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Una patrona senza festa – L’amarezza dei cittadini. Luigi Germani torna ogni anno da Lecco a Villafelice per partecipare alla solennità in onore della Vergine – Arcenews\nUna patrona senza festa – L’amarezza dei cittadini. Luigi Germani torna ogni anno da Lecco a Villafelice per partecipare alla solennità in onore della Vergine\nCOLFELICE – Torna appositamente nella settimana di Ferragosto ogni anno da Lecco, e con sé porta anche diversi fondi raccolti tra gli amici lombardi per organizzare la festa dell’Assunta nella parrocchia omonima della frazione di Colfelice.\nQuest’anno, però, Luigi Germani ha trovato una brutta sorpresa: non solo non si è svolta la festa ma neppure la processione. Anzi la statua della Vergine Assunta in cielo non è stata neppure scesa dalla nicchia in cui è collocata e avvicinata in qualche modo dai fedeli.\n«Sono molto deluso e amareggiato dal fatto che per la prima volta in settant’anni – ha detto il signor Germani – la parrocchia di Villafelice non ha avuto il diritto cristiano di onorare la sua patrona con lo svolgimento della doverosa processione per le strade del paese. I fedeli – ha aggiunto l’uomo emigrato al nord da ragazzo – sono stati privati del momento di fede più importante del paese».\nE’ adirato e sconcertato Luigi Germani che il suo paese non ha mai dimenticato e che anzi lo vedeva protagonista proprio a Ferragosto quando era impegnato in prima linea nella preparazione della festa patronale affianco al sacerdote e al comitato.\n«Le mie – dice lui stesso – sono le parole di un cittadino che ha nel cuore la fede e l’attaccamento alle sue origini. Tutti noi ci dobbiamo chiedere perché non si è svolta la processione e perché la statua dell’Assunta non è stata neppure scesa dalla sua nicchia per essere venerata dai parrocchiani e dai tantissimi emigranti che come me si trovano a Villafelice per l’estate.\nLa colpa è riconducibile a uno solo oppure a tutti? In tutte e due i casi – prosegue il signor Germani – dobbiamo riflettere per contribuire a risvegliare nel paese la fede e l’affetto verso la nostra “mamma celeste”».\nPoi lancia il suo appello ‘doloroso’ che ha il sapore nostalgico di chi, andato via dal paese natale, sente addirittura più forte di chi nel paese vive la necessità di riscoprire intatte le tradizioni di anno in anno: «Non lasciamo morire la devozione e il culto mariano che i nostri avi ci hanno trasmesso».\nVisits Today: 7118\nTotal Visits: 1770789


Una Eccellente Infografica Animata Sulla Respirazione - Scientificando\nA questo link è disponibile una versione ingrandita dell'infografica, che mostra con maggiore chiarezza i dettagli.\nCome si può osservare, i mammiferi e gli uccelli respirano per mezzo dei polmoni, mentre gli insetti sono forniti di trachee.\nIn particolare, i mammiferi inspirano muovendo il diaframma per far diminuire la pressione nella cavità toracica e immettere aria nei polmoni. La cavità toracica, nell'uomo, si trova sempre ad una pressione inferiore rispetto a quella dell'ambiente, che vale 760 mmHg al livello del mare\nGli uccelli sono forniti di sacchi aerei che immagazzinano e pompano aria nei polmoni stazionari. Diversamente da quanto avviene nei mammiferi, l'aria fluisce in una sola direzione attraverso i polmoni. Con l'aiuto dei sacchi aerei, gli uccelli riescono a prendere ossigeno anche durante l'espirazione e, grazie alla struttura dei loro polmoni, sono in grado di respirare ad altitudini più elevate rispetto ai mammiferi.\nLe cavallette non hanno polmoni e non utilizzano l'apparato circolatorio per trasportare l'ossigeno alle cellule dei tessuti. Tale funzione è svolta dai tubi tracheali. Questi insetti respirano in modo diverso quando sono a riposo o sono vigili o saltellano o volano.\nLa cavalletta in stato di allerta, mostrata nell'infografica, sta pompando l'addome per modificare il volume dei sacchi aerei. Ciò aiuta a pompare aria attraverso la trachea.\n► I Mammiferi\n► UCCELLI: i Padroni Dell'Aria\n► Hidden Life Of Insects - Vita Nascosta Di Insetti\n► GLI INSETTI: Un Blog Per Grandi E Piccini\nMarco 31 ottobre 2014 22:30\nBellissima infografica. Ha fatto bene a segnalarla come risorsa educativa. Sono sicuro che partendo da essa i ragazzi saranno più invogliati a seguire le spiegazioni sull'argomento.\nAnnarita 1 novembre 2014 20:40\nSono d'accordo con te, Marco. L'ho postata proprio per tal motivo. ☺\nCiao Anna Rita ...contraccambio il commento...questo post lo segnalerò alla collega di scienze ..e lo segnalo anche nel blog così i bambini potranno visionarlo. Quest'anno stanno studiando il corpo umano e perciò sarà loro molto utile .\nAnnarita 5 novembre 2014 17:31\nCiao Elisa, Sono molto contenta di leggerti anche qui. Ti ringrazio molto delle segnalazioni.\nUn salutone a te e ai tuoi piccoli alunni. ☺


Berlusconi non sarà il candidato premier per il Pdl e lancia le primarie. Montezemolo lascia la presidenza di Italo. Tutto in poche ore!\nForse ci siamo: Silvio Berlusconi non sarà più premier. Così ha reso noto in una lunga dichiarazione il leader del Pdl. Ma non è stata l’unica sorprendente novità: Luca di Montezemolo ha annunciato di lasciare la presidenza della Ntv (Nuovo Trasporto Viaggiatori). Sono solo di ieri pomeriggio, queste notizie, a distanza di poche ore l’una dall’altra. Pura casualità, senz’altro. Entrambe le rinunce lanciano segnali di apertura verso quei “giovani” tanto citati, tanto esaltati, ma di cui ancora…\nCorruzione, maglia nera all’Italia. Monti: «La lotta al fenomeno è priorità del governo»\nCosti enormi, riduzione dei tassi di crescita delle imprese. E il collocamento al sessantanovesimo posto, pari merito con Macedonia e Ghana, tra gli ultimi in Europa. Questi i preoccupanti dati relativi alla corruzione in Italia, contenuti nelle quattrocento pagine del Libro Bianco, il Rapporto sulla corruzione elaborato dalla Commissione sulla prevenzione del fenomeno corruttivo, e presentato oggi a Palazzo Chigi. Il malcostume diffuso dei politici, degli amministratori e dei governi provoca…\nProduttività, crescita e occupazione. Sono stati questi i temi principali affrontati da Mario Monti durante il vertice di ieri pomeriggio, a Palazzo Chigi, con le organizzazioni imprenditoriali. Oltre al premier, a rappresentare il governo erano presenti il ministro dell’Economia, Vittorio Grilli, quello del Lavoro, Elsa Fornero, il responsabile dello Sviluppo Economico, Corrado Passera, e il sottosegretario alla presidenza del Consiglio, Antonio Catricalà. Per le imprese hanno presenziato …\nVittorio Grilli neoministro dell’Economia: dopo tanti “no” è il momento del riscatto\nForse questa nomina riuscirà a strappare un sorriso al riservato Professor Vittorio Grilli, da ieri pomeriggio neoministro dell’Economia e delle Finanze grazie alla “cessione” di Monti. Economista di 54 anni, Grilli è stato Direttore generale del ministero del Tesoro dal maggio 2005 e lo scorso ottobre è stato uno dei protagonisti del balletto di poltrone per la nomina del governatore di Bankitalia, in seguito alla designazione di Mario Draghi a capo della Bce. Nonostante godesse della…\nDiaz, De Gennaro rompe il silenzio: «Le sentenze della magistratura devono essere rispettate ed eseguite»\nA pochi giorni dalla sentenza di condanna dei vertici della polizia coinvolti nel pestaggio e negli arresti alla scuola Diaz di Genova durante il G8 del luglio 2001, rompe il silenzio Gianni De Gennaro, ex capo della Polizia all’epoca dei fatti. «Le sentenze della magistratura devono essere rispettate ed eseguite, sia quando condannano, sia quando assolvono» ha scritto, in una nota diffusa ieri da Palazzo Chigi, l’attuale sottosegretario alla Presidenza del Consiglio con delega ai Servizi……\nBerlusconi, Letta e Alfano incontrano Monti dando il via alla campagna elettorale\nC’è aria di inciucio preelettorale a Palazzo Chigi, o quanto meno il vento è decisamente cambiato nelle stanze del premier tecnico. A smuovere le acque della politica più paludata è l’incontro, annunciato per domani alle 13.30, tra Mario Monti e il leader del centrodestra. Colazione di lavoro interlocutoria e preparatoria al vertice europeo previsto per giovedì e venerdì prossimi e alla quale ne dovrebbero seguire altri due con i rispettivi segretari di Pd e Udc. Tutto nella norma, un ‘ABC’…\nRenzigate, i fan del sindaco di Firenze contro L’Espresso tra rabbia, ironia e teorie complottiste\nPrima s’arrabbia. “Il dossier dell’Espresso e’ ridicolo. Che schifo…”. Poi la prende a ridere. “Il piano esiste! L’hanno firmato non solo Verdini e Dell’Utri, ma anche Luciano Moggi, Licio Gelli, Jack lo Squartatore e Capitan Uncino”. Matteo Renzi reagisce cosi’ all’indiscrezione dell’Espresso, secondo la quale Silvio Berlusconi lo vorrebbe candidato a palazzo Chigi. Un’indiscrezione corredata da un documento, scannerizzato e pubblicato, che avrebbe commissionato Berlusconi, in cui si…


Redazione 18 dicembre 2019 13:02\nDopo l’uscita dei dati su Istruzione e Lavoro, con l’analisi di medio periodo, ecco la previsione della Camera di Commercio della Romagna di entrate professionali nel territorio di Forlì-Cesena (7.240) e Rimini (6.420) per un totale di 13.660 unità nel trimestre da dicembre 2019 a febbraio 2020, con un 11% di imprese che intendono attivare contratti, in calo. Gli ingressi previsti nel mese di dicembre ammontano a 1.570 a Forlì-Cesena e 1.660 a Rimini (più alti in relazione agli eventi del Capodanno), per un totale di 3.230 unità che rappresentano il 16% sulle previsioni regionali (20.500, in calo). A loro volta, gli ingressi previsti a livello emiliano-romagnolo rappresentano il 6,8% del dato italiano (301.000 anch’esso in diminuzione rispetto a novembre) e sono distribuiti in prevalenza tra i settori dei Servizi (75% a Rimini e 60% a Forlì-Cesena).\nIl manifatturiero in senso stretto figura ancora solo nel territorio forlivese-cesenate tra i primi 5 settori delle assunzioni del periodo. Difficoltà di reperimento delle figure desiderate permangono per le imprese in media in un caso su tre. Molto elevate anche oltre il 70% dei casi per l’ambito metalmeccanico. L'indagine, quindi, conferma la concreta e consolidata difficoltà delle imprese a trovare i profili necessari. Sono, perciò, particolarmente importanti le iniziative come il Festival della Cultura Tecnica, che si conclude oggi, al cui calendario di eventi la Camera di commercio ha partecipato attivamente con numerose iniziative di Orientamento e del Digitale. Un Festival che ha coinvolto 46 istituti scolastici della Regione, con oltre 200 eventi per valorizzare gli indirizzi dell'istruzione e della formazione tecnica e professionale e il loro collegamento al sistema produttivo e sociale territoriale.


Incubo di ogni spettatore del terzo millennio, piaga di inizio secolo, strumento di contemporanee torture: naturalmente stiamo parlando dello spoiler. Quell’anglosassonismo che indica la rivelazione del finale di un’opera nel corso in cui la si sta guardando. Fondamentale per la buona riuscita dello spoiler dev’essere il rapporto emotivo con ciò che si sta vedendo.\nPiù si è in fase di adorazione, più si giunge all’ira del povero spettatore, che è tutto ciò a cui aspira il profeta rivelatore di finali. Pensateci: la premessa necessaria anche solo per prendere in considerazione lo spoiler è la sofferenza altrui. Ci nutriamo del tormento emotivo di colui che ci sta vicino, giacché nel 99,9% dei casi la vittima dello spoiler è proprio un amico, se non il nostro stesso partner. In questi casi preparatevi ad un lungo digiuno incorniciato da un plumbeo quanto autunnale silenzio. Ma sapete di meritarvelo. Lo sapete bene e in questa consapevolezza godete ancora di più.\nLo spoiler vi permette di scavare nella natura oscura della vostra mentre, circumnavigare le pieghe e i meandri reconditi della vostra anima, quelle ombrose zone a voi normalmente precluse ed incoscie. Lo sapete e procedete. Bruce Willis è un fantasma, amore. Sean Bean (in qualsiasi film) muore, Gianfranco. Sapete di essere vessilli del male e proseguite nella vostra diffusione del satanico verbo.\nIl rapporto tra classici e lo spoiler: le commedie plautine\nMa non è sempre stato così. Vi è una fase della storia del mondo in cui gli umani erano probi e non commettevano simili nefandezze. Lo spoiler non esisteva neppure. Attenzione: non esisteva il concetto di spoiler così come lo conosciamo noi, ma i finali a sorpresa c’erano. O meglio, vi erano delle svolte significative che portavano allo scioglimento della trama ma, come vedremo, veniva a mancare il fondamentale effetto sorpresa.\nTragedie e commedie in ambito sia romano che greco sono perfettamente indicative del fenomeno. Vediamo Plauto che, per quantità di opere giunte e noi, è indiscutibilmente il paradigma (di poesia comica) con cui si devono fare i conti. Un’opera qualsiasi di Plauto, ad Il Miles Glorious. Bene, questa commedia, in ogni edizione moderna, si apre con ciò che oggi sarebbe impensabile: uno spoiler grosso quanto una cosa. O meglio, tutta quanta la vicenda è narrata, in maniera essenziale si, ma presenta ogni dettaglio costitutivo di una trama anch’essa essenziale. Il Miles ha addirittura due argomenta, i riassunti di cui si parlava poc’anzi. Leggiamo velocemente il secondo, per dare un’idea ben chiara.\nArgomentum II, ovvero riassunto della commedia plautina Miles Gloriosus\nUn giovane ateniese si consumava d’amore ricambiato per una cortigiana libera. Egli si allontana dalla città per un’ambasciata a Naupatto. Un soldato si imbatte in costei e la porta ad Efeso contro la sua volontà. Lo schiavo dell’ateniese parte per annunciare quanto accaduto al padrone; ma viene catturato e donato proprio a quel soldato. Allora scrive al padrone di venire ad Efeso. Il giovane si precipita e si fa ospite presso un amico paterno, in una casa contigua a quella del soldato. Il servo fa un traforo nella parete di nascosto perché i due amanti si incontrino. Poi finge che vi sia una sorella gemella della ragazza. Subito il padrone ingaggia una cortigiana e la sfrutta per adescare il soldato. Quello viene ingannato, auspica le nozze, manda via la concubina e viene preso a mazzate.\nAd onor del vero, il breve riassunto letto or ora non è opera di Plauto ma probabilmente di un commentatore vissuto posteriormente alla rappresentazione della piece plautina. Forse Aurelio Opillo per il primo argomento, retore e grammatico del I secolo a.C., Sulpicio Apollinare per il secondo vissuto nel II d.C. Ma in ogni caso, questi esoscheletri di trama, con tutti i particolari del caso venivano annunciati prima delle rappresentazioni stesse cosicché lo spettatore avesse una familiarità tale con l’opera tale da non sorprendersi di nulla. Il problema dello spoiler era eliminato alla radice. Ma questa è una frase fuorviante, giacché il problema dello spoiler non si poneva affatto: era impensabile per quell’epoca, per quel tipo di pubblico. E anche nel caso in cui la trama non veniva preannunciata con tanto di finale, lo spettatore medio sapeva già cosa andava a vedere. L’esile trama delle commedie plautine era perlopiù sempre la stessa: due giovani amanti, spesso separati per l’intervento di una terza e conflittuale parte; un vulcanico servo dotato di grande iniziativa, fucina di stratagemmi per salvare la situazione, agnizione finale che permette il ricongiungimento felice delle due parti.\nLo spoiler nell’antichità: non il cosa ma il come\nLa domanda da porci è dunque: perché andavano a vedere qualcosa di cui già conoscevano il finale? La risposta a tale quesito è assai semplice: non il cosa ma il come. Come la vicenda veniva rappresentata, quali scelte lessicali venivano operate, quale taglio veniva dato alla trama: uno più votato alla comicità fine a sé stessa, pieno di accorgimenti coloriti o una maggiore profondità dei caratteri, un ricercato spessore psicologico? La differenza tra un Plauto o un Terenzio gioca tutta su questa dualità, ad esempio.\nAnche le tragedie attiche del V secolo si muovono all’interno di questo orizzonte. I cittadini ateniesi sapevano benissimo a cosa avrebbero assistito, dal momento che veniva rappresentati scene ed episodi cultuali, cioè parte integrante della religione condivisa e, per questo motivo ben impressi nella memoria collettiva.\nSapevano benissimo che Agamennone sarebbe stato ucciso dalla moglie e dal suo amante, sapevano che lo avrebbe vendicato Oreste, il figlio matricida e che per tale ragione sarebbe stato inseguito senze requie dalle Erinni e che di lì a poco, il tempo di una trilogia, sarebbe divenute Eumenidi per l’intervento di Atena, nel più celebre deus-ex-machina della storia della letteratura. Ciò che non potevano sapere era il come: come avrebbe danzato il coro e su quali note di quale composizione? Come avrebbe cantato su queste gli attori? Quali scelte linguistiche avrebbe operato Eschilo e quale taglio avrebbe dato all’intero svolgimento? Su quali temi avrebbe deciso di insistere, la vecchia e cara hybris forse?\nLo spoiler nell’antichità: quando l’opera era finalizzata alla formazione del buon cittadino\nCerto, è pur vero (e non va messo di lato) che le rappresentazioni teatrali nell’Atene del V secolo rientravano in un programma pedagogico, ovvero finalizzato alla formazione del buon cittadino attraverso una catartica raffigurazione del male.\nConcorre dunque una molteplicità di fattori che va ben al di là dell’intrattenimento puro fondato sull’intreccio e sul sorprendente scioglimento di quest’ultimo. Questa è probabilmente la sostanziale differenza tra le due modalità di visione di un’opera tra lo spettatore moderno e quello antico. Naturalmente, qui si sta prendendo in considerazione la massa degli spettatori di ciascun epoca, ovvero lo spettatore medio e di superficie. Anche oggi sopravvive una visione che va oltre la trama in sé, ma è spesso relegata a pellicole ed opere cosiddette d’essay, limitata a cinefili vari, esperti ed autori stessi.


Calcio a 5: contro il Melilli è pareggio sofferto per il Bernalda -\n31 Gennaio 2021 Emmenews Sport 0\nUna gara dai due volti quella andata in scena al PalaMelilli tra la formazione siciliana e gli uomini di Cipolla: ad un primo tempo di marca bernaldese è seguita una ripresa appannaggio del Melilli. Girandola di emozioni per l’intero arco del match con i padroni di casa avanti con il tiro libero di Zanchetta; la doppietta di Lemos era propedeutica per ribaltare il risultato.\nNella ripresa il pari realizzato su rigore sempre da Zanchetta per il 2-2 finale.\nIl Bernalda si presenta con il seguente start five: Timm, Bocca, Amzil, Saponara e Borges. Dall’altra parte il Città di Melilli risponde con: Fiore, Monaco, Bocci, Zanchetta, Gianino.


PLoS ONE: Il Dual PI3K /mTOR inibitore NVP-BEZ235 Induce la regressione del tumore in un modello murino Genetically Engineered di PIK3CA Wild-Type del colon-retto Cancer_Cancro articoli\nMalattia cronica > Cancro > Cancro articoli > PLoS ONE: Il Dual PI3K /mTOR inibitore NVP-BEZ235 Induce la regressione del tumore in un modello murino Genetically Engineered di PIK3CA Wild-Type del colon-retto Cancer\nRimedi Cancro: Cut cancro decessi del 75% negli Stati Uniti e Canada\nColon Cancer dai formaggi?\nPLoS ONE: CIP2A influenza la sopravvivenza nel tumore del colon ed è fondamentale per il mantenimento di Myc Expression\nTipi Di Testa e collo Cancro\nC'è una cura per il cancro e non posso perché lo trovano?\nOpzioni di trattamento per le persone con cancro del polmone trattamenti Cancer\nHa la paura di Recidiva mai andare via\nPLoS ONE: alimentare totale capacità antiossidante e cancro colorettale in italiano EPIC coorte\nH. pylori eliminazione dei batteri può aiutare a ridurre il rischio di ulcere allo stomaco, gastrite e cancer\nSono farmaci davvero in acqua potabile? Che cosa posso fare?\nPLoS ONE: valutazione precoce del cancro colorettale I pazienti con metastasi epatiche trattate con antiangiogenici Droga: il ruolo della intravoxel Incoherent movimento in Imaging pesata in diffusione\nPLoS ONE: MicroRNA-196 bis è una diagnostica Biomarker putativo e obiettivo terapeutico per Laryngeal Cancer\nIl pro ei contro di Che il cancro è About\nPLoS ONE: Il Dual PI3K /mTOR inibitore NVP-BEZ235 Induce la regressione del tumore in un modello murino Genetically Engineered di PIK3CA Wild-Type del colon-retto Cancer\nPer esaminare il\nefficacia del doppio inibitore di PI3K /mTOR NVP-BEZ235 nel trattamento di\nwild-type cancro colorettale (CRC).\nsono stati trattati PIK3CA\nlinee cellulari umane CRC mutanti e wild-type\ncon NVP-BEZ235, e gli effetti derivanti sulla proliferazione, apoptosi, e segnalazione sono stati valutati. I tumori del colon da un modello di topo geneticamente modificato (GEM) per sporadici wild-type\nCRC sono stati trattati\ncon NVP-BEZ235. Gli effetti derivanti sulla crescita tumorale macroscopica /regressione, la proliferazione, l'apoptosi, angiogenesi, e la segnalazione sono stati esaminati.\ntrattamento di linee cellulari di CRC con NVP- BEZ235 provocato transitoria blocco di PI3K, diminuzione sostenuta in mTORC1 segnalazione /mTORC2, e una corrispondente diminuzione della vitalità cellulare (mediana IC\n50 = 9,0-14,3 nm). Effetti simili sono stati osservati in linee cellulari accoppiati isogenic CRC che differivano solo in presenza o assenza di una attivazione\ntrattamento dei topi portatori di tumore del colon con NVP-BEZ235 provocato inibizione PI3K transitoria e sostenuto il blocco di mTORC1 segnalazione /mTORC2. sorveglianza del tumore longitudinale mediante colonscopia ottica dimostrato un aumento del 97% della dimensione del tumore in topi di controllo (p = 0,01) vs. una diminuzione del 43% (p = 0,008) nei topi trattati.\nanalisi dei tumori NVP-BEZ235 trattati dimostrato una diminuzione del 56% nella proliferazione (p = 0,003), effetti sulla apoptosi, e del 75% nell'angiogenesi (p = 0,013).\nQuesti studi forniscono il razionale preclinico per studi che hanno esaminato l'efficacia del doppio inibitore di PI3K /mTOR NVP-BEZ235 nel trattamento di\nVisto: Roper J, Richardson MP, Wang WV, Richard LG, Chen W, caffè EM, et al. (2011) Il Dual PI3K /mTOR inibitore NVP-BEZ235 Induce la regressione del tumore in un modello di topo Genetically Engineered di\nwild-type cancro colorettale. PLoS ONE 6 (9): e25132. doi: 10.1371 /journal.pone.0025132\nRicevuto: 14 Giugno 2011; Accettato: 25 agosto 2011; Pubblicato: 26 settembre 2011\nCopyright: © 2011 Roper et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati\nFinanziamento:. Questo studio è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Cancer Institute (2U01CA084301) e l'Istituto nazionale di diabete e Digestiva e Malattie renali (NIDDK) (5K08DK7803325, R03DK088014, e T32-DK07542). I finanziatori avevano alcun ruolo nel disegno dello studio, la raccolta e l'analisi dei dati, la decisione di pubblicare, o preparazione del manoscritto\nnel 2011, il cancro colorettale (CRC) continuerà ad essere la terza causa più comune di morte per cancro negli Stati Uniti . Nonostante la crescente arsenale di agenti chemioterapici, la sopravvivenza mediana per i pazienti con carcinoma metastatico CRC è ancora inferiore a 20 mesi, che sottolinea l'urgente necessità per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici .\nbersaglio della rapamicina nei mammiferi ( mTOR) è una chinasi serina /treonina che regola la proliferazione cellulare e l'apoptosi. mTOR lega normativo proteina associata di mTOR (Raptor) e LST8 mammiferi /G-proteine β-subunità come proteine (mLST8 /GβL) per formare il complesso di mTOR 1 (mTORC1), che promuove la traduzione attraverso la fosforilazione di p70 S6 chinasi (S6K), S6 proteina ribosomiale (S6), e fattore di inizio eucariotico 4E binding protein 1 (4E-BP1). In alternativa, mTOR può legare compagno rapamicina-insensitive di mTOR (Rictor), mLST8 /GβL, e mammiferi lo stress-activated protein kinase interagenti proteina 1 (mSIN1) per formare mTOR complesso 2 (mTORC2) , .\nIl monte fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) via di segnalazione può attivare mTOR. PI3K classe IA vengono attivati dal fattore di crescita recettore tirosin chinasi (RTK) e sono composti da un eterodimero costituito da una subunità p110α /p110β catalitica e un P85 normativo . Il gene\n(fosfatidilinositolo 3-chinasi, catalitica, α-polipeptide) che codifica p110α è spesso mutato in molti tumori umani, tra cui CRC . Le mutazioni puntiformi in\ngrappolo a due punti caldi: E545K nel dominio elicoidale (esone 9) e H1047R nel dominio della chinasi catalitica (esone 20). Queste mutazioni aumentano l'attività p110α e promuovere la crescita delle cellule CRC, l'invasione e la migrazione\nattraverso l'attivazione del pathway PI3K . Le mutazioni nei domini elicoidali e catalitiche di\nconferiscono fenotipi sostanzialmente identici in linee cellulari umane CRC . AKT è un effettore valle critica del pathway PI3K e favorisce la crescita e la sopravvivenza cellulare tramite una serie di meccanismi, tra cui fosforilazione di TSC2, che si traduce in mTORC1 attivazione . attivazione completa di AKT si raggiunge dopo fosforilazione a thr308 e ser473 rispettivamente PDK1 e mTORC2, ,  - .\nA causa del suo ruolo centrale nella carcinogenesi, mTORC1 blocco è un attraente terapeutica strategia per la CRC. Il trattamento dei topi Apc Δ716 con l'everolimus inibitore mTORC1 inibisce la proliferazione cellulare e l'angiogenesi tumorale, con una conseguente diminuzione sia il numero e la dimensione dei tumori intestinali . Abbiamo recentemente riportato che il trattamento di un modello di topo geneticamente modificato (GEM) per sporadici CRC con l'inibitore mTORC1 risultati rapamicina in una riduzione dell'80% nella crescita del tumore individuale, come osservato dalla sorveglianza colonscopia longitudinale . Tuttavia, l'efficacia clinica di mTORC1 blocco può essere attenuato dalla perdita concomitante di un ciclo di feedback negativo mTORC1-dipendente dalla segnalazione PI3K (riflessa da un aumento della fosforilazione di AKT in thr308), e ha continuato attivazione mTORC2-mediata di AKT tramite fosforilazione a ser473 [9 ] - . In effetti, una sperimentazione clinica di fase I di esaminare l'efficacia della everolimus inibitore mTORC1 nei tumori solidi avanzati dimostrato modesto beneficio in uno solo dei 16 pazienti affetti da cancro del colon-retto e nel complesso aumentata fosforilazione di AKT in ser473 . Nel loro insieme, sembra che le strategie terapeutiche in cui PI3K e mTOR sono contemporaneamente inibiti possono essere più efficace.\nNVP-BEZ235 (Novartis) è un dual pan-classe I e PI3K inibitore della chinasi mTOR che ha dimostrato di ridurre la crescita tumorale in un certo numero di diversi modelli diversi topo geneticamente modificato (GEM) xenotrapianto e ed è attualmente in studi clinici  - . C'è stato il suggerimento che l'uso di tali agenti può essere limitata ai tumori con mutazioni attivanti nel\n, . Come attivare\nmutazioni sono visti solo nel 17% dei CRC, questo implicherebbe tali agenti possono essere mirati verso solo una piccola percentuale di pazienti . Perché NVP-BEZ235 inibisce la wild-type e forme mutanti di\ncon efficacia comparabile , abbiamo ipotizzato che NVP-BEZ235 può avere un notevole efficacia nel trattamento di\nWild- digitare CRC.\nin questo manoscritto, descriviamo i risultati di\nstudi di trattamento che dimostrano l'efficacia comparabile di NVP-BEZ235 contro sia\nmutanti e wild-type CRC umana linee cellulari. Abbiamo anche descrivere i risultati di\nstudi di trattamento che dimostrano una significativa efficacia in un modello GEM per sporadici wild-type\nCRC. Nel loro insieme, i nostri risultati forniscono un razionale preclinico convincente per studi clinici per esaminare l'uso di NVP-BEZ235 nel trattamento di\nwild-type pazienti CRC.\nIn vitro trattamento\ndi HCT116 umana CRC linee cellulari\nmutante; chinasi dominio a H1047R), DLD-1 (\nmutanti; helical dominio a E545K), e SW480 (\nwild-type) umani linee di cellule CRC (ATCC) e isogenic DLD-1\ncellule mutanti e wild-type (ottenuti da B. Vogelstein) sono state mantenute in DMEM (Invitrogen) con il 10% FBS e 1 × penicillina /streptomicina (Invitrogen). Le cellule sono state placcate in diverse densità iniziali (HCT116: 3.000 cellule /pozzetto, DLD-1: 5.500 cellule /pozzetto, SW480: 4.500 cellule /pozzetto, DLD-1\nmutante: 7.000 cellule /pozzetto, e DLD -1\nwild-type: 9.000 cellule /pozzetto) per tenere conto di cinetica di crescita differenziali. Dopo 16 ore, le cellule sono state incubate con concentrazioni crescenti di NVP-BEZ235 (Novartis), e terreno di coltura contenente il farmaco è stato cambiato ogni 24 ore. La vitalità cellulare è stata valutata 16 ore dopo la placcatura iniziale e 48 ore dopo l'inizio del trattamento farmacologico con la colorimetrica MTS saggio CellTiter 96® acquosa Una soluzione Cell Proliferation Assay (Promega), secondo le istruzioni del produttore. La vitalità cellulare dopo trattamento farmacologico è stata normalizzata a quello delle cellule non trattate coltivate anche per 48 ore. IC\n50 valori sono stati calcolati utilizzando 4 parametro di regressione lineare in GraphPad Prism 5 (GraphPad Software). Per l'analisi Western Blot, le cellule sono state placcate con 0 nm o la dose massima di inibizione (500 nM) NVP-BEZ235 per 2, 6, 24 o 48 ore.\nIl sequenziamento dei tumori del colon da un modello GEM per sporadici CRC\ntopi knockout condizionali (Apc CKO) sono stati trattati con adeno-Cre, come descritto in precedenza . Dopo necroscopia, 10 campioni tumorali sono stati raccolti in 1 ml di RNA dopo (Invitrogen, Inc.), conservato durante la notte a 4 ° C, quindi rimosso dal RNA tardi e archiviata in -80 ° C. L'RNA è stato estratto da campioni utilizzando RNeasy (Qiagen, Inc.), e cDNA è stato generato con trascrittasi inversa (RT Omniscript, Qiagen, Inc). Primer disegnati da autori dello studio sono stati usati per creare 553 bp e 477 bp amplificati (PCR effettuata utilizzando Platinum PCR SuperMix High Fidelity, Invitrogen, Inc) si estende codoni 532-554 dell'esone 9 (helical dominio; 9F: 5 'GCAGTGTGGTGAAGTTTCCA 3', 9R: 5 'TGGCCAATCCTTTGATTTGT 3') e c1011-1062 dell'esone 20 (dominio chinasi; 20F: 5 'ACTGCGTGGCAACCTTTATC 3', 20R: 5 'TGATGGTGTGGAAGATCCAA 3') del\ngene, rispettivamente, che includono regioni mutazione hotspot. Sanger sequenziamento degli amplificati è stata effettuata presso il biopolimeri strumento presso la Harvard Medical School, ed i risultati analizzati con Sequencher 4.10.1 (gene codifica, Inc).\ntrattamento di un modello GEM per CRC\ntopi Apc CKO sporadici sono stati trattati con adeno-Cre e seguita da colonscopia ottica, come precedentemente descritto . Come una metrica colonoscopic per le dimensioni del tumore, il tumore dimensioni Index (TSI) è stato calcolato come (area tumorale /colon zona lumen) × 100 (%). Tumor-cuscinetto topi sono stati randomizzati al trattamento con solo veicolo di controllo (n = 8) o 45 mg /kg di peso corporeo NVP-BEZ235 in 10% 1-metil-2-pirrolidone /90% PEG 300 (n = 8) sonda gastrica al giorno per 28 giorni. La dose di trattamento è stato scelto sulla base della letteratura che indica che il peso di 40-50 mg /kg corpo NVP-BEZ235 tratta efficacemente modelli tumorali murini senza effetti negativi , , , , , [ ,,,0],47]. Sulla base di studi di farmacocinetica che dimostrano concentrazione tissutale massimo un'ora dopo la somministrazione NVP-BEZ235, topi portatori di tumore sono stati sacrificati un'ora dopo dose di trattamento finale . volume del tumore del colon è stata valutata utilizzando pinze (larghezza × lunghezza × altezza) e tumori sono state raccolte sia per l'analisi western blot ed immunoistochimica.\nLe concentrazioni di intere lisati cellulari o tumorali sono stati determinati da Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad). 10 mg e 25 mg lisato proteico per cellula intera e tumorali rispettivamente, è stato separato su gel SDS /PAGE 10%, trasferiti su una membrana di nitrocellulosa, bloccato in 1% BSA per un'ora, incubate a temperatura ambiente per due ore con anticorpo primario e un'ora con anticorpo secondario. Detection è stata effettuata utilizzando i Amersham ™ ECL ™ Western Blot Detection reagenti (GE Healthcare). p-AKT thr308 (1:1000 diluizione), p-AKT ser473 (1:2000 diluizione), AKT totale (1:1000 diluizione), p-S6 Ser240 /244 (1:3000 diluizione), p-S6 Ser235 /236 (1:1000 diluizione), S6 (1:1000 diluizione), spaccati caspasi 3 (1:1000 diluizione), e PARP spaccati (1:1000 diluizione) sono stati ottenuti da Cell Signaling Technologies (Beverly, MA). β-actina (1:5000 diluizione) è stato ottenuto da Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA). Perossidasi AffiniPure Donkey Anti-coniglio Ig anticorpo secondario (1:10,000 diluizione) è stato ottenuto da Jackson ImmunoResearch (West Grove, PA) .\nCinque micron sezioni di tessuto incluse in paraffina sono stati deparaffinizzati in xilene seguito da reidratazione alcol. Antigen recupero è stato eseguito in 1 × tampone citrato (pH 6,0) (Zymed) utilizzando un Decloaking Camera medica (Biocare Medical). I vetrini sono stati bloccati a temperatura ambiente con perossidasi Blocking Reagent (DAKO), asino normale /siero di coniglio, e avidina /biotina Kit Blocking (Vector Laboratories). I vetrini sono state incubate overnight a 4 ° C con l'anticorpo primario e 30 minuti a temperatura ambiente con anticorpo secondario. Il kit Vectastain ABC (Vector Laboratories) è stato utilizzato per la rilevazione secondo le istruzioni del produttore. I vetrini sono stati colorati con il DAB + substrato cromogeno sistema Liquid (Dako) secondo le istruzioni del fabbricante e di contrasto con soluzione ematossilina di Mayer e la soluzione Bluing di Scott. p-AKT ser473 (diluizione 1:50), p-S6 Ser240 /244 (diluizione 1:50), p-S6 Ser235 /236 (1:100 diluizione), sono stati ottenuti da Cell Signaling Technologies (Beverly, MA). CD31 (1:100 diluizione) è stato ottenuto da Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA). KI-67 (1:100 diluizione) è stato ottenuto da US Biologica (Swampscott, MA). saggio TUNEL (Apoptag) è stato acquistato da Millipore (Billerica, MA) . L'indice di proliferazione KI-67 è stato calcolato come il numero medio di KI-67 cellule positive /numero totale di cellule ghiandolari per campo ad alta potenza (media di 16 campi di alta potenza) × 100, e la densità dei microvasi (MVD) è stato calcolato come numero di CD31 cellule positive per campo ad alta potenza (in media, 16 campi ad alta potenza). TUNEL indice di positività è stato calcolato come numero medio di cellule positive TUNEL /numero totale di cellule ghiandolari per campo ad alta potenza (media di 16 campi ad alta potenza) × 100. Le misurazioni sono state eseguite da tre cieco, osservatori indipendenti in quattro controllo e quattro tumori trattati.\nIl confronto tra il volume del tumore finale, Ki-67, MVD, e cellule apoptotiche tra controllo e NVP- coorti BEZ235 trattati sono stati calcolati utilizzando le due code campioni indipendenti test T. I valori pre e post-trattamento TSI sono stati confrontati con il test di Wilcoxon dei ranghi. P & lt; 0,05 è stato considerato significativo per tutte le analisi. Tutte le analisi sono state calcolate utilizzando SPSS 18.0 per Windows (IBM, Inc).\ntrattamento NVP-BEZ235 di linee cellulari umane CRC riduce la proliferazione cellulare, ma ha nessun effetto sulla apoptosi\nPer esaminare gli effetti di\ntrattamento NVP-BEZ235 sulla vitalità cellulare, tre linee di cellule umane CRC (HCT116, DLD-1, e SW480) sono stati trattati con l'aumento quantità di NVP-BEZ235 per 48 ore, e la vitalità cellulare è stata valutata da un saggio colorimetrico MTS. Questi studi hanno rivelato una simile riduzione dose-dipendente della viabilità dopo il trattamento NVP-BEZ235 (media IC\n50 di tre esperimenti separati = 14,3 ± 6,4, 9,0 ± 1,5 e 12,0 ± 1,6 Nm per HCT116, DLD-1, e SW480 linee cellulari, rispettivamente; p = 0,74) per tutti e tre linee cellulari (Figura 1A). Per determinare se la diminuzione osservata nel vitalità cellulare dopo il trattamento NVP-BEZ235 il risultato di un'induzione di apoptosi, analisi Western Blot per spaccati caspasi-3 e PARP spaccati è stata eseguita, rivelando nessun aumento di questi marcatori apoptotici con trattamento NVP-BEZ235 (Figura 1B ). Presi insieme, questi studi suggeriscono che\ntrattamento con risultati NVP-BEZ235 in una diminuzione equivalente nella proliferazione cellulare in due linee cellulari di CRC ospitare distinto\nmutazioni (HCT116 e DLD-1) così come in un\ncellule wild-type cancro colorettale (SW480), senza alcun effetto sulla apoptosi.\n(a) la vitalità cellulare di HCT116, DLD-1, e la cella SW480 CRC linee è stata valutata mediante saggio MTS dopo il trattamento con concentrazioni crescenti (0-500 nM) di NVP-BEZ235 per 48 ore. I risultati riportati sono la media di tre esperimenti indipendenti. (B) Analisi Western Blot per la p-AKT\nSer240 /244, p-S6\nSer235 /236, caspasi spaccati 3, e spaccati PARP è stata eseguita dopo 2, 6, 24, e 48 ore di incubazione con (-). 0 o (+) 500 nM NVP-BEZ235\nNVP-BEZ235 di umani CRC linee cellulari provoca l'inibizione mTORC1 e mTORC2 sostenuta, ma PI3K transitoria blocco\ntrattamento NVP-BEZ235 su PI3K (p-AKT\nthr308) , mTORC1 (p-S6\nSer235 /236 e P-S6\nSer240 /244), e mTORC2 (p-AKT\nser473) segnalazione mTOR, analisi Western blot è stata eseguita. Dopo due ore di trattamento NVP-BEZ235, livelli di p-AKT\nSer235 /236, e p-S6\nSer240 /244 erano tutti significativamente diminuito. Mentre una diminuzione sostenuta è stata osservata nei livelli di p-AKT\nSer240 /244, completa inibizione della p-AKT\nthr308 era perso in appena sei ore (Figura 1B). Presi insieme, questi risultati suggeriscono che\nNVP-BEZ235 risultati del trattamento in inibizione sostenuta mTORC1 e mTORC2 segnalazione, ma che PI3K blocco è transitoria.\nNVP-BEZ235 di linee cellulari umane CRC non dipende PIK3CA mutazionale stato\nL'efficacia comparabile di trattamento NVP-BEZ235 in\nmutante (HCT116 e DLD-1) e\nwild type (SW480) linee cellulari umane CRC suggerisce che la sua efficacia clinica potrebbe non essere limitato a quei pazienti i cui tumori contenere l'attivazione di\nmutazioni. Per esaminare ulteriormente questa possibilità, abbiamo valutato l'effetto di NVP-BEZ235 sulla proliferazione cellulare e segnalazione cellulare intracellulare in accoppiati\nlinee di cellule mutanti e wild-type. Il\nlinea cellulare mutante è stato derivato da DLD-1 a interruzione del wild-type\nallele da mirati ricombinazione omologa, mentre il\ncellule wild-type la linea è stata derivata attraverso perturbazioni del mutante\nallele (un gentile dono da B. Vogelstein) . Come tale, la composizione genetica di queste cellule differisce solo al\nlocus, rendendo questi controlli isogeni altrimenti perfetti. Abbiamo trovato IC50 simili di per NVP-BEZ235 sia\nmutanti e wild-type cellule DLD-1 (media IC\n50 di tre esperimenti separati = 15.1 ± 6.0 e 12.1 ± 4.3 nM per DLD-1\nlinee di cellule mutanti e wild-type, rispettivamente; p = 0.82, figura 2A). Analisi Western Blot di p-AKT e p-S6 rivelato sostenuta inibizione della p-AKT\nSer240 /244; Tuttavia, l'inibizione della p-AKT\nthr308 è stato transitorio in entrambe le linee cellulari (Figura 2B). Inoltre, il trattamento NVP-BEZ235 non ha aumentato i livelli di PARP spaccati caspasi-3 e spaccati in entrambe le linee cellulari (Figura 2B). Nel complesso, questi risultati suggeriscono che\nstato mutazionale non predice l'efficacia del trattamento NVP-BEZ235 in linee cellulari umane CRC.\n(A) La vitalità cellulare dei mutanti e wild-type isogenico\nè stata valutata mediante test di MTS dopo il trattamento con concentrazioni crescenti (0-500 nm) NVP-BEZ235 per 48 ore. I risultati riportati sono la media di quattro esperimenti indipendenti. (B) Analisi Western Blot per la p-AKT\nNVP-BEZ235 induce trattamento la regressione del tumore in un modello GEM per sporadici PIK3CA wild-type CRC\ntrattamento NVP-BEZ235 sulla crescita del tumore del colon, abbiamo usato un modello GEM romanzo per sporadici CRC che abbiamo recentemente descritto . Adenovirus che esprimono Cre ricombinasi (adeno-Cre) è stato utilizzato per indurre i tumori del colon in floxed\ntopi. Tumori da 10 topi sono stati analizzati per la presenza di mutazioni attivanti mediante sequenziamento diretto degli esoni 9 e 20 della\ngene. No mutazioni vennero identificate, il che suggerisce che questi topi sono rappresentativi di\nwild-type CRC. colonscopia ottica è stato utilizzato per randomizzare trattamento dei tumori del colon dimensioni comparabile con controllo del veicolo droga o 45 mg /kg NVP-BEZ235 mediante sonda gastrica al giorno per 28 giorni. Abbiamo notato nessun tossicità o effetti collaterali durante questo regime di trattamento di droga. accrescimento longitudinale successiva o regressione dei singoli tumori del colon è stata determinata colonscopia ottica, come precedentemente descritto . Per ogni tumore, un parente dimensione del tumore Index (TSI) metrica è stato calcolato come dimensioni del tumore (T) normalizzato a zona del lume del colon (L) (Figura 3A).\nI topi con tumori del colon sono stati randomizzati al trattamento con il controllo diluente (N = 8) o 45 mg /kg NVP-BEZ235 (N = 8) mediante sonda gastrica giorno per 28 giorni. Con conseguente crescita del tumore del colon o la regressione è stata in serie esaminato da colonscopia ottica. (A) Dimensioni tumore Index (TSI) è stato calcolato come Area tumore (T) diviso per Lumen Area (L) × 100. (B) Rappresentante tumore colonscopia immagini fisse durante il periodo di trattamento di 28 giorni. tumori (C) il volume del tumore di controllo e di NVP-BEZ235-trattata a necroscopia (media 65 mm\n3 contro 5 mm\n3; p = 0,01). (D) finale STI vs Tumor Volume (R\n2 = 0.89, P & lt; 0,0001). Variazione media STI per (E) di controllo (32% pre-trattamento contro il 57% post-trattamento, P = 0.01) e (F) trattati (32% vs. 20%, p = 0.02) coorti.\nUn corso durata rappresentativa di immagini colonscopia per il controllo (n = 8) e tumori NVP-BEZ235 trattati (n = 8) è mostrato in Figura 3B. volume del tumore all'autopsia era significativamente maggiore nel controllo contro gruppi trattati (65 mm\n3; p = 0.01; Figura 3C). In conformità con le nostre precedenti analisi , la finale STI in entrambi i gruppi di trattamento positivamente correlata con il volume del tumore alla necroscopia (R\n2 = 0.89, p = 0.0001; Figura 3D). La media TSI nel gruppo di controllo significativamente aumentato nel periodo di trattamento (32% pretrattamento vs. 57% post-trattamento, p = 0,01; Figura 3E), considerando che nella coorte NVP-BEZ235 significativamente ridotto (36% vs. 20%, p = 0,008; Figura 3F). Ogni tumore nel gruppo di controllo aumentato di formato; tumori trattati tutti sono diminuite in termini di dimensioni. Presi insieme, questi risultati dimostrano che\ntrattamento con NVP-BEZ235 risultati in significativa regressione in\nwild-type tumori del colon.\ntrattamento NVP-BEZ235 di un modello GEM per i risultati sporadici CRC in inibizione mTORC1 e mTORC2 sostenuta, ma PI3K transitoria blocco\nin vivo trattamento\nNVP-BEZ235 su PI3K e segnalazione mTOR, analisi western blot è stata eseguita nei tumori del colon che sono state raccolte un'ora dopo la somministrazione finale farmaco nei giorni 5 e 28 di trattamento. Analisi Western Blot per i livelli di p-AKT\nSer240 /244, e p-AKT\nser473 è stata eseguita come surrogati per l'attivazione delle vie PI3K, mTORC1, e mTORC2, rispettivamente. Una diminuzione sostenuta livelli di p-AKT\nser473 e p-S6\nSer240 /244 è stata osservata nei tumori di topi trattati con NVP-BEZ235, rispetto ai controlli diluente (Figura 4A e 4B). Questi risultati sono stati confermati da tumore immunoistochimica (Figura 4C). Come con i nostri\nstudi, una prima diminuzione dei livelli di p-AKT\nthr308 è stata osservata a cinque giorni dopo il trattamento, ma normalizzata da 28 giorni (figure 4A e 4B). Presi insieme, questi risultati suggeriscono che\nNVP-BEZ235 risultati del trattamento in inibizione sostenuta mTORC1 e mTORC2, ma transitoria blocco di PI3K.\nI topi con tumori del colon sono stati randomizzati al trattamento con il diluente di controllo o 45 mg /kg NVP-BEZ235 mediante sonda gastrica al giorno per cinque giorni. Analisi Western Blot di p-AKT\nser473, e p-S6\nSer240 /244 è stata eseguita per i tumori trattati con (-) diluente controllo o (+) NVP-BEZ235 per ( A) cinque e (B) 28 giorni. (C) immunoistochimica di p-AKT\nSer240 /244, e p-S6\nSer235 /236 è stata eseguita per i tumori trattati con diluente controllo o NVP-BEZ235 per 28 giorni.\ntrattamento NVP-BEZ235 di un modello GEM per sporadici CRC inibisce la proliferazione, non ha alcun effetto sulla apoptosi, e blocca l'angiogenesi tumorale\ntrattamento NVP-BEZ235 sulla proliferazione cellulare, tumori del colon sono stati esaminati mediante immunoistochimica per il marcatore di proliferazione KI-67. Questa analisi ha rivelato che la proliferazione è diminuito del 56% dopo 28 giorni di trattamento NVP-BEZ235 (p = 0,003, Figura 5A). Per valutare l'effetto del trattamento NVP-BEZ235 su apoptosi cellulare, tumori del colon sono stati esaminati mediante test TUNEL. Non sono state osservate differenze tra tumori trattati con il diluente di controllo e NVP-BEZ235 (p = 0.9, Figura 5B). Come le vie PI3K e mTOR svolgono un ruolo significativo nella angiogenesi tumorale , , abbiamo esaminato gli effetti del trattamento NVP-BEZ235 sulla densità dei microvasi (MVD) tramite immunoistochimica per il CD31 marcatore endoteliale. Questa analisi ha rivelato che MVD diminuita del 75% dopo 28 giorni di trattamento NVP-BEZ235 (p = 0,013, Figura 5C). Presi insieme, questi risultati suggeriscono che\ntrattamento con NVP-BEZ235 si traduce in una significativa diminuzione della proliferazione del tumore, non indurre l'apoptosi cellulare e inibisce l'angiogenesi tumorale.\n(A) Rappresentante immunoistochimica per il marcatore di proliferazione KI-67 dopo il trattamento con il diluente di controllo o NVP-BEZ2355 per 28 giorni (p = 0.003). KI-67 indice di proliferazione è stato calcolato come numero medio di cellule tumorali positive per campo alto. (B) TUNEL immunoistochimica è stata eseguita nei tumori trattati con il diluente di controllo o NVP-BEZ235 per 28 giorni (p = 0,9). TUNEL è stata quantificata come percentuale di cellule positive per alto campo alimentato. (C) immunoistochimica rappresentante per la PECAM marcatore endoteliale dopo il trattamento con il diluente di controllo o di 45 mg /kg NVP-BEZ2355 (p = 0,013). densità dei microvasi è stato calcolato come numero medio di navi positivi per campo ad alta potenza.\nA causa del loro ruolo centrale nella iniziazione e la progressione della CRC, il blocco del mTOR e PI3K vie di segnalazione è emersa come una destinazione interessante per lo sviluppo di nuove terapie CRC ,  - . Noi e altri hanno dimostrato l'efficacia di inibizione mTORC1 percorso in modelli preclinici CRC , . Tuttavia, uno studio clinico precoce esaminando inibitori mTORC1 in pazienti CRC umani ha dimostrato risultati modesti, forse a causa della perdita di un ciclo mTORC1-dipendente di feedback che limita attivazione PI3K e /o l'attivazione mTORC2 mediata continuato dei AKT , . Nel loro insieme, sembra doppi PI3K /inibitori di mTOR, come NVP-BEZ235, sono necessarie per l'efficacia terapeutica massima.\nAlcuni studi hanno suggerito che\ntumori mutanti sono "oncogenically dipendenti" da segnalazione PI3K, che porta ad un aumento della sensibilità alla terapia con inibitori PI3K , , . Tuttavia, un gruppo ha riportato alcuna associazione tra\nstato mutazionale e la risposta agli inibitori PI3K . Tuttavia, un altro gruppo ha riportato esclusivamente il targeting\npazienti mutanti per la terapia PI3K /mTOR . Come\nmutazioni sono visti solo nel 17% dei CRC umana, questo approccio limiterebbe in modo significativo l'impatto clinico di tali agenti . Perché NVP-BEZ235 inibisce ugualmente i mutanti e wild-type forme di\n, abbiamo ipotizzato che NVP-BEZ235 avrebbe significativa efficacia nel umana wild-type\nCRC . A sostegno di questo, abbiamo trovato sensibilità paragonabile a\ntrattamento NVP-BEZ235 in\nmutante (HCT116, chinasi dominio mutazione; DLD-1, elica dominio mutazione) e\nwild-type (SW480) linee cellulari di CRC, così come in abbinati\nmutanti e wild-type linee cellulari isogeniche. sequenziamento diretto delle regioni hot spot in esoni 9 e 20 del\nnei tumori del colon convalidato il nostro modello GEM come surrogato per\nwild-type CRC, che abbiamo usato nel nostro\nin vivo studi di trattamento\nNVP-BEZ235. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che il trattamento con NVP-BEZ235 può avere un beneficio clinico nel 83% dei pazienti con CRC wild-type\n. Per valutare ulteriormente questa caratteristica, abbiamo cercato di esaminare se NVP-BEZ235 sarebbe efficace in un modello GEM per sporadici\napprocci di validazione di destinazione si basano su piattaforme xenotrapianto. Purtroppo, questi modelli non sono veramente predittivi di risposta nei pazienti umani, perché derivano da elevato passaggio linee di cellule tumorali coltivate\n. Queste linee cellulari sono impiantati all'interno di siti o ectopica che non assomigliano microambiente del colon, e quindi non riescono a ricapitolare la natura eterogenea del cancro e il suo stroma di sostegno . Sebbene i modelli di cancro GEM fronte a queste carenze, la maggior parte dei modelli GEM impiegano linea germinale o modifica a livello di tessuto-di geni noti per essere mutato in CRC umana. Inoltre, molti modelli CRC GEM principalmente presenti con piccoli tumori intestinali . Per modellare accuratamente umana sporadica CRC, abbiamo recentemente descritto un procedimento in cui adeno-Cre viene somministrato a topi floxed per inattivare somaticamente la\ngene in modo stocastico e limitare la formazione di tumori al colon distale. La posizione anatomica riproducibile di questi tumori consente l'uso della colonscopia ottica per esaminare singoli tumori in modo longitudinale .\nPer esaminare l'efficacia di\ntrattamento NVP-BEZ235, abbiamo utilizzato il nostro modello GEM per sporadici CRC. Nei nostri studi, ci fu una forte correlazione tra le dimensioni del tumore finali valutati mediante colonscopia rispetto a necroscopia (R\n2 = 0.89), convalidando così il nostro protocollo di tumore dimensionamento colonscopia-based. In accordo con la nostra\ntrattamento NVP-BEZ235 di linee cellulari umane CRC, i tumori del colon dal modello GEM è diminuito del 43% in termini di dimensioni, dopo\ntrattamento con NVP-BEZ235, mentre tumori di controllo sono aumentate in termini di dimensioni del 97% (p & lt; 0,0001).\nPLoS ONE: L'importanza del Stem Cell Marker Prominin-1 /CD133 nella diffusione della transferrina e nel metabolismo del ferro nel colon umano cancro cellule Caco-2 PLoS ONE: Ruolo Chaperone mediata autofagia (CMA) nella degradazione di mal ripiegate N-CdR proteine in non a piccole cellule del polmone Cancro (NSCLC) Cells


Come curare la depressione da disturbo bipolare\nSintomi e cause del disturbo bipolare\n[cjtoolbox name=’eADV 160×600′ ] [/cjtoolbox]Anche se non si conosce la causa esatta del disturbo bipolare, si ritiene comunemente che tra le cause ci siano fattori genetici ed ereditarietà. Come dice la parola stessa, il disturbo bipolare dell’umore è caratterizzato dalla presenza di due poli differenti. Il paziente alterna periodi di grande euforia ed energia in cui pare instancabile, a periodi di grave depressione o stanchezza. Il cambiamento tra i due poli può avvenire in maniera repentina o graduale. Una fase può durare per settimane o mesi. Durante la fase depressiva il paziente può avere umore nero e pensieri suicidi ricorrenti alternati a fasi maniacale o iperattive. Tra i sintomi ricorrenti del disturbo bipolare c’è l’alternanza di sentimoenti come grandiosità ed euforia misti a una costante di grandiosità, alternati in certi casi alla sensazione continua di subire ingiustizie, con una conseguente intolleranza, irritabilità e aggressività. Nella fase euforica c’è un ridotto bisogno di dormire e un aumentato coinvolgimento in lavori ed attività frenetiche. I pensieri cambiano in maniera repentina, ci si distrae facilmente e si nota un’agitazione fisica e mentale. Nella fase depressiva aumenta invece il bisogno di sonno, si è incapaci di concentrarsi, ci sono pensieri di morte, perdita di energia e affaticamento. La fase ipomaniacale può sfociare in depressione maggiore. Tra le conseguenze che un disturbo bipolare porta con sé ci sono spessp problemi economici, comportamenti illegali, abuso di sostanze e di alcol, divorzio, gesti violenti, dipendenza dal sesso, tendenza a spendere irrazionalmente, ridotta capacità lavorativa.\nDepressione bipolare: un disturbo spesso frainteso\nSpesso il paziente bipolare viene scambiato per una persona prepotente o irriverente, a volte eccessivamente euforica e iperattiva, a volte spenta e priva di volontà. Il problema è il continuo altalenare di emozioni e l’incostanza di questa malattia che in poco tempo può trasformare una persona normale in una persona rabbiosa e irritabile oppure in qualcuno impossibile da stimolare, stanco e demotivato. In dei periodi il paziente si sente una sorta di superuomo in grado di fare qualsiasi cosa, magari dorme pochissimo, anche solo due o tre ore per notte. In altri periodi il paziente forse dormirebbe per tutto il giorno, tanta è la stanchezza che prova. Chi è affetto da questo problema ha la sensazione di trovarsi sopra un motore acceso impossibile da fermare. Altre volte è la rabbia a prevalere e si perde il controllo o ci si infuria senza alcuna ragione apparente con qualsiasi persona che capiti a tiro. Ecco perché solitamente i familiari di pazienti con disturbi bipolari soffrono a loro volta, visto che non riescono a capire totalmente il problema. Accettare la malattia del loro caro diventa una lotta. Spesso i familiari stessi hanno bisogno di curarsi il problema della depressione. Il disturbo bipolare viene quindi definito come un camaleonte di disturbi psichiatrici, visto che i sintomi variano da paziente a paziente.\nDepressione bipolare: un problema degli artisti\nPare che moltissimi artisti e musicisti abbiano sofferto del disturbo bipolare dell’umore, un problema che pare abbia influito enormemente nel genio creativo di alte personalità del mondo dell’arte, della cultura e della musica. Moltissimi pittori espressionisti soffrivano di disturbi dell’umore. Tra i più famosi artisti, attori e scrittori che hanno sofferto o soffrono di questo disturbo pare ci siano stati: Richard Wagner, Ludwig van Beethoven, Friedrich Nietzsche, Giacomo Leopardi, Johann Wolfgang Von Goethe, Robin Williams, Winston Churchill, Napoleone Bonaparte,Vincent van Gogh, Kurt Cobain,Jaco Pastorius, Virginia Woolf, Vittorio Gassman, Jean Claude Van Damme, Axl Rose, Catherine Zeta-Jones, Mel Gibson, Ben Stille, Mike Tyson, Alda Merini e Indro Montanelli.\nDisturbo bipolare: Trattamento e cura\nIl primo passo che il paziente deve compiere nella cura del disturbo bipolare è riconoscere che ci sia un problema. Moltissimi malati si vergognano di disturbo o ne sono spaventati, ragion per cui rifiutano di parlarne ad altri e addirittura di riconoscerlo dentro di loro. Quando però il problema perdura per settimane o addirittura mesi e anni diventa di primaria importanza imparare a chiedere aiuto, un aiuto di cui si ha disperato bisogno. La prima cosa utile da fare può essere parlare con un familiare intimo o un amico particolarmente comprensivo. Poi è indispensabile l’aiuto medico. Tantissimi malati col tempo arrivano a riconoscere che il trattamento li ha curati o ha comunque migliorato uno stato di salute precario. Una paziente ha ammesso ad esempio che i medicinali prescritti dal medico l’hanno salvata dalla disperazione, anche se spesso deve ricordare a se stessa di continuare a prenderli, perché ha capito che se smette i sintomi ritornano.\nNel trattamento del disturbo bipolare dell’umore generalmente vengono somministrati antidepressivi che diventano efficaci in un arco di tempo da due a sei settimane. Spesso usato come stabilizzante, il litio è adoperato comunemente nel trattamento delle fasi acute. Il disturbo bipolare viene curato anche con acido valproico, anticonvulsionanti e carbamazepina. Ottimi risultati sia hanno unendo le cure farmacologiche alla psicoterapia. Quando sussiste un disturbo di personalità, la psicologia cognitivo comportamentale risulta assai utile.\nCome aiutare un paziente affetto da disturbo bipolare?\nOccorre aiutarlo a riconoscere i sintomi delle due fasi e apprendere come comportarsi in ognuna,\nAiutarlo a seguire la cura farmacologica motivandolo continuamente,\nAiutarlo ad apprendere strategie efficaci per affrontare le difficoltà quotidiane, come migliorare le abilità comunicative o gestire la rabbia,\nInsegnarli a gestire i pensieri irrazionali spingendolo a parlare,\nI familiari devono avere un atteggiamento collaborativo e positivo, informarsi al massimo sulla malattia del familiare e cercando di essere comprensivi nelle fasi maniacali o aggressive del paziente. Evitare di essere negativi o critici. Ci sono specifici corsi di psicoeducazione in cui si insegna alle famiglie ad aiutare il paziente nel modo corretto,\nGruppi di sostegno e di auto-aiuto si sono rivelati utili in diversi casi.\nSintomi e cause del disturbo bipolare [cjtoolbox name=’eADV 160×600′ ] [/cjtoolbox]Anche se non si conosce la causa esatta del disturbo bipolare, si ritiene comunemente che tra le cause ci siano fattori genetici ed ereditarietà. Come dice la parola stessa, il disturbo bipolare dell’umore è caratterizzato dalla presenza di due poli differenti. Il paziente alterna periodi […]


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Janus Henderson nomina Andrew McCarthy nel team European Equities - btb ore sette\nHome / Persone / Janus Henderson nomina Andrew McCarthy nel team European Equities\nJanus Henderson Investors ha nominato Andrew McCarthy nuovo membro\ndel team azionario europeo a Londra.\nAndrew lavorerà con John Bennett, direttore European Equities, in qualità di co-gestore dei mandati e dei fondi long-only europei. Andrew McCarthy lascia USS Investment Management dove ha ricoperto il ruolo di\nportfolio manager specializzato nei settori industriali e consumi. In precedenza ha\ncollaborato con Capital International Research, ha conseguito la certificazione CFA\ne ha 19 anni di esperienza nel settore.\nJohn Bennett ha commentato la nomina: “Andrew vanta un’impressionante serie di\nsuccessi, ha dimostrato grande talento nella selezione dei titoli e si integra\nperfettamente con il nostro approccio high conviction. Porterà un grande bagaglio di\nesperienza nel nostro team storico dell’azionario europeo, rafforzando l’offerta per i\nnostri clienti.” Andrew McCarthy entrerà a far parte del team il 9 luglio 2018.


Comunicazione per richiesta esenzione/agevolazione TARI - Anno 2022 - Comune di Cerreto Guidi\nComunicazione per richiesta esenzione/agevolazione TARI - Anno 2022\nPubblicato il 6 giugno 2022 • Comune , Tributi\nL’Amministrazione Comunale informa che, per gli utenti del Comune di Cerreto Guidi in stato di disagio economico e sociale, sono riconosciute, a seguito della delibera n. 33 del 30/05/2022, le seguenti agevolazioni tariffarie TARI (tassa sui rifiuti):\nUtenze domestiche con reddito ISEE o ISEE corrente fino a € 7.000,00 (si considerano arrotondati per difetto i valori da 7.000,00 a 7.000,99): (esenzione totale);\nUtenze domestiche con Reddito ISEE o ISEE corrente tra € 7.001,00 e € 12.000,00 (agevolazione del 30% della tariffa).\nCOME RICHIEDERE L’ AGEVOLAZIONE: l’agevolazione sarà concessa previa istanza del contribuente, da richiedere direttamente al Comune di Cerreto Guidi a partire da mercoledì 8 giugno e entro il 30 Settembre 2022 allegando la certificazione attestante il reddito ISEE e una copia di un documento d'identità.\nLa modulistica è scaricabile dal sito internet del Comune di Cerreto Guidi e, dopo la compilazione, dovrà essere presentata al protocollo dell’ente.\nATTENZIONE: GLI UTENTI CHE ABBIANO BISOGNO DI ASSISTENZA DURANTE LA COMPILAZIONE O CHE INTENDANO PRESENTARE LA RICHIESTA DI AGEVOLAZIONE, DOVRANNO OBBLIGATORIAMENTE PRENOTARE UN APPUNTAMENTO AL NUMERO 0571 906234.\nVERIFICHE E CONTROLLI: Il competente ufficio comunale può, in qualsiasi tempo, eseguire gli opportuni accertamenti al fine di verificare l’effettiva sussistenza delle condizioni dichiarate. L’eventuale esito negativo dei controlli comporterà, oltre alla perdita dell’agevolazione, l’emissione di avviso di accertamento per infedele denuncia con l’applicazione delle relative sanzioni ed interessi.\nPer maggiori informazioni è possibile consultare la documentazione di seguito allegata.


Barcellona-Juventus, CR7 schiaffeggia Messi: bianconeri primi nel girone\nMeraviglia Juve al Camp Nou, Ronaldo schiaffeggia Messi e il Barcellona\nLa Juventus annienta il Barcellona al Camp Nou e conquista il primo posto nel girone, blaugrana sconfitti in casa Champions dopo sette anni\nData dell'articolo 8 Dicembre 2020 23:16\nMeravigliosa, cinica e spietata. Sono gli aggettivi della Juventus, ma ne servirebbero molti altri per definire la vittoria ottenuta al Camp Nou contro il Barcellona.\nUno 0-3 pazzesco, strameritato e mai in discussione, grazie alla differenza tecnica e tattica emersa nel corso di 90 minuti in cui i bianconeri non hanno lasciato scampo ai propri avversari. Ci si aspettava la sfida tra Lionel Messi e Cristiano Ronaldo, ma in campo è sceso solo il portoghese, autore di una doppietta su rigore intervallata dalla mezza rovesciata di McKennie. Un tris che permette alla Juventus di chiudere prima nel girone, ribaltando lo 0-2 subito all’andata allo Stadium. Un’ottima notizia per Pirlo, capace di trasformare in un trionfo una serata complicatissima.\nRonaldo schiaffeggia Messi\nIn pochi si sarebbero aspettati questo tipo di partita, soprattutto dopo aver visto la Juventus delle ultime uscite, apparsa sempre contratta e poco pericolosa. Questa sera invece i bianconeri sono riusciti a fornire una prestazione esaltante, facilitata anche dai due gol segnati in rapida successione nella prima mezz’ora di gioco. Un dominio certificato dalla serata di grazia di Cristiano Ronaldo, riuscito a segnare il 14° e il 15° gol in carriera al Camp Nou, che equivalgono ai primi due in Champions in questo stadio contro Messi. Mai vista la Pulce in campo, se non per qualche accelerazione sempre fermata dai difensore bianconeri, abili a cancellare dalla partita il dieci blaugrana.\nUn ko pesantissimo per il Barcellona, che non solo costa il primo posto del girone ai blaugrana, ma interrompe una striscia storica di risultati utili al Camp Nou in Champions League. L’ultima sconfitta subita sul proprio terreno di gioco nella massima competizione europea risaliva alla semifinale di Champions del 2012/2013, quando il Bayern Monaco si impose 0-3. Da quel momento mai più nessuna sconfitta, fino allo 0-3 di questa sera, che fa piombare il Barcellona in un’altra crisi nera.\nTag barcellona, champions league, juventus