Bruno Almeida – Página: 2 – publistagram.com\nFundador da bagaça, publicitário, coordenador de negócios publicitários na The Walt Disney Company Brasil, degustador de hambúrguer e fez um post que virou um blog.\nE se Game of Thrones fosse narrado pelo Faustão?0\n“Tá pegando fogo, bicho!” – Silva, Fausto. Com essa frase épica, deixo aqui um momento de reflexão para você fã de Game of Thrones: e se o trailer da sétima temporada fosse narrado ao melhor estilo, Cassetadas do Faustão? Apenas aprecie: Faltam palavras para descrever esse momento.\nPensar que um bonequinho de Lego pode tirar fotos melhores que as suas é um pouco triste. Mas não é bem isso que acontece, o fotógrafo Andrew Whyte criou uma série de fotografias “flagrando” um bonequinho de Lego registrando algumas paisagens, momentos e o que mais ele ver por aí. Se liga no trampo do cara:\nDiferentes maneiras que os animais dormem0\nAposto que você se acha um estranho quando deita pra dormir, ou dorme em qualquer lugar, de maneiras esquisitas e alguém já tirou fotos, fez snaps e o que se pode imaginar enquanto você estava puxando aquele ronco. Bom, já parou pra pensar que os animais também dormem? O National Geographic fez um compilado com\nMáquina de prêmios Heineken0\nAções surpreendentes sempre são mais interessantes. Pode ser que seja pelo video case feito depois, mas mesmo assim eu adoro. Colocar grandes astros dos esportes para interagir com fãs sem que eles saibam, sempre é muito incrível e fico imaginando a experiência que é para uma pessoa participar disso com um grande ídolo. Em um\nO Lowsumerism pode nos salvar0\nDesde a revolução industrial onde o a produção passou a ser em larga escala e deixou de ser artesanal, só vemos uma crescente no consumo mundial como um todo. Com isso surgiu alta demanda, estoques e uma vontade desenfreada de consumir mais do que precisamos. No meio disso tudo, algo teria que nos mostrar o\nGeração Y por Caio Braz0\nUm das coisas que adoro fazer no tempo livre que tenho, é ler blogs, dá uma certa inspiração, você encontra ideias e ideais que batem com o que você pensa e percebe que não é o único louco que pensa em determinadas coisas. Um dos blogs que costumo ler diariamente é o do Caio Braz,\nEstamos de volta, um brinde!0\nDemoramos, mas aqui estamos, de volta oficialmente. Senta o dedo…\nConsumidores reais em nova campanha da Friboi0\nÉ fato que quando vemos uma campanha com consumidores reais nos chama bem mais a atenção. Talvez pelo fato de nos identificarmos com aquela pessoa que está lá, no ato da compra, que realmente vai consumir o produto que estamos buscando. Quando somos surpreendidos pela marca é ainda melhor, isso que a Friboi fez em\nOs vegetarianos que me desculpem…0\n…mas o mundo só evoluiu por causa do churrasco. É o que diz a Tramontina em sua nova campanha. Eu como adorador da carne, do bacon, do churrasco, do bacon, de um frango assado, do bacon, de um hamburguer, do bacon, gostei bastante do novo comercial. Prevejo que vegetarianos e adeptos da causa irão criticar


Bruno recebe imprensa e fala de Davis, vida de pai e Brasil Open – Match Tie-Break\n10 de fevereiro de 2015 10 de fevereiro de 2015 Aliny Calejon Sem categoria\nBruno recebe imprensa e fala de Davis, vida de pai e Brasil Open\nEm dia livre, Bruno Soares tirou um tempo para receber a imprensa no Ginásio do Ibirapuera. Recebendo perguntas de diversos tópicos, o mineiro atendeu pacientemente os repórteres.\nSua estreia está marcada para esta quarta-feira, não antes das 19h. Tricampeão do torneio, o mineiro e seu parceiro, o austríaco Alexander Peya, caíram cedo na última edição do torneio, sendo derrotados pelos campeões Philipp Oswald e Guillermo Garcia-Lopez. “Sou tricampeão do Brasil Open. Ganhei três, mas perdi três vezes na estreia. Então, amanha é meio que uma final para mim. Se eu vencer, aí posso ser considerado perigoso”, brincou o mineiro\nO começo de ano não foi o ideal. Derrotados na segunda rodada do Australian Open e com um fim de 2014 fraco, Bruno não pensa em troca de parceiro. “Escutei algumas coisas, mas não. Quando é algo por equipes, as pessoas tendem a querer trocar de parceiros quando aparecem as dificuldades. Sou mais de sentar e reavaliar, entender o que podemos melhorar e trabalhar em cima disso. Sem pânico, faz parte.”\nCom bons resultados em grandes torneios como a final do US Open em 2013, perdendo para Leander Paes e Radek Stepanek, a atenção cresceu e Bruno destacou o aumento da exposição das duplas no país. “É o reconhecimento de tudo o que a gente vem fazendo”, comentou.\nA vida pessoal também virou assunto. O nascimento de seu filho dias atrás gerou dúvidas se isto afetaria de algum modo a sua carreira. Descontraído, o mineiro brincou: “Minha direita não vai melhorar com o nascimento do meu filho.”\nPor fim, o último tópico abordado foi Copa Davis, que acontece antes de Indian Wells e pode trazer surpresas nas duplas por parte da Argentina. Com várias combinações diferentes disponíveis, Bruno espera que Monaco/Gonzalez ou Berlocq/Mayer entrem em quadra, mas independente do time, ele e Marcelo entrarão focados. “Vamos ter que estar com o escudo preparado para segurar as porradas e entrar para fazer o nosso melhor”, finalizou.


Como reinstalar/desinstalar as plataformas Vector no Windows? – Vertex Technologies\nEm alguns momentos, se torna muito importante efetuar a manutenção de sua plataforma Vector, seja para organizar o espaço livre em disco ou até mesmo reinstalar a plataforma após formatar a estação de trabalho.\nPensando nisso, este artigo complementará o conteúdo presente neste link, que mostra como localizamos a plataforma em nossa estação Windows. Aqui, aprenderemos como reinstalar ou desinstalar sua plataforma Vector. Vamos lá?\nPara iniciar o processo de desinstalação da plataforma, basta localizarmos o ícone da plataforma na área de trabalho ou pesquisar pelo nome da plataforma através do menu Iniciar. Caso o ícone esteja presente na área de trabalho, precisamos clicá-lo com o botão direito do mouse, selecionando em seguida a opção Abrir local do arquivo:\nPronto! Ao término do procedimento, as dependências principais de seu Vector (arquivo executável e base de dados local) serão removidas até a próxima instalação ser efetuada.\nCaso sua plataforma seja uma versão Whitelabel (plataforma de entrada contratada através de sua exchange), o processo é idêntico. Veja o exemplo abaixo, envolvendo a plataforma MB Vector, em parceria com a Mercado Bitcoin:\nOpção 1 - Ao acessar o site da Vector by Nelogica, faça login com os seus dados de cadastro. Em seguida, acesse o caminho Minha Conta > Assinaturas:\nOpção 2 - Abaixo, estão relacionados os links para baixar os instaladores de todas as plataformas Vector e também Whitelabels:\nLinha Vector (Basic, Standard, Pro):\nComo conectar sua conta de exchange ao aplicativo Vector Mobile


Frases do Filme X-Men: Dias de um Futuro Esquecido » Querido Jeito\nFrases do Filme X-Men: Dias de um Futuro Esquecido\nX-Men: Dias de Um Futuro Esquecido é um filme baseado nos super-heróis X-Men da Marvel Comics. Lançamento 2014.\nFrases do filme X-Men: Dias de um Futuro Esquecido para conhecer um pouco mais sobre esses heróis\n“A humanidade sempre teme aqueles que são diferentes.”\n“Acho que agora me lembro de você.”\n“Acredite, não estaria aqui se não precisasse.”\n“Acredite, sei como isso vai acabar.”\n“Acredito que nossos novos amigos vão nos ajudar a entrar em uma nova era. Uma nova era de paz genuína e duradoura.”\n“Aquele homem é um monstro.”\n“Assim como eu, você é um sobrevivente.”\n“Cada escolha, cada momento, é uma ondulação no rio do tempo.”\n“Como eu disse, você é observador.”\n“E se alguém pudesse se curar tão rápido quanto se destruir?”\n“E se as coisas ficarem agitadas? Use pensamentos felizes. Pensamentos felizes.”\n“Ela era boa, justa, cheia de compaixão.”\n“Ele está onde merece.”\n“Ele perdeu muita coisa.”\n“Eles precisam de mais tempo.”\n“Enfrentando um inimigo que não podemos derrotar.”\n“Enxugue as lágrimas. Nada justifica o que você fez.”\n“Éramos jovens. Não sabíamos de nada.”\n“Escolho acreditar em você.”\n“Escuta aqui seu merdinha, vim de longe e vi muita gente morrer. Pessoas boas, amigos. Se continuar com dó de si mesmo e não fizer nada, verá a mesma coisa, entendeu?”\n“Esse não é o meu poder, ela fez uma escolha.”\n“Estamos destinados a este caminho? Destinados a nos destruir, como tantas espécies antes da nossa? Ou podemos evoluir rápido o suficiente para mudarmos?”\n“Este mundo, esta guerra, a única pessoa que lembrará disso é você.”\n“Eu era um homem muito diferente.”\n“Eu vi alguém que um dia irá me trazer muita dor.”\n“Faz tempo que não ficamos assim tão próximos.”\n“Há uma teoria em física quântica que o tempo é imutável. É como um rio, pode jogar uma pedra e criar uma ondulação, mas a corrente sempre se corrige.”\n“Haverá uma época, em que estaremos todos juntos.”\n“Já viveram nas sombras com vergonha, com medo por tempo demais. Saiam.”\n“Mal consigo aguentar, não estou forte o bastante.”\n“Mas a mente só aguenta até certo ponto antes de entrar em colapso.”\n“Mas quando você acordar, o que tiver feito repercutirá e se tornará história.”\n“Minha guerra não acabou. O inimigo continua lá fora.”\n“Muitos humanos tentaram nos ajudar. Foi um massacre.”\n“Não conheço caratê, mas conheço loucura.”\n“Não é com ele que estou preocupado, é com a gente.”\n“Não é porque alguém tropeça e se perde no caminho, que quer dizer que está perdido para sempre. Às vezes todos precisamos de uma ajudinha.”\n“Não é todo dia que se ganha uma guerra.”\n“Não há estrago que faça, que já não tenha sido feito.”\n“Não importa o que faça, o rio continua na mesma direção.”\n“Não quero deixar esses garotos nesse país amaldiçoado!”\n“Não quero perder nada.”\n“Não quero seu sofrimento, não quero seu futuro!”\n“Não sei quanto tempo tenho aqui.”\n“Não será só uma briga por fronteiras pelo mundo. Desta vez será uma guerra por nossas ruas, nossas cidades, nossas casas.”\n“Não sou muito bom com violência.”\n“Não sou o homem que eu era. Abri minha mente e isso me destruiu.”\n“Não terá muito tempo no passado.”\n“Nos conhecemos quando crianças, crescemos juntos. Ela era como uma irmã para mim.”\n“Nunca menti e jamais mentirei.”\n“O coração e alma dela pertencem a outra pessoa agora.”\n“O futuro está realmente determinado?”\n“O futuro nunca está realmente definido.”\n“O futuro. Um mundo sombrio e desolado. Um mundo de guerra, sofrimento, perda em ambos os lados.”\n“O maior dom que temos, suportar a dor deles sem nos destruirmos. E isso vem do poder mais humano de todos, a esperança.”\n“O Professor que conheço não daria as costas para alguém perdido. Principalmente alguém que ele ama.”\n“Paciência não é meu ponto forte.”\n“Passei muitos anos tentando acabar com você.”\n“Pensei que nunca mais te veria.”\n“Por pior que pareça, essa dor te deixará forte. Se você se permitir sentir, aceitá-la.”\n“Preciso que limpe sua mente e permaneça o mais calmo possível.”\n“Quando o conheci não era tão jovem.”\n“Se as emoções aflorarem, será mais difícil contê-lo.”\n“Se tivesse seus poderes saberia que é verdade.”\n“Sei que achou que estava louco quando começou a ouvir as vozes na sua cabeça.”\n“Sei que me tirou o que mais importava.”\n“Sempre acreditei que não era o único no mundo.”\n“Só fiz o que achei necessário para garantir nosso futuro.”\n“Só porque alguém tropeça e se perde, não significa que está perdido para sempre.”\n“Só sou culpado por ter lutado por gente como nós.”\n“Talvez devesse ter lutado mais por ela.”\n“Tão poucos de nós resistiram.”\n“Te prometi há muito tempo que iria te proteger.”\n“Tentei ajudá-la. Mas só consegui afastá-la mais.”\n“Tentei te controlar desde o dia em que nos conhecemos.”\n“Terá de fazer por mim o que um dia fiz por você. Me oriente, me guie.”\n“Todos vamos morrer um dia.”\n“Tudo o que acontecer agora está em suas mãos.”\n“Vá além do meu futuro. Olhe o seu futuro.”\n“Veja só garoto. Nós dois seremos bons amigos. Você só não sabe ainda.”\n“Você destravou minha mente. Me mostrou o que eu era, o que eu podia ser.”\n“Você deve achar que sou um idiota.”\n“Você deve ter feito algo bem sério.”\n“Você é o cérebro mais poderoso do mundo, Professor.”\n“Você está bem, vai passar. Acontece com todo mundo.”\n“Você não entende, não é sobre estar enferrujado, posso virar as chaves, sintonizar.”\n“Você não envelhece, deve ter a mesma aparência.”\n“Você não me quer na sua mente.”\n“Você não tem ideia do que fiz.”\n“Você pode deslizar entre passado e futuro.”\n“Você se perdeu enquanto estive fora.”\n“Você também precisá de mim.”\n“Vou te dizer o que nos disse na época. Vá se ferrar!”\nGostou das frases do filme X-Men: Dias de um Futuro Esquecido?\nFrases do Filme Logan


Chave codificada não funciona, e agora? - Carro de Garagem\nAs chaves codificadas são uma conveniência maravilhosa, mas podem causar dores de cabeça quando param de funcionar. Você vai querer obter sua chave codificada funcionando novamente o mais rápido possível, então compilamos os problemas superiores que afetam as chaves codificadas e como você pode consertá-las.\nChave codificada parou de funcionar, e agora?\nUma chave codificada pode parar de funcionar por algumas razões:\nBateria fraca – tente substituir a bateria antes de qualquer outra etapa.\nEle precisa ser redefinido ou reprogramado – consulte o manual do seu proprietário sobre como reprogramar sua chave codificada.\nDesgaste e outros problemas – abra a chave codificada e verifique as peças mecânicas e fiação dentro para ver se há algum defeito ou detritos.\nA marca, o modelo e o tipo de chave que você possui vai mudar as etapas, já que muitos fabricantes gostam de personalizar a maneira como as chaves são feitas e programadas. Neste guia, ficaremos mais aprofundados em como corrigir cada problema em potencial abaixo, bem como desbloquear seu carro se a chave não estiver funcionando. Apenas continue lendo!\nComo consertar uma chave codificada que não funciona?\nLembre-se de consultar primeiro o manual do seu proprietário para obter uma compreensão se essas etapas específicas funcionarão com o modelo ou a chave específica antes de começar. Lendo no começo economizará muito tempo e esforço durante todo o processo.\nComo você verifica se uma chave codificada está funcionando?\nAlgumas chaves incluem um pequeno LED que acende quando você pressiona um botão, o que é muito conveniente. Se a sua chave não tiver esse recurso e ainda não está recebendo uma resposta, tente colocar uma nova bateria e reprogramando. Se isso não funcionar, é provável que sua chave esteja quebrada ou algo esteja errado com o receptor do seu carro.\nUma chave de carro codificada pode apresentar problemas, e a maioria é fácil de resolver com soluções rápidas. (Imagem: divulgação)\nComo substituir a bateria fraca da chave do carro?\nUm key fob pode não estar funcionando por um motivo tão simples quanto ter uma bateria fraca. Antes de passar para qualquer outra etapa, substitua a bateria para ver se isso resolve o problema.\nSua chave terá um controle deslizante pequeno, alternar ou uma pequena lacuna que você pode usar para abrir para chegar à bateria. Tome nota de que tipo de bateria já está lá e que maneira ela está enfrentando (eles geralmente são as baterias em forma de disco) para que você saiba que tipo você precisará. Algumas baterias em forma de disco fornecem tensão semelhante, mas são tamanhos ligeiramente diferentes.\nVerifique novamente o seu manual e veja o que outras pessoas dizem na Internet antes de experimentar diferentes tipos de baterias. Quando você coloca a nova, certifique-se de orientar da maneira correta. Coloque a tampa de volta e teste-a para ver se isso corrigiu o problema.\nRedefinir ou reprogramar a chave codificada do veículo\nÀs vezes, você precisará redefinir sua chave depois de substituir as baterias. Se for esse o caso, aqui está um guia passo a passo rápido para como redefini-la:\nConsulte o manual do seu proprietário. Alguns fabricantes e modelos exigem etapas ligeiramente modificadas para reprogramar adequadamente a chave, por isso é melhor verificar o manual para instruções primeiro.\nEncontre a fechadura da porta do lado do motorista. A fechadura pode ser escondida sob uma pequena tampa ao lado da maçaneta da porta. Geralmente, há uma pequena lacuna para inserir sua chave ou uma chave de fenda para aparecer.\nDesbloqueie a porta com sua chave de metal. Depois disso, os passos geralmente começam a diferir dependendo do modelo e do fabricante. Quase todos eles precisam inserir a chave na fechadura externa em algum momento.\nInsira a chave na fechadura ou ignição e siga as instruções no manual.\nSe você possui uma entrada sem chave e uma chave codificada, a concessionária terá que reprogramá-la. Essas chaves na concessionária geralmente apresentam um código de rolamento, o que significa que o código enviado entre o carro e a chave muda toda vez que eles são usados para impedir os ladrões de carros. Um código de rolamento adiciona segurança, mas faz uma reprogramação caseira muito mais complicada, se não impossível.\nQuanto custa reprogramar uma chave codificada?\nO custo de reprogramação de uma chave depende de que tipo e marca do veículo. Algumas concessionárias e chaveiros programarão uma chave gratuitamente, mas outras podem cobrar você pelo custo do trabalho. Se eles cobram por isso, você pode estar olhando para uma conta de 12% do salário mínimo a 1 salário mínimo.\nNormalmente, você pode fazer tudo em casa e poupar dinheiro. Você pode encontrar instruções para programar uma chave pelo manual do seu proprietário. E se você não tiver a versão física, você sempre pode procurar online.\nDesgaste da chave codificada\nLimpar sua chave e verificar as peças mecânicas para o desgaste é muito mais simples do que você imagina. Nós só recomendamos tentar este passo para que não são de partida sem chave. Eles são feitos de forma diferente e podem custar centenas de reais se você cometer um erro. Aqui estão alguns passos fáceis de seguir:\nAbra a chave à procura de uma pequena lacuna na costura para inserir uma chave de fenda e prepará-la. Alguns fobs podem ter um parafuso mantendo as duas metades juntos, então você pode ter que desparafusar o primeiro a entrar.\nUse o ar enlatado para pulverizar o interior. Remova a bateria e deixe-a de lado. Você pode aproveitar esta oportunidade para substituir a bateria depois de colocar tudo de volta. Mas por enquanto, não pode estar na chave codificada.\nRemova a almofada de botão do controle remoto e esfregue o álcool com cotonetes em torno dos botões e quadro para limpá-lo. Deixe secar antes de colocar a chave de volta junta.\nRemova a placa de circuito. Após o uso repetido, os contatos entre os circuitos podem desgastar e não tocar em correntes adequadas para passar. Os contatos são geralmente de ouro colorido. Limpe-os com mais álcool e cotonetes. Deixe-os secarem, em seguida, remontar a coisa toda e testá-lo.\nSe isso não funcionar, você pode ter que construir ou reaplicar os pontos de contato. Você pode usar pequenas quantidades de tinta metálica ou solução de revestimento condutor para reconectar os contatos. Ser avisado: eles só devem tocar nos pontos de contato e nada mais, ou eles poderiam arruinar a placa de circuito. Deixe secar por pelo menos 12 horas antes de colocar a chave junta novamente.\nSe nenhuma dessas etapas funcionou, ligue para sua concessionária de carros local e pergunte se há outros problemas em potencial. Você também pode comprar chaves no mercado secundário. Nem toda chave desse mercado funciona com todos os modelos, então verifique isso primeiro.\nComo abrir o carro sem a chave codificada?\nSe você tem uma chave de metal para esse carro, você pode usá-lo para bloquear manualmente ou desbloquear seu carro. A fechadura física estará à vista de alguns modelos mais antigos, mas para os outros, eles podem estar escondidos. Se você não vê um bloqueio na porta do motorista, verifique a moldagem de plástico ao lado da alça. Você pode aparecer usando uma chave de fenda ou outra ferramenta fina e robusta, se não for desligado facilmente. A fechadura deve estar por baixo.\nPara salvar algumas dores de cabeça e tempo, prepare uma chave de metal de backup e uma chave em um chaveiro. Eles são uma alternativa mais barata que o permite entrar em seu carro se você perder sua chave principal.\nSe você tiver um sistema de entrada e início sem chave, você ainda está coberto. A maioria dos fabricantes tem um serviço de emergência que pode desbloquear e iniciar seu carro remotamente através de um aplicativo ou telefonema. Outros oferecem assistência na estrada. Alguns modelos até têm uma chave de emergência escondida dentro doa chave codificada que você pode usar. Consulte o manual do seu proprietário para ver quais opções você tem enquanto estiver fora e sobre.\nAgora que passamos pelos problemas proeminentes com chaves codificadas de carros e como consertá-las, você pode descansar fácil. Agora você sabe como substituir a bateria, reprogramar, limpar e corrigir. A estrada aberta é sua mais uma vez.\nBateria fraca da chave do carro\nChave codificada nao funciona


Gutenberg na Passarela: Casa de Criadores #1\nUma característica conhecida do evento é associar diretamente a moda com a arte.\nSurgiram, portanto, no primeiro dia, drama e luxo com pecados japoneses, com a marca Urussai. A diretora da marca Catarina Gushiken pediu para que os designers criassem estampas exclusivas. Para elas, surgiram mangás e desenhos não tão clássicos, mais delicados, lembrando a escrita japonesa. Vieram quimonos, golas em proporções maiores e obis, ou seja, grandes faixas amarradas à cintura.\nO segundo desfile, de Karin Feller, mostrou pregas e modelagens mais curtinhas, bem urbanas. Na estampa tanto tie-dye, quanto listras. E, conforme a tendência maximalista, laços triplos dão o volume nas mangas, enquanto correntes alongam a silhueta.\nvídeos elzados do Filme Fashion.\nMarcadores: Casa de Criadores, Karin Feller, Urussai


TASIGNA 200MG 112 CAPS (NILOTINIBE) com o melhor preço\nCódigo do produto: 7896261013926\nASIGNA 200 MG/ 112 CAPS PRINCÍPIO ATIVO: NILOTINIBE LABORATÓRIO: NOVA RTIS - ONDE COMPRAR\nAgora você pode comprar Tasigna 200 miligramas contendo 112 cápsulas com o melhor preço na Oncoexpress Medicamentos Especiais e Oncológicos - Sua Farmácia On-Line em SP.\n- Leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo em fase crônica ou em fase acelerada após falha ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe.\nTASIGNA® nilotinibe APRESENTAÇÃO Tasigna® 200 mg – embalagens contendo 112 cápsulas VIA ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada cápsula de Tasigna® 200 mg contém 220,60 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente a 200 mg de nilotinibe. Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona, poloxâmer, dióxido de silício, estearato de magnésio. Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Tasigna® é indicado para: - o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo em fase crônica ou em fase acelerada após falha ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA LMC Ph+ após falha ou intolerância: Um estudo aberto, multicêntrico, de fase II foi conduzido para determinar a eficácia de Tasigna® (400 mg duas vezes ao dia) em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe, com braços separados de tratamento para as fases crônica (FC) e acelerada (FA) da doença. A eficácia foi baseada em 321 pacientes envolvidos em FC e em 137 pacientes envolvidos em FA. A duração mediana do tratamento foi de 561 dias e 264 dias, respectivamente (vide Tabela 1). Tasigna® foi administrado continuamente (duas vezes ao dia, 2 horas após a refeição e sem alimentação adicional após pelo menos uma hora) a menos que houvesse uma evidência de resposta inadequada ou de progressão da doença. O escalonamento da dose para 600 mg duas vezes ao dia foi permitido. Tabela 1 Duração da exposição ao Tasigna® Os critérios considerados na resistência ou falha ao imatinibe incluíram falha para obter resposta hematológica completa (após 3 meses), resposta citogenética (após 6 meses) ou resposta citogenética maior (após 12 meses) ou progressão da doença após respostas prévias citogenética ou hematológica. Os critérios considerados na intolerância ao imatinibe incluíram pacientes que descontinuaram imatinibe devido à toxicidade e por não apresentarem respostas citogenéticas maior na ocasião em que ingressaram no estudo. Em geral, 73% dos pacientes eram resistentes e 27% eram intolerantes ao imatinibe. A maioria dos pacientes tinha um longo histórico de LMC, que incluía extensos tratamentos anteriores com outros agentes antineoplásicos, tais como, imatinibe, hidroxiureia, interferona e alguns destes pacientes também apresentavam transplante de medula óssea prévio mal sucedido. A média da dose anterior mais alta de imatinibe foi de 600 mg/dia para pacientes em FC e em FA, e a dose anterior mais alta de imatinibe foi ≥ 600 mg/dia em 74% de todos pacientes, sendo 40% dos pacientes com doses prévias de imatinibe ≥ 800 mg/dia. Tabela 2 Histórico das características da LMC Fase crônica (FC) (n = 321) Fase acelerada (FA) (n = 137)* Tempo médio desde o diagnóstico em meses (intervalo) 58 (5 - 275) 71 (2 - 298) Terapia com imatinibe falha intolerância sem RCM 226 (70%) 95 (30%) 109 (80%) 27 (20%) Fase crônica (FC) N = 321 Fase acelerada (FA) N = 137 Duração média da terapia em dias Entre os percentis 25 e 75% 561 (196-852) 264 (115-595) VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 2 Tempo médio de tratamento com imatinibe em dias (25% - 75%) 976 (519 – 1.488) 857 (424 – 1.497) Terapia anterior com hidroxiureia 83% 91% Terapia anterior com interferona 58% 50% Transplante de medula óssea prévio 7% 8% *Faltam informações de um paciente referente à tolerância/ resistência ao imatinibe O objetivo principal nos pacientes em FC foi a resposta citogenética maior (RCM), definida como eliminação (RCC, resposta citogenética completa) ou redução significante para < 35% das metáfases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (RHC) em pacientes na FC foi avaliada como um objetivo secundário. O objetivo principal nos pacientes em FA foi a resposta hematológica (RH) global confirmada, definida também como uma resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à fase crônica. Fase crônica: A taxa de RCM nos 321 pacientes em FC foi 59%. A maioria dos respondedores atingiu rapidamente a RCM, dentro de 3 meses (média de 2,8 meses) a partir do início do tratamento com Tasigna®, e estas respostas foram mantidas. A taxa de RCC foi de 44%. O tempo médio para atingir RCC foi de 3 meses (média de 3,3 meses). Dos pacientes que atingiram RCM, 77% (IC 95%: 71%-84%) manteve a resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. Dos pacientes que atingiram RCC, 84% (IC 95%: 77%-91%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A duração média da RCC não foi atingida. Pacientes com RHC ao início atingiram RCM mais rápido (1,4 vs 2,8 meses). Dos pacientes em FC sem RHC ao início, 76% atingiram RHC, e o tempo médio para a RHC foi de 1 mês, com a duração média ainda não atingida. A taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses para pacientes com LMC – FC foi de 87%. Fase acelerada: A taxa global de RH confirmada em 137 pacientes em FA foi de 55%. A maioria dos respondedores atingiu precocemente a RH no tratamento com Tasigna® (média de 1 mês) e isto foi duradouro (duração média de RH confirmada foi de 21,5 meses). Dos pacientes que atingiram RH, 49% (IC 95%: 35%-62%) mantiveram resposta aos 24 meses. A taxa de RCM foi de 32% com tempo médio para resposta de 2,8 meses. Dos pacientes que atingiram RCM, 66% (IC 95%: 50%-82%) mantiveram resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. As taxas de resposta para os dois braços de tratamentos estão relatadas na Tabela 3. A taxa de sobrevida total estimada aos 24 meses para pacientes com LMC – FA foi de 70%. Tabela 3 Resposta em LMC SEL = sem evidência de leucemia/resposta medular 1 – 114 pacientes em fase crônica apresentavam RHC ao início do estudo e não foram avaliados para resposta hematológica completa * Faltam informações de um paciente referente à tolerância/ resistência ao imatinibe Os braços separados de tratamento também foram incluídos no estudo de fase 2 para avaliar Tasigna® em um grupo de pacientes em FC e FA, que foram extensivamente pré-tratados com múltiplas terapias incluindo agentes inibidores da tirosinoquinase em adição ao imatinibe. Destes pacientes, 30/36 (83%) eram resistentes ao tratamento. Em 22 pacientes em FC avaliados para eficácia, Tasigna® induziu uma taxa de RCM em 32% e uma taxa de RHC de 50%. Em 11 pacientes em FA avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma taxa de RH global de 36%. Após falha do imatinibe, 24 mutações diferentes do BCR-ABL foram observadas em 42% dos pacientes com LMC em fase crônica e 54% dos pacientes com LMC em fase acelerada que foram avaliados para mutações. Tasigna® (Melhor taxa de resposta) Fase crônica Fase acelerada Intolerância (n = 95) Falha (n = 226) Total (n = 321) Intolerância (n = 27) Falha (n = 109) Total* (n = 137) Resposta hematológica (%) Global (IC 95%) Completa SEL Retorno à Fase crônica - 90 (79-97) - - - 72 (64-79) - - 761 (70-82) - - 56 (35-75) 37 15 4 55 (45-65) 30 11 14 55 (47-64) 31 12 12 Resposta citogenética (%) Maior (IC 95%) Completa Parcial 66 (56-76) 51 16 56 (49-63) 41 15 59 (54-65) 44 15 41 (22-61) 30 11 30 (22-40) 19 11 32 (24-41) 21 11 VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 3 demonstrou eficácia em pacientes com presença de uma variedade de mutações do BCR-ABL associadas com resistência ao imatinibe, exceto T315I. Adicionalmente, com o objetivo de confirmar o perfil de segurança do nilotinibe em uma população maior de pacientes, o estudo 2109, um estudo fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, em pacientes adultos com LMC em fase crônica, fase acelerada e crise blástica, resistentes ou intolerantes ao imatinibe foi conduzido. Em comparação com o estudo fase 2 anteriormente descrito, o número total de pacientes do estudo 2109 com LMC em fase crônica e em fase acelerada foi de 1.219 e 157 pacientes respectivamente. Na população em FC, 566 foram avaliados para resposta hematológica e 532 foram avaliados para resposta citogenética. No grupo em FA, 90 pacientes foram avaliados para resposta hematológica e 84 pacientes para resposta citogenética, respectivamente. Nos pacientes com LMC em FC, foi observada uma taxa de resposta hematológica de 62%, sendo 41% resposta hematológica completa. Em relação à resposta citogenética, obteve-se uma taxa de resposta citogenética maior de 42%, sendo 26% resposta citogenética completa e 15% parcial. A duração mediana de exposição ao nilotinibe nos pacientes em FC foi de 184 dias. Nos pacientes com LMC em FA, a taxa de resposta hematológica foi de 44%, sendo 22% em resposta hematológica completa, e uma taxa de resposta citogenética maior de 12%, sendo 6% às custas de resposta citogenética completa e 6% parcial. Retorrnaram à fase crônica 10% dos pacientes e 12% não tinham evidência de leucemia ao exame da medula óssea. A duração mediana de exposição ao nilotinibe nos pacientes em FA foi de 137 dias. Referências Bibliográficas 1. Study 2101E2 (Study 2101 CP CSR) Study 2101 (Phase II component, imatinib-resistant/intolerant CML-chronic phase): A Phase IA/II, multicenter, doseescalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)- resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Module 5, Vol. 57, Section/Page 5.3.5.2/17782.  (dados em arquivo) 2. Imatinib-resistant/intolerant Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP) or Accelerated Phase (AP). 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in CML-CP or CML-AP 120-Day Update. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 07.  (dados em arquivo) 3. Study 2101E1 (Study 2101 AP CSR) Study 2101 (Phase II component, imatinib-resistant/intolerant CML-accelerated phase): A Phase IA/II, multicenter, dose-escalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)-resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Module 5, Vol. 97, Section/Page 5.3.5.2/35666.  (dados em arquivo) 4. Summary of Clinical Efficacy. Module 2, Vol. 3, Section/Page 2.7.3/1.  (dados em arquivo) 5. Clinical Overview (2010) – Nilotinib for treatment of CML-CP or CML-AP, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland, February 22, 2010 (provides 24 month update to efficacy and safety sections of Novartis Core Data Sheet).  (dados em arquivo) 6. Study 2101E2 (Study 2101 CP CSR with 24 month update). Study 2101 (Phase II component, imatinibresistant/intolerant CML-chronic phase): A Phase IA/II, multicenter, dose-escalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)-resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Clinical Study Report CAMN107A2101E2. 16 Oct 09  (dados em arquivo) 7. Study 2101E1 (Study 2101 AP CSR with 24 month update). Study 2101 (Phase II component, imatinibresistant/intolerant CML-accelerated phase): A Phase IA/II, multicenter, dose-escalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)-resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Clinical Study Report CAMN107A2101E1. 04 Nov 09  (dados em arquivo) 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos – inibidor da proteína tirosinoquinase. Código ATC: L01XE08. Propriedades farmacodinâmicas Tasigna® é um potente e seletivo inibidor da atividade –tirosinoquinase-ABL da oncoproteína BCR-ABL em linhagens celulares e principalmente em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo. O medicamento se liga fortemente ao sítio de ligação do ATP de tal forma que se torna um potente inibidor do tipo selvagem da BCR-ABL e mantém atividade contra 32 das 33 formas mutantes da BCR-ABL resistentes ao imatinibe. Como consequência de sua atividade bioquímica, o nilotinibe inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares e, principalmente, em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo de pacientes com LMC. Em modelos murinos de LMC, em monoterapia com administração oral, nilotinibe reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevida. Tasigna® tem pouco ou nenhum efeito sobre a maioria das outras proteínas-quinase avaliadas, incluindo SRC, com exceção dos seguintes receptores de quinase: PDGF, KIT, CSF-1R, DDR e efrina, os quais são inibidos nas VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 4 concentrações médias atingidas após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (vide Tabela 4). Tabela 4 Perfil de quinases do nilotinibe (Fosforilação IC50 nM) Propriedades farmacocinéticas Absorção Os picos de concentração de nilotinibe são alcançados 3 horas após a administração oral. A absorção de nilotinibe após administração oral foi aproximadamente de 30%. A biodisponibilidade absoluta de nilotinibe não foi determinada. Em comparação com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa das cápsulas de nilotinibe é aproximadamente 50%. Em voluntários sadios, a Cmáx e a área sob a curva (AUC) da concentração x tempo do nilotinibe aumentam em 112% e 82%, respectivamente, quando Tasigna® é administrado com alimento comparado com jejum. A administração de Tasigna® 30 minutos ou 2 horas após a refeição aumenta a biodisponibilidade de nilotinibe para 29% ou 15%, respectivamente (vide “Posologia e Modo de usar”, “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”). A absorção de nilotinibe (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% em pacientes com gastrectomia total e parcial, respectivamente. Distribuição A razão sangue/plasma do nilotinibe é 0,68. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em estudos in vitro. Biotransformação/metabolismo As principais vias metabólicas identificadas em indivíduos sadios são a oxidação e a hidroxilação. O principal componente sérico circulante foi o nilotinibe. Nenhum dos metabólitos contribuiu significantemente para a atividade farmacológica do nilotinibe. Eliminação Após uma dose única de nilotinibe radiomarcado em indivíduos sadios, mais de 90% da dose foi eliminada dentro de 7 dias, principalmente nas fezes. A droga-mãe respondeu por 69% da dose. A aparente meia-vida de eliminação estimada da farmacocinética de doses múltiplas, em doses diárias, foi de aproximadamente 17 horas. A variabilidade farmacocinética do nilotinibe interpaciente foi considerada de moderada à alta (CV%: 33% a 43%). Linearidade/não-linearidade A exposição de nilotinibe no estado de equilíbrio foi dose-dependente, com aumentos menos proporcionais à dose na exposição sistêmica com doses maiores de 400 mg, administradas uma vez ao dia. A exposição sistêmica diária de 400mg de nilotinibe, duas vezes ao dia, foi 35% maior no estado de equilíbrio do que com a administração de 800 mg uma vez ao dia. Não houve aumento relevante na exposição ao nilotinibe quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia. As condições de estado de equilíbrio foram essencialmente alcançadas até o oitavo dia. Um aumento na exposição sistêmica do nilotinibe, entre a primeira dose e o estado de equilíbrio, foi de aproximadamente 2 vezes para uma dose diária de 400mg uma vez ao dia e de 3,8 vezes para uma dose diária de 400mg duas vezes ao dia. Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência Doses únicas de 400 mg de nilotinibe, administradas usando 2 cápsulas de 200 mg em que o conteúdo de cada cápsula foi disperso em uma colher de sopa de suco de maçã, mostraram ser bioequivalentes em relação a administração única de 2 cápsulas intactas de 200 mg. Dados de segurança pré-clínica O nilotinibe foi avaliado quanto à segurança farmacológica, a toxicidade de dose repetida, a genotoxicidade, em estudos de toxicidade reprodutiva, de fototoxicidade e estudos de carcinogenicidade (ratos e camundongos). O nilotinibe não teve efeitos no SNC e nas funções respiratórias. Estudos de segurança cardíaca in vitro demonstraram um sinal pré-clínico de prolongamento do intervalo QT. Nenhum efeito foi observado em ECG de cães ou macacos tratados até 39 semanas ou em estudos telemétricos especiais em cães. Estudos de toxicidade de dose repetida em cães, com duração de até 4 semanas, e em macacos Cynomolgus, com duração de até 9 meses, revelaram que o fígado é o principal órgão afetado pela toxicidade do nilotinibe. Alterações BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210 VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 5 incluindo aumento de atividade da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina, e achados histopatológicos (principalmente hiperplasia/hipertrofia das células sinusoidais ou nas células de Kupffer, hiperplasia do canal da bile e fibrose periportal). Em geral, as alterações clínicas e bioquímicas foram totalmente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas, as alterações histológicas apresentaram apenas reversibilidade parcial. Exposições às menores doses que mostraram efeitos hepáticos foram menores que a exposição em humanos na dose de 800 mg/dia. Foram observadas apenas alterações hepáticas pouco importantes em camundongos ou ratos tratados por até 26 semanas. Em ratos, cães e macacos foram observados aumentos geralmente reversíveis nos níveis de colesterol. Estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo com e sem ativação metabólica, não revelaram nenhuma evidência de um potencial mutagênico para o nilotinibe. Nenhuma evidência de carcinogenicidade, em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade com ratos, sobre a administração de nilotinibe a 5, 15 e 40 mg/kg/dia. Exposições (em termos de AUC) na dose mais elevada foram representadas aproximadamente duas vezes a três vezes a exposição diária humana (baseada na AUC) ao nilotinibe no estado de equilíbrio na dose de 800 mg/dia. O maior órgão afetado para lesões não-neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular, hiperplasia de células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia epitelial). No estudo de 26 semanas de carcinogenicidade em ratos (Tg.rasH2) no qual foram administrados 30, 100 e 300mg/Kg/dia, detectou-se carcinoma/papiloma cutâneo quando administrado 300mg/Kg, representando aproximadamente 30 a 40 vezes (baseado na AUC) a exposição em humanos em dose máxima aprovada de 800mg/dia (administrado como 400 g duas vezes/dia). As lesões neoplásicas cutâneas para o efeito do nível não observado em 100mg/Kg/dia, representando aproximadamente 10 a 20 vezes em dose máxima aprovada de 800/dia à exposição humana (administrada em 400 mg duas vezes ao dia). Os principais órgãos-alvo para lesões não neoplásicas foram a pele (hiperplasia epidérmica), crescimento dentário (degeneração/atrofia do esmalte dentário dos incisos superiores e inflamação do epitélio da gengiva/odontogênico dos incisivos) e do timo (aumento da incidência e/ou severidade dos linfócitos diminuídos). O nilotinibe não induziu teratogenicidade, mas demonstrou embrio e fetotoxicidade em doses nas quais também apresentou toxicidade materna. Um aumento de abortos pós-implantação foi observado em ambos estudos de fertilidade, tanto no tratamento de machos como de fêmeas, e no estudo de embriotoxicidade com o tratamento de fêmeas. Embrioletalidade e efeitos fetais (principalmente pesos fetais diminuídos, variações viscerais e esqueléticas) em ratos e reabsorção aumentada de fetos e variações esqueléticas em coelhos foram detectadas nos estudos de embriotoxicidade. Fêmeas expostas ao nilotinibe em doses menores ou iguais às observadas em humanos nas doses de 800 mg/dia não apresentaram efeitos adversos. Em um estudo pré e pós-natal, a administração oral de nilotinibe para ratos fêmeas desde o 6º dia de gestação ao 21º dia ou 22º após o parto, resultou em efeitos maternos (consumo reduzido de alimentos e menores ganhos de peso) e em períodos de gestação mais longos na dose de 60 mg/kg. A dose materna de 60 mg/kg foi associada com peso diminuído do filhote e mudanças em alguns parâmetros físicos de desenvolvimento (o dia médio para desdobramento da orelha, erupção dos dentes e abertura dos olhos foi mais precoce). A dose de 20 mg/kg não apresentou efeitos adversos na fêmea e na cria. Em um estudo de desenvolvimento juvenil, nilotinibe foi administrado via oral por gavagem a ratos a partir da primeira semana após o parto até a idade adulta (70 dias após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Os efeitos foram limitados a dose de 20 mg/kg/dia e consistiram em reduções nos parâmetros de peso e consumo de alimento com recuperação após o fim da administração. A dose de 6 mg/kg/dia em ratos jovens não apresentou efeitos adversos. Em geral, o perfil de toxicidade nos ratos jovens foi comparável ao observado em ratos adultos. O nilotinibe mostrou ter absorção de luz nas frequências UV-A e UV-B, e ser distribuído na pele, apresentando potencial fototóxico in vitro. Entretanto, nenhuma fototoxicidade foi observada in vivo. Assim sendo, o risco do nilotinibe causar fotossensibilização em pacientes é considerado muito baixo. 4. CONTRAINDICAÇÕES Tasigna® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao nilotinibe ou a qualquer excipiente do produto. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Mielossupressão O tratamento com Tasigna® está frequentemente associado à trombocitopenia, neutropenia e anemia (NCI CTC – National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Graus 3/4). Esta ocorrência é mais frequente em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe e em particular em pacientes com LMC-FA. Contagem sanguínea completa deve ser realizada a cada duas semanas nos dois primeiros meses e depois, mensalmente, ou quando indicado clinicamente. Mielossupressão foi geralmente reversível e comumente controlada com interrupção temporária do tratamento com Tasigna® ou diminuição da dose (vide “Posologia e Modo de usar”). Prolongamento do intervalo QT Dados in vitro sugerem que nilotinibe tem o potencial de prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT). VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 6 No estudo de fase II com pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe em fase crônica e acelerada, tratados com nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia, a mudança do tempo médio do intervalo QTcF, a partir do nível basal, no estado de equilíbrio foi 5 e 8 msec, respectivamente. QTcF de > 500 msec foi observado em 4 pacientes (< 1 % destes pacientes). Em estudos com voluntários sadios com exposições que foram comparáveis às exposições observadas em pacientes, a mudança no tempo médio do QTcF com placebo a partir do nível basal foi 7 msec (IC ± 4 msec). Nenhum indivíduo teve QTcF > 450 msec. Além disso, nenhuma arritmia clinicamente relevante foi observada durante a condução dos estudos clínicos. Em particular, nenhum episódio de torsade de pointes (transitórios ou mantidos) foi observado. O prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT pode ocorrer quando Tasigna® é tomado inapropriadamente com alimento e/ou inibidores fortes de CYP3A4 e/ou produtos medicinais com conhecido potencial de prolongar o intervalo QT, portanto, a administração concomitante deve ser evitada (vide “Interações Medicamentosas – Interação com alimentos”). A presença de hipocalemia e hipomagnesemia pode colocar os pacientes em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QT (vide “Posologia e Modo de usar”). Tasigna® deve ser utilizado com cautela em pacientes que têm, ou com risco significativo de desenvolver, o prolongamento do intervalo QTc, tais como:  síndrome do QT longo;  doenças cardíacas não controladas ou significativas, incluindo infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, ou bradicardia clinicamente significativa. Morte súbita Nos estudos clínicos, casos incomuns (0,1 a 1%) de morte súbita foram relatados em pacientes com LMC, resistentes ou intolerantes ao imatinibe, recebendo Tasigna® com um histórico médico anterior de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos. Comorbidades em adição à malignidade subjacente também estavam frequentemente presentes, bem como medicações concomitantes. Anomalias de repolarização ventricular podem ter sido fatores de contribuição. Com base na exposição de pós-lançamento em pacientes/ano, a taxa de mortes súbitas como relatos espontâneos é de 0,02% por paciente ao ano. . Eventos Cardiovasculares Em estudos clínicos, com um tempo médio de tratamento de 60,5 meses , eventos cardiovasculares de grau 3/4 incluíram, doença arterial oclusiva periférica ( 1,1% com 400 mg duas vezes por dia), doença isquêmica cardíaca ( 6,1%, com 400 mg duas vezes por dia) e eventos isquêmicos cerebrovasculares ( 2,2% com 400 mg duas vezes por dia). Se ocorrerem sinais ou sintomas agudos de eventos cardiovasculares, aconselhar os pacientes a procurar atendimento médico imediato. O estado cardiovascular dos pacientes deve ser avaliado e os fatores de risco cardiovasculares devem ser monitorados e gerenciados ativamente durante o tratamento com Tasigna® de acordo com as diretrizes padrão. Retenção de líquidos Formas graves de retenção de líquidos, tais como derrame pleural, edema pulmonar e derrame pericárdico foram observados pouco frequentemente (0,1 a 1%) em um estudo de Fase III de pacientes recém-diagnosticados com LMC. Eventos similares foram observados em relatórios pós-comercialização. O rápido ganho de peso inesperado deve ser cuidadosamente investigado. Se sinais de retenção grave de líquidos aparecerem durante o tratamento com nilotinibe, a etiologia deve ser avaliada e os doentes tratados em conformidade (vide “Posologia e Modo de usar”). Testes laboratoriais e monitoramento Lipídio sanguíneo Em estudo de Fase III 1,1% dos pacientes tratados com 400 mg de nilotinibe duas vezes por dia apresentaram elevação de colesterol sanguíneo Grau 3/4: Recomenda-se que o perfil lipídico seja avaliado antes de se iniciar o tratamento com Tasigna® e e avaliado no 3º e 6º mês após o início da terapia e pelo menos anualmente durante a terapia crônica (vide “Posologia e Modo de usar”). Se for necessário o uso de um inibidor da HMG CoA redutase (agente redutor de lipídio), consulte a seção “Interações Medicamentosas” antes de iniciar o tratamento, tendo em vista que certos inibidores da HMG CoA redutase são metabolizados pela via CYP3A4. Glicose sanguínea Em estudo de Fase III, 6,9% dos pacientes tratados com 400 mg de nilotinibe duas vezes por dia apresentaram aumento de glicemia grau 3/4; Recomenda-se que o nível de glicose seja avaliado antes do início do tratamento com Tasigna® e monitorado durante o tratamento conforme clinicamente indicado (vide “Posologia e Modo de usar”). Se os resultados indicarem necessidade de terapia, o médico deverá seguir tratamento conforme prática clínica. VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 7 Interações A administração de Tasigna® com agentes que são fortes inibidores da CYP3A4 e medicamentos que podem prolongar o intervalo QT tais como antiarrítmicos deve ser evitada (vide “Posologia e Modo de usar” e “Interações Medicamentosas”). Se o tratamento com qualquer um desses agentes for requerido, recomenda-se, se possível, que a terapia com Tasigna® seja interrompida (vide “Interações Medicamentosas”). Se a interrupção temporária do tratamento com Tasigna® não for possível, indica-se o monitoramento cuidadoso do indivíduo quanto ao prolongamento do intervalo QT (vide “Posologia e Modo de usar”, “Interações Medicamentosas” e “Propriedades farmacocinéticas”). O uso concomitante de Tasigna® com produtos medicinais que são indutores potentes de CYP3A4 parece reduzir a exposição ao nilotinibe a uma extensão clinicamente relevante. Portanto, em pacientes recebendo Tasigna®, o uso concomitante de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para indução de CYP3A4 deve ser selecionado (vide “Interações Medicamentosas”). Interação com alimentos A biodisponibilidade do nilotinibe é aumentada pelos alimentos. Tasigna® não deve ser tomado junto com alimentos (vide “Posologia e Modo de usar”, “Interações Medicamentosas”) e deve ser ingerido duas horas após a refeição. Nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos uma hora após a ingestão da dose. Suco de grapefruit e outros alimentos que sejam conhecidos como inibidores da CYP3A4 devem ser evitados em qualquer momento. Insuficiência hepática A insuficiência hepática tem um efeito modesto na farmacocinética de nilotinibe. A administração de uma dose única de nilotinibe resultou em aumentos na AUC de 35%, 35% e 19% em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave respectivamente, comparado ao grupo controle de indivíduos com função hepática normal. A Cmáx prevista no estado de equilíbrio de nilotinibe mostrou aumentos de 29%, 18% e 22%, respectivamente. Os estudos clínicos excluíram pacientes com ALT e/ou AST > 2,5 (ou > 5, se relacionada à doença) vezes o limite superior da normalidade e/ou bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior da normalidade. O metabolismo do nilotinibe é principalmente hepático. Recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática (vide “Posologia e Modo de usar - Recomendações de monitoramento”). Lipase sérica Foi observada elevação na lipase sérica. Recomenda-se cautela em pacientes com história prévia de pancreatite. Caso as elevações de lipase sejam acompanhadas por sintomas abdominais, a dose deve ser interrompida e um diagnóstico apropriado deve ser considerado para excluir a pancreatite. (vide “Posologia e Modo de usar”). Gastrectomia total A biodisponibilidade de nilotinibe pode ser reduzida em pacientes com gastrectomia total (vide “Propriedades farmacocinéticas”). Deve-se considerar acompanhamento mais frequente destes pacientes. Síndrome de Lise Tumoral Casos de Síndrome de Lise Tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com Tasigna®. Para as recomendações de monitoramento vide “Posologia e Modo de usar”. Lactose Como as cápsulas contêm lactose, Tasigna® não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase, deficiência ou má absorção de glucose-galactose. Mulheres com potencial de engravidar, gravidez, amamentação e fertilidade Mulheres com potencial de engravidar Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo altamente eficaz enquanto estiverem recebendo Tasigna® e por até duas semanas após o término do tratamento. Gravidez Não há dados adequados sobre o uso de Tasigna® em mulheres grávidas. Estudos em animais não mostraram teratogenicidade, mas embrio e fetotoxicidade foram observadas em doses que também apresentaram toxicidade materna (vide “Dados de segurança pré-clínica”). Tasigna® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja necessário. Se for utilizado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre os riscos potenciais para o feto. Tasigna® enquadra-se na categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 8 Amamentação Não é conhecido se o nilotinibe é excretado no leite humano. Estudos em animais demonstram que o nilotinibe é excretado no leite. As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem tomando Tasigna®, pois um risco para o recém-nascido não pode ser excluído. Fertilidade O efeito do nilotinibe sobre a fertilidade masculina e feminina não é conhecido. De acordo com estudos realizados em animais, nenhum efeito foi observado na contagem/motilidade dos espermatozoides e na fertilidade em ratos machos e fêmeas até a dose mais alta testada de aproximadamente 5 vezes maior do que a dosagem recomendada para humanos (vide “Dados de segurança pré-clínica”). Efeitos na habilidade de dirigir e utilizar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos do nilotinibe na habilidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Pacientes que sentirem tontura, distúrbio visual ou outras reações adversas com um impacto potencial na habilidade de dirigir ou de operar máquinas com segurança, não devem realizar estas atividades enquanto persistam as reações adversas (vide “Reações adversas”). 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O nilotinibe é metabolizado principalmente pelo fígado e também é um substrato para a bomba de efluxo multimedicamentoso da P-glicoproteína (Pgp). Portanto, a absorção e a subsequente eliminação do nilotinibe absorvido via sistêmica podem ser influenciadas por medicamentos que afetam a CYP3A4 e/ou a Pgp. Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de nilotinibe Em um estudo de Fase I de nilotinibe administrado em combinação com imatinibe (um substrato e moderador de Pgp e CYP3A4), ambos os medicamentos tiveram um efeito inibitório leve na CYP3A4 e/ou Pgp. Quando os dois medicamentos foram administrados concomitantemente, a AUC de imatinibe foi aumentada em 18% a 39%, e a AUC de nilotinibe foi aumentada em 18% a 40%. A biodisponibilidade do nilotinibe em indivíduos sadios foi aumentada em 3 vezes quando coadministrado com um forte inibidor da CYP3A4, o cetoconazol. Portanto, o tratamento concomitante com fortes inibidores da CYP3A4 deve ser evitado (incluindo, mas não limitado a cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina, e telitromicina) (vide “Posologia e Modo de usar”, “Advertências e Precauções - Prolongamento do intervalo QT”). Medicações concomitantes alternativas, com nenhuma ou com uma mínima inibição da CYP3A4, devem ser consideradas. Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de nilotinibe Em voluntários sadios recebendo um indutor de CYP3A4, a rifampicina, na dose de 600 mg por dia por 12 dias, a exposição sistêmica (AUC) ao nilotinibe foi diminuída aproximadamente em 80%. Indutores de atividade da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do nilotinibe e, com isso, diminuir as concentrações plasmáticas de nilotinibe. A administração concomitante de medicamentos que induzem a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, e erva de São João) pode reduzir a exposição ao nilotinibe. Em pacientes para os quais indutores da CYP3A4 são indicados, agentes alternativos com um menor potencial de indução da enzima devem ser considerados. O nilotinibe tem uma solubilidade pH dependente, com solubilidade mais baixa em pH mais alto. Em indivíduos sadios recebendo 40 mg de esomeprazol uma vez ao dia por 5 dias, o pH gástrico foi aumentado notavelmente, mas a absorção de nilotinibe foi diminuída modestamente (diminuição de 27% na Cmáx e 34% na AUC0-∞). Tasigna® pode ser usado concomitantemente com esomeprazol ou outros inibidores da bomba de próton, se necessário. Em estudo realizado com indivíduos saudáveis, não foi observada mudança significativa na farmacocinética de nilotinibe após administração de dose única de 400 mg de Tasigna® administrada 10 horas após e 2 horas antes de famotidina. Portanto, quando é necessária a administração simultânea de um bloqueador H2, este deve ser administrado aproximadamente 10 horas antes e cerca de 2 horas após a dose de Tasigna®. No mesmo estudo acima, administração de antiácidos (hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio/simeticona) 2 horas antes ou após uma dose única de 400 mg de Tasigna® não alterou a farmacocinética de nilotinibe. Portanto, se necessário, um antiácido pode ser administrado cerca de 2 horas antes ou 2 horas após a dose de Tasigna®. Medicamentos cuja concentração sistêmica pode ser alterada pelo nilotinibe O nilotinibe é identificado como um inibidor competitivo da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e da UGT1A1, com o valor de Ki sendo mais baixo para CYP2C9 (Ki = 0,13 microM). Em pacientes com LMC, a administração de 400 mg de nilotinibe duas vezes por dia durante 12 dias aumentou a exposição sistêmica do midazolam administrado por via oral (substrato da CYP3A4) em 2,6 vezes. O nilotinibe é um inibidor moderado da CYP3A4. Como resultado, a exposição sistêmica de outros medicamentos metabolizados VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 9 principalmente pela CYP3A4 (por exemplo, certos inibidores da HMG-CoA redutase) pode ser aumentada quando coadministrados com nilotinibe. O monitoramento e o ajuste de dose adequada podem ser necessários para as drogas que são substratos da CYP3A4 e que possuem um índice terapêutico estreito (incluindo, mas não se limitando a alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimo e tacrolimo), quando coadministradas com nilotinibe. Em indivíduos sadios, nas concentrações clinicamente relevantes de nilotinibe, a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina, um substrato sensível da CYP2C9, não foi alterada. Tasigna® pode ser usado concomitantemente com varfarina sem aumentar o efeito anticoagulante. Medicamentos antiarrítmicos e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT O uso concomitante de medicamentos antiarrítmicos (incluindo, mas não limitado à amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina, e sotalol) e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT (incluindo, mas não limitado à cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil e pimozida) deve ser evitado (vide “Advertências e Precauções”). Interações com alimentos A absorção e a biodisponibilidade de nilotinibe são aumentadas quando administrado com alimentos, resultando em concentração sérica mais alta (vide “Posologia e Modo de usar”, “Advertências e Precauções” e “Propriedades farmacocinéticas”). Suco de grapefruit e outros alimentos conhecidos por inibir a CYP3A4 devem ser evitados a qualquer momento. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), e depois de aberto mantido na embalagem original. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto físico Cápsulas gelatinosas duras de 200 mg: amarelo claro com impressão em vermelho (“NVR/TKI”). Características organolépticas Cápsula opaca, amarelo claro, com marca axial, contendo pó esbranquiçado a amarelado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Tasigna® está disponível na dosagem de 200 mg. O tratamento com Tasigna® deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de pacientes com LMC. Caso seja clinicamente indicado, Tasigna® pode ser administrado em combinação com fatores de crescimento hematopoiético, tais como, eritropoietina ou fator estimulante de crescimento de granulócitos (G-CSF). Confome clinicamente indicado, Tasigna® pode ser administrado com hidroxiureia ou anagrelida. O monitoramento de resposta à terapia de Tasigna® em pacientes com LMC Ph+ deve ser realizado tanto no tratamento de rotina como na mudança de tratamento , para identificar resposta sub-ótima, perda de resposta a terapia, baixa adesão do paciente, ou possível interação medicamentosa. Os resultados de monitoramento devem orientar a condução adequada do tratamento aos pacientes com LMC Ph+ . População alvo geral Posologia em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo após resistência ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe A dose recomendada de Tasigna® é de 400 mg duas vezes ao dia (vide “Propriedades farmacocinéticas”). O tratamento deverá prosseguir enquanto o paciente continuar a ser beneficiado. Recomendações de monitoramento e ajustes de dose O ECG é recomendado antes do início da terapia com Tasigna® e deve ser repetido após 7 dias e conforme clinicamente indicado. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de Tasigna® e os níveis sanguíneos de potássio e magnésio devem ser monitorados periodicamente durante a terapia, particularmente em pacientes com risco para anormalidades eletrolíticas (vide “Advertências e Precauções”). VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 10 Foram relatados com o tratamento com Tasigna® aumento nos níveis de colesterol sérico (vide “Advertências e Precauções”). O perfil lipídico deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com Tasigna® e, avaliado em 3 e 6 meses após o início do tratamento, e pelo menos anualmente durante o tratamento crônico. Foram relatados aumentos na glicose sanguínea na terapia com Tasigna® (vide “Advertências e Precauções”). A glicose sanguínea deve ser avaliada antes do início do tratamento com Tasigna® e durante o tratamento, conforme clinicamente indicado. Devido a possível ocorrência de Síndrome de Lise Tumoral (SLT) são recomendadas, correção de desidratação clinicamente significante e tratamento dos níveis elevados de ácido úrico, antes do início da terapia com Tasigna® (vide “Reações Adversas”). Tasigna® pode ser interrompido temporariamente e/ou sua dose pode ser reduzida em decorrência de toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas à leucemia subjacente (vide Tabela 5). Tabela 5 Ajustes de dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia LCM em fase crônica após falha ou intolerância na dosagem de 400 mg duas vezes ao dia CAN* < 1 x 109 /L e/ou contagem de plaquetas < 50 x 109 /L 1. Suspender Tasigna®, e monitorar as contagens sanguíneas. 2. Retomar o tratamento dentro de duas semanas com a dose inicial se CAN > 1 x 109 /L e/ou plaquetas > 50 x 109 /L. 3. Se a contagem sanguínea permanecer baixa, pode ser necessária a redução da dose para 400 mg uma vez ao dia. LMC em fase acelerada após falha ou intolerância na dose de 400 mg duas vezes ao dia CAN* < 0,5 x 109 /L e/ou contagem de plaquetas < 10 x 109 /L 1. Suspender Tasigna®, e monitorar as contagens sanguíneas. 2. Retomar o tratamento dentro de duas semanas com a dose inicial se CAN > 1,0 x 109 /L e/ou plaquetas > 20 x 109 /L. 3. Se a contagem sanguínea permanecer baixa, pode ser necessária a redução da dose para 400 mg uma vez ao dia. * CAN = contagem absoluta de neutrófilos Se ocorrer toxicidade não-hematológica, moderada ou grave, clinicamente significante, o tratamento deve ser interrompido e poderá ser retomado com a dose de 400 mg uma vez ao dia, desde que a toxicidade esteja resolvida. Se clinicamente apropriado, o re-escalonamento da dose para 400 mg (LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância) duas vezes ao dia deve ser considerado. Elevações de lipase: para elevações de lipase de Graus 3 e 4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez ao dia ou interrompidas. Os níveis de lipase devem ser testados mensalmente, ou quando clinicamente indicado (vide “Reações adversas”). Elevações de bilirrubina e transaminases hepáticas: para elevações de bilirrubina ou transaminases hepáticas de Graus 3 e 4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez ao dia ou interrompidas. Os níveis de bilirrubina e de transaminases hepáticas devem ser testados mensalmente ou quando clinicamente indicado (vide “Reações adversas”). População especial População pediátrica Dados de segurança e eficácia em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidos. Idosos (≥ 65 anos de idade) Aproximadamente 30% dos pacientes nos estudos clínicos FC e LMC-FA após falha ou intolerância) tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas grandes diferenças na segurança e eficácia em pacientes com idade ≥ 65 anos, comparados com pacientes adultos de 18 a 65 anos de idade. VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 11 Pacientes com insuficiência renal Não foram realizados estudos clínicos envolvendo pacientes com insuficiência na função renal. Os estudos clínicos excluíram pacientes com concentração de creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior da normalidade. Como o nilotinibe e seus metabólitos não são excretados por via renal, não é esperada uma diminuição no clearance (depuração) corpóreo total em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com insuficiência hepática A insuficiência hepática tem um efeito modesto na farmacocinética do nilotinibe. O ajuste de dose não é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática, mas estes devem ser tratados com cautela (vide “Advertências e Precauções”). Distúrbios cardíacos Nos estudos clínicos, foram excluídos pacientes com doenças cardíacas não controladas ou significantes, incluindo infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, ou bradicardia clinicamente significantes. Deve-se ter cuidado com pacientes com insuficiência cardíaca clinicamente relevante (vide “Advertências e Precauções”). Modo de usar Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Tasigna® deve ser tomado duas vezes ao dia, em intervalos de 12 horas, aproximadamente, e não deve ser ingerido com alimentos. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras com água. Nenhum alimento deve ser consumido por, pelo menos, duas horas antes da dose ser ingerida e nenhum alimento deve ser consumido por, pelo menos, uma hora após a ingestão da dose (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”). Para pacientes com dificuldade de deglutição, o conteúdo da cada cápsula deve ser disperso em uma colher de sopa de suco de maçã e deve ser ingerido imediatamente. Não mais do que uma colher de sopa de suco de maçã e nenhum outro alimento deve ser usado (vide “Posologia e Modo de usar” e “Propriedades farmacocinéticas”). Se o paciente esquecer de tomar uma dose, ele não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose como de costume. 9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança do nilotinibe é baseado em dados de pacientes em um estudo com pacientes com LMC Ph+-FC e LMC-FA resistentes e intolerantes, que serviu de base para a indicação listada. LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Tasigna® em 458 pacientes com LMC-FC Ph+ (n=321) e LMC-FA Ph+ (n=137) após falha ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe em um estudo multicêntrico aberto tratado com a dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia. As reações adversas não-hematológicas relacionadas ao medicamento relatadas como muito comuns (≥ 10% nas populações de pacientes com LMC-FC e LMC-FA) foram: rash (erupção cutânea), prurido, náusea, fadiga, dor de cabeça, constipação, diarreia, vomito e mialgia. A maioria destas reações adversas foi de gravidade leve a moderada. Alopécia, espasmos musculares, diminuição de apetite, artralgia, dor óssea, dor abdominal, edema periférico e astenia foram menos frequentemente observados (< 10% e ≥ 5%) e tiveram gravidade leve a moderada (Grau 1 ou 2). Derrames pleurais e pericárdicos, assim como, complicações devido à retenção de líquidos ocorreram em < 1% dos pacientes que receberam Tasigna®. Falha cardíaca foi observada em < 1% dos pacientes. Hemorragias gastrointestinais e de SNC foram relatadas em 1% e <1% dos pacientes, respectivamente. QTcF excedendo 500 msec foi observado nesse estudo em 4 pacientes (<1%). Nenhum episódio de Torsade de Pointes (transitório ou mantido) foi observado. Reações adversas hematológicas incluem mielossupressão: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) e anemia (14%). Vide Tabela 11 - Reações adversas de Graus 3/4 – Alterações laboratoriais. A descontinuação devido a reações adversas relacionadas à droga foi observada em 16% dos pacientes em FC e 10% dos pacientes em FA. Reações adversas mais frequentemente relatadas As reações adversas não-hematológicas (excluindo alterações laboratoriais), que foram relatadas em pelo menos 5% dos pacientes, em qualquer dos estudos clínicos com Tasigna®, estão apresentadas na Tabela 6. As reações adversas estão classificadas por ordem de frequência, a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência de reações VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 12 adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa está baseada usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10) ou comum (≥ 1/100 a < 1/10). A frequência é baseada num valor mais alto para qualquer grupo de Tasigna® nos dois estudos, utilizando uma precisão decimal para porcentagens. Tabela 6 - Reações adversas Não-Hematológicas mais frequentemente relatadas (≥ 5% do total de pacientes com Tasigna®) LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância Análise de 24 meses Todos os Graus (%) Graus 3 e 4 (%) LMC-FC Graus 3 e 4 (%) LMC-FA Graus 3 e 4 (%) Tasigna 400 mg 2 x ao dia Tasigna 400 mg 2 x ao dia Tasigna 400 mg 2 x ao dia Tasigna 400 mg 2 x ao dia Classe de sistemas de órgãos Frequência Reação adversa N = 458 % N = 458 % N = 321 % N = 137 % Distúrbios do metabolismo e da nutrição Comum Diminuição do apetite1 8 <1 <1 0 Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Dor de cabeça 15 1 2 < 1 Distúrbios gastrintestinais Muito comum Náusea 20 < 1 < 1 < 1 Muito comum Constipação 12 <1 <1 0 Muito comum Diarreia 11 2 2 < 1 Muito Comum Vômito 10 < 1 < 1 0 Muito Comum Dor no abdome superior 5 < 1 < 1 0 Comum Dor abdominal 6 < 1 < 1 < 1 Comum Dispepsia 3 0 0 0 Alterações da pele e do tecido subcutâneo Muito comum Rash (erupção cutânea) 28 1 2 0 Muito comum Prurido 24 < 1 < 1 0 Muito comum Alopecia 9 0 0 0 Muito Comum Pele seca 5 0 0 0 Comum Eritema 5 <1 <1 0 Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum Mialgia 10 < 1 < 1 < 1 Muito Comum Artralgia 7 < 1 1 0 Comum Cãibras musculares 8 <1 <1 0 Comum Dor nos ossos 6 < 1 < 1 0 Comum Dor nas extremidades 5 < 1 < 1 < 1 Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento Muito comum Fadiga 17 1 1 < 1 Comum Astenia 6 0 0 0 Comum Edema periférico 6 0 0 0 1 Inclui também o termo anorexia As porcentagens são arredondadas para um número inteiro para apresentação nesta tabela. No entanto, as porcentagens com uma casa decimal são usadas para identificar o termo com uma frequência de pelo menos 5% e para classificar os termos de acordo com as categorias de frequência. VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 13 Adicionalmente, o estudo 2109, um estudo fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, cujo objetivo primário foi o de confirmar o perfil de segurança do nilotinibe numa população maior de pacientes está relatado abaixo. O estudo 2109 envolveu pacientes adultos com LMC em fase crônica, fase acelerada e crise blástica, resistentes ou intolerantes ao imatinibe. As medianas de duração de exposição ao nilotinibe foram de 184 dias para fase crônica, 17 dias para fase acelerada e 62 dias para pacientes em crise blástica. A dose mediana recebida foi de 792 mg, 787 mg e 783 mg diários respectivamente. A redução de dose do nilotinibe devido a eventos adversos ocorreu em 20% dos pacientes em fase crônica e em 22% dos pacientes em fase acelerada e em crise blástica. Entretanto a descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foi observada em apenas 12% dos pacientes em fase crônica e em 13% e 11% dos pacientes em fase acelerada e crise blástica, respectivamente. A tabela 7 descreve os eventos adversos não-hematológicos mais frequentemente observados neste estudo. Tabela 7 Evento adverso % Fase Crônica, N=1217 Acelerada, N=157 Blástica, N=176 Todos os Graus Graus 3/4 Todos os Graus Graus 3/4 Todos os Graus Graus 3/4 Rash 24 3 17 2 18 1 Hiperbilirubinemia 21 4 19 5 23 6 Dor de cabeça 16 2 11 <1 7 1 Náusea 12 <1 14 0 8 0 Prurido 12 <1 5 0 3 0 TGP elevada 10 2 9 0 7 <1 Lipase elevada 11 6 4 3 3 3 Mialgia 9 <1 5 <1 6 0 Fadiga 8 <1 6 <1 5 0 Vômitos 7 <1 8 <1 6 <1 TGO elevada 6 <1 4 <1 5 0 Diarreia 6 <1 1 0 5 0 QTcF excedendo 500 msec foi observado em menos de 1% dos pacientes (em 3 pacientes com LMC em fase crônica e 1 paciente em fase acelerada e 1 em crise blástica). A tabela 8 sumariza os eventos adversos hematológicos observados. Tabela 8 Evento Adversos % FC N=1217 FA N=157 CB N=176 Todos os Graus Graus 3/4 Todos os Graus Graus 3/4 Todos os Graus Graus 3/4 Anemia 9 3 17 12 16 10 Neutropenia 13 11 17 15 15 14 VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 14 Trombocitopenia 23 18 30 25 19 15 Dados adicionais dos estudos clínicos As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes dos estudos clínicos com Tasigna® na dose recomendada com uma frequência menor que 5% (comuns ≥ 1/100 a< 1/10; incomuns ≥ 1/1000 a < 1/100); eventos únicos são capturados como de frequência desconhecida. Para anormalidades laboratoriais, eventos muitos comuns (> 1/10) não incluídos na tabela 6 também são relatados. As reações adversas foram incluídas com base na relevância clínica e classificadas em ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria, a partir da análise de 24 meses do estudo clínico de LMC-FC e LMC-FA Ph+ resistentes ou intolerantes. Infecções e infestações Comuns: foliculite, infecção do trato respiratório superior (incluindo faringite, nasofaringite, rinite). Incomuns: pneumonia, bronquite, infecção do trato urinário, herpes, candidíase (incluindo candidíase oral), gastroenterite. Frequências desconhecidas: sepse, abcesso subcutâneo, abcesso anal, furúnculo, tinea pedis. Neoplasma benigno, maligno e inespecífico Comum: papiloma cutâneo. Frequências desconhecidas: papiloma oral, paraproteinemia. Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Comuns: leucopenia, eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia. Frequências desconhecidas: trombocitemia, leucocitose. Distúrbios do sistema imune Frequência desconhecida: hipersensibilidade. Distúrbios endócrinos Incomuns: hipertireoidismo, hipotireoidismo. Frequências desconhecidas: hiperparatiroidismo secundário, tireoidite. Distúrbios do metabolismo e da nutrição Muito comuns: hipofosfatemia (incluindo diminuição do fósforo sanguíneo). Comuns: alterações hidroeletrolíticas (incluindo hipomagnesemia, hipercalemia, hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes melitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia. Incomuns: gota, desidratação, aumento do apetite, dislipidemia. Frequências desconhecidas: hiperuricemia, hipoglicemia. Distúrbios psiquiátricos Comuns: depressão, insônia, ansiedade. Frequências desconhecidas: desorientação, estado de confusão, amnésia, disforia. Distúrbios do sistema nervoso Comuns: tontura, neuropatia periférica, hipoestesia, parestesia. Incomuns: hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório, infarto cerebral, enxaqueca, perda de consciência (incluindo síncope), tremores, distúrbios de atenção, hiperestesia. Frequências desconhecidas:, acidente cerebrovascular estenose da artéria basilar, edema cerebral, neurite óptica, letargia, disestesia, síndrome das pernas inquietas. Distúrbios oculares Comuns: hemorragia ocular, edema periorbital, prurido nos olhos, conjuntivite, olhos secos (incluindo xeroftalmia). Incomuns: deficiência visual, visão borrada, redução da acuidade visual, edema das pálpebras, fotopsia, hiperemia (escleral, conjuntiva, ocular), irritação nos olhos, hemorragia conjuntiva. Frequências desconhecidas: papiledema, diplopia, fotofobia, inchaço nos olhos, blefarite, dor nos olhos, coriorretinopatia, conjuntive alérgica, doença da superfície ocular. Distúrbios auditivos e labirínticos Comum: vertigem. Frequências desconhecidas: deficiência na audição, dor nos ouvidos, tinnitus. Distúrbios cardíacos Comuns: angina pectoris, arritmia (incluindo bloqueio atrioventricular, flutter cardíaco, extrassístoles, fibrilação atrial, taquicardia, bradicardia), palpitações, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Incomuns: insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, derrame pericárdico, doença coronariana, cianose, sopro cardíaco. Frequências desconhecidas: disfunção ventricular, pericardite, diminuição da fração de ejeção. Distúrbios vasculares Comuns: hipertensão, rubor. VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 15 Incomuns: crise hipertensiva, doença arterial periférica oclusiva, claudicação intermitente, estenose arterial de membros, hematoma, arterioesclerose. Frequências desconhecidas: choque hemorrágico, hipotensão, trombose, estenose da artéria periférica. Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comuns: dispneia, dispneia aos esforços, epistaxe, tosse, disfonia. Incomuns: edema pulmonar, derrame pleural, doença intersticial pulmonar, dor pleural, pleurite, dor faringolaríngea, irritação na garganta. Frequências desconhecidas: hipertensão pulmonar, chiado no peito, dor orofaríngea. Distúrbios gastrintestinais Comuns: pancreatite, desconforto abdominal, distensão abdominal, dispepsia, disgeusia, flatulência. Incomuns: hemorragia gastrintestinal, melena, úlceras na boca, refluxo gastroesofágico, estomatite, dor esofagiana, boca seca, gastrite, sensibilidade dos dentes. Frequências desconhecidas: úlcera perfurante gastrintestinal, hemorragia retroperitoneal, hematêmese, úlcera gástrica, esofagite ulcerativa, suboclusão intestinal, enterocolite, hemorroida, hérnia de hiato, hemorragia retal, gengivite. Distúrbios hepatobiliares Muito comuns: hiperbilirrubinemia (incluindo bilirrubina sanguínea aumentada). Comum: função hepática anormal. Incomuns: hepatotoxicidade, hepatite tóxica, icterícea. Frequências desconhecidas: colestase, hepatomegalia. Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos Comuns: suor noturno, eczema, urticária, hiperidrose, contusão, acne, dermatite (incluindo alérgica, esfoliativa e acneiforme). Incomuns: rash (erupção cutânea) exfoliativo, erupção, dor na pele, equimose, edema da face. Frequências desconhecidas: psoríase, eritema multiforme, eritema nodular, úlceras de pele, síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, petéquias, fotossensibilidade, bolhas, cisto dermóide, hiperplasia sebácea, atrofia da pele, descoloração da pele, esfoliação da pele, hiperpigmentação da pele, hipertrofia da pele, hiperqueratose. Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Comuns: dor músculo-esquelética no tórax, dor músculo-esquelética, dor nas costas, dor no pescoço, dor nos flancos, fraqueza muscular. Incomuns: rigidez muscular, edema articular. Frequência desconhecida: artrite. Distúrbios renais e urinários Comum: poliúria. Incomuns: disúria, urgência para urinar, noctúria. Frequências desconhecidas: insuficiência renal, hematúria, incontinência urinária, cromatúria. Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas Incomuns: dor nas mamas, ginecomastia, disfunção erétil. Frequência desconhecida: endurecimento da mama, menorragia, inchaço dos mamilos. Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento Comuns: pirexia, dor no peito (incluindo dor no peito não cardíaca), dor, desconforto no peito, mal-estar. Incomuns: edema de face, edema gravitacional, sintomas de gripe, calafrios, sensação de mudança de temperatura (incluindo sensação de calor, sensação de frio). Frequência desconhecida: edema localizado. Investigações Muito comuns: alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, lipase aumentada, colesterol lipoproteico (incluindo de baixa e alta densidade) aumentado, colesterol total aumentado, triglicérides sanguíneos aumentados. Comuns: hemoglobina reduzida, amilase sanguínea aumentada, gama-glutamiltransferase aumentada, creatina fosfoquinase sanguínea aumentada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, insulina sanguínea aumentada, perda de peso, aumento de peso, , globulinas diminuídas. Incomuns: lactato desidrogenase sanguínea aumentada, ureia sanguínea aumentada, . Frequências desconhecidas: troponina aumentada, bilirrubina sanguínea não conjugada aumentada, insulina sanguínea diminuída, insulina e C-peptídeo diminuídos, hormônio paratiroideano sanguíneo aumentado. Anormalidades laboratoriais Alterações clinicamente relevantes ou graves nos valores laboratoriais hematológicos ou bioquímicos de rotina estão apresentados na Tabela 9. Tabela 9 Reações adversas de Graus 3/4 – Alterações laboratoriais VPS8 = Tasigna_Bula_Profissional 16 LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância Tasigna LMC-FC 2 x ao dia N = 321 % Tasigna LMC-FA 2 x ao dia N = 137 % Parâmetros hematológicos Mielossupressão: - neutropenia 31 42 - trombocitopenia 30 42 - anemia 11 27 Parâmetros bioquímicos - creatinina elevada 1 <1 - lipase elevada 18 18 - SGOT (AST) elevada 3 2 - SGPT (ALT) elevada 4 4 - hipofosfatemia 17 15 - bilirrubina (total) elevada 7 9 - glicose elevada 12 6 -colesterol (total) elevado * * -triglicérides elevados * * Porcentagens com precisão de uma casa decimal são utilizadas e arredondadas para número inteiro para apresentação nesta tabela. *Parâmetro não coletado Reações adversas de casos de relatos espontâneos e de literatura (frequência desconhecida) As seguintes reações adversas foram derivadas de experiência pós-comercialização com Tasigna® via relatos de casos espontâneos, casos de literatura, programas de acesso expandido, e outros estudos clínicos além dos estudos globais de registro. Como estas reações foram relatadas voluntariamente a partir de um tamanho incerto da população, não é sempre possível ter uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer uma relação causal a exposição ao nilotinibe. Frequência desconhecida: síndrome da lise tumoral. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/cadastro.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Relatos isolados de superdose intencional com nilotinibe foram relatados, em que um número inespecífico das cápsulas de Tasigna® foi ingerido em combinação com álcool e outros medicamentos. Eventos adversos incluíram neutropenia, vômito e sonolência. Não foram relatadas alterações no ECG ou hepatotoxicidade. Como resultado, foi relatada a recuperação. Na ocorrência de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber tratamento de suporte apropriado. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS MS – 1.0068.1060 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Im\nProduto: TASIGNA 200MG 112 CAPS (NILOTINIBE)\nComprar TASIGNA 200MG 112 CAPS (NILOTINIBE) na Oncoexpress.


Kayky Brito lembra período de afastamento das novelas: ‘Tive medo de não voltar mais à TV e vi que a vida não é fácil’\nPéssimo ator e péssima pessoa! Não sei como a Globo dá espaço pra sujeitos como esse! Só para informar a quem não sabe... Esse Kayky Brito, além de ter uma irmã golpista, também tem um tio que é assassino. Sim! O famoso assassino da mala, que matou e colocou o corpo da mulher em uma mala é tio do Kayky e Sthefany Brito. Irmão da mãe dele, esnobe Sandra. Enquanto mais mexe nessa família, mais podre se descobre! Podre!\nDene Costa há 7 anos\nBateu o medo de ser pobre e viu que estando fora da TV a mulherada não morre de amores.\nPublicado em 07/04/15 11:24 Atualizado em 07/04/15 11:51\nKayky Brito posou no Jockey Club Foto: André Wanderley/Revista Contigo!\nNo ar como o Israel de “Alto astral”, Kayky Brito está feliz da vida com o trabalho. Mas um período recente de afastamento marcou a história do ator. Ele ficou quatro anos fora das novelas e, desde “Passione”, em 2010, havia feito apenas uma participação em “Malhação”. E ele não passou por esse período com tranquilidade.\n“Tive uma fase de glória também, mas a gente só aprende quando passa por dificuldades. Tive medo de não voltar mais à TV. De certa forma, foi bom para eu sair da zona de conforto e ver que a vida não é fácil para ninguém”, disse ele à Revista “Contigo!”.\nE a boa fase não é só no trabalho. Namorando há cerca de um ano a estudante de moda Bianca Grubhofer, ele se derrete ao falar sobre a amada. “Um namoro engrandece e acalma qualquer homem. Gosto de tudo nela, a autenticidade, a humildade... São coisas que busco em uma pessoa”, elogiou ele.\nMãe de três, Vanessa Lóes espanta boatos de crise com Thiago Lacerda e afirma: ‘Filho não segura casamento’\nGêmeos de ‘Além do horizonte’, Diego e Thiago Homci, posam nus\nPéssimo ator e péssima pessoa! Não sei como a Globo dá espaço pra sujeitos como esse! Só para informar a quem não sabe... Esse Kayky Brito, além de ter uma irmã golpista, também tem um tio que é...\nDene Costa, há 7 anos Denunciar


Vila Pavão completa 29 anos de emancipação política - PREFEITURA MUNICIPAL DE VILA PAVÃO - ES\nCom uma grande comunidade de descendentes de pomeranos e forte agricultura familiar, com predominância das lavouras cafeeiras em renovação, pecuária em expansão, e a suas diversificadas jazidas de granitos, guardadas as proporções, vem se destacando no cenário econômico, educacional e cultural capixaba.\nO município realiza todos os anos a Pomitafro. Esse movimento cultural que completa 30 anos surgiu antes da emancipação política da cidade e tem por finalidade enaltecer e promover a integração étnica entre os povos que ajudaram a construir a identidade local. É considerada a festa da cidade e este ano será realizada entre os dias 28 de agosto a 1º setembro.\nDepois, nos anos de 1940 chegaram os três grupos que dariam identidade a Vila Pavão: algumas famílias afrodescendentes ocuparam a região de Todos Santos e do Córrego Santo Estevão. Os pomeranos em grande maioria ocupava o então distrito de Córrego Grande especialmente a sede, Córrego da Lajinha, Córrego da Peneira, Córrego do Mutum, Praça Rica e Córrego do Sossego e os italianos no Córrego das Flores, Córrego do Paraíso e Córrego da Rapadura. O nome Vila “Pavão” foi colocado, assim como muitos nomes no Brasil, por tropeiros. Os tropeiros e suas tropas, principal meio de transporte no Brasil nesse período e por muitos séculos antes, pernoitavam numa enorme e única casa numa encruzilhada, onde hoje fica o centro de Vila Pavão. Essa casa, como muitas, tinha um desenho na varanda. Era o desenho desse famoso pássaro de origem indiana. Os tropeiros pernoitavam, descansavam e alimentavam suas tropas na “Casa do Pavão” mais tarde na “Vila Pavão”.\n* Informações: Estudos do escritor e sociólogo Jorge Kuster Jacob.


Fabricante de China da lâmina de serra do diamante, serra do fio do diamante, ponto da dobra, roda do copo, bocados de broca do núcleo, almofada de polonês\nDescrição:Lâmina de serra de diamante,Serra De Fio De Diamante,Tuck Point,Roda do copo,Brocas de perfuração, Almofada De Polimento\nAOBANG IMP.& EXP.CO.,LTD. Lâmina de serra de diamante,Serra De Fio De Diamante,Tuck Point,Roda do copo,Brocas de perfuração, Almofada De Polimento\nCasa > Lista de Produto > FERRAMENTA E FERRAGEM\nCategoria de Produto do FERRAMENTA E FERRAGEM, somos fabricantes especializados da China, Lâmina de serra de diamante , Serra De Fio De Diamante fornecedores / fábrica, atacado alta qualidade produtos de Tuck Point R & D e fabricação, temos a perfeita serviço e suporte técnico pós-venda. Aguardamos a sua colaboração!\nChina FERRAMENTA E FERRAGEM Fornecedores\n1. Diamond Saw Blade para cortar material de metal, concreto e pedra etc.\nEles são brasados ou sinterizados em prata. Lâminas de corte úmidas ou molhadas fazem corte rápido com lascas livres.\n2. O fio do diamante viu, ponto da dobra, roda do copo, bocados de broca do núcleo e almofada de polonês etc.\nApós muitos anos de desenvolvimento, nos tornamos um dos maiores fabricantes de ferramentas de diamante com mais de 200 funcionários. Nosso produto já ganha uma boa reputação entre os nossos clientes com qualidade superior, bom atendimento e preço razoável. Por favor, envie-nos suas dúvidas. Nós vamos respondê-lo dentro de 24 horas!\nRelated Products List Lâmina de serra de diamante , Serra De Fio De Diamante , Tuck Point , Roda do copo , Brocas de perfuração , Almofada De Polimento , Lâmina de serra de diamante soldada padrão , Lâmina de serra de diamante de pedra de corte


As últimas tendências em Marketing Inteligente, Você Precisa Conhecer\nHome / Blog / As últimas tendências em Marketing Inteligente que Você Precisa Conhecer\nAutomação de marketing costumava ser simples: enviar um e-mail com uma oferta, fazer o tracking de quem clicou, em que link clicou, quem preencheu o formulário na landing page e passar os leads qualificados para à equipe de vendas.\nAtualmente os especialistas em marketing são forçados a comandar a experiência do usuário por esta ser a única forma de obter os resultados que são exigidos, eles estão adotando uma abordagem mais sofisticada para suas campanhas.\nBem…. nem todos.\nCerca de 85% dos profissionais de marketing B2B que utilizam plataformas de automação de marketing sentem que não estão aproveitando todo o seu potencial, de acordo com a SiriusDecisions.\nCompreender e adotar as últimas tendências em automação de marketing pode ajudar os empresários sofisticados e mesmo os mais inexperientes, a alcançar seus objetivos nos negócios.\nAutomação de marketing costumava ser simplesEnviar um e-mail com uma oferta, fazer o tracking de quem clicou, em que link clicou, quem preencheu o formulário na landing page\n1. Gerenciamento Dinâmico de Campanhas\nO marketing moderno é organizado em torno de campanhas, onde a automação de marketing e a Inteligência Artificial são responsáveis por administrar essas campanhas, tais como campanhas de boas-vindas, campanhas de relacionamento, lembretes de eventos e campanhas de promoção.\nÀs vezes, as campanhas são simples e seguem um curso linear de ação. No entanto, os especialistas de marketing são artistas e cientistas ao mesmo tempo, e às vezes eles constroem uma lógica complexa para lidar com múltiplas variações de resultados. Quando isso acontece, eles podem criar campanhas que têm a capacidade de se adaptar e responder às atividades reais do cliente, e não apenas uma receita de bolo limitada e fixa, isso porque cada potencial cliente é único.\nOs marketeiros podem desenhar estas campanhas em uma simples interface Drag and Drop de forma super fácil, rápida e intuitiva, o que torna o marketing muito mais rápido. Deste modo, a tecnologia de marketing ajuda os empresários e profissionais na execução do seu trabalho, sem fazê-los sentir que precisam voltar à escola para aprender linguagens de programação complexas (porque ninguém merece).\nAlgumas plataformas existentes no mercado têm dificuldades para alterar campanhas que já estão decorrendo, forçando os profissionais a criar novas campanhas inteirinhas do zero, para fazer essas alterações.\nAs mais recentes ferramentas de automação de marketing podem agora mudar e atualizar campanhas na hora. Basta clicar numa campanha, anúncio ou post, em seguida, atualizar o segmento; adicionar ou alterar um passo de decisão; inserir um novo e-mail, página de destino, ou outro conteúdo; e até mesmo desencadear uma nova ação. Ou seja, reiniciar num piscar de olhos, uma vez que as alterações estão prontas e todas as mudanças acontecem ao vivo de forma instantânea.\nGerenciamento Dinâmico de CampanhasO marketing moderno é organizado em torno de campanhas, onde a automação de marketing e a Inteligência Artificial\n2. Marketing de Conteúdo Integrado\nSistemas de automação de marketing tornam mais fácil definir ações como gatilhos que garantir visitantes e clientes possam obter a informação certa no momento certo. Embora a maioria dos profissionais saibam a importância de mensagens personalizadas, muitos são incapazes de fazer isso acontecer, porque eles não têm os recursos para criar o volume de conteúdo de qualidade necessário.\nAlém disso, um total de 54% dos profissionais de marketing B2B lutam para produzir conteúdo envolvente, e 50% luta para produzir conteúdo de forma consistente de acordo com o Relatório de Marketing de Conteúdo B2B pelo Instituto de Marketing Conteúdo em Cleveland. Entretanto, a falta de conteúdo de qualidade e direcionado acaba por culminar em oportunidades perdidas.\nUma das chaves mais importantes para o sucesso de automação de marketing é uma estratégia eficaz de marketing de conteúdo, afinal, ninguém responde a um conteúdo errado. O conteúdo tem que ser criado de acordo com as “personas” (publico alvo) definidas, e distribuídos de maneiras que acompanham essas “personas”. Sem uma verdadeira integração com ferramentas de marketing de conteúdo, os profissionais vão perceber que enviar a mensagem certa na hora certa é virtualmente impossível.\nAlinhar o conteúdo com as “personas” é um passo. Sincronizar perfeitamente automação de marketing com marketing de conteúdo é a única forma de alcançar resultados relevantes. O conteúdo certo se alinha automaticamente com potenciais cliente baseado em “personas” utilizados nas campanhas.\nMarketing de Conteúdo IntegradoSistemas de automação de marketing tornam mais fácil definir ações como gatilhos que garantir visitantes e clientes possam obter a informação certa no momento certo.\n3. Plataformas Abertas\nFerramentas e tecnologias de marketing precisam trabalhar juntas, e automação de marketing não é diferente. Muitas das ferramentas mais robustas podem se conectar com sistemas já existentes, criando uma teia de recursos: ferramentas de design, conteúdo, CRM, automação de e-mail, gestão de conteúdo, etc. Essas plataformas de marketing fornecem acesso a ferramentas adicionais estrutura já existente, Trazendo para dentro da sua operação níveis de engajamento semelhantes ao que acontece com Apple, Amazon e Netflix.\nMas nem todos os ecossistemas são criados iguais, 56% dos profissionais avaliam plataformas de Inbound marketing como um obstáculo, fazendo que estas sejam abandonadas ao fim de algum tempo. Alguns fornecedores querem apenas fornecer uma lista de contatos, outros apenas um sistema de e-mail, mas os melhores oferecem tudo completamente integrado e ajustado as necessidades específicas do profissional. Isso significa que os empresários podem começar a funcionar de imediato, sem um amplo suporte de TI, sem precisar de staff adicional ou cursos caríssimos e demorados.\nA automação de marketing tende a mudar a maneira que as empresas se comunicam com seus prospects e clientes. Se isso é uma mudança pequena ou uma grande depende da postura das empresas, quanta visão elas tem para se manter atualizada com as últimas tendências da tecnologia. Mas uma coisa é certa, a estratégia em conjunto com as ferramentas de marketing adequadas conduzirão a mais leads e mais vendas, juntamente com um aumento de ROI explosivo.\nPlataformas AbertasFerramentas e tecnologias de marketing precisam trabalhar juntas, e automação de marketing não é diferente.\nAs últimas tendências em Marketing Inteligente que Você Precisa Conhecer2016-07-192016-07-19https://athenna.com/wp-content/uploads/2016/07/logo-athenna40x219a.pngAthennahttps://athenna.com/wp-content/uploads/2016/07/startup-photos.jpg200px200px\n50 Fatos Supreendentes que a Maioria dos Marketeiros Digitais Não SabemBlog, Business, Marketing


28/10/2016  16:14\nA apresentadora Mara Maravilha e a cantora Neném bateram boca ao vivo durante o programa "Fofocando", do SBT, nesta sexta-feira, dia 28.\nA discussão ocorreu depois que Mara, no programa de ontem, fez um comentário lesbofóbico ao saber que Neném, que é casada com outra mulher, pretende realizar uma inseminação artificial. "A criança vai nascer e vai chamar quem de mãe? Só estou perguntando. A Neném será o pai, não?", disse a apresentadora.\nA cantora não gostou das palavras de Mara e entrou em contato com a produção do programa pedindo um direito de resposta. "Fiquei um pouco chateada porque eu não sou homem, todo mundo sabe que eu sou mulher. É preciso ter responsabilidade nos comentários, você está na televisão. Independentemente de você ser ou não ser [hétero], ter ou não ter marido, você precisa dar amor à criança, como eu irei dar", disse Neném.\nMara ouviu às queixas, e em seguida comentou: "Todo mundo fala, agora quando a 'Marinha' fala, não é?! Eu não tenho nada contra [lésbicas, homossexuais], mas tenho boca e exijo a liberdade de expressão", rebateu Mara. "Eu fico até com medo de falar, vou perguntar para o diretor se eu posso [falar]", ironizou. "Eu não preciso ficar me explicando para ninguém, até porque vivemos num país democrático. Não falei 'você é feia, você é bonita', eu fiz uma pergunta na esportiva", afirmou.