JANUMET | BulasMed\nBulasMed - Bulas de Medicamentos - Janumet\nAdvertências e precauções ®\nPreço de Janumet em Woodbridge/SP: R$ 117,65\n(50,0 + 500,0) MG COM REV CT BL AL AL X 56 R$ 235,31\n(50,0 + 850,0) MG COM REV CT BL AL AL X 28 R$ 117,65\n(50,0 + 850,0) MG COM REV CT BL AL AL X 56 R$ 235,31\n(50,0 + 1000,0) MG COM REV CT BL AL AL X 28 R$ 117,65\n(50,0 + 1000,0) MG COM REV CT BL AL AL X 56 R$ 235,31\nfosfato de sitagliptina + cloridrato de metformina1\nComprimidos revestidos de 50/500 mg, 50/850 mg ou 50/1.000 mg\nCaixas com 28 e 56 comprimidos\nCada comprimido de Janumet® 50/500 mg contém:\nfosfato de sitagliptina (equivalente a 50 mg de sitagliptina) 64,25 mg\nExcipientes: celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.\nCada comprimido de Janumet® 50 mg/850 mg contém:\ncloridrato de metformina1 850 mg\nCada comprimido de Janumet® 50 mg/1.000 mg contém:\ncloridrato de metformina1 1.000 mg\nJanumet® é indicado como terapia inicial em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico quando dieta e exercícios não proporcionam controle glicêmico adequado.\nJanumet® é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico de pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2 inadequadamente controlados com metformina1 ou sitagliptina isoladamente ou para pacientes5 que já começaram o tratamento combinado com sitagliptina e metformina1 em comprimidos separados.\nJanumet® é indicado como parte da terapia de combinação tripla com uma sulfonilureia como adjuvante à dieta e exercícios em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com qualquer dois destes três agentes: metformina1, sitagliptina ou uma sulfonilureia.\nJanumet® é indicado como parte da terapia de combinação tripla com um agonista6 de PPARγ (isto é, tiazolidinedionas) como adjuvante à dieta e exercícios em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com qualquer dois destes três agentes: metformina1, sitagliptina ou um agonista6 de PPARγ.\nJanumet® é indicado em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em combinação com insulina7.\nEm estudos clínicos, a coadministração de sitagliptina e metformina1 proporcionou significativa melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2. Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com Janumet®, entretanto, foi demonstrada a bioequivalência de Janumet® com os comprimidos de sitagliptina e cloridrato de metformina1 coadministrados.\nSitagliptina e metformina1 como terapia inicial em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2\nUm total de 1.091 pacientes com diabetes tipo 28 com a glicemia9 não controlada com dieta e exercícios participaram de um estudo fatorial, randomizado10, duplo-cego, controlado com placebo11, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a segurança e a eficácia da terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina1. Números aproximadamente iguais de pacientes foram randomizados para receber a terapia inicial com placebo11; 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina1 duas vezes ao dia ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia em combinação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina1 duas vezes ao dia.\nA terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina1 proporcionou melhoras significativas da hemoglobina12 A1C (HbA1c13), glicemia9 plasmática de jejum (GPJ) e glicemia pós-prandial14 (GPP) de 2 horas em comparação com placebo11, metformina1 isoladamente ou sitagliptina isoladamente (p<0,001; Tabela 1, Figura 1). Uma melhora da glicemia9 plasmática de jejum, com redução quase máxima, foi atingida em 3 semanas (primeira avaliação após o início da terapia) e manteve-se ao longo de todo o estudo de 24 semanas. As medidas de função das células15 beta, HOMA-β e da razão pró-insulina7/insulina7 também mostraram maior melhora com a coadministração de sitagliptina e metformina1 em comparação com qualquer monoterapia isoladamente. Os efeitos sobre lípides foram geralmente neutros. A redução de peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em combinação com metformina1 foi similar à dos grupos que receberam somente metformina1 ou placebo11. Reduções médias da HbA1c13 em relação ao período basal em comparação com o placebo11 foram geralmente maiores para pacientes5 com valores maiores de HbA1c13 inicial. A melhora da HbA1c13 foi geralmente consistente nos subgrupos definidos por sexo, idade, raça ou IMC16 no período basal. As reduções médias da HbA1c13 em relação ao período basal para pacientes5 que não estavam recebendo um agente antidiabético ao ingressar no estudo foram: sitagliptina 100 mg uma vez ao dia, -1,06%; metformina1 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina1 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina1 500 mg 2x/dia, -1,59%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina1 1.000 mg 2x/dia, -1,94%; pacientes recebendo placebo11, -0,17%.\nFigura 1: Alteração média no valor basal da HbA1c13 durante 24 semanas com sitagliptina e metformina1, isoladamente e em combinação, como terapia inicial em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2†\nAlteração média nos quadrados mínimos em relação ao valor basal (y) por Semana (x)\nTabela 1: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina e metformina1, isoladamente e em combinação, como terapia inicial†\nMetformina1 500 mg 2x/dia\nSitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina1 500 mg 2x/dia\nMetformina1 1.000 mg 2x/dia\nSitagliptina 50 mg 2x/dia +\nAlteração em relação ao valor (média basal ajustada‡)\nDiferença do placebo11 (média ajustada‡)\nPacientes (%) atingindo HbA1c13 < 7%\nGlicemia de Jejum18 (mg/dL19)\nGlicemia Pós-Prandial14 de 2 horas (mg/dL19)\nPeso corporal (kg)||\n§ p<0,001 em comparação com placebo11.\n|| População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.\n¶ p=0,005 em comparação com placebo11.\n# Não estatisticamente significativo (p≥0,05) em comparação com placebo11.\nAlém disso, esse estudo incluiu pacientes (N = 117) com hiperglicemia20 mais grave (HbA1c13 >11% ou glicemia9 >280 mg/dL19) que foram tratados com sitagliptina 50 mg em regime aberto em associação com metformina1 1.000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, a HbA1c13 basal média foi de 11,15%; a glicemia de jejum18 média, de 314,4 mg/dL19; e a glicemia pós-prandial14 de 2 horas, 441,0 mg/dL19. Após 24 semanas, foram observadas reduções médias em relação ao período basal de -2,94% para HbA1c13, -126,7 mg/dL19 na glicemia de jejum18 e -207,9 mg/dL19 na glicemia pós-prandial14 de 2 horas. Nesta coorte21 aberta, um modesto aumento de peso corporal de 1,3 kg foi observado em 24 semanas.\nTerapia adjuvante de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente somente com metformina1\nDois estudos clínicos duplos-cegos e controlados com placebo11 que envolveram pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 avaliaram a segurança e a eficácia da coadministração de sitagliptina e metformina1. Em ambos os estudos, os pacientes com controle glicêmico inadequado que recebiam doses estáveis de metformina1 ≥ 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo11 em adição ao tratamento com metformina1 que vinha sendo utilizado.\nEm um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou placebo11 uma vez ao dia durante 24 semanas. Em comparação à adição de placebo11 ao tratamento em andamento com metformina1, a adição de sitagliptina melhorou significativamente os níveis de HbA1c13 (-0,65%), a glicemia de jejum18 (-25,4 mg/dL19) e a glicemia pós-prandial14 de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 2 e Tabela 2). Essa melhora na HbA1c13 em comparação com placebo11 não foi afetada pelo valor basal de HbA1c13, pelo tratamento antidiabético prévio, pelo sexo, pela idade, pelo IMC16 basal, pela duração do diabetes3, pela presença de síndrome metabólica22 ou pelos índices-padrão de resistência à insulina23 (HOMA-IR24) ou de secreção de insulina7 (HOMA-β). Em comparação com pacientes que receberam placebo11, os pacientes que tomaram sitagliptina demonstraram discretas reduções de colesterol25 total, colesterol25 não HDL26 e triglicérides27. Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.\nFigura 2: Alteração média no valor basal de HbA1c13 durante 24 semanas com dose diária de 100 mg de sitagliptina em adição a metformina1 ou placebo11 em adição a metformina1 em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2*, **\nAlteração média no valor basal [-0.8 – 0] (y) e Semana [0 – 24] (x)\n• Sitagliptina e metformina1\n? Placebo11 e metformina1\n* Pacientes com controle glicêmico inadequado sob monoterapia com metformina1.\nSitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina1\nPlacebo11 + metformina1\nDiferença para o placebo11 + metformina1 (média ajustada**)\nPacientes (%) que atingiram HbA1c13 < 7%\nGlicemia pós-prandial14 - 2 horas (mg/dL19)\nPeso corporal (kg) ||\n**Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.\n§ p<0,001 comparado com placebo11 + metformina1.\n|| População de todos os pacientes tratados, excluindo dados após a terapia de resgate glicêmico.\n¶ Sem significância estatística (p≥ 0,05) comparado com placebo11 + metformina1.\nEm um outro estudo, foi avaliada a glicemia9 plasmática em 24 horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou placebo11 duas vezes ao dia durante 4 semanas, em adição a um esquema com metformina1 (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a diferença na eficácia na redução glicêmica foi avaliada como média ponderada da glicose28 (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas coletas de sangue29, incluindo aquelas obtidas antes e após as refeições e durante a noite. A coadministração de sitagliptina 50 mg e metformina1, duas vezes ao dia, diminuiu significativamente a média ponderada da glicose28 (MPG) nas 24 horas (-32,8 mg/dl19) em comparação com o placebo11 coadministrado com metformina1. Além disso, a coadministração de sitagliptina com metformina1, em comparação com a administração de placebo11 e metformina1, diminuiu substancialmente a glicemia de jejum18 e demonstrou picos glicêmicos menores após cada uma das três refeições. Nas avaliações glicêmicas realizadas pelo paciente, a coadministração de sitagliptina e metformina1 também propiciou reduções significativas da glicemia9 em jejum média (-20,3 mg/dL19), da média glicêmica em 7 pontos (-28,0 mg/dL19) e na glicemia pós-prandial14 de 2 horas (-36,6 mg/dL19), em comparação com a administração de placebo11 e metformina1.\nTerapia adjuvante com sitagliptina adicionado a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina1 e glimepirida30\nNo total, 441 pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado31, duplo-cego, controlado com placebo11, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo11 adicionado ao tratamento com glimepirida30 (em monoterapia ou em combinação com metformina1). Nesse estudo, 220 pacientes estavam recebendo a combinação de glimepirida30 (≥ 4 mg por dia) e metformina1 (≥ 1.500 mg ao dia); os resultados dos desfechos glicêmicos, incluindo HbA1c13 e glicemia de jejum18, estão descritos a seguir.\nA combinação de sitagliptina, glimepirida30 e metformina1 proporcionou redução significativa da HbA1c13 (-0,89%) e da glicemia de jejum18 (-20,7 mg/dL19) em relação ao período basal em comparação ao tratamento com placebo11 (veja Tabela 3). As reduções médias de HbA1c13 em relação ao período basal em comparação com placebo11 foram geralmente maiores para pacientes5 com valores basais de HbA1c13 mais altos. Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram um aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo11.\nTabela 3: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) no estudo de sitagliptina ou placebo11 como tratamento de adição ao tratamento prévio com glimepirida30 e metformina†\nSitagliptina 100 mg + glimepirida30 + metformina1\nPlacebo11 + glimepirida30 + metformina1 +\nPacientes (%) atingindo HbA1C13 <7%\n§ p < 0,001 em comparação com placebo11.\n¶ p= 0,007 em comparação com placebo11.\nTerapia de adição de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina1 e rosiglitazona\nNo total, 262 pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado31, duplo-cego, controlado com placebo11, de 54 semanas e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina em combinação com metformina1 e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico inadequado com um regime estável de metformina1 (≥ 1.500 mg ao dia) e rosiglitazona (≥ 4 mg ao dia) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo11, administrados uma vez ao dia. Foram avaliados parâmetros glicêmicos no início e nas semanas 18 e 54.\nEm combinação com a metformina1 e rosiglitazona, a sitagliptina proporcionou melhoras significativas da HbA1c13, glicemia de jejum18 e glicemia pós-prandial14 de 2 horas em comparação com placebo11 adicionado a combinação de metformina1 e rosiglitazona (Tabela 4) na semana 18, com melhoras contínuas até o final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo11 na variação de peso corporal.\nTabela 4: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na semana 18 e semana 54 (visita final) para sitagliptina como terapia de adição a combinação de metformina1 e rosiglitazona†\nSitagliptina 100 mg + metformina1 + rosiglitazona\nPlacebo11 + metformina1 + rosiglitazona\nDiferença vs. placebo11 + rosiglitazona + metformina1 (média ajustada‡)\nPacientes (%) atingindo A1C13 <7%\nDiferença vs. placebo11 + rosiglitazona + metformina1 (médiaajustada‡)\n§ p < 0,001 em comparação com placebo11 + metformina1 + rosiglitazona.\n¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com placebo11 + metformina1 + rosiglitazona.\nTerapia de adição de sitagliptina a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina1 e insulina7\nNo total, 641 pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado31, duplo-cego, controlado com placebo11, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em combinação com insulina7. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina1. Os pacientes recebendo insulina7 de ação prolongada ou intermediária ou pré-mistura (com ou sem metformina1) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo11. Os desfechos glicêmicos mensurados incluíram HbA1c13, glicemia de jejum18 e glicemia pós-prandial14 de 2 horas.\nA combinação de sitagliptina, metformina1 e insulina7 proporcionou melhoras significativas da HbA1c13, glicemia de jejum18 e glicemia9 pós- prandial de 2 horas em comparação com o placebo11 (Tabela 5). A melhora da HbA1c13 no grupo que utilizou a sitagliptina em comparação com aqueles que utilizaram placebo11 foi geralmente consistente entre os subgrupos analisados segundo sexo, idade, raça e IMC16 no período basal, tempo de diabetes3 desde o diagnóstico32, presença de síndrome metabólica22 ou índices-padrão de resistência à insulina23 (HOMA-IR24) ou secreção de insulina7 (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa de peso corporal em relação ao período basal em qualquer subgrupo.\nTabela 5: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) do estudo de sitagliptina como terapia de adição à combinação com metformina1 e insulina†\nSitagliptina 100 mg + insulina7 + metformina1\nPlacebo11 + insulina7 + metformina1\n‡ Quadrados mínimos médios ajustados para uso de insulina7 na Visita 1 (pré-mistura vs. não-pré-mistura [ação intermediária ou prolongada]) e valor basal.\n§ Interação de tratamento por estrato de insulina7 não foi significativa (p > 0,10).\n|| p<0,001 em comparação com placebo11.\n# Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com placebo11.\nEstudo controlado com agente ativo (glipizida33) em combinação com metformina1\nA manutenção prolongada do efeito foi avaliada em um estudo duplo-cego34, controlado com glipizida33, de 52 semanas em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com a monoterapia com metformina1 ≥ 1.500 mg/dia. Nesse estudo, os pacientes foram randomizados para a adição de sitagliptina 100 mg diariamente (N = 588) ou glipizida33 (N = 584) por 52 semanas. Os pacientes que receberam glipizida33 receberam uma dose inicial de 5 mg/dia e depois foram titulados de acordo com a decisão do investigador a fim de que atingissem uma meta de glicêmica < 110 mg/dL19 no jejum, sem hipoglicemia35 significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Subsequentemente, a dose de glipizida33 deveria ser mantida constante. A dose média de glipizida33 após o período de titulação foi de 10,3 mg.\nAmbos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal. Após 52 semanas, a redução da HbA1c13 em relação ao período basal foi de 0,67% para a sitagliptina 100 mg ao dia e 0,67% para a glipizida33, confirmando a eficácia equivalente dos dois agentes. A redução da glicemia de jejum18 foi de 10,0 mg/dL19 para a sitagliptina e 7,5 mg/dL19 para a glipizida33. Em uma análise post-hoc, os pacientes com HbA1c13 mais elevada no período basal (≥9%) em ambos os grupos apresentaram maiores reduções de HbA1c13 (sitagliptina, -1,68%; glipizida33, -1,76%). Nesse estudo, a razão de pró-insulina7 para insulina7, um marcador da eficiência da síntese e liberação de insulina7, melhorou no grupo que utilizou a sitagliptina e se deteriorou no grupo com o tratamento com glipizida33. A incidência36 de hipoglicemia35 no grupo de sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no grupo da glipizida33 (32,0%). Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram uma redução média significativa de peso corporal em relação ao período basal em comparação com um ganho de peso significativo em pacientes que receberam a glipizida33 (-1,5 kg versus +1,1 kg).\nO UKPDS, um estudo randômico e prospectivo37, estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle intensivo da glicemia9 no diabetes3 mellitus tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso38 que receberam metformina1 após insucesso da dieta isoladamente mostrou:\nSignificativa redução do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes3 no grupo da metformina1 (29,8 eventos/1.000 paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias39 ou insulina7 em monoterapia (40.1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.\nSignificativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao diabetes3: metformina1, 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano e somente dieta, 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p= 0,017.\nSignificativa redução do risco absoluto de mortalidade40 total: metformina1, 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano versus somente dieta, 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p = 0,011) e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias39 ou insulina7 em monoterapia, 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p = 0,021).\nSignificativa redução no risco absoluto de infarto do miocárdio41: metformina1, 11 eventos/1.000 pacientes-ano, somente dieta, 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p = 0,01).\nEstudo de adição da sitagliptina ao tratamento com metformina1 e um agonista6 de PPARγ\nEm um estudo controlado com placebo11 de 54 semanas, sitagliptina 100 mg uma vez ao dia como terapia aditiva a combinação de metformina1 com rosiglitazona proporcionou melhoras significativas em comparação com o placebo11 na semana 18, com melhoras mantidas até o final do estudo: HbA1c13 (semana 18, -0,72%; semana 54, -0,77%), glicemia de jejum18 (-19,0 mg/dL19, -17,4 mg/dL19), e glicemia pós-prandial14 de 2 horas (-37,9 mg/dL19, -34,1 mg/dL19). Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo11 com relação a alteração de peso corporal.\nEstudo de sitagliptina em adição a insulina7 com ou sem metformina1\nUm estudo controlado com placebo11 de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da sitagliptina em terapia de combinação aditiva com insulina7. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina1. A combinação de sitagliptina (100 mg/dia), metformina1 e insulina7 proporcionou significativa redução em relação ao valor basal na HbA1c13 (-0,53%) e glicemia de jejum18 (- 18,3 mg/ml) em comparação com o placebo11. A melhora global da HbA1c13 foi geralmente consistente entre os subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC16 no início do estudo, tempo de diabetes3 desde o diagnóstico32, presença de síndrome metabólica22 ou índices-padrão de resistência à insulina23 (HOMA-IR24) ou secreção de insulina7 (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa no peso corporal em relação ao peso inicial basal em qualquer um dos grupos.\nO estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) foi um estudo randomizado31 com 14.671 pacientes na população intenção de tratamento, os quais apresentavam HbA1c13 de ≥ 6,5 a 8,0% e doença cardiovascular (CV) estabelecida, que receberam sitagliptina (7.332) 100 mg ao dia (ou 50 mg ao dia se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m2) ou placebo11 (7.339) adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c13 conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. Pacientes com um eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 não foram admitidos no estudo. A população do estudo incluiu 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade e 3.324 pacientes com insuficiência renal42 (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).\nAo longo do estudo, a estimativa geral da diferença (DP) média na HbA1c13 entre os grupos sitagliptina e placebo11 foi de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Os pacientes no grupo sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos que aqueles no grupo placebo11 (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68 a 0,77; p ≤ 0,001) e entre os pacientes que não estavam usando insulina7 na admissão ao estudo foi menos provável o início de terapia crônica com insulina7 (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63 a 0,79; p < 0,001).\nO desfecho cardiovascular primário foi um composto de primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal, AVC (Acidente Vascular Cerebral43) não fatal ou hospitalização por angina44 instável. Desfechos cardiovasculares secundários incluíram a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal ou AVC não fatal; primeira ocorrência dos componentes individuais do desfecho composto primário; mortalidade40 por qualquer causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva45.\nApós um acompanhamento mediano de três anos, a sitagliptina, quando adicionada ao tratamento usual, não aumentou o risco de eventos adversos cardiovasculares maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca46 em comparação ao tratamento usual sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 28 (Tabela 6).\nTaxa de incidência36 por 100 pacientes- ano*\nAnálise na população por protocolo\nDesfecho cardiovascular composto primário\n(morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina44 instável)\nDesfecho cardiovascular composto secundário\n(morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal ou AVC não fatal)\nAnálise na população de ITT (intention-to-treat)\nTotal de infarto do miocárdio41 (fatal e não fatal)\nTotal de AVC (fatal e não fatal)\nHospitalização por angina44 instável\nHospitalização por insuficiência cardíaca46‡\n* A taxa de incidência36 por 100 pacientes-ano é calculada como 100x (número total de pacientes com ≥ 1 evento durante o período de exposição elegível por pacientes-ano de acompanhamento total).\n‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca46 foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca46 prévia.\nJanumet® combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle da glicemia9 em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina1, membro da classe das biguanidas47.\nFosfato de sitagliptina: o fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes antidiabéticos orais48 denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 glucagon49 símile (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose28 (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica50 da homeostase da glicose28. Quando as concentrações sanguíneas de glicose28 estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina7 pelas células15 β pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais com diabetes3 mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células15 β à glicose28 circulante e estimular a biossíntese e a liberação de insulina7. Com níveis de insulina7 mais altos, a captação tecidual de glicose28 é aumentada. Além disso, o GLP-1 modula a hipersecreção de glucagon49 pelas células15 β pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon49, associada a níveis mais altos de insulina7, resulta em maior captação tecidual de glicose28, redução da produção hepática51 de glicose28 e consequente redução da glicemia9. Os efeitos de GLP-1 a GIP são dependentes de glicose28 quando as concentrações sanguíneas de glicose28 estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina7 e supressão da secreção de glucagon49 pelo GLP-1. Para ambos GLP-1 e GIP, a estimulação da liberação da insulina7 é melhorada com o aumento da glicose28 acima da concentração normal. Além disso, o GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon49 à hipoglicemia35. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima52 DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para gerar produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando, consequentemente, as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina7 e diminui os níveis de glucagon49 de forma dependente da glicose28. Em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 com hiperglicemia20, essas alterações nos níveis de insulina7 e de glucagon49 resultam em níveis mais baixos de hemoglobina12 A1c (HbA1c13) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum18 e pós-prandial. Esse mecanismo dependente de glicose28 é diferente do mecanismo das sulfonilureias39, que aumenta a secreção da insulina7 mesmo quando os níveis de glicose28 são baixos, e podem levar à hipoglicemia35 em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima52 DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade53 nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in vitro.\nCloridrato de metformina1: a metformina1 é um agente antidiabético que melhora a tolerância à glicose28 em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2, diminuindo a glicemia de jejum18 e pós-prandial. Farmacologicamente, o mecanismo de ação é diferente de outras classes de agentes antidiabéticos orais48. A metformina1 diminui a produção hepática51 de glicose28, diminui a absorção da glicose28 pelo intestino e melhora a sensibilidade à insulina7, aumentando a captação e a utilização periférica da glicose28. Diferentemente das sulfonilureias39, a metformina1 não causa hipoglicemia35 em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina1) e não causa hiperinsulinemia54. O tratamento com metformina1 não altera a secreção de insulina7, embora os níveis de insulina7 em jejum e a resposta de insulina7 ao longo do dia possam, na verdade, diminuir.\nOs resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de Janumet® 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina1 em comprimidos individuais. Como a bioequivalência é demonstrada por meio da combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a bioequivalência é conferida com a combinação em comprimido único para a dose de 50 mg/850 mg.\nCloridrato de metformina1: a biodisponibilidade do comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina1 administrado em jejum é de aproximadamente 50–60%. Estudos que utilizaram comprimidos de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a 2.550 mg de cloridrato de metformina1 indicaram que há falta de proporcionalidade da dose com titulações crescentes do medicamento, o que se deve à absorção diminuída em vez de alternância na eliminação. O alimento diminui a magnitude e atrasa ligeiramente a absorção da metformina1, como mostrado por diminuição de aproximadamente 40% na média do pico de concentração plasmática (Cmáx), diminuição de 25% na área sob a curva (ASC) da concentração plasmática versus tempo e prolongamento de 35 minutos do tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina1 com alimento, quando comparado com administração em jejum de um comprimido com a mesma concentração. A importância clínica desses decréscimos não é conhecida.\nFosfato de sitagliptina: após uma dose única de 100 mg de sitagliptina administrada por via intravenosa a indivíduos sadios, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas55 plasmáticas é pequena (38%).\nCloridrato de metformina1: o volume de distribuição da metformina1 após dose única de um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina1 administrado via oral foi de 654 ± 358 L, em média. A ligação da metformina1 às proteínas55 plasmáticas é insignificante, diferentemente das sulfonilureias39, cuja porcentagem de ligação proteica é de mais de 90%. A metformina1 se distribui nos eritrócitos56 mais provavelmente em função do tempo. Com os esquemas posológicos e as doses clínicas usuais dos comprimidos de cloridrato de metformina1, a concentração plasmática da metformina1 no estado de equilíbrio é alcançada em 24-48 horas e é geralmente < 1 mcg/mL. Durante estudos clínicos controlados, os níveis máximos de metformina1 no plasma57 não excederam 5 mcg/mL, mesmo com as doses máximas.\nFosfato de sitagliptina: a sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina59; o metabolismo58 é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na urina59.\nApós uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos60 de sitagliptina.\nSeis metabólitos60 foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima52 responsável pelo metabolismo58 limitado da sitagliptina foi o citocromo P3A4, com contribuição do citocromo P2C8.\nCloridrato de metformina1: um estudo com dose única por via intravenosa em indivíduos normais demonstrou que a metformina1 é excretada inalterada na urina59 e não é metabolizada no fígado61 (nenhum metabólito62 foi identificado em humanos), nem excretada na bile63.\nFosfato de sitagliptina: após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a indivíduos sadios, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada na urina59 (87%) ou nas fezes (13%), uma semana após a administração. A t½ terminal aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal64 foi de cerca de 350 mL/min.\nA eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal64 e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal64 da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal64 da sitagliptina; no entanto, a ciclosporina, um inibidor da p- glicoproteína, não reduziu a depuração renal64 da sitagliptina.\nCloridrato de metformina1: a depuração renal64 é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina65, o que indica que a secreção tubular é a principal rota de eliminação da metformina1. Após a administração de uma dose oral, aproximadamente 90% do fármaco66 absorvido é eliminado por via renal64 nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue29, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos56 pode ser um compartimento de distribuição.\nDiabetes3 mellitus tipo 2\nFosfato de sitagliptina: a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios.\nCloridrato de metformina1: na presença de função renal64 normal, não há diferenças entre a farmacocinética de metformina1 em dose única ou em dose múltipla entre pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 e indivíduos normais, nem há qualquer acúmulo de metformina1 em ambos os grupos de doses clínicas habituais.\nInsuficiência renal42 Janumet®\nJanumet® não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal42 (veja CONTRAINDICAÇÕES).\nFosfato de sitagliptina: Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal42 moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência renal42 grave e naqueles com IRT em hemodiálise67.\nCloridrato de metformina1: em pacientes com função renal64 reduzida (com base em medidas de depuração de creatinina65), a meia-vida sanguínea e plasmática de metformina1 é prolongada e a depuração renal64 é reduzida em proporção à redução da depuração da creatinina65.\nFosfato de sitagliptina: após a administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática68 moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.\nNão existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática68 grave (escore de Child-Pugh >9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal64, não se espera que a insuficiência hepática68 grave afete a farmacocinética da sitagliptina. Cloridrato de metformina1: nenhum estudo de farmacocinética de metformina1 foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática68. Sexo\nCloridrato de metformina1: os parâmetros farmacocinéticos de metformina1 não foram significativamente diferentes entre indivíduos normais e pacientes com diabetes tipo 28 quando analisados de acordo com o sexo. De forma similar, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 28 o efeito antidiabético de metformina1 foi comparável em machos e fêmeas.\nCloridrato de metformina1: dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da metformina1 em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total de metformina1 é reduzida, a meia-vida é prolongada e a Cmáx é aumentada, quando comparados a indivíduos jovens sadios. A partir desses dados, torna-se visível que a alteração na farmacocinética da metformina1 devido à idade é explicada pela alteração na função renal64.\nO tratamento com Janumet® não deve ser iniciado em pacientes ≥ 80 anos de idade a menos que os valores de depuração de creatinina65 demonstrem que a função renal64 não está reduzida (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina1). Pacientes pediátricos: não foram conduzidos estudos com Janumet® em pacientes pediátricos.\nCloridrato de metformina1: nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina1 foi conduzido de acordo com a raça. Em um estudo clínico controlado de metformina1 em pacientes com diabetes tipo 28, o efeito antidiabético foi comparável em brancos (n = 249), negros (n = 51), e hispânicos (n = 24).\nÍndice de massa corporal69 (IMC16)\nFosfato de sitagliptina: o índice de massa corporal69 não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.\nFosfato de sitagliptina: Geral: em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2, a administração de doses únicas de sitagliptina por via oral leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina7 e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon49, da glicemia de jejum18 e dos picos de glicose28 após sobrecarga oral de glicose28 ou refeição.\nNos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 melhorou significativamente a função da célula70 β, conforme avaliado por vários marcadores, inclusive HOMA-β (Modelo de Avaliação de Homeostase – células15 β), razão pró-insulina7:insulina7 e medidas de responsividade da célula70 β ao teste de tolerância a refeições seriadas. Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia proporcionou eficácia glicêmica semelhante em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao dia.\nEm um estudo randômico, duplo-cego, duplo-mascarado, controlado com placebo11, com quatro períodos cruzados de dois dias que envolveu indivíduos adultos sadios, os efeitos nas concentrações plasmáticas das formas ativa e total de GLP-1 e nas concentrações de glicose28 após coadministração de sitagliptina e metformina1 foram comparados aos observados depois da administração de sitagliptina, metformina1 ou placebo11 isoladamente. A média ponderada da concentração de GLP-1 ativo incrementada 4 horas após alimentação aumentou aproximadamente 2 vezes depois da administração de sitagliptina isoladamente ou da metformina1 isoladamente, em comparação com o placebo11. O efeito nas concentrações de GLP 1 ativo após coadministração de sitagliptina e metformina1 foi aditivo e essas concentrações aumentaram aproximadamente 4 vezes em comparação com o placebo11. A sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, provavelmente refletindo a inibição da DPP-4, enquanto a metformina1 isoladamente aumentou, em uma mesma extensão, as concentrações de GLP-1 ativo e total, sugerindo um mecanismo diferente para esse aumento, principalmente em consequência do aumento das concentrações de GLP-1 total. Os resultados do estudo também demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina1, aumenta as concentrações de GIP ativo.\nNos estudos com indivíduos sadios, a sitagliptina não diminuiu a glicemia9 ou causou hipoglicemia35, sugerindo que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon49 do fármaco66 são dependentes da glicose28.\nEfeitos na pressão arterial71: em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo11, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima52 conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos72), a coadministração com sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, a sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial71; em comparação com o placebo11, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica73 ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em indivíduos normotensos.\nEletrofisiologia cardíaca: em um estudo cruzado, randômico e controlado com placebo11, 79 indivíduos saudáveis receberam uma dose única de 100 mg ou de 800 mg de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo11. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc, seja no tempo em que a concentração plasmática era máxima ou em qualquer outro ponto durante o estudo. Após a dose de 800 mg, a alteração máxima observada no intervalo QTc corrigida pelo placebo11, três horas após a dose foi em média de 8,0 milissegundos em relação aos valores basais; esse pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg. Os pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 que receberam diariamente 100 mg (N = 81) ou 200 mg de sitagliptina (N = 63) não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.\nJanumet® é contraindicado para pacientes5 com:\nNefropatia74 ou disfunção renal64, como níveis de creatinina65 sérica ≥ 1,5 mg/dL19 (homens), ≥ 1,4 mg/dL19 (mulheres) ou depuração anormal de creatinina65, que podem também resultar de choque75 cardiovascular, infarto76 agudo77 do miocárdio78 e septicemia79, por exemplo.\nHipersensibilidade conhecida ao fosfato de sitagliptina, ao cloridrato de metformina1 ou a qualquer outro componente de Janumet® (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência pós-comercialização).\nAcidose metabólica80 aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética81, com ou sem coma82.\nJanumet® deve ser descontinuado temporariamente em pacientes que serão submetidos a estudos radiológicos com administração de material de contraste iodado, porque o uso de tais produtos podem resultar em alteração aguda da função renal64 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina1).\nJanumet® não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 183 ou para o tratamento de cetoacidose diabética81.\nHouve relatos de pancreatite84 aguda, incluindo pancreatite84 hemorrágica85 ou necrosante86 fatal e não fatal (veja REAÇÕES ADVERSAS), em pacientes que tomaram sitagliptina. Os pacientes devem ser informados do sintoma87 característico da pancreatite84 aguda: dor abdominal grave e persistente. A resolução da pancreatite84 foi observada após a descontinuação do tratamento com sitagliptina. Se houver suspeita de pancreatite84, Janumet® e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser interrompidos.\nMonitoramento da função renal64\nSabe-se que a metformina1 e a sitagliptina são substancialmente excretadas pelos rins88. O risco de acúmulo de metformina1 e de acidose89 láctica90 aumenta de acordo com o grau de disfunção renal64. Assim, pacientes com níveis de creatinina65 acima do limite normal para sua idade não devem receber Janumet®. Em pacientes com idade avançada, Janumet® deve ser titulado cuidadosamente para estabelecer a dose mínima com efeito adequado sobre a glicemia9, porque o envelhecimento pode estar associado com redução da função renal64. Em pacientes idosos, particularmente ≥ 80 anos de idade, a função renal64 deve ser monitorada regularmente.\nAntes de iniciar o tratamento com Janumet® e ao menos anualmente a seguir, a função renal64 deve ser avaliada e considerada normal.\nNos casos em que é previsto o desenvolvimento de disfunção renal64, essa avaliação deve ser mais frequente e Janumet® deve ser descontinuado se houver evidência de comprometimento renal64.\nHipoglicemia35 em combinação com uma sulfonilureia ou insulina7: como é típico com outros agentes antidiabéticos, quando a sitagliptina foi utilizada em combinação com metformina1, uma sulfonilureia ou insulina7, medicamentos conhecidos por causarem hipoglicemia35, a incidência36 de hipoglicemia35 induzida por sulfonilureia ou insulina7 aumentou em relação ao placebo11 em combinação com metformina1, uma sulfonilureia ou insulina7 (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia35 induzida por sulfonilureia ou insulina7, uma dose menor de sulfonilureia ou insulina7 pode ser considerada (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).\nHipoglicemia35 quando sitagliptina é utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina7\nNos estudos clínicos de sitagliptina como monoterapia e como parte do tratamento combinado com agentes não conhecidos por causar hipoglicemia35 (isto é, metformina1 ou um agonista6 PPARγ (tiazolidinediona)), as incidências de hipoglicemia35 relatadas com sitagliptina foram semelhantes às observadas em pacientes que recebiam placebo11. Como é típico com outros agentes antidiabéticos, quando a sitagliptina foi utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina7, medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia35, a incidência36 de hipoglicemia35 induzida por sulfonilureia ou insulina7 aumentou acima da do placebo11 (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia35 induzida por sulfonilureia ou insulina7, uma dose menor de sulfonilureia ou insulina7 pode ser considerada (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).\nApós a comercialização, houve relatos de reações de hipersensibilidade graves em pacientes que receberam sitagliptina, um dos componentes de Janumet®. Essas reações incluem anafilaxia91, angioedema92 e afecções93 cutâneas94 exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson95. Uma vez que os relatos são voluntários e feitos por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com sitagliptina e, em alguns relatos, após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar o uso de Janumet®, avaliar outras possíveis causas para o evento e instituir outro tratamento para o diabetes3 (veja CONTRAINDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência pós-comercialização).\nApós a comercialização, houve relatos de casos de penfigoide bolhoso relacionados ao uso de inibidores de DPP-4, que exigiram hospitalização. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperaram com a administração de imunossupressores tópicos ou sistêmicos96 e a descontinuação dos inibidores de DPP-4. Oriente os pacientes a relatarem o desenvolvimento de bolhas ou erosões na pele97 enquanto estiverem recebendo Janumet®. Em caso de suspeita de penfigoide bolhoso, Janumet® deve ser descontinuado, e deve-se considerar o encaminhamento do paciente ao dermatologista, para que ele receba diagnóstico32 e tratamento apropriados.\nA acidose89 láctica90 é uma complicação metabólica rara, porém grave, que pode ocorrer por acúmulo de metformina1 durante o tratamento com Janumet® (fosfato de sitagliptina /cloridrato de metformina1); quando ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose89 láctica90 também pode ocorrer em associação em várias situações fisiopatológicas, incluindo diabetes3 mellitus, e sempre que houver hipoperfusão e hipoxemia98 tecidual. A acidose89 láctica90 é caracterizada pela elevação dos níveis séricos de lactato99 (> 5 mmol/L100), diminuição do pH, distúrbios eletrolíticos com aumento do intervalo aniônico e aumento da relação lactato99/piruvato101. Quando a metformina1 é considerada causa da acidose89 láctica90, são encontradas concentrações plasmáticas de metformina1 geralmente > 5 mcg/mL. A incidência36 de acidose89 láctica90 relatada em pacientes que recebem cloridrato de metformina1 é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1.000 pacientes-ano, com aproximadamente 0,015 casos fatais/1.000 pacientes-ano). Em mais de 20.000 pacientes-ano de exposição à metformina1 em estudos clínicos, não houve relato de acidose89 láctica90. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes com diabetes3 e insuficiência renal42 significativa, incluindo doença renal64 intrínseca e hipoperfusão renal64, frequente em situações de múltiplos problemas médico-cirúrgicos e múltiplas medicações concomitantes. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva45 com necessidade de manejo farmacológico, em particular com insuficiência cardíaca congestiva45 aguda ou instável sob risco de hipoperfusão e hipoxemia98, têm risco aumentado de acidose89 láctica90; esse risco aumenta com o grau de disfunção renal64 e a idade do paciente. O risco de acidose89 láctica90 pode, portanto, ser significativamente reduzido por meio da monitoração regular da função renal64 em pacientes em uso de metformina1 e do uso da dose mínima eficaz. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado com monitoração cuidadosa da função renal64. O tratamento com metformina1 não deve ser iniciado em pacientes com ≥80 anos de idade, a menos que as medidas da depuração de creatinina65 demonstrem que a função renal64 não está diminuída, pois esses pacientes são mais susceptíveis ao desenvolvimento de acidose89 láctica90. Além disso, a metformina1 deve ser imediatamente descontinuada na presença de qualquer condição associada a hipoxemia98, desidratação102 ou septicemia79. Uma vez que o comprometimento da função hepática51 pode limitar significativamente a capacidade de depurar o lactato99, a metformina1 geralmente deve ser evitada em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepatopatia. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, seja aguda ou crônica, quando estiverem utilizando metformina1, pois o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina1 no metabolismo58 do lactato99. Além disso, a metformina1 deve ser temporariamente descontinuada antes de qualquer estudo com utilização de contraste intravascular103 e de qualquer procedimento cirúrgico.\nO início da acidose89 láctica90 frequentemente é sutil e acompanhado somente de sintomas104 inespecíficos, como mal-estar, mialgias105, desconforto respiratório, sonolência crescente e desconforto abdominal inespecífico. Pode haver hipotermia106, hipotensão107 e bradiarritmias associadas quando a acidose89 for mais acentuada. O paciente e o seu médico devem estar cientes da importância de tais sintomas104 e o paciente deve ser instruído a avisar o médico imediatamente se eles ocorrerem. A metformina1 deve ser descontinuada até a situação ser esclarecida. Eletrólitos108 séricos, cetonas, glicemia9 e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato99 e mesmo os níveis de metformina1 sanguíneos podem ser úteis. Uma vez que o paciente esteja estabilizado com qualquer dose de metformina1, os sintomas104 gastrointestinais relacionados à metformina1 que comumente ocorrem no início do tratamento são improváveis. A ocorrência tardia de sintomas104 gastrointestinais pode ser causada pela acidose89 láctica90 ou por outra doença grave.\nNíveis de lactose109 plasmática venosa em jejum acima do limite superior da normalidade, porém menores que 5 mmol/L100, em pacientes que recebem metformina1 não indicam necessariamente acidose89 láctica90 iminente e podem ser explicados por outros mecanismos, como diabetes3 mal controlado ou obesidade110, atividade física vigorosa ou problemas técnicos no manuseio das amostras.\nDeve-se suspeitar de acidose89 láctica90 em qualquer paciente com diabetes3 e acidose metabólica80 sem evidência de cetoacidose (cetonúria111 e cetonemia).\nA acidose89 láctica90 é uma emergência112 médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em pacientes com acidose89 láctica90 que estejam recebendo metformina1, o fármaco66 deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais devem ser instituídas imediatamente. Uma vez que o cloridrato de metformina1 é dialisável (com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas), a hemodiálise67 imediata é recomendada para correção da acidose89 e para remover a metformina1 acumulada. Tais medidas frequentemente resultam em pronta reversão dos sintomas104 e recuperação (veja CONTRAINDICAÇÕES).\nA hipoglicemia35 não ocorre em pacientes que utilizem somente metformina1 sob circunstâncias normais, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica for deficiente, quando exercícios vigorosos não forem compensados por suplementação113 calórica, durante uso concomitante de outros agentes antidiabéticos (como sulfonilureias39 e insulina7) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes malnutridos e aqueles com insuficiência114 adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica são particularmente susceptíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia35 pode ser mal reconhecida em idosos e em pessoas que estão tomando fármacos bloqueadores β-adrenérgicos115.\nUso concomitante com medicamentos que podem afetar a função renal64 ou a distribuição da metformina1\nMedicamento(s) concomitante(s) que podem afetar a função renal64 ou resultar em alterações hemodinâmicas significativas ou que podem interferir com a distribuição da metformina1, como compostos catiônicos eliminados por secreção tubular renal64 (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Cloridrato de metformina1), devem ser utilizados com cuidado.\nEstudos radiológicos que envolvem o uso intravascular103 de materiais de contraste iodado (como urografia116 excretória, colangiografia117 intravenosa, angiografia118 e tomografia de varredura computadorizada [TC] com contraste intravascular103): estudos com contrastes intravasculares119 de material iodado podem causar alteração aguda da função renal64 e foram associados à acidose89 láctica90 em pacientes que recebem metformina1 (veja CONTRAINDICAÇÕES). Consequentemente, quando um desses estudos estiver planejado, Janumet® deve ser temporariamente descontinuado antes ou no momento do procedimento, suspenso durante as 48 horas subsequentes e reinstituído somente após a função renal64 ter sido reavaliada e considerada normal.\nCondições de hipóxia120\nChoque75 cardiovascular de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva45, infarto76 agudo77 do miocárdio78 e outras afecções93 caracterizadas por hipoxemia98 foram associadas à acidose89 láctica90 e também podem causar azotemia pré-renal64. Se tais eventos ocorrerem em pacientes que recebem Janumet®, o fármaco66 deve ser imediatamente descontinuado.\nO uso de Janumet® deve ser temporariamente suspenso antes de qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores, não associados a restrição de alimentos ou líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral tenha sido retomada e a função renal64 avaliada e considerada normal.\nSabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina1 no metabolismo58 do lactato99. Consequentemente, os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo Janumet®. Comprometimento da função hepática51: uma vez que a função hepática51 diminuída foi associada com alguns casos de acidose89 láctica90, Janumet® deve geralmente ser evitado por pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática51.\nEm estudos clínicos controlados de metformina1 com 29 semanas de duração, foi observada diminuição das concentrações séricas de vitamina121 B12, que eram previamente normais, para níveis abaixo do normal, sem manifestação clínica, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal diminuição, possivelmente por interferência na absorção de B12 mediada pelo fator intrínseco122, é, entretanto, muito raramente associada a anemia123 e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação de metformina1 ou a suplementação113 de vitamina121 B12. Recomenda-se avaliação anual dos parâmetros hematológicos para pacientes5 que recebem Janumet® e qualquer anormalidade observada deve ser apropriadamente investigada e manejada.\nCertos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina121 B12 ou cálcio) parecem ser predispostos ao desenvolvimento de níveis abaixo do normal de vitamina121 B12. Nesses pacientes, pode ser útil a avaliação rotineira da vitamina121 B12, a intervalos de 2-3 anos.\nAlteração de estado clínico de pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 previamente controlado\nUm paciente com diabetes3 mellitus tipo 2 bem controlado previamente com Janumet® que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas ou obscuras) deve ser avaliado imediatamente quanto à evidência de cetoacidose ou acidose89 láctica90. A avaliação deve incluir eletrólitos108 e cetonas séricos, glicemia9 e, se indicado, pH sanguíneo, lactato99, piruvato101 e avaliação da concentração sérica de metformina1. Se ocorrer qualquer forma de acidose89, Janumet® deve ser imediatamente interrompido e outras medidas corretivas apropriadas devem ser implementadas.\nDescontrole da glicemia9\nQuando um paciente estabilizado em qualquer esquema antidiabético é exposto a situações de estresse, como febre124, trauma, infecção125 ou cirurgia, pode ocorrer descontrole temporário do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper a administração de Janumet® e administrar temporariamente insulina7. Janumet® pode ser reinstituído após a resolução do episódio agudo77.\nCategoria de risco B – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais127 que não foram confirmados nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez126.\nNão existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas com Janumet® ou seus componentes, portanto não se conhece a segurança de Janumet® nessa população. O uso de Janumet®, assim como outros agentes antidiabéticos orais48, não é recomendado na gravidez126.\nNão existem estudos em animais com a combinação de componentes presentes em Janumet® para avaliar efeitos na reprodução128. Os seguintes dados são baseados nos achados de estudos com sitagliptina ou metformina1 individualmente.\nFosfato de sitagliptina: a sitagliptina não foi teratogênica129 para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam até 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana, com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência36 de malformações130 das costelas131 fetais (ausência, hipoplasia132 e costelas131 flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos, com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foi observada discreta redução do peso corporal médio pré-desmame em ambos os sexos e ganho de peso corporal pós- desmame em machos. No entanto, estudos de reprodução128 animal nem sempre são preditivos da resposta humana.\nCloridrato de metformina1: a metformina1 não foi teratogênica129 em ratos e coelhos com doses de até 600 mg/kg/dia. Essa exposição representa cerca de 2-6 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, de 2.000 mg, com base nas comparações da área de superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou que a placenta é uma barreira parcial à metformina1.\nNão foram conduzidos estudos em animais lactantes134 com a combinação dos componentes de Janumet®. Em estudos conduzidos com os componentes isoladamente, a sitagliptina e a metformina1 foram excretadas no leite de ratas lactantes134. Não se sabe se a sitagliptina é excretada no leite humano, portanto, Janumet® não deve ser utilizado por uma mulher que esteja amamentando.\nA segurança e a eficácia de Janumet® em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.\nUma vez que a sitagliptina e a metformina1 são substancialmente excretadas pelos rins88 e o envelhecimento pode estar associado à redução da função renal64, Janumet® deve ser usado com cautela à medida que a idade aumenta. A seleção das doses deve ser feita com cautela e baseada no monitoramento cuidadoso e regular da função renal64 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Monitoramento da Função Renal64).\nFosfato de sitagliptina: nos estudos clínicos, a segurança e a eficácia de Janumet® em idosos (≥ 65 anos de idade) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade).\nCloridrato de metformina1: estudos clínicos controlados com metformina1 não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens, embora outros experimentos clínicos relatados não tenham mostrado diferença na resposta entre pacientes idosos e mais jovens. Sabe-se que a metformina1 é substancialmente excretada pelos rins88 e, uma vez que o risco de reações adversas graves com esse fármaco66 é maior em pacientes com função renal64 diminuída, a metformina1 deve ser utilizada somente por pacientes com função renal64 normal (veja CONTRAINDICAÇÕES).\nFosfato de sitagliptina: em pacientes com insuficiência hepática68 moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios, após administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.\nNão existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática68 grave (escore de Child-Pugh > 9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal64, não se espera que a insuficiência hepática68 grave afete a farmacocinética da sitagliptina.\nCloridrato de metformina1: não foram conduzidos estudos de farmacocinética da metformina1 em pacientes com insuficiência hepática68.\nJanumet® não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência renal42 (veja CONTRAINDICAÇÕES).\nNo foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos de Janumet® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não se espera que Janumet® afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.\nJanumet® pode ser usado com ou sem alimentos.\nSitagliptina e metformina1\nA administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg) e metformina1 (1.000 mg) administradas duas vezes ao dia não alterou significativamente a farmacocinética de nenhuma delas (sitagliptina ou metformina1) em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2. Estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa não foram realizados com Janumet®, embora tenham sido conduzidos com os componentes individuais de Janumet®, sitagliptina e metformina1.\nNos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: metformina1, rosiglitazona, glibenclamida, sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses dados, a sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro, também não é esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas do sistema do citocromo P450 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4. Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2. Medicamentos coadministrados não apresentaram um efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram os que são comumente administrados a pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2, incluindo agentes hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, fibratos, ezetimiba), antiagregantes plaquetários (por exemplo, clopidogrel), anti-hipertensivos (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos135 e anti- inflamatórios não esteroidais (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (por exemplo, bupropiona, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores de bomba de próton (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo, sildenafila).\nHouve discreto aumento na área sob a curva (AUC, 11%) e na média da concentração máxima do fármaco66 (Cmáx, 18%) da digoxina quando coadministrado com sitagliptina; esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. A AUC e a Cmáx a sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e 68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a coadministração por via oral de uma dose única de 100 mg de sitagliptina e uma dose única de 600 mg de ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína P. As alterações observadas na farmacocinética da sitagliptina não parecem ser clinicamente significativas.\nGlibenclamida: em um estudo de interação medicamentosa que utilizou dose única dos medicamentos em pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2, a coadministração de metformina1 e glibenclamida não resultou em qualquer alteração na farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina1. Foram observadas diminuições na AUC e na Cmáx da glibenclamida, altamente variáveis. O fato de o estudo ter sido com dose única e a falta de correlação entre os níveis séricos de glibenclamida e os efeitos farmacodinâmicos tornam incerto o significado clínico dessa interação.\nFurosemida: em um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina1 e furosemida em indivíduos sadios, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os componentes foram afetados pela administração concomitante. A furosemida aumentou a Cmáx da metformina1 no plasma57 e no sangue29 em 22% e a AUC no sangue29 em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal64 da metformina1. Quando administrado com metformina1, a Cmáx e a AUC da furosemida foi 31% e 12% menor, respectivamente, do que quando administrada isoladamente e a meia-vida terminal foi diminuída em 32%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal64 da furosemida. Não há informação disponível sobre a interação de metformina1 e furosemida, coadministradas cronicamente.\nNifedipina: um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina1-nifedipina em indivíduos sadios demonstrou que a coadministração da nifedipina aumentou a Cmáx e a AUC em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na urina59. A Tmáx e a meia-vida não foi afetada. A nifedipina parece aumentar a absorção da metformina1. A metformina1 exerce efeitos mínimos na nifedipina.\nFármacos catiônicos: fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) eliminados por secreção tubular renal64 teoricamente têm potencial para interagir com a metformina1 pela competição por sistemas de transporte tubular renal64 comuns. Tal interação entre a metformina1 e cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis, tanto em dose única como em múltiplas doses, em estudos de interação metformina1-cimetidina, com aumento de 60% no pico da metformina1 plasmática e na concentração sanguínea total e aumento de 40% na AUC da metformina1 no plasma57 e no sangue29 total. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina1 não exerceu efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de Janumet® e/ou do fármaco66 catiônico para pacientes5 que estão tomando medicamentos catiônicos excretados pelo sistema secretório tubular proximal136 renal64.\nOutros: determinados fármacos tendem a causar hiperglicemia20 e podem levar ao descontrole glicêmico. Esses incluem tiazidas e outros diuréticos72, corticosteroides, fenotiazinas, hormônios tireoidianos, estrogênios, anticoncepcionais orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais fármacos são administrados a pacientes em uso de Janumet®, o paciente deve ser rigorosamente observado para manter controle glicêmico adequado.\nEm voluntários sadios, a farmacocinética da metformina1 e do propranolol e da metformina1 e do ibuprofeno não foram afetadas quando coadministrados em estudos de interação com dose única.\nA ligação da metformina1 às proteínas55 plasmáticas é insignificante e, consequentemente, é pouco provável a interação com fármacos altamente ligados a essas proteínas55, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as sulfonilureias39, que se ligam extensivamente as proteínas55 séricas.\nConservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC). Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.\nJanumet® 50 mg/500 mg: comprimido revestido, de cor rosa claro, com formato de cápsula, com "575" gravado em uma face137.\nJanumet® 50 mg/850 mg: comprimido revestido, de cor rosa, com formato de cápsula, com "515" gravado em uma face137.\nJanumet® 50 mg/1.000 mg: comprimido revestido, de cor vermelha, com formato de cápsula, com "577" gravado em uma face137.\nA posologia do tratamento antidiabético com Janumet® deve ser individualizada com base no esquema terapêutico atual, na eficácia e na tolerabilidade, desde que não exceda a dose diária máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina e 2.000 mg de metformina1.\nEm geral, Janumet® deve ser administrado duas vezes ao dia durante as refeições, com aumento gradual da dose, para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais relacionados à metformina1.\n50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina1;\n50 mg de sitagliptina/850 mg de cloridrato de metformina1;\n50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina1.\nPara pacientes5 com diabetes3 mellitus tipo 2 cuja hiperglicemia20 não é controlada adequadamente somente com dieta e exercícios, a dose inicial recomendada de Janumet® é de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina1 duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina1, duas vezes ao dia.\nPara pacientes5 não controlados adequadamente com metformina1 em monoterapia\nPara pacientes5 não controlados adequadamente somente com metformina1, a dose inicial usual de Janumet® deve ser igual a uma dose de 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) de sitagliptina mais a dose de metformina1 já utilizada.\nPara pacientes5 não controlados adequadamente com sitagliptina em monoterapia\nPara pacientes5 não controlados adequadamente somente com sitagliptina, a dose inicial usual de Janumet® deve ser de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina1 duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina1, duas vezes ao dia. A sitagliptina em monoterapia, com dose ajustada para insuficiência renal42, não deve ser substituída por Janumet® (veja CONTRAINDICAÇÕES).\nPara pacientes5 que substituirão o tratamento com sitagliptina e metformina1 isoladamente pela coadministração\nPara pacientes5 que passarão a receber a coadministração de sitagliptina e metformina1, Janumet® pode ser iniciado com as doses de sitagliptina e metformina1 já usadas pelo paciente.\nPara pacientes5 não controlados adequadamente com terapia de combinação dupla com dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina1 ou uma sulfonilureia\nA dose inicial usual de Janumet® deve ser de 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg). Na determinação da dose inicial\ndo componente metformina1, o grau do controle glicêmico do paciente e a dose atual (se houver) de metformina1 devem ser consideradas. Deve ser considerado o escalonamento gradual da dose para reduzir os eventos adversos gastrintestinais (GI) associados à metformina1. Os pacientes atualmente tomando ou começando a tomar uma sulfonilureia podem precisar reduzir as doses de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia35 induzida pela sulfonilureia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).\nPara pacientes5 inadequadamente controlados com terapia de combinação dupla com quaisquer dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina1 ou um agonista6 de PPARγ (isto é, tiazolidinedionas)\nA dose inicial usual de Janumet® deve proporcionar que a sitagliptina seja administrada como 50 mg 2x/dia (100 mg de dose diária total). Na determinação da dose inicial do componente metformina1, o grau do controle glicêmico e a dose atual de metformina1 (se houver) devem ser consideradas. Escalonamento gradual da dose para reduzir as reações adversas gastrintestinais (GI) associadas à metformina1 deve ser considerado.\nPacientes em terapia de combinação dupla com quaisquer dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina1 ou insulina7\nA dose inicial usual de Janumet® deve proporcionar que a sitagliptina seja administrada como 50 mg 2x/dia (100 mg de dose diária total). Na determinação da dose inicial do componente metformina1, o grau de controle glicêmico e a dose atual de metformina1 (se houver) devem ser consideradas. Escalonamento gradual da dose para reduzir as reações adversas gastrintestinais (GI) associadas à metformina1 deve ser considerado. Pacientes atualmente recebendo ou iniciando a terapia com insulina7 podem requerer doses menores de insulina7 para reduzir o risco de hipoglicemia35 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).\nNão foram realizados estudos para avaliar especificamente a segurança e a eficácia de Janumet® em pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos e que trocaram para Janumet®. Qualquer mudança no tratamento do diabetes tipo 28 deve ser feita com cautela e monitoramento apropriado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.\nEm estudos clínicos controlados com placebo11, que envolveram pacientes com diabetes3 mellitus tipo 2 em monoterapia com metformina1, a adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina uma vez ao dia foi bem tolerada. A incidência36 global de efeitos adversos relatada em pacientes em uso de sitagliptina e metformina1 foi semelhante à relatada em pacientes em uso de placebo11 e metformina1.\nTerapia de combinação com sitagliptina e metformina1\nEm um estudo fatorial de 24 semanas, controlado com placebo11, de terapia inicial com sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina1 500 ou 1.000 mg duas vezes ao dia, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ≥1% dos pacientes que receberam a terapia de combinação (e maior que em pacientes que receberam placebo11) são mostradas na Tabela 7.\nTabela 7: Terapia inicial com combinação de sitagliptina e metformina1: reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ≥1% dos pacientes que receberam a terapia de combinação (e maior que em pacientes que receberam placebo11)†\nMetformina1 500 ou 1.000 mg 2x/dia††\nSitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina1 500 ou 1.000 mg 2x/dia††\n†† Dados agrupados para os pacientes que receberam as doses menor e maior de metformina1.\nTerapia de adição à metformina1\nEm um estudo de 24 semanas, controlado com placebo11, de sitagliptina adicionada à terapia em andamento com metformina1, 464 pacientes que recebiam metformina1 associaram 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia e 237 pacientes receberam placebo11 e metformina1. O único evento adverso relacionado à medicação relatado a uma incidência36 ≥1% em pacientes que receberam sitagliptina e metformina1 foram náuseas139 (100 mg de sitagliptina e metformina1, 1,1% placebo11 e metformina1, 0,4%).\nHipoglicemia35 e eventos adversos gastrintestinais\nNos estudos controlados com placebo11 da terapia de combinação com sitagliptina e metformina1, a incidência36 de hipoglicemia35 (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) relatada em pacientes tratados com a combinação da sitagliptina e metformina1 foi similar à relatada para pacientes5 tratados com metformina1 e placebo11. As incidências de reações adversas gastrintestinais pré-especificadas em pacientes tratados com a combinação de sitagliptina e metformina1 foram similares às relatadas para pacientes5 tratados somente com metformina1. Veja Tabela 8.\nTabela 8: Hipoglicemia35 e reações adversas gastrintestinais e intestinais pré-especificadas (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) relatadas em pacientes que receberam a terapia de combinação†\nEstudo de sitagliptina e metformina1 como terapia inicial\nEstudo de sitagliptina como terapia adjuvante à metformina1\nPlacebo11 + metformina1 ≥ 1.500 mg diariamente\nSitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina1 ≥1.500 mg diariamente\nEm todos os estudos, as reações adversas de hipoglicemia35 foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia35 sintomática143; uma medida concomitante de glicemia9 não foi exigida.\nSitagliptina em combinação com metformina1 e uma sulfonilureia\nEm um estudo de 24 semanas, controlado com placebo11, de sitagliptina 100 mg diariamente adicionada ao tratamento de combinação em andamento com glimepirida30 ≥4 mg ao dia e metformina1 ≥1.500 mg ao dia, as reações adversas relacionadas ao tratamento relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=116) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 (N=113) foram hipoglicemia35 (sitagliptina, 13,8%; placebo11, 0,9%) e constipação144 (1,7%, 0,0%).\nSitagliptina em combinação com metformina1 e um agonista6 de PPARγ\nEm um estudo controlado com placebo11, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina1 e rosiglitazona, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas até a semana 18 (análise primária) em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=170) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 (N=92) foram: cefaleia142 (sitagliptina, 2,4%; placebo11, 0,0%), diarreia138 (1,8%, 1,1%), náuseas139 (1,2%, 1,1%), hipoglicemia35 (1,2%, 0,0%), e vômitos141 (1,2%, 0,0%). Na semana 54, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 foram: cefaleia142 (2,4%, 0,0%), hipoglicemia35 (2,4%, 0,0%), infecção125 do trato respiratório superior (1,8%, 0,0%), náuseas139 (1,2%, 1,1%), tosse (1,2%, 0,0%), infecção125 cutânea145 fúngica146 (1,2%, 0,0%), edema147 periférico (1,2%, 0,0%) e vômitos141 (1,2%, 0,0%).\nSitagliptina em combinação com metformina1 e insulina7\nEm um estudo de 24 semanas, controlado com placebo11, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação já em andamento com metformina1 ≥1.500 mg diariamente e insulina7, a única reação adversa relatada em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=229) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 (N=233) foi hipoglicemia35 (sitagliptina, 10,9%; placebo11, 5,2%).\nNão foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais148 ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) com a combinação de sitagliptina e metformina1.\nEm uma análise combinada de 19 estudos clínicos duplo-cegos que incluiu dados de 10.246 pacientes distribuídos de forma randômica para receber sitagliptina 100 mg/dia (N = 5.429) ou controle correspondente (ativo ou placebo11) (N = 4.817), a incidência36 de pancreatite84 aguda não adjudicada foi de 0,1 por 100 paciente-anos em cada grupo (4 pacientes com um evento em 4.708 paciente-anos para o grupo da sitagliptina e 4 pacientes com um evento em 3.942 paciente-anos para o grupo controle). Veja também Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS, a seguir (Veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite84).\nNão houve nenhuma reação adversa relacionada ao medicamento relatada que tenha ocorrido com uma incidência36 ≥1% em pacientes recebendo sitagliptina.\nA incidência36 global de hipoglicemia35 em pacientes que receberam sitagliptina associada a metformina1 foi semelhante à observada com placebo11 mais metformina1 (100 mg de sitagliptina e metformina1, 1,3%; placebo11 e metformina1, 2,1%). A incidência36 de eventos adversos gastrintestinais selecionados em pacientes que receberam sitagliptina e metformina1 também foi semelhante à observada com placebo11 e metformina1: náuseas139 (sitagliptina e metformina1, 1,3%; placebo11 e metformina1, 0,8%), vômitos141 (1,1%, 0,8%), dor abdominal (2,2%, 3,8%) e diarreia138 (2,4% e 2,5%).\nA incidência36 de eventos adversos laboratoriais foi semelhante entre os pacientes que receberam sitagliptina e metformina1 (7,6%) em comparação à observada em pacientes que receberam placebo11 e metformina1 (8,7%). Não foram observadas alterações clinicamente significativa nos sinais vitais148 ou no ECG (inclusive no intervalo QTc) com o tratamento com sitagliptina e metformina1.\nOs eventos adversos mais comuns (> 5%) causados pela introdução da metformina1 foram diarreia138, náuseas139/vômitos141, flatulência, desconforto abdominal, indigestão, astenia149 e cefaleia142.\nSitagliptina em combinação com metformina1 e um agonista6 de PPAR:\nEm um estudo controlado com placebo11, de sitagliptina 100 mg/dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina1 e rosiglitazona (sitagliptina, N=170; placebo11, N=92), os eventos adversos relatados independentemente da avaliação de causalidade até a semana 18 (ponto de avaliação primário) em ≥5% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 foram: infecção125 do trato respiratório superior (sitagliptina, 5,9%; placebo11, 5,4%) e nasofaringite (5,3%, 4,3%). Na semana 54, os eventos adversos relatados independentemente da avaliação de causalidade em ≥5% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 foram: infecção125 do trato respiratório superior (sitagliptina, 16,5%; placebo11, 6,5%), nasofaringite (10,6%, 9,8%), edema147 periférico (8,8%, 5,4%) e cefaleia142 (5,9%, 4,3%).\nEm um estudo de 24 semanas, controlado com placebo11, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina1 ≥1.500 mg/dia e insulina7, a única reação adversa relacionada ao medicamento relatada em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=229) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo11 (N=233) foi hipoglicemia35 (sitagliptina, 10,9%; placebo11, 5,2%).\nForam identificadas reações adversas adicionais durante o uso pós-comercialização de Janumet® ou sitagliptina, um dos componentes de Janumet®. Essas reações foram relatadas quando Janumet® ou sitagliptina foram utilizados isoladamente e/ou em combinação com outros agentes antidiabéticos. Uma vez que os relatos são voluntários e feitos por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. As reações de hipersensibilidade relatadas foram anafilaxia91, angioedema92, erupção150 cutânea145, urticária151, vasculite152 cutânea145 e condições cutâneas94 exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson95 (veja CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade); pancreatite84 aguda, incluindo pancreatite84 necrosante86 e hemorrágica85 fatal e não-fatal (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite84); piora na função renal64, incluindo insuficiência renal42 aguda (algumas vezes com necessidade de diálise153); penfigoide bolhoso (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Penfigoide bolhoso); infecção125 do aparelho respiratório154 superior; nasofaringite; constipação144; vômitos141; cefaleia142; artralgia155; mialgia156; dor nas extremidades; dor nas costas157; prurido158.\nO estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluiu 7.332 pacientes tratados com sitagliptina 100 mg diariamente (ou 50 mg diariamente, se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era de ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m2) e 7.339 pacientes que receberam placebo11 na população com intenção de tratar. Ambos os tratamentos foram adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c13 conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. A população do estudo incluiu um total de 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade (970 tratados com sitagliptina e 1.034 que receberam placebo11). A incidência36 geral de eventos adversos graves em pacientes que receberam sitagliptina foi semelhante a em pacientes que receberam placebo11. A avaliação de complicações relacionadas à diabetes3 pré-especificadas revelou incidências semelhantes entre os grupos, incluindo infecções159 (18,4% dos pacientes tratados com sitagliptina e 17,7% dos pacientes que receberam placebo11) e insuficiência renal42 (1,4% dos pacientes tratados com sitagliptina e 1,5% dos que receberam placebo11). O perfil de evento adverso em pacientes ≥ 75 anos de idade foi geralmente semelhante ao da população geral.\nNa população de ITT, entre os pacientes que estavam usando insulina7 e/ou sulfonilureia na condição basal, a incidência36 de hipoglicemia35 grave foi de 2,7% em pacientes tratados com sitagliptina e de 2,5% em pacientes que receberam placebo11; entre os pacientes que não estavam usando insulina7 e/ou sulfonilureia na condição basal, a incidência36 de hipoglicemia35 grave foi de 1,0% em pacientes tratados com sitagliptina e de 0,7% nos que receberam placebo11. A incidência36 de eventos de pancreatite84 confirmados por adjudicação foi de 0,3% em pacientes tratados com sitagliptina e de 0,2% em pacientes que receberam placebo11. A incidência36 de eventos malignos confirmados por adjudicação foi de 3,7% em pacientes tratados com sitagliptina e de 4,0% nos que receberam placebo11.\nFosfato de sitagliptina: A incidência36 de eventos adversos laboratoriais foi similar em pacientes tratados com sitagliptina e metformina1 (7,6%) comparada a pacientes tratados com placebo11 e metformina1 (8,7%). Além disso, em muitos, mas não em todos os estudos, foi observado discreto aumento no número de leucócitos160 (aproximadamente 200 células15/microL de diferença versus placebo11; número médio de leucócitos160 no período basal de aproximadamente 6.600 células15/microL), decorrente de pequeno aumento de neutrófilos161. Esta observação foi detectada em muitos, mas não em todos os estudos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente importantes.\nCloridrato de metformina1: em estudos clínicos controlados com metformina1 e duração de 29 semanas, foi observada diminuição dos níveis séricos de vitamina121 B12 que eram previamente normais para níveis abaixo do normal, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal decréscimo, possivelmente causado pela interferência na absorção da vitamina121 B12 via fator intrínseco122, é, entretanto, muito raramente associado à anemia123 e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina1 ou com a suplementação113 de vitamina121 B12 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina1).\nAtenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica162 no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou\ndesconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.\nFosfato de sitagliptina: durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de sitagliptina foram, em geral, bem toleradas. Em um estudo com dose de até 800 mg de sitagliptina foram observados aumentos mínimos do intervalo QTc, não considerados clinicamente relevantes (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacodinâmica, Eletrofisiologia cardíaca). Não existem experiências em estudos clínicos com doses acima de 800 mg. Em estudos de doses múltiplas de fase I, não houve nenhuma reação adversa clínica relacionada à dose observada com sitagliptina com doses de até 600 mg por dia por períodos de até 10 dias e de 400 mg por dia por períodos de até 28 dias.\nNo caso de superdose, é razoável empregar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo obtenção de um eletrocardiograma163) e instituir terapia de suporte, se necessário.\nA sitagliptina é modestamente dialisável. Nos estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise67 de 3 a 4 horas. Pode ser considerada uma sessão de hemodiálise67 prolongada, se clinicamente apropriado. Ainda não se sabe se a sitagliptina é dialisável por diálise peritoneal164.\nCloridrato de metformina1: já ocorreu superdose de cloridrato de metformina1, inclusive ingestão de quantidades acima de 50 g. Foi relatada hipoglicemia35 em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina1. Foi relatada acidose89 láctica90 em aproximadamente 32% dos casos de superdose de metformina1 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina1). A metformina1 é dialisável, com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Consequentemente, a hemodiálise67 pode ser útil para remoção do fármaco66 acumulado em caso de suspeita de superdose com metformina1.\nPatheon Puerto Rico, Inc. – Manatí, Porto Rico - EUA\n6 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.\n13 A1C: O exame da Hemoglobina Glicada (A1C) ou Hemoglobina Glicosilada é um teste laboratorial de grande importância na avaliação do controle do diabetes. Ele mostra o comportamento da glicemia em um período anterior ao teste de 60 a 90 dias, possibilitando verificar se o controle glicêmico foi efetivo neste período. Isso ocorre porque durante os últimos 90 dias a hemoglobina vai incorporando glicose em função da concentração que existe no sangue. Caso as taxas de glicose apresentem níveis elevados no período, haverá um aumento da hemoglobina glicada. O valor de A1C mantido abaixo de 7% promove proteção contra o surgimento e a progressão das complicações microvasculares do diabetes (retinopatia, nefropatia e neuropatia).\n14 Glicemia pós-prandial: Teste de glicose feito entre 1 a 2 horas após refeição.\n17 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.\n19 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.\n21 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.\n23 Resistência à insulina: Inabilidade do corpo para responder e usar a insulina produzida. A resistência à insulina pode estar relacionada à obesidade, hipertensão e altos níveis de colesterol no sangue.\n24 HOMA-IR: O cálculo do índice HOMA-IR, do inglês, Homeostatic Model Assessment , é feito com base nas dosagens de insulina e glicemia de jejum e ajuda a determinar o grau de resistência à insulina.\n26 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como â€œBom Colesterolâ€�. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.\n30 Glimepirida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula-beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosinatrifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.\n31 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.\n33 Glipizida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosina-trifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.\n34 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico â€œduplo cegoâ€� quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de â€œsimples cegoâ€� quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.\n37 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.\n38 Sobrepeso: Peso acima do normal, índice de massa corporal entre 25 e 29,9.\n49 Glucagon: Hormônio produzido pelas células-alfa do pâncreas. Ele aumenta a glicose sangüínea. Uma forma injetável de glucagon, disponível por prescrição médica, pode ser usada no tratamento da hipoglicemia severa.\n54 Hiperinsulinemia: Condição em que os níveis de insulina no sangue estão mais altos que o normal. Causada pela superprodução de insulina pelo organismo. Relacionado à resistência insulínica.\n56 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias\n60 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.\n62 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.\n66 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.\n69 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.\n73 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.\n76 Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.\n79 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.\n80 Acidose metabólica: A acidose metabólica é uma acidez excessiva do sangue caracterizada por uma concentração anormalmente baixa de bicarbonato no sangue. Quando um aumento do ácido ultrapassa o sistema tampão de amortecimento do pH do organismo, o sangue pode acidificar-se. Quando o pH do sangue diminui, a respiração torna-se mais profunda e mais rápida, porque o corpo tenta liberar o excesso de ácido diminuindo o volume do anidrido carbônico. Os rins também tentam compensá-lo por meio da excreção de uma maior quantidade de ácido na urina. Contudo, ambos os mecanismos podem ser ultrapassados se o corpo continuar a produzir excesso de ácido, o que conduz a uma acidose grave e ao coma. A gasometria arterial é essencial para o seu diagnóstico. O pH está baixo (menor que 7,35) e os níveis de bicarbonato estão diminuídos (<24 mmol/l). Devido à compensação respiratória (hiperventilação), o dióxido de carbono está diminuído e o oxigênio está aumentado.\n81 Cetoacidose diabética: Complicação aguda comum do diabetes melito, é caracterizada pela tríade de hiperglicemia, cetose e acidose. Laboratorialmente se caracteriza por pH arterial 250 mg/dl, com moderado grau de cetonemia e cetonúria. Esta condição pode ser precipitada principalmente por infecções, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, trauma e tratamento inadequado do diabetes. Os sinais clínicos da cetoacidose são náuseas, vômitos, dor epigástrica (no estômago), hálito cetônico e respiração rápida. O não-tratamento desta condição pode levar ao coma e à morte.\n83 Diabetes tipo 1: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada por deficiência na produção de insulina. Ocorre quando o próprio sistema imune do organismo produz anticorpos contra as células-beta produtoras de insulina, destruindo-as. O diabetes tipo 1 se desenvolve principalmente em crianças e jovens, mas pode ocorrer em adultos. Há tendência em apresentar cetoacidose diabética.\n85 Hemorrágica: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.\n86 Necrosante: Que necrosa ou que sofre gangrena; que provoca necrose, necrotizante.\n87 Sintoma: Qualquer alteração da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. O sintoma é a queixa relatada pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.\n93 Afecções: Quaisquer alterações patológicas do corpo. Em psicologia, estado de morbidez, de anormalidade psíquica.\n98 Hipoxemia: É a insuficiência de oxigênio no sangue.\n99 Lactato: Sal ou éster do ácido láctico ou ânion dele derivado.\n100 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.\n101 Piruvato: Ácido pirúvico ou piruvato é um composto orgânico contendo três átomos de carbono (C3H4O3), originado ao fim da glicólise. Em meio aquoso, ele dissocia-se formando o ânion piruvato, que é a forma sob a qual participa de processos metabólicos.\n106 Hipotermia: Diminuição da temperatura corporal abaixo de 35ºC.Pode ser produzida por choque, infecção grave ou em estados de congelamento.\n108 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.\n109 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.\n110 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.\n111 Cetonúria: Condição que ocorre quando as cetonas estão presentes na urina, um sinal de alerta na cetoacidose diabética.\n113 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.\n114 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.\n115 Adrenérgicos: Que agem sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.\n116 Urografia: Método de diagnóstico radiológico que utiliza uma substância de contraste para visualizar a anatomia interna das vias excretoras do rim.\n117 Colangiografia: Estudo diagnóstico das vias biliares que utiliza uma substância de contraste para evidenciar a anatomia das mesmas e comprovar existência de cálculos, deformidades ou compressões externas.\n118 Angiografia: Método diagnóstico que, através do uso de uma substância de contraste, permite observar a morfologia dos vasos sangüíneos. O contraste é injetado dentro do vaso sangüíneo e o trajeto deste é acompanhado através de radiografias seriadas da área a ser estudada.\n119 Intravasculares: Relativos ao interior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situam ou ocorrem.\n120 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.\n121 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.\n122 Fator intrínseco: Glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago, ele é necessário para a absorção de Vitamina B12 no íleo terminal.\n126 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.\n128 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.\n129 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.\n130 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).\n132 Hipoplasia: Desenvolvimento defeituoso ou incompleto de tecido ou órgão, geralmente por diminuição do número de células, sendo menos grave que a aplasia.\n133 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.\n135 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.\n136 Proximal: 1. Que se localiza próximo do centro, do ponto de origem ou do ponto de união. 2. Em anatomia geral, significa o mais próximo do tronco (no caso dos membros) ou do ponto de origem (no caso de vasos e nervos). Ou também o que fica voltado para a cabeça (diz-se de qualquer formação). 3. Em botânica, o que fica próximo ao ponto de origem ou à base. 4. Em odontologia, é o mais próximo do ponto médio do arco dental.\n143 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.\n146 Fúngica: Relativa à ou produzida por fungo.\n148 Sinais vitais: Conjunto de variáveis fisiológicas que são pressão arterial, freqüência cardíaca, freqüência respiratória e temperatura corporal.\n149 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.\n151 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.\n154 Aparelho respiratório: O aparelho respiratório transporta o ar do meio externo aos pulmões e vice-versa e promove a troca de gases entre o sangue e o ar.\n155 Artralgia: Dor em uma articulação.\n158 Prurido: 1. Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2. Comichão, coceira. 3. No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.\n159 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.\n160 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas\n161 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.\n162 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.\n163 Eletrocardiograma: Registro da atividade elétrica produzida pelo coração através da captação e amplificação dos pequenos potenciais gerados por este durante o ciclo cardíaco.\n164 Diálise peritoneal: Ao invés de utilizar um filtro artificial para “limpar“ o sangue, é utilizado o peritônio, que é uma membrana localizada dentro do abdômen e que reveste os órgãos internos. Através da colocação de um catéter flexível no abdômen, é feita a infusão de um líquido semelhante a um soro na cavidade abdominal. Este líquido, que chamamos de banho de diálise, vai entrar em contato com o peritônio, e por ele será feita a retirada das substâncias tóxicas do sangue. Após um período de permanência do banho de diálise na cavidade abdominal, este fica saturado de substâncias tóxicas e é então retirado, sendo feita em seguida a infusão de novo banho de diálise. Esse processo é realizado de uma forma contínua e é conhecido por CAPD, sigla em inglês que significa diálise peritoneal ambulatorial contínua. A diálise peritoneal é uma forma segura de tratamento realizada atualmente por mais de 100.000 pacientes no mundo todo.\nTem alguma dúvida sobre Janumet?