Sistema muscular - Projetos de Pesquisas - 1511 Palavras\nPáginas: 7 (1511 palavras) Publicado: 14 de abril de 2013\nTrabalho apresentado ao curso Técnico em Farmácia como pré-requisito para a disciplina de Anatomia.\nO tecido muscular tem origem mesodérmica, forma o sistema muscular, que é constituído de umaenorme variedade de músculos distribuídos por todo o corpo, com diversos tamanhos, formas e funções e representa 40-50% do peso corporal total de um individuo.\nFormados por fibras e células, são estruturas individualizadas que se cruzam com uma ou mais articulações, capazes de transmitir-lhes movimento através de sua contração. Este movimento é efetuado por células especializadas, denominadas fibrasmusculares, cuja energia latente, é ou pode ser, controlada pelo sistema nervoso.\nOs músculos são capazes de transformar energia química em energia mecânica. O músculo vivo apresenta coloração vermelha, o que denota a existência de pigmentos e de grande quantidade de sangue nas fibras musculares. Essa coloração é proveniente de uma proteína chamada mioglobina, que é uma espécie de “parente” dahemoglobina das hemácias, apresentando um quarto do tamanho das hemácias e capaz de se combinar com o gás oxigênio, funcionando como um reservatório desse gás para as atividades musculares.\nAlém da mioglobinas, são observados alguns feixes, denominados de fibras musculares. Cada fibra muscular ou miócito é uma célula longa e fina, com muitos núcleos e com o citoplasma ocupado por filamentosmicroscópicos chamados miofibrilas, as quais permitem a contração muscular e, portanto, nossos movimentos.\nEm geral, apresentam muitas propriedades, dentre as quais pode-se destacar, as funções de sustentação, locomoção, fornecimento de calor em homeotermos, pressão sanguínea (batimentos do coração), elasticidade, a capacidade de voltar ao seu tamanho inicial depois de uma contração ou um alongamento;extensibilidade, capacidade de ser estriado sem sofrer lesões e excitabilidade, capacidade de responder a estímulos através da produção de sinais elétricos, além de conferir forma ao corpo.\nA propriedade de movimento envolve não só os movimentos visíveis como andar, mas também movimentos microscópicos, como os dos órgãos internos do corpo.\nAbordar a morfologia e fisiologiado sistema muscular.\nÉ formado pelo conjunto de músculos do nosso corpo. Existem cerca de 600 músculos no corpo humano, temos aproximadamente 112 músculos na região frontal e 100 na região dorsal, juntos eles representam de 40 a 50 % do peso total de uma pessoa.\nOs músculos são capazes de se contrair e de se relaxar, gerando movimentos que nos permitem andar,correr, saltar e até mesmo de expressar sentimentos.\n3.1 FUNÇÕES DOS MÚSCULOS\na) Produção dos movimentos corporais: Movimentos globais do corpo, como andar e correr;\nb) Estabilizações das posições corporais: A contração dos músculos esqueléticos estabilizam as articulações e participam da manutenção das posições corporais, como a de ficar em pé ou sentar;\nc) Regulação dos Volumes dos órgãos: Acontração sustenta das faixas anelares dos músculos lisos (esfíncteres) pode impedir a saída do conteúdo de um órgão oco;\nd) Movimento de Substâncias dentro do Corpo: As contrações dos músculos lisos das paredes vasos sanguíneos regulam a intensidade do fluxo. Os músculos lisos também podem mover alimentos, urina e gametas do sistema reprodutor. Os músculos esqueléticos promovem o fluxo de linfae o retorno do sangue para o coração;\ne) Produção de Calor: Quando o tecido muscular se contrai ele produz calor e grande parte desse calor liberado pelo músculo é usada na manutenção da temperatura corporal.\n3.2 GRUPOS MUSCULARES\nh) Órgão dos Sentidos


Empresa de Forro Pvc Decorado para Parede Imirim - Forro Pvc Decorado para Parede - Maxx Forro\nComo você está precisando de empresa de forro pvc decorado para parede Imirim, considere resistência como regra. ,O produto é conhecido por propporcionar um acabamento de quallidade para diversos cômodos de casas, escritórios, estabelecimentos comerciais, halls de prédios e até galpões. Conhecido principalmente por ser capaz de permitir isolamento térmico e acústico para os mais diversos ambientes. Há quem se interesse também por outras soluções sobre forros e divisórias. Confira abaixo:\nProcurando empresa de forro pvc decorado para parede Imirim? Para encontrar Além de ser um material fácil de cortar, as placas de gesso e cartão também são perfeitas para serem usadas como divisórias., o gesso traz muitos benefícios, uma vez que as placas podem se adaptar com facilidade aos espaços e mostra que é possível ter paredes não apenas onde estão localizadas as paredes principais. e Na decoração, a parede de gesso permite diversos tipos de acabamentos! , Execução simplificada de instalações hidráulicas, elétricas, etc., Baixo peso/construções mais leves, Alto isolamento acústico e térmico, entre outras opções de serviços do segmento de Divisórias de Gesso, você pode contar com a Maxx Divisórias. Com a organização você consegue tirar as suas dúvidas sobre os serviços do ramo, além de contar com os melhores profissionais e instalações. Assim, a empresa conquista sua confiança e sua satisfação, que são os maiores objetivos da marca. Fale conosco e solicite já o que precisa com toda a Qualidade e Excelência necessária. Além dos já citados, também oferecemos trabalhos como piso laminado vinílico e forro de gesso tabicado. Por isso, entre em contato conosco,estamos sempre a disposição do cliente.\nO conteúdo do texto "Empresa de Forro Pvc Decorado para Parede Imirim" é de direito reservado. Sua reprodução, parcial ou total, mesmo citando nossos links, é proibida sem a autorização do autor. Crime de violação de direito autoral – artigo 184 do Código Penal – Lei 9610/98 - Lei de direitos autorais.


Monk – Mr Monk And The Airplane (S01E13) | Séries etc\nMonk – Mr Monk And The Airplane (S01E13)\nnte, o episódio mais engraçado da temporada.\nSharona engana Monk dizendo que vão buscar uma tia no aeroporto, mas na verdade ela está embarcando e pergunta a ele se ele qiuer ir ou ficar com Gail. Ao ver um casal meio suspeito passando, Monk decide que vai embarcar com Sharona.\nNo banheiro, a mulher do casal suspeito é assassinada por sua “sósia”.\nMonk já começa a encrencar na fila do check in, querendo saber da comprovação de segurança e da limpeza do avião. Ele está uma pilha, pois tem certeza que o avião vai cair. Mas continua de olho no casal estranho.\nNo avião, Sharona encontra Tim Daly, e Monk pergunta quem seria ele, algum ator ou coisa do tipo. Sharona diz que ele fez uma série que ela gostava, “Wings” (série essa que tinha o próprio Tony Shalhoub no elenco). Ele diz “e a série era boa?”. E ela responde “bem… ele era!”.\nOs dois passam para a classe econômica e aí tudo começa a acontecer. Como ele ficar “testando” o botão para chamar a comissária (que vem a ser a esposa de Tony, Brooke Adams). Ela diz que nada pode irritá-la, mas ela não conhece o quão irritante Monk pode ser. Acho que não mais do que a garotinha do “pete repete” e o cara que vende extensões.\nSharona está lá bajulando o Tim Daly quando Monk vai pedir sua ajuda para tentar descobrir informações sobre o casal. Ele tem certeza que o marido matou a mulher, só não sabe como arrumou outra igual. Ele liga para Disher e pede a ele para investigar. Então uma mala que está sentada atrás dele vai contar ao cara que Monk acha que ele matou a esposa. O cara derruba uma taça de vinho em Monk, que fica desesperado par limpar. Ele vai ao banheiro e o cara o prende lá dentro. E ainda aproveita para colocar um líquido tóxico na bebida de um conhecido e o matar.\nNo aeroporto, Disher faz de tudo para tentar adivinhar onde está o corpo. Até agir como Monk. Não adianta muito pois é Monk que, mesmo à distância, consegue resolver o caso.\n3 de agosto de 2009 por Séries etc\tCategorias: Monk, Review\t| Deixe um comentário\n← Remington Steele – License To Steele (S01E01)\nMental – House of Mirrors (S01E08) →


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LEUPHILA - Bula Completa do Medicamento - PR Vade mécum\nComprimidos revestidos 100mg e 400mg. Embalagens contendo 60 ou 100 (embalagem hospitalar) comprimidos revestidos de 100 mg. Embalagens contendo 30 ou 100 (embalagem hospitalar) comprimidos revestidos de 400 mg.\nCada comprimido revestido de 100 mg contém: mesilato de imatinibe* 119,500 mg. Excipiente** q.s.p. 1 com rev.\n* Cada comprimido revestido contém 119,500 mg de mesilato de imatinibe que equivalem a 100,000 mg de imatinibe. ** manitol, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, estearil fumarato de sódio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.\nCada comprimido revestido de 400 mg contém: mesilato de imatinibe*.478,000 mg. Excipiente** q.s.p. 1 com rev.\n* Cada comprimido revestido contém 478,000 mg de mesilato de imatinibe que equivalem a 400,000 mg de imatinibe. ** manitol, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, estearil fumarato de sódio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.\nO LEUPHILA é indicado para:\n-pacientes adultos e pediátricos (acima de 2 anos) com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) recém-diagnosticada e sem tratamento anterior;\n-pacientes adultos com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfainterferona;\n-tratamento de pacientes adultos e pediátricos (acima de 1 ano) com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA Ph+) cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, integrados com quimioterapia;\n-tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não ressecáveis e/ou metastáticos;\n-tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST primário.\n-Estudos Clínicos em LMC\nForam conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN)1,2,3 .\nFase crônica, recentemente diagnosticada4,5,6,7: este estudo de fase III comparou o tratamento com mesilato de imatinibe em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa -RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética\nMaior (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo mesilato de imatinibe, os pacientes foram tratados com 400 mg, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.\nUm total de 1.106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ≥ 60 anos. Cinquenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos apss o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de mesilato de imatinibe e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com mesilato de imatinibe foi de 64 meses. Sessenta por cento dos pacientes randomizados para mesilato de imatinibe ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de mesilato de imatinibe foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes recebendo mesilato de imatinibe como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais frequente para a transferência para o braço de mesilato de imatinibe foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%)8,9. O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Maior, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 16,7,10\nCritérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ≥ 4 semanas): leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular.\nCritérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Menor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Maior (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial .\nCritérios de resposta molecular Maior: no sangue periférico, redução de ≥ 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado.\nAs taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Maior (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não-respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com mesilato de imatinibe, são mostradas na Tabela 2.\nPara análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber mesilato de imatinibe foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial. Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos com progressão no braço de mesilato de imatinibe: 37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.\nA taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente mais alta no braço de mesilato de imatinibe comparado ao braço de IFN 6,7,10,11 (92,5%12,13 versus 85,1%, p < 0,00114,15) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.\nUm total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos grupos de mesilato de imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83, 90) vs 83,3% (80, 87) nos grupos randomizados de mesilato de imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de mesilato de imatinibe. Além disso, um grande número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para mesilato de imatinibe) comparado com o grupo de mesilato de imatinibe (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do mesilato de imatinibe (5,6%) foram atribuídos a LMC, comparado à 40 pacientes do grupo IFN + Ara-C (7,2%). Quando considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0,1, teste log rank). O efeito do tratamento com mesilato de imatinibe na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente diagnosticada, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados de mesilato de imatinibe 4 reportados acima com os dados primários em um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico16. Nesta publicação, a superioridade de mesilato de imatinibe sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001); dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de mesilato de imatinibe e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito.\nO grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com mesilato de imatinibe. Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e 93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p = 0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83% respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001)17 .\nO monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM - reposta molecular Maior). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM)6,10 .\nNeste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Maior aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram reportadas com frequência menor ou igual18 .\nA Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de mesilato de imatinibe comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com mesilato de imatinibe 19 .\nFase crônica, pós-falha à interferona: 532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ≥ 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Maior (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea).\nNeste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Maior que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes 3,20,21 .\nFase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.\nA variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Maior, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e hemoglobina ≥ 10 g/L2,20,22 .\nCrise blástica mieloide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica ("pacientes pré-tratados") enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.\nA variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevada nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente 1,20,11 .\nPacientes pediátricos29,30: um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram tratados com mesilato de imatinibe 340 mg/m2/dia.. O tratamento com mesilato de imatinibe levou a uma resposta rápida em pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8 semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de 65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de tratamento.\nUm total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n= 15) ou em crise blástica ou leucêmia linfoblástica aguda Ph+ LLA (n=16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento de dose. Os pacientes foram tratados com mesilato de imatinibe com doses variando de 260 mg/m2/dia, e 570 mg/m2/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de RCM de 85%32 .\nEstudos Clínicos em LLA Ph+2, 33-37.\nUm total de 851 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos em 11 estudos clínicos, dos quais dez foram estudos não-controlados e um estudo foi randomizado. Dos 851 pacientes, 93 eram pacientes pediátricos (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) tratados em um estudo de fase III, aberto, multicêntrico e não randomizado33.\nOs resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos clínicos não-controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na Tabela 4. O mesilato de imatinibe, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética Maior de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis). Similarmente, em dois estudos clínicos não-controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam mesilato de imatinibe combinado com esteroides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis.\nA sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09).\nLLA Ph+ pacientes pediátricos33-37: No estudo I2301, um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) com LLA Ph+ foram incluídos no estudo de fase III, aberto, multicêntrico, em coortes sequenciais (coorte 1 a 5) e não randomizado, e foram tratados com mesilato de imatinibe (340 mg/m2/dia) em combinação com quimioterapia intensiva após terapia de indução. O mesilato de imatinibe foi administrado intermitentemente nos grupos de 1 a 5, com aumento da duração e diferença no tempo de início do tratamento com mesilato de imatinibe de grupo para grupo; grupo 1 recebeu a intensidade mais baixa e grupo 5 recebeu a intensidade mais alto de mesilato de imatinibe (duração mais longa em dias com uso continuo diário de mesilato de imatinibe durante o primeiro curso do tratamento quimioterápico). Exposição diária contínua a mesilato de imatinibe, iniciada precocemente no curso do tratamento, em combinação com quimioterapia nos pacientes do grupo 5 (n=50) melhorou a sobrevida livre de eventos (SLE) de 4 anos comparado aos controles históricos (n=120), que receberam quimioterapia padrão sem mesilato de imatinibe (69,9% vs. 31,6%, respectivamente). A sobrevida global estimada de 4 anos nos pacientes do grupo 5 foi 83,6% comparado a 44,8% nos controles históricos.\nForam conduzidos dois estudos de Fase III internacionais, randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1640 pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável.\nPacientes no grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do grupo de 800 mg uma vez ao dia. Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de dose. A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre 17 a 94 anos, idade 25 - 75 anos percentil 50 a 69). Homens compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável CD117 positivo.\nA mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de 37,5 meses (25 a 75 percentil 19 a 46 meses). Houve uma melhora estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800 mg (23,2 meses [IC de 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC de 95%; 17,4 a 21,2]) (p=0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida global entre os grupos de tratamento (p=0,98). A SLP global estimada para todos os 1640 pacientes nestes estudos de Fase III foi de 21 meses [IC de 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8 meses [IC de 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido a toxicidade.\nPacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n=347) tiveram uma mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7 meses ao mesilato de imatinibe após migração. A sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC de 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos 48 meses.\nNão foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (IC de 95% 12 a 23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (IC de 95% 106 a 147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (IC de 95% 71 a 109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4)25 .\nEm adjuvância, mesilato de imatinibe foi investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por placebo, de longa duração, duplo-cego, multicêntrico (Z9001) envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a 91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de GIST primário expressando proteína KIT por imuno-histoquímica e um tamanho de tumor ≥ 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes foram randomizados para um dos dois braços: mesilato de imatinibe com 400 mg/dia ou placebo por um ano.\nO mesilato de imatinibe prolongou significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de recorrência aos 38 meses no grupo de mesilato de imatinibe vs. 20 meses no grupo placebo (ICs de 95%; [30 não-estimáveis]; [14 não-estimáveis], respectivamente); (hazard ratio = 0,398 [0,259 a 0,610], p < 0,0001). Em um ano a SLR global foi significativamente melhor para mesilato de imatinibe (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p < 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).\nUm segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com mesilato de imatinibe versus tratamento por 36 meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos seguintes: tumor com diâmetro > 5 cm e contagem mitótica > 5/50 campos de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor > 10 cm e qualquer contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem mitótica > 10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198 pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos (intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi 54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de corte. O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.\nO tratamento com mesilato de imatinibe por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR comparado ao tratamento com mesilato de imatinibe por 12 meses (com hazard ratio global= 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12) (Tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses respectivamente.\nEm um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave -vide Tabela 8 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança27 (vide "Posologia e modo de usar", "Advertências e precauções", "Reações adversas", "Características farmacológicas").\nEm um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave - vide Tabela 9 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva -AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente. Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foi admitido neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta de eficácia28 (vide "Posologia e modo de usar", "Advertências e precauções" e "Características farmacológicas").\n1. Protocol 0102, A Phase II open-label study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in patients with Ph\niladelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Feb 01, Part IV, Volume 5, Page No.064.\n4. A phase III study of STI571 versus Interferon-a (IFN-a) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP). Study No. CSTI571 0106. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 May 02, Part IV1, Volume 1, Page No.111.\n5. Study CSTI571 0106 Amendment 3, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Jan 02.\n6. Clinical Overview to update GLIVEC /Gleevec labeling for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 18 Jul 06.\n7. Study No. CSTI571 0106 A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase -Data update (cut-off 31Jan-08): 84-month data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Jun 08.\n8. Study No. CSTI571 0106, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase -Data update (cut-off 31-Jul-03): 30-months data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 18 Dec 03, Module 5, Volume 6, Section 5.3.5.1, Page No.1.\n9. [Study No. CSTI571 0106] A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase -Data update (cut-off 31-Jan-06): 60-month data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Jul 06.\n10. Study No. CSTI571 0106, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase-Quantitative PCR analysis of Minimal Residual Disease (cut-off 31-Jul-03). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27 Jul 04, Module 5, Volume 8, Section 5.3.5.1, Page No.7236.\n13. Clinical Overview -GLIVEC in the treatment of life threatening diseases known to be associated with one or more imatinib-sensitive tyrosine kinases -Systemic Mastocytosis (SM) without the D816V c-Kit mutation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Feb 06.\n14. Clinical Overview -GLIVEC in the treatment of life threatening diseases known to be associated with one or more imatinibsensitive tyrosine kinases -Myelodisplastic / Myeloproliferative Diseases associated with PDGFR gene re-arrangement. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Nov 05.\n17. Addendum -Study No. CSTI571 0106 A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase -Data update (cut-off 31-Jan-08): 84-month data, Additional analysis for BPI update. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 24 Nov 08.\n18. Clinical Study Report Study No. CSTI571 01\n06: A phase III study of STI571 versus Interferon-a (IFN-a) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+chronic myelogeneous leukemia in chronic phase-Evaluation of the efficacy and safety of dose increase of STI571 up to 800 mg daily (data cut-off 31-Jul-04). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 25 Nov 04, Module 5, Volume 10, Section 5.3.5.1, Page No.8207.\n19. A phase III study of STI571 versus Interferon-a (IFN-a) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP): A quality of life report. Study No. CSTI571 0106. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 Jun 02, Part IV1, Volume 14, Page No. 385.\n20. Integrated summary of efficacy (studies 03001, 102, 109 110). Update (data cut-off 31 Jul 01). Novartis Pharma AG. Basle, Switzerland. 29 Apr 02, Part IV1, Volume 15, Page No. 271.\n21. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0110: A Phase II study to determine the efficacy and safety of STI571 in patients with chronic myeloid leukemia who are refractory to or intolerant of interferon-alpha. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 13 Dec 02.)\n23. Clinical Overview - GLIVEC in the treatment of Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 Nov 05.\n24. Study CSTI571B2222 "Open, Randomized, Phase II Study of STI571 in Patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal Stromal Tumors Expressing c-kit". Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Sep 01, Part IV, Volume 1, Page No.085.\n26. Clinical Overview to update Glivec /Gleevec labeling for adjuvant GIST indication. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 May 08.\n31. Addendum - Study No. SSG XVIII/AIO/STI 571BFI03 Short (12 months) versus long (36 months) duration of adjuvant treatment with tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate of operable GIST with a high risk for recurrence: A randomized Phase III Study -Data update (cut-off 31-Dec-10): 54-month data (median time). Novartis. 24 Jun 11.\n32. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Basic Prescribing Information / Product Information - 5 year review. Novartis. 23 May 11.\n33. Study CSTI571I2301. A Children's Oncology Group pilot study for the treatment of very high risk acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Novartis. Switzerland. 9 Jan 12.\n34. Study CSTI571AIT07. An open-label, randomized phase II/III-study to compare the safety and efficacy of imatinib with chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Novartis. Switzerland. 31 Oct\n36. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Pediatric Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Novartis. Switzerland. Apr 12. 37.Schultz K, Bowman P, Aledo A, et al (2009) Improved Early Event-Free Survival with Imatinib in Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol; 27:5175-5181.\nGrupo farmacoterapêutico; inibidor da proteína tirosinoquinase (código ATC: L01XE01).\nO imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson (BCR-ABL) da proteína tirosinoquinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares BCR-ABL positivas bem como em células leucêmicas novas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinibe induz a inibição seletiva de colônias BCR-ABL positivas de pacientes com LMC. In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais BCR-ABL positivas.\n-Farmacocinética em populações\nCom base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal não clearance (depuração) do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que o clearance (depuração) médio seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg o clearance (depuração) irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética de imatinibe.\n-Farmacocinética em pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)\nCom base na análise farmacocinética de uma amostragem populacional em pacientes pediátricos com desordens hematológicas (LMC, LLA Ph+, ou outras desordens hematológicas tratadas com imatinibe), a eliminação ("cleareance") de imatinibe aumenta com o aumento da área da superfície corporal. Após corrigir para o efeito da área da superfície corporal, outras dados demográficos tais como idade, peso corporal e índice de massa corporal não tiveram efeitos clinicamente significativos na exposição de imatinibe. A análise confirmou que a exposição de imatinibe em pacientes pediátricos recebendo 260 mg/m2 uma vez ao dia (não excedendo 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg/m2 uma vez ao dia (não excedendo 600 mg uma vez ao dia) foram similares àquela em pacientes adultos que receberam imatinibe 400 mg ou 600 mg uma vez ao dia.\n-Insuficiência funcional orgânica\nO imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensão significativa. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior do que em pacientes com função renal normal. O aumento é aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação de 1,5 vezes da glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o imatinibe se liga fortemente. O clearance (depuração) do imatinibe é provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe (vide "Posologia e modo de usar", "Advertências e precauções" e "Farmacodinâmica").\nEmbora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática normal (vide "Posologia e modo de usar", "Advertências e precauções", "Reações adversas", "Farmacodinâmica e farmacocinética").\nO imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, cardiogenicidade e toxicidade juvenil. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfoides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins.\nNenhum órgão alvo novo foi identificado no desenvolvimento do estudo de toxicidade em ratos juvenis (dia 10 ao 70 pós-parto). No estudo de toxicidade juvenil, efeitos transitórios no crescimento e atraso na abertura vaginal e separação prepucial foram observados em aproximadamente 0,3 a 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada de 340 mg/m2.\nOs resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histopatológicos dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago não-glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago não-glandular e 15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.\nO papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na AUC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340 mg/m2. O adenoma/carcinoma renal, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das glândulas paratireoides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia. A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de reações adversas não fornecem evidências de um aumento na incidência geral de malignidades em pacientes tratados com mesilato de imatinibe comparado com a incidência na população em geral.\nO uso em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes é contra indicado.\nQuando LEUPHILA for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas.\nTome cuidado ao utilizar LEUPHILA com rifampicina ou outros indutores potentes de CYP3A4, cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4, substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos de CYP2C9 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, varfarina e outros derivados cumarínicos) (vide "Interações medicamentosas").\nEm pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitoração cuidadosa da contagem sanguínea periférica e das enzimas hepáticas (vide "Posologia e modo de usar", "Reações adversas", "Características farmacológicas").\nQuando LEUPHILA é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda têm sido observados. A monitoração da função hepática é recomendada em circunstâncias que o LEUPHILA é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem associados com disfunção hepática (vide "Reações adversas").\nForam relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite e edema superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada que tomaram LEUPHILA. Portanto, recomenda-se monitoração regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.\nNo estudo clínico de Fase III em pacientes com GIST metastático ou inoperável, 211 pacientes (12,9%) relataram hemorragia de Grau 3/4 em qualquer lugar. No estudo clínico de Fase II em pacientes com GIST não ressecável e/ou metastático (estudo B2222), foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes reportada. Além disso, ectasia vascular do antro gástrico (GAVE), uma causa rara de hemorragia gastrintestinal, foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes com LMC, LLA e outras doenças. Os pacientes devem ser monitorados para sintomas gastrintestinais no início e durante a terapia com LEUPHILA. Quando necessário, deve-se considerar a descontinuação da terapia com LEUPHILA (vide "Reações adversas").\nCasos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com mesilato de imatinibe.. Devido à possível ocorrência de SLT, correção de desidratação clinicamente significativa e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendados antes do início do tratamento com mesilato de imatinibe. (vide "Reações adversas").\nReativação da hepatite B A reativação da hepatite B pode ocorrer em pacientes que são portadores crônicos do vírus após receberem um inibidor da tirosina quinase BCR-ABL (ITQ), tal como o imatinibe. Alguns casos envolvendo medicamentos da classe dos ITQ BCR-ABL resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, acarretando em transplante de fígado ou desfecho fatal (vide "Reações adversas").\nOs pacientes devem ser testados para infecção da hepatite B antes de iniciar o tratamento com LEUPHILA. Os pacientes atualmente em uso de LEUPHILA devem realizar o teste de valor basal para infecção da hepatite B, a fim de identificar portadores crônicos do vírus. Especialistas em doenças do fígado e no tratamento da hepatite B devem ser consultados antes do tratamento ser iniciado em pacientes com sorologia positiva para hepatite B (incluindo àqueles com doença ativa) e para pacientes cujo teste foi positivo para infecção da hepatite B durante o tratamento. Portadores do vírus da hepatite B que requerem tratamento com LEUPHILA devem ser cuidadosamente monitorados para sinais e sintomas de infecção ativa da hepatite B durante o tratamento e por vários meses após a descontinuação do tratamento.\nDurante a terapia com LEUPHILA, devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com LEUPHILA foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais frequentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item "Posologia e modo de usar", o tratamento com LEUPHILA pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida.\nA função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorada regularmente nos pacientes que recebem LEUPHILA. Como recomendado nos itens "Posologia e modo de usar" e "Reações adversas ao medicamento não hematológicas", estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose de LEUPHILA e/ou interrupção do tratamento.\nNão há excreção renal significativa de LEUPHILA e de seus metabólitos. Sabe-se que o clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do LEUPHILA. Em pacientes com disfunção renal, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal normal, provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é determinado pela medida do clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve (CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: < 20 mL/min). Entretanto, como recomendado no item "Posologia e modo de usar", a dose inicial de LEUPHILA pode ser reduzida se houver intolerância.\nO tratamento a longo prazo com mesilato de imatinibe pode estar associado a um declínio clinicamente significativo da função renal. A função renal deve, portanto, ser avaliada antes do início da terapia com mesilato de imatinibe e monitorada de perto durante a terapia, com especial atenção para aqueles pacientes que apresentam fatores de risco para disfunção renal. Se a disfunção renal for observada, a conduta apropriada e o tratamento devem ser iniciados de acordo com as diretrizes de tratamento padrão.\nForam relatados casos de retardamento do crescimento em crianças e pré-adolescentes tomando LEUPHILA. Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com LEUPHILA no crescimento em crianças é desconhecido. Portanto, é recomendado um monitoramento cauteloso do crescimento de crianças tratadas com LEUPHILA (vide "Reações adversas).\nRelatos de acidentes com veículos motorizados com pacientes recebendo LEUPHILA foram recebidos. Embora a maioria destes relatos não sejam suspeitos de terem sido causados por LEUPHILA, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura, turvação visual ou sonolência durante o tratamento com mesilato de imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.\nGravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo Gravidez\nNão há estudos clínicos sobre o uso de mesilato de imatinibe em mulheres grávidas. Há relatos de pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas infantis de mulheres que utilizaram mesilato de imatinibe. Estudos de reprodução em ratos demonstraram que o mesilato de imatinibe induziu teratogenicidade (aumento da incidência de anomalias congênitas) após exposição pré-natal ao mesilato de imatinibe em doses iguais à dose humana máxima recomendada de 800 mg/dia com base na área da superfície corporal.. Este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado ultrapassar o potencial risco para o feto. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto.\nLEUPHILA enquadra-se na categoria D de risco na gravidez; logo, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.\nEm estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, as fêmeas grávidas receberam doses orais de mesilato de imatinibe até 100 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese.\nEm ratos, o mesilato de imatinibe foi teratogênico a 100 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima humana de 800 mg/dia com base na área de superfície corporal), o número de fetos com encefalocele e exencefalia foi maior do que os valores de controle e estes achados foram associados a ossos cranianos ausentes ou subdesenvolvidos. Menores pesos corporais médios fetais foram associados com ossificação esquelética retardada.\nEm coelhos, em doses 1,5 vezes superiores à dose máxima humana de 800 mg/dia com base na superfície corporal, não foram observados efeitos nos parâmetros reprodutivos em relação aos locais de implantação, número de fetos vivos, razão sexual ou peso fetal. Os exames dos fetos não revelaram quaisquer alterações morfológicas relacionadas com o fármaco.\nEm um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, as ratas grávidas receberam doses orais de mesilato de imatinibe durante a gestação (organogênese) e lactação até 45 mg/kg/dia. Cinco animais desenvolveram um corrimento vaginal vermelho no grupo de 45 mg/kg/dia nos dias 14 ou 15 de gestação, cuja significância é desconhecida, uma vez que todas as fêmeas produziram ninhadas viáveis e nenhuma delas aumentou a perda pós-implantação. Outros efeitos maternos observados apenas na dose de 45 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose máxima em humanos de 800 mg/dia com base na área de superfície corporal) incluiu aumento no número de filhotes natimortos e filhotes morrendo entre os dias 0 e 4. Na descendência F1 com este mesmo nível de dose, os pesos corporais médios foram reduzidos desde o nascimento até o sacrifício terminal e o número de leitos que atingiram o critério para separação prepucial foi ligeiramente diminuído. Não houve outros efeitos significativos em parâmetros de desenvolvimento ou testes comportamentais. A fertilidade de F1 não foi afetada, mas os efeitos reprodutivos foram observados em 45 mg/kg/dia, incluindo um aumento no número de reabsorções e uma diminuição no número de fetos viáveis. O NOEL para ambos os animais maternos e a geração F1 foi de 15 mg/kg/dia.\nTanto o imatinibe quanto seu metabólito ativo podem ser transferidos para o distribuídos no leite humano. Entretanto, como os efeitos da exposição de bebês a doses baixas de imatinibe são desconhecidos devido ao potencial para reações adversas graves a medicamentos na criança amamentada, a amamentação não é recomendada durante o tratamento e durante pelo menos 15 dias após a interrupção do tratamento com mesilato de imatinibe.\nA razão leite/plasma foi determinada sendo 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo uma maior distribuição do metabólito no leite. Considerando a concentração combinada de imatinibe e do metabólito e a dose diária máxima de leite ingerida pelo bebê, seria esperada uma exposição total (aproximadamente 10% de uma dose terapêutica).\nAs mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) e durante pelo menos 15 dias após interrupção do tratamento com mesilato de imatinibe.\nEstudos em humanos do sexo masculino recebendo mesilato de imatinibe e seus efeitos na fertilidade e espermatogênese masculina não foram realizados. Pacientes do sexo masculino preocupados com sua fertilidade durante o tratamento com mesilato de imatinibe devem consultar o seu médico (vide "Dados de segurança pré-clínicos"). A fertilidade não foi afetada no estudo de fertilidade préclínico e de desenvolvimento embrionário inicial, embora testículos menores e peso do epidídimo, bem como um reduzido número de espermatozóides móveis foram observados em ratos machos tratados com doses elevadas. No estudo pré e pós-natal em ratos a fertilidade nos descendentes de primeira geração também não foi afetada pelo mesilato de imatinibe.\nMedicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe:\nAs substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao LEUPHILA. O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de mesilato de imatinibe, aumentou 3,8 vezes o clearance (depuração) da dose oral de mesilato de imatinibe (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com LEUPHILA enquanto recebiam medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a administração concomitante de LEUPHILA e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 a 32% na AUC de LEUPHILA. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.\nOutras interações que podem afetar a exposição ao LEUPHILA ou outros medicamentos\nMedicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:\nAs substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar LEUPHILA com inibidores da família do CYP3A4.\nMedicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo LEUPHILA:\nO LEUPHILA aumenta a Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo LEUPHILA. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar LEUPHILA concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). O LEUPHILA pode aumentar a concentração plasmática de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4 (ex.: triazolo-benzodiazepinas, di-hidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).\nO LEUPHILA também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitoração do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com LEUPHILA e por ocasião da alteração da dose.\nAlternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado.\nIn vitro, o LEUPHILA inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O LEUPHILA na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com a Cmáx e AUC de metoprolol sendo aumentadas em aproximadamente 23%. A coadministração de mesilato de imatinibe com substratos da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações medicamento-medicamento e um ajuste de dose pode ser desnecessário.\nO LEUPHILA deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.\nComprimido de 100 mg: Comprimido revestido liso na cor amarela, circular e biconvexo.\nComprimido de 400 mg: Comprimido revestido liso na cor amarela, oblongo e biconvexo.\nA dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água para minimizar os riscos de distúrbios gastrointestinais. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. O limite máximo diário de administração do medicamento não deve exceder a dose diária recomendada de acordo com indicações específicas. Por exemplo, se houver administração concomitante de medicamentos indutores da enzima CYP3A4, um aumento da dose de LEUPHILA de pelo menos 50% é permitido.\nPara pacientes que não conseguem deglutir os comprimidos revestidos, pode dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado num volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s).\nO tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.\nO monitoramento da resposta ao tratamento com LEUPHILA em pacientes com LMC Ph+ deve ser rotineiramente realizado e quando o tratamento for modificado, para identificar resposta subótima, perda de resposta ao tratamento, baixa adesão do paciente, ou possível interação medicamentosa. Os resultados do monitoramento devem orientar a conduta adequada do paciente com LMC.\n-Posologia para LMC em pacientes adultos\nA dosagem recomendada de LEUPHILA é 400 mg/dia para pacientes adultos com LMC em fase crônica e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento).\nUm aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de reações adversas graves ao medicamento e de trombocitopenia ou neutropenia grave não-relacionadas à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo); falha em atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda da resposta hematológica e/ou citogenética previamente atingidas.\n-Posologia para LMC em pacientes pediátricos ( > 2 anos de idade)\nA dosagem para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2). A dose de 340 mg/m2 por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LMC em fase crônica e LMC em fase avançada (não excedendo a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como uma dose diária ou, alternativamente, a dose diária pode ser dividida em duas administrações -uma pela manhã e uma pela noite. A recomendação de dose é atualmente baseada num pequeno número de pacientes pediátricos (ver itens 2. Resultados de Eficácia e 3. Características Farmacológicas). Não há experiência com o tratamento de pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.\nO aumento de dose de 340 mg/m2 por dia para 570 mg/m2 por dia (não exceder a dose total de 800 mg) pode ser considerada em crianças na ausência de reações adversas severas e neutropenia ou trombocitopenia severa não relacionada com a leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento); falha para atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha na obtenção de uma resposta citogenética após 12 meses d\ne tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e/ou citogenética previamente alcançada. Os pacientes devem ser monitorados durante o escalonamento de dose, dado o potencial para uma maior incidência de reaões adversas em dosagens mais altas.\n-Posologia para LLA Ph+ em pacientes adultos\nA dose recomendada de LEUPHILA é 600 mg/dia para pacientes adultos com LLA Ph+.\n-Posologia para LLA Ph+ em pacientes pediátricos ( > 1 anos de idade)\nA dosagem para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2). A dose de 340 mg/m2 por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LLA Ph+ (não excedendo a dose total de 600 mg).\n-Posologia para GIST em pacientes adultos\nA dose recomendada de LEUPHILA é 400 mg/dia para pacientes adultos com GIST não-operável e/ou metastático.\nA dose recomendada de LEUPHILA é de 400 mg/dia para o tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST. A duração mínima recomendada do tratamento é de 36 meses. A duração ótima de tratamento no esquema de adjuvância com LEUPHILA não é conhecida.\nCaso se desenvolva uma reação adversa ao medicamento não hematológica grave com a utilização de LEUPHILA, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação.\nCaso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x o limite superior da normalidade (LSN) ou dos níveis de transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com LEUPHILA deve ser descontinuado até que os níveis de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com LEUPHILA poderá então continuar numa dose diária menor. Em adultos, a dose deve ser reduzida de 400 mg para 300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg ou a dose de 800 mg para 600 mg e, em crianças, de 340 para 260 mg/m2 por dia.\n-Uso pediátrico (Menores de 18 anos)\nNão há experiência com o uso de LEUPHILA em crianças com LMC menores de 2 anos e com LLA Ph+ abaixo de 1 ano. Há pouca ou nenhuma experiência com o uso de LEUPHILA em crianças em outras indicações.\nImatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se houver intolerância (vide "Advertências e precauções", "Reações adversas", "Características farmacológicas").\nImatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela via renal. Para pacientes com disfunção renal ou em diálise pode ser administrada a dose mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial (vide "Características farmacológicas"). Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância. Se tolerada a dose pode ser aumentada em caso de falta de eficácia (vide "Advertências e precauções").\n-Pacientes idosos (65 anos ou mais)\nO perfil de segurança geral de LEUPHILA de uso clínico em humanos foi bem caracterizado durante mais de 12 anos de experiência com LEUPHILA. Durante o desenvolvimento clínico, a maioria dos pacientes apresentou eventos adversos em algum momento. As RAMs (reações adversas ao medicamento) relatadas com mais frequência ( > 10%) foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefaleia, dispepsia, edema, aumento de peso, náusea, vômito, câimbras musculares, dor musculoesquelética, diarreia, erupção cutânea, fadiga e dor abdominal. Os eventos foram de grau leve a moderado, e somente 2 a 5% dos pacientes descontinuaram permanentemente a terapia em decorrência de um evento relacionado ao medicamento.\nO perfil se segurança de LEUPHILA em pacientes adultos e pediátricos com leucemias Ph+ é similar.\nAs diferenças no perfil de segurança entre leucemias Ph+ e tumores sólidos são a incidência e a intensidade mais altas de mielossupressão em leucemias Ph+, hemorragias GI e intratumorais em pacientes com GIST [tumor estromal gastrintestinal] e ocorrem provavelmente em decorrência de fatores relacionados à doença. Mielossupressão, eventos adversos GI, edema e erupções cutâneas são comuns entre estas duas populações de pacientes. Outras condições GI, como obstrução gastrintestinal, perfuração e ulceração, são aparentemente mais específicas da indicação. Outros eventos adversos mais notáveis que foram observados após a exposição a LEUPHILA e que podem ter relação causal incluem hepatotoxicidade, insuficiência renal aguda, hipofosfatemia, reações adversas respiratórias graves e síndrome da lise tumoral e retardo do crescimento em crianças.\nAs reações adversas (Tabela 10 e 11) são listadas pela classe de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por ordem de frequência, as reaçôesa mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na, usando a seguinte convenção (CIOMS III):: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muito rara ( < 1/10000).), incluindo relatos isolados. As reações adversas e suas frequências relatadas na Tabela 10 são baseadas em estudos registrados para LMC e GIST.\nAs seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas a partir da pós-comercialização e de estudos clínicos adicionais com mesilato de imatinibe.. Estão inclusos relatos espontâneos de casos bem como reações adversas graves ao medicamento de estudos clínicos menores ou em andamento e dos de programas de acesso expandido. Devido a essas reações adversas ao medicamento serem relatadas de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança suas frequências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao LEUPHILA.\nA mielossupressão é muito comum em pacientes com câncer tratados com LEUPHILA. Mielossupressão, trombocitopenia, neutropenia e anemia foram as anormalidades laboratoriais Grau 3 e 4 relatadas com mais frequência. Em geral, a mielossupressão apresentada em pacientes com LMC [leucemia mieloide crônica] tratados com LEUPHILA foi geralmente reversível e, na maioria dos pacientes, não resultou em interrupção ou redução da dose. Poucos pacientes precisaram descontinuar o medicamento. Outros eventos de pancitopenia, linfopenia e depressão da medula óssea também foram relatados.\nA depressão hematológica apareceu, na maior parte dos casos, com as doses mais altas e, aparentemente, também foi dependente do estágio da doença de LMC, com neutropenia e trombocitopenia Grau 3 ou 4 entre 4 a 6 vezes mais altas em fase blástica e acelerada (44% e 63%, respectivamente), em comparação a pacientes recém-diagnosticados com LMC FC [fase crônica] (16,7% e 8,9%, respectivamente). Esses eventos podem geralmente ser controlados com redução ou interrupção da dose, mas raramente, mas raramente exigem descontinuação do tratamento com LEUPHILA. A incidência de toxicidades hematológicas é menor em pacientes com tumores sólidos (ou seja, GIST) do que em pacientes com leucemias Ph+, com neutropenia e trombocitopenia Grau 3/4 ocorrendo em aproximadamente 10% e 1%, respectivamente.\nHemorragias no SNC e hemorragias GI não são incomuns em pacientes com LMC com comprometimento da função medular basal. Hemorragias são uma parte bem conhecida das complicações da doença em uma população com doença aguda de leucemia, e podem ser resultado de trombocitopenia ou, menos comumente, de disfunção plaquetária. No entanto, nem todos os pacientes que apresentam hemorragias no SNC ou hemorragias GI durante o tratamento com imatinibe apresentam trombocitopenia.\nA manifestação mais comum de sangramento clinicamente significativo foi hemorragia GI, que ocorreu mais comumente em pacientes com LMC avançada e em pacientes com GIST metastático, nos quais o sangramento pode ocorrer como parte da doença subjacente em decorrência do sangramento do tumor (hemorragia tumoral/necrose tumoral). No contexto de LMC de primeira linha e de GIST adjuvante, as frequências observadas de hemorragia GI foram geralmente as mais baixas. Ectasia vascular do antro gástrico (GAVE) também foi raramente relatada com o uso de LEUPHILA na pós-comercialização.\nEdema é uma toxicidade comum de imatinibe, que aparece em mais de 50% de todos os pacientes em todas as indicações. O edema está relacionado à dose e, aparentemente, há uma correlação de sua ocorrência com os níveis plasmáticos. A manifestação mais comum é o edema periorbital e a manifestação um pouco menos comum é o edema de membros inferiores. Em geral, não há necessidade de tratamento específico. Outros eventos de retenção de líquidos ocorrem de forma muito menos comum, porém, em decorrência da localização do local anatômico, podem ser potencialmente graves. O evento de retenção de líquidos mais frequente foi derrame pleural, observado mais comumente em pacientes com LMC avançada e em pacientes com GIST metastático. A frequência da insuficiência cardíaca foi, em geral, baixa em pacientes com edema e retenção de líquidos. A frequência foi mais alta em LMC avançada do que em outros grupos. Isto poderia ser explicado pela condição médica pior de pacientes com LMC avançada.\nA mesma tendência foi observada para insuficiência renal em pacientes com edema e retenção de líquidos.\nEm um estudo clínico, a frequência de eventos que sugeriam insuficiência cardíaca congestiva foi de 1,5% com imatinibe vs. 1,1% com IFN-alfa em pacientes com LMC recém-diagnosticada. A frequência foi sensivelmente mais alta em pacientes com LMC transformada (fase acelerada ou crise blástica), idade mais avançada ou com hemoglobina basal de menos de 8 g/dL. Entre todas as indicações, uma frequência mais alta de eventos de ICC observada em pacientes com LMC do que em pacientes com GIST pode indicar diferenças de alguns destes fatores de risco relacionados à doença. Além disso, uma análise de segurança especial recentemente publicada de eventos cardíacos no estudo EORTC de 942 pacientes com GIST irressecável ou metastático concluiu que o imatinibe não induz insuficiência ventricular esquerda em pacientes com GIST, nos quais a taxa observada foi de aproximadamente 0,2%, embora essa taxa possa ser de até 2% em uma população com doença cardíaca pré-existente.\nUma erupção cutânea generalizada eritematosa, maculopapular, prurítica foi relatada, que pode desaparecer apesar da continuação do tratamento. Alguns pacientes podem apresentar prurido sem erupção cutânea e, algumas vezes, existe um componente esfoliativo. A nova exposição em alguns pacientes resultou em novo aparecimento da erupção cutânea, mas não em todos os pacientes. Estas erupções geralmente respondem a anti-histamínicos e a esteroides tópicos. Algumas vezes, há necessidade de esteroides sistêmicos.\nFosfato sérico baixo e hipofosfatemia (até Grau 3 ou 4) foram observados de forma relativamente comum entre todas as indicações; no entanto, a origem e a significância clínica deste achado não foram estabelecidas. Demonstrou-se que o imatinibe inibe a diferenciação de monócitos humanos em osteoclastos. A redução foi acompanhada por uma redução na capacidade de reabsorção destas células. Uma redução dependente da dose de RANK-L foi observada em osteoclastos na presença de imatinibe. Uma inibição mantida da atividade osteoclástica pode levar à resposta contrarregulatória, resultando em níveis elevados de PTH. A relevância clínica dos achados pré-clínicos ainda é incerta e uma associação com EAs esqueléticos, tais como fraturas ósseas, ainda não foi demonstrada.\nNo programa de desenvolvimento clínico, não houve medição de rotina de fosfato sérico em todos os estudos. Embora a hipótese inicial seja de que a hipofosfatemia possa ser dependente da dose, resultados interpretáveis de 24 meses do estudo TOPS de Fase III, desenhado para investigar a dependência da dose de desfechos de segurança em pacientes com LMC recém-diagnosticada, demonstraram que 19,1% vs. 15,5% e 5,1% vs. 0,9% dos pacientes que receberam 400 mg e 800 mg, respectivamente, apresentaram redução de fosfato sérico ou cálcio sérico Grau 3 ou 4.\nObstrução, Perfuração ou Ulceração Gastrintestinal\nUlceração GI, que em casos extremos pode representar irritação local por imatinibe, foi observada em uma pequena porção de pacientes entre todas as indicações. Hemorragia tumoral/necrose tumoral, obstrução e perfuração GI estão, aparentemente, relacionadas à doença, e ocorreram exclusivamente ou com mais frequência entre pacientes com GIST. No caso de GIST metastático, a necrose tumoral pode ocorrer no contexto da resposta tumoral, raramente levando à perfuração. Obstrução GI/íleo ocorreram mais comumente na população com GIST, na qual podem ser causados por obstrução tumoral de GIST metastático e, no contexto adjuvante, por adesões de cirurgia GI anterior.\nUma relação causal entre a síndrome da lise tumoral e o tratamento com LEUPHILA é considerada possível, embora alguns casos tenham sido confundidos por medicações concomitantes e outros riscos independentes (vide "Advertências e precauções").\nRetardo do crescimento em pacientes pediátricos\nAparentemente, LEUPHILA afeta a estatura de crianças, especialmente crianças que estão na pré-puberdade. Uma relação causal entre o retardo do crescimento em pacientes pediátricos e o tratamento com LEUPHILA não pôde ser descartada, embora para alguns casos de retardo do crescimento em LMC haja informações limitadas (vide "Advertências e precauções").\nEventos respiratórios graves, algumas vezes fatais, foram observados com o tratamento com LEUPHILA, incluindo insuficiência respiratória aguda, hipertensão pulmonar, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar. Condições cardíacas ou pulmonares préexistentes que podem estar associadas a eventos respiratórios graves foram relatadas em muitos destes casos.\nEm pacientes com citopenias relacionadas à LMC, particularmente neutropenia e trombocitopenia foram um achado consistente em todos os estudos, sugerindo frequência mais elevada com doses ≥ 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos frequentes que nos outros pacientes com LMC. A frequência de neutropenias de Grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109/L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 - 64% e 44 - 63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (16,7% de neutropenia e 8,9% de trombocitopenia). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia de Grau 4 (CAN < 0,5 x 109/L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 10 x 109/L) em 3,6% e < 1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com LEUPHILA, mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento. Em pacientes pediátricos com LMC, a toxicidade observada mais frequente foi citopenias de graus 3 ou 4 envolvendo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Geralmente ocorreram nos primeiros meses de terapia.\nEm pacientes com GIST metastático ou inoperável (estudo B2222), foi relatada anemia de Graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intratumorais em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia de Grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de Grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de Grau 4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis.\nA elevação grave das transaminases ( < 5%) ou bilirrubina ( < 1%) tem sido vista em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes episódios foi de aproximadamente uma semana) de LEUPHILA. O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas, em menos de 1% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de Grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de Grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina foi abaixo de 3%.\nHouve casos de hepatite citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática; com evolução fatal em alguns destes casos.\nEm casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED,\ndisponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.\nExperiência com doses maiores que a dose terapêutica é limitada. Casos isolados de superdose de LEUPHILA foram relatados espontaneamente e em literatura. Geralmente, os resultados relatados nestes casos, foram melhora ou recuperação. Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento sintomático adequado. Os eventos relatados em diferentes doses foram:\nSuperdose em adultos:\n1200 a 1600 mg (duração variando entre 1 a 10 dias): náusea, vômito, diarreia, rash, eritema, edema, inchaço, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor abdominal, dor de cabeça, redução do apetite.\n1800 a 3200 mg (até 3200 mg diariamente por 6 dias): fraqueza, mialgia, aumento de creatina fosfoquinase, aumento de bilirrubina, dor gastrintestinal.\n6400 mg (dose única): um caso em literatura relatou um paciente que apresentou náusea, vômito, dor abdominal, pirexia, inchaço facial, redução da contagem de neutrófilos, aumento das transaminases.\n8 a 10 g (dose única): foram relatados vômito e dor gastrintestinal\nSuperdose em crianças:\nUma criança do sexo masculino, de 3 anos de idade, foi exposta a uma dose única de 400 mg e apresentou vômito, diarreia e anorexia. Outra criança do sexo masculino, de 3 anos de idade, exposta a uma dose única de 980 mg apresentou redução do número de leucócitos e diarreia.\nMS: n° 1.6773.0470\nPrincípios Ativos de Leuphila\nPatologias de Leuphila\nLaboratório que produce Leuphila\nLEGRAND PHARMA →


Sportbuzz · Tudo que você precisa saber sobre Palmeiras x Atlético Nacional na Flórida Cup\nFutebol » FLÓRIDA CUP!\nPedro Ungheria Publicado em 15/01/2020, às 08h35\nPalmeiras entrará em campo nesta quarta-feira, 15 - Divulgação/Cesar Greco/Palmeiras\nO Palmeiras está prestes a dar início à temporada de 2020! Convidado para participar da Flórida Cup, o clube brasileiro desembarcou nos Estados Unidos no começo desta semana e começou a preparação sob o comando do novo treinador Vanderlei Luxemburgo.\nNesta quarta-feira, 15, o Alviverde enfrentará o Atlético Nacional, da Colômbia, pela primeira fase da Copa Mickey, evento responsável por reunir quatro clubes, sendo dois brasileiros, um local e os adversários colombianos e trazer à tona muitas festas e shows para os turistas e moradores de Orlando.\nDurante os dias de treinamento, o treinador do Verdão esboçou algumas mudanças na escalação, além de visar a oportunidade para boa parte dos jogadores que permaneceram no clube, Luxa também deixou claro que aproveitará os dois jogos para realizar um processo de rotatividade entre os titulares.\nO Palmeiras entrará em campo pela primeira vez neste ano, às 22h30, pelo horário de Brasília.\nA partida acontecerá no Exploria Stadium, em Orlando, nos Estados Unidos.\nSem Osório, seu técnico, que não embarcou para os EUA devido problemas familiares, o Atlético Nacional treinou estes dias com a seguinte formação: José Cuadrado, Daniel Muñoz, Brayan Córdoba, Diego Braghieri, Christian Mafla, Baldomero Perlaza, Jarlan Barrera, Estéfano Aranago, Vladimir Hernández, Neyder Moreno, Jéfferson Duque.\nOs clubes voltarão aos gramados no próximo final de semana, quando o Palmeiras jogará com o New York City, adversário do Corinthians, nesta quarta-feira, 15.\nJá o Atlético Nacional enfrentará o Timão, marcando assim os dois últimos duelos desta edição do campeonato.\nAtlético MineiroFlorida CupCorinthiansNew York CityPalmeiras


Suspeito de envolvimento no desaparecimento dos três meninos em Belford Roxo, é preso | Notícias de Belford Roxo\nPoliciais militares do 39º BPM prenderam na tarde desta terça-feira (20 de julho), um traficante conhecido como Rabicó, no bairro da Piam, em Belford Roxo.\nDe acordo com a polícia, ele tem envolvimento no desaparecimento dos três meninos, Lucas Matheus da Silva, de 8 anos, Alexandre da Silva, de 10, e Fernando Henrique Ribeiro Soares, de 11. Eles estão desaparecidos desde 27 de dezembro de 2020, há mais de seis meses.\nDe acordo com a polícia, Rabicó foi capturado no Caminho Jambuí. Contra ele, há dois mandados de prisão em aberto.\nNotícias de Belford Roxo: Suspeito de envolvimento no desaparecimento dos três meninos em Belford Roxo, é preso


Pacote do governo reduz investimentos em saúde e educação – Sintrajusc\nAtualmente, o gasto com saúde precisa obedecer ao percentual mínimo de 13,2% da receita líquida. Os estados e o Distrito Federal devem investir o mínimo de 12% de suas receitas, enquanto os municípios devem aplicar pelo menos 15%. Com educação, a Constituição prevê um gasto mínimo de 25% das receitas tributárias de estados e municípios – incluídos os recursos recebidos por transferências entre governos – e de 18% dos impostos federais, já descontadas as transferências para estados e municípios. A PEC enviada por Bolsonaro e Paulo Guedes pretende acabar com esses investimentos mínimos, criando um “mínimo conjunto” para saúde e educação. Ou seja, o presidente, governador ou prefeito se verá em uma situação de escolha entre investir em saúde ou educação, como se não fossem necessários investimentos maciços em ambas as áreas.\nA PEC é uma das cinco medidas do pacote de maldades que o governo enviou ao Congresso na terça. Além dela, foram enviadas: PEC emergencial (que aciona antecipadamente todas as medidas de “ajuste” previstas para o caso de descumprimento do teto estabelecido pela Emenda Constitucional 95, entre elas a redução de salário dos servidores); reforma administrativa (para reduzir o número de carreiras e o salário inicial dos servidores e mexer na estabilidade dos novos); pacto federativo (uma nova divisão dos recursos de Estados e municípios, com repartição dos recursos do pré-sal); programa de “ajuda” aos Estados (para conceder empréstimos aos estados em troca de medidas de “ajuste” adotadas pelos governadores).


AutomateWoo v4.4.3 - Automação de Marketing para WooCommerce Store\nPágina Inicial > Downloads > AutomateWoo v4.4.3 – Automação de Marketing para WooCommerce Store\nAutomateWoo v4.4.3 – Automação de Marketing para WooCommerce Store\nPoderosa automação de marketing para sua loja WooCommerce.\nConverta e retenha clientes com marketing automatizado que faz o trabalho duro para você. O AutomateWoo tem as ferramentas que você precisa para expandir sua loja e ganhar mais dinheiro\nEnviar e-mail automaticamente aos clientes que compram produtos específicos e solicitar uma revisão ou sugerir outros produtos de que eles possam gostar.\nLembre os clientes que deixaram itens em sua sacola de compras com e-mails automáticos em intervalos definidos.\nSegmente clientes inativos com campanhas automatizadas de marketing por email. Inclua ofertas e recomendações especiais.\nEnvie notificações por SMS para clientes ou administradores de qualquer grande variedade de gatilhos do AutomateWoo. Integra com o Twilio .\nAutomação de Assinaturas\nExecute ações com base em eventos de assinatura do WooCommerce , como alterações de status, pagamentos com falha e lembretes de renovação.\nRecompense seus melhores clientes com status VIP com base em diferentes requisitos de gastos.\nMarketing de lista de desejos\nEnvie e-mails com lembretes de lista de desejos e notifique quando um produto desejado for colocado à venda. Usa WooCommerce Wishlists ou YITH Wishlists .\nObtenha mais análises de produtos oferecendo descontos para comentários. Limite o desconto com base no número de comentários publicados e na classificação dada.\nAumente suas vendas boca-a-boca com o complemento AutomateWoo Indique um amigo .\nAcompanhe os pedidos dos clientes com vendas cruzadas e produtos relacionados com base nos produtos adquiridos.\nNotificações de expiração do cartão\nNotifique os clientes antes do vencimento do cartão de crédito ou débito salvo. Ao vender assinaturas, isso pode reduzir os pagamentos com falha e a rotatividade.\nVocê necessita estar ligado para colocar um comentário.


Arquivos plano de negócios - Sebrae Respostas\nHome/plano de negócios\nPerguntado em: setembro 16, 2019 In: Abrir um negócio, Gestão, Marketing e Vendas, Pesquisa de Mercado, Planejamento\nAdicionada a resposta em novembro 5, 2019 às 8:09 pm\nEste é um assunto bem complexo, sendo o Bussiness Model Canvas o mais utilizado. O Sebrae escreveu um artigo sobre como elaborar um plano de negócios, com o passo-a-passo para montar o da sua empresa. Você também pode baixar o software de modelos de negócios 3.0, espero que seja de grande ajuda.\nEste é um assunto bem complexo, sendo o Bussiness Model Canvas o mais utilizado. O Sebrae escreveu um artigo sobre como elaborar um plano de negócios, com o passo-a-passo para montar o da sua empresa.\nVocê também pode baixar o software de modelos de negócios 3.0, espero que seja de grande ajuda.