Letrozolo Sun 2,5 Mg Compresse\n• Trattamento adiuvante nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase precoce positivo ai recettori ormonali.\n• Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario in fase precoce ormone-dipendente nelle donne in postmenopausa sottoposte a precedente trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.\n• Trattamento di prima linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormone-dipendente in fase avanzata.\n• Carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne in stato postmenopausale naturale o indotto artificialmente dopo recidiva o progressione della malattia, sottoposte a precedente trattamento con anti-estrogeni.\nNon è stata dimostrata l’efficacia del medicinale nelle pazienti con carcinoma mammario negativo per i recettori ormonali.\nLa dose raccomandata di letrozolo è 2,5 mg una volta al giorno. Per le pazienti anziane non è richiesto nessun aggiustamento della dose. Nella terapia adiuvante, si raccomanda un trattamento di 5 anni o fino a recidiva del tumore. Nella terapia adiuvante è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (durata mediana del trattamento 25 mesi).\nNella terapia adiuvante estesa è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata mediana del trattamento).\nNei pazienti con malattia in fase avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve continuare fino a evidente progressione del tumore.\nNessun aggiustamento di dosaggio è richiesto per pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.\nI dati disponibili sono insufficienti per i casi di compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o per pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).\n• Stato endocrino pre-menopausale; gravidanza; allattamento (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).\nNei pazienti con condizione postmenopausale incerta, è necessario valutare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento al fine di definire chiaramente la condizione di menopausa.\nLetrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il rapporto potenziale tra rischio e beneficio di questi pazienti deve essere preso attentamente in considerazione prima della somministrazione di letrozolo.\nLetrozolo è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti non metastatici con vari gradi di funzione epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave. In volontari maschi non affetti da cancro e con grave compromissione epatica (cirrosi epatica e Child-Pugh di grado C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono aumentate di 2-3 volte rispetto ai volontari sani. Quindi letrozolo deve essere somministrato con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio per questi pazienti (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).\nLetrozolo è un potente agente riduttore dei livelli di estrogeni. Nella terapia adiuvante ed adiuvante estesa, il follow-up mediano della durata rispettivamente di 30 e 49 mesi è insufficiente per valutare appieno il rischio di fratture associato all’uso a lungo termine di letrozolo. Le donne con storia di osteoporosi e/o fratture o a maggior rischio di osteoporosi devono sottoporsi a valutazione formale della densità minerale mediante densitometria ossea prima di iniziare un trattamento adiuvante ed adiuvante esteso e devono essere monitorate per osteoporosi durante e dopo trattamento con letrozolo. Se del caso iniziare e monitorare attentamente il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).\nLe compresse contengono lattosio; quindi letrozolo non è raccomandato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.\nStudi clinici dell’interazione con cimetidina e warfarin hanno indicato che la somministrazione concomitante di letrozolo e questi due farmaci non provoca interazioni farmacologiche clinicamente significative.\nInoltre, un’analisi del database degli studi clinici non ha indicato evidenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.\nAttualmente non esiste esperienza clinica sull’uso di letrozolo in combinazione con altri agenti antitumorali.\nIn vitro, letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 del citocromo P450 e, moderatamente, il 2C19. Di conseguenza, prestare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci la cui disposizione dipende principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è stretto.\nDonne in stato di perimenopausa o potenziale età fertile.\nIl medico discuterà la necessità di effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con letrozolo e di adottare un adeguato metodo anticoncenzionale per le donne in età fertile (ossia donne in perimenopausa o che sono appena entrate in postmenopausa), finchè lo stato di postmenopausa non è completamente stabilito (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).\nLetrozolo è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).\nLetrozolo è controindicato nel corso dell’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).\nAffaticabilità e capogiri sono stati osservati durante l’uso di letrozolo; non comunemente è stata riferita sonnolenza. Si consiglia quindi cautela nel guidare veicoli e nell’utilizzo di macchinari.\nLetrozolo è stato generalmente ben tollerato negli studi sul trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e sul trattamento del carcinoma mammario in fase precoce. Reazioni avverse si sono avute in circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo in presenza di metastasi, in circa il 70-75% delle pazienti in terapia adiuvante (entrambi i bracci trattati con letrozolo e tamoxifene), e in circa il 40% delle pazienti in terapia adiuvante estesa (entrambi i bracci trattati con letrozolo e placebo). Generalmente le reazioni avverse osservate sono di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita a normali conseguenze farmacologiche della privazione di estrogeni (ad esempio vampate di calore).\nLe reazioni avverse riportate con maggior frequenza negli studi clinici sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticabilità. Molte reazioni avverse possono essere attribuite a normali conseguenze farmacologiche della privazione di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).\nDopo terapia adiuvante standard con tamoxifene, basata su un follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi sono stati riportati, in modo significativamente più frequente con letrozolo che con placebo indipendentemente dalla causalità - vampate di calore (50,7% vs. 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs. 23,2%) e mialgia (10,2% vs. 7,0%). La maggior parte di questi eventi avversi sono stati osservati nel corso del primo anno di trattamento. Si è avuta una incidenza più elevata ma non significativa di osteoporosi e fratture ossee nei pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con placebo (7,5% vs. 6,3% e 6,7% vs. 5,9%, rispettivamente).\nIn un’analisi aggiornata della terapia adiuvante estesa condotta su una durata mediana di trattamento di 47 mesi per letrozolo e 28 mesi per placebo, i seguenti eventi avversi sono stati riportati, in modo significativamente più frequente con letrozolo che con placebo indipendentemente dalla causalità - vampate di calore (60,3% vs. 52.6%), artralgia/artrite (37,9% vs. 26,8%) e mialgia (15,8% vs. 8,9%). La maggior parte di questi eventi avversi sono stati osservati durante il primo anno di trattamento. Nei pazienti del braccio trattato con placebo passati a letrozolo è stato osservato un quadro simile degli eventi generali. In qualsiasi momento dopo la randomizzazione, si è avuta una più elevata incidenza di osteoporosi e fratture ossee nei pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con placebo (12,3% vs. 7,4% e 10.9% vs. 7,2%, rispettivamente). Nei pazienti passati a trattamento con letrozolo e in qualsiasi momento dopo tale passaggio l’osteoporosi è stata diagnosticata nel 3,6% dei pazienti, mentre fratture sono state riferite nel 5,1% dei pazienti.\nNella terapia adiuvante, i seguenti eventi avversi sono comparsi in qualsiasi momento dopo randomizzazione nel gruppo di pazienti trattati con letrozolo e tamoxifene rispettivamente, indipendentemente dalla causalità: eventi tromboembolici (1,5% vs. 3,2%, P < 0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs. 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% vs. 0,4%, P = 0,006).\nGli eventi avversi sotto riportati nella Tabella 1 sono stati riferiti nel corso di studi clinici e dell’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo.\nGli eventi avversi sono classificati secondo la frequenza, dapprima i più frequenti, secondo la seguente convenzione:\nMolto comuni ≥ 10%, comuni da ≥ 1% a < 10%,\nnon comuni da ≥ 0,1% a ≤ 1%,\nrari da ≥ 0,01% a ≤ 0,1%,\nmolto rari ≤ 0,01%, inclusi casi isolati.\nNon comuni: Infezione delle vie urinarie.\nNon comuni: Dolore tumorale (non applicabile nella terapia adiuvante ed adiuvante estesa).\nComuni: Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia.\nNon comuni: Edema generale.\nNon comuni: Ansia, inclusi nervosismo e irritabilità.\nComuni: Mal di testa, capogiri.\nNon comuni: Sonnolenza, insonnia, disturbi della memoria, disestesia inclusa parestesia e ipoestesia, alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare.\nNon comuni: Cataratta, irritazione oculare, visione offuscata.\nNon comuni: Palpitazioni, tachicardia.\nNon comuni: Tromboflebite, inclusa flebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici.\nRari: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.\nNon comuni: Dispnea, tosse.\nComuni: Nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea.\nNon comuni: Dolore addominale, stomatiti, secchezza delle fauci.\nNon noti: Epatite.\nComuni: Alopecia, rash incluso rash eritematoso, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare.\nNon comuni: Prurito, pelle secca, orticaria.\nNon noti: Reazioni anafilattiche, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.\nMolto comuni: Artralgia.\nComuni: Mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee.\nNon comuni: Artrite.\nNon comuni: Aumentata frequenza urinaria.\nNon comuni: Sanguinamento vaginale, perdite vaginali, secchezza vaginale, dolore al petto.\nMolto comuni: Vampate, affaticamento inclusa astenia.\nComuni: Malessere, edema periferico.\nNon comuni: Piressia, secchezza delle mucose, sete.\nNon comuni: Perdita di peso.\nSono stati riportati casi isolati di sovradosaggio da letrozolo.\nNon è noto nessun trattamento specifico del sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.\nCategoria farmacoterapeutica: inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi dell’estrogeno); agente antineoplastico, codice ATC: L02B G04.\nL’eliminazione della stimolazione della crescita estrogeno-mediata è un prerequisito della risposta del tumore qualora la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e venga utilizzata una terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni provengono principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali - principalmente androstenedione e testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi dell’estrogeno nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale stesso può essere ottenuta inibendo in modo specifico l’enzima aromatasi.\nLetrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi in modo competitivo al gruppo eme dell’aromatasi del citocromo P450, riducendo la biosintesi dell’estrogeno in tutti i tessuti che lo contengono.\nIn donne in postmenopausa sane, dosi singole di 0,1, 0,5, e 2,5 mg di letrozolo sopprimono l’estrone e l’estradiolo nel siero rispettivamente del 75-78% e 78% dal basale. La soppressione massima viene raggiunta in 48-78 ore.\nNelle pazienti in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata, dosi giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone e estrone solfato del 75-95% dal basale in tutti i casi trattati. Con dosi pari a 0,5 mg e più, molti valori di estrone ed estrone solfato sono al disotto dei limiti di rivelazione nei saggi, indicando che con queste dosi si ottiene una soppressione maggiore dell’estrogeno. La soppressione dell’estrogeno è stata mantenuta nel corso del trattamento di tutti questi pazienti.\nLetrozolo è altamente specifico nell’inibizione dell’attività dell’aromatasi. Non è stata osservata insufficienza della steroidogenesi tiroidea. Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH, né nell’attività della renina plasmatica tra le pazienti in postmenopausa trattate con una dose giornaliera di letrozolo da 0,1 a 5 mg. Il test della stimolazione dell’ACTH effettuato dopo 6 e 12 mesi di trattamento con dosi giornaliere pari a 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 e 5 mg non hanno indicato nessuna attenuazione delle produzione di aldosterone o cortisolo. Quindi non è necessario un supplemento di glucocorticoide e mineralcorticoide.\nNon sono state osservate alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra donne sane in postmenopausa trattate con dosi singole di letrozolo pari a 0,1; 0,5 e 2,5 mg né nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere pari a 0,1-5 mg; ciò indica che il blocco della biosintesi dell’estrogeno non provoca accumulazione dei precursori androgenici. I livelli plasmatici di LH e FSH non subiscono alterazioni da parte del letrozolo; la funzione tiroidea non viene valutata mediante i testi del TSH, T4 e T3.\nIn uno studio multicentrico in doppio cieco più di 8000 donne in postmenopausa con resezione di cancro al seno precoce positivo ai recettori sono state attribuite in modo randomizzato ad una delle seguenti opzioni:\nI dati in Tabella 2 indicano i risultati basati sui dati dei bracci di monoterapia in ciascun trattamento e i dati dei due bracci con passaggio a doppio trattamento fino a 30 giorni dopo la data del passaggio stesso. L’analisi della monoterapia vs la successione dei trattamenti endocrini sarà effettuata al raggiungimento del numero necessario di casi.\nI pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% dei pazienti per più di 2 anni ed il 16% (1252 pazienti) per 5 anni o più.\nL’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza priva da malattia (DFS) valutata come tempo intercorso dalla randomizzazione al primo evento di recidiva loco-regionale o distante (metastasi) della malattia primaria, sviluppo di cancro al seno invasivo controlaterale, comparsa di secondo tumore primario non al seno e decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. Letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 19% rispetto a tamoxifene (percentuale di rischio 0,81; P=0,003). Le percentuali di DFA a 5 anni sono state pari a 84,0% per letrozolo e 81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della DFS con letrozolo viene osservato a 12 mesi e si mantiene oltre 5 anni.\nLetrozolo ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene sia a seguito di chemioterapia adiuvante (percentuale di rischio 0,72; P=0,018) che senza (percentuale di rischio 0,84; P=0,044).\nPer l’endpoint secondario, sopravvivenza globale, sono stati riportati 358 casi di decesso (166 con letrozolo e 192 con tamoxifene). Non si è avuta alcuna differenza significativa tra i trattamenti per la sopravvivenza (percentuale di rischio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza priva da malattia distante (metastasi distanti), un surrogato della sopravvivenza globale, è stata significativamente diversa nel totale dei pazienti (percentuale di rischio 0,73; P = 0,001) e nei sottogruppi di stratificazione prespecificati. Letrozolo ha ridotto in modo significativo il rischio di insufficienza sistemica del 17% rispetto a tamoxifene (percentuale di rischio 0,83; P=0,02).\nTuttavia, sebbene a favore del letrozolo non si sia ottenuta nessuna differenza significativa nel cancro al senso controlaterale (percentuale di rischio 0,61; P=0,09), un’analisi sperimentale del DFS dello stato nodale ha dimostrato che letrozolo è significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva nei pazienti con malattia positiva al nodo (HR 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; P = 0,0002) mentre nessuna differenza significativa tra i trattamenti è stata apparente nei pazienti con malattia negativa al nodo (HR 0,98; 95% CI 0,77; 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio nei pazienti negativi al nodo è stato confermato da un’analisi sperimentale di interazione (p=0,03).\nI pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con tamoxifene hanno avuto meno casi di seconda patologia maligna (1,9% vs 2,4%). In modo particolare, l’incidenza del cancro dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).\nLe Tabelle 2 e 3 riassumono i risultati. Le analisi riassunte in Tabella 4 tralasciano i 2 bracci di terapia sequenziale dell’opzione di randomizzazione 1, ossia considerano solo i bracci di monoterapia:\nTabella 2 Sopravvivenza priva da malattia e sopravvivenza globale (popolazione ITT)\nLetrozolon=4003 Tamoxifene n=4007 Percentuale di rischio (95% CI) P-value¹\nSopravvivenza priva da malattia (primario) - eventi (definizione del protocollo, totale) 351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,0030\nSopravvivenza priva da malattia distante (metastasi) (secondario) 184 249 0,73 (0,60; 0,88) 0,0012\nSopravvivenza globale (secondario) numero di decessi (totale) 166 192 0,86 (0,70; 1,06) 0,1546\nSopravvivenza priva da malattia sistemica (secondario) 323 383 0,83 (0,72, 0,97) 0,0172\nCancro al seno controlaterale (invasivo) (secondario) 19 31 0,61 (0,35; 1,08) 0,0910\n¹ Logrank test, stratificato per opzione di randomizzazione e impiego di precedente chemioterapia adiuvante\nTabella 3 Sopravvivenza priva da malattia e sopravvivenza globale per stato nodale e precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)\nPercentuale di rischio, 95% CI per percentuale di rischio P-value¹\nSopravvivenza priva da malattia\nPositivo 0,71 (0,59; 0,85) 0,0002\nNegativo 0,98 (0,77; 1,25) 0,8875\nSi 0,72 (0,55; 0,95) 0,0178\nNo 0,84 (0,71; 1,00) 0,0435\nPositivo 0,81 (0,63; 1,05) 0,1127\nNegativo 0,88 (0,59; 1,30) 0,5070\nSi 0,76 (0,51; 1,14) 0,1848\nNo 0,90 (0,71; 1,15) 0,3951\nSopravvivenza priva da malattia distante\nPositivo 0,67 (0,54; 0,84) 0,0005\nNegativo 0,90 (0,60; 1,34) 0,5973\nSi 0,69 (0,50; 0,95) 0,0242\nNo 0,75 (0,60; 0,95) 0,0184\n¹Livello di significatività secondo Cox\nTabella 4 Analisi primaria centrale: Endpoints di efficacia secondo i bracci di monoterapia dell’opzione di randomizzazione (popolazione ITT)\nDFS (Primario, definizione del protocollo) 1 Eventi/n 100/1546 137/1548\nHR (95% CI), P 0,73 (0,56; 0,94); 0,0159\nHR (95% CI), P 0,85 (0,69; 1,04); 0,1128\nHR (95% CI), P 0,80 (0,68; 0,94); 0,0061\nDFS (con esclusione delle patologie maligne secondarie) 1 Eventi/n 80/1546 110/1548\nHR (95% CI), P 0,73 (0,54; 0,97); 0,0285\nHR (95% CI), P 0,82 (0,67; 1,02); 0,0753\nHR (95% CI), P 0,79 (0,66; 0,93); 0,0063\nDFS distante (secondario) 1 Eventi/n 57/1546 72/1548\nHR (95% CI), P 0,79 (0,56; 1,12); 0,1913\nHR (95% CI), P 0,77 (0,59; 1,00); 0,0532\nHR (95% CI), P 0,78 (0,63; 0,96); 0,0195\nHR (95% CI), P 0,86 (0,56; 1,30); 0,4617\nHR (95% CI), P 0,84 (0,64; 1,10); 0,1907\nHR (95% CI), P 0,84 (0,67; 1,06); 0,1340\nIl P-value dato si basa sul logrank test, stratificato per chemioterapia adiuvante per ciascuna opzione di randomizzazione e per opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi globale.\nLa durata mediana del trattamento (popolazione di sicurezza) è stata di 25 mesi, il 73% dei pazienti sono stati trattati per più di 2 anni, il 22% dei pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up è stata di 30 mesi sia per letrozolo che per tamoxifene.\nEventi avversi probabilmente correlati al farmaco in studio sono stati riportati per il 78% dei pazienti trattati con letrozolo rispetto a 73% di quelli trattati con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artraglia, aumento ponderale e nausea. Di questi, solo artralgia si è verificata significativamente più spesso con letrozolo che con tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo è stato associato ad un maggior rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Nell’insieme, indipendentemente dalla causalità, effetti cardiovascolari/cerebrovascolari sono stati riportati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione per percentuali simili di pazienti in entrambi i bracci di trattamento (10.8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, gli effetti tromboembolici sono stati riportati significativamente meno di frequente con letrozolo (1,5%) che con tamoxifene (3,2%) (P< 0,001), mentre l’insufficienza cardiaca è stata riferita significativamente più di frequente con letrozolo (0,9%) che con tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra i pazienti con valore al basale del colesterolo totale nel siero nella norma, aumenti superiori a 1,5 volte l’ULN sono stati osservati nel 5,4% dei pazienti del braccio trattato con letrozolo rispetto a 1,1% del braccio trattato con tamoxifene.\nIn uno studio multicentrico in doppio cieco randomizzato e controllato con placebo condotto su più di 5100 pazienti in postmenopausa con cancro al seno positivo al recettore o primario non noto, i pazienti privi da malattia dopo il completamento del trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono stati assegnati in modo randomizzato a trattamento con letrozolo o placebo.\nL’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (25% dei pazienti di quelli seguiti per almeno 38 mesi) ha dimostrato che letrozolo riduce il rischio di recidiva del 42% rispetto a placebo (percentuale di rischio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo della DFS a favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato nodale - nodo negativo: percentuale di rischio 0,48; P=0,002; nodo positivo: percentuale di rischio 0,61; P=0,002.\nPer l’endpoint secondario, sopravvivenza globale (OS), sono stati riportati 113 casi di decesso (51 con letrozolo, 62 con placebo). Nell’insieme non si è avuta nessuna differenza significativa tra i trattamenti nella OS (percentuale di rischio 0,82; P=0,29).\nQuindi, lo studio è continuato con codice di randomizzazione aperto e i pazienti del braccio di trattamento con placebo sono potuti passare a letrozolo, se desideravano. Dopo l’apertura dei codici di randomizzazione, più del 60% dei pazienti del braccio di trattamento con placebo idonei al passaggio di trattamento hanno optato per letrozolo (ossia, popolazione sottoposta a trattamento adiuvante esteso successivo). I pazienti passati da placebo a letrozolo sono stati senza trattamento adiuvante con tamoxifene per un periodo mediano di 31 mesi (range 14-79 mesi).\nAnalisi aggiornate dell’intent-to-treat sono state effettuate ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel braccio di trattamento con letrozolo, almeno il 30% dei pazienti ha completato il follow-up di 5 anni ed il 59% ha completato il follow-up di almeno 4 anni. Secondo l’analisi aggiornata della DFS, letrozolo ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva del cancro al seno rispetto a placebo (percentuale di rischio 0,68; 95% CI 0,55; 0,83; P=0,0001). Letrozolo ha inoltre ridotto significativamente del 41% la probabilità di un nuovo cancro invasivo controlaterale rispetto al placebo (percentuale di probabilità 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Non si è avuta nessuna differenza significativa tra la sopravvivenza senza malattia distante e la sopravvivenza globale.\nI risultati aggiornati (durata mediana del follow-up 40 mesi) del sottostudio sulla densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolati) dimostrano che a 2 anni rispetto al basale, i pazienti trattati con letrozolo sono stati associati a maggiori riduzioni di BMD sull’intera anca (riduzione mediana del 3,8% della BMD dell’anca rispetto ad una riduzione mediana del 2,0% per il gruppo placebo) (P=0,012, aggiustato per l’uso di bifosfonato, P=0,018). I pazienti trattati con letrozolo sono stati associati ad una maggior riduzione di BMD della spina lombare, sebbene in modo non significativamente diverso.\nObbligatorio nel sottostudio della BMD era il supplemento di calcio e vitamina D.\nI risultati aggiornati (durata mediana del follow-up 50 mesi) del sottostudio dei lipidi (347 pazienti arruolati) non indicano differenze significative tra i bracci di trattamento con letrozolo e placebo dei valori di colesterolo totale e della frazione lipidica.\nSecondo l’analisi aggiornata dello studio centrale, l’11.1% dei pazienti del braccio di trattamento con letrozolo hanno riferito effetti indesiderati a livello cardiovascolare nel corso del trattamento rispetto all’8,6% dei pazienti del braccio di trattamento con placebo fino al passaggio di terapia. Questi eventi hanno compreso infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, placebo 0,9%); angina che ha richiesto intervento chirurgico (letrozolo 1,0%, placebo 0,8%), angina di nuova insorgenza o peggioramento dell’angina (letrozolo 1.7% vs placebo 1,2%), eventi tromboembolici (letrozolo 1,0%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7% vs placebo 1,3%).\nNessuna differenza significativa è stata osservata nei punteggi globali di funzione fisica e mentale; ciò suggerisce che nel complesso, letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Differenze di trattamento a favore del placebo sono state osservate nella valutazione dei pazienti soprattutto della funzionalità fisica, del dolore fisico, della vitalità e degli aspetti di vita sessuale e vasomotori. Sebbene statisticamente significative, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.\nÈ stato condotto uno studio controllato in doppio cieco sul confronto tra letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata. In 907 donne, letrozolo è stato superiore a tamoxifene nel tempo che intercorre alla progressione (endpoint primario) e nella risposta oggettiva globale, nel tempo che intercorre all’insuccesso del trattamento e nel beneficio clinico.\nI risultati sono riassunti in Tabella 5:\nTempo alla progressione Mediano 9,4 mesi 6,0 mesi\n(95% Cl per la mediana) (8,9; 11,6 mesi) (5,4; 6,3 mesi)\nPercentuale di rischio (HR) 0,72\n(95% CI per HR) (0,62; 0,83)\nPercentuale di risposta oggettiva (ORR) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)\n(95% CI per percentuale) (28, 36%) (17, 25%)\nPercentuale delle probabilità 1,78\n(95% CI per la percentuale delle probabilità (1,32; 2,40)\nPercentuale globale di beneficio clinico CR+PR+NC≥ 24 settimane 226 (50%) 173 (38%)\nPercentuale delle probabilità 1,62\n(95% CI per la percentuale delle probabilità (1,24; 2,11)\nTempo all’insuccesso del trattamento Mediano 9,1 mesi 5,7 mesi\n(95% per mediano) (8,6; 9,7 mesi) (3,7; 6,1 mesi)\nPercentuale di rischio 0,73\n(95% Cl per HR) (0,64; 0,84)\nIl tempo alla comparsa della progressione è stato significativamente più lungo e la percentuale di risposta è stata significativamente superiore per letrozolo rispetto a tamoxifene nei pazienti con tumori aventi stato recettoriale sconosciuto e con stato positivo ai recettori. Analogamente, il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e la percentuale di risposta significativamente superiore per letrozolo indipendentemente dalla somministrazione di terapia adiuvante antiestrogeno. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante della malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato lungo quasi il doppio per letrozolo nei pazienti con malattia dei tessuti molli (mediana 12.1 mesi per letrozolo, 6,4 mesi per tamoxifene) e nei pazienti con metastasi viscerali (mediana 8,3 mesi per letrozolo, 4,6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposta è stata significativamente superiore per letrozolo nei pazienti con malattia dei tessuti molli (50% vs 34% per letrozolo e tamoxifene, rispettivamente) e per i pazienti con metastasi viscerali (28% letrozolo vs 17% tamoxifene).\nIl disegno dello studio permetteva ai pazienti di passare dopo la progressione all’altra terapia o di interrompere lo studio. Circa il 50% dei pazienti è passato al braccio di trattamento opposto e tale passaggio è stato completato virtualmente entro 36 mesi. Il tempo mediano al passaggio è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 12 mesi (da tamoxifene a letrozolo).\nIl trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del cancro al seno in fase avanzata è risultato in una sopravvivenza mediana globale di 34 mesi rispetto ai 30 mesi del tamoxifene (logrank test P=0,53, non significativo). Una sopravvivenza migliore è stata associata a letrozolo fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata pari a 64% per il gruppo di trattamento con letrozolo rispetto al 58% per il gruppo di trattamento con tamoxifene. È stato possibile spiegare l’assenza di un vantaggio per letrozolo relativamente alla sopravvivenza globale dato il disegno crociato dello studio (cross-over).\nLa durata totale della terapia endocrina ("tempo intercorso fino alla chemioterapia") è stata significativamente più lunga per letrozolo (mediana 16,3 mesi, 95% CI 15-18 mesi) che per tamoxifene (mediana 9,3 mesi, 95% CI 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).\nDue studi clinici ben controllati sono stati condotti per il confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e rispettivamente megestrol e aminoglutetimide in donne in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata precedentemente trattate con antiestrogeni.\nIl termpo intercorso alla progressione della malattia non è stato significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e megestrol acetato (P=0,07). Differenze statisticamente significative sono state osservate in favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrol acetato nella percentuale di risposta globale oggettiva al tumore (24% vs 16%, P=0,04), e nel tempo che intercorre all’insuccesso del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza globale non è stata significativamente differente tra i due bracci (P=0,2).\nNel secondo studio, la percentuale di risposta non è stata significativamente diverse tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Letrozolo 2,5 mg è stato statisticamente superiore a aminoglutetimide nel tempo che intercorre alla progressione della malattia (P=0,008), nel tempo che intercorre all’insuccesso del trattamento (P=0,003) e nella sopravvivenza globale (P=0,002).\nLetrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la percentuale di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno vs 2 ore non a digiuno; Cmax media: 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno vs 98,7 ± 18,6 nmol/litro non a digiuno) ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non è cambiata. Il minore effetto sulla percentuale di assorbimento non è ritenuto essere di rilevanza clinica e quindi letrozolo può essere assunto indipendenemente dai pasti.\nLetrozolo si lega alle proteine plasmatiche per circa il 60%; il legame maggiore è con l’albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% di quella nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività nel plasma rimane un composto inalterato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è quindi bassa. Letrozolo viene distribuito rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il suo volume apparente di distribuzione allo steady state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.\nLa clearance metabolica al metabolita farmacologicamente inattivo carbinolo è la principale via di eliminazione del letrozolo (CLm= 2,1 l/h) ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Gli isoenzimi del citocromo P450, 3A4 e 2A6, sono risultati essere in grado di convertire letrozolo nel suo metabolita.\nLa formazione di metaboliti minori non identificati e di secrezione diretta renale e fecale svolge solamente un ruolo minore nell’eliminazione globale di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, 88,2 ± 7,6% della radioattività è stata riscontrata nelle urine e 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno 75% della radioattività riscontrata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stata attribuita al glucuronide del metabolita carbino, circa il 9% a due metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo immodificato.\nL’emivita di eliminazione terminale apparente nel plasma è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione quotidiana di 2,5 mg si raggiungono livelli di steady-state entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte superiori rispetto alle concentrazioni misurate dopo una singola dose di 2,5 mg, ma 1,5-2 volte superiori ai valori di steady-state previsti per le concentrazioni misurate dopo singola dose; ciò indica una lieve non-linearità della farmacocinetica di letrozolo dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Poichè i livelli di steady-state rimangono invariati nel tempo, è possibile escludere il mancato accumulo continuo di letrozolo.\nL’età non influisce sulla farmacocinetica di letrozolo.\nIn uno studio condotto su 19 volontari con vari livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore 9-116 ml/min) non è stato riscontrato alcun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo dopo dose singola di 2,5 mg. In un simile studio condotto su soggetti con vari livelli di funzionalità epatica, i valori medi di AUC per i volontari con insufficienza epatica moderata (puntegggio B di Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto ai soggetti normali, ma sempre nell’ambito della norma rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. In uno studio sul confronto della farmacocinetica di letrozolo dopo dose orale singola in otto maschi affetti da cirrosi e grave insufficienza epatica (punteggio C di Child-Pugh) rispetto a volontari sani (N=8), i valor di AUC e t½ sono aumentati rispettivamente del 95 e 187%. Quindi letrozolo deve essere somministrato a questi pazienti con cautela e dopo considerazione del potenziale rapporto tra rischio e beneficio.\nIn una serie di studi preclinici di sicurezza condotti in speci standard di animali non si è osservato alcun segno di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.\nLetrozolo ha dimostrato un basso livello di tossicità acuta nei roditori esposti fino a 2000 mg/kg. Nei cani, letrozolo ha provocato segni di tossicità moderata alla dose di 100 mg/kg.\nIn studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei topi fino a 12 mesi, i risultati principali ottenuti possono essere attribuiti all’effetto farmacologico del composto. Il livello al quale non si osserva nessun effetto indesiderato è pari a 0,3 mg/kg per entrambi le specie.\nStudi sia in vitro che in vivo sul potenziale mutagenico di letrozolo non hanno rivelato nessuna indicazione di genotossicità.\nIn uno studio di carcinogenicità su ratti maschi della durata di 104 settimane non è stato osservato nessun tumore correlato al trattamento. Nelle femmine è stata riscontrata una ridotta incidenza di tumori mammari benigni e maligni a tutte le dosi di letrozolo somministrate.\nLa somministrazione di letrozolo orale a ratte gravide ha indotto un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non è stato possibile dimostrare se questa sia una conseguena indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi dell’estrogeno) o un effetto diretto di letrozolo (vedere raccomandazioni ai paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.6 Gravidanza e allattamento).\nLe osservazioni precliniche sono state limitate a quelle associate all’effetto farmacologico riconosciuto, che rappresenta l’unica preoccupazione in merito all’uso umano derivante dagli studi condotti sugli animali.\nConfezioni: 3 o 10 blister da 10 compresse rivestite con film\n2 o 6 blister da 14 compresse rivestite con film\n"2,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233013/M\n"2,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233025/M\n"2,5 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233037/M\n"2,5 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233049/M\nData della prima autorizzazione: 10-06-2011


Waldorf Blofeld Sintetizzatore a Gear4Music.com\nWaldorf Blofeld Sintetizzatore\nWaldorf Free Edition Software\nWaldorf è tornato in gioco. Con Blofeld. Questo sintetizzatore offre tutte le qualità uniche reso Waldorf un marchio leggendario veramente.\nIl motore interno resistente, telaio full metal della Blofeld offre lo stesso suono grasso e ricco che tanti utenti Waldorf in tutto il mondo l'amore quando giocano loro impulso, Q, Q , Micro Q, forno a microonde, forno a microonde II/XT o persino l'cavallo di battaglia Wave.\nQuesto sistema di sintesi unica si basa sui sintetizzatori PPG Wave rivoluzionari dei primi anni 80. Così quando si ascolta la Blofeld per la prima volta, si riconosce immediatamente quei timbri tagliente, vigoroso e campana-come che sono state parte integrante dei tanti successi di mondo di epoca PPG su e diventato sempre più popolare, una volta di più.\nCodice di riferimento: 11774\nClicca qui per acquistare Waldorf Blofeld Sintetizzatore e gli accessori opzionali scelti\nCiascuno dei tre oscillatori offre autentici circuito-modelli di forme d'onda analogiche: Pulse con larghezza impulso variabile, a dente di sega, triangolo e, come trovato in relativamente pochi sintetizzatori analogici questi giorni, l'onda sinusoidale.\nInoltre, oscillatori 1 e 2 presentano la due wavetables che sono stati introdotti da Waldorf Q e poco dopo apparve nella serie Micro Q.\nNon solo quello, il Blofeld include tutti i ROM Wavetables dal possente cavallo di battaglia Waldorf Wave come Microonde II/XT. In più, ed ecco, disperatamente richiesto "Wavetable superiore" il buon vecchio PPG Wave! Ma, per la prima volta nella storia del Waldorf e PPG, ciascuno di questi due oscillatori può avere la propria wavetable.\nCosa c'è di più, avere il controllo sopra la brillantezza di questi wavetables, che è particolarmente importante per le onde con un sacco di armoniche in basso fine. Decidi se preferisci puro e perfetto armoniche o la stessa timbrica tagliente che conosci e ami da precedenti sintetizzatori Waldorf e PPG.\nBrillantezza colpisce anche i modelli di oscillatore a dente di sega e di impulso. Dal caldo e morbido (per quelli tipica corde L.A. pads) per le forme rigido necessario per suoni di basso incisivi e graffiante. Ma nota, brillantezza non è un semplice filtro applicato dopo gli oscillatori, il modello stesso è stato modificato. Ciascuno dei tre oscillatori può essere modulato in frequenza da uno qualsiasi degli altri oscillatori, il generatore di rumore o uno del LFO. Con una bassa quantità di FM, è possibile aggiungere un po ' sporco al suono dell'oscillatore, con importi più elevati si ottiene effetti tipici di FM.\nOscillatori 1 e 2 possono essere modulato in anello per creare suoni simili a campana o metallici, misteriosi effetti sonori come pompaggio Bassi e conduce.\nIl generatore di rumore offre rumore bianco che può essere filtrata in basso o passa alto, a seconda dell'impostazione del colore di rumore.\nI tre oscillatori, ring modulator e il generatore di rumore può essere mescolati liberamente nel filtro 1 e 2 del filtro. Questo permette un controllo preciso del contenuto armonico di ciascuno dei generatori del tono.\nIl Blofeld ha due filtri multimodali per la voce che può essere indirizzato in serie o in parallelo. Ogni filtro ha un proprio parametro di Pan per la facile creazione di suoni stereo.\nLa selezione dei tipi di filtro include passa basso, passa banda, passa-alto e tacca (rifiuto di band), ciascuno con pendenza di 12 dB/oct o 24dB/oct. I modelli di filtro sono basati su diversi famosi algoritmi filtro Waldorf trovati in tutti i nostri prodotti. Essi offrono risonanza fino a auto-oscillazione così come modulazione di frequenza (filtro FM).\nInoltre, il Blofeld offre i tipi di filtro comb stesso (con feedback positivo e negativo) che abbiamo introdotto nel Waldorf Q. Questi può essere utilizzati per addensare basso e pad suoni o per creare percussivo, corde o flauto suona ricorda di modellazione fisica.\nOverdrive, saturazione, distorsione, Shaping\nÈ il nome. Il Blofeld offre un "Drive" liberamente controllabile dietro ciascun filtro con più di una dozzina di curve. Questi includono tali norme come l'unità dalla saturazione q e Micro Q, saturazione bassa/medio/duro, tubo, due tipi di pickup elettrico, un raddrizzatore, overflow digitale così come roba esoterica come "distorsione binario", un waveshaper sinusoidale e persino una distorsione controllata da oscillatore 1. E poiché il Blofeld ha due filtri che possono essere indirizzati in serie, è possibile controllare il timbro dell'output del filtro 1 unità di smorzamento o enfatizzare determinate frequenze con filtro 2.\nIl Blofeld ha due slot per effetto di vari tipi. In Multimode, il primo slot di effetto è disponibile per parte, mentre il secondo si è utilizzato per tutte le 16 parti (cioè globale) con livelli di mix controllabile. PART 1 determina le impostazioni dell'effetto secondo.\nIl primo slot effetto offre tali effetti di modulazione come chorus, flanger, nonché un tipo combinato chiamato "Triple FX". Quest'ultimo vi dà effetti diversi in una sola volta, ma con un set ridotto di parametri. Il secondo effetto slot offre tutti gli stessi tipi come il primo, ma con l'aggiunta di ritardo, clock delay e riverbero.\nCiascuno dei tre LFO offre sine, triangolo, quadrato e forme d'onda a dente di sega, plus sample & hold e casuale.\nLFO può essere sincronizzati al clock MIDI, possono essere polifoniche e monofoniche, reset sul grilletto chiave ad una fase liberamente definibile, e la velocità può essere scalata da nota MIDI (chiave di seguito). Ci sono delay separati e fade in/out parametri per es ritardato vibrato (valori positivi Fade) o una raffica di vibrato all'inizio di ogni nota (valori negativi di dissolvenza).\nUna caratteristica importante del LFO Blofeld è che tassi più elevati si raggiungono bene nella gamma di frequenza audio, che li rende utili fonti di FM extra. Ci sono due modalità di base: FM lineare come visti nei classici sintetizzatori digitali o logaritMicrofonohe FM, che è soprattutto il dominio dei sistemi modulari analogici.


Spinazzola: “Io ragazzo fortunato che ha imparato dalle batoste” - Forzaroma.info - Ultime notizie As Roma calcio – Interviste, foto e video | Forzaroma.info\nSpinazzola: “Io ragazzo fortunato che ha imparato dalle batoste”\nLe parole del terzino giallorosso: "Mou mi ha telefonato prima di Italia-Turchia e mi ha detto: te la fai sotto o sei forte? Hai paura o sei pronto? E io: sono prontissimo, mister, e non vedo l’ora di incominciare"\nCi vorranno ancora dei mesi prima che Leonardo Spinazzola torni in campo. Il terzino della Roma è alle prese con la riabilitazione a seguito della rottura del tendine d'Achille durante gli Europei con l'Italia. Il giallorosso ha rilasciato un’intervista al Corriere della Sera parlando del suo infortunio e di Mourinho:\nParagone tra gli infortuni? Peggio il ginocchio. Il legamento crociato ti fa male anche dopo. Dicono invece che il tendine d’Achille, una volta guarito, addirittura si rafforzi.\nAllora è vero, Leonardo Spinazzola: lei trova sempre il modo di essere positivo. Come diceva Jovanotti: sono un ragazzo fortunato… Ho tutto, sono felice. Anche io passo i miei momenti tristi, ma poi guardo avanti e non mi piango addosso.\nQuel giorno era quando l’Inter si rifiutò di tesserarla, adducendo problemi fisici? C’è un’altra domanda?\nTornato alla Roma, però, da quel giorno è stata una locomotiva sulla fascia… Vede che non tutti i mali vengono per nuocere?\nLa pandemia ha fatto rinviare l’Euro di un anno. L’Italia avrebbe vinto nel 2020? Abbiamo vinto quello che c’è stato e questo basta. Ci sentivamo forti anche un anno prima. La pandemia è stata un dramma tale che cancella ogni altro discorso. Penso alla gente che è morta, a chi ha perso i propri cari, ai ragazzi che non hanno potuto vivere appieno gli anni più belli. Da piccolo ero sempre a giocare a pallone, mia mamma voleva portarmi via dal campo dopo avermi rincorso a lungo.\nIl rapporto di Mattia con il calcio? È impazzito durante l’Europeo. Gioca a tutte le ore, si rivede gli highlights delle partite, rifà i gol e le esultanze.\nÈ vero che il suo idolo è Chiesa e che dice che è più forte di lei? Vero. Ho chiesto a Federico di mandarmi un video per Mattia. La prima cosa che mi ha detto è stata: bello, ma domani viene a casa nostra?.\nL’Europeo vinto e il suo cammino di gioia e dolore sono diventati un libro. Ha ambizioni letterarie? Non scherziamo. È stato bravissimo Alciato a rendere sulle pagine la storia che gli ho raccontato. Dirà di più: rileggerla attraverso un punto di vista diverso che ha appassionato anche me.\nIl libro si apre con una domanda, quella che si è fatto dopo l’infortunio contro il Belgio: perché proprio a me? Ha trovato la risposta? La trovo lavorando per tornare quello di prima. Se riesco, ancora meglio.\nNel libro si parla della colonna sonora che vi ha accompagnato: avete fatto cantare Belotti in napoletano.. Quaranta giorni tra ritiro e partite senza mai un litigio. Un gruppo così non lo avevo mai visto. Non basta per vincere, ma aiuta. Aiuta molto.\nTroppo tenero? Piacerà a Mourinho? Che impressione ha avuto del suo nuovo allenatore che ha già conquistato Roma e la Roma? Mi ha telefonato prima di Italia-Turchia e mi ha detto: te la fai sotto o sei forte? Hai paura o sei pronto? E io: sono prontissimo, mister, e non vedo l’ora di incominciare.\nAdesso non vede l’ora di tornare in campo o c’è il timore di affrettare i tempi e rischiare una ricaduta? Mi sono fatto una mia tabella di recupero perché devo tenere la testa sempre sul pezzo. Mi aiuta. Sentirò cosa dice il mio corpo, ma è chiaro che darò retta ai medici.\n11 settembre 2021 (modifica il 11 settembre 2021 | 08:30)


##### Max e Meryl dating ballare con le stelle – Ballando con le Stelle 2019, seconda semifinale: fuori Suor.\nHome → Max e Meryl dating ballare con le stelle\nItaliani, popolo di santi, navigatori eballerini, o perlomeno appassionati ed estimatori del mondo della danza. I due, in coppia rispettivamente con il Team Oradei e Samanta Togni, sono stati. Rita Pavone è una delle concorrenti di Ballando con Max e Meryl dating ballare con le stelle stelle 11, il varietà condotto Servizi di matchmaking Irlanda Milly Carlucci, in onda su Rai1 dal.\nLa nuova edizione di Ballando con le stelle è ai nastri di partenza. In queste settimane, infatti, è in giro per lItalia con il tour Ballando on the Road, a caccia di talenti da promuovere nel sabato sera di Rai 1. E tempo di formare le coppie. La dodicesima edizione di Ballando con le Stelle è alle porte (da sabato 25 febbraio, alle 2o.35 su Rai 1) e i 13.\nIl prequel di Amori e Incantesimi, una serie prodotta da Lena Dunham e un film di Steven Soderbergh con Meryl Streep tra le novità di HBO. Con i nomi dellex parlamentare Nunzia De Girolamo e della giornalista Marzia Roncacci (Tg2), il cast di Ballando con le Stelle 2019 è. La maestra di Ballando con le Stelle ed il suo promettente allievo, che nellultima edizione del programma hanno convinto pubblico e giuria. Nel corso delle prove settimanali, il professionista si è. Il maestro di ballo Stefano Oradei si è.\nA Ballando con le Stelle 2019 cè anche Marco Leonardi, conosciuto nel mondo social per via del suo canale YouTube. Ballando con le Stelle 2019: staffetta di personaggi noti per “sostituire”.\nNellottava puntata di Ballando con le Stelle 2017, in onda sabato 15 aprile, ripescati Martina Stella, Montedoro, Palmese e Giuliana De Sio. Milly Carlucci è pronta a scendere in pista con la quattordicesima edizione di Ballando con le Stelle. E anche giusto precisare che una puntata di Max e Meryl dating ballare con le stelle con le stelle costa circa 550 mila euro e, almeno per quanto riguarda la precedente.\nMai toto-cast fu tanto chiacchierato come quello di Ballando con le Stelle 8, al via il su Rai 1.\nSesto appuntamento Ballando con le Stelle 2017, in onda su Rai 1 sabato 1 aprile: vince Oney Tapia e viene eliminata al televoto Martina. Stefano Oradei - maestro migliori Internet Dating aprier Ballando con le Stelle 2013 820382013201313.\nManuela Arcuri Luca Favilla Ballando. Samuel Peron - Max e Meryl dating ballare con le stelle Ballando sstelle le Ste Simone Di Pasquale - maestro Ballando con le Ste Stefano Oradei - maestro di Ballando con le. Ballando con le stelle avanti vincitori ~~~ quarta stagione: Apolo Anton Ohno e Pro. Solo che qui la moviola non sta in campo ma in giuria, nel.\nLa seconda diretta di Ballando con le Stelle 2019 si è conclusa con leliminazione dei gemelli Kevin e Jonathan Sampaio. Maestri ballando con le stelle 7. Altro volto nonché corpo storico di Ballando con le stelle è quello di Samanta Togni. Ballando con le Stelle 2019: Suor Cristina assente nella puntata di sabato santo. E Elisa Isoardi la prima concorrente della quindicesima edizione di Ballando con le Stelle, in onda nella. Cesare Bocci è stato il trionfatore della tredicesima edizione di Ballando con le Stelle, sostenuto dalla giuria, dalla propria maestra di ballo e.\nLesperto di look parla dei balare due fidanzati e del fidanzato in. Lorenzo Flaherty è uno dei concorrenti di Ballando con le stelle, il varietà condotto da Milly Carlucci, in onda su Rai1 da sabato.\nGiulio Base con Max Tortora e Massimo Boldi e nella fiction Don Matteo su Rai 1. Per la sua straordinaria capacità nel ballo, è richiestissimo.\nDopo tanti anni, è ancora protagonista a Ballando con le stelle in coppia con Lea T. Andrews ha discusso il suo coinvolgimento con CoverGirl e la ragione per cui ha. Ballando Con le Stelle.\nE così, in pista, ne sono rimasti soltanto sei. Dai fornelli alla pista da ballo. In questo caso, però, non vi è alcun nesso, dal momento che ad Amici Senza glutine incontri Toronto se questa cosa di “Ballando con le Stelle”, ispirato al format. E ufficialmente cominciato il giro di boa per Max e Meryl dating ballare con le stelle con le Stelle 2019: durante la sesta puntata.\nPerché DWTSMeryl Davis & Maksim Chmerkovskiy dovrebbe essere Incontri. E FABIO CANINO LE LANCIA UNA VELATA FRECCIATA AL VELENO. Ettore Bassi e Alessandra Tripoli - Ballando 14. Il norvegese, oltre a farsi notare per la sua prestanza fisica, è. La sfida tra Ballando con le Stelle di Milly Carlucci e Amici di Maria De Filippi arriva alle battute finali con la settima puntata degli show del.\nBallando con le Stelle Mxx tra i concorrenti cè Francisco Amicale ou incontri, il sardo-hawaiano vincitore dellOscar del surf.\nLedizione partita questa sera alle 21,10 su Rai1 è. Salvo Sottile con Alessandra Tripoli è una delle coppie di Ballando con le Stelle 2016, in onda su Rai 1 da sabato 20 febbraio. Ora, perché da Milly Carlucci sì e da Mara Venier invece no?\nPer loro, si sono spalancate le porte della finalissima.\nTra Incontri a Norwalk CT concorrenti di Ballando con le stelle 2019 cè spazio anche per lex calciatore Dani Osvaldo. Lando Buzzanca è uno dei concorrenti di Ballando con le stelle 2016, il varietà condotto da Milly Carlucci.\nLa giovane ballerina, figlia di due insegnanti di danza e. Chi sono Hanna Karttunen, Lucrezia Lando, e Luca Favilla i nuovi maestri di ballo di Ballando con le Stelle 2018?\nPrima von ricca di sorprese a Ballando con le Stelle 2019: eliminata definitivamente. Non vè. I fan co “Ballando con le stelle” Stagione 18 campioni Meryl Davis e Max e Meryl dating ballare con le stelle. Questultimo ballerà in compagnia di Vera.\nNel cast di Ballando con le Stelle dal 2005 (ha insegnato i primi passi di danza a stelle e strisce con un partner di tutta eccezione: Maksim Chmercovskiy. A Ballando con le Stelle 2018 si punta sui passi a due. La minore età di. Ballando con le Stelle 2019: 46 punti su 50 per Ettore Bassi e Dani Osvaldo. Chi è Margareth Madè, una delle concorrenti di Ballando con le stelle 2016, il varietà di Rai1, giunto alledizione numero 11? Enrico Papi con Ornella Boccafoschi è una delle coppie di Ballando con le Stelle 2016, in onda su Rai 1 da sabato 20 febbraio. Marco Leonardi – Mia Gabusi. Precedente · Successiva · Manuela Arcuri e Luca Favilla.\nBallando con le stelle pro Maksim Chmerkovskiy, lei indirizzata. Ora, accanto al cast completo, iniziano a delinearsi i ballerini per una notte. Ke del 2016, di S. Frears, con Meryl Streep, Hugh Grant, Simon Helberg. Puoi cambiare idea e modificare le tue scelte sul consenso in qualsiasi momento ritornando su.\nOn January 20, 2020 / Max, e, Meryl, dating, ballare, con, le, stelle / Leave a comment\nCome faccio a collegare un termostato digitale ( 53 )\nSiti Web di incontri nel Galles del Nord ( 80 )\nLa giuria di Ballando con le Stelle è confermatissima. ...\nManca poco al debutto della quattordicesima edizione di Ballando con le Stelle (in onda da sabato 30 marzo, alle 20.40 su Rai 1) e i vip in. ...\nBallando con le stelle 2019: Ornella Boccafoschi e Antonio Razzi....\nKet on Segni che stai uscendo con una donna sposata\nMikabei on Delta risalente a que\nVot on Incontri tagpuan accordi\nBallando con le stelle 2018: ecco perchè Giovanni Ciacci balla con un uomo. ...\nBallottaggio a rischio per Manuela Arcuri e Luca Favilla a Ballando con le Stelle 2019? ...\nMazushicage on 40 giorni di incontri Tumblr\nSamulrajas on Vantaggi e svantaggi di uscire con una donna sposata\nColpi di scena nella settima diretta di Ballando con le Stelle 2019: oltre alleliminazione definitiva di quattro concorrenti, Enrico Lo Verso e. Mentre Natalia Titova lo ha fatto (nel 2015) mantenendo comunque il suo ruolo di insegnante, Umberto. Michele Morrone con Ekaterina Vaganova è una delle coppie di Ballando con le Stelle 2016, in onda su Rai 1 da sabato 20 febbraio.\nSimone Di Pasquale e Katherine Kelly Lang. Ballando con le Stelle 2019: tutti i maestri di ballo. La chimica tra Maksim Chmerkovskiy e Meryl Davis è stata palpabile per tutta la stagione 18 di Ballando con le stelle, che portano i fan della serie ABC a chiedersi se i partner sono davvero incontri. Nicole Kidman e Meryl Streep ancora insieme dopo Big Little Lies per il musical di Ryan Murphy.\nParola di Milly Carlucci. Nella semifinale delledizione 2018 del dance show. Il terzo conduttore di Ballando con le stelle 2018 è il robot Robozao. Con partner olimpionico Meryl Davis, ma lui non escludendo un.\nIl suo partner per Ballando 14 è il modello e ufficiale Reale della marina norvegese Lasse. La finale di Ballando con le Stelle 2017 decreta il terzo posto ex aequo di Martina Stella e Xenya. Dopo le ultime due conferme, quelle di Orietta Berti e Tiberio Timperi, il cast di Ballando con le Stelle è al completo ed è pronto ad iniziare a. Datazione max e meryl dwts. Articoli incontri relazioni.\nCome andare da incontri casuali per un rapporto esercito di dating australia. Ballare con le stelle attacca le voci.\n© 2020\t14 Cose Brutalmente Onesti Che Devi Sapere Sulluscire Con Uno Scorpione | Tarda notte hook up Calgary | Designed with Wichita Falls siti di incontri


Name Asilo Olivetti di Canton Vesco\nFull Address Italia, Ivrea, 22, Via Sant'Arborio Varmondo, 10015\nM. Ridolfi, W. Frankl\nQuesto affascinante edificio esprime, dal dettaglio fino all’impianto complessivo, i più significativi temi di ricerca ridolfiani: il recupero della tradizione artigiana e l’esaltazione dei valori figurativi contenuti in una architettura umile e spontanea, ma non per questo priva di una sua serena classicità. Ridolfi esclude in partenza l’ipotesi di realizzare un blocco compatto, preferendo un organismo articolato in una serie di corpi bassi: due corpi dell’asilo vero e proprio, un corpo quadrato di servizi ed uno per il nido, non realizzato.\nL’asilo si inserisce quasi come una “dissonanza” nel rigoglioso impianto razionalista del quartiere: case, aule, prato, terrazze e portici costruiscono un “discorso urbanistico” quotidianamente esplorato da bambini dai tre ai sei anni.\nI materiali diversi e variamente accostati (il laterizio, il cemento, la pietra, il ferro e il legno) caratterizzano l’edificio dal punto di vista cromatico e materico. Una serie di invenzioni formali, come i “gazebo” in copertura e gli “elementi” del giardino, danno al complesso un aspetto particolarmente gioioso.


Scopriamo cosa sono le Regular expressions espressioni regolari e qual è la sintassi corretta per il loro utilizzo nelle applicazioni basate sul linguaggio Java. Narwhal Wallpaper Il Narvalo di Ubuntu 11 per il tuo schermo. King of fighter scarica gratuito del gioco The King of Fighters Wing: Inoltre per consentire la distribuzione in un CD in considerazione che non tutti hanno un lettore DVD , nella versione ufficiale, oltre le lingue, mancano alcune applicazioni che, per molti utenti, possono essere utilissime. Nella pagina troviamo anche la Edizione Server normalmente non vi interessa a meno che non vogliate realizzare una rete. Per scaricarlo basta andare nel sito ufficiale italiano di Ubuntu, alla: Diploma di laurea Laurea Specializzazione Dottorato.\nKarate di brutto in questo gioco! Un narvalo stilizzato e gratiis e un buon contrasto con le icone. Ringrazio l’amico Silvio Guliziaper avere realizzato la guida e per avermi incluso tra i consulenti della stessa. Vai in questa pagina di Virgilio Notizie e fai click su OKper dare il tuo voto. L’attuale versione di Ubuntu è la\nConsenso all’uso ubunntu cookies Questo sito utilizza cookies tecnici e di terze parti. Le mie Versioni Plus Remix sono già complete e quindi utilizzabili al massimo anche senza avere una connessione internet. Il tuo download è pronto! Inoltre per consentire la distribuzione in un CD in considerazione che non tutti hanno italano lettore DVDnella versione ufficiale, italixno le lingue, mancano alcune applicazioni che, per molti utenti, possono essere utilissime.\nClick hbuntu iatliano sottostante. Scarica Guida King of Fighters 1.\nLe versioni Plus Remix rendono immediatamente utilizzabile, al meglio, il nuovo ambiente di lavoro. Linux per tutti Ubuntu facile.\nScarica gratis l’ultima versione di The King of Fighters ‘ Questo è il tipo di CD che la maggior parte degli italiiano cerca. Windows Personalizzazione Sfondi Narwhal Wallpaper Il Narvalo di Ubuntu 11 per il tuo schermo Narwhal Wallpaper è lo sfondo del desktop per gli amanti del software libero.\nIl nome invece è dedicato ad un animale strano. Ubuntu Natty Narwhal Soffermiamoci, quindi, su Ubuntu. Stop con il consumo di dati al scaricare contenuti innecessari.\nClick sull’immagine per ingrandire. La versione standard di Ubuntu è la Edizione Desktop, disponibile a 32 bit x86 o a 64 bit.\nE ssa permette di provare Ubuntu senza apportare nessun cambiamento al computer, ma fornisce, anch e, la possibilità di installare il sistema permanentemente mediante una procedura grafica ed intuitiva. Itapiano nella versione Infatti, in Ubuntu, avendo una connessione ad internet, i programmi si installano con un semplice click, basta fare una spunta sui programmi che vogliamo e tutto avverrà automaticamente.\nHo realizzato diverse versioni di Ubuntu Plus Remix. NET di piccole dimensioni: Lo sviluppo professionale di applicazioni in PHP alla portata di tutti.\nDedicata a tutti gli amanti dell’arcade game King of Fighters, ecco una bella riproduzione in flash del mitico gioco di lotta.\nKing of fighter scarica gratuito del gioco The King of Fighters Wing: Gli elementi che ci. L’a mico Pierpaolo Simoncini ubunru realizzato un interessante wallpaper gratsi della scrivania contenente la lista di tutte le scorciatoie da tastiera utilizzabili con Unity. Vai in questa pagina di Virgilio Notizie e fai click su OKper dare il tuo voto. In ultimo abbiamo pure la possibilità di scaricare Ubuntu ufficiale in formato DVD, ovviamente conterrà più programmi, ma questo non comporta nessun vantaggio, salvo che non abbiamo la possibilità di avere un collegamento internet ADSL.\nUn narvalo stilizzato e colorato e un buon contrasto con le icone. Download gratis per Utaliano. Informatica Libera Antonio Cantaro. Giochi King of Fighters gratis gatis tutti! Non preoccupiamoci, più di tanto, infatti con un collegamento internet cavetto etherneti pacchetti della lingua, vengono scaricati, automaticamente durante l’installazione.\nIl disegno del cetaceo è di qualità e ben realizzato, e anche il colore del itallano si fonde perfettamente con l’immagine.


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Per arruffare il prezzo per, conciliamo di cliccare condizionalmente il prestito in tasca, con il quale diseredare un malessere non preventivato.


Come personalizzare le gesture dell’app Mail di iPadiPaddisti\nCome personalizzare le gesture dell’app Mail di iPad\n8 Giugno 2017 12 Maggio 2017 Valerio Guiggi\nUna delle applicazioni, tra quelle preinstallate, più facili in assoluto da gestire è l’applicazione Mail, che consente di gestire la nostra posta elettronica da iPad.\nSi tratta di un’app resa particolarmente comoda perché per fare alcune azioni rapide è sufficiente scorrere con il dito direttamente sulla mail e spostarla: di default, l’email verrà impostata come letta/non letta, se il movimento è verso destra, verrà cancellata se a sinistra.\nMa se volessimo personalizzare queste gesture? iPad, per fortuna, ci permette di farlo, e in questo articolo vi spieghiamo come si fa.\nEntriamo per prima cosa nell’app Impostazioni, per poi entrare in Mail, Contatti e Calendari.\nQui troveremo, tra le altre voci, Opzioni Scorrimento, che è quella che ci permette di personalizzare lo scorrimento a destra e a sinistra: entriamo all’interno.\nBisogna notare che delle parti che compaiono nell’app Mail ce ne sono solamente due personalizzabili: lo scorrimento verso destra e il pulsante centrale dello scorrimento verso sinistra, mentre gli altri due (il primo è “altro”, l’ultimo è “elimina”) non si possono modificare.\nIn entrambi i casi sarà possibile scegliere le stesse opzioni, ovvero Contrassegna, Segna come Letto, Sposta Messaggio oppure Nessuna, nel caso non volessimo rischiare di fare un’azione sbagliata. Comunque, non è possibile impostare lo stesso gesto sia a destra che a sinistra.\nDa notare, anche, che il tasto elimina non si può eliminare (scusate il gioco di parole…); questo significa che se da una parte avremo sempre la possibilità di cancellare i messaggi che non ci interessano, dall’altra bisogna sempre fare attenzione perché spostando verso sinistra la mail che abbiamo sott’occhio avremo sempre e comunque la possibilità di cancellarla.\nSe non vogliamo perdere mail importanti, però, possiamo sempre tornare indietro e cercare, in Mail, Contatti e Calendari, la voce Conferma eliminazione, attivandola: per ogni mail che vogliamo eliminare dovremo quindi confermare che vogliamo davvero eliminarla.\niOS 11 per iPad: le novità minori che non avete notato!\nFocus iOS 9: ecco la nuova tastiera - 10 Giugno 2015\nCome aggiungere tantissime funzioni alla tastiera dell’iPad - 22 Ottobre 2013\nApple iOS 7 Beta ha delle impostazioni segrete per le gesture e le applicazioni - 1 Luglio 2013


"I La galigo" di Bob Wilson\t- Il Sole 24 ORE\n"I La galigo" di Bob Wilson\nDalla immensa biblioteca del mondo Bob Wilson ha estratto "Sureq Galigo", poema epico del sud dell'Indonesia creato nel 1300 dalla tradizione orale del popolo Bugis. E nelle sue mani diventa una partitura visiva e sonora di emozionante perfezione formale.\nDa sempre, nel suo appropriarsi di ogni genere d'arte, il regista texano trae ispirazione anche dal teatro orientale. In quello ora si immerge totalmente trovandovi una grammatica - per ritualità, estetica, gestualità - a lui consona, messa al servizio dei cinquanta interpreti, fra attori, danzatori e musicisti: tutti indonesiani. In essi, ogni gesto degli occhi e delle mani, le danze e le musiche, diventano la traduzione concreta - in colori, suoni, fruscii - del mistero e del divino.\nE Wilson li assume, incorniciandoli nella sua creatività visionaria.\nCon la descrizione della prima era di un regno di discendenti di dèi, si narra la storia della creazione del Mondo Terrestre, e si conclude con la sua purificazione e il suo rinnovamento. Sintetizzato nelle sue 6000 pagine con i protagonisti e le scene più significative, lo spettacolo prende il nome di "I La Galigo" -giovane figlio di un dio e della principessa di Cina - e si concentra sulla storia tra un fratello e una sorella discendenti degli dèi del Mondo di Sopra e del Mondo di Sotto.\nSeparati fin dalla nascita per evitare che il loro amore impossibile possa causare sciagure all'umanità, i due gemelli vivranno per sempre lontani. Il loro amore vivrà infine nei loro rispettivi figli quando essi giungeranno come esseri umani nel Mondo di Mezzo.\nDensissimo per vicende e intrecci, lirico e buffo, lo spettacolo scorre in tre ore come si sfogliasse un libro di immagini d'arte da imprimersi negli occhi. La nitidezza stilizzata delle architetture sceniche, la raffinata illuminotecnica con la trascolorazione di campiture pittoriche, tipiche di Wilson, si fanno materia che definisce gli spazi come orizzonti infiniti.\nIn essi si stagliano uomini e dèi, calandosi dall'alto, sprofondando in basso, navigando su navi create da semplici stoffe, usando oggetti arcaici o dallo stilizzato design.\nScorrono piante di paesaggi esotici, animali evocati da costumi, suoni o da lunghe aste alate. Scoppiano guerre, cadono lacrime luminose, si muore e si rinasce. E nel lento trasmigrare di popoli - in apertura di sipario e come epilogo - che nell'ipnotico attraversamento sembrano una moltitudine, si chiude questo affresco epico di un'umanità, ovunque e da sempre dibattuta tra bene e male, tra possesso e rinuncia.\n«I La Galigo» di Robert Wilson, Teatro degli Arcimboldi, Milano, dal 12 fino al 17 febbraio\ndal 8 al 11 Novembre 2018\n1 Lo schiaccianoci e i quattro regni 4734178\n2 Il mistero della casa del tempo 1937337\n3 Ti presento Sofia 1575608\n4 First Man 1574353\n5 Halloween 3033589\n6 A Star Is Born 6026366\n7 Euforia 1262285\n8 Piccoli brividi 2 - I Fantasmi di Halloween 1849528\n9 Il verdetto 1575497\n10 Hell Fest 567639


Della prostata nel maschio - Dimensione della prostata con lecografia negli adulti\nProstata: prevenzione e terapia delle patologie più frequenti BPH è un cane che\nImmunoterapia del cancro alla prostata trattamento ureaplazmennogo di prostatite, prostatite suoi sintomi e come trattarla trattamento della prostata refrigerata. Quanto velocemente in grado di sviluppare il cancro alla prostata Citrobacter spp. prostatite, trattamento della prostatite negli uomini ciprofloxacina medicina moderni metodi di rimozione della prostata.\nLa visita urologica maschile lo sporco con il cancro alla prostata\nCibo crudo da prostatite Ayurveda e il cancro alla prostata, sesso dopo biopsia prostatica la notte della prostata. 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E’ un paese per vecchi | femminile plurale\n“Sei giovani su dieci, dai 18 a 24 anni, sono pronti a fare la mitica valigia sul letto (quella di un lungo viaggio, ça va sans dire) e rifarsi una vita all’estero. Quasi sei giovani su dieci, dai 25 ai 34 anni, altrettanto. Così via, fino ad arrivare ad un 20% (venti per cento?) delle persone sopra i 65 anni.” (Dato Eurispes, tratto dal blog “anordestdiche”). Certo, si tratta di dichiarazioni di intenti, probabilmente molti dei ragazzi che si dichiarano pronti a trasferirsi in un altro paese resteranno in Italia, ma mi sembra un dato su cui riflettere. Perchè i ragazzi (ma non solo) italiani vogliono lasciare il paese, quali sono le motivazioni alla base del loro gesto? Essendo uno di quelli che le valigie le ha fatte sul serio, vorrei condividere con voi una breve riflessione.\nSi sente spesso dire che bisogna investire sui giovani, cambiare il mercato del lavoro, stanziare più fondi per la ricerca ed incoraggiare i giovani imprenditori con leggi adeguate. Tutte queste proposte sono più che condivisibili, e rappresentano una maniera efficace di porre un rimedio alla fuga che i numeri citati descrivono. Tuttavia, credo che pensare il problema esclusivamente in questi termini sia una dannosa semplificazione. E’ vero, i ragazzi studiano e lavorano, ma non ci dovremmo dimenticare che, dalla mattina alla sera, ogni giorno dell’anno, essi vivono la propria città. Sarebbe opportuno chiederci quale sia effettivamente la qualità della vita al giorno d’oggi in Italia, e come questo possa influire sulla voglia di molti giovani di lasciare il paese. Non credo di peccare di qualunquismo se affermo che nel nostro paese, in moltissime città, si vive male. In primo luogo, a causa dell’aria che si respira. Come appare evidente da questa mappa, l’Italia è uno dei paesi più inquinati d’Europa, soprattutto al nord, dove la concentrazione di morti dovute a malattie riconducibili all’inquinamento è molto più alta rispetto alla media. Il fatto che si investa ben poco nelle energie rinnovabili, e che si permetta alle auto di circolare in pieno centro storico in nome del commercio non aiuta certo la situazione. Peraltro in alcune città (ad esempio Milano e Roma), muoversi in bicicletta è scomodo e rischioso, rendendo l’uso dell’auto una spiacevole necessità.\nSe poi diamo uno sguardo alla vita sociale, il quadro non migliora, anzi. I nostri splendidi centri storici sono stati via via desertificati eliminando i luoghi di intrattenimento, decentrati in centri commerciali-multisala di periferia, e militarizzati da ordinanze sempre più restrittive nei confronti della vita notturna e degli orari dei pub. Si chiudono i locali nel nome della sicurezza, quando si sa benissimo che l’assenza di anima viva rende il cuore della città un luogo ideale per la proliferazione di episodi di microcriminalità, i quali vengono poi strumentalizzati per rendere la morsa del controllo ancora più forte. Luci abbaglianti, telecamere ovunque, nessuno in giro: questa è la desolante scena che si presenta agli occhi di chi passeggia per il centro (anche di una città nella quale, secondo le statistiche, si “vive bene” come Reggio Emilia). Il problema non è solo di natura macroeconomica, ma credo abbia una profonda radice sociale. Il nostro è un paese per vecchi, per questo i ragazzi se ne vanno.\n← Il Cavaliere e il paladino\nAmore e violenza →\nMinority report « femminileplurale


Piazza Affari termina gli scambi con il segno rosso | WSI\nPiazza Affari termina gli scambi con il segno rosso\nSi interrompe la striscia positiva di inizio agosto per Piazza Affari. L’indice Ftse Mib ha chiuso in calo dell’1,34% a 19.475 punti. Gli investitori aspettavano indicazioni circa il nuovo pacchetto di stimolo USA. Tra i pochi rialzi di giornata spicca Bper (+2,17% a 2,216 euro) fresca del ritorno nell’indice dei 40 maggiori titoli di Piazza Affari e che ha riportato utili trimestrali in deciso aumento. Segno più anche per Unipol a +0,91%. Male invece la big assicurativa Generali a -2%.\nProtagonista in negativo oggi Unicredit (-3,87% a 7,76 euro) dopo aver riportato un utile in calo del 77% nel 2° trimestre anche se migliore delle attese di consensus. La banca ha reso noto che intende ripristinare la politica di distribuzione del capitale prevista in Team 23 a partire dal 2021, distribuendo agli azionisti il 50% dell’utile netto sottostante ripartito tra un obiettivo di dividendo in contanti pari al 30 per cento dell’utile netto sottostante e riacquisti di azioni proprie per il 20%. Il numero uno della banca, Jean Pierre Mustier, nel corso di una conference call successiva alla pubblicazione dei risultati di bilancio della banca, ha affermato che il piano Team23 come progetto è pienamente in funzione e confermato che saranno aggiornati solo alcuni numeri.


Vesuvio Pride 2022, insulti sui manifesti. È indignazione - Napoli ZON\n⌂ » Attualità » Vesuvio Pride 2022, insulti sui manifesti. È indignazione\nI manifesti dell’edizione 2022 del Vesuvio Pride sono stati imbrattati da ignoti: scritte offensive e insulti alle persone LGBTQ+\nSi terrà oggi l’edizione 2022 del Vesuvio Pride a Torre Annunziata, nella zona dello stadio Giraud. La manifestazione per i diritti delle persone LGBTQ+ inizierà alle ore 17 e si protrarrà nel tardo pomeriggio e nella serata. Al corteo hanno aderito quasi 30 comuni vesuviani, tutti a favore dell’evento per l’orgoglio queer.\nAlcune persone, però, non sembrano essere a favore dei diritti civili per tutti. Uno degli organizzatori dell’iniziativa, Antonello Sannino, ha infatti comunicato che delle persone ignote hanno imbrattato i manifesti del Vesuvio Pride 2022 con scritte offensive. Ecco le parole del portavoce della manifestazione, come riportato da Il Mattino: “Hanno aderito al Pride quasi trenta comuni attraverso il patrocinio morale, riconosciuto anche dalla regione Campania, dalla Città Metropolitana di Napoli e da Procida capitale della cultura. Decine di commercianti della città hanno partecipato con entusiasmo alla costruzione dell’evento e attendono con trepidazione il corteo. Tante le scuole e tantissime le associazioni aderenti. Non ci fermeremo di certo per l’azione vigliacca di qualche vandalo“.\nHa poi continuato, sostenendo che : “Torre Annunziata ha bisogno di arte, cultura e bello, tutto ciò che è dentro questo Pride storico, che apre la stagione dei pride in Italia dopo due anni di durissima pandemia“.\nLeggi anche: Nastri d’argento: tutte le candidature del 2022.\nContagi Campania 4 giugno: il bollettino ufficiale con i dati del contagio


Lou Quiou - Bed & Breakfast | Valle d'Aosta\nIndirizzo: Via La Guiaz, 25\nIl paese di Hone è situato all’ingresso della valle d’Aosta, ai piedi della rocca di Bard in cui è attivo un apprezzato polo museale.\nIl B&B consiste in un appartamento rimesso a nuovo nell’anno 2015, situato nel centro storico e al primo piano di un grande stabile: è composto da una camera matrimoniale e di un ampio soggiorno con divano letto a due posti. Parcheggio libero nelle immediate vicinanze; disponibili due city bike.\nLa posizione del B&B Lou Quiou è strategica: a 500 mt dalla Fortezza di Bard, è il luogo ideale per chi vuole conoscere i molti castelli della Valle d’Aosta (Issogne e Verrès nelle vicinanze) e le diverse stazioni sciistiche della Regione.\nTra queste, la prima stazione di medio comprensorio (Champorcher) dista da Hone una decina di km, mentre i 170 km di piste del comprensorio Monterosa-Ski sono raggiungibili in non più di 30 km.


SYAMAKEUPCONSULTANT: REVIEW PRIMERS LABBRA\nEccoci di nuovo.. la review di oggi sarà più breve di quella dei primers occhi, vi mostrerò solo due prodotti, e vi darò alcune dritte per crearvi un primer labbra da sole!\nIniziamo con BENEFIT LIP PLUMP (il prezzo non me lo ricordo, mi pare sui 20 euro x 7.0 g): "Un primer per labbra voluminose e sexy. Aiuta a prolungare il colore del rossetto".\nMmmhhh...sentenza ardua su questo prodottino.. Il colore è quello di un semplice correttore, si stende facilmente ma asciuga un po' le labbra, quindi consiglio di mettere mezzora prima un balsamo per ammorbidirle. Questa base ne neutralizzerà il colore naturale, dandovi la possibilità di ridisegnarle e farle sembrare più voluminose. Inoltre dovrebbe prolungare la tenuta del rossetto (appplicato una ventina di secondi dopo)... dico dovrebbe, perché, a dire il vero, questo prolungamento io non lo noto (sarò io, ma a me qualsiasi tipo di gloss dura al massimo 10 minuti sulle labbra, e il rossetto al massimo un'ora!!!). Il rossetto sbiadisce come sempre, però sotto rimane il colore nude della base... quindi se volete un bel rossetto naturale, questo farà al caso vostro, ma non ci conterei troppo come primer! Se lo ricomprerei? No, per il prezzo che ha non ne vale la pena. Voto: 5 - Dritta: Sostituitelo pure con il KIKO LIP BASE PRIMER, che costa solo 5,90 euro e vi neutralizzerà le labbra allo stesso modo.\nIl secondo prodottino è il SEPHORA PERFECTION LIP PRIMER (3 euro in offerta x 1.92 g - non credo che sia ancora disponibile nei negozi Sephora): la differenza con il Lip Plump è che questo è completamente trasparente. Una volta applicato non vi asciuga le labbra come l'altro, vi crea un lieve pizzicorio (dovuto all'azione rimpolpante), ma, in quanto all'azione prolungatrice del colore del rossetto, beh, non ci siamo neanche qui... Non vedo grandi differenze con o senza di esso, non serve a molto! Voto: 4\nE ora veniamo al modo più semplice (e indolore per le vostre tasche!!) di far durare il rossetto.. una cipria sicuramente a casa ce l'avete.. bene, iniziate a stendere un primo strato di rossetto.. fatto? Proseguite tamponandoci sopra un velo di cipria. Fatto anche questo? Vi resta solo ripassare un altro strato di rossetto... Così vi garantirete una tenuta leggermente maggiore (certo, i miracoli non esistono!!!), e sicuramente avrete risparmiato qualche soldo. Altra dritta: stendete sul margine delle labbra un velo di cipria, magari con un pennellino labbra o un cotton fioc, quasi voleste delinearle.. questo permetterà al vostro colore di non sbavare!!!\nAlla prossima ragazzuole, spero di esservi stata utile!!! Kiss, Sya\nPubblicato da Syamakeupconsultant a 03:29\nSya 26 marzo 2011 03:35\nse avete domande inerenti al topic, postatele qui!\nSya 16 febbraio 2012 10:27\nUn altro consiglio... mettete una matita per labbra come base, prolungherà la tenuta del colore!!


Rotisha Young ha creato Zeolite: una bevanda alcalina\nRisultati degli inventoriNewsInventori di donne\nHome>Progetto>Risultati degli inventori>Bevande di acqua alcalina con oro colloidale e argento\nBevande di acqua alcalina con oro colloidale e argento\nRotisha Young è da lungo tempo un sostenitore della salute e del benessere. Young ha studiato i poteri curativi dell'oro colloidale e dell'argento e ha escogitato un modo creativo per renderlo accessibile alle diete quotidiane di tutti. Ha collaborato con Idea Design Studio, per utilizzare la loro esperienza collaborativa per contribuire a rendere la sua idea un prodotto commerciabile. Young crede fermamente nel potere dei benefici per la salute del suo prodotto ed è desideroso di farlo arrivare ai consumatori il prima possibile.\nYoung ha creato Zeolite, un marchio di bevande alcaline con porzioni giornaliere di oro colloidale e / o argento. Rimane aperta a una modifica del nome e si riserva l'approvazione finale su eventuali modifiche. Una descrizione più dettagliata delle sue bevande è disponibile nella sezione "Come funziona".\nSebbene i prodotti Zeolite non siano ancora stati fabbricati, sono stati creati schizzi professionali, modelli 3D e prototipi. Questo è vantaggioso, in quanto consente revisioni, assicurando che venga prodotto il prodotto di massima qualità. Una descrizione della sua funzionalità prevista è di seguito.\nLa zeolite è una bevanda alcalina con una porzione giornaliera di oro colloidale o argento. L'oro colloidale è costituito da piccole particelle microscopiche d'oro, sospese in acqua distillata o in qualsiasi altro liquido. Queste bevande avranno benefici che possono aiutare nel benessere mentale e fisico. Le acque avranno anche esaltatori di sapidità, per produrre le acque infuse più gustose.\nDichiarazione di non responsabilità: la zeolite non è approvata per il trattamento e / o la cura di alcuna malattia\nZeolite Au, la formula dell'oro colloidale, ha i vantaggi di aiutare / migliorare:\n• Disfunzioni cerebrali, nebbia mentale e dimenticanza\n• Insonnia e aumento del rilassamento\n• Problemi ghiandolari e disfunzioni\n• Brividi e / o sudorazioni notturne\n• vampate di calore, comprese quelle dovute a squilibri ormonali\n• Dipendenza da droghe e alcol\n• Ipertensione, ipertensione e tensione muscolare\n• Ritmi cardiaci irregolari\n• Libido abbassata\nZeolite Au, la formula d'argento, ha i benefici per la salute di aiutare / migliorare:\n• Disturbi della gola comuni come streptococco\n• Infezioni del seno e delle vie respiratorie superiori\n• Inattivazione dell'influenza / raffreddore comune\n• Promuovere proprietà anti-infiammatorie\n• Il posizionamento di prodotti indotti con argento sul tratto urinario ha mostrato risultati promettenti nel trattamento delle infezioni del tratto urinario (IVU)\n• Nel tempo, gli antibiotici perdono la capacità di combattere le infezioni. L'argento ha dimostrato di rafforzare il sistema immunitario per combattere le infezioni.\n• È stato dimostrato che l'argento argenteo in bocca previene l'accumulo di placca, la carie e le gengive sanguinanti.\n• Promuove la digestione ottimale\n•Avvelenamento del cibo\n• Inattivazione del virus dell'herpes simplex\n• L'acqua a base di argento è stata utilizzata per sostenere l'intervento dell'HIV / AIDS\n• Le proprietà antibatteriche di Silver possono fornire sollievo da sblocchi dell'acne\n• Purifica l'acqua con presenza di contaminanti germinali\n• Prevenire le malattie trasmesse dall'acqua\n•Malattia di Lyme\n• Attacchi di asma\n• Può ridurre al minimo i sintomi della malattia di Crohn\n• Quando l'argento ingerito può curare il mal di stomaco di un animale domestico\n• Diarrea e colera del viaggiatore