16/06 ocorrerão as atividades preparatórios e de mobilização , nas manhãs dos dias 18, 19 e 21.06 as atividades autogestionadas e nas tardes a Assembléia dos Povos , com mobilizações no início das noites. Veja melhor no quadro a seguir:\n® Comitê Facilitador da Sociedade Civil (CFSC): é o espaço amplo onde todas as organizações brasileiras interessadas no processo podem estar presentes opinando e contribuindo na construção. Está se programando plenárias periódicas nos próximos meses para a ampliação do debate e da organização. As entidades que estão no CFSC ou que desejam se somar ao processo devem fazer contato.\n® Grupo de Articulação: é um coletivo de redes e movimentos sociais que tem representação internacional, designada pelo CFSC para operacionalizar as definições (Via Campesina, Jubileu Sul, Marcha Mundial de Mulheres, Amigos da Terra, Rede Brasil sobre Instituições Financeiras Multilaterais, Rebrip, Fórum brasileiro de Economia Solidária, REJUMA, FBOMS, CUT, Fetraf, Contag, UNE, Rebea, Rede Cerrado, GTA, Abong, AMB, ASA, APIB, Fórum Ecumênico ACT Brasil, CONAQ, Conen, FNRU, GRAP, FNECDC, Kari-Oca, Plataforma Dhesca, Rebea, RMA). A partir de janeiro de 2012, cada rede/movimento deverá indicar um representante internacional como forma de ampliar e internacionalizar o enlace para a Cúpula dos Povos.\n® Secretaria Operativa: composta pela Via Campesina (Marcelo Durão), Rebrip (Fátima Mello) e Grap (Moema).\n® Grupos de Trabalho: até o momento são GT de Metodologia, GT Território, GT Comunicação, GT Mobilização e GT Processo Oficial.\n® Confira em anexo o documento de posição do Jubileu Sul Brasil e Américas ou acessehttp://www.jubileubrasil.org.br/integracao-dos-povos/rio-20-2012/documento-de-posicao-do-jubileu-sul-brasil-e-americas-a-caminho-da-rio-20/ ;\n® Confira o Chamado aos Movimentos Sociais para a construção da Assembleia dos Povos durante a Cúpula;\n® Segue a Declaração da Assembleia dos Movimentos Sociais ocorrida em 28 de janeiro de 2012 em Porto Alegre;\n® Em breve estará disponível uma Cartilha sobre Economia Verde, aguardem!\ni) Mais informações acesse: http://cupuladospovos.org.br/ ou entre em contato conosco:jubileubrasil@terra.com.br / telefones (11) 3112-1524/3105-9702 / www.jubileubrasil.org.br .\nPostado por rederap tv HIPHOPGERAIS INTERCAMBIO às 12:29