Ncc Malagrotta - NCC ROMA ONLINE – NOLEGGIO CON CONDUCENTE ROMA ✅\nNcc Malagrotta: ✅ offriamo corse speciali per gli aeroporti di Fiumicino e Ciampino, Ncc Roma. Contattaci per info!\nRichiedi il preventivo per Ncc Malagrotta\nNell’evoluzione tecnologica troviamo anche l’evoluzione dei servizi che ci vengono offerti sia su internet che in sedi fisiche. In pochissimi anni, gli Ncc Malagrotta, sono diventati una realtà sempre più consolidata.Quando, perché e quali sono le caratteristiche che contraddistinguono proprio gli Ncc Malagrotta? In realtà, quando parliamo di questo tipo di servizio molti cittadini, anzi tutti, pensano a quelle lussuose auto, con esposto la targa con su scritto “Ncc Malagrotta”, che vediamo quando nei film o in giro presso le sedi politiche o anche presso multinazionali di un certo calibro.Non neghiamo che esso nasce per venire incontro alle esigenze di soggetti che avevano ed hanno ancora oggi, bisogno di un’auto di rappresentanza che faccia capire immediatamente quale sia il loro lavoro o il loro ceto sociale. Tuttavia, nel corso degli anni, come tutte i servizi che possono essere utili anche ai piccoli consumatori, ecco che essi sono diventati sempre più “commerciali”, lasciando inalterata la qualità dei servizi e anche ila professionalità.Ad oggi, gli Ncc Malagrotta vengono richiesti continuamente e sono utili per tantissimi soggetti che possono avere bisogno di un veicolo e un autista privato che li accompagni in diverse destinazioni. Il servizio che si evidenzia negli Ncc Malagrotta è quelli d poter avere un veicolo, scelto dal cliente in base alle sue esigenze, complete di un autista che è colui che guida la vettura. Quest’ultimo è un professionista che offre tutte le sue competenze sia in ambito meccanico, in fase di guida, ma anche per avere la possibilità di avere delle “tratte” stradali che riducono i tempi di percorrenza.L’autista privato offre anche la possibilità di essere un soggetto che ci intrattenga durante il viaggio, che ci sia anche tute le corrette informazioni su eventuali mete turistiche e magari anche qualche buon consiglio dove mangiare. Praticamente la possiamo confrontare ad una vera e propria guida turistica che ci aiuta a valorizzare le zone che stiamo visitando. In ambito lavorativo, vale a dire quando dobbiamo per forza viaggiare e spostarci per lavoro, esso è un collaboratore serio e affidabile che ci aspetta se siamo in riunione o che corre in nostro soccorso se abbiamo terminato prima l’incontro lavorativo.Questa è una semplice realtà alla portata di tutti e dove possiamo sempre avere anche diversi professionisti che parlano anche diverse lingue, anche per offrire un aiuto a turisti stranieri. Questo evidenzia quali sono le caratteristiche che ci si deve aspettare da tale servizio, ma non sottovalutiamo anche l’importanza che esso ha quando si parla di soggetti anziani.Le persone anziane, in Italia, secondo le ultime statistiche sono il settore del futuro. In Italia si ha una popolazione dove ci sono milioni di persone che hanno superato i 65 anni di età. Sono sempre di più i prodotti, enti e servizi che sono studiati proprio per venire incontro alle esigenze di queste persone e molti Ncc Malagrotta sono studiati per aiutare questa nuova clientela.Chiunque non sia più in possesso di una patente oppure deve giungere in città nuove per analisi o operazioni, può contare su un autista e su un veicolo che li conduca presso le mete che occorrono.\nNcc Malagrotta è una moda o una consolidata realtà\nIl servizio di autonoleggio e degli Ncc Malagrotta è una consolidata realtà oppure una moda passeggera? Tale domanda è sorta anche in merito alle migliaia di ditte di autonoleggio che sono nate in Italia. Solo nel 2018 c’è stata una richiesta maggiorata, di circa il 15% rispetto al 2017, delle licenze di autonoleggio e sono nate tanti siti Web oltre a sedi fisiche sempre più specializzate.Ci sono ditte di autonoleggio che si sono perfezionate nella qualità di determinati settori, oggi possiamo trovare:-\tDitte di autonoleggio per veicoli commerciali-\tVeicoli professionali per ambito edile e traslochi-\tAffitto di auto d’epoca, storiche, di lusso e sportive-\tNoleggio per cerimonie-\tVeicoli di turismo, minibus e autobus-\tAutonoleggi autovettureOgni uno di essa ha proposto una serie di vantaggi che sono a beneficio si tutti e dove possiamo trovare realmente il massimo della qualità nei veicoli, manutenzioni e anche nelle tariffe.Gli Ncc Malagrotta per quanto riguarda i veicoli commerciali possono essere “dotati” anche di un autista, messo a disposizione sempre da parte della ditta di autonoleggio, per aiutare i clienti a non avere problemi per quanto riguarda le patenti.Ci sono tanti veicoli commerciali che possono essere guidati da soli con una patente “normale”, vale a die B, ma ci sono anche quelli che devono essere utilizzati esclusivamente da soggetti che posseggono una patente speciale oppure con riferimento a determinate classi di patenti.Tale servizio viene richiesto quasi come se si trattasse di un “pronto intervento”, perché esso permette di avere immediatamente una tutela delle merci che si stanno trasportando e che magari si possono deteriorare, come capita con gli alimenti.Mentre altre fitte possono avere bisogno di autisti che sono in grado di guidare dei veicoli che sono di diverso peso e dove occorre assolutamente che ci sia un professionista che sia abile nelle manovre. Come abbiamo detto si tratta sempre di un servizio di Ncc Malagrotta, ma che è più professionale e quindi molto più specifico.Rimanendo in tema di ditte e professioni, ci sono dei veicoli che sono realmente particolari da manovrare, come ad esempio quelli che sono completi di cestello elevatore o anche scale elevatrici. Esse hanno bisogno di una buona pratica e di una grande esperienza, in base al peso che riescono a sostenere, si deve essere possessori di un patentino specifico. Cosa capita per le aziende che non hanno del personale adatto o comunque si tratta di aiutare dei privati, che comunque vogliono avere un veicolo simile, ecco che si mette a disposizione un servizio di Ncc Malagrotta, cioè di noleggio con conducente.I servizi disponibili sono tantissimi e vengono presi in considerazione in base alle diverse richieste che ogni anno si moltiplicano per i clienti più esigenti e per le richieste più “bizzarre”.\nNcc Malagrotta per gli utenti privi di patente\nRiuscire a prendere la patente non è difficile, ma possiamo dire che è diventato particolarmente costoso. Le notizie di quanto sono aumentati i costi per questo documento sono preoccupanti, ma ci sono anche le “contro risposte” degli utenti. Ad oggi sono tanti i giovani che non hanno patente, ma che comunque possono usufruire di un servizio di Ncc Malagrotta per determinati spostamenti.I giovanissimi, che devono essere comunque maggiorenni per richiedere tale servizio, stanno diventando sempre più attivi in questo tipo di richiesta. Essi sono anche la generazione tecnologica ed è sempre più facile prenotare un noleggio con conducente direttamente su internet e su siti web adeguati a tale richiesta.Vi diciamo che solo nel 2019, parlando di zone che sono turistiche e concentrandoci proprio su questa fascia di età e con questa problematica, sono state circa il 17% delle richieste pervenute in diverse ditte di autonoleggio che hanno evidenziato proprio questa problematicaI giovani hanno usufruito di un servizio di Ncc Malagrotta per spostarsi in città a causa di problemi di studio, magari dovendosi muovere da una Università all’altra, ma anche per riuscire a giungere in tempo a “concorsi” statali e privati.I motivi sono stati tantissimi e molti li hanno preferiti semplicemente per muoversi per svago o per riuscire a tenere fede a determinati impegni. Siete ragazzi e ragazze senza patente, ma dovete assolutamente giungere in una destinazione in una data e ad una determinata ora? Non affidatevi a mezzi pubblici che sono sempre in ritardo oppure anche a taxi che hanno delle tariffe esorbitanti, ecco che si presenta l’occasione di un Ncc Malagrotta.\nNcc Malagrotta e turisti senza patente europea\nLa patente europea ha permesso di eliminare quei confini, anche burocratici, che spesso costringevano i turisti a doversi accontentare di mezzi di trasporto pubblici. Ad oggi è diventato sempre più facile muoversi, spostarsi e viaggiare in tutta sicurezza, grazie anche alle ditte di autonoleggio.Nelle città più famose, qui in Italia, come Milano e Roma, dove ci sono milioni e milioni di turisti che giungono ogni giorno, che si trovano tante ditte di autonoleggio che si mettono a totale disposizione dei propri clienti.Siete dei turisti che sono giunti in Italia senza appartenere ad una delle nazioni della Comunità Europea? Arrivate da oltre oceano? In poche parole non avete la patente? Non vi preoccupate, ecco la soluzione che vi corre in soccorso, vale a dire gli Ncc Malagrotta.In zone e località molto turistiche, dove è d’obbligo riuscire a parlare anche più lingue, si evidenzia la possibilità di avere un autista privato che sia poliglotta in modo da aiutare i clienti stranieri a fare due chiacchiere, ma anche ad avere degli ottimi consigli per cosa visitare e come muoversi in città.Un servizio che aiuta anche a far sentire bene accolti, ma anche a casa, le persone che giungono dall’estero. Si consiglia di prenotare tale servizio poiché non è detto che ci siano tanti autisti che sono multi lingue e quindi non si avrebbe il professionista sperato o che è più utile.\nTutti siamo abituati alla nostra quotidianità, magari avendo la possibilità di riuscire anche a trovare quell’oretta per il “pisolino pomeridiano”. Non tutti sono esperti viaggiatori oppure accaniti “seguaci” di questa nuova moda di viaggiare senza farsi troppi problemi, anzi si hanno serie problematiche e molti fastidi che si devono affrontare nel corso dello spostamento stesso.Per chiunque sia costretto a delle partenze improvvise, che possono essere sia in ambito lavorativo o anche in ambito familiare, si consiglia di cercare di controllare le spese e non affidarsi a “mezzi di fortuna”. Con quest’ultimo termine indichiamo proprio i servizi di trasporto pubblico, che spesso sono carenti a causa di ritardi, traffico, incidenti improvvisi oppure di scioperi, e di taxi che hanno delle tariffe non sempre chiare e dove spesso si hanno dei costi altissimi, anche troppo.La prenotazione di un Ncc Malagrotta, tramite siti Web, che sono quelli più utili, oppure con linea telefonica, vi permettono di avere immediatamente tale servizio. La prenotazione può essere effettuata anche in un lasso di tempo di appena 4 ore.Gli Ncc Malagrotta sono sempre disponibili e raramente si incontrano dei contrattempi. Essi vi possono venire a prendere direttamente fuori la stazione ferroviaria o all’aeroporto e vi trasportano nelle destinazioni che vi sono utili. Per partenze improvvise si ha la possibilità di avere pochissimi fastidi o anche di non avere delle spese eccessive. Nel prenotare tale servizio online saldare il 20% del costo totale non avrete nemmeno la preoccupazione di avere del denaro contante addosso.I vantaggi sono tanti e i fastidi pressoché annullati grazie proprio ad un Ncc Malagrotta.\nNcc Malagrotta no problem per le assicurazioni\nEvidenziamo anche il più grande vantaggio economico che si ha con gli Ncc Malagrotta, vale a dire quello di poter avere la possibilità di non pagare per eventuali assicurazioni abbatti franchigia.Esse sono delle polizze assicurative dai costi molto alti che vengono chiesti anche per un solo giorno di noleggio senza conducente. Il denaro speso non viene restituito perché si parla la tutela da eventuali incidenti all’auto. Quando si effettua una richiesta per un Ncc Malagrotta ecco che queste polizze non vengono mai richieste.Il responsabile della vettura, qualsiasi essa sia, rimane l’autista che è un impiegato diretto della ditta di autonoleggio e di conseguenza il cliente viene liberato da questa preoccupazione. In considerazione dei costi delle assicurazioni sono tantissimi gli utenti che preferiscono avere un Ncc Malagrotta piuttosto che essere loro stessi a guidare.Se state cercando di fare le giuste considerazioni per i costi, poiché ogni uno di noi deve fare i conti proprio con questa problematica, allora potete semplicemente cercare di farvi fare dei preventivi. Su siti web che appartengono a delle ditte di autonoleggio, hanno dei programmi per fare dei preventivi online, ma se le vostre richieste sono personalizzate potete sempre trovare del personale che vi aiuti e vi consigli al meglio.In generale possiamo dire che esso, il servizio di Ncc Malagrotta, è a disposizione di tutti, in modo totale e a costi realmente accessibili, molto convenienti, adatti a tutte le tasche.\nGrazie per aver visitato Ncc Malagrotta!


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Postato da Francesca in Da Domani Dieta Tags: consigli, invece, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina, non assumevano anti-ipertensivi o farmaci per abbassare la quantità di lipidi nel sangue e non avevano malattie croniche, quindi è adatta sia a chi è intollerante al lattosio che a chi segue una dieta vegana.\nDimagrire 7 kg velocemente può essere In questo modo si perdono 7 kg in 21 giorni versare il contenuto in una bottiglia grande e tenerla accanto a te.. I suoi conflitti con il cibo iniziarono sin da piccola: avendo problemi di sovrappeso la per la mise a dieta. Preparazione a base di ortaggi cotti a vapore e passati ancora caldi al passaverdure dimagrire possibilmente poi al setaccio, il tutto diluito con brodo, acqua, latte, e frustato fino ad ottenere una giorni delicata e di consistenza. 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Scandalo parcheggi a Firenze: 12 arresti. Dirigente SaS voleva 'pizzo' da abusivi | Il Sito di Firenze\nLun, 13/01/2020 - 18:22 — Matteo Cali\nEmergono alcuni particolari sull'inchiesta della Procura di Firenze che ha portato all'arresto di 12 persone, tra funzionari, dipendenti e ausiliari della sosta di SaS, la Società di Servizi alla Strada, interamente partecipata dal Comune di Firenze, che gestisce il controllo della sosta nei parcheggi pubblici a pagamento.\nSecondo quanto emerso dalle indagini, i parcheggiatori abusivi avevano costituito una vera e propria associazione a delinquere che controllava la sosta nel parcheggio di piazza Vittorio Veneto, nei pressi del centro storico e del parco delle Cascine.\nPETTORINE 'FALSE' E SOFFIATE PER EVITARE CONTROLLI - Secondo gli investigatori, il gruppetto di abusivi, dotati di pettorine e di falsi tagliandi della sosta, avrebbero operato indisturbati grazie alla complicità degli ausiliari della sosta, che li avrebbero avvisati in anticipo in caso di controlli da parte dei vigili urbani e avrebbero evitato di multare le auto che esponevano i tagliandi fasulli consegnati dai parcheggiatori.\nVERBALI MA NIENTE MULTE SUL PARABREZZA - In alcuni casi, gli ausiliari avrebbero emesso i verbali ma non ne avrebbero lasciata copia sui parabrezza, in modo da non insospettire gli automobilisti che, in buona fede, avevano pagato facendosi raggirare dagli abusivi. Sempre secondo quanto ricostruito dalle indagini, uno degli ausiliari del traffico, ora in carcere, sarebbe stato visto dagli investigatori mentre riceveva denaro dagli abusivi.\nFUNZIONARIO SAS VOLEVA IL PIZZO - Addirittura in una delle conversazioni intercettate, il funzionario della Sas Vittorio Sergi, parlando con una collega finita ai domiciliari, le avrebbe proposto di chiedere il 'pizzo' a tutti i parcheggiatori abusivi, facendosi pagare 10 euro al giorno da ciascuno.\nMINACCE AD AUTOMOBILISTI - Certi di essere dotati di un buon livello di impunità, anche grazie alla complicità degli ausiliari della sosta, i parcheggiatori abusivi avrebbero ripetutamente minacciato e estorto denaro agli automobilisti, in particolare ai turisti stranieri, arrivando anche a minacciare danni alle loro auto se non avessero pagato. Inoltre, in base a quanto ricostruito dagli investigatori, i parcheggiatori avevano tra di loro una precisa gerarchia e divisione dei compiti, tanto che il denaro guadagnato veniva versato in una sorta di cassa comune e gli utili divisi a fine giornata.\nDIRIGENTE ASSENTEISTA - Invece Nicola Raimondo, il 49enne capo del Reparto controllo sosta di Sas, adesso detenuto nel carcere di Sollicciano, si sarebbe assentato dal lavoro per intere giornate dopo aver timbrato il cartellino presenze, e avrebbe archiviato o stracciato alcune multe per fare favori a conoscenti.\nSecondo gli investigatori, il 49enne avrebbe pure istigato alcuni ausiliari del traffico ad assentarsi dal lavoro, anche falsificando gli orari dei verbali delle multe cos' da limitare il lasso di tempo in cui non risultavano emesse le contravvenzioni ed evitare così di destare sospetti.\nPANETTONE E OLIO PER NON FARE MULTA - In carcere è finito anche uno degli ausiliari della sosta, che tra l'altro avrebbe incassato soldi da alcuni ignari automobilisti nel parcheggio di Porta Romana. L'ausiliario li avrebbe invitati a non usare il parchimetro e a pagare direttamente a lui. In un caso, secondo gli inquirenti, avrebbe ricevuto un panettone e una bottiglia d'olio in cambio di una multa non fatta.\nINCHIESTA DA SEGNALAZIONE AUTISTA PULLMAN - Le indagini sono scattate nell'aprile del 2018 dopo una denuncia fatta dall'autista di un pullman tedesco, che sarebbe stato costretto a pagare 40 euro a due parcheggiatori abusivi per sostare in lungarno Vespucci.\n'COLPI' ANCHE A STADIO E MANDELA - La 'banda' di parcheggiatori abusivi non agiva infatti solo in piazzale Vittorio Veneto ma anche in altre zone, come nei pressi dello stadio Franchi e del Mandela Forum in occasione di concerti.\nIn queste zone, e sempre in occasione di concerti, irregolarità sarebbero state commesse dagli ausiliari della sosta che avrebbero incassato direttamente i soldi del parcheggio pagati dagli automobilisti


Newsletter SIF SIF Farmacogenetica 77\nnewsletter n. 77 del 28 ottobre 2015\nVemurafenib in tumori con mutazioni di BRAF V600 diversi dal melanoma\nLe mutazioni di BRAF V600 vengono riscontrate in circa il 50% dei melanomi, e comportano l’attivazione costitutiva della via di segnalazione delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAPK) (Davies H et al. Nature 2002,417:949-54; Curtin JA et al. N Engl J Med 2005,353:2135-47). Il vemurafenib è un inibitore selettivo orale della chinasi BRAF V600 ed il suo utilizzo ha dimostrato un tasso di risposta di circa il 50% ed un prolungamento della sopravvivenza in pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E (Chapman PB et al. N Engl J Med 2011,364:2507-16). Mutazioni del BRAF V600 sono state riscontrate in diverse patologie tumorali, tra cui carcinoma colo-rettale, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma papillare della tiroide, gliomi diffusi, colangio-carcinoma, con un’incidenza inferiore al 5%. In alcuni di questi tumori la presenza della mutazione è stata associata con un fenotipo aggressivo e sopravvivenze ridotte (Tol J et al. N Engl J Med 2009,361:98-9; Marchetti A et al. J Clin Oncol 2011,29:3574-9). L’efficacia del vemurafenib in questi tumori non è stata valutata sistematicamente ed è difficile condurre studi specifici per patologia, considerata la bassa frequenza della mutazione e la rarità di alcuni tipi tumorali.\nÈ stato pertanto disegnato uno studio basket di fase 2 precoce, indipendente dalla istologia, per valutare l’uso di vemurafenib in pazienti con tumori diversi dal melanoma con mutazioni del BRAF V600.\nLo studio ha incluso 6 coorti di pazienti con tumori pre-specificati (tumore polmonare non a piccole cellule, carcinoma ovarico, carcinoma del colon-retto, colangio-carcinoma, carcinoma della mammella, mieloma multiplo) ed una settima coorte in cui potevano rientrare pazienti con qualsiasi altro tumore con mutazione BRAF V600. Criteri di inclusione aggiuntivi comprendevano malattia misurabile secondo i criteri RECIST ed un ECOG performance status da 0 a 2. Pazienti precedentemente trattati con inibitori di BRAF o MEK non erano eleggibili come anche i pazienti con melanoma, carcinoma papillare della tiroide, leucemia o linfoma. I pazienti con carcinoma papillare della tiroide e quelli con leucemia a cellule chiare sono stati esclusi poiché l’incidenza di mutazioni risulta sufficientemente alta da permettere studi specifici per patologia. L’efficacia è stata valutata sulla base del tasso di risposta a 8 settimane. Sulla base del numero di soggetti arruolati sono state aggiunte due coorti: quella dei pazienti con malattia di Erdheim-Chester o istiocitosi a cellule di Langerhans e quella del tumore anaplastico della tiroide.\nTra l’aprile 2012 ed il giugno 2014 sono stati arruolati da 23 centri in tutto il mondo 122 pazienti con carcinomi BRAF V600 mutati. I tumori più comuni sono risultati il carcinoma del colon-retto (n=37), il carcinoma polmonare non a piccole cellule (n=20), la malattia di Erdheim-Chester o istiocitosi a cellule di Langerhans (n=18), i tumori primari al cervello (n=13), il colangio-carcinoma (n=8), il carcinoma anaplastico della tiroide (n=7) ed il mieloma multiplo (n=5). La coorte del carcinoma della mammella è stata chiusa per arruolamento insufficiente ed è stata compresa nella coorte aspecifica. Un’attività clinica, incluse risposta parziale o completa, regressione tumorale e prolungata stabilizzazione, sono state osservate in diversi tipi tumorali. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule sono state osservate 8 risposte parziali su una coorte di 20, con una risposta oggettiva del 42% e regressione tumorale in 14 pazienti; la progressione libera da malattia era di 7,3 mesi e la mediana di sopravvivenza globale non è stata raggiunta, mentre il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi era del 66%. Tra i pazienti con malattia di Erdheim-Chester o istiocitosi a cellule di Langerhans sono state rilevate 1 risposta completa e 5 risposte parziali nella coorte di 18 pazienti, con un tasso di risposta del 43%, mentre una regressione della patologia è stata riscontrata in 12 pazienti; la durata media del trattamento è stata di 5,9 mesi e nessuno dei pazienti ha interrotto il trattamento per progressione, mentre 4 pazienti hanno interrotto il trattamento per eventi avversi; le mediane di sopravvivenza libera da malattia e globale non sono state raggiunte; il tasso di sopravvivenza a 12 mesi era del 91% e la sopravvivenza globale a 12 mesi del 100%. Una risposta completa ed una risposta parziale sono state riscontrate nella coorte di 7 pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide, mentre una risposta parziale in una coorte di 8 pazienti con colangio-carcinoma. L’attività del vemurafenib è risultata insufficiente nei pazienti con carcinoma colo-rettale con mutazione del BRAF V600 (nessuna risposta è stata osservata in questa coorte, con una progressione libera da malattia di 4,5 mesi e una sopravvivenza globale di 9,3 mesi), confermando i risultati di uno studio precedente di fase I (Kopetz S et al. J Clin Oncol 2010,28;Suppl:15s. abstract). Dati di laboratorio suggeriscono che la resistenza nel carcinoma colo-rettale potrebbe essere mediata dall’attivazione della via di segnalazione dell’EGFR (Prahallad A et al. Nature 2012,483:100-3; Corcoran RB et. Cancer Discov 2012,2:227-35). Per questo lo studio è stato modificato per includere una valutazione della sicurezza e dell’efficacia della combinazione tra il vemurafenib ed il cetuximab. In questa coorte è stata osservata una risposta, anche se non sono stati soddisfatti i criteri di risposta parziale. La progressione libera da malattia era di 3,7 mesi, e la sopravvivenza globale di 7,1 mesi. Tra i 4 pazienti con xantoastrocitoma anaplastico pleormorfo, 3 hanno avuto una risposta parziale. Una risposta è stata osservata anche in un paziente con tumore del dotto salivare, sarcoma dei tessuti molli e carcinoma ovarico. Una regressione tumorale, che non possedeva i criteri di risposta, è stata osservata in 3 pazienti con glioblastoma ed in uno con ependimoma anaplastico, uno con carcinoma del pancreas e uno con carcinoma di origine non nota. Nessun paziente con mieloma multiplo ha avuto una risposta. Gli eventi avversi sono risultati simili a quelli riscontrati in studi precedenti sul melanoma, in particolare rash (68% dei pazienti), fatica (56%) e artralgia (40%).\nGli studi basket, grazie al disegno statistico flessibile con l’aggiunta di una coorte di pazienti con qualsiasi tipo di tumore non pre-specificato, consentono l’identificazione di attività in tumori rari, da confermare in studi successivi o con un aumento del campione nello stesso studio. I risultati di questo studio mostrano una modesta attività del vemurafenib in tumori che sporadicamente esprimono la mutazione BRAF V600. Il farmaco ha mostrato efficacia in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule precedentemente trattati con regimi a base di platino, in cui il tasso di risposta è stato del 42%, migliore del 7% di risposta riportato per una seconda linea con docetaxel. In pazienti con malattia di Erdheim-Chester o istiocitosi a cellule di Langerhans, patologia che non ha farmaci approvati per gli adulti, il tasso di risposta è stato del 43%, e nessuno dei pazienti ha avuto progressione durante il trattamento, suggerendo che l’inibizione del BRAF in questi pazienti potrebbe essere clinicamente significativa. Considerata la mancata risposta in pazienti con carcinoma del colon-retto, il protocollo è stato modificato per valutare l’associazione del vemurafenib con cetuximab. Tuttavia l’attività modesta di questa combinazione potrebbe essere influenzata dall’alta percentuale di pazienti già precedentemente trattati con anti-EGFR. Pertanto l’inibizione combinata di EGFR e BRAF in carcinomi del colon-retto con mutazione di BRAF V600, merita ulteriori valutazioni. La presenza di una risposta in singoli casi con diversi tipi tumorali deve essere valutata con cautela. I dati di questo studio mostrano che i tumori con mutazioni di BRAF V600 non rispondono uniformemente alla terapia specifica per BRAF.\nIn conclusione, da questo studio emerge che BRAF V600 può rappresentare un target in diverse patologie tumorali che presentano la mutazione, ma non in tutte. Sono necessari ulteriori studi per confermare i dati ottenuti in questo studio basket.\nParole chiave: tumori diversi dal melanoma, BRAF V600, vemurafenib\nHyman DM et al. N Engl J Med 2015, 373(8): 726-36\nIl microRNA-143 è un possibile fattore predittivo per la risposta a chemioterapia basata sulle fluoropirimidine in pazienti con cancro al colon metastatico\nDa oltre 40 anni, la chemioterapia basata sulle fluoropirimidine è impiegata nel trattamento dei pazienti con CRC metastatico (mCRC) ed ha significativamente prolungato la sopravvivenza. Tuttavia, una percentuale significativa di soggetti trattati può non rispondere al trattamento oppure manifestare tossicità. Pertanto, l’identificazione di biomarkers che permettano di differenziare i pazienti in responsivi e non, faciliterebbe l’ottimizzazione dell’ health care. I microRNA sono delle molecole di RNA non codificante in grado di regolare l’espressione genica a livello post-trascrizionale. Codificati dal genoma come lunghi trascritti, i miRNA subiscono un processamento enzimatico nel nucleo, ad opera di Drosha, e nel citoplasma, ad opera di Dicer, per divenire miRNA maturi di circa 22 nucleotidi. I miRNA possono influenzare importanti processi biologici come crescita, proliferazione e differenziazione cellulare e la loro deregolazione è associata a tumorigenesi e progressione tumorale. Lo scopo di questo studio è stato quello di identificare fattori predittivi per la risposta alla chemioterapia basata sulle fluoropirimidine in pazienti affetti da mCRC. Nello specifico, gli autori si sono focalizzati sul pathway che porta alla maturazione dei microRNA, ed analizzato l’espressione di Dicer e di 22 miRNAs che studi precedenti avevano associato al rischio di mCRC.\nNello studio sono stati inclusi un totale di 243 pazienti facenti parte di un trial multicentrico di fase III (CAIRO study-ClinTrials.gov NCT00312000). I pazienti erano in trattamento di prima linea con capecitabina. Allo scopo di valutare l’influenza dell’espressione di Dicer sulla progression free survival (PFS) è stata eseguita una prima analisi immunostochimica (IHC) per la suddetta proteina sui 243 casi. Di questi, solo 6 mostravano un forte staining, mentre la maggior parte presentava un’espressione debole con nessuna associazione con PFS. Successivamente, per 55 pazienti è stato valutato il livello di espressione di 22 microRNA nel tessuto tumorale e normale. Di questi, 5 (miR34a, miR-93, miR-19b, miR-92a and miR-125b) non hanno mostrato differenze significative tra tumore e controparte normale, mentre 17 miRs (miR-16, miR-18a, miR-21, miR26b, miR31, miR103, miR137, miR140, miR143, miR145, miR148, miR191, miR192, miR215, miR222, let7a e let7g) sono risultati significativamente differenti. Per 43 pazienti sono state collezionate sia le informazioni sull’analisi IHC per Dicer sia per l’espressione dei miRNAs ed è stata osservata una correlazione positiva tra miR21 e miR26b e l’espressione proteica di Dicer.\nPer determinare l’associazione tra espressione miRNA e PFS, i pazienti sono stati stratificati in base ai livelli espressione per ciascun miRNA (utilizzando il valore della mediana come cut-off), ed analizzato i dati relativi a PFS mediante curve di Kaplan-Meier ed analisi multivariata. Relativamente a miR143, i risultati hanno mostrato che la PFS media per il gruppo di pazienti con bassa espressione era di 9 mesi (95%CI:7-11), mentre per il gruppo con espressione elevata era di 5 mesi (95%CI:4-8). Inoltre, le curve di Kaplain-Meier hanno mostrato che bassi livelli di espressione nel tessuto tumorale erano associati a prolungata PFS (adjusted p value=0.012). L’analisi multivariata di Cox ha poi confermato che miR-143 era un predittore di PFS. Una volta identificata l’associazione miR-143/PFS, è stato predetto il gene FXYD3 come possibile bersaglio di miR-143, utilizzando i dati di espressione forniti del portale TCGA. L’analisi dell’associazione tra espressione di FXYD3 e PFS ha infine evidenziato una correlazione tra livelli elevati della proteina e aumentata PFS (p-value=0.035).\nFXYD3 fa parte di una famiglia di proteine regolatorie delle pompe sodio-potassio ed è stato ipotizzato che FXYD3 possa influenzare indirettamente i meccanismi di trasporto alla base del processo di uptake delle fluoropirimidine o dei loro metaboliti. Pertanto, una variazione dell’espressione di FXYD3 potrebbe alterare il trasporto della fluoropirimidina, con conseguente variazione della risposta clinica o comparsa di tossicità. E’ interessante sottolineare che i livelli miRNA-143 sono stati associati al potenziale metastatico nel cancro al colon (Chen DT et al. J Gastrointest Surg 2012,16(5):905-12), ma non era stata ancora valutata la correlazione con la riposta clinica alla chemioterapia basata su fluoropirimidine. Malgrado siano necessari ulteriori ricerche per confermare il ruolo predittivo di miRNA-143, questo studio pone le basi per l’identificazione di possibili nuovi meccanismi di azione delle fluoripirimidine.\nIn conclusione, questo studio ha evidenziato un’associazione significativa tra espressione di microRNA-143 e PFS, nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico dopo trattamento con chemioterapia basata su fluoropirimidine.\nParole chiave: cancro al colon metastico, chemioterapia basata sulle fluopirimidini, microRNA-143\nSimmer F et al. Oncotarget 2015, 6(26):22996-3007.\nAssociazione di polimorfismi a singolo nucleotide presenti in IL8 e IL13 con la tossicità indotta da sunitinib in pazienti con carcinoma renale metastatico\nNel corso degli anni sono state approvate numerose target-therapy per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC); fra queste, l’inibitore tirosin chinasico (TKI) sunitinib è spesso impiegato come trattamento di prima linea. Solo il 35% dei pazienti trae benefici dal trattamento con sunitinib e circa il 30% necessita di una riduzione di dose in seguito all’insorgenza di reazioni avverse. A causa di queste ridotte percentuali, sarebbe clinicamente rilevante poter prevedere per ciascun paziente l’esito clinico nell’iniziale approccio alla terapia.\nNumerosi studi hanno evidenziato l’associazione fra tossicità ed efficacia terapeutica di questo inibitore, nei pazienti affetti da mRCC, con gli SNPs e gli aplotipi presenti in CYP1A1, CYP3A5, ABCB1, ABCG2, NR1I3, VEGFA, VEGFR1, NOS3, VEGFR2, VEGFR3 e FLT3. Inoltre, recentemente sono stati trovati alcuni SNPs presenti in CYP3A4, NR1I2, POR, IL8 IL4-R, IL13, HIF1A e MET, che si pensa abbiano un ruolo fondamentale nell’influenzare l’esito clinico del trattamento con sunitinib. L’allele T dello snp rs35599367 di CYP3A4 è associato con una diminuzione della clearance di sunitinib, mentre l’allele T di rs3814055 su NR1I2 porta ad una riduzione dei mesi di sopravvivenza privi di ricadute (PFS) per lo stesso trattamento.\nI dati ottenuti per questo studio sono stati raccolti da 3 studi esplorativi (SUTOX, SOGUG e CCF); sono stati arruolati 374 pazienti affetti da mRCC e trattati con sunitinib per via orale, partendo da una dose iniziale di 50mg, 37.5mg o 25mg al giorno, generalmente somministrato in un regime di 4 o 2 settimane. Per dimostrare l’efficacia sono state impiegate la PFS (sopravvivenza libera da progressione), intesa come tempo (in mesi) trascorso fra il primo giorno di somministrazione e il giorno in cui è comparsa progressione (PD), e la OS (sopravvivenza globale), intesa come tempo trascorso fra il primo giorno di trattamento e il successivo follow-up o, eventualmente, il giorno della morte. Il responso clinico obiettivo è stato suddiviso in tre sottoclassi: risposta parziale e completa, stabilità della patologia, e progressione della stessa. Fra gli eventi avversi provocati da sunitinib, fra cui troviamo trombocitopenia, leucopenia, infiammazione alle mucose e ipertensione, sono state raccolte quelle di grado >2. 143 pazienti (45%) hanno mostrato una risposta parziale (PR) o completa a sunitinib; il 95.7% non presentava tossicità all’inizio del trattamento, mentre, dopo 4 cicli di terapia, il 61% dei pazienti ha mostrato un qualche grado di trombocitopenia, il 59% ha mostrato infiammazione alle mucose, il 49% leucopenia e il 38% ipertensione. Fra questi, il 26% ha sviluppato una tossicità >grado 2; le medie di PFS e OS sono state calcolate in 16 e 26 mesi rispettivamente.\nTutti gli SNPs sono risultati in equilibrio di Hardy-Weinberg, e non sono emerse associazioni significative fra i polimorfismi e PFS, OS e risposta oggettiva al trattamento. Anche se non statisticamente significativo, è stato evidenziato che i portatori dell’allele A, nello SNP con rs11762213 di MET, hanno una migliore PFS se comparati con i corrispondenti wild-type GG. Inoltre, in un’analisi multivariata di tossicità, è emerso che l’allele T di rs1126647 (IL8) è associato ad un maggior rischio di ipertensione se paragonato al wt AA, mentre la presenza di un allele T in rs18925 di IL13 è associato ad un aumentato rischio per la leucopenia e per qualunque altra tossicità con grado >2.\nL’ipertensione è una tossicità frequentemente causata dall’impiego di TKI, e il meccanismo, potenzialmente, potrebbe prevedere l’inibizione di VEGFR-2 e un successivo decremento di ossido nitrico, provocanti, in sincrono, vasocostrizione e conseguente innalzamento pressorio. IL8, aumentando l’espressione di VEGF attraverso NFkappaB, potrebbe giocare un ruolo essenziale nello stimolare l’attivazione di VEGFR2. I risultati di questo studio hanno evidenziato che i portatori della variante rs1800925T del gene IL13 presentano un incrementato rischio di contrarre leucopenia, un evento avverso molto comune fra i pazienti trattati con sunitinib, il cui meccanismo risulta tuttora sconosciuto. In uno studio condotto da Shen e colleghi (PLoS One, 2008), è stato riportato che VEGFR2 può essere upregolata da IL13 e, in particolare, rs1800925 si è dimostrato essere associato con un’incrementata funzionalità della proteina. Se, effettivamente, varianti alleliche di IL8 e IL13 alterano l’espressione proteica e hanno un’influenza su VEGFR2, una forte inibizione di questo recettore in concomitanza con l’utilizzo di sunitinib, potrebbe spiegare i risultati di questo studio circa l’alto rischio di sviluppare tossicità, incluse ipertensione e leucopenia. Tuttavia, lo studio presenta solo scoperte esplorative senza ulteriori validazioni esterne, e i soggetti in esame sono quasi tutti caucasici. Per questi motivi risulta molto difficile una estrapolazione dei risultati all’intera popolazione di mRCC. Sono pertanto necessari studi di validazione, e, in aggiunta, studi sulla regolazione specifica di VEGF(R) al fine di determinare i meccanismi coinvolti nell’insorgenza di eventi avversi al trattamento con l’inibitore tirosin chinasico.\nIn conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono una possibile correlazione fra varianti geniche delle interleuchine, IL8 e IL13, e lo sviluppo di reazioni avverse come conseguenza al trattamento con sunitinib.\nParole Chiave: Inibitori tirosin chinasici; sunitinib; carcinoma renale metastatico; SNPs,\nDiekstra MH et al. Eur J Clin Pharmacol 2015 Sep 21 [Epub ahead of print]\nStudio farmacogenetico dei genotipi 5HT2a e del trasportatore della serotonina nell’autismo\nL’insistenza sulla ripetitività (insistence on sameness, IS) è un aspetto dei disordini comportamentali dello spettro autistico (autism spectrum disorder, ASD). E’ stato ipotizzato che una disregolazione della serotonina possa contribuire alla patologia ed alla severità dell’IS; si è pensato che i pazienti con ASD e IS possano quindi beneficiare di terapie con farmaci che agiscono sulla serotonina, quali gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs). Anche se non sono formalmente indicati nell’ASD, gli SSRIs, come l’escitalopram, sono frequentemente utilizzati nella pratica clinica. Sebbene efficaci per molti pazienti con ASD, la risposta agli SSRIs in questa popolazione è variabile. Alcuni pazienti con ASD hanno effetti collaterali, quali agitazione, aumento dell’irritabilità o insonnia, mentre altri non mostrano alcun miglioramento dei sintomi. La variabile risposta agli SSRIs può essere in parte causata da polimorfismi genetici di due geni che influiscono sul signaling della serotonina. Il gene trasportatore della serotonina SLC6A4 (anche noto come 5HTTLPR) e il gene del recettore della serotonina 2A, HTR2A, sono stati implicati nella risposta al trattamento e nella tollerabilità agli SSRIs. McMahon e collaboratori hanno dimostrato una forte associazione tra lo SNP di HTR2A, rs7997012, e l’efficacia del trattamento con SSRIs nella depressione.\nL’obiettivo del presente studio è testare l’ipotesi che i genotipi SLC6A4/5HTTLPR o HTR2A rs7997012 siano associati alla risposta e alla tollerabilità all’escitalopram nei soggetti con ASD.\nSono stati selezionati 44 pazienti che soddisfacevano i criteri del manuale statunitense diagnostico e statistico dei disordini mentali (DSM-IV-TR) per la diagnosi di ASD. Sono stati somministrati test cognitivi diversi sulla base delle capacità cognitive del soggetto: la Differential Ability Scales è stata la misura preferenziale, la Mullen Scales of Early Learning è stata utilizzata per i soggetti con minori capacità cognitive e la Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence per i soggetti con maggiori capacità cognitive di età ≥ 18 anni.\nI sintomi target sono stati valutati tramite la Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS-R) e l’Aberrant Behavioral Checklist-Community Version (ABC-CV), che sono state compilate da coloro che assistevano i soggetti sulla base di osservazioni rilevate la settimana precedente. Il punteggio della sottoscala relativa all’irritabilità, ABC-CV irritabilità (ABC-CV-IRR), e la somma dei punteggi della sottoscala RBS-R Compulsive Behavior Subscale e Ritualistic/Sameness Behavior Subscale (RBS-R-CRS) sono stati usati come misura primaria per valutare i risultati.\nPer essere inclusi nello studio i soggetti dovevano avere un punteggio minimo di gravità di 5 alla RBS-R-CRS. In aggiunta, è stata registrata anche la Clinical Global Impressions (CGI) Severity Scale.\nIl trattamento con escitalopram è stato disegnato open-label per una durata di 6 settimane. Tutti i soggetti hanno iniziato con una dose di 2.5 mg di escitalopram all’inizio della settimana 1 dello studio. In assenza di effetti collaterali, la dose è stata aumentata a 5 mg per la settimana 2, poi a 10 mg per la settimana 3, a 15mg per la settimana 4 e a 20 mg per le settimane 5 e 6. Al termine di ogni settimana, ai genitori è stato chiesto di completare ed inviare al centro l’ABC-CV e il RBS-R che rifletteva il comportamento del soggetto durante la settimana precedente. Se i punteggi mostravano la comparsa di effetti collaterali la dose veniva diminuita alla dose precedentemente tollerata, per tutta la durata dello studio. I soggetti sono stati visitati inizialmente il primo giorno (in cui è iniziata la terapia farmacologica), alla fine della settimana 3 ed alla fine della settimana 6.\nLa genotipizzazione per 5HTTLPR è stata effettuata esaminando le versioni frequentemente studiate long e short di 5HTTLPR. I gruppi SL e LL sono stati raggruppati e denominati not-SS, in contrasto con il gruppo SS (SS: n = 11; non-SS: n = 33). La genotipizzaione dello SNP HTR2A rs7997012 è stata effettuata tramite TaqMan Assay (Applied Biosystems/Life Technologies).\nLo studio è stato completato da 39 dei 44 soggetti reclutati. Dei 39 soggetti che hanno completato lo studio, 33 hanno tollerato la dose massima di 20 mg fino alla fine dello studio. Esaminando i punteggi RBS-R-CRS e ABC-CV nei diversi gruppi di genotipo è stato osservato al baseline che i soggetti 5HTTLPR non-SS avevano punteggi di irritabilità migliori all’ABC-CV-IRR rispetto al gruppo SS (p = 0.013).\nI risultati hanno mostrato effetti significativi per tutti i modelli, indicando che quando la popolazione dello studio veniva esaminata globalmente, l’IS e i sintomi di irritabilità miglioravano in misura significativa lungo il corso delle 6 settimane di trattamento (p < 0.0001).\nQuando i risultati del trattamento sono stati esaminati in funzione dei gruppi 5HTTLPR (SS n = 11 vs. not-SS n = 33) il cambiamento dei sintomi nelle 6 settimane non differiva tra i gruppi. Un effetto significativo del genotipo SS è stato osservato nei punteggi ABC-CV-IRR (p = 0.048), indicativo di punteggi di irritabilità più alti (peggiori) nel gruppo SS; la differenza osservata al baseline è stata dunque mantenuta per tutto il corso dello studio).\nIl miglioramento del RBS-R-CRS in funzione del genotipo HTR2A rs7997012 era inoltre simile tra i gruppi (GG, AG e AA). Non sono state osservate differenze significative nel tasso di miglioramento dell’irritabilità, dalla settimana 0 alla settimana 6, in funzione del genotipo HTR2A.\nNel presente studio non sono state rilevate differenze significative nella risposta clinica all’escitalopram (misurata tramite le scale RBS-R e ABC-CV) relativamente ai diversi genotipi di 5HTTLPR o HTR2A rs7997012. Uno studio precedente ha rilevato invece una diminuzione più piccola (minore risposta) dell’irritabilità, valutata con l’ABC-CV, nel gruppo 5HTTLPR SS rispetto ai gruppi SL e LL. Un altro studio non solo ha mostrato che i soggetti con genotipo SS avevano una minore risposta, misurata con la CGI Severity scale, ma anche che l’allele S era associato ad un miglioramento significativo del linguaggio alla Behavioral Assessment Scale (BAS).\nLe ragioni della discrepanza tra questi dati della letteratura ed i risultati del presente studio non sono chiari: tuttavia, in questo studio il campione esaminato è composto da soggetti di età lievemente maggiore rispetto agli studi precedenti e con una composizione etnica differente.\nLe limitazione del presente studio sono rappresentate dal campione limitato di soggetti, dalla natura open-label del trattamento farmacologico, dal relativamente ampio range di età considerato e dall’eterogeneità etnica.\nIn conclusione, nel presente studio non sono state rilevate associazioni significative tra la risposta clinica all’escitalopram ed i genotipi SLC6A4 5HTTLPR o HTR2A rs7997012 nei soggetti con disordini dello spettro autistico.\nParole chiave: autismo, escitalopram, serotonina, SLC6A4, HTR2A\nNajjar F et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2015, 25: 467-74.\nAssociazione di una variante di suscettibilità alla schizofrenia nel locus DRD2 con la risposta al trattamento con antipsicotici in pazienti al primo episodio di psicosi\nLo studio di genome-wide association (GWA) condotto dallo Psychiatric Genomics Consortium (PGC) ha consentito di individuare 108 locus associati al rischio di schizofrenia. Tuttavia, il significato funzionale di queste varianti rimane, in gran parte, sconosciuto. Uno tra i locus potenzialmente più rilevanti per il trattamento della schizofrenia è quello del gene che codifica per il recettore dopaminergico D2 (DRD2), che rappresenta un bersaglio di tutti gli antipsicotici attualmente in uso. A livello di questo locus, il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) maggiormente associato con la schizofrenia nei risultati del PGC è rs2514218, che si trova 47 Kb a monte del DRD2. Nonostante gli antipsicotici rappresentino i farmaci di prima scelta nel trattamento della schizofrenia e dei disturbi psicotici correlati, molti pazienti interrompono la terapia o sono costretti a modificare il regime terapeutico per mancanza di efficacia e/o sviluppo di reazioni avverse. Attualmente, non esistono marker che predicano in maniera affidabile la risposta al trattamento con antipsicotici, e la scelta del farmaco è particolarmente difficile per i pazienti al primo episodio di psicosi. L'azione dei farmaci antipsicotici sul recettore DRD2 è associata specificatamente con la riduzione dei sintomi positivi, come deliri e allucinazioni, ma è molto meno efficace nella riduzione dei sintomi negativi e cognitivi. Inoltre, il blocco dei recettori D2 è associato ad un aumento del rischio di effetti avversi come sintomi extrapiramidali (EPS) e acatisia. Sulla base di queste evidenze, gli autori dello studio hanno valutato l'associazione tra la variante rs2514218, la risposta al trattamento con antipsicotici e lo sviluppo di effetti avversi in un campione di pazienti al primo episodio di psicosi e, nello specifico, hanno ipotizzato che lo SNP potesse giocare un ruolo nel miglioramento dei sintomi positivi.\nIl campione dello studio era costituito da un subset di 100 pazienti reclutati tra i partecipanti di un trial clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha messo a confronto il trattamento con aripiprazolo e risperidone in pazienti con schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo schizofreniforme o disturbo psicotico non altrimenti specificato (NAS), al primo episodio di psicosi. Il campione di 100 pazienti che hanno partecipato ad entrambi gli studi, clinico e genetico, comprendeva 75 uomini e 25 donne (età media: 21,5 anni, range: 15 - 39). Il 24% dei partecipanti era antipsychotic naive e nessun paziente era stato esposto in precedenza al trattamento con antipsicotici per più di due settimane. I pazienti sono stati reclutati nelle aree di New York, San Antonio, Texas e Calgary, Alberta, Canada. I partecipanti sono stati stratificati in base a sito di reclutamento, precedente esposizione agli antipsicotici (nessuna / presente) e diagnosi (disturbo psicotico NAS vs altre diagnosi) e sono stati randomizzati al trattamento con aripiprazolo (5-30 mg/die) o risperidone (1-6 mg/die) per 12 settimane. Il farmaco è stato titolato fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico o al verificarsi di effetti avversi dose-correlati, per la gestione dei quali era permessa l'assunzione di un numero limitato di farmaci concomitanti (benztropina in caso di EPS; lorazepam o propanololo in caso di acatisia; lorazepam in caso di irrequietezza e ansia). Il trial clinico non ha mostrato differenze significative nella percentuale di risposta al trattamento nei due bracci di studio.\nLo stato psichico è stato valutato utilizzando la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la Scale for Assessment of Negative Symptoms (SANS) e la Clinical Global Impression Scale (CGI-severity). Quattro degli item della BPRS sono stati utilizzati per determinare il punteggio relativo ai sintomi positivi (disorganizzazione concettuale, grandiosità, comportamento allucinatorio e contenuto di pensiero inusuale), mentre 4 item della SANS sono stati utilizzati per la valutazione dei sintomi negativi (appiattimento dell'affettività, alogia, avolizione/apatia e asocialità/anedonia). Le diagnosi sono state confermate mediante la Structured Clinical Interview of Axis I DSM-IV Disorders (SCID). Gli eventi avversi sono stati misurati utilizzando la Simpson-Angus Scale per la EPS e la Barnes Akathisia Scale (BAS).\nLa genotipizzazione di rs2514218 su DNA genomico ottenuto da linfociti è stata effettuata utilizzando la piattaforma Illumina Infinium HumanOmniExpressExome. L'allele C è l’allele precedentemente associato ad un aumentato rischio di schizofrenia e ha una frequenza dell'81% nella popolazione generale. Per via della presenza di soli 13 pazienti omozigoti per l'allele minore T, i pazienti sono stati dicotomizzati tra omozigoti per l'allele di rischio (C/C, n = 56) e carrier dell'allele minore (C/T o T/T, n = 44). I due gruppi non differivano in maniera significativa per sesso, diagnosi o farmaco assunto.\nI dati sono stati analizzati tramite un approccio mixed-model per l'analisi di dati longitudinali, utilizzando il tempo come variabile principale between-subjects. L'apporto del genotipo nel modello è stato valutato utilizzandolo come fattore fisso e inserendo un termine di interazione gruppo x tempo nel mixed-model. Lo studio aveva come outcome primario il miglioramento dei sintomi positivi misurati con la BPRS, come outcome secondari la manifestazione di EPS, acatisia ed elevazione dei livelli di prolattina, e come outcome terziari i total score BPRS, i CGI-severity scores e i sintomi negativi. Per via degli effetti differenziali dei due farmaci, le analisi su EPS e acatisia sono state condotte separatamente nei sottogruppi di pazienti trattati con aripiprazolo o risperidone, mentre le analisi sui livelli di prolattina sono state condotte nei soli pazienti trattati con risperidone.\nI pazienti omozigoti C/C hanno mostrato una maggiore riduzione dei sintomi positivi durante le 12 settimane di trattamento rispetto ai carrier dell'allele T (interazione genotipo x tempo: p = 0,044, d di Cohen = 0,38). Nonostante una maggiore gravità dei sintomi positivi al baseline (C/C = 14,80 ± 0,46; T carriers: 13,91 ± 0,52), alla fine del trattamento i pazienti omozigoti C/C mostravano una riduzione maggiore del 10% di tali sintomi rispetto ai T carrier (C/C: 6,51 ± 0,52; T carriers: 7,64 ± 0,57).\nI pazienti omozigoti C/C trattati con aripiprazolo hanno mostrato un maggior rischio di acatisia rispetto ai T carrier (C/C: 0,72 ± 0,11; T carrier: 0,34 ± 0,14; p = 0,046, d di Cohen = 0,24). Al contrario, i pazienti omozigoti C/C maschi trattati con risperidone mostravano una minore elevazione dei livelli di prolattina alle settimane 8 e 12 rispetto ai T carrier (interazione genotipo x tempo: p = 0,046, d di Cohen = 0,28).\nIn questo studio l’allele C dello SNP rs2514218, che rappresenta l’allele più comune nella popolazione generale e l’allele di rischio per la schizofrenia nel GWA del PGC, è risultato associato ad un maggiore miglioramento dei sintomi positivi dopo 12 settimane di trattamento con antipsicotici e ad un maggior rischio di acatisia. I risultati suggeriscono che l’allele C potrebbe essere associato ad una maggiore sensibilità al blocco dei recettori D2. Tuttavia, per confermare questa ipotesi, sono necessari ulteriori studi in vitro e studi di imaging. I limiti dello studio comprendono una sample size limitata, in particolare per le analisi effettuate su sottogruppi, e il diverso meccanismo d’azione dei due farmaci utilizzati nei due bracci di trattamento. Il principale punto di forza dello studio è l’arruolamento di pazienti al primo episodio di psicosi, che ha consentito di ridurre gli effetti confondenti derivati da precedente esposizione al trattamento con antipsicotici, comorbidità e abuso di sostanze.\nIn conclusione, lo studio suggerisce che rs2514218 sia associato al miglioramento dei sintomi positivi dopo 12 settimane di trattamento con antipsicotici.\nParole chiave: antipsicotici, schizofrenia, DRD2\nZhang JP et al. Schizophrenia Bulletin 2015, 41: 1248-1255.\nL’analisi del trascrittoma di pazienti con asma infantile controllata e resistente alla terapia rivela profili di espressione genica distinti\nA cura delle Dott.sse Alessia Di Silvestre e Sara De Iudicibus\nL'asma è la patologia cronica più comune nei bambini e può essere suddivisa in lieve, moderata o severa in base al tipo di trattamento necessario per controllare i sintomi. L’asma severa problematica è caratterizzata da uno scarso controllo dei sintomi anche in seguito a somministrazioni di alte dosi di corticoisteroidi per via inalatoria associati a terapie aggiuntive, determinando una grande sofferenza fisica con un precoce peggioramento della funzione polmonare. Questa forma asmatica è spesso associata a cofattori ambientali aggravanti, ad esempio fumo e allergie: nei pazienti in cui sono assenti tali variabili predisponenti, si parla di asma resistente alla terapia (SA).\nAnalisi di espressione genica globale sono stati effettuati principalmente su tipi di asma lieve, moderata e atopica ma pochi studi sono stati condotti sulle forme gravi o sulle SA.\nQuindi lo scopo di questo lavoro è di identificare i pathway genici deregolati in bambini asmatici, tramite analisi di espressione genica dei leucociti del sangue periferico di 13 bambini con SA e 15 con asma persistente controllata (CA), provenienti da uno studio di ricerca svedese, confrontati con 9 controlli sani (CTRL) della stessa età dei pazienti. In specifico è stato utilizzato il Cap Analysis of Gene Expression (CAGE), una tecnologia basata sul next-generation sequencing, che quantifica l'espressione genica per ogni sito d'inizio trascrizione (TSS) già noto o nuovo, inclusi mRNA e long non coding RNA. L'espressione di un particolare TSS è valutata dal raggruppamento delle reads sequenziate, in seguito a mappatura sull’intero genoma, in corrispondenza di frammenti definiti tag cluster (TC), quantificando in seguito le reads posizionate in ciascun cluster. L'analisi è stata effettuata su un totale di 45635 TC, di cui il 49% mappano all'interno di TSS noti, il 24% su esoni di geni noti, e il 27% sono localizzati su sequenze ignote sia codificanti e non codificanti. Comparando tutti i gruppi studiati (CA vs CTRL; SA vs CTRL; SA vs CA), sono stati identificati 1305 TC differenzialmente espressi, la maggior parte di essi su 816 geni noti e alcuni su nuovi trascritti.\nDato che queste analisi sono state condotte su una popolazione di leucociti complessa, i profili di espressione riflettono le differenze nella composizione cellulare, compreso il grande aumento di neutrofili nei soggetti con SA; per questo motivo è stato utilizzato un modello lineare generalizzato (GLM) per aggiustare i livelli di espressione sulla base delle differenze nelle conte cellulari di globuli bianchi, neutrofili, eosinofili e linfociti: è stato quindi possibile eliminare i TC variabili sia fra i gruppi di pazienti che in base alle conte dei neutrofili. E’ stato quindi ottenuto un gruppo di TC differenzialmente espressi, indipendentemente dalla composizione cellulare. Grazie ad una analisi bioinformatica è stato possibile identificare 13 nuovi TSS di cui 10 sono stati validati su due campioni di controllo con test di RT-PCR e sequenziamento Sanger.\nSia i TSS noti che nuovi sono upregolati in bambini con SA rispetto ai CTRL così come negli SA rispetto ai CA; inoltre la maggior parte dei nuovi TSS sono espressi nei neutrofili ed eosinofili. I TC differenzialmente espressi sono stati comparati con 62 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) significativamente associati con l'asma in studi genome wide, e tramite il database HaploRef v2 sono stati valutati diversi aplotipi di linkage disequilibrium (LD). Due TC deregolati coincidono con aplotipi di LD associati con l'asma nella popolazione europea, localizzati sui geni per il recettore dell’IL-6 (IL6R) e il recettore β IL-2 (IL2RB). Entrambi i TC sono upregolati in bambini affetti da SA comparati con CA, ma non tra CA e CTRL. Un terzo TC coincide con un aplotipo associato con l'asma nella popolazione di discendenza africana. Inoltre sono presenti due ulteriori TC nei geni GRB2-associated binding protein 1 (GAB1) e RAR-related orphan receptor A (RORA) i quali, seppur associati all'asma, non sono all'interno di un blocco di associazione.\nPer comprendere i meccanismi di regolazione dell'espressione genica è stato utilizzato il motif activity response analysis (MARA), che tramite modelli matematici è in grado di predire i siti di legame per fattori di trascrizione che hanno un ruolo nel controllo dell'espressione genica. Le differenze nell'espressione genica tra SA e CA sembrano essere determinate da due gruppi di fattori di trascrizione. Uno di questi ha una maggiore attività in soggetti con SA e include GTF2I, HIC1, PAX5, ZNF238 e le famiglie di MYF e TFAP2. Mentre hanno una maggiore attività nei soggetti con CA le famiglie di ZNF148 e NFY. Inoltre è da sottolineare che è presente una minor frequenza di attività di regolazione sul gene del recettore dei gluococorticoidi in bambini con SA; invece studi di gene ontology (GO) e Kyoto Encyclopedia of gene and genomes (KEGG) hanno evidenziato che ZNF238 è associato ad una maggiore attività della via di segnalazione del mitogen-activated protein kinase (MAPK) e delle Jun chinasi in pazienti con SA.\nIn conclusione questo lavoro ha dimostrato che i leucociti circolanti di bambini affetti da SA e CA hanno differenti profili di espressione in parte spiegati dai meccanismi regolatori dei fattori di trascrizione. Inoltre, analisi di network tra geni hanno identificato in pazienti con SA una diminuita attività del recettore dei glucocorticoidi e un'aumentata attività della via chinasica di MAPK e Jun. Questi risultati suggeriscono la possibilità di sviluppare biomarker molecolari per pazienti con SA, e la necessità di creare nuovi approcci terapeutici in questo gruppo di pazienti.\nParole chiave: asma resistente alla terapia, asma infantile, leucociti di sangue periferico, transcrittoma, long noncoding RNA.\nPersson H et al. J Allergy Clin Immunol 2015 Sept [Epub ahead of print].\nIl polimorfismo rs763780 del gene IL-17F è associato alla risposta terapeutica ai farmaci biologici nei pazienti psoriasici\nLa psoriasi è una malattia cronica della pelle presente in circa il 2% dei Caucasici. La presentazione clinica più comune è la psoriasi a placche, spesso associata ad artrite psoriasica. Un ruolo cruciale nella patogenesi è svolto dal sistema immunitario e l’interleuchina 17A, espressa ad alti livelli nella pelle dei pazienti, è stata recentemente chiamata in causa per spiegare il complesso meccanismo patogenetico della malattia. Infatti, tale interleuchina induce la produzione di varie citochine promuovendo la risposta infiammatoria nella pelle. Gli agenti farmacologici oggi a disposizione per il trattamento delle forme psoriasiche sono generalmente efficaci, ma non tutti gli individui rispondono adeguatamente alla terapia e alcuni sviluppano eventi avversi molto seri. Negli ultimi anni, sono stati sviluppati nuovi farmaci per il trattamento della psoriasi come ixelizumab e secukinumab che agiscono come anti-IL17A e che oggi sono presi in considerazione per i pazienti con quadro clinico moderato-grave che non rispondono al trattamento con anti- TNFα o ustekinumab (anti-IL12 e anti-IL23).\nI fattori genetici hanno un’importanza fondamentale nello sviluppo e nella progressione della psoriasi e, al riguardo, è stato ormai accertato che l’allele HLA-C*0602 sia un valido indicatore di rischio.\nI geni IL-17A e IL-17F mostrano una rilevante omologia di sequenza e condividono anche le funzioni di fattore promuovente la risposta infiammatoria. Il polimorfismo rs763780 del gene IL-17F è stato studiato in pazienti giapponesi, ma non è stata trovata alcuna associazione con la patologia. Lo scopo di questo studio è stato ricercare una possibile associazione tra i polimorfismi rs2275913 e rs10484879 del gene IL-17A e lo SNP rs763780 del gene IL-17F con la psoriasi moderata o grave e con la risposta al trattamento con farmaci biologici.\nLa popolazione in studio era rappresentata da Caucasici di almeno 18 anni d’età, 197 volontari sani e 194 pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-grave arruolati presso l’ospedale di Madrid, Spagna che richiedevano un trattamento con farmaci biologici.\nLo studio di farmacogenetica è stato eseguito su 163 pazienti in terapia con agenti TNFα e/o ustekinumab.\nPer valutare la risposta al trattamento è stato utilizzato l’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) misurato alle settimane 12, 16, 24 e 28 dall’inizio della terapia.\nI pazienti che avevano raggiunto un PASI75, indicativo di un miglioramento del 75% rispetto al loro valore basale, sono stati considerati Responders.\nLa genotipizzazione dei tre SNP descritti sopra e del polimorfismo rs12191877 del gene HLA-C è stata eseguita tramite Human TaqMan SNP Genotyping assays (StepOne, Applied Biosystem, USA).\nI tre SNPs analizzati erano in equilibrio di Hardy-Weinberg sia nei controlli sia nei pazienti.\nIl genotipo TT-rs10484879 di IL17A era meno frequente nei pazienti rispetto ai controlli (4 vs 6%, rispettivamente, p=0,037). L’analisi univariata ha rilevato un’associazione tra la variante rs10484879 e l’incidenza di malattia, che, però era persa dopo aggiustamento per la presenza del polimorfismo rs12191877 del gene HLA-C.\nInoltre, gli autori non hanno trovato differenze nella risposta terapeutica dei pazienti stratificati in base al genotipo polimorfico quando i farmaci erano considerati insieme. Tuttavia è stata mostrata un’associazione tra il polimorfismo rs763780-IL-17F e la risposta al trattamento con ustekinuman e infliximab a 3 e 6 mesi e con adalimumab a 6 mesi. In particolare, la variante polimorfica rs763780 era correlata ad assenza di risposta all’adalimumab (genotipo TC; p=0,0044) e all’ustekinumab a 3 e a 6 mesi di trattamento (p=0,022 e p=0,016, rispettivamente). Un miglioramento degli outcome terapeutici è stato invece osservato nei pazienti trattati con l’infliximab tra le settimane 12-16 e 24-28 (genotipo TC; p=0,023 e p=0,020, rispettivamente).\nIn questo studio non è stata trovata alcuna associazione tra i polimorfismi IL-17A -rs2275913 e IL-17F rs763780 e il rischio di sviluppare la psoriasi, sebbene tali SNPs fossero stati identificati in precedenza come fattori di rischio per altre malattie autoimmuni.\nPer quanto riguarda la risposta al trattamento, gli autori hanno messo in luce l’associazione tra il polimorfismo rs763780 e la terapia con adalimumab e infliximab, ma non con etanercept. Una spiegazione possibile potrebbe essere che l’etanercept è più attivo contro la forma solubile del TNFα rispetto agli altri due farmaci, che, invece legano la forma trans-membrana. Inoltre, un’associazione positiva tra il polimorfismo rs763780 e la risposta alla terapia è stata trovata nel caso dell’ustekinumab.\nLimitazioni di questo studio sono il potere statistico, basso per via del campione analizzato relativamente piccolo e le differenze di età tra casi e controlli. Per questo sarà necessario confermare i risultati in coorti di pazienti più ampie e di origini diverse.\nQuesto studio è il primo ad aver analizzato il polimorfismo rs763780 del gene IL-17F in pazienti Caucasici con psoriasi a placche di grado moderato-grave. Sebbene, non sia stata dimostrata associazione tra tale polimorfismo e il rischio di psoriasi, gli autori hanno rilevato, invece, una possibile associazione tra tale SNP e la risposta a infliximab e ustekinumab dopo 3 e 6 mesi di trattamento. Considerato il ruolo fondamentale della costituzione genetica del singolo individuo nella patogenesi della psoriasi, è necessario incoraggiare lo svolgimento di studi che mirino a identificare geni potenzialmente coinvolti sia nella determinazione di rischio sia nella risposta terapeutica agli agenti farmacologici anti-psoriasi.\nParole chiave: psoriasi, farmaci biologici, IL-17F, IL17A, SNP.\nPrieto-Pérez R et al. Pharmacogenomics 2015 Sep 29 [Epub ahead of print].\nUna variante genetica nel gene NRP1 è associata ad una risposta peggiore al trattamento con ranibizumab nella degenerazione maculare legata all’età neovascolare\nLa degenerazione maculare legata all’età (AMD) è la principale causa di cecità nel mondo occidentale. La forma di AMD neovascolare (nvAMD), o “umida”, è quella più aggressiva, essendo responsabile di circa il 90% di perdita della vista causata dalla malattia. La terapia di prima scelta per la nvAMD prevede iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF. Anche se questo trattamento ha cambiato drasticamente la prognosi della malattia, con un significativo miglioramento dell’acuità visiva media (VA), è stato descritto un alto tasso di variabilità nella risposta. Circa il 10% dei pazienti trattati non rispondono alla terapia con anti-VEGF ed inoltre perdono più di 15 lettere del “Early Treatment Diabetic Retinopathy Study” (ETDRS) dopo 2 anni dall'inizio del trattamento, che è paragonabile al corso naturale della malattia. Ad oggi, diversi studi hanno suggerito che le varianti genetiche possano influenzare questa variabilità. Questi studi si sono concentrati principalmente sui polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) situati nei loci AMD-associati, ma sono anche state indagate le varianti più comuni presenti nei membri della famiglia di VEGF, come citochine e proteine coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento del sistema vascolare della retina. Recentemente, due SNPs presenti nel gene del recettore VEGF2 (VEGFR2 o KDR), che codifica per il recettore principale di VEGFA sulle cellule endoteliali vascolari, sono stati associati ad un migliore tasso di risposta alla terapia anti-VEGF. Studi recenti hanno descritto un coinvolgimento di neuropilina 1 (NRP1), un co-recettore di VEGFA che si lega all’isoforma predominante VEGFA165 formando un complesso con VEGFR2 aumentando la trasduzione del segnale, nella neovascolarizzazione patologica della retina. Inoltre NRP1 è stato trovato coinvolto nella dispersione vascolare mediata da VEGFA. Infatti, NRP1 ha mostrato effetti sull'evoluzione della neovascolarizzazione coroidale in AMD ed è stato quindi proposto come nuova molecola target per il trattamento di AMD. NRP1 sembra giocare un ruolo anche nella prognosi di cancro quando il trattamento prevede composti anti-VEGF, il che rende questa molecola un candidato interessante per il coinvolgimento nella variabilità della risposta. Questo studio mira quindi a valutare l’influenza delle varianti genetiche presenti nel gene NRP1 sulla risposta al trattamento nella terapia anti-VEGF in pazienti con nvAMD.\nPopolazione in studio. La coorte in studio era composta da 377 occhi di altrettanti pazienti naive, dai 50 anni di età in su, con attiva neovascolarizzazione coroidale secondaria a AMD. I pazienti sono stati arruolati in Germania e da cliniche olandesi tra il 2008 e il 2010 e sono stati raccolti in un Database Genetico Europeo (EUGENDA), un database multicentrico per l'analisi clinica e molecolare di AMD. La diagnosi di nvAMD attiva è stata determinata da specialisti della retina sulla base dell’esame oftalmologico, tomografia a coerenza ottica (OCT) nel dominio spettrale, o angiografia con fluoresceina (FA) (Spectralis HRA + OCT, Heidelberg Ingegneria, o Imagenet; Topcon, Tokyo, Giappone). In tutti i casi VA è stata valutata prima del trattamento (basale) e dopo tre iniezioni mensili di carico. Dopo la dose di carico, i pazienti sono stati seguiti su base mensile e trattati con schema “pro re nata” (secondo necessità) presso le cliniche di Nijmegen (Paesi Bassi) e Cologne (Germania). Alla clinica di Montreal, i pazienti sono stati ulteriormente gestiti attraverso un regime “tratta ed estendi”. OCT, VA corretta al meglio, l’esame del fondo dell’occhio, e FA sono stati utilizzati singolarmente o in combinazione per valutare l'efficacia del trattamento. Le recidive o la persistenza della neovascolarizzazione coroidale sono state definite come fluido visto con OCT, perdita di VA di cinque lettere ETDRS o più, perdita della vista in FA, o nuova emorragia o fluido maculare. In caso di persistenza o ricorrenza della neovascolarizzazione coroidale, i pazienti hanno ricevuto tre iniezioni di ranibizumab mensili consecutive. Se disponibile, VA è stata raccolta dopo 6 e 12 mesi di trattamento. Per 304 pazienti le misure di VA secondo la tabella di Snellen sono state raccolte retrospettivamente e 73 pazienti sono stati seguiti prospetticamente utilizzando VA secondo ETDRS. La risposta a lungo termine al trattamento è stata definita come variazioni di VA dopo 6 e 12 mesi di trattamento. L’età dei pazienti alla prima iniezione di ranibizumab, così come il sesso e le altre variabili basali sono state raccolte con questionari o recuperate dai file dei pazienti. Genotipizzazione. SNP rs2229935, rs2247383, rs2070296, e rs2804495 sono stati selezionati dai maggiori haploblocks del gene NRP1. E’ stata utilizzata la genotipizzazione chimica competitiva allele-specifica KASP (LGC, Hoddesdon, Regno Unito). Il sequenziamento Sanger dell'esone 4 del gene NRP1 (NM_003873.5) è stato eseguito in 11 pazienti per i quali non ha avuto successo la genotipizzazione con KASPar del SNP rs2070296. Analisi statistiche. Ai fini dell’analisi, i record di VA ETDRS e Snellen sono stati convertiti con il valore logaritmico del minimo angolo di risoluzione (logMAR). La deviazione delle frequenze genotipiche da quelle attese dall’equilibrio di Hardy-Weinberg è stata valutata mediante il test χ2. Per determinare l'influenza delle variabili basali sulle variazioni di VA dopo 3 mesi è stata utilizzata la correlazione di Spearman per le variabili continue e il test Kruskal-Wallis o il test U di Mann-Whitney per le variabili categoriche. L'associazione dei diversi SNPs con le variazioni di VA dopo 3, 6 e 12 mesi è stata valutata utilizzando il test U di Mann-Whitney. La procedura di Bonferroni è stata applicata per correggere quattro test (P≤0,01 sono stati considerati statisticamente significativi). Per analizzare l'effetto combinato di rs2070296 e rs4576072 in NRP1 sulla variazione di VA dopo 3, 6, e 12 mesi, i pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di dimensione simile (portatori di meno di due alleli di rischio, di due, o più di due alleli di rischio), ed è stato eseguito il test U di Mann-Whitney. Sono stati inclusi nell’analisi solo i pazienti genotipizzati con successo per rs4576072 in uno studio precedente (n=353). Dato che l’allele maggiore rs4576072 (T) è stato riportato associato ad una risposta peggiore alla terapia, è stato considerato come allele di rischio.\nL'età avanzata alla prima iniezione (P=0.01), avente una migliore VA di base (P<10-3) e diabete mellito (P=0,02), è stata associata ad una risposta peggiore dopo 3 mesi di trattamento. La tipologia di neovascolarizzazione coroidale ha mostrato solo un trend di significatività (P=0,06). Le variabili basali non sono state associate agli SNPs d’interesse (P>0,05, il più basso P=0,22). Nessun SNPs ha mostrato deviazioni dall’equilibrio di Hardy-Weinberg nella coorte in studio (P=0,81, 0,93, 0,98 e 0,41, rispettivamente). I genotipi GA o AA del SNP rs2070296 sono stati trovati associati ad una significativa riduzione del miglioramento di VA dopo 3 mesi (P=0,01) rispetto al genotipo GG. Gli SNP rs2229935, rs2248383 e rs2804495 non hanno mostrato alcuna associazione con la risposta al trattamento. L'analisi combinata di rs2070296 NRP1 e rs4576072, precedentemente associato a KDR, ha evidenziato una diminuzione della variazione di VA dopo 3 mesi a seconda del numero di alleli di rischio. I pazienti che presentavano due alleli di rischio hanno risposto significativamente peggio alla terapia rispetto ai portatori di uno o nessun allele (mediana di 0,090 logMAR o 4,5 lettere ETDRS guadagnate contro 0,196 logMAR o 10 lettere ETDRS guadagnate, P=0.03), e i portatori di più di due alleli hanno avuto una risposta anche peggiore (mediana di 0,020 logMAR o 1 ETDRS lettera acquisite, P=3×10-3). E’ stato anche valutato se l'effetto di rs2072096 rimasse significativo dopo 6 e 12 mesi di trattamento ma non è risultato associato alle variazione di VA. Tuttavia, l'effetto combinato di questo SNP in NRP1 e rs4576072 nel gene KDR ha mostrato di avere un’influenza sulla risposta a lungo termine.\nVA è un'importante misura dell’outcome funzionale, che è più rilevante per i pazienti, ed è stata quindi ampiamente utilizzata per valutare la risposta al trattamento in nvAMD. La maggior parte dei pazienti ha raggiunto le più grandi variazioni in VA dopo le prime tre iniezioni mensili, questo intervallo di tempo può essere predittivo di una risposta a lungo termine.\nLo studio suggerisce che la genotipizzazione di SNPs in NRP1, in combinazione con SNPs presenti in altri geni come VEGFR2 o KDR, potrebbe aiutare a predire l'esito del trattamento di nvAMD e, in un futuro, a personalizzare la terapia sulle esigenze individuali.\nParole chiave: degenerazione maculare legata all’età, farmaci antiangiogenici, neovascolarizzazione della coroide, neuropilina 1, neovascolarizzazione patologica.\nLorés-Motta L et al. Pharmacogenet Genomics 2015 Sep 29 [Epub ahead of print].\nDott.ssa Sara De Iudicibus (Università di Trieste)\nDott.ssa Alessia Di Silvestre (Università di Trieste)


Calcio Estero SKY: amichevole Brondby-Chelsea marted� - Digital-News\nhome › News › Sky Italia › Calcio Estero SKY: amichevole Brondby-Chelsea marted�\nCalcio Estero SKY: amichevole Brondby-Chelsea marted�\nProsegue la preparazione estiva delle grandi del calcio europeo, prima del via ufficiale della nuova stagione.\nFra queste, anche il Chelsea, che ha giÃ in vista il primo obiettivo della nuova annata calcistica che sta per cominciare, la âCommunity Shieldâ, che il 5 agosto (con diretta su SKY Sport 1) gli uomini del tecnico portoghese JosÃ¨ Mourinho contenderanno al Manchester United, campione dâInghilterra.\nTappa di avvicinamento a questo evento, lâamichevole che Drogba e compagni disputeranno in Danimarca martedÃ¬ 31 luglio. Avversario il Brondby, compagine che nellâultimo campionato danese ha chiuso in sesta posizione.\nBrondby-Chelsea, in programma a Copenaghen,verrÃ trasmessa in diretta esclusiva su SKY Sport 1 e sul canale CALCIO 1 a partire dalle ore 20,00, con telecronaca di Nicola Roggero.\nNellâultima amichevole disputata prima di questo test danese, i âBluesâ sono stati sconfitti sabato scorso per 2-0 dagli scozzesi dei Rangers, in una partita che si Ã¨ giocata allâIbrox Stadium di Glasgow.


Lenny Kravitz: "Another Day registrato poco prima della scomparsa di Michael Jackson" | MelodicaMente\nHome News Lenny Kravitz: “Another Day registrato poco prima della scomparsa di Michael Jackson”\nLenny Kravitz: “Another Day registrato poco prima della scomparsa di Michael Jackson”\nDopo il giallo per il brano registrato da Lenny Kavitz e Michael Jackson e apparso in rete qualche giorno fa, si attendevano le dichiarazioni di Kravitz che puntualmente sono arrivate.\nSecondo quanto riportato da Sky Uk il cantante si dice dispiaciuto che il brano sia stato riportato online senza autorizzazione:\n“Come sapete, e come avete anche ascoltato, “Another Day” – o meglio parte di essa – è stata messa online ma non da me perché la mia copia è sotto chiave dal giorno che l’abbiamo registrata. Il DJ che parla sul brano non so chi sia e non so come qualcuno abbia fatto ad ottenere una copia del pezzo – dichiara amareggiato l’artista che continua – “Non so quale sia lo scopo, ma la persona che l’ha messa su Internet non ha niente a che fare con la canzone. La registrazione è stata uno dei momenti musicali più incredibili che abbia mai vissuto; è stata fatta da due persone che si rispettavano e che amavano la musica. Questo e basta. Vorrei che la questione venisse risolta il prima possibile perché mi piacerebbe che i fan, la gente che amava Michael, possano ascoltare il brano integralmente. Come Michael ed io avremmo voluto“.\nInfine Kravitz ci tiene a precisare che il brano non è stato registrato nel 2003, come erroneamente riportato dal web, ma pochi giorni prima della scomparsa del King Of Pop.\nPrevious articleMEI: Manuel Agnelli miglior produttore discografico per Italia Indies 2009\nNext articleMariah Carey ritira un premio completamente ubriaca


Sei qui: Home RISK MANAGEMENT\n| Visite: 4755\nIl Risk Management (gestione del rischio) è il processo mediante il quale si misura o si stima il rischio e successivamente si sviluppano delle strategie per governarlo. Il rischio può essere definito come la combinazione tra la probabilità che accada un evento e le sue conseguenze; qualunque tipo di iniziativa implica potenzialmente eventi e conseguenze che rappresentano possibili benefici o minacce al proprio business.\nDeve intendersi come un processo continuo e graduale, integrato nella cultura dell’organizzazione e gestito dai massimi dirigenti, che deve affrontare sistematicamente tutti i rischi che circondano l’attività del passato, nel presente e soprattutto nel futuro.\nL’introduzione alla nuova norma UNI ISO 31000:2009 riporta: “Le organizzazioni di tutti i tipi e dimensioni si trovano ad affrontare fattori ed influenze interni ed esterni che rendono incerto il raggiungimento dei propri obiettivi. Il rischio è l'effetto che questa incertezza ha sugli obiettivi dell'organizzazione.”\nIl processo di Risk Management comprende, come indicato nella norma, un piano per la comunicazione e consultazione degli stakeholder, la definizione del contesto, l’identificazione e l’analisi del rischio, la sua ponderazione, il trattamento, il monitoraggio, il riesame e la registrazione del processo stesso.\nIl Risk Management protegge e da valore all’Azienda.


MASSAGGI E TATUAGGI SPIAGGIA–Stop alle pratiche abusive sui litorali sardi. Confartigianato Sardegna lancia l’allarme per la salute e contro l’abusivismo - Sardegna Impresa\nMASSAGGI E TATUAGGI SPIAGGIA – Stop alle pratiche abusive sui litorali sardi. Confartigianato Sardegna lancia l’allarme per la salute e contro l’abusivismo. Matzutzi (Presidente Confartigianato Sardegna): “Nessun beneficio, lavoro nero e gravi rischi per i clienti”.\nPrecedentePERFUGAS (SS)-Celiachia e intolleranze senza segreti – Domenica 28 iniziativa di Pizzaker’s e Confartigianato Gallura\nSuccessivoMAIL TRUFFA–Un “bombardamento” di false richieste di pagamento nelle caselle postali delle imprese della Sardegna.


In clinica ci si riferisce all'alcolismo il paese con il livello più alto di alcolismo mediante l'utilizzo del termine il paese con il livello più alto di alcolismo potus potare, bere per indicare la compulsione a bere alcolici. L'uso smodato di alcool ha una lunga storia. Fonti biblicheegiziane e babilonesi riportano storie di abuso e di dipendenza da esso.\nIn alcune antiche civiltà il paese con il livello più alto di alcolismo era adorato mentre in altre il suo abuso veniva condannato. Nel sia per gli effetti dell'abuso di alcol e ubriachezza cronica, sia per ragioni politiche, si decise negli Stati Uniti di perorare il proibizionismoche fu applicato soltanto per un breve periodo. All'interno della comunità medica e scientifica vi è un ampio consenso nel considerare l'alcolismo come uno stato di malattia. Per esempio, l' American Medical Association considera l'alcol una droga e afferma che "la tossicodipendenza il paese con il livello più alto di alcolismo una malattia cronica recidivante del cervello caratterizzata dalla ricerca compulsiva di droga e nel suo utilizzo nonostante le conseguenze spesso devastanti.\nUna serie il paese con il livello più alto di alcolismo di fattori genetici e ambientali influenzano il rischio di incorrere nell'alcolismo.\nSi ritiene che questi fattori genetici possano spiegare, almeno in parte, i diversi tassi di dipendenza da alcol tra i gruppi etnici. Altri fattori di rischio legati agli aspetti culturali e ambientali, come ad esempio un trauma psicologico, sono stati il paese con il livello più alto di alcolismo per spiegare i più alti tassi di alcolismo il paese con il livello più alto di alcolismo i nativi americani rispetto ai livelli di alcolismo presenti nella popolazione caucasica.\nL'etanolo viene ossidato dall' alcol deidrogenasi ad acetaldeide e quest'ultima ad acetato. L'acetato ed il cofattore NADH prodotti in eccesso, inibiscono il normale metabolismo aerobico del ciclo di Krebsspostando l'attenzione della cellula verso il metabolismo lipidicocon la sintesi di il paese con il livello più alto di alcolismo che portano alla steatosi del fegato.\nSintomi il paese con il livello più alto di alcolismo gravi ad esempio, l'insonnia e l'ansia possono continuare a far parte della sindrome da astinenza anche dopo un anno o più.\nGli individui ritenuti a rischio solo di lievi o moderati sintomi di astinenza, possono disintossicarsi come pazienti ambulatoriali. La disintossicazione non è considerato in realtà un trattamento per l'alcolismo, ma il primo passo verso il paese con il livello più alto di alcolismo di altri programmi indirizzati alla riduzione del rischio di recidive. Varie forme di terapia di gruppo o di psicoterapia possono essere utilizzate per affrontare i problemi psicologici sottostanti correlati alla dipendenza da alcol oltre a fornire elementi di prevenzione dalle ricadute.\nUno studio del del National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism statunitense, ha esaminato un gruppo di 4. Al contrario, invece, i risultati di uno studio sul lungo periodo 60 anni di follow-up effettuato su due gruppi di uomini alcolisti, ha evidenziato che chi torna a bere in modo controllato, raramente il paese con il livello più alto di alcolismo per più di un decennio senza recidive.\nAl di là delle ingenti spese sanitarie che questo comporta, vi sono anche notevoli costi sociali, sia per l'alcolista che per suoi familiari. Stereotipi basati sugli alcolisti si trovano spesso nella narrativa e nella cultura popolare. Alcuni di essi possono anche essere basati sul razzismo il paese con il livello più alto di alcolismo sulla xenofobiacome nella raffigurazione degli irlandesi come bevitori abituali.